ini dysmetria hipotesis pemikiran dan menunjukkan bahwa kerusakan otak kecil mengarah ke

“ketidakpastian dan tidak logis untuk interaksi sosial dan kemasyarakatan,” seperti itu mengarah
ke gerakan terkoordinasi dan salah menilai buruk. Meskipun menarik, masih belum jelas sampai
sejauh mana hipotesis ini dapat menjelaskan banyak fenomena kognitif dan kejiwaan yang
menyertai penyakit cerebellar.

Diagnosis dan Fitur Klinis

Diagnosis gangguan serebelar melibatkan penyempitan diferensial rumit: Apakah usia onset saat
lahir (kongenital), masa kanak-kanak (metabolik, onkologi, Friedreich ataksia), usia pertengahan
(penyakit degeneratif syaraf), atau usia tua (onkologi, pembuluh darah)? Apa sistem organ lain
atau daerah dari sistem saraf yang terpengaruh? Adalah proses akut (pembuluh darah, racun,
infeksi), subakut (infeksi, onkologi), kronis (turun-temurun, beracun, gizi), atau episodik?
Apakah ada kemajuan atau telah gejala tetap statis? Apakah ada riwayat keluarga gangguan yang
sama? Apakah ada eksposur terhadap obat, alkohol, atau racun? Sejarah dan pemeriksaan, diikuti
oleh scan MRI (dan modalitas berpotensi lainnya pencitraan seperti PET, SPECT, atau
angiografi) dan kemudian tes genetik atau metabolik tertentu, sering, tetapi tidak berarti selalu,
memberikan diagnosis akhir.

Motor Fitur
Masalah dengan keseimbangan dan pidato sering keluhan menyajikan gangguan dengan
keterlibatan terutama cerebellar. The “cerebellar kiprah” adalah lebar berbasis dan mengejutkan.
Pasien mungkin mengeluhkan berjalan seolah-olah mereka mabuk, dan tangga yang sangat sulit.
Pada pemeriksaan, pasien tidak dapat melakukan tandem berjalan dan dapat bergoyang atau
display titubasi, getaran frekuensi rendah dari tubuh. Disartria ini ditandai dengan bicara cadel
irama teratur dan dengan penekanan yang salah dari suku kata. Pidato mungkin akan diperlambat
dan monoton (scanning speech) sebagai kompensasi.
Kerusakan cerebellar juga terwujud dalam cara lain. Kelainan gerakan mata bervariasi dan dapat
mencakup nistagmus, gelombang persegi tersentak (ketidakmampuan untuk mempertahankan
fiksasi ketika menatap pada titik tertentu), dysmetria (over atau undershoot ketika membuat
gerakan cepat mata [Rems] dari satu sasaran ke yang lain), dan mengejar halus merata . Limb
inkoordinasi mungkin bermanifestasi sebagai kesulitan dengan tugas-tugas motorik halus.
Tremor dapat berupa postural atau kinetik, yang terakhir sering diamati sebagai tremor niat
selama jari ke hidung pengujian. Kehadiran tanda-tanda atau gejala lain sinyal kemungkinan
bahwa daerah lain dari SSP juga terlibat, lebih aturan daripada pengecualian dengan penyakit
yang mempengaruhi otak kecil.

Fitur kognitif
otak kecil ini terlibat dalam berbagai tugas kognitif, termasuk belajar prosedural, fungsi
eksekutif, pengolahan bahasa, orientasi visuospatial, pengolahan sensorik, waktu, dan perhatian.
Dalam waktu 10 sampai 15 tahun dari onset penyakit, sekitar 20 persen pasien dengan cerebellar
degenerasi memenuhi kriteria DSM-IV-TR untuk penurunan kognitif atau demensia, dan tingkat
mungkin meningkat secara signifikan kemudian dalam perjalanan penyakit. Pola defisit
konsisten dengan demensia subkortikal, dengan defisit dalam kecerdasan verbal dan nonverbal
dan, terutama, fungsi eksekutif dengan tidak adanya aphasia, apraxia, atau agnosia. Defisit
kognitif pada pasien ini, terutama ketika halus, mungkin tidak terdeteksi pada ujian negara
sederhana klinis mental yang fokus pada bahasa dan memori. Fungsi eksekutif terganggu pada
degenerasi serebral meliputi perhatian, sequencing, dan waktu. Eksekutif, visuospatial, verbal,
dan memori dan bahasa defisit visual juga sering mengikuti lesi fokal dari otak kecil. Ia telah
mengemukakan bahwa defisit kognitif lebih cenderung untuk mengikuti lesi hemisfer serebelar,
sedangkan lesi Vermal mengakibatkan gangguan kejiwaan.

Fitur kejiwaan
Banyak laporan anekdotal, tetapi hanya beberapa studi sistematis kecil, telah meneliti frekuensi
dan sifat sindrom psikiatri pada pasien dengan penyakit cerebellar. Setelah stroke terbatas pada
sirkulasi posterior (otak kecil dan batang otak), sekitar 35 persen pasien mengembangkan baik
depresi mayor atau minor akut, dengan frekuensi menurun sekitar 20 persen 6 bulan setelah
stroke dan 10 persen 12 sampai 24 bulan kemudian. Perubahan kepribadian, terutama tumpul
mempengaruhi dan rasa malu, mungkin menonjol pada pasien dengan infark sirkulasi posterior
besar, sedangkan lobus anterior atau sangat kecil infark serebelar tempat lain cenderung untuk
menghasilkan perubahan kepribadian.
Dalam gangguan degeneratif didominasi terbatas otak kecil, sekitar 75 persen pasien
mengembangkan satu atau lebih sindrom kejiwaan dalam waktu 10 sampai 15 tahun dari onset
penyakit. Sebanyak satu dari tiga pengalaman setidaknya satu episode depresi mayor, dan lain
pengalaman sepertiga bentuk lain dari depresi (termasuk depresi singkat berulang, gangguan
depresi ringan, dan dysthymia). Sekitar 25 persen mengembangkan perubahan kepribadian terus-
menerus, serupa dalam jenis dengan yang ditemukan pada penyakit Huntington dan, seperti pada
penyakit Huntington, tidak terbatas pada pasien dengan penurunan kognitif. Frekuensi mania,
sindrom kecemasan, dan sindrom psikotik semua dapat agak meningkat.

Patologi dan Pemeriksaan Laboratorium

Patologi gangguan serebelar tergantung pada penyakit yang mendasari. Bahkan dengan tanda
dan gejala yang relatif spesifik untuk otak kecil, pemeriksaan patologis kemungkinan untuk
mengungkapkan temuan noncerebellar. Evaluasi laboratorium, termasuk pengujian genetik untuk
gangguan herediter dan layar metabolisme untuk gangguan metabolisme, didasarkan pada
temuan klinis dan MRI. Pengujian neuropsikologi, dengan fokus pada fungsi eksekutif, dapat
membantu mendeteksi kesulitan kognitif halus relevansi klinis yang cukup. Selain pemeriksaan
diagnostik, pencitraan adalah penting jika sifat atau keparahan tanda dan gejala mengubah tiba-
tiba untuk mengecualikan kehadiran hematoma baru subdural, infark, atau tumor.

Diagnosis
Diagnosis dari penyakit yang mendasari untuk pasien yang mengalami tanda-tanda serebelar dan
gejala digambarkan dalam Tabel 2,6-5. Mirip dengan gangguan gerak lainnya, diagnosis banding
gejala afektif mungkin merupakan isu yang paling penting yang dihadapi psikiater. Delirium
harus selalu dipertimbangkan, terlepas dari apakah kriteria untuk depresi besar DSM-IV-TR
terpenuhi. Gejala afektif terisolasi dengan tidak adanya delirium dan depresi berat mungkin
mencerminkan gangguan depresi subsyndromal tetapi juga bisa menjadi manifestasi dari
perubahan kepribadian atau defisit kognitif baik yang mengakibatkan perubahan afektif
(terutama apatis atau mudah marah) atau bahan bakar demoralisasi.

Kursus dan Prognosis

Kursus penyakit cerebellar bervariasi secara luas oleh etiologi, mulai dari terus progresif untuk
intermiten untuk benar-benar statis. Kepribadian dan perubahan kognitif cenderung mengikuti
perjalanan penyakit yang mendasarinya, sedangkan depresi besar mungkin lebih intermiten,
menunjukkan perbedaan patofisiologi antara gangguan ini.

Pengobatan
Menentukan penyebab gangguan yang mendasarinya adalah penting karena degenerasi serebral
sekunder untuk gizi, diet, dan beberapa gangguan metabolisme dapat diobati dan setidaknya
sebagian reversibel. Perawatan kognitif mendukung dan pendidikan, seperti yang dijelaskan
untuk penyakit Huntington. Sedikit yang diketahui tentang
P.422

pengobatangangguan kejiwaan. Account anekdot menunjukkan bahwa pasien merespon

pengobatan standar, termasuk berbagai kelas antidepresan dan ECT. Perhatian diperlukan dengan
agen yang dapat meningkatkan ataksia.

Penting Tremor
Tremor esensial (ET) telah baik ditandai sejak tahun 1887, namun kontroversi masih lebih
definisinya, apakah itu merupakan gejala, sindrom, atau badan penyakit, dan dasar untuk
kelainan neuropsikiatri terkait. ET mempengaruhi sekitar 5 persen dari orang yang lebih tua dari
65 tahun dan merupakan jenis yang paling umum dari gangguan gerakan. Its etiologi dan
patofisiologi tidak jelas, namun, secara tradisional, ET telah dianggap sebagai kondisi
menyajikan jinak sebagai gangguan monosymptomatic tanpa keterlibatan atau nonmotor efek
neurologis lainnya. Hal ini umumnya keluarga, dan hubungan ke dua lokus yang berbeda (3q13
dan 2p25-p22) menunjukkan bahwa itu genetik heterogen. Tanda klinis utama adalah tremor
didominasi postural dan kinetik yang mempengaruhi tangan, kepala, atau keduanya yang baik
sporadis atau genetik pada asal dan tidak terkait dengan penyebab lain dari tremor. Sekarang ada
semakin banyak bukti bahwa ET dikaitkan dengan perkembangan motorik lainnya, termasuk
penyakit penyerta, seperti penyakit Parkinson atau dystonia, serta fitur kognitif dan kejiwaan.
Komponen kinetik dari ET, serta tanda-tanda halus ataksia, menunjukkan keterlibatan serebelum,
dan studi neuroimaging menunjukkan kerusakan nigrostriatal. Beberapa penelitian terbaru telah
mengidentifikasi defisit kognitif selektif dan kadang-kadang halus yang menyarankan disfungsi
frontocerebellar dalam hubungan dengan ET, termasuk disfungsi eksekutif dan penurunan
perhatian, kefasihan lisan, belajar verbal, dan memori verbal. Tingkat gejala depresi juga
dilaporkan di ET, tapi epidemiologi dan fitur dari sindrom psikopatologis diskrit belum diperiksa
dalam ET. Tidak ada studi telah membahas pengobatan fitur neuropsikiatri di ET.

Dystonias
Dystonia ditandai dengan paksa, kontraksi otot yang berkelanjutan yang menghasilkan memutar,
torsi, gerakan berulang dari satu atau lebih bagian tubuh dan sering muncul posisi sebagai
abnormal dan kadang-kadang menyakitkan atau canggung dan postur. Ini adalah gangguan
gerakan yang paling umum ketiga setelah penyakit Parkinson dan ET. Seperti ET, dapat hadir
sebagai kondisi monosymptomatic atau sebagai fitur dari sindrom yang lebih luas. Setiap bagian
tubuh dapat dipengaruhi, termasuk anggota badan, batang, leher, kelopak mata, wajah, atau pita
suara. Ada tiga kategori yang digunakan untuk mengklasifikasikan setiap pasien dengan
dystonia: usia onset, distribusi tubuh gejala, dan etiologi. Usia onset didefinisikan sebagai masa
kanak-kanak, remaja, atau dewasa (lebih tua dari 28 tahun) dan merupakan prediktor penting dari
apakah gejala akan menyebar ke bagian tubuh lainnya. Distribusi dystonia dikategorikan sebagai
umum, fokus, segmental, multifokal, atau hemidystonic dan merupakan salah satu indikator dari
tingkat keparahan penyakit. Skema klasifikasi etiologi berkembang karena penemuan
berkelanjutan bentuk genetik yang berbeda dari dystonia. Dystonias primer didefinisikan dengan
adanya dystonia sebagai gejala utama dan mencakup baik bentuk turun-temurun dan sporadis.
Dalam sindrom dystonia-plus, dystonia disertai dengan fitur neurologis lain yang menonjol
seperti parkinson atau mioklonus. Setidaknya sepuluh gen atau lokasi kromosom yang terkait
dengan dystonias primer dan dystonia-plus kondisi, termasuk awal-awal dystonia umum, dopa-
responsif dystonia, paroksismal dystonia, X-linked dystonia-parkinsonisme (Lubag), dystonia
mioklonik, dan cepat-onset dystonia-parkinson. Dystonias sekunder dapat dikaitkan dengan
berbagai penghinaan otak, termasuk cedera perinatal, trauma, racun, atau infark, atau sebagai
dopaminergik efek yang berhubungan dengan obat-obatan pada penyakit Parkinson atau
skizofrenia. Dystonia juga dapat terjadi dalam hubungan dengan kondisi neurodegeneratif seperti
penyakit Wilson dan penyakit Parkinson. Disfungsi neurofisiologis di dopaminergik
neurotransmisi dan aktivitas output ganglia basal diyakini mendasari dystonia primer dan
dystonia-plus gangguan, di mana tidak ada bukti dari hilangnya sel saraf.
Gerak distonik dimulai dengan tindakan motorik tertentu tetapi akhirnya generalisasi untuk
beberapa tindakan dan kemudian hadir pada saat istirahat. Kontraksi mungkin ekstrim, biasanya
mengakibatkan hipertrofi otot dan sering nyeri atau tremor oposisi. Postur tertentu atau trik
sensorik dapat mengurangi kontraksi distonik. Obat antikolinergik yang digunakan untuk
mengobati dystonia dapat mempengaruhi memori, tetapi kerusakan kognitif bukan merupakan
fitur umum dystonias. Ada informasi terbatas tentang hubungan antara dystonia pada umumnya
dan psikopatologi, dan bahkan sedikit yang diketahui tentang fenomena kejiwaan dalam subtipe
klinis atau genetik berbeda dystonia. Demoralisasi tampaknya menjadi umum, dan depresi berat
mungkin meningkat melampaui norma-norma populasi. Kecemasan dan depresi telah diucapkan
efek pada kualitas hidup. Alkohol dapat disalahgunakan untuk gejala motorik diri mengobati. -
Obsesif kompulsif disorder dapat menduduki pada keluarga dengan dystonia mioklonik.
Prognosis dystonia dan laju perkembangan bervariasi dengan kondisi yang mendasari dan usia
onset. Seringkali, menstabilkan dalam waktu 5 tahun dari onset, tapi keadaan stres memicu
gejala. Kebanyakan terapi simtomatik. Strategi termasuk obat untuk mengurangi kejang dan
nyeri (misalnya, antikolinergik, benzodiazepin, dan relaksan otot). Dopamin dan agen dopamin-
blocking memiliki efek negatif atau menguntungkan pada dystonias. Suntikan toksin botulinum
ke dalam otot yang dipilih digunakan secara ekstensif untuk mengobati berbagai bentuk
dystonia. Program latihan merupakan komponen penting dari terapi. Ketika pendekatan medis
tidak memadai, operasi termasuk Talamotomi, Pallidotomy, dan prosedur DBS. Belum ada studi
tentang pengobatan gangguan kejiwaan terkait dengan dystonia, tetapi perawatan harus fokus
pada mengidentifikasi dan mengobati gangguan kejiwaan atau tekanan psikologis. Misalnya,
suntikan botulisme dapat mengurangi tortikolis dan gejala depresi, tetapi persepsi diri tetap
terganggu. SSRI dapat memicu, memperburuk, atau meningkatkan dystonia. ECT bisa
mendapatkan manfaat gejala motorik dan suasana hati.

DISARANKAN LINTAS PUSTAKA

Umur terkait perubahan fungsi motorik dibahas dalam Bagian 51.2b. Kelainan motorik yang
berhubungan dengan penyakit Alzheimer dan demensia lainnya termasuk dalam Bagian 51.3e.
Tardive dyskinesia dan gangguan tic dibahas dalam Bab 42. gangguan Konversi termasuk dalam
Bab 15.
PUSTAKA
Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Kragh-Sorenson P: Prevalensi dan karakteristik dari
demensia pada penyakit Parkinson. Arch Neurol. 2003; 60: 387-392.
Aarsland D, Litvan saya, Larsen JP: gejala Neuropsychiatric pasien dengan cerebral supranuclear
progresif dan penyakit Parkinson. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2001; 13: 4-49.
Albers DS, Augood SJ: Wawasan baru ke palsy supranuclear progresif. Tren Neurosci. 2001; 24:
3471.
* Bates G, Harper P, Jones L, eds. Huntington Penyakit. 3rd ed. Oxford, UK: Oxford University
Press; 2002.
* Bedard, MA, ed. Disfungsi mental dan perilaku dalam Gerakan Gangguan. New Jersey:
Manusia Tekan; 2003.
Cummings JL, Chow T, Masterman D: Ensefalitis lethargica: Pelajaran untuk neuropsychiatry.
Kejiwaan Ann. 2001; 31: 165.
Dekker MCJ, Bonifati V, van Duijn CM: penyakit Parkinson: Mengungkap sebuah jigsaw
genetik. Otak. 2003; 126: 1722-1733.
GeneTests. Tersedia di: http://www.genetests.org.
Gwinn-Hardy, K: Genetika parkinson. Mov Disord. 2002; 17: 645.
Joseph AB, Young RR. Gangguan gerakan dalam Neurology dan Neuropsychiatry. Ed 2.
Malden, MA: Blackwell Sains; 1999.
Kashmere J, Camicoli R, Martin W: sindrom Parkinsonian dan diagnosis diferensial. Curr Opin
Neurol. 2002; 15: 461.
Lauterbach EC, Cummings JL, Duffy J, Coffey CE, Kaufer D, Lovell M, Malloy P, Reeve A,
Royall DR, Rummans TA, Salloway SP: berkorelasi Neuropsychiatric dan pengobatan penyakit
lenticulostriatal: Sebuah tinjauan literatur dan gambaran penelitian peluang di Huntington,
Wilson, dan penyakit Fahr ini. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1998; 10: 249, 266.
P.423

* Leroi saya, O'Hearn E, Marsh L, Lyketsos CG, Rosenblatt A, Ross CA, Brandt J, Margolis RL:
Psikopatologi pada penyakit cerebellar degeneratif: A dibandingkan dengan penyakit Huntington
dan kontrol normal. Am J Psychiatry. 2002; 159: 1306.
Margolis RL, Ross CA: Diagnosis penyakit Huntington. Clin Chem. 2003; 49: 1726-1732.
Marsh L, Berk A: aspek Neuropsychiatric penyakit Parkinson: Kemajuan terbaru. Curr Psikiatri
Rep 2003; 5:. 68-76.
McKeith IG, Perry EK, Perry RH: Laporan demensia kedua dengan Lewy tubuh lokakarya
internasional. Diagnosis dan pengobatan. Neurologi. 1999; 53: 90.
McKhann GM, Albert MS, Grossman M, Miller B, Dickson D, Trojanowski JQ: Diagnosis klinis
dan patologis demensia frontotemporal. Arch Neurol. 2001; 58: 1803.
* Parent A, Cicchetti F: Model saat ini organisasi ganglia basal di bawah pengawasan. Mov
Disord. 1998; 13: 199-202.
Perry RJ, Miller BL: Perilaku dan pengobatan demensia frontotemporal. Neurologi. 2001; 56
[Suppl 4]: S46-S51.
Peyser CE, Naimark D, Zuniga R, Jeste DV: psikosis pada penyakit Parkinson. Semin Clin
Neuropsychiatry. 1998; 3: 41-50.
Rosenblatt A, Ranen NG, Nance MA, Paulsen JS. Panduan A Dokter untuk Pengelolaan
Penyakit Huntington. Ed 2. Huntington Penyakit Society of America; 1999.
Ross CA: Polyglutamine patogenesis: Munculnya mekanisme pemersatu untuk penyakit
Huntington dan gangguan terkait. Neuron. 2002; 35: 819.
Saint-Cyr JA, Trepanier LL: penilaian neuropsikologis pasien untuk operasi gangguan gerakan.
Mov Disord. 2000; 15: 771-783.
Sawamoto N, Honda M, Hanakawa T, Fukuyama H, Shibasaki H: perlambatan kognitif pada
penyakit Parkinson: Sebuah evaluasi independen perilaku motor melambat. J Neurosci. 2002; 22:
5198-5203.
Schilsky ML: Diagnosis dan pengobatan penyakit Wilson. Pediatr Transpl. 2002; 6: 15.
Schmahmann JD, ed. Cerebellum dan Kognisi. Int Rev Neurobiol. Vol 41. San Diego: Academic
Press; 1997.
Schmahmann JD: Sistem cerebrocerebellar. Int Rev Psychiatry. 2001; 13: 247.
Schmahmann JD, Sherman JC: The cerebellar kognitif sindrom afektif. Otak. 1998; 121: 561.
Schulz JB, Klockgether T, Petersen D, Jauch M, Müller-Schauenburg W, Spieker S, Voigt K,
Dichgans J: Beberapa system atrophy: sejarah alam, MRI morfologi, dan reseptor dopamin
pencitraan dengan 123-IBZM-SPECT. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994; 57: 1047-1056.
Schuurman AG, van den Akker M, Ensinck KTJL, Metsemakers JFM, Knottnerus JA, Leentjens
AFG, Buntinx F: Peningkatan risiko penyakit Parkinson setelah depresi. Sebuah studi kohort
retrospektif. Neurologi. 2002; 58: 1501.
Simard M, van Reekum R, Cohen T: Sebuah tinjauan gejala kognitif dan perilaku pada dementia
dengan badan Lewy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2000; 12: 425.
Tison F, Yekhlef F, Chrystostome V, Balestre E, Quinn NP, Poewe W, Wenning GK:
Parkinsonisme dalam beberapa atrofi sistem: sejarah alam, keparahan (UPDRS-III), dan
penilaian cacat dibandingkan dengan penyakit Parkinson. Mov Disord. 2002; 17: 701.
Weiner WJ, Lang AE, eds. Neurologi Perilaku Gerakan Gangguan di Kemajuan dalam
Neurology Series. Vol 65. New York: Raven Tekan; 1995.
* Wichmann T, Vitek JL, DeLong MR: penyakit Parkinson dan basal ganglia: Pelajaran dari
laboratorium dan dari bedah saraf. Neuroscientist. 1995; 1: 236.
Wolters ECH, Scheltens PH, Berendse HW, eds. Disfungsi Mental di Penyakit Parkinson II.
Utrecht: Farmasi Akademik Productions; 1999.

2.7: Aspek Neuropsychiatric Multiple Sclerosis dan Gangguan demielinasi Lain

Russell T. Joffe MD
Bagian dari "2 - Neuropsychiatry dan Perilaku Neurology"
The gangguan demielinasi, termasuk multiple sclerosis (MS), adalah kelompok heterogen
gangguan sistem saraf pusat (CNS), yang berbagi patologi umum, yaitu, hilangnya sebagian atau
lengkap dari selubung myelin akson dalam materi putih otak dan sumsum tulang belakang
sekitarnya. Sebagai akson ini disebarkan secara luas di seluruh otak dan sumsum tulang
belakang, lesi dapat terjadi difus, sehingga gejala-gejala neurologis yang kompleks dan luas.
Etiologi dari gangguan demielinasi beragam dan sebagian besar sesuai dengan tradisional,
klasifikasi biner etiologi gangguan, yaitu, bawaan dan diperoleh. Di bawah kelainan bawaan
termasuk kelainan genetik dan kromosom dianggap. Kelainan kromosom termasuk
gangliosidoses, seperti penyakit Tay-Sachs, yang biasanya terjadi pada bayi atau anak usia dini.
Kelompok lain dari gangguan termasuk leukodystrophies, yang ada banyak subtipe, seperti
metachromatic, sel Globoid, dan adrenoleukodystrophy, serta sindrom Hurler. Di antara kondisi
yang diperoleh, ada berbagai gangguan demielinasi. Ini termasuk penyakit menular, terutama
diperoleh defisiensi imun syndrome (AIDS); trauma, termasuk terbuka dan, terutama, ditutup
trauma otak; gangguan pembuluh darah, termasuk demensia vaskular; racun, termasuk alkohol
dan pelarut lainnya; dan gangguan autoimun, yang paling menonjol dari yang MS. Daftar ini
tentu tidak inklusif, dan banyak jenis penyakit dapat menyebabkan ensefalopati demielinasi.
Sejauh ini, yang paling umum dari gangguan ini adalah MS. Penyakit ini dijelaskan secara lebih
rinci.

Multiple sclerosis
MS adalah gangguan demielinasi dari otak dan sumsum tulang belakang yang telah dijelaskan
dalam literatur selama lebih dari 150 tahun. Ahli saraf Perancis Jean-Martin Charcot pertama kali
didirikan kriteria diagnostik untuk MS di pertengahan abad ke-19. Triad diagnostik aslinya
sekarang dikenal tidak untuk lebih spesifik, dan, pada kenyataannya, selama bertahun-tahun,
banyak kriteria diagnostik lainnya dikembangkan, yang semuanya memiliki kurangnya
kekhususan untuk penyakit, sehingga termasuk banyak positif palsu.
Epidemiologi MS telah dipelajari di sebagian besar negara, tapi distribusi geografis yang jelas
tetap sulit untuk menjelaskan. Tingkat prevalensi tertinggi tampaknya terjadi pada orang kulit
putih keturunan Eropa utara dan di Amerika Serikat, di mana gradien utara-selatan yang jelas
telah dibuktikan. Penyakit ini terutama langka di populasi Asia tertentu, seperti Uzbekistans, asli
Siberian Husky, Utara dan Amerika Selatan Indian, Cina, dan Jepang, serta Afrika Amerika dan
Selandia Baru Maori. Data menunjukkan lebih dari sekedar kerentanan geografis, tetapi juga
pengaruh genetik yang kuat. Penyakit ini jauh lebih umum pada wanita dan, paling sering,
didiagnosis pada kelompok usia 20 sampai 50 tahun.
Diagnosis MS adalah salah satu sebagian besar klinis, meskipun munculnya magnetic resonance
imaging (MRI) telah sangat mendukung, tapi tidak digantikan, diagnosis klinis. MRI tidak selalu
spesifik untuk diagnosis MS dan dapat menyebabkan diagnosis positif palsu jika mengandalkan
secara eksklusif.
Saat ini, diagnosis MS secara klinis didefinisikan sebagai kehadiran dua serangan, yang
melibatkan berbagai bagian SSP, dipisahkan oleh periode minimal 1 bulan, dan berlangsung
minimal 24 jam. Dukungan laboratorium untuk diagnosis MS, selain dari lesi MRI, terdiri dari
demonstrasi di cairan serebrospinal (CSF) minimal dua band oligoclonal atau peningkatan
sintesis CNS imunoglobulin G (IgG). Selain bukti-bukti ini, membangkitkan potensi, terutama
visual atau somatosensori membangkitkan potensi, diperlambat atau tidak ada dan dapat
berkontribusi atau mendukung diagnosis klinis. Kriteria diagnostik klinis ditentukan
memungkinkan seseorang untuk membedakan MS dari encephalomyelitis disebarluaskan, yang
paling umum satu episode dari penyakit, dengan semua lesi yang terjadi dalam beberapa minggu,
meskipun beberapa lesi terpisah kadang-kadang terjadi. Gejala awal dari MS tidak spesifik dan
heterogen dan mungkin termasuk berbagai gejala somatosensori, okular, dan motor. Gejala
motorik dapat mencakup hemiparesis sementara dan berbagai bentuk kejang, antara lain. Gejala
disfungsi cerebellar dapat terjadi, termasuk scanning pidato, gaya berjalan ataksia, dan berbagai
tremor. Meskipun ini adalah umum di presentasi awal, hampir semua gejala neurologis dapat
menjadi presentasi pertama MS.
MS memiliki lapangan variabel dari waktu ke waktu. Kursus yang paling umum adalah bentuk
relaps-timbul. Pada tipe ini, pasien memiliki kambuh penyakit yang bisa hadir dengan berbagai
gejala neurologis yang menyebabkan remisi dan pemulihan hampir selesai. Bentuk progresif
sekunder dapat berkembang dari bentuk kambuh-timbul, yang mengarah ketidak lengkap
P.424

pemulihansetelah eksaserbasi akut penyakit. Kadang-kadang, bentuk progresif sekunder dapat

terjadi pada awal penyakit, dan gangguan kemudian mengambil pada sifat progresif kronis. Jenis
terakhir ini cukup jarang, terjadi dalam waktu tidak lebih dari 10 persen kasus, dan dikenal
sebagai jenis progresif primer di mana ada stabil memburuknya saja dari awal penyakit. Formulir
ini mungkin cepat progresif dan jarang terlihat pada pasien yang lebih muda dari 40 tahun.
Hubungan antara bentuk-bentuk yang berbeda tidak jelas dipahami, dan tidak pasti sejauh mana
mereka mewakili berbagai jenis penyakit berkaitan dengan etiologi. Etiologi dari MS sekarang
lebih sepenuhnya dipahami. Hal ini dikenal sebagai gangguan autoimun, dimana sel T dan, pada
tingkat lebih rendah, limfosit B menginvasi SSP, melekat dan menghancurkan akson. Kerusakan
myelin mengarah ke reaksi inflamasi, dan resolusi ini mengarah pada pembentukan plak di
berbagai bagian otak.

Aspek neuropsikiatri Multiple Sclerosis

Ada tiga kelompok besar gejala mental yang mempengaruhi pasien dengan MS. Ini termasuk (1)
kelelahan, (2) gejala kejiwaan, dan (3) gangguan kognitif.

Kelelahan
Kelelahan adalah salah satu gejala yang paling umum timbul dari pasien dengan MS. Hal ini juga
secara substansial berkontribusi terhadap kecacatan dan kualitas hidup yang buruk bahwa pasien
ini mengalami. Kelelahan dari MS telah digambarkan secara luas. Hal ini disebut sebagai
kelelahan fisik, di mana pasien merasa tidak dapat melakukan aktivitas fisik karena kelelahan
yang mendalam nya, serta kelelahan mental, yang membuat pasien tidak dapat berpartisipasi
dalam kegiatan yang biasa nya, termasuk pekerjaan. Luasnya kelelahan tidak langsung
berhubungan dengan lesi neurologis seperti yang terlihat oleh MRI atau dengan tingkat
kecacatan atau disfungsi neurologis. Diperkirakan bahwa lebih dari 80 persen pasien dengan MS
mengeluh kelelahan sebagai salah satu gejala yang paling dominan.
Kelelahan di MS tampaknya memiliki ritme diurnal terbalik dalam hal itu lebih buruk sebagai
hari berlangsung. Selanjutnya, panas, kelelahan, dan stres juga dapat memperburuk kelelahan
terkait dengan MS. Pasien sering belajar untuk mengubah gaya hidup mereka dan melakukan
banyak kegiatan mereka di pagi hari sebelum kelelahan hari kemudian dan malam menjadi
melumpuhkan.
Alasan untuk etiologi kelelahan di MS masih merupakan bidang penelitian aktif. Tidak ada
faktor etiologi yang jelas diidentifikasi. Secara khusus, kelelahan tidak muncul terkait dengan
depresi, di mana kelelahan juga merupakan gejala yang umum. Pengobatan depresi tidak selalu
meringankan gejala kelelahan, yang sering gejala yang paling menonjol untuk pasien MS.
Sebuah berbagai gejala kejiwaan dapat terjadi pada pasien dengan MS. Yang paling menonjol di
antara mereka adalah gejala mood, terutama depresi. Sejumlah besar pasien dengan MS
melaporkan gejala depresi. Ketika diagnosis gangguan depresi mayor dianggap, pasien MS
mengalami tingkat tinggi penyakit jiwa ini. Berbagai penelitian telah melaporkan bahwa antara
20 dan 50 persen pasien dengan MS memiliki depresi berat di beberapa titik selama perjalanan
penyakit mereka.

Gejala kejiwaan
Terjadinya gejala depresi atau sindrom depresi utama pada pasien MS tidak langsung
berhubungan dengan keparahan penyakit, lokasi lesi, symptomology neurologis, atau derajat
kecacatan. Namun, symptomology depresi mungkin secara substansial menambah kecacatan dan
beban penyakit yang berhubungan dengan MS. Selain fitur klasik dari depresi besar, labilitas
afektif, kesedihan atau depresi, dan kelemahan mungkin fitur yang menonjol dari gangguan
tersebut.
Pasien dengan gejala depresi dan, terutama, dengan gangguan depresi utama menanggapi
pengobatan dengan antidepresan. Ada data yang terbatas pada penggunaan antidepresan trisiklik.
Namun, obat ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan MS karena efek samping
mereka. Ini terutama meliputi efek antikolinergik, yang dapat menghambat kandung kemih dan
usus fungsi, baik yang mungkin sudah dikompromikan oleh penyakit neurologis. Serotonin
reuptake inhibitor selektif (SSRI) menawarkan alternatif dan umumnya lebih baik ditoleransi
oleh pasien dengan MS. Mereka secara substansial dapat meningkatkan gejala depresi atau
sindrom depresi dan meningkatkan kualitas hidup dan fungsi.
Selain depresi, sindrom dan gejala, telah diamati bahwa gangguan afektif bipolar dapat terjadi
untuk yang lebih besar pada pasien dengan MS. Hal ini mungkin merupakan fenomena sekunder
ke MS dengan periode depresi, bergantian dengan periode dyscontrol emosional atau mudah
marah. Selain itu, pada pasien bipolar dengan kursus cepat-bersepeda, kemungkinan MS sebagai
faktor kursus-memodifikasi untuk gangguan bipolar harus serius dipertimbangkan.
Selain gejala mood, setiap penyakit CNS, termasuk gangguan demielinasi, serta MS, dapat
menyebabkan berbagai gejala kejiwaan heterogen, seperti psikosis, kecemasan, dan kesulitan
kognitif, antara lain.

KognitifPenurunan
gangguan kognitifadalah umum pada pasien dengan MS. Diperkirakan bahwa sebanyak 70
persen pasien dengan MS menunjukkan bukti penurunan kognitif pada baterai yang tepat dari tes
neuropsikologi. Seperti dengan gejala kejiwaan lainnya, ada data yang meyakinkan untuk
mendukung korelasi yang jelas antara kesulitan-kesulitan kognitif dan variabel klinis lainnya,
seperti disfungsi neurologis, lesi SSP, dan derajat kecacatan. Meskipun demikian, gejala kognitif
berkontribusi besar terhadap disfungsi dan untuk kualitas hidup yang buruk yang terjadi pada
pasien dengan MS.
Disfungsi kognitif pada MS mungkin berbasis luas dan dapat mencakup banyak fitur yang
berbeda. Sebagai contoh, semua aspek fungsi memori mungkin terganggu. Selain itu, tingkat
tinggi fungsi, seperti pengolahan informasi atau fungsi eksekutif, juga dapat terganggu, dan ada
bukti dalam beberapa kasus MS demensia subkortikal. Selain itu, kelainan perhatian dan
konsentrasi mungkin jelas, dan ini dapat berkontribusi secara substansial untuk bekerja
penurunan nilai. Kelainan bahasa yang kurang umum, meskipun beberapa disfungsi dapat
ditentukan pada tes neuropsikologi berbasis luas. Tes intelligence quotient (IQ) menghasilkan
defisit yang cukup besar, meskipun nilai pada tes IQ verbal yang umumnya lebih tinggi dari pada
kinerja IQ.
Sebagian besar penelitian penurunan kognitif pada MS adalah cross-sectional di alam. Ada data
yang terbatas pada kursus longitudinal kesulitan kognitif. Secara umum, bagaimanapun, studi ini
menunjukkan penurunan bertahap dalam semua aspek fungsi kognitif pada pasien dengan MS.
MS menyajikan sebuah tantangan besar sejauh diagnosis diferensial yang bersangkutan. In those
with the common relapsing-remitting course of illness, together with typical clinical,
paraclinical, and laboratory, as well as MRI, findings, the diagnosis is easily made. However, in
atypical cases, differential diagnosis can be difficult. This applies particularly at the onset of the
disease, during the first episode, when the conventional clinical criteria are hard to apply. With
the first attack of MS, it is difficult to differentiate this illness from the other demyelinating
disorders.
Differential Diagnosis
There are a variety of other conditions to consider in the differential diagnosis. These include

● A single episode of acute disseminated encephalomyelitis: factors that may point to this
diagnosis include systemic symptoms, signs of cortical dysfunction, and, perhaps,
bilateral optic neuritis. MRI may be quite characteristic of this disorder and helps
distinguish it from MS.
● Cerebral vasculitis: This has numerous courses. They include primary cerebral vasculitis,
which is extremely rare, associated

P.425

with systemic lupus erythematosus, AIDS, lymphoproliferative disorders, and Wegener's

granulomatosis. Various ancillary laboratory findings may help distinguish these various
forms of disease. Rarer forms of vasculitis may include Behçet's disease and also CNS
sarcoidosis.

● The leukodystrophies: These disorders are characterized by the accumulation of

unchanged saturated fatty acids, which are detectable in plasma or fibroblasts and include
adrenoleukodystrophy, which may have an adult-onset form. These conditions are rare
and can usually be identified by the presence of the family history.
● Chronic fatigue syndrome: It has been previously emphasized that fatigue is one of the
most predominant symptoms of MS. Chronic fatigue syndrome, also known as
fibromyalgia, requires differentiation, especially if no focal neurological symptoms are
found. Failure to elicit specific neurological symptoms, as well as the presence of other
associated features of fibromyalgia, including sleep disturbance, myalgias, and
arthralgias, among other relatively nonspecific symptoms, is supportive of this diagnosis.

In summary, the diagnosis of MS, particularly a first episode, remains a substantial clinical
challenge.
Treatment of Multiple Sclerosis
In the last 10 to 15 years, the treatment of MS has evolved from nonspecific symptomatic
treatment to specific treatments, which may actually impact the course and prognosis of the
disorder.
There are nonspecific symptomatic treatments. As previously mentioned, antidepressants,
particularly SSRIs, may be used to treat mood symptoms. Amantadine (Symmetrel) has been
used to treat the fatigue with mixed results. Glucocorticoids have been used to treat the acute
inflammatory responses associated with the damage to the myelin sheath; although causing some
symptomatic relief, they do not impact the long-term course or outcome of the disorder.
The interferon compounds have substantially changed the approach to the treatment of patients
with MS. These include interferon-β-1b (Betaseron), interferon-β-1a (Avonex), glatiramer
acetate (also known as copolymer-1 [Copaxone]), and mitoxantrone hydrochloride (Novantrone).
These drugs can be classified as immunosuppressive or immunomodulatory agents. They have
substantial impact on the course of illness by reducing the number of relapses, preventing
disability, and stabilizing changes observed with MRI. They are, however, only affective to a
partial degree in patients with the disorder.
The most common form of MS, the relapsing-remitting form, may be treated with one of several
agents. First, interferon-β-1b, a recombinant form derived from bacterial cells, has been shown to
reduce annual relapse rates when compared to placebo. In addition to changing the course of the
disorder, there are preliminary data that this compound may also ameliorate the cognitive
symptoms associated with this form of illness.
The second compound, interferon-β-1a, is also a recombinant form of interferon. It, too, has been
shown to reduce disability and relapse in patients with the relapsing-remitting form of illness.
Like the previous compound, interferon-β-1a may also have beneficial effects on cognitive
function. Another recombinant form of interferon, which is produced in mammalian cells, is
identical in structure to the other interferon-β-1a, which is produced in Chinese hamster ovary
cells. This compound is also identical in structure to the human interferon-β. This compound has
been approved in Canada and Europe but not in the United States, but it has shown similar
effects compared to the other two interferon compounds. The fourth compound is glatiramer
acetate. This is a four–amino acid polymer. This, too, has effects on reducing relapse and
improving disability, and, like the others, it also has stabilizing affects on MRI changes. These
interferons have also been applied to other forms of the illness with variable effects but,
generally, with some evidence of partial improvement.

CONCLUSION
The demyelinating disorders present a diagnostic challenge. The most common of them, MS,
requires differentiation from other disorders because of its distinct clinical presentation and
course of illness. Moreover, there are now specific treatments that may reduce relapse rates and
degree of dysfunction, and, therefore, a definitive diagnosis is necessary. MS can present with a
variety of psychiatric symptoms, particularly depressive symptoms, which may require specific
intervention or psychotropic agents.

SUGGESTED CROSS-REFERENCES
Neuroimaging is described in Sections 1.15 and 1.16, neuroanatomy is described in Sections 1.2
and 1.3, schizophrenia is described in Chapter 12, mood disorders are described in Chapter 13,
AIDS is described in Section 2.8, exposure to alcohol is described in Section 11.2, and exposure
to volatile inhalants is described in Section 11.8.

REFERENCES
Amato MP, Ponziani G, Siracusa G, Sorbi S: Cognitive dysfunction in early-onset multiple
sclerosis: A reappraisal after ten years. Arch Neurol. 2001;58:1602.
Bashir K, Whitaker JN: Current immunotherapy for demyelinating diseases. Arch Neurol.
2001;58:1611.
*Brinar VV: The differential diagnosis of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg.
2002;104:211.
Feinstein A, Feinstein K: Depression associated with multiple sclerosis: Looking beyond
diagnosis to symptom expression. J Affect Disord. 2001;66:193.
Gold SM, Schulz H, Monch A, Schulz KH, Heesen C: Cognitive impairment in multiple
sclerosis does not affect reliability and validity of self-report health measures. Mult Scler.
2003;9:404.
*Holmes G, Kaplan J, Gantz N: Chronic fatigue syndrome: A working case definition. Ann Int
Med. 1988;108:387.
Janculjak D, Mubrin Z, Brzovicz Z, Birnar V: Change in short-term memory processes in
patients with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 1999;6:1.
Janssens AC, van Doorn PA, de Boer JB, Kalkrs NF, van der Meche FG, Passchier J, Hintzen
RQ: Anxiety and depression influence the relation between disability status and quality of life in
multiple sclerosis. Mult Scler. 2003;9:397.
*Joffe RT, Ippert GP, Gray T, Sawa G, Horvath Z: Mood disorder multiple sclerosis. Arch
Neurol. 1987;44:376.
Kesseloring J, Miller D, Robb S: Acute disseminated encephalomyelitis, MRI findings and the
distinction for multiple sclerosis. Brain. 1990;113:291.
Lamberg L: Psychiatric symptoms common in neurological disorders. JAMA. 2001;286:711.
McDonald W, Holliday A: Diagnosis and classification of multiple sclerosis. Br Med Bull.
1977;33:4.
Miller A, Galboyz Y: Multiple sclerosis: From basic immunopathology to immune intervention.
Clin Neurol Neurosurg. 2002;104:117.
Minden SL, Roav J, Reich P: Depression in multiple sclerosis. Gen Hosp Psychiatry.
1987;9:426.
Minden SL, Schiffer RB: Affective disorders in multiple sclerosis. Review and recommendations
for clinical research. Arch Neurol. 1990;47:98.
*Mohr DC, Hart SL, Goldberg A: Effects of treatment for depression on fatigue in multiple
sclerosis. Psychosom Med. 2003;65:542.
Poser CM: Onset symptoms in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995;58:253.
Poser CM, Brinar VV: Multiple sclerosis 2001. Clin Neurol Neurosurg. 2002;104:165.
Pugliatti M, Sotgiu S, Rosati G: The worldwide prevalence of multiple sclerosis. Clin Neurol
Neurosurg. 2002;104:182.
Pullicino PM, Ostrow PT, Kwen PL: Cerebral white matter disease: Imaging, clinical and
pathological aspects. Neurologist. 1996;2:288.
Rabins PV, Brooks BR, O'Donnell P, Parlson GD, Mobr GP, Jublet B, Coyle P, Dalos N,
Folstein MF: Structural brain correlates of emotional disorder in multiple sclerosis. Brain.
1986;109:585.
Rao SM, Leo GJ, Burnardin L, Unvrzagt F: Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. 1.
Frequency, patterns and prediction. Neurol. 1991;41:685.
Shafey H: The effect of fluoxetine in depression associated with multiple sclerosis. Bisa J
Psychiatry. 1992;37:147.
Triulzi F, Scotti G: Differential diagnosis of multiple sclerosis: Contribution of magnetic
resonance techniques. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64[Suppl]:6.
Zarei M, Chandran S, Compston A, Hodges J: Cognitive presentation in multiple sclerosis:
evidence for a cortico variant. J Neurol Neurosurg Psych. 2003;74:872.
*Zephir H, De Seze J, Stojkovic T, Dellise R, Ferriby D, Cabaret M, Vernersch P: Multiple
sclerosis in depression. Influence of interferon beta therapy. Mult Scler. 2003;9:284.
The human immunodeficiency virus (HIV) epidemic was identified in the 1980s and neurologists
described several HIV-related central nervous system (CNS) syndromes within the first several
years of the epidemic. Mental health professionals from nursing, social work, psychology, and
psychiatry followed the plight of patients of the epidemic and helped to mobilize interest and
galvanize a response. Initially, much of the work focused on grief and loss issues, as well as
supportive psychotherapy, but quickly broadened to recognize a number of specific psychiatric
conditions, including acquired immune deficiency syndrome (AIDS) dementia, the associated
AIDS mania, increased rates of major depression, and psychiatric consequences of CNS injuries.
It is apparent now that psychiatric issues play a central role in this epidemic in developed
countries. HIV is transmitted almost entirely by specific risk behaviors, and populations with
high rates of these behaviors have been targeted for education and prevention since the mid-
1980s. Because of this, HIV, at least in the United States, has become a condition predominantly
of vulnerable people who demonstrate difficulty changing behaviors and acting in a safer
manner. Whereas transfusion recipients and homosexual men who were unaware of the risk of
HIV were the early patients, many current patients are aware of the risks but unable to decrease
their risk behaviors because of addictions, personality vulnerabilities, affective disorders,
psychological maladaptations, cognitive impairment, social isolation and disenfranchisement, or
other barriers to behavioral change. In addition, HIV-infected patients with psychiatric
vulnerabilities may have great difficulty in modifying behaviors so as not to infect others.
Although there are also cases of infection contracted by single impulsive acts, the impact of
psychiatric disorders demands attention and intervention. Moreover, psychiatric disorders lead to
vulnerabilities that affect the treatment of HIV infection. Taking medications as prescribed (now
referred to as medication adherence) is critical to successful treatment of HIV. Psychiatric
disorders have been identified as a central barrier to adherence in all the studies that have
examined the problem. Thus, the same psychiatric disorders that prevent patients from reducing
their risk prevent them from obtaining benefit from their treatment. Untreated patients with high
viral loads are more infectious than those on effective treatments with undetectable viral loads,
leading to an increased potential for the spread of the HIV epidemic.
This chapter is organized around those conditions commonly seen in the HIV clinic and those
that are clearly involved in risk for HIV or that are barriers to HIV treatment. The introductory
part of the chapter is a medical overview of HIV. The second part considers psychiatric
conditions associated with HIV, and the third part considers related neurological issues that have
an impact on psychiatric function and are part of the differential diagnosis of any patient
presenting with HIV and psychiatric complaints. For greater detail on psychiatric treatment of
HIV patients, please refer to the practice guidelines of the American Psychiatric Association
(APA).

OVERVIEW OF HIV INFECTION AND AIDS

Epidemiology
HIV was originally recognized through a series of case descriptions involving young homosexual
men with Pneumocystis carinii pneumonia in the early 1980s in Los Angeles. Subsequently, it
became clear that these patients had severe immune system compromise and were vulnerable to
infections that had been seen in other immunocompromised individuals. Recent estimates
indicate that up to 40 million people are infected worldwide, and another 20 million have died
from HIV disease. Currently, 750,000 babies are born each year with HIV infection. Some
estimate that 16,000 new infections occur each day, and that one individual is infected with HIV
approximately every 10 seconds.
In the United States, there were 711,344 identified cases of HIV by 1999. Most estimates suggest
that approximately one million people in the United States are infected with HIV. Some
populations within the United States are at increased risk for infection. The originally identified
high-risk populations were the so-called 4-H club: homosexual men, heroin (or any intravenous
[IV] drug) users, hemophiliacs (anyone requiring frequent transfusions), Haitians, and health
care workers (there were five subgroups in the 4-H club). However, the high-risk population has
changed. Homosexual men have reduced their high-risk behaviors substantially but, as a group,
continue to have high seroprevalence. IV drug users and their sexual partners are currently the
population with the greatest risk for infection, particularly among certain racial and ethnic
minority populations. Blood product screening has made transfusion risk negligible. Vertical
transmission risk from mother to fetus, which occurs in approximately 25 to 30 percent of live
births, is influenced by delivery type, severity of HIV, and the availability of antiviral treatment.
The frequency of vertical transmission in the United States has decreased dramatically in the last
decade but remains a significant problem in many other parts of the world and in some US
communities. Efforts at promoting safer sex practices, clean needle and drug paraphernalia use,
and prenatal assessment had an impact on behaviors in a great many individuals. However,
psychiatric disorders continue to play a significant role in thwarting prevention efforts by making
vulnerable patients unable to access or benefit from prevention efforts.

Virology
HIV is a single-stranded ribonucleic acid (RNA) virus that selectively infects immune cells,
particularly T lymphocytes and macrophages. RNA viruses use several strategies to infect cells
and reproduce themselves. HIV is one member of a class of RNA viruses called retroviruses, all
of which carry the enzyme reverse transcriptase (RNA-dependent deoxyribonucleic acid [DNA]
polymerase) in the viral particle and depend on this enzyme for successful infection. Reverse
transcriptase synthesizes viral DNA from the viral RNA strand. This DNA is then transported
into the nucleus of the cell and directs the production of more viral RNA using the cell's
synthetic machinery. This DNA also may become inserted into the cellular DNA (where it is
referred to as a provirus) and lie dormant, only to be activated at a much later time. The
mechanism by which some cells become “latently infected” whereas others become active
producers of virus is poorly understood. It is believed that this latent infection is one of the key
factors that make it so difficult for HIV infection to be eradicated even when it is adequately
treated.
An icosahedral envelope derived from the host cell membrane coats the HIV virus. It is studded
with viral gp120 and transmembrane gp41 proteins, which perform specific roles in receptor
binding, internalization, and subsequent viral budding. The core contains
P.427

two copies of single-stranded viral RNA, several nucleic capsid proteins (p24, p17, p9, and p7),
and reverse transcriptase. The virus is most specifically bound by the CD4 receptor on T
lymphocytes expressing the CD4 protein (these are usually called T-helper cells) and by the
CCR5 receptors on macrophages. Patients with certain genetic variants of these receptors may be
less susceptible to infection; at least one mutation of the CCR5 receptor has been associated with
reduced susceptibility to infection (Fig. 2.8-1).
The steps by which human cells are infected are summarized in Figure 2.8-2. As previously
described, virus binds to specific recognition proteins found on the surface of certain cells of the
immune system. Once bound, the virus is taken into the cell. At the same time, the outer coating
of the viral particle is removed. The enzyme reverse transcriptase carried within the viral particle
then begins the process of transcribing the viral RNA into DNA. This DNA moves to the nucleus
of the cell where it directs the cell machinery to produce large quantities of viral messenger RNA
(mRNA). The viral RNA then uses the cell's own machinery to produce the proteins required to
make viral particles and other viral proteins. The viral particles are assembled around viral RNA,
and the mature virions bud outward from the cell's surface. Finally, viral particles are cleaved
from the cell surface and released into the host to infect other immune cells.

The viral genome of HIV has been extensively investigated. Figure 2.8-3 shows its approximate
structure. As can be seen, several critical sites may be targets for medication development. These
include the gag region that codes for nucleocapsid proteins, the pol region that codes for reverse
transcriptase and related enzymes, and the env region that codes for the surface proteins that
allow cell recognition and binding. The tat and rev proteins regulate the rate of transcription and
posttranscriptional activity, respectively. Nef seems to enhance the infectivity of HIV and leads
to downregulation of expression of CD4 antigen on the cell surface. Vif enhances infectivity,
Vpr promotes nuclear entry of viral transcribed DNA, and Vpu enhances viral budding. The
exact mechanisms by which the protein products of each of these genes functions are not fully
elaborated, and each may have several different actions.

The HIV virus itself is believed to have originated in Africa. It is genetically related to a family
of retroviruses that all infect immune cells that have been extensively researched and mapped.
The generic term HIV usually refers to HIV-1, whereas a second genetically distinct type of
human-specific immune virus called HIV-2 also targets humans. HIV-2 is prevalent in a region
in western Africa. Several “species-specific” immune viruses target other animals, and primates
are believed to be the original source from which HIV evolved. It has been postulated that
humans were infected with the genetically similar simian viruses, and based on genetic mapping
and the identification of cases of confirmed infection dating from the late 1950s, the suggestion
has been made that HIV evolved in the early 20th century. The hypothesis that HIV was a result
of oral polio vaccine trials contaminated by infected chimpanzee kidney cells in the Belgian
Congo still has tremendous political appeal for some but seems unlikely to most virologists and
epidemiologists.
The retrovirus subfamily to which HIV belongs is called lentivirus (from the Latin word lentus,
which means slow). Early in the HIV epidemic, it was believed that HIV was a “slow virus” that
integrated into the cell genome and then was latent until activated much later. In the early 1990s,
this idea was changed when several studies demonstrated very large rates of turnover of T-
lymphocyte cells during the course of HIV infection, with production of vast quantities of virus.
Approximately ten billion viral particles are manufactured on an average day. HIV infection is a
vicious war of attrition in which the virus gradually depletes the immune system. During this
fight, the body mobilizes enormous immune system resources, producing up to two billion CD4
cells a day. HIV has a relatively high transcriptional error rate and therefore produces large
numbers of mutants, thus giving rise to strains of virus that can be resistant to drugs, target
different cell receptors, and generally defeat the body's strategies for defense.
HIV causes the lysis of CD4 lymphocytes. These cells are critical in cell-mediated immunity.
The average person has approximately 1,000 CD4 lymphocytes per mm3 (or µL) of blood.
Before the development of effective treatment for HIV, the average patient's CD4 cell count
dropped approximately 100 CD4 cells per mm3 (or µL) per year, and, thus, over a 10-year course
was completely decimated. The immune system becomes quite compromised as the CD4 cell
count drops below 200 per µL, and “cellular” immunity diminishes and is finally lost. At this
point, the patient becomes vulnerable to opportunistic infections. There are also several tumors
that occur in immunocompromised patients that are also found in patients with AIDS. The term
AIDS is used to describe this syndrome.
It is now recognized that HIV represents a continuum, with an increasing liability to
opportunistic infection that correlates well with decreasing CD4 counts (Fig. 2.8-4). The CD4
count can be used to track the progress of the infection and the status of the immune system. As
shown in the diagram, untreated patients with HIV infection have a brief severe decline in CD4
count immediately after infection. As the immune response to HIV begins, the CD4 count returns
to normal levels but then begins a slow decline. The CD4 count decreases by approximately 100
cells per year of infection in the average untreated patient. Over time, the effectiveness of
immune function declines, and the patient may develop the conditions shown in Figure 2.8-4. In
the years before the development of effective treatment, this graph served as a kind of grim road
map that ended inevitably in the death of the patient.

In the last several years, a test has been developed to accurately measure the quantity of viral
particles in the blood (viral particle concentration or “viral load”). In Figure 2.8-4, the viral load
of an average patient is shown on the left. This is quite variable across individuals, but the “set
point” of viral load often remains stable in the asymptomatic phase of the disease. This set point
in part determines how rapidly CD4 counts decline. Patients with a high viral load have a more
rapid decline in their CD4 cell count, whereas those with a low viral load have a slower course.
Later in the course of HIV, the viral load begins to climb, and the condition accelerates.
HIV disease was originally staged purely by clinical indicators that fell into three phases:
asymptomatic, AIDS-related complex
P.429

(ARC), and, finally, AIDS. More recently, the US Centers for Disease Control and Prevention
(CDC) has defined three categories along the lines of the historically relevant clinical stages
(Table 2.8-1). Category A includes those with early disease who are either asymptomatic or have
only lymphadenopathy or only an acute retroviral syndrome. Category B includes those who
were originally referred to as having ARC because they developed conditions shown in Table
2.8-1. Category C includes those often described as having AIDS. These categories are often
used as research tools but have been made less relevant by the development of viral particle
concentration measurements and CD4 counts. The definition of AIDS now is any individual
whose CD4 cells have fallen below 200 per µL or individuals with higher CD4 cell counts who
develop opportunistic infections. The development of any “AIDS-defining illness” leads to a
formal diagnosis even in patients with CD4 counts greater than 200 per µL.
TREATMENT OF HIV DISEASE AND AIDS
Each of the steps in the process of HIV infection provides a potential target for antiviral agents.
Reverse transcriptase, an enzyme not normally found in eukaryotic cells, was the target for the
first effective HIV drugs. In theory, drugs that inhibit this enzyme should have no impact on
normal cellular function because, in normal cells, RNA is not transcribed into DNA. The first
agents widely used (such as azidothymidine [AZT]), the nucleoside reverse transcriptase
inhibitors (NRTIs; often called nucs and pronounced nukes), worked to inhibit reverse
transcriptase. Two newer types of agents, the nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors
(NNRTIs, or non-nucs) and, finally, nucleotide reverse transcriptase inhibitors, have all been
developed. A later target was the protease enzyme necessary for the virus to be cleaved from the
cell membrane and become infective. Another class of antiviral drugs called the protease
inhibitors (PIs) has been developed, which inhibits the virus at this site. The latest addition to the
anti-HIV armamentarium is a fusion inhibitor, enfurvitide (Fuzeon), which inhibits HIV particle
fusion to CD4 cells, which is only available as a twice-daily injection and currently is adjunctive
to standard therapies.
The treatment of HIV has undergone rapid evolution over the few years since the recognition of
the epidemic. Guidelines for initiating therapy and current treatments are shown in Tables 2.8-2,
2.8-3, and 2.8-4. The initial clinical use of these agents began in the late 1980s with AZT
(originally called azidothymidine and now called zidovudine), which delayed the onset of AIDS
and prolonged the lives of most patients by approximately 1 to 2 years or led to significant
improvement in immune function in some patients. As new agents emerged, they were also
deployed sequentially as monotherapy.

In the mid-1990s, several investigations studied combination therapies of two reverse

transcriptase inhibitors and a PI. This “triple therapy” was later referred to as highly active
antiretroviral therapy (HAART). HAART dramatically reduced viral load (often to levels that
were undetectable by the standard polymerase chain reaction [PCR] assay of the time) and often
resulted in an increase in CD4 cell count. Subsequent studies have shown that extended
treatment does not result in a cure but that effective continued treatment results in years or even
decades of time with little clinical disease manifestation. This is now understood to be the result
of successful suppression of viral production to minimal levels, leading to the production of very
few viral mutations. It takes several mutations in the viral genome to produce drug resistance, so
in the presence of effective treatment, these mutations occur very slowly.
Currently recommended treatments shown in Table 2.8-3 include those combinations that have
been shown to be effective by producing a sustained response in viral load and clinical disease.
Most consist of two NRTIs and a third agent that can be an NNRTI, a PI, or another agent. An
ideal response to treatment is suppression of viral replication to a level at which virus particles
are undetectable by ultrasensitive assay of a patient's serum. If this occurs, patients who continue
to take their medications are most likely to continue to have undetectable viral loads without the
emergence of resistant mutations. However, even a few missed doses were shown to be
associated with viral production and, thus, emergence of mutations. HAART combinations were
initially