Pendahuluan atau latar belakang: Demensia, penyakit Alzheimer dan demensia vaskular

menjadi dua penyebab utama, adalah masalah kesehatan utama dan berkembang. Faktor risiko
vaskular diduga terlibat dalam penyebab kedua demensia.
Sumber data: Sebuah tinjauan literatur dilakukan dengan menggunakan MEDLINE untuk
mengidentifikasi bukti saat ini untuk peran faktor risiko vaskular sebagai target potensial
dalam mencegah demensia. Referensi silang adalah tangan dicari.
Area perjanjian: Bukti dari studi epidemiologi prospektif menunjukkan bahwa
mengoptimalkan kontrol faktor risiko vaskular seperti hipertensi, kolesterol tinggi, diabetes,
merokok dan penyakit jantung dapat mencegah demensia. Namun, ini telah terbukti di acak uji
coba terkontrol plasebo (RCT) hanya hipertensi.
Area kontroversi: Demensia adalah hasil sekunder dalam kebanyakan RCT dan tidak diketahui
jika ada waktu jendela terapi antara pertengahan dan akhir-hidup ketika intervensi yang paling
efektif. Juga, kita tidak tahu mekanisme yang tepat dimana intervensi terhadap faktor risiko
vaskular menawarkan perlindungan otak.
Tumbuh poin: Penelitian kami menunjukkan bahwa emboli serebral asimtomatik, yang dapat
dicegah, mungkin terlibat dalam penyebab demensia.
Area tepat waktu untuk mengembangkan penelitian: Ada kebutuhan untuk RCT menargetkan
beberapa faktor risiko vaskular pada pasien yang berisiko tinggi demensia seperti orang-orang
dengan gangguan kognitif ringan.

Kata kunci: demensia/penyakit Alzheimer/demensia vaskular/pembuluh darah faktor

risiko/hipertensi/emboli

Demensia mempengaruhi lebih dari 24 juta orang di dunia saat ini dan jumlah dengan demensia
diperkirakan akan meningkat menjadi lebih dari 81 juta oleh 2040.1 Di Inggris, ada sekitar 700
000 orang yang menderita demensia dengan biaya tahunan untuk ekonomi sebesar £ 17 miliar.2
Demensia adalah kondisi progresif kronis tanpa obat dan yang ditonton rently tersedia enhancer
kognitif untuk penyakit Alzheimer (AD) hanya menawarkan perbaikan gejala yang sederhana
dengan beberapa kekhawatiran tentang efektivitas biaya mereka.3 Dokumen konsultasi di
National Dementia Strategi4 mengakui pentingnya penelitian tentang strategi pencegahan. Jika
timbulnya demensia bisa tertunda oleh sekitar 5 tahun yang prevalensinya bisa hampir dibagi
dua.5

AD dan demensia vaskular akun (VAD) untuk sekitar 80% dari semua demensia dengan bukti
tumpang tindih antara dua dan 'campuran' demensia umum.6 Studi Nun menunjukkan efek aditif
dari serebrovaskular dan neurodegeneratif patologi di produ- cing demensia klinis. Sebuah
sedikit lesi neuropathological dari AD diminta untuk manifestasi klinis demensia pada mereka
yang memiliki infark di ganglia basal, thalamus atau materi putih dalam.7 Sampai saat ini,
diagnosis otopsi dari subtipe demensia dianggap 'definitif'. Namun, asumsi ini didasarkan pada
penelitian yang dirancang pementasan untuk satu jenis neuropatologi [misalnya, plak pikun (SP)
dan kusut neurofibrillary (NFT)] sementara mengabaikan patologi co-ada lainnya (misalnya,
penyakit pembuluh darah). Emas et al.8 dalam penelitian otopsi mereka mengusulkan sistem
baru klasifikasi yang mengalokasikan diagnosis 'AD murni', 'murni VAD' atau 'demensia
dicampur' tergantung pada tingkat keparahan neurodegenerative dan cerebro- patologi vaskuler.
Braak pementasan NFT lebih tinggi dari tahap II dan skor lebih dari dua pada skala semi-
kuantitatif mengukur total beban microinfarcts kortikal dan thalamic dan basal ganglia lacunes
diambil sebagai terputus untuk demensia karena AD dan VAD, respect- ively. Campuran
demensia didiagnosis ketika kedua kriteria tersebut dipenuhi.

Ulasan ini berfokus pada peran potensial dari faktor risiko vaskular, khususnya bukti dari studi
klinis, dalam pencegahan AD dan VAD.

Risiko vaskular faktor

Hipertensi, hiperkolesterolemia, homosistein tinggi, diabetes, penyakit jantung, merokok dan

penyakit arteri karotid dikenal faktor risiko demensia, AD dan VAD

Sejumlah studi cross-sectional dan epidemiologi telah menunjukkan dari hipertensi pada
pertengahan hidup adalah risiko faktor untuk demensia di usia tua. Misalnya, Honolulu Asia
penuaan studi (Haas) diikuti 3731 orang Amerika Jepang selama lebih dari 14 tahun dengan
data otopsi pada 650 peserta.9 Tinggi tekanan darah sistolik (BP 160 mm Hg) dikaitkan dengan
peningkatan risiko demensia (rasio hazard, HR 4.8). Hipertensi≤ juga dikaitkan dengan total
berat otak yang lebih rendah, peningkatan jumlah SP dan atrofi hipokampus. ¼ Sebuah
koeksistensi SP dan lakunar infark lanjut meningkatkan risiko kejadian demensia. Menariknya,
BP tetes sekitar waktu atau segera setelah timbulnya demensia klinis dan penelitian saat ini
sedang mencoba untuk mencari tahu apakah ini merupakan faktor risiko atau penanda risiko
demensia. The Kungsholmen proyek10 diikuti 947 orang yang berusia 75 tahun setiap 3 tahun
selama 6 tahun. BP menurun secara signifikan lebih dari 3 tahun sebelum dan sesudah diagnosis
demensia. Pada orang dengan baseline tekanan darah ≤
sistolik,160 mm Hg, setetes 15 mm Hg ≤ lebih pertama tindak lanjut dikaitkan dengan
peningkatan risiko demensia pada detik follow-up (risiko relatif, RR 3.1). Namun, temuan ini
ditantang oleh studi prospektif lain
¼ 2356 lebih tua orang 65 tahun lebih dari 8 tahun. Studi ini
menyimpulkan bahwa hubungan antara BP dan demensia tergantung ≤ pada usia di mana BP
diukur dan bukan waktu relatif terhadap timbulnya demensia. Di 65 - 74 tahun dari kelompok
usia, tinggi sistolik BP dan diastolik batas-tinggi BP dikaitkan dengan peningkatan risiko
demensia sementara pada mereka 75 tahun ada kecenderungan sistolik tinggi BP dikaitkan
dengan risiko rendah terkena demensia.11
≤
Ada sejumlah percobaan terkontrol acak (RCT) obat antihipertensi dengan kognisi dan atau
demensia sebagai salah satu hasil. Beberapa percobaan sebelumnya yang menggunakan
diuretik atau beta-blocker negatif.12,13 SCOPE trial14 termasuk jauh lebih tua (70-89 tahun)
kelompok pasien dan dikecualikan mereka dengan stroke atau infark miokard dalam 6 bulan.
Candesartan [angiotensin II tipe 1 (AT1) receptor blocker] tidak ditemukan memiliki efek
positif pada perkembangan gangguan kognitif lebih dari 3,7 tahun. Namun, obat antihipertensi
yang digunakan dalam 84% dari Trols con. RCT yang melibatkan enzyme (ACE) inhibitor
angiotensin-converting (HARAPAN15 dan PROGRESS16)telah dicampur tapi ging encoura-.
Trial PROGRESS, termasuk kedua pasien bersayap normotensif dan hiper dengan riwayat
penyakit serebrovaskular, menemukan penurunan yang signifikan dalam demensia terkait
stroke pada pasien yang diobati dengan perindopril (ACE inhibitor) sebagai antihipertensi
utama. The Syst-Eur percobaan termasuk 2410 orang tua dengansistolik terisolasi

hipertensi(tekanan darah sistolik 160-219 dan diastolik BP dari, 95 mm Hg). Kelompok

intervensi(n 1238) menerima nitrendipin (calcium¼channel blocker) dan jika diperlukan,
enalapril dan rothiazide hydrochol-.17 Selama 2 tahun tindak lanjut, kelompok intervensi
memiliki 50% penurunan risiko kejadian demensia dibandingkan dengan kelompok yang
menerima plasebo. Kontrol diberi obat antihipertensi pada akhir persidangan dan kedua
kelompok diikuti selama lebih 2 tahun. Pengobatan jangka panjang dengan nitrendipin
mengurangi insiden demensia sebesar 55% (7,4-3,3 kasus per 1000 orang-tahun). Pengobatan
1000 pasien selama 5 tahun dapat mencegah 20 (95% CI: 7, 33) kasus demensia.18 Hipertensi
pada Lansia Sangat trail (HYVET)19 termasuk pasien dengan hipertensi (tekanan darah sistolik
dari 160-200 dan diastolik BP dari, 110 mm Hg, masing-masing) berusia 80 tahun atau lebih
yang diikuti selama 2 tahun. Tidak ada penurunan yang signifikan dalam insiden demensia
antara aktif (indapamide dengan atau tanpa ndopril peri) dan lengan plasebo. Namun, ketika
data digabungkan dalam meta-analisis dengan jalan terkontrol plasebo lainnya rasio risiko
gabungan disukai pengobatan aktif dengan HR antihipertensi dari 0,87 (95% CI: 0,76, 1,00).

Sejumlah kontrol dan epidemiologi studi kasus- telah melaporkan hiperkolesterolemia sebagai
faktor risiko demensia, termasuk AD. Sebagai contoh, sebuah studi prospektif dari Finlandia
dengan 21 tahun tindak lanjut ditemukan kolesterol dibesarkan di pertengahan kehidupan (6.5
≤
mmol / l) untuk lebih dari dua kali lipat risiko demensia, termasuk AD, secara independen dari
faktor risiko lain seperti hipertensi dan ApoE4.20 A-analisis meta dari tujuh studi tional
observa- ditunjukkan pengurangan risiko di gangguan kognitif menjadi signifikan hanya statin
(OR 0,43) dan tidak menurunkan lipid agen lainnya.21 Efek menguntungkan mungkin dibatasi
¼
untuk orang tua di bawah usia 80 tahun22 dan untuk orang-orang statin yang menghambat alpha
dan beta secre- tase.23 Namun, tidak semua studi epidemiologi menunjukkan hubungan antara
penggunaan statin dan demensia berikutnya24 dan hasil uji coba campur antar, di mana kognisi
dan demensia adalah hasil sekunder, telah mengecewakan.25,26

Total homocysteine Elevated (tHcy) berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit jantung,
stroke, infark otak diam dan demensia.27- 29 Pada orang tua, konsentrasi yang lebih tinggi dari
tHcy berhubungan dengan kinerja yang buruk pada tes neuropsikologi dengan kemungkinan
kognitif penurunan 2,8 kali lipat(P, 0,05) lebih tinggi pada subyek dengan tingkat tHcy di atas
15 mmol / l dibandingkan dengan mereka dengan tingkat di bawah 10 mmol / l. 30 Sebuah studi
epidemiologi besar di Framingham, AS, yang melibatkan 1092 olderesidents di masyarakat
(usia rata-rata 76 tahun, median follow up 8 tahun) melaporkan bahwa risiko AD hampir dua
kali lipat (risiko relatif, RR 1,8; interval kepercayaan, CI 1,3 - 2,5) dengan satu peningkatan
standar deviasi di tingkat tHcy pada awal.31 Meskipun tHcy tinggi telah terbukti berhubungan
dengan gangguan kognitif di AD, efek mengurangi kadar homosistein pada kognisi dan fungsi
global yang belum diteliti secara memadai. Dalam sebuah penelitian prospektif kecil yang
melibatkan 33 pasien, Nilsson et al.32 melaporkan peningkatan tion func- kognitif setelah 2
bulan cobalamine (B12) dan pengobatan folat dalam perorangan- perorangan dengan demensia
ringan sampai sedang yang telah ditinggikan tHcy. Pasien dengan demensia berat dan mereka
yang memiliki tHcy yang normal tidak namun menunjukkan perbaikan klinis.

Diabetes diduga menjadi faktor risiko untuk AD dan VAD, terutama VAD.33- 36 Penyakit
jantung koroner berhubungan dengan peningkatan jumlah deposito amiloid serebral dan
peningkatan risiko demensia, termasuk AD.37,38 Selain itu, fibrilasi atrium (bahkan dalam
ketiadaan stroke klinis) ditemukan memiliki hubungan positif yang signifikan dengan kedua
AD dan VAD, dan menarik asosiasi itu kuat untuk AD dengan penyakit serebrovaskular dari
VAD.39 Merokok, merupakan faktor risiko untuk stroke, dianggap salah satu target utama
dalam pencegahan gangguan tive cogni- pembuluh darah.40 The Haas menemukan merokok
selama usia pertengahan untuk dihubungkan dengan risiko kemudian kerusakan kognitif dan
peningkatan risiko dari mereka yang telah berhenti merokok untuk perokok terus menerus bila
dibandingkan dengan mereka yang tidak pernah merokok.41 merokok sekarang terbukti dua
kali lipat kejadian demensia dalam studi Rotterdam42 tetapi efek dari merokok pada risiko
mengembangkan AD membutuhkan eksplorasi lebih lanjut. Beberapa penelitian menemukan
merokok meningkatkan risiko AD43,44 sementara yang lain menemukan tidak ada hubungan45,46
atau efek perlindungan47,48.Efek perlindungan yang diamati mungkin karena berkurangnya
kelangsungan hidup di antara perokok atau efek positif dari nikotin pada kelangsungan hidup
saraf. Sejauh ini, tidak ada uji kontrol acak yang menunjukkan bahwa pengobatan bêtes dia-,
penyakit jantung atau penghentian merokok mencegah kasus insiden demensia, AD atau VAD.
Relevansi faktor risiko vaskular dengan sebab-akibat demensia menerima dukungan lebih
lanjut dari literatur yang menunjukkan aktivitas fisik berkurang waktu leisure- menjadi faktor
risiko demensia dan AD.49 Aktivitas fisik atau olahraga mungkin memiliki efek perlindungan
pada beberapa faktor risiko cardiovascular. Lautenschlager et al.50 acak 170-usia menengah
untuk orang tua dengan keluhan memori subjektif tapi tidak ada demensia untuk menerima
pendidikan dan perawatan biasa atau 24 minggu berbasis rumah program kegiatan fisik.
Kelompok intervensi menunjukkan ment improve- lebih besar dalam kognisi pada 6 bulan,
dengan bukti efek positif dilanjutkan pada 18 bulan

atas bukti menunjukkan bahwa sejumlah faktor risiko vaskular dapat berkontribusi pada
sindrom klinis demensia di AD dan VAD. Namun, mekanisme patofisiologis yang mendasari
perlu eksplorasi lebih lanjut, terutama jika ada jalur umum oleh faktor-faktor risiko yang
berbeda akhirnya menyebabkan kerusakan otak. Stroke atau serangan iskemik Sient tran-
(TIA) mungkin menjadi salah satu jalur umum seperti tetapi tidak harus satu-satunya jalur.
Selama 10 tahun terakhir, kami (departemen psikiatri usia tua dan bedah vaskuler di University
of Manchester) telah menyelidiki hipotesis bahwa tanpa gejala spontan emboli serebral (SCE)
dapat menyebabkan kerusakan otak yang progresif dan demensia. Microemboli tersebut telah
terbukti Quent fre- pada pasien dengan penyakit arteri karotid parah, penyakit katup jantung
dan stroke.51,52 Dalam dan mereka yang menjalani operasi bypass jantung, emboli serebral
memprediksi risiko masa depan kecelakaan serebrovaskular dan hasil neurokognitif miskin.53,54
Kami melakukan studi kasus kontrol yang termasuk 85 pasien dengan AD (NINCDS /
ADRDA kriteria)55 dan 85 pasien dengan VAD (kriteria NINDS / AIREN)56 dengan usia
masing-masing dan kontrolnya.

Hanya dalam 1 jam pemantauan Doppler transkranial, SCE terdeteksi di arteri serebri di 32
(40%) AD dan 31 (37%) pasien VAD dibandingkan dengan 12 (15%) dan 12 (14%) dari
kontrol masing-masing. Rasio odds untuk kehadiran SCE adalah 2,70 (1,18-6,21) untuk AD
dan 5,36 (1,24-23,18) untuk VAD, disesuaikan dengan faktor risiko kardiovaskular.57 Dalam
kontrol, kehadiran SCE dikaitkan dengan faktor risiko kardiovaskular (riwayat stoke atau TIA,
infark miokard sejarah atau angina, diastolik lebih tinggi BP, kehadiran stenosis arteri karotis
berat) dan pengobatan saat ini dengan obat antiplatelet. Stenosis karotis dan faktor risiko
vaskular lainnya tidak menjelaskan frekuensi meningkat dari SCE pada pasien dengan
demensia dalam penelitian kami. Peran potensial koagulasi cascade, termasuk gangguan
trombosit, meningkatkan risiko pembentukan microemboli perlu penyelidikan lebih lanjut
karena beberapa studi telah menunjukkan kelainan pada jalur koagulasi dan platelet
mengaktivasi vasi pada pasien AD.58,59 Kami menyelidiki relevansi klinis dari SCE dengan
melakukan memanjang tindak lanjut dari pasien dengan demensia lebih dari 6 bulan.60
Sebanyak 132 pasien telah divalidasi penilaian SCE dan¼setidaknya salah satu dari data hasil
ukuran awalnya dan pada 6 bulan. Pasien dengan demensia yang SCE positif(n 47, 36%) di
ment assess- awal menunjukkan penurunan lebih cepat dalam fungsi kognitif dan aktivitas
hidup sehari-hari selama 6 bulan dibandingkan dengan pasien negatif SCE. Hasil ini tidak
berubah setelah disesuaikan status ApoE4 dan penggunaan cholinesterase inhibitor dan atau
obat antiplatelet

Mekanisme yang microemboli otak menyebabkan kerusakan otak tidak diketahui tetapi diduga
oleh perubahan microischaemic. Kami tidak menemukan SCE dikaitkan dengan baik infark
atau keparahan hyperintensities materi putih (WMH). Namun, salah satu mekanisme
embolisasi otak (vena ke arteri sirkulasi shunt sugestif dari foramen ovale paten dalam hati)
dikaitkan dengan peningkatan ity sever- dari WMH dalam dan peri-ventrikel pada pasien
dengan AD saja.61 Sumber lain SCE (karotis plak tidak stabil) baru-baru ini terbukti
berhubungan dengan peningkatan frekuensi lesi WMH pada pasien yang menjalani pencitraan
resonansi magnetik otak sebelum endarterektomi.62 Namun, ada kemungkinan bahwa SCE
tidak menyebabkan bukti tanian struc- penyakit serebrovaskular yang cukup besar untuk
dideteksi oleh teknik neuroimaging yang tersedia saat ini. Atau, penghinaan vaskular awal
yang dihasilkan dari embolisasi microvessels dapat memicu mekanisme lain dari kerusakan
otak, seperti peradangan, tetapi tidak meninggalkan bukti penghinaan pembuluh darah asli.
Dalam AD, microvessels otak telah terbukti melepaskan sejumlah signifikan lebih tinggi dari
mediator inflamasi seperti interleukin (IL) 1b, IL-6 dan tumor necrosis factor alpha.63 Hal ini
juga diusulkan bahwa mikroglia pada otak yang sakit atau berusia yang 'prima', dan beralih
fenotip mereka untuk menghasilkan molekul neurotoksik ketika mereka menanggapi secara
sistematis sinyal inflamasi Temic.64 infeksi sistemik disarankan sebagai pemicu potensial
untuk aktivasi mikroglia. Namun, mikroglia adalah tive sensi- gangguan lain dari homeostasis
otak65 yang mungkin termasuk SCE diinduksi iskemia di mikrosirkulasi serebral.

Literatur saat ini pada kontrol faktor risiko vaskular dalam pencegahan demensia memiliki
keterbatasan tertentu. Kebanyakan RCT menargetkan hipertensi dengan kolesterol penargetan
beberapa. Tak satu pun dari RCT berupaya untuk mengoptimalkan kontrol beberapa faktor
risiko vaskular. Kognisi dan demensia adalah hasil sekunder dengan kekuatan statistik terbatas
untuk mendeteksi signifikansi perbedaan sejati antara intervensi dan kelompok plasebo karena
frekuensi rendah insiden demensia pada populasi yang dipilih. Tidak ada uji coba pencegahan
(kecuali untuk atorvastatin) menargetkan secara khusus orang paling berisiko terkena
demensia. Istilah ringan gangguan kognitif (MCI) umumnya digunakan untuk menggambarkan
sekelompok pasien yang memiliki beberapa defisit kognitif tetapi tidak cukup parah untuk
mempengaruhi fungsi sehari-hari dan menjamin sis diagno- demensia.66 Namun, tes yang
digunakan untuk menilai kognisi dan fungsi sehari-hari dan kriteria diagnostik untuk MCI
bervariasi. Uji coba menargetkan orang-orang yang lebih tua dengan MCI dengan kejadian
demensia sebagai hasil utama mungkin membutuhkan setidaknya 2000- 3000 peserta dan
beberapa pusat. Hal ini penting untuk kriteria dioperasionalkan untuk MCI untuk
memungkinkan perbandingan antara studi67 dan mengembangkan penanda pengganti untuk
membantu mengurangi ukuran penelitian. Mungkin ada jendela waktu terapi antara
pertengahan dan akhir-hidup selama faktor-faktor risiko vaskular meningkatkan risiko
demensia. Hal ini mungkin menjelaskan disonansi antara penelitian kal epidemiologi- yang
mengidentifikasi faktor risiko potensial dan RCT yang gagal untuk menunjukkan efek positif
dari intervensi pada orang tua dengan MCI. Sistolik BP tetes sekitar timbulnya demensia dan
menurunkan BP pada pasien dengan MCI, beberapa di antaranya mungkin sudah
dikembangkan perubahan degeneratif neurologis, mungkin tidak memiliki efek yang
menguntungkan. Selain itu, menurunkan doktrin yang lebih baik diterapkan untuk BP dan
kolesterol dalam jalur pencegahan lar dan stroke cardiovascular mungkin tidak berlaku untuk
kognisi pada orang dengan MCI. Terakhir, kita perlu RCT yang mengoptimalkan kontrol
beberapa faktor risiko sebagai co-morbiditas adalah umum pada orang tua.

KESIMPULAN

Selama beberapa dekade mendatang, demensia akan menjadi masalah kesehatan utama di
seluruh dunia. AD dan VAD dua penyebab utama dengan campuran demensia yang umum.
Bukti epidemiologi telah menyoroti sejumlah faktor risiko vaskular pada pertengahan
kehidupan dikaitkan dengan demensia di akhir-hidup. RCT bukti bahwa pengobatan faktor
risiko vaskular mencegah demensia ada untuk hipertensi tetapi tidak untuk orang lain. Studi
RCT terbatas dalam metodologi mereka dengan demensia sering menjadi hasil sekunder dan
studi tidak secara khusus berfokus pada mereka yang berisiko tinggi demensia, misalnya
orang-orang dengan MCI. Penelitian di masa depan perlu mengeksplorasi mekanisme novel
kerusakan otak pembuluh darah. SCE tanpa gejala mungkin menjadi salah satu mekanisme
tersebut layak eksplorasi lebih lanjut sebagai intervensi yang menghambat pembentukan
emboli sudah tersedia. Kami sedang melakukan studi percontohan menyelidiki dua terapi
seperti (clopidogrel dan atorvastatin) pada pasien dengan demensia