1.

Uvod

Antidepresivi su psihijatrijski lekovi koji se koriste u lečenju depresivnog

poremećaja (slika 1.). Oni ispravljaju hemisjki disbalans neurotransmitera u mozgu koji
su povezani sa promenom raspoloženja i depresivnim poremećajem. Postoje različite
grupe antidepresiva koje imaju slična dejstva i primenu u lečenju depresije.
Antidepresivi se mogu koristiti za širok spektar drugih psihijatrijskih oboljenja,
uključujući anksiozni poremećaj i postraumatični stresni poremećaj. Antidepresivi su
otkriveni 1950. godine i tokom godina je njihova potrošnja u porastu. Depresivni
poremećaj predstavlja globalni problem, zbog čega je razumevanje biološkog uzroka
depresije kao i pronalaženje efikasnih lekova od velikog značaja.

Slika 1. Komercijalno dostupni antidepresivi.

1.1. Depresivni poremećaj

Depresivni poremećaj (depresija) spada u grupu poremećaja koje karakterišu

poremećaji raspoloženja. Depresivno raspoloženje karakteriše povlačenje osobe u sebe,
potištenost, osećaj krivice, neadekvatnodsti i ružnoće, neodlučnost, gubitak motivacije,
usporenost misli i delovanja, gubitak libida, poremećaji sna i gubitak apetita. Neki oblici
depresije se međusobno mogu razlikovati, i mogu se razviti pod drugačijim okolnostiima
(NIMH,2016.).

- Perzistentni depresivni poremećaj (ili distimija) se karakteriše depresivnim

raspoloženjem koje trajenajmanje dve godine, tokom kojih se naizmenično
može javljati u težim i lakšim oblicima.
- Perinatalnu depresiju karakteriše relativno značajan depresivni i anksiozni
osećaj koji traje do dve nedelje nakon porođaja.
- Psihotična depresija se javlja kada osoba ima ozbiljan depresivni poremećaj
uz neku od oblika psihoze.
 - Sezonalni afektivni poremećaj je karakterisan pojavljvanjem depresije tokom
zimskih meseci kada ima najmanje sunčeve svetlosti.
- Bipolarni poremećaj, je drugačiji od depresije, ali je i za ovaj poremećaj
karakteristično loše raspoloženje koje izgledaju isto kao kod depresivnog
poremećaja. Kod bipolarnog poremećaja se leše raspoloženje javlja u
epizodama i može da bude praćeno suprotnim raspoloženjem koje
karakteriše euforija i razdražljivost.

Depresivni poremećaj smatra se jednim od najvećih zdravstvenih problema od

javnog značaja zbog više razloga: depresija je najčešći mentalni poremećaj u opštoj
populaciji, posledice mogu biti teške – u najvećem broju slučajeva (67%) depresije su
povratne (Kenedy i sar., 2004) ili hroničnog toka, značajno narušavaju kvalitet života,
relativno često (kod 10% do 15% depresivnih osoba) završavaju se suicidom
(Andreasen, 2001), neretko se javljaju udruženo s drugim mentalnim poremećajima i
telesnim bolestima i povećavaju ukupni morbiditet i mortalitet. Ovaj poremećaj je u
2015. godini pogađao oko 216 miliona ljudi širom sveta (3% svetske populacije)
(GBD,2015.). Procenat ljudi koji su patili od depresivnog poremećaja bar jednom u
životu varira od 7% - 21% (Kessler i sar.,2013).

1.2. Uzrok i lečenje depresivnog poremećaja

Smatra se da je uzročnik depresije kombinacija različitih faktora, genetičkih,

psiholoških i faktora koji potiču iz sredine (NIMH, 2016.). Najranija i za sada najšire
pihvaćena naučna teorija je da je uzrok depresije u disbalasu (najčešće deficitu)
monoaminskih neurotransmitera, tačnije serotonina, norepinefrina i dopamina (slika 2.)
(Brunton LL i sar., 2011.). U radu Bruntona i saradnika na osnovu zapažanja prvobitno
je predloženo da odeđeni hidrazin anti-tuberkulozni agensi proizvode antodepresevni
efekat, što je kasnije povezano sa njihovim inhibitornim efektima na monoamin-
oksidazu, enzim koji katalizuje raspad neurotransmirera monamina. Skoro svi moderni
antidepresivi se zasnivaju na ovoj hipotezi.

Slika 3. Levo – dopamin, u sredini – serotonin, desno – noradrenalin.

Jedna novija teorija o uzroku depresije povezuje prekomerne aktivnosti u

hipotalamusno-hipofizno-nadbubrežnoj osovini (HPA), kompleksnog seta direktnih
uticaja i povratnih interakcija između hipotalamusa, hipofize i nadbubrežne žlezde (slika
3.). Prema istraživanju, poremećaji ovog sistema učestvuju u razvoju depresije, pa bi
nova generacija lekova mogla za cilj da ima regulaciju funkcionisanja HPA osovine
(Pariante, 2017.)

Pored lekova, antidepresiva, rana dijagnostika i pravovremeno, adekvatno i

efikasno lečenje i zbrinjavanje ljudi koji pate od depresije od ključnog su značaja za
smanjenje ozbiljnih posledica do kojih ovi poremećaji mogu dovesti kod pojedinca,
njihove porodice i zajednice u celini.

Slika 3. Hipotalamusno-hipofizno-nadbubrežna osovina.

2. Antidepresivi

Antidepresivi se dele na nekoliko najvažnijih kategorija:

- Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI);

- Inhibitori preuzimanja serotonin-norepinefrina (SNRI);
- Triciklični antidepresivi (TCA);
- Tetraciklični antidepresivi (TeCA);
- Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI),(Rang i sar, udžb., 2015).

Osim navedenih postoje još neke manje značajne klase jedinjenja kao što su: SARI
– inhibitori antagonista ponovnog preuzimanja serotonina, DNRI – inhibitori ponovnog
preuzimanja dopamina i noradrenalina i NaSSA – selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja noradrenalina i serotonina, ali kako je upotreba ovih i drugih grupa manje
značajna kada je reč o globalnoj upotrebi njih je dovoljno samo pomenuti.

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI): selektivno blokiraju

preuzimanje serotonina, a na druge neurotransmiterske sisteme deluju slabo ili ne
deluju uopšte. Na taj način serotonin se zadžava u sinapsi i povećava se njegov nivo
(slika4.). U ovu grupu lekova ubrajaju se paroksetin, sertralin, citalopram, fluoksetin i
fluvoksamin.

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (norepinefrina)

(SNRI): selektivno blokiraju preuzimanje serotonina i noradrenalina, dok na druge
neurotransmiterske sisteme deluju slabao ili ne deluju uopšte. U ovu grupu lekova
ubrajaju se, duloksetin, venlafaksin i desvenlafaksin

Triciklični antidepresivi (TCA) se primarno ponašaju kao SNRI blokirajući

preuzimanje serotonina i noradrenalina, dok na druge ima slabo ili nikakvo dejstvo.
Naziv su dobili po strukturi jer sadrže tri atomska prstena. Predstavni su klomipramin,
amitriptilin i amineptin.

Tetraciklični antidepresivi (TeCA) su usko povezani sa TCA, s tim da sadrže četiri

atomska prstena. Predstavnisi su mitrazapin i setiptilin.

Neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (MAOI): blokiraju enzim

monoaminooksidazu koji razgrađuje neurotransmitere. Prvu generaciju inhibitora
monoaminooksidaze danas su zamenili reverzibilni inhibitori monoaminooksidaze tipa
A, kao što je moklobemid.

Slika 4. Shema delovnja SSRI antidepresiva.

 U većini slučajeva SSRI, SNRI su optimalno klase lekova prvog izbora (Vodič za
dijagnostikovanje i lečenje depresije u Srbiji, 2011.). TCA lekovi predstavljaju stariju
klasu lekova i u većini slučajeva zamenjeni su SSRI i SNRI klasom lekova. Primena MAO
inhibitora se ograničava na pacijente koji nisu reagovali na druge lekove.

Pored nabrojanih postoje i druge klase antidepresiva koje ih sortiraju prema

njihovom delovanju. Ostale klase su:

Dualni serotoninski antidepresivi koji deluju kao antagonisti serotoninskih

receptora tipa 2 i kao slabi selektivni inhibitori preuzimanja serotonina: predstavnici su
trazodon i nefazodon;

Selektivni inhibitori preuzimanja noradrenalina: predstavnik je reboksetin;

Pojačivaci preuzimanja serotonina: predstavnik je tianeptin;

Inhibitor preuzimanja noradrenalina i dopamina: predstavnik je bupropion;

Noradrenergički i specifični serotonergički antidepresiv: predstavnik je

mirtazapin;

Reverzibilni inhibitori monoaminooksidaze: predstavnik je moklobemid.

2.1. Potražnja komercijalno dostupnih antidepresiva

Najčešće prepisivani lekovi protiv depresije prema istraživanju tržišta u SAD,

2011. godine (Voice of Pharmacist, 2011.) su prikazani u tabeli 1.

Ime supstance Komercijalni naziv Klasa leka Ukupno recepata

Sertralin Zolof SSRI 33 409 838
Citalopram Celeksa SSRI 27 993 635
Fluoksetin Prozak SSRI 24 473 994
Escitalopram Leksapro SSRI 23 000 456
Trazodon Desirel SARI 18 786 495
Velafaksin Efeksor SNRI 16 110 606
Buporpion Velburtin NDRI 15 792 653
Duloksetin Cimbalta SNRI 14 591 949
Paroksetin Paksil SSRI 12 979 366
Amitriptilin Elavil TCA 12 611 254
Mirtazapin Remeron TeCA 6 308 288
Tabela 1. Lista najčešće prepisivanih lekova u SAD 2011. godine.

Iz ovih podataka vidimo da su na tržištu dominantne SSRI I SNRI klase lekova,

dok su TCA i TeCA u značajno manjoj upotrebi. Ova tabela se može projektovati i na
svetsko tržište pošto se ovi lekovi mogu naći i u drugim državama sveta. Uzimajući u
obzir date podatke i činjeicu da je potražnja antidepresiva na globalnom tržištu u
porastu uviđamo važnost nalaženja što ekonomičnijih i efektnijih sintetičkih puteva već
postojećih farmaceutskih proizvoda kao i razvoja potpuno novih potencijalno boljih
lekova u budućnosti.

3. Sertralin (Zolof)

Sertralin hidrohlorid (komercijalni naziv Zolof i dr.) je antidepresiv iz klase

selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i koristi se za lečenje depresivnog
poremećaja, kao i obsesivno-kompulsivnog poremećaja, paničnog poremećaja i
anksioznog poremećaja. Osim serotonina sertralin takođe inhibira preuzimanje
dopamina (Bolden-Watson C., 1993.). 2011. bio je na vrhu liste najprepisivanijih lekova
protiv depresije.

Sertralin hidrohlorid spada u medicinske agense sa jednim ili više asimetričnih

centara među kojima neki imaju značajno drugačiju biološku aktivnost, zbog čega je
važno proizvesti biološki aktivan 1S,4S – enantiomer, sertralin, sa visokom optičkom
čistoćom (slika5).

Slika 5. Struktura srtralina.

U poređenju sa drugim lekovima SSRI klase, sertralin je povezan sa nižom

stopom nus pojava, među kojima su psihijatrijski negativni efekati, impotencija i dijareja.
(Sanchez C. i sar., 2014.)

3.1. Sinteza sertralina

Postoji brojni pristupi sintezi sertralina. Mnogi uklučuju D(-)mandelinsku

kiselinu koja učestvuje u formiranju sertraline mandelata (4), ključnog intermedijera.
Početni intermedijer za sintezu je tetralon (2) (Shema 1.), koji se dobija u katalitičkoj
reakciji kondenzacijom 1-naftola sa 1,2 dihlorobenzenom uz pomoć AlCl3. Tetralonu se
dodaje monometilamin, koji katalizovan titanijum tetrahloridom daje imin (3)(Shema
2.). Redukcija dobijenog imina daje racemsku smešu amina (6). Željeni syn-amin se dalje
kristalizuje i izdvaja kao D(-) maleinska so(Williams, M. i sar.,1990.). Ovaj put sinteze je
koristi industrijski neželjne reagense i stvara štetne sporedne pordukte. Zbog toga je
drugi, noviji, put mnogo poželjniji. Razvili su ga Geraldin P. i saradnici (2004.)
Jednostavniji pristup pretvaranja tetralona(2) u imin(3), kao i dalje pretvaranje imina u
racemsku smešu povoljnijeg odnosa izomer amina(6) uz pomoć mnogo benignijeg
katalizatora, a u pitanju je hidrogenizacija katalizovana paladijumovim katalizatorom na
kalcijum karbonatu. Sledeći korak izdvajanja syn-aimna je indetičan kao u prethodnom
postupku. Kao rastvarač se koristi etil alkohol, a reakcija se odigrava u blagim
reakcionim uslovima, 60-65 Co.

Shema 1. Dobijanje tetralona.

Shema 2. Stari(gornji) i novi(donji) put sinteze sertralina.

 4. Fluoksetin (Prozak)

Fluoksetin je psihijatrijski lek iz grupe selektivnih inhibitora preuzimanja

serotonina (SSRI) koji se koristi u lečenju depresivnog poremećaja (Slika 6.). Na tržištu
je poznatiji pod nazivom Prozak. Prema podacima iz 2017., globalno tržište fluoksetina
je vredno oko 7 milijarde američkih dolara, odnosno za potrebe svetskog tržišta
proizvedeno je oko 84 tone ovog leka. Postoje različiti putevi sinteze fluoksetina. Jedan
od najnovijih je sinteza katalizovana enzimomkarbonil reduktaze.

Slika 6. Struktura Fluoksetina

4.1. Sinteza Fluoksetina

(S)-fluoksetin i (R)-fluoksetin (3.) su izomeri fluoksetina i mogu se proizvesti iz

hiralnog alkoholnog intermedijera 3-hloro-1-fenil-1-propanola ((S)-CPPO odnosno (R)-
CPPO) (2.), koji se može proizvesti uz pomoć enzimske redukcije karbonilnog ketona 3-
hloro-1-fenil-1-propanona (3-CPP) (1.) (Shema 3.). U ovoj reakciji katalizovanoj
enzimom korišćena je karbonil reduktaza (CBR) u prisustvu NADH ili NADPH. NADH se
regeneriše uz pomoć glukoze dehirogenaze GDH. Dobijeni intermedijeri se u toku 12h,
na 30°C, u puferu pri pH 7.0 konvertuju u odgovarjući izomer fluoksetina(3).

Shema 3. Dobijanje fluoksetina enzimski katalizovanom reakcijom.

 Redukcija ketona do hiralnih alkohola katalizovana enzimima postala je važna
tehnika sinteze u hemijskoj i farmaceutskoj industriji, te bi i ovaj primer visokoefikasne
zelene sinteze mogao uskoro naći svoje mesto u globalnoj industriji.

srodinger argument – obe u pravu