ACTUALIZACIÓN

Miopatías inflamatorias
A. Selva O’Callaghana,b,*, E. Trallero Araguása,c, M. Labrador Horrilloa,d y J.M. Grau Junyente
a
Servicio de Medicina Interna. bUnidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. cSección de Reumatología. dSección de Alergia. Hospital General Vall D’Hebron.
Universitat Autónoma de Barcelona. Barcelona. España. eUnitat de Recerca Muscular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clinic Barcelona. Universitat de Barcelona.
Barcelona. España. CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red. Enfermedades Raras).

Palabras Clave: Resumen

- Miopatía inflamatoria Introducción. Las miopatías inflamatorias constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades muscula-
- Dermatomiositis res adquiridas caracterizadas por la presencia de un infiltrado inflamatorio en la biopsia muscular. Ac-
tualmente se reconocen al menos 4 principales fenotipos clínicos que incluyen la dermatomiositis, poli-
- Polimiositis miositis, miositis con cuerpos de inclusión y miopatía necrosante inmunomediada.
- Miositis con cuerpos de
Patogenia. Se consideran enfermedades sistémicas de probable origen autoinmune, detectándose en la
inclusión
biopsia muscular un infiltrado de linfocitos B y T CD4+ con depósito endotelial del complejo de ataque de
- Miopatía necrosante membrana C5b9 en la dermatomiositis, el complejo linfocitos T CD8+-MHC-I en la polimiositis y miositis
inmunomediada con cuerpos de inclusión y vacuolas ribeteadas con cuerpos de inclusión en esta última entidad. La ne-
crosis muscular, la presencia de macrófagos y la expresión de MHC-I en las células musculares carac-
teriza a la miositis necrosante inmunomediada.
Diagnóstico y tratamiento. La clínica, la biopsia muscular y el perfil inmunológico son herramientas úti-
les para alcanzar un diagnóstico correcto. El tratamiento inmunodepresor, las inmunoglobulinas intrave-
nosas y las terapias biológicas, junto a la rehabilitación física constituyen el arsenal terapéutico para
tratar estas enfermedades.

Key words: Abstract

- Inflammatory myopathy Inflammatory myopathy
- Dermatomyositis Introduction. Inflammatory myopathies are a heterogeneous group of acquired muscular disorders
- Polymyositis characterised by the presence of an inflammatory infiltrate in the muscle biopsy. Currently there are
4 main recognised clinical phenotypes, including dermatomyositis, polymyositis, inclusion body myositis
- Inclusion body myositis and immune-mediated necrotising myopathy.
- Immune-mediated necrotising
Etiopathogenesis. They are considered systemic diseases of apparent autoimmune origin, where the
myopathy
muscle biopsy detects infiltrating B and CD4+ T lymphocytes with endothelial deposit of C5b-9 membrane
attack complex in dermatomyositis, CD8+ T cells/MHC-I complex in polymyositis and inclusion body
myositis and rimmed vacuoles in inclusion body myositis. Muscle necrosis, the presence of
macrophages and the MHC-I expression in muscle cells characterise immune-mediated necrotising
myositis.
Diagnosis and treatment. Symptoms, muscle biopsy and immune profile are helpful tools to reach a
correct diagnosis. Immunosuppressive therapies, intravenous immunoglobulins and biological agents,
together with physical rehabilitation constitute the therapeutic arsenal to treat these conditions.

Concepto y clasificación
Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) constituyen un
*Correspondencia grupo heterogéneo de entidades de probable naturaleza au-
Correo electrónico: aselva@vhebron.net toinmune y afectación sistémica. Se caracterizan desde el

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VI)
punto de vista histológico por la presencia de un infiltrado
inflamatorio en el tejido muscular1. Por su frecuencia, son
consideradas enfermedades raras, oscilando la incidencia en
nuestro país entre 2,2 y 10,6 nuevos casos por millón de ha-
bitantes y año2.
La clasificación inicial de Bohan y Peter3 consideraba dos
entidades, la dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM)
como los dos tipos de miopatía inflamatoria existentes, esta-
bleciendo que en ocasiones se asociaban a cáncer, que había
formas de inicio en la infancia y que en ocasiones presenta-
ban manifestaciones clínicas propias de otras conectivopatías
como el lupus o la esclerodermia.
Posteriormente, en la década de los noventa, Dalakas4
defendió la importancia del estudio anatomopatológico para
clasificar estas entidades, incluyendo además de la DM y la
PM la denominada miositis con cuerpos de inclusión deno-
minada esporádica (MCIe), para así diferenciarla de una for-
ma familiar indistinguible desde el punto de vista anatomo-
patológico, salvo por la ausencia de infiltrado inflamatorio
muscular.
Conocida desde hace años, la miopatía necrosante inmu-
nomediada (MNIM) se incluye recientemente en el grupo de
MII5,6, aunque sensu stricto hay más necrosis que inflamación
y esta es a expensas de un infiltrado de macrófagos más que
de linfocitos.
En la tabla 1 se recogen las distintas clasificaciones en
función de determinados aspectos clínicos, inmunológicos e
histopatológicos. En la actualidad existe tendencia a valorar
de forma conjunta los datos disponibles. Así se recoge en el
International Myositis Classification Criteria Project todavía no
publicado, que define nuevos criterios de clasificación basa-
dos en la información obtenida por expertos de distintas es-
pecialidades dedicados al estudio de estas enfermedades, en
más de 1.500 pacientes diagnosticados de MII en 47 centros
en todo el mundo7. Se utilizó a pacientes con otras enferme-
dades musculares como comparadores y se estableció un al-
goritmo diagnóstico y un porcentaje de acierto en función de
la aplicación de fórmulas matemáticas implementadas a tra-
vés de un calculador en una web (http://www.imm.ki.se/bios-
tatistics/calculators/iim). Tras la introducción de datos clíni-
cos, inmunológicos e histopatológicos en el calculador se
obtiene una puntación y un porcentaje de acierto para el
diagnóstico específico de la miopatía.
Etiopatogenia e histopatología
La etiología es desconocida, de ahí su denominación de idio-
pática, si bien en algunos casos pueden relacionarse con
agentes externos como la exposición lumínica (más frecuente
la DM cuanto más cerca del ecuador, latitud 0°), infecciosos
(quizás algunos retrovirus), tóxicos o fármacos (silicona y es-
tatinas) o en relación con la presencia de una neoplasia8-13.
En cualquier caso, la presencia de numerosos autoanti-
cuerpos que además son extraordinariamente útiles a la hora
de catalogar los fenotipos o subgrupos de pacientes, abogan
por un sustrato de autoinmunidad13.
Es probable que en un sujeto predispuesto genéticamen-
te (haplotipo AH8.1)14,15 determinados agentes externos
1680 Medicine. 2017;12(29):1679-89
como los comentados más arriba desencadenen el proceso
mórbido. Estudios sobre el genoma humano ampliado (Ge-
noma Wide Association Study) en pacientes con DM y PM apo-
yan la idea de una predisposición genética y de la relevancia
de la autoinmunidad en el proceso16.
La existencia de fenotipos clínicos bien definidos permi-
te un análisis por separado de las características etiopatogé-
nicas e histológicas que se comenta a continuación.
En la DM, se cree que el depósito del complejo de ataque
de membrana del complemento (C5b9) en las células endo-
teliales inicia el proceso de pérdida capilar, isquemia y necro-
sis, pudiéndose observar microinfartos musculares y la carac-
terística atrofia perifascicular propia de esta entidad. En la
biopsia muscular se aprecian infiltrados de células redondas,
preferentemente linfocitos B y linfocitos T CD4+, así como
células dendríticas plasmocitoides invadiendo el espacio pe-
rimisial. La inmunidad innata vía interferón tipo I podría
desempeñar un papel también en los pacientes con DM1. La
biopsia cutánea de las lesiones propias de la DM demuestra
la presencia de un infiltrado inflamatorio de linfocitos en la
dermis de características poco específicas, aunque la presen-
cia de depósitos de mucina en la dermis apoya el diagnóstico.
En la PM y la MCIe, el infiltrado inflamatorio está cons-
tituido por linfocitos T CD8+ citotóxicos que rodean e inva-
den las células musculares no necróticas y aparentemente
sanas que expresan antígenos de histocompatibilidad de cla-
se I (MHC-I). Su distribución es endomisial. En condiciones
normales, las células musculares sanas no deberían expresar
estos antígenos de MHC-I, lo que sugiere una respuesta in-
mune célula T dependiente1.
La MCIe presenta además algunas peculiaridades histo-
lógicas y etiopatogénicas. De forma característica, se distin-
gue en estos pacientes y junto al infiltrado inflamatorio la
presencia de vacuolas ribeteadas o cuerpos de inclusión,
constituidos por material proteico que incluye proteína
`-amiloide, y otras proteínas como ubiquitina o la proteína
TDP-43. En esta entidad se postula una etiopatogenia dege-
nerativa puesta de manifiesto por estas vacuolas, interpretan-
do el infiltrado inflamatorio como reactivo o bien un proce-
so inflamatorio primario que implica un fracaso en la
obtención de energía por la vía mitocondrial. Se han descrito
asimismo marcadores biológicos en plasma como BACE-1,
PS-1 y sAPP`  que apoyan la teoría degenerativa de esta
entidad17.
Finalmente, la MNIM se caracteriza por la presencia de
células musculares necróticas, escaso componente inflamato-
rio y expresión de MHC-I en el sarcolema de las células
musculares sanas (inmunomediada)5,6. Esta entidad se ha re-
lacionado recientemente con la administración de estatinas.
La función de las estatinas es inhibir la enzima hidroximetil-
glutaril coenzima A reductasa (HMGCR) lo que conlleva
una disminución en la síntesis del colesterol. En sujetos con
una predisposición genética (HLA-DRB1*11:01) este fárma-
co podría modificar la HMGCR favoreciendo su sobreex-
presión, y el reconocimiento anómalo por el sistema inmune,
que respondería mediante la producción de anticuerpos anti-
HMGCR, cuya detección es útil para el diagnóstico de esta
entidad12,18. En la figura 1 se recogen las imágenes histopato-
lógicas más características de estos 4 fenotipos.
 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS

TABLA 1
Clasificación y diagnóstico de las miopatías inflamatorias idiopáticas

Criterios de Bohan y Peter para polimiositis y dermatomiositis3

*
Descartar razonablemente otras causas de miopatía
1. Debilidad simétrica y progresiva de la musculatura proximal (cinturas pélvica y escapular)
2. Biopsia muscular que muestra infiltrado inflamatorio
3. Elevación de las enzimas musculares (creatincinasa, aldolasa…)
4. Alteraciones en el electromiograma (presencia de fibrilación espontánea…)
5. Exantema característico de la dermatomiositis
Se considera una PM o DM definida cuando se cumplen 4 criterios, probable con 3 y posible con 2. En el caso de la DM, uno de los criterios debe ser obligatoriamente el número 5
Criterios diagnósticos propuestos para la MCIe29
Clínica
Duración de la enfermedad > 6 meses
Edad al inicio > 30 años
Debilidad muscular lentamente progresiva y atrofia: afectación de los cuádriceps femorales y flexores de los dedos frecuentemente asimétrica
Disfagia
Laboratorio
Elevación de la creatincinasa sérica, pero puede ser normal
Patrón electromiográfico característico (mixto)
Biopsia muscular
Necrosis y regeneración de las fibras musculares
Infiltrado endomisial de células mononucleares
Invasión de células musculares no necróticas por células mononucleadas (principalmente CD8+)
Expresión de MHC-I en células musculares morfológicamente sanas
Presencia de vacuolas ribeteadas
Cuerpos de inclusión ricos en proteína amiloide y/o ubiquitina
Fibras COX negativas
Inclusiones filamentosas nucleares/citoplasmáticas de 16-20 nm de diámetro observadas al microscopio electrónico
Categorías diagnósticas (MCIe)
Definida
Manifestaciones clínicas características y biopsia muscular confirmatoria (infiltrado inflamatorio de células T autoagresivas, fibras COX negativas, presencia de vacuolas ribeteadas,
depósitos de amiloide o inclusiones filamentosas y sobreexpresión de antígenos MHC-I )
Patrón de debilidad atípico pero biopsia muscular confirmatoria
Probable
Manifestaciones clínicas y de laboratorio típicas pero biopsia muscular incompleta (ausencia de vacuolas ribeteadas, depósito de amiloide o de fibras COX negativas)
Posible
Patrón clínico atípico y biopsia muscular incompleta
Comparación de las diferentes clasificaciones de miopatía inflamatoria idiopática19
IMCCP (ACR/EULAR) Bohan and Peter Dalakas Tanimoto Targoff ENMC
(2016) (1975) (1995) (1997) (2004)
Modelo 1 Modelo 2 (1991) (2003)
Sensibilidad 87 88 98 89 6 96 93 51
Especificidad 88 89 55 47 99 31 88 96
Clasificación correcta 87 88 86 66 45 79 91 70
Los resultados se expresan en (%). Modelo 1: sin biopsia muscular. Modelo 2: con biopsia muscular. DM: dermatomiositis; ENMC: European Neuromuscular Centre; IMCCP (ACR/EULAR): International
Myositis Classification Criteria Project (American College of Rheumatology and European League Against Rheumatism); MCIe: miositis con cuerpos de inclusión denominada esporádica; PM: polimiositis.

Manifestaciones clínicas nio de la necrosis en el tejido muscular. En algunos pacien-

Formas de inicio
El síndrome constitucional con astenia, anorexia y pérdida
de peso puede ser una forma de presentación de la enferme-
dad compartida por la mayoría de los fenotipos menciona-
dos. También la fiebre, si bien este signo parece ser más fre-
cuente en los pacientes con anticuerpos antisintetasa. Las
mialgias, poco habituales en la mayoría de los grupos, son
más características de las MNIM, quizás debido al predomi-
tes, en especial aquellos en los que la miopatía forma parte
del síndrome por anticuerpos antisintetasa, la inflamación
articular en forma de poliartritis simétrica no erosiva puede
adquirir un especial protagonismo al inicio del cuadro antes
del desarrollo evidente de la debilidad muscular propia de la
miopatía19.
Existen formas de DM exclusivamente amiopáticas, es
decir, sin debilidad muscular, formas clínicamente hipomio-
páticas en las que se detecta afectación muscular mediante
estudios complementarios, y formas completas con las carac-
terísticas lesiones cutáneas de la DM que cursan con debili-

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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VI)

zona lateral de los glúteos, el signo de

la «V» en la zona anterior del cuello, y
la presencia de eritema periungueal
doloroso (signo de Kveim) y telangiec-
tasias que se reconocen a simple vista
en el lecho ungueal (fig. 2).
La lesión cutánea suele preceder o
aparecer de forma concomitante a la
debilidad muscular, aunque puede es-
A B tar ausente en pacientes con biopsia
muscular diagnóstica de DM. En oca-
siones, se detecta al inicio de la enfer-
medad un importante edema en ma-
nos, pies e incluso generalizado
dependiente de la inflamación muscu-
lar, que se ha relacionado con un mal
pronóstico20.

C D Fase de estado
Fig. 1. A. Se puede apreciar un infiltrado inflamatorio perivascular y la atrofia perifascicular en el fascículo
muscular central. H&E sobre tejido congelado en un caso de dermatomiositis. B. Infiltrado inflamatorio endomi- La debilidad muscular, de curso en ge-
sial en un caso de polimiositis. TCR de Gomori sobre tejido congelado. C. Numerosas vacuolas ribeteadas en un neral subagudo a lo largo de semanas o
caso de miositis con cuerpos de inclusión. H&E sobre tejido congelado. D. Miopatía necrosante inmunomediada. meses, se caracteriza por afectar a la
Se puede comprobar la ausencia de inflamación, la presencia de células necróticas (asteriscos) y fibras en re-
generación (flechas). H&E sobre tejido congelado. musculatura proximal de ambas cintu-
ras escapular y pélvica, dificultando
movimientos como tender la ropa,
dad muscular. Entre estas, destacan el exantema palpebral en peinarse o subir escaleras. Es muy típica la afectación de los
heliotropo, así denominado por su similitud con el color lila músculos flexores del cuello, que impide levantar la cabeza
de esta planta, y las pápulas de Gottron (fig. 2) que de forma cuando el paciente yace en la camilla. La debilidad generali-
característica aparecen en las zonas de extensión, especial- zada se pone de manifiesto al pedir al paciente que se estire
mente en los nudillos de las manos. Otras lesiones cutáneas en la camilla para explorarlo, la extrema dificultad para ha-
que se pueden observar son el «signo del chal» que incluye cerlo se denomina rolling e indica una importante debilidad
una zona eritematosa por encima de los hombros, el «signo muscular.
de la cartuchera», donde la zona eritematosa se localiza en la Comentario aparte merece la MCIe, así denominada por
presentar hallazgos en la biopsia mus-
cular indistinguibles de la forma fami-
liar o heredada, salvo por la presencia
de un infiltrado inflamatorio. El feno-
tipo clínico que presentan estos pa-
cientes es algo distinto y, aunque hay
debilidad proximal, también de forma
característica se afecta la musculatura
distal, incluso de forma asimétrica. Así,
los pacientes tienen una cierta dificul-
tad para abrocharse los botones, atarse
A B
los cordones de los zapatos o hacer el
nudo de la corbata. En la exploración
física destaca la atrofia del músculo
cuádriceps que es llamativa, y la altera-
ción de los músculos flexores de los
dedos de las manos, lo que confiere un
aspecto peculiar al cierre y apertura de
la mano (fig. 3). La disfagia es asimis-
mo frecuente y puede constituir un
problema de difícil solución. La MCIe
C D se considera la miopatía adquirida más
Fig. 2. A. Exantema en heliotropo. B. Pápulas de Gottron. C. Telangiectasias periungueales a simple vista. frecuente en la edad adulta a partir de
D. Manos de mecánico. los 50 años.

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 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS

De forma paralela a la afecta-

ción de la musculatura esqueléti-
ca proximal, sobre todo en los
pacientes con DM o PM, también
se pueden afectar los músculos
que participan en la respiración
(diafragma, intercostales) y la de-
glución (cricofaríngeo), responsa-
bles de la disnea por insuficiencia
ventilatoria y la disfagia que en
mayor o menor medida suelen B
A
presentar estos pacientes. En al-
gunos casos, afortunadamente Fig. 3. A. Atrofia importante del músculo cuádriceps femoral. B. Aspecto característico al cerrar la mano debido a la
poco frecuentes, estas manifesta- debilidad de los flexores.
ciones adquieren tal protagonis-
mo que pueden comprometer el
miositis se debe a la erradicación del tumor o a la inmunode-
pronóstico vital del paciente, obligando a la implementación
presión ocasionada por el tratamiento. También la neoplasia
de estrategias terapéuticas no farmacológicas como la venti-
puede actuar como factor desencadenante iniciando un pro-
lación mecánica con presión positiva o la administración de
ceso autoinmune que se autoperpetúa en el tiempo, adqui-
toxina botulínica, respectivamente.
riendo autonomía aun después de haberse resuelto el proce-
so tumoral. En estos casos, es la historia natural y la
respuesta terapéutica del cáncer lo que marca el pronóstico,
Manifestaciones sistémicas no la miopatía inflamatoria como tal.
Incluyen la afectación del tubo digestivo más allá de la disfa-
gia, en forma de vasculitis o vasculopatía intestinal y el mio-
cardio de forma subclínica o en forma de discinesia apical
Curso clínico y evolución
transitoria o síndrome de takotsubo, pero el órgano que con
Las MII se consideran enfermedades de curso crónico, no se
más frecuencia se afecta es el pulmón, que suele hacerlo en
curan, aunque con el correspondiente tratamiento la mayoría
forma de neumopatía intersticial asociada a la presencia de
de los pacientes pueden desarrollar una vida razonablemente
anticuerpos antisintetasa conformando el llamado síndrome
activa. El curso clínico a partir de los 2 años de evolución se
antisintetasa21,22. Cursa, en general, de forma crónica o suba-
puede catalogar como monocíclico cuando los pacientes pre-
guda, y se acompaña de otras manifestaciones propias del
sentan un primer episodio de actividad que se controla y luego
síndrome como son la presencia de manos de mecánico
permanecen asintomáticos, policíclico cuando se recogen va-
(fig. 2), fenómeno de Raynaud, artritis y fiebre, entre otras.
rios episodios de actividad que alternan con otros de control
Esta forma clínica también puede asociarse a la presencia de
de los síntomas, o crónico/continuado cuando la actividad es
anticuerpos anti-PM/Scl, siendo característico de ambas pre-
persistente a pesar del tratamiento adecuado. Se considera un
sentaciones la predisposición genética asociada a la presencia
de HLA DRB1*03:01. Recientemente se ha descrito un an-
ticuerpo frente a una proteína de 140 kD denominada
anti-MDA5 como marcador de una forma de neumopatía
intersticial rápidamente progresiva y de mal pronóstico, que
cursa con destrucción pulmonar y neumomediastino (fig. 4).

Miositis asociada a cáncer

Hasta un 30% de los pacientes con DM, incluso en su va-
riante amiopática, se asocian a cáncer. Esta asociación es me-
nor pero evidente en la PM y anecdótica en la MNIM. No
se reconoce asociación alguna con la neoplasia en pacientes
con MCIe. De forma convencional se considera una MII
asociada a cáncer cuando el intervalo entre ambos procesos
es inferior a 3 años. El comportamiento clínico de ambos
procesos no siempre sigue un curso paraneoplásico, es decir,
que la cura del cáncer no se acompaña de la mejora de la
miositis, ni tampoco la recidiva de la miopatía inflamatoria es
Fig. 4. Neumonía intersticial aguda. Paciente con dermatomiositis clínicamente
indicativa de recurrencia del cáncer. En los pacientes que son amiopática y anticuerpos anti-MDA5 positivos. Nótese la presencia de neumo-
tratados con quimioterapia es difícil saber si la mejora de la mediastino.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VI)
curso clínico indeterminado cuando el tiempo de evolución de
la enfermedad es inferior a 2 años por carecer de la suficiente
perspectiva para catalogar su evolución clínica19,23.
Las infecciones, en relación con el tratamiento inmuno-
depresor, la asociación al cáncer y algunas formas de afecta-
ción respiratoria son los principales factores pronósticos en
estos pacientes. La razón de mortalidad estandarizada, SMR
del inglés Standardised Mortality Ratio, es decir la tasa de
mortalidad atribuida a esta enfermedad, es hasta tres veces
superior a la de la población sana de igual edad y sexo, en
diferentes estudios publicados, también en nuestro país21,23-26.
Recientemente se ha identificado un mayor riesgo de en-
fermedad tromboembólica en los pacientes con miositis, que
podría deberse a la inmovilidad por debilidad, inflamación,
anticuerpos asociados (por ejemplo, antifosfolípido) o a la
presencia de cáncer27.
Proceso diagnóstico y diagnóstico
diferencial
El proceso diagnóstico en las MII incluye de forma secuen-
cial el reconocimiento de la sintomatología clínica previa-
mente comentada y la realización de exploraciones comple-
mentarias que nos ayudan a confirmar el diagnóstico y a
tipificar el fenotipo correspondiente. A continuación se deta-
llan las exploraciones complementarias y su utilidad en el
proceso diagnóstico.
El estudio electrofisiológico de la actividad muscular me-
diante la electromiografía contribuye al diagnóstico de una
miopatía. La presencia de fibrilación espontánea de las fibras
musculares y de patrones de activación de baja amplitud, así
como la existencia de descargas espontáneas de alta frecuen-
cia sugieren el origen inflamatorio de la misma23.
La biopsia muscular es tan característica en los pacientes
con DM clásica que por sí sola permite el diagnóstico1,4. La
presencia de atrofia perifascicular y microinfartos muscula-
res son los hallazgos que acompañan al infiltrado inflamato-
rio propio de estas entidades. Por el contrario, aunque el
complejo CD8+-MHC-I es típico de la PM y de la MCIe, el
diagnóstico de PM sigue siendo en la actualidad un diagnós-
tico de exclusión28. En un estudio realizado en un hospital
terciario a lo largo de más de 15 años, en donde se analizaron
más de 1.000 biopsias musculares, se llegó al diagnóstico de
PM aislada, no relacionada con otra enfermedad autoinmune
en 26 pacientes; tras un seguimiento de 15 años, únicamente
en un paciente se mantuvo el diagnóstico de PM aislada,
siendo el resto asociadas a enfermedades del tejido conectivo
formando síndromes de superposición, o bien evolucionaron
a MCIe29. Ello ha planteado algunas dudas sobre la frecuen-
cia real de la PM30,31. La detección de vacuolas ribeteadas e
inflamación perimisial permite confirmar el diagnóstico a
partir de la sospecha clínica en pacientes con MCIe. En la
tabla 1 se recogen los principales criterios diagnósticos y ca-
tegorías diagnósticas de los pacientes con MCIe32,33.
En relación con la biopsia muscular, hay que tener en
cuenta el lugar indicado para realizarla (zona no explorada
previamente por electromiografía, músculo gastrocnemio
1684 Medicine. 2017;12(29):1679-89
ante la sospecha de MCIe), así como que la administración
prolongada de glucocorticoides (más de 4 semanas) o la mis-
ma naturaleza heterogénea del infiltrado inflamatorio pue-
den ser responsables de un resultado falsamente negativo. El
tratamiento anticoagulante solo constituye una contraindica-
ción relativa.
Las lesiones cutáneas características de la DM son patog-
nomónicas en el caso del exantema periorbitario en heliotro-
po y las pápulas de Gottron (fig. 2).
El estudio serológico incluye la determinación de reac-
tantes de fase aguda como la velocidad de sedimentación
globular o el fibrinógeno y de los valores de las enzimas mus-
culares, principalmente la creatincinasa y la aldolasa, que
suelen estar elevadas. Sin embargo, hay que tener presente
dos situaciones: una que la normalidad en estos valores de
enzimas musculares no descarta la miositis, y otra que la ele-
vación de enzimas como las transaminasas, de origen hepáti-
co pero también muscular, puede confundir al clínico, lleván-
dole al diagnóstico erróneo de hepatitis. La presencia de
diferentes autoanticuerpos ayuda a delimitar determinados
fenotipos clínicos34-39. Se pueden dividir en dos grandes gru-
pos, los anticuerpos asociados a miositis que pueden estar
presentes en las formas de superposición con otras enferme-
dades sistémicas o incluso en otras enfermedades sistémicas
que no presenten miositis, y los anticuerpos específicos de
miositis que son propios de estas entidades, entre los que se
cuentan los anticuerpos antisintetasa, anti-Mi2 y anti-SRP, y
los de más reciente descripción como los anti-MDA5, anti-
TIF1a, anti-NXP2 o anti-cN1A en pacientes con MCIe. En
las tablas 2 y 3 se especifican los autoanticuerpos descritos en
pacientes con miositis y sus principales asociaciones clínicas.
El valor de los anticuerpos radica en que permiten iden-
tificar subgrupos o fenotipos clínicos, lo que en ocasiones
repercute en la aproximación terapéutica a estos pacientes
como se comentará más adelante. Así, los anticuerpos anti-
Mi2 identifican a pacientes con lesiones cutáneas típicas de
DM, los anticuerpos antisintetasa son propios de un cortejo
de signos y síntomas que constituye el síndrome antisinteta-
sa y que cursa además con miositis, neumonitis intersticial,
poliartritis, manos de mecánico y fenómeno de Raynaud, y
los anti-SRP son propios de los pacientes con miopatía ne-
crosante. Otros anticuerpos de reciente descripción como los
anti-MDA5 o los anti-TIF1ason útiles en pacientes con in-
suficiencia respiratoria rápidamente progresiva o para el cri-
bado de cáncer junto a otras exploraciones respectivamente
(fig. 5)40-43. La determinación por técnicas de inmunoprecipi-
tación de proteínas y/o RNA, técnica costosa en tiempo, per-
sonal y dinero ha sido parcialmente reemplazada por la de-
tección a partir de técnicas de ELISA y/o inmunoblot que
permiten una obtención más rápida del resultado, así como
una repetición de la prueba a lo largo del tiempo, lo que
podría ser de gran interés en caso del anti-TIF1aen pacien-
tes con miositis asociada a cáncer.
La capilaroscopia, técnica no invasiva que permite visua-
lizar el lecho capilar subungueal, puede ayudar también a la
categorización de los subgrupos clínicos, estando en general
alterada en los pacientes con DM44.
En definitiva, el diagnóstico de los pacientes con MII es
complejo por la heterogeneidad que presentan. El uso juicio-
 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS

TABLA 2
Anticuerpos específicos de miositis

Autoanticuerpo Autoantígeno diana PM (kDa)* Método de detección Fenotipo clínico

Anti-ARS tRNA sintetasa
Anti-Jo1 Histidil 50 ELISA, blot, IPP, IPRNas Síndrome antisintetasa (SAS)
Anti-PL-7 Treonil 80 Blot, IPP, IPRNas Síndrome antisintetasa (SAS)
Anti-PL-12 Alanil 110 Blot, IPP, IPRNas Síndrome antisintetasa (SAS)
Anti-OJ Isoleucil 160 Blot, IPP, IPRNas Síndrome antisintetasa (SAS)
Anti-EJ Glicil 75 Blot, IPP, IPRNas Síndrome antisintetasa (SAS)
Anti-KS Asparraginil 65 IPP, IPRNas Síndrome antisintetasa (SAS)
Anti-Zo Fenilalanil 60,70 IPP, IPRNas Síndrome antisintetasa (SAS)
Anti-Ha (previamente YRS) Tirosil 60 IPP, IPRNas Síndrome antisintetasa (SAS)
Anti-SRP RNP de 325 kDa con un RNA 7SL RNA y 6 péptidos 9, 14, 19, 54, 68 y 72 Blot, IPP, IPRNas MNIM
(9, 14, 19, 54, 68 y 72 kDa) asociados a ribosomas)
(Factor de regulación de la translocación)
Anti-Mi2 Complejo peptídico (240, 200, 150, 72, 65, 64, 240 (Mi2_) Blot, IPP DM, JDM
50 y 40 kDa) interviene en la transcripción (actividad 200 (Mi2`)
helicasa, ATPasa, deacetilasa…)
Anti-TIF1a TIF1a 155 (TIF1a) ELISA, Blot, IPP CAM, DM, JDM
Anti-TIF1_ TIF1_ 140 (TIF1_)
(previamente p155; p155/140)
Anti-NXP2 (previamente MJ) NXP2 140 ELISA, blot, IPP CAM, DM, JDM
Anti-MDA5 MDA5 140 ELISA, blot, IPP DM, CADM, RP-IP
(previamente CADM 140)
Anti-SAE Factor nuclear de transcripción y de diferenciación 90 (SAE2) Blot, IPP DM, CADM
celular 40 (SAE1)
Anti-HMGCR HMG-CoA reductasa 200, 100 ELISA, blot, IPP MNIM
Anti-C1NA Nucleotidasa 5’citosólica 1A 43-44 Mass spectrometry ELISA, MCIe
blot, IPP
AR: aminoacil RNA sintetasa; blot: Western blot (incluye line-blot); CADM: DM clínicamente amiopática; CAM: miositis asociada a cáncer; DM: dermatomiositis; HMGCR: hidroxi-3-metil glutaril coenzima
A; IPP: inmunoprecipitación de proteínas; IPRNas: inmunoprecipitación de RNAs; JDM: DM juvenil; kDa: kilodaltons; MDA5 gen 5 asociado a diferenciación de melanoma; MCIe: miositis con cuerpos de
inclusión esporádica; MNIM: miopatía necrosante inmunomediada; RNP: ribonucleoproteína; RP-IP: nneumonía intersticial rápidamente progresiva; SRP: partícula de reconocimiento de señal; TIF1:
factor transcripcional intermediario 1; *PM: peso molecular aparente en la separación electroforética.

so de la información clínica, inmuno-

lógica y de la biopsia muscular permi-
Pacientes con reciente diagnóstico de dermatomiositis,
ten al clínico llegar al diagnóstico polimiositis o IMNM
adecuado, lo que es de vital importan-
cia, teniendo en cuenta que las MII
son entidades que precisan un trata- Cribado de cáncer convencional o PET/TC*
miento inmunodepresor no exento de + –
efectos secundarios. Un diagnóstico
erróneo expondría al paciente a una MAC
toxicidad por inmunodepresores no
deseada sin aportarle beneficio al- IMNM Dermatomiositis Polimiositis
guno.
Anti-TIF1a
Anti-NXF2***
Anti-HMG-CoA** Ausencia
Diagnóstico diferencial + de MSA
Anti-SRP+

Incluye numerosas entidades que es

preciso tener en cuenta45-48. La reticu- Alguno + –
lohistiocitosis multicéntrica que cursa
con trastornos de autoinmunidad y
artritis presenta lesiones cutáneas que Futuros cribados de Cribado de cáncer anual Futuros cribados de
pueden confundirse con las propias cáncer adecuados a la (convencional o PET/TC* cáncer adecuados a la
edad y factores de riesgo durante 3-5 años) edad y factores de riesgo
de las DM, aunque en esta entidad la
biopsia cutánea muestra de forma ca-
Fig. 5. Algoritmo de valoración inicial y seguimiento de posible neoplasia oculta en pacientes con miopatía
racterística histiocitos y células gigan- inflamatoria idiopática. IMNM: miopatía necrosante inmunomediada; MAC: miositis asociada a cáncer;
tes multinucleadas. No es infrecuente MSA: anticuerpos específicos de miositis; PET/TC: tomografía por emisión de positrones/tomografía compu-
en la práctica clínica la presencia de tarizada. *Según disponibilidad. **Los estudios de asociación entre los anticuerpos anti-HMG-CoA y el cán-
cer describen únicamente una tendencia no significativa. ***La posible asociación de los anticuerpos anti-
exantema periorbitario debido a una NXP2 con el cáncer debe ser corroborada en estudios más amplios.
reacción alérgica por cosméticos

Medicine. 2017;12(29):1679-89 1685

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VI)

TABLA 3
Anticuerpos asociados a miositis

Autoanticuerpos Autoantígeno diana PM (kDa)* Método de detección Fenotipo clínico

Anti-PM/Scl PM/Scl-75 75 Blot, IPP Síndrome de solapamiento PM/DM
PM/Scl-100 100 Esclerodermia
Anti-Ku Ku70 70 Blot, IPP Síndrome de solapamiento PM/DM
Esclerodermia
Ku80 80
Anti-cortactina Cortactina 66 ELISA, blot PM, MNIM

Anti-KJ n.d. 30/34 Blot, IPP, IPRNas Cuadro semejante al síndrome

antisintetasa
Anti-MAS Complejo tRNA(Ser)Sec/SLA 48 IPP, IPRNas
Anti-Wa Complejo tRNA 48 IPP, IPRNas Síndrome de solapamiento PM
NEFA/nucleobindin2 Esclerodermia
Anti-Fer eEF1 (factor de elongación) 50 IPP, IPRNas Cuadro semejante al síndrome
antisintetasa
Anti RuvBL 1/2 Matriz compleja nuclear/nucleolar Doblete 50 Blot, IPP Síndrome de solapamiento PM
Esclerodermia
Anti-MMRE (enzimas de reparación MLH 1 y 3, 80 a 160 Blot, IPP PM
de errores del DNA)
MSH 2, 3 y 6
PMS 1 y 2
Anti-Ro/SSA Ro52 52 ELISA; blot, IPP, IPRNas Síndrome seco
Ro60 60
Anti-La/SSB La 48 ELISA, blot, IPP, IPRNas Síndrome seco

Anti-U1RNP U1-A 34 ELISA, blot, IPP, IPRNas EMTC

U1-C 22
U1-70 70
Anti-RNP diferentes a U1 U2 - ELISA, blot, IPP, IPRNas EMTC
(U2, U4/U6, U5 U3)
U4/U6 -
U5 -
U3 22 /25
Anti-CCP CCP ELISA Artritis reumatoide
Blot: Western blot (incluye line-blot); CCP: péptido citrulinado cíclico; DM: dermatomiositis; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; eEF1: factor elongación eucariótica 1; IPP:
inmunoprecipitación de proteínas; IPRNas: inmunoprecipitación de RNA; MNIM: miopatía necrosante inmunomediada; n.d.: no determinado; PM: polimiositis; *PM: peso molecular en KDa aparente en la
separación electroforética; PM/Scl: polimiositis/esclerodermia; PMS: segregación postmeiótica; RNP: ribonucleoproteína; SLA: antígeno soluble hepático.

como único hallazgo y que obliga al diagnóstico diferencial
con la DM amiopática. La correcta anamnesis es de vital im-
portancia en estos casos.
El amplio grupo de las distrofias de cinturas, entre las
que se cuentan las disferlinopatías, calpainopatías y miotili-
nopatías, entre otras, son junto a las enfermedades metabóli-
cas como el déficit de miofosforilasa (enfermedad de McAr-
dle) o de maltasa ácida (enfermedad de Pompe), las
principales entidades que hay que tener en cuenta ante el
diagnóstico de PM. Más aún, en aquellos casos considerados
refractarios al tratamiento, como se comentará más adelante.
En el caso concreto de la disferlinopatía, donde se produce
una alteración de la disferlina, proteína de membrana de la
célula muscular que desempeña una función reparadora,
la administración de glucocorticoides puede empeorar el
cuadro clínico debido a su efecto tóxico en un paciente con
disminución de su capacidad reparadora debido a la altera-
ción de esta proteína.
La utilización una vez más de los distintos recursos diag-
nósticos comentados como la biopsia muscular, autoanti-
cuerpos, historia clínica, o determinaciones enzimáticas, en-
tre otros, son indispensables para llegar al diagnóstico. La
atrofia espinal del adulto debe tenerse en cuenta, pues se
presenta con debilidad muscular y elevación de enzimas
musculares, el estudio electromiográfico puede ser no con-
cluyente y es únicamente la biopsia muscular la que detecta
hallazgos típicos de denervación y el estudio genético si cabe,
lo que permite llegar al diagnóstico adecuado.
En el caso de la MCIe, las principales entidades que hay
que tener en cuenta en el diagnóstico diferencial son la en-
fermedad de motoneurona, la MCI familiar, la propia PM y
el amplio grupo de las miopatías vacuolares32. Clásicamente
se consideraba la posibilidad de que el paciente estuviera
afecto de una MCIe en aquellos casos de PM refractaria de
curso crónico y expresión clínica atípica. Una segunda biop-
sia, dirigida a la zona del músculo gastrocnemio suele permi-
tir el diagnóstico.
Finalmente, los trastornos endocrinológicos, especial-
mente del tiroides y la administración de fármacos como los
antipalúdicos, fibratos, estatinas o incluso los mismos gluco-
corticoides pueden desempeñar un papel en un paciente con
debilidad muscular y habrá que tenerlos en cuenta.
Escalas de evaluación
Para una correcta valoración clínica de los pacientes, tenien-
do en cuenta que no solo el músculo está afectado, sino que

1686 Medicine. 2017;12(29):1679-89


las MII presentan también manifestaciones sistémicas, es
muy importante disponer de escalas de evaluación que valo-
ren de forma global la actividad de la enfermedad y las secue-
las que presentan estos pacientes. La diferencia entre ambos
conceptos (actividad y secuelas) no es baladí, ya que un au-
mento de la actividad indicará sin duda una modificación
terapéutica, no así una secuela ya instaurada. Conseguir que
la actividad disminuya es la mejor manera de evitar la apari-
ción de secuelas, que sin duda repercutirán en la calidad de
vida de estos pacientes. Desde hace ya unos años, el grupo
International Myositis Assessment and Clinical Studies49 ha reali-
zado importantes esfuerzos para estandarizar y validar diver-
sas escalas con el fin de poder definir estos dos conceptos y
medirlos. Ello es de extraordinaria importancia a la hora de
implementar ensayos clínicos de nuevos fármacos encamina-
dos al tratamiento de las MII.
Las escalas para evaluar la actividad incluyen un conjunto
básico de medidas (core set measures) con los siguientes
6 ítems:
1. Escala visual analógica y escala Likert de 5 puntos para
la evaluación global de la actividad por parte del médico.
2. Escala visual analógica para la evaluación de la activi-
dad por parte del paciente.
3. Test muscular manual (MMT, del inglés Manual Mus-
cle Testing).
4. Función física medida a partir del Health Assessment
Questionnaire.
5. MDAAT, del inglés Myositis Disease Activity Assessment
Tool, que mide la actividad sistémica extramuscular.
6. Enzimas musculares (creatinfosfocinasa, aldolasa, ala-
nin y aspartatoaminotransferasa, lactato deshidrogenasa).
Es a partir de estas escalas cuando se ha definido la DOI
(Definition Of Improvement), que considera que existe una
mejoría cuando se produce un incremento de más del 20%
en al menos 3 de los 6 ítems sin que exista un empeoramien-
to de más del 25% en 2 ítems, ninguno de los cuales puede
ser el MMT.
En cuanto a la valoración de las secuelas, se utiliza el
MDI (Myositis Damage Index), o índice de secuelas por mio-
sitis, en donde se recoge la presencia de algún tipo de secue-
las en hasta 9 dominios que corresponden a diferentes órga-
nos y sistemas de la economía.
Todas estas escalas y definiciones se pueden consultar en
su total extensión en la siguiente web: http:// www.niehs.nih.
gov/research/resources/imacs/index.cfm.
Planteamiento terapéutico
Las MII son enfermedades musculares potencialmente trata-
bles, de ahí la importancia de un correcto diagnóstico. El ar-
senal terapéutico utilizado en estas enfermedades incluye la
terapia inmunodepresora, los fármacos inmunomoduladores
y las terapias biológicas. Sin embargo, cada vez más tiene un
mayor protagonismo la estimulación de la actividad física y la
rehabilitación de estos pacientes, incluso en la fase aguda50.
El tratamiento farmacológico se basa principalmente en
la administración de glucocorticoides (prednisona), aun
cuando no se ha comparado nunca su eficacia con placebo;
MIOPATÍAS INFLAMATORIAS
sin embargo, la experiencia clínica y los estudios observacio-
nales avalan su utilidad. Suele iniciarse con la administración
de 1 mg/kg de peso/día a lo largo de un mes para ir descen-
diendo progresivamente 5 mg cada semana hasta quedar en
20 mg/día aproximadamente a los 3-4 meses. Es a partir de
entonces que la disminución habrá de ser más lenta en fun-
ción de la evolución clínica, hasta llegar a una dosis mínima
de 5-7,5 mg/día que en nuestra opinión es conveniente man-
tener. En situaciones graves como la neumonía intersticial
aguda asociada a anti-MDA5, disfagia intensa o debilidad
extrema, se considera útil la administración de pulsos de
1 g/día durante 3 días consecutivos, para seguir con la pauta
comentada de 1 mg/kg/día.
Dado que más del 75% de los pacientes con MII serán
refractarios al tratamiento solo con glucocorticoides, suele
asociarse desde el inicio del tratamiento un inmunodepresor
como azatioprina (1-2 mg/kg/día), metotrexato (hasta
25 mg/semana), los antagonistas de la calcioneurina como
ciclosporina (3,5 mg/kg/día) o tacrolimus (0,075 mg/kg/día),
o recientemente micofenolato de mofetilo (1 g/12 horas).
Hay que tener en cuenta que la administración de gluco-
corticoides debe contemplar el riesgo y la consiguiente pre-
vención de la osteoporosis, así como de infecciones oportu-
nistas cuando se alcanza una linfocitopenia absoluta (menos
de 1.000 linfocitos/mm3), estando entonces indicada la admi-
nistración profiláctica de cotrimoxazol (160 trimetoprim/800
sulfametoxazol) a días alternos. El uso de azatioprina obliga
al estudio del polimorfismo de tiopurina metiltransferasa
para ajustar la dosis. La administración de metotrexato pre-
cisa suplementos de ácido fólico (15 mg/semana), puede oca-
sionar toxicidad pulmonar que se podría confundir con la
afectación intersticial intrínseca propia de las MII, y eleva-
ción de las transaminasas por toxicidad del fármaco que pue-
de llevar a confusión en pacientes con aumento de las enzi-
mas musculares. La eficacia de metotrexato es mayor por una
mejor biodisponibilidad cuando se administra por vía subcu-
tánea en vez por vía oral. Por otra parte, tanto ciclosporina
como tacrolimus serán de difícil tolerancia en pacientes con
factores de riesgo vascular como la hipertensión o la diabe-
tes, haciendo difícil el cumplimiento terapéutico.
Una terapia de gran utilidad en las MII consiste en la ad-
ministración de inmunoglobulinas intravenosas (0,4 g/kg/día
por vía endovenosa durante 5 días consecutivos en régimen
de hospital de día, cada mes durante un periodo mínimo 6
meses). Ha demostrado su utilidad en numerosos estudios
observacionales y en un ensayo clínico de asignación aleato-
ria a doble ciego en pacientes con DM. Se desconoce con
exactitud el mecanismo de acción pero, en cualquier caso, no
induce inmunodepresión, por lo que se considera un coadyu-
vante terapéutico excelente. En nuestra experiencia, la admi-
nistración conjunta de glucocorticoides, antagonistas de la
calcioneurina e inmunoglobulinas es una combinación imba-
tible para conseguir una respuesta terapéutica eficaz, sosteni-
da y rápida.
Las terapias biológicas incluyen los fármacos antagonis-
tas del factor de necrosis tumoral alfa y los anticuerpos mo-
noclonales anticélula B (rituximab). En cuanto a los prime-
ros, únicamente un estudio en DM que utilizó etanercept en
asignación aleatoria con placebo consiguió una reducción
Medicine. 2017;12(29):1679-89 1687
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VI)
en la dosis necesaria de glucocorticoides51. En general, se
consideran de escasa utilidad en estos pacientes52.
Un ensayo clínico de asignación aleatoria controlado con
placebo en 200 pacientes con MII refractaria en tratamiento
convencional no demostró diferencias significativas entre el
brazo de rituximab y la administración de placebo; sin em-
bargo, un 83% de los pacientes que recibieron rituximab al
final del estudio presentaron una mejora sustancial53. El sub-
análisis posterior de los distintos grupos que participaron
permitió establecer que aquellos con anticuerpos antisinteta-
sa o anti-Mi2 parecían responder mejor al tratamiento54.
Mención aparte merece la MCIe, en la que prácticamen-
te ninguna de las estrategias terapéuticas ha demostrado efi-
cacia, condenando a estos pacientes a una lenta pero progre-
siva pérdida de fuerza que suele acabar con una discapacidad
física importante, muchas veces en silla de ruedas años des-
pués del diagnóstico.
Las diferentes estrategias de que disponemos en la ac-
tualidad permiten una terapia orientada a problemas con-
cretos y subgrupos de pacientes en función de sus caracte-
rísticas clínicas e inmunológicas; sin embargo, la escasez
de evidencia científica hace deseable la implementación de
ensayos clínicos con nuevos fármacos que permitan al clíni-
co moverse más en el ámbito de la evidencia que en el de la
experiencia55,56.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Financiación
Financiado en parte con la Beca FIS/2015- PI15/02100 del
Fondo de Investigaciones Sanitarias.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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