Mecanismos de lesión celular isquémica

La secuencia de episodios que sucede a la hipoxia o la isquemia refleja muchas de las

alteraciones bioquímicas de la lesión celular antes descritas y aquí resumidas. A medida
que se reduce la tensión de oxígeno en el interior de la célula, se observa una
disminución de la fosforilación oxidativa y la generación de ATP. La disminución del
ATP hace que falle la bomba de sodio, lo que, a su ves, conduce a flujo de salida de
potasio, flujo de entrada de sodio y agua, y edema celular. Se registra así mismo, flujo
de entrada de Ca2+, con los consiguientes y múltiples efectos perjudiciales. Hay
progresiva pérdida de glucógeno y menos síntesis de proteínas. En esta fase, las
consecuencias funcionales de ello son, a menudo, graves. Por ejemplo, el musculo
cardiaco deja de contraerse a los 60 s de la oclusión arterial coronaria. Conviene notar,
no obstante, que la perdida de contractilidad no implica muerte celular. Si la hipoxia
continua, el empeoramiento de la disminución del ATP causa un mayor deterioro. El
citoesqueleto se dispersa, dando lugar a perdida de características ultra estructurales,
como la presencia de microvellosidades y la formación de vesículas en la superficie
celular. Las “figuras de mielina” derivadas de las membranas celulares en degeneración
se observan tanto en el citoplasma (en vacuolas autofagicas) como extracelularmente.
Se cree que derivan de la expresión de grupos de fosfolípidos, que favorecen la
captación e intercalación de agua entre las pilas laminares de las membranas. En esta
situación, las mitocondrias suelen estar hinchadas, por la pérdida de control del
volumen en estos orgánulos: el RE se mantiene dilatado y toda la célula presenta un
marcado edema, con aumento de las concentraciones de agua, sodio y cloro, y
disminución de la de potasio. Cuando el oxigeno se restablece, todos los trastornos son
reversibles.

Si la isquemia persiste, se producen lesión irreversible y muerte celular. La lesión

irreversible esta asociada morfológicamente a una intensa tumefacción de las
mitocondrias, afectación extensa de las membranas (que provocan formación de figuras
de mielina) y edema de los lisosomas. En la matriz mitocondrial se desarrollan
densidades amorfas, grandes y floculentas, que, en el miocardio, son indicativas de
lesión irreversible y se observan apenas a los 30 o 40 min de isquemia. A continuación
se produce una entrada masiva de calcio a la célula, particularmente en caso de
reperfusión de la zona isquémica. La muerte se produce, sobre todo, por necrosis,
aunque la apoptosis también interviene. Probablemente, la vía apoptótica es activada
por la liberación de moléculas proapoptosicas procedentes de mitocondrias permeables.
Los componentes celulares se degradan de forma progresiva y se producen saluda
generalizada de enzimas celulares al espacio extracelular y, a la inversa, entrada de
macromoléculas extracelulares que pasan del espacio extracelular a las células en trance
de muerte. Por ultimo, las células muertas son reemplazadas por grandes masas
compuestas de fosfolípidos, en forma de figuras de mielina. Estas son fagocitadas por
leucocitos o degradadas a ácidos grasos. En ocasiones se producen calcificación de
estos residuos de acido grasos, con formación de jabones de calcio.

Como se ha indicado anteriormente, la perdida de enzimas y otras proteínas

intracelulares a través de una membrana plasmática anormalmente permeable y su paso
a la sangre son importantes indicadores de muerte celular. Por ejemplo, las
concentraciones séricas elevadas de creatinin cinasa MB y troponina del musculo
cardiaco son signos tempranos de infarto de miocardio, que se pueden detectar antes de
que dicho infarto sea detectable morfológicamente.

Las células de los mamíferos han desarrollado respuestas protectoras para tratar el estrés
generado por la hipoxia. La mejor definida es la inducción de un factor de transcripción
llamado factor 1 inducible por hipoxia que favorece la formación progresiva y se
producen una liberación generalizada de enzimas celulares al espacio extracelular y, a la
inversa, entrada de macromoléculas extracelulares que pasan del espacio extracelular a
las células en trance de muerte. Por último, las células muertas son reemplazadas por
grandes masas compuestas de fosfolípidos, en forma de figuras de mielina. Estas son
fagocitadas por leucocitos o degradadas a ácidos grados. En ocasiones se producen
calcificación de estos residuos de ácidos grasos, con la formación de jabones de calcio.

A pesar de las numerosas investigaciones en modelos experimentales que se han

realizado, aun no se dispone de abordarles terapéuticos fiables para la reducción de las
consecuencias lesivas de la isquemia en situaciones clínicas. La estrategia que parece
más útil en las lesiones isquémicas (y traumáticas) cerebrales y la medula espinal es la
inducción transitoria de hipotermia (reduciendo la temperatura corporal central hasta
menos de 33,5 C). Este tratamiento reduce las demandas metabólicas de las células
expuestas a agresión, aminora el edema, erradica la formación de radicales libres e
inhibe la respuesta inflamatoria del anfitrión. Todos estos factores contribuyen a atenuar
la gravedad de la lesión celular y tisular.

Lesión por isquemia – reperfusión

El restablecimiento del flujo sanguíneo en los tejidos isquémicos pueden favorecer la

recuperación de las células si están lesionadas de forma reversibles, pero,
paradójicamente, también es posible que exacerbe la lesión e induzca muerte celular. En
consecuencia, los tejidos reperfundidos pueden continuar la perdida de células, añadida
a la de las que están irreversiblemente dañadas al final de la isquemia. Este proceso,
llamado lesión por isquemia – reperfusión, tiene importancia clínica porque contribuye
al daño de los tejidos en los infartos de miocardio y cerebrales, y tras los tratamientos
aplicados para restaurar el flujo sanguíneo.

¿Cómo se produce la lesión por reperfusión? La respuesta más probable es que nuevos
procesos lesivos se activan durante la reperfusión, causando la muerte de células que, de
no ser por ellos, podrían recuperarse. En tal contexto se han propuesto diversos
mecanismos:
 Estrés oxidativo. La nueva lesión puede iniciarse durante la re oxigenación, al
incrementarse la formación de especies reactivas del oxigeno y del nitrógeno. Es
posible que estos radicales libres sean producidos en el tejido reperfundido como
consecuencia de la reducción incompleta del oxigeno por parte de las
mitocondrias dañadas, o por acción de oxidasas en leucocitos o en células
endoteliales o parenquimatosas. Los mecanismos celulares en defensa
antioxidante pueden verse afectados por la isquemia, facilitando la acumulación
de radicales libres.
 Sobrecarga de calcio intracelular. Como se ha indicado, la sobrecarga de calcio
intracelular y mitocondrial comienza durante la isquemia agua y se exacerba
durante la reperfusión, debido al flujo de entrada de calcio causado por el daño
de la membrana celular y la afectación del retículo sarcoplasmico mediado por
ERO. La sobrecarga de calcio favorece la apertura del poro de transición de la
permeabilidad mitocondrial, con la consiguiente disminución de ATP. Ello, a su
vez, incrementa el nivel de lesión celular.
 Inflamación. La lesión isquémica se asocia a la inflamación, considerada como
resultado de las “señales de peligro” procedentes de las células muertas, las
citosinas secretadas por células inmunitarias residentes, como los macrófagos, y
el aumento de la expresión de moléculas de adhesión por parte de células
parenquimatosas y endoteliales hipoxicas, procesos que intervienen todos ellos
en el reclutamiento neutrófilos circulantes para el tejido reperfundido. La
inflamación causa lesión tisular adicional. La importancia del flujo de entrada de
neutrófilos en la lesión repercute pueden verse afectador por la isquemia,
facilitando la acumulación de radicales libres.
 La activación del sistema de complemento puede intervenir en la lesión
isquemia – reperfusión. Por razones que no se conocen, algunos anticuerpos IgM
son propensos a depositarse en tejidos isquémicos y, cuando el flujo sanguíneo
se restablece, las proteínas del complemento se unen a los anticuerpos
depositados, se activan e inducen un mayor grado de lesión e inflamación
celulares.