Expert Opinion on Investigational Drugs

ISSN: 1354-3784 (Print) 1.744-7.658 página de inicio (en línea) Diario: http://www.tandfonline.com/loi/ieid20

fármacos de investigación en el desarrollo de

glomeruloesclerosis focal y segmentaria

Howard Trachtman

Para citar este artículo: Howard Trachtman (2017): fármacos en investigación en el desarrollo de la
glomeruloesclerosis focal y segmentaria, Expert Opinion on Investigational Drugs, DOI:
10.1080 / 13543784.2017.1351544

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Publicado en línea el 14 julio 2017.

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Dictamen pericial sobre fármacos en investigación, 2017
https://doi.org/10.1080/13543784.2017.1351544

REVISIÓN

fármacos de investigación en el desarrollo de glomeruloesclerosis focal y segmentaria

Howard Trachtman

Departamento de Pediatría de la División de Nefrología, NYU Langone Medical Center, Nueva York, Nueva York, EE.UU.

ABSTRACTO Historia del artículo

Recibido el 7 de febrero de 2017 Aceptado
Introducción: La glomeruloesclerosis focal y segmentaria es una causa importante de la enfermedad renal en etapa terminal y es un paradigma
el 3 de de julio de 2017
para el estudio de la cicatrización glomerular. No existen tratamientos aprobados por la FDA para esta condición. Las terapias actuales,
evaluados en base a la reducción de la proteinuria, son generalmente eficaces en un subconjunto de pacientes lo que sugiere que la GFS es PALABRAS CLAVE
un grupo heterogéneo de trastornos glomerulares o podocitopatías que convergen en un fenotipo histopatológico común. GFS; podocitos; factores circulantes;
genética; ensayo clínico
Zonas cubiertas: Se realizaron búsquedas de agentes fármacos en investigación que se dirigen a diferentes vías fisiopatológicas utilizando las
palabras clave ' GFS ' y ' podocitos ' en los registros de ensayos clínicos estadounidenses y europeos (ClinicalTrials.gov; clinicaltrialsregister.eu).
Artículos publicados se realizaron búsquedas en PubMed, Medline, Web of Science y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados
Biblioteca.
Opinión experta: Se están haciendo progresos en la definición del mecanismo de acción de los subtipos de la GFS. Las terapias actuales y
de investigación para la GFS se dirigen estas diferentes vías de lesión. Se anticipa que los avances en la biología de sistemas van a
perfeccionar la clasificación de la GFS mediante la subdivisión de la enfermedad basada en el mecanismo principal de la lesión glomerular,
identificar biomarcadores para discriminar entre diferentes subtipos, y permitir la selección apropiada de la terapia apropiada para cada
individuo de acuerdo con la objetivos de la medicina de precisión.

1. Introducción intervenciones terapéuticas que se han utilizado sobre una base ad hoc para tratar a
pacientes con GSF [ 3 , 4 ]. El hecho desalentador es que ninguno de ellos son
La revisión se centrará en glomeruloesclerosis segmentaria focal (GFS) porque
universalmente éxito en lograr una remisión completa de la proteinuria. Por lo tanto,
este glomerulopatía primaria es una de las causas más importantes de
existe una necesidad urgente para que coincida con los pacientes al tratamiento que sea
enfermedad renal terminal (ERT), que representan el 10 - 15% de los casos en
adecuado para ellos basado en el mecanismo subyacente de la enfermedad. Con base
niños y adultos [ 1 ]. GFS es una lesión histológica y no una enfermedad genuina.
en la experiencia con otras formas de enfermedad glomerular [ 5 ], Es probable que la
Sin embargo, es un patrón reconocible de la lesión que ha bien definido
aplicación anterior de terapias dirigidas dará lugar a mejores resultados para los
implicaciones pronósticas. El patrón histopatológico se ha clasificado en
pacientes con GSF. Esto se aplica tanto para las terapias actuales y emergentes, y este
subcategorías - punta, perihiliar, celular, colapso, y no se especifique lo contrario [ 2
será el motivo que da coherencia a esta revisión de los fármacos en investigación.
]. La incidencia de esta entidad ha ido en aumento durante los últimos tres
decenios [ 1 , 2 ]. nefropatía diabética, que representa casi el 30% de los casos de
ERT en los Estados Unidos, no está incluido en esta revisión debido a la
patogénesis es multifactorial y no se debe sólo a la disfunción glomerular.
2. Descripción general de los ensayos clínicos en GEFyS

Hay una escasez de ensayos clínicos aleatorios bien diseñados (ECA) para guiar el
El punto de partida de este documento sobre los fármacos en investigación en
tratamiento de pacientes con GEFS [ 6 ]. En parte, esto refleja la baja prevalencia de
desarrollo para el tratamiento de la glomeruloesclerosis es que hay una serie de terapias
esta entidad que obliga a los estudios multicéntricos que a menudo son de alcance
disponibles y experimentales para la GFS. Sin embargo, cada agente onlyworks en un
internacional. Además, los puntos finales clínicos duros, es decir, duplicación de la
subconjunto de pacientes. Esto sugiere que la GFS no es una sola entidad de la
creatinina en suero o ERT, se requieren para la aprobación de la FDA y concesión de
enfermedad, sino más bien una colección heterogénea de perturbaciones patofisiológicas
licencias de nuevas terapias. Estos resultados se desarrollan lentamente y requieren
que resultan en un fenotipo histopatológico común de hialinosis y esclerosis de porciones
un tratamiento prolongado y seguimiento. Esta es logísticamente exigente y costoso.
del mechón glomerular. GFS se ha dividido en seis subtipos - primario, adaptativo,
Por lo tanto, los investigadores se basan en marcadores cambio sustitutos a corto
relacionados con APOL1, virus asociado, asociada a la toxina del medicamento /, y
plazo, tales como proteinuria o tasa de filtración glomerular (TFG) que no han recibido
genética [ 2 ]. También puede desarrollarse como consecuencia de la pérdida de podocitos
apoyo regulatorio. Se espera que la comunidad de nefrología y la FDA trabajarán
relacionada con la edad. Algunos de los trastornos que causan la GFS pueden originarse
conjuntamente para definir los marcadores clínicos de eficacia terapéutica que son a la
localmente dentro del riñón e incluso un tipo de célula específico, el podocitos, mientras
vez factible y válida y que facilitará la introducción de nuevos agentes para el
que otros pueden representar alteraciones sistémicas en la que el riñón es el principal
tratamiento de la GFS.
órgano diana. Una vez más, hay muchos

CONTACTO Howard Trachtman howard.trachtman@nyumc.org 403 E 34th Street, Nueva York, NY 10016, EE.UU.

© 2017 Informa UK Limited, el comercio como Taylor & Francis Group

 H. Trachtman
Artículo destacado
● Hay una amplia gama de agentes que se utilizan para tratar a los pacientes con GSF. Sin embargo,
la respuesta es generalmente bajo, en el rango de 20 - 40%.
● Muchos de los medicamentos utilizados para tratar la GFS puede ejercer fuera de medidas específicas,
tales como la acción directa sobre la podocitos, que atenúan la lesión glomerular y la proteinuria.
● Hay una necesidad de developbiomarkers que caracterizan a las diferentes vías de lesiones que
median la enfermedad en la GFS. Esto permitiría la selección más racional de los medicamentos
de los tratamientos disponibles. Además, permitiría documentación a corto plazo de compromiso
diana mediante nuevas terapias.
● Se necesitan nuevos marcadores sustitutos que se correlacionan con los resultados clínicamente
relevantes, tales como 40-50% de disminución de la TFG o la aparición de la ERT para aumentar te
viabilidad y rendimiento de truals clínicos aleatorios en la GFS y otros trastornos glomerulares.
Este cuadro resume los puntos clave contenidos en el artículo. 2
3. La terapia actual
El tratamiento actual se basa en prueba y error y no tiene un paradigma de organización. Los
tratamientos que están siendo utilizados por los nefrólogos alrededor theworld, ambos
pacientes de medicina inpediatric e internos, incluyen prednisona, inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina / bloqueadores de los receptores de la angiotensina, inhibidores
de la calcineurina (ICN), mofetil micofenolato, rituximab, hormona adrenocorticotrópica
(ACTH), y mamíferos objetivo de la rapamicina (mTOR) inhibidores. Los factores que influyen
en la elección entre estos agentes incluyen la edad del paciente, la raza y el origen étnico, y
la historia familiar de la GFS y ERC [ 3 , 4 ].
3.1. Los corticosteroides
Los corticosteroides siguen siendo generalmente el agente de primera elección en el tratamiento
de un paciente con GEFS sintomáticos o proteinuria nefrótico alcance. Mientras que los niños se
tratan generalmente con cursos intensivos de corticosteroides a dosis sustancial sobre
relativamente corto 8 - 16weekperiods, los adultos aremore probable tobegiven esteroides en un
régimen de dosis en días alternos más bajo en una fase de tratamiento más prolongado para
determinar la capacidad de respuesta de esteroides. Respuesta a los corticosteroides se produce
en hasta un tercio de los pacientes y esto es un signo de pronóstico favorable. Se produce en un
porcentaje comparable de los grupos de pacientes pediátricos y adultos ( tabla 1 ). Una
preocupación principal con el uso de corticosteroides en el manejo de la GFS es los efectos
secundarios relacionados con las drogas incluyendo cambios cosméticos, hipertensión, obesidad,
cataratas, osteopenia, y el estado de ánimo alterado.
A pesar de una amplia experiencia durante muchas décadas en el uso de
corticosteroides para la GFS, los médicos son incapaces de predecir la respuesta a
este agente. Sin embargo, thismay cambiar. estudio reciente Ina, Krüppel-como factor
de 15 (KLF15) expresión fue suprimida de podocitos y los animales se expone
entonces a lipopolisacárido (LPS), que causa lesión de podocitos transitoria y masiva
Tabla 1. La terapia con corticosteroides en la GFS.
Niños
duración régimen / Corto/
intensidad intenso
Eficacia 25 - 36%
Toxicidad Moderar
GFS: glomeruloesclerosis segmentaria focal.
proteinuria [ 7 ]. La administración de dexametasona atenúa proteinuria y la estructura de
podocitos normalizada. Por el contrario, la dexametasona fue ineficaz en la mejora de
la lesión glomerular en ratones que expresaban KLF15 en sus podocitos. Los cambios
funcionales son paralelos a los hallazgos ultraestructurales en los procesos de pie
podocitos. Lo que hace este intrigante descubrimiento es la traducción potencial para la
enfermedad humana. Los mismos investigadores examinaron el tejido renal para la
expresión KLF15 en pacientes con enfermedad glucocorticoidresponsive y resistentes
a. La disminución de la intensidad de la tinción glomerular y KLF15 podocitos y la
discrepancia entre pacientes que responden y resistente fue más profundo en el
subgrupo de pacientes con GSF. Este estudio sugiere que si un biomarcador de
expresión KLF15 glomerular se pudo identificar, esto podría permitir una predicción
fiable de la que los pacientes con GSF son más propensos a ser sensibles a un ciclo de
corticosteroides. Los corticosteroides también pueden actuar para promover la
reposición de los podocitos por las células progenitoras mesenquimales o prevención
de la regulación a la baja de microRNA-31 [ 8 , 9 ]. Se necesita más trabajo para
determinar si hay biomarcadores adecuados para identificar pacientes en tratamiento
whomcorticosteroid será eficaz por thesemechanisms de acción.
3.2. inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina / bloqueadores de
los receptores de la angiotensina
Estas dos clases estrechamente relacionadas de drogas, que reducen la presión
intraglomerular y disminuyen factor de crecimiento transformante
β ( TGF β) expresión, se recomienda para todos los pacientes con GSF. La dosis
máxima de cada medicamento y el beneficio relativo de la terapia combinada no
han sido completamente definido.
3.3. inhibidores de la calcineurina
Para los pacientes con GSF que no responden a los corticosteroides, la
recomendación actual es KDIGO proceder a un CNI. proteinuria Los agentes inferior a
través de efectos hemodinámicos y acción directa sobre el citoesqueleto de podocitos
(ver más adelante). Esta es una clase de fármacos que ha sido objeto de
investigación en los ECA. Cattran y Appel informaron los resultados en una cohorte
de adultos dadas esteroides o esteroides más ciclosporina y logran una mayor tasa
sustancial de remisiones completas y parciales en el brazo experimental [ 10 ].
Lieberman y Tejani [ 11 ] Realizó un pequeño ensayo en el que los niños ciclosporina
demostraron un efecto sobre la proteinuria, pero sin impacto favorable en la tasa de
filtración glomerular. El ensayo clínico GFS fue el más grande ECA con 136
participantes y se evaluó la CNI en una muestra de niños y adultos jóvenes de hasta
40 años de edad con GSF resistente a esteroides [ 12 ]. El resultado primario fue la
proteinuria en la finalización del periodo de tratamiento de 52 semanas y un resultado
secundario clave fue la durabilidad de la respuesta a las 78 semanas. Los resultados
indicaron que en comparación con una combinación de micofenolato de mofetilo y
pulsos de dexametasona oral, ciclosporina alcanzó una tasa de 13% mayor de
remisión completa o parcial. Por desgracia, el intervalo de confianza cruzó 1 y los
resultados no fueron concluyentes ( Tabla 2 ). Por otra parte, el 50% de los pacientes
que tuvieron una respuesta favorable a la ciclosporina recaída dentro de 26 semanas.
Por lo tanto, hay lagunas de conocimiento importantes en relación con quién tratar
con un ICN y el tiempo para mantener la terapia en pacientes que logran una
adultos
reducción de la proteinuria.
Largo/
moderar
20 - 25%
Alto

Tabla 2. GFS ensayo clínico: resultado proteinuria a las 52 semanas.
MMF / DEX CsA O 95% CI
CR + PR 33% 46% 0.6 0.3 - 1.2
P = 0.1
GFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria; MMF: micofenolato mofetil; DEX: dexametasona;
CsA: ciclosporina A; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; RC: respuesta completa; PR:
respuesta parcial.
La suposición original cuando se introdujeron ICN para tratar el síndrome nefrótico
(SN) fue que actuaban a través de cambios hemodinámicos directamente sobre el sistema
inmune. Sin embargo, los efectos de estos fármacos sobre el riñón son inesperadamente
compleja. Volviendo de nuevo al modelo de LPS de la proteinuria, la lesión glomerular
aguda se asocia con aumento de la actividad del receptor de potencial transitorio de canal
6 (TRPC6) calciumchannel. Curiosamente, la administración de ciclosporina reduce la
proteinuria en de tipo salvaje pero los ratones no TRPC6 knockout (KO). En los ratones
intactos, la aplicación de la ciclosporina reduce la expresión en la membrana celular de
TRPC6 [ 13 ]. Esto proporciona un fuerte indicio de que los ICN están trabajando en formas
que van más beyondmodulation del sistema inmunológico. Por otra parte, está claro que
los ICN efectos sobre thepodocyte que son independientes del sistema inmunológico
havedirect. En el modelo LPS de lesión de podocitos y proteinuria, la acción protectora de
la ciclosporina se correlaciona con la reducción en TRPC6 asociada a la membrana.
Desmontables de sinaptopodina en los podocitos también se asoció con un aumento de
TRPC6 [ 14 ]. Sinaptopodina juega un rolemediating pivotal diversas entradas al glomérulo
andmaintaining el citoesqueleto de actina y la integridad de podocitos. Al igual que en el
estudio anterior, la administración de ciclosporina invirtió el efecto [ 14 ]. Si se integran estos
hallazgos, colocan ICN centralmente entre la actividad del canal de calcio TRPC6 y la
degradación de la calcineurina mediada por sinaptopodina. La entrada de calcio activa la
calcineurina que a su vez induce la catepsina L escisión mediada de sinaptopodina [ 15 ].
Tomados en conjunto, estos datos sugieren la posibilidad de que los biomarcadores de la
actividad o la integridad TRPC6 sinaptopodina podrían ser herramientas clínicas útiles para
identificar qué pacientes con GSF debería tener prioridad para recibir la terapia CNI.
3.4. micofenolato mofetil
mofetil micofenolato también se utiliza a menudo en los regímenes de tratamiento
actuales para los pacientes con GSF, principalmente en niños y adolescentes [ dieciséis ].
Hasta la fecha, el mecanismo exacto de acción de este fármaco en la GFS no se ha
determinado. Casi nunca se usa como un agente solitario, sino como un complemento
de otro fármaco, como en el ensayo clínico GSF, donde se añadió a pulsos
dexametasona oral. En general, su efecto se mide por una reducción significativa del
porcentaje de la proteinuria. Sin embargo, esto se basa en abierto, series clínicas no
aleatorio. En vista de la creciente utilización de micofenolato mofetil como un tratamiento
de inducción y de mantenimiento para otras formas de enfermedad glomerular tales
como lupus nefritis y vasculitis anticuerpo asociada citoplasmática de neutrófilos, se
puede anticipar que los biomarcadores de objetivos micofenolato de mofetilo pronto
emerger que se puede aplicar a pacientes con GSF.
3.5. rituximab
A pesar de una ausencia de ECA en pacientes con GSF, un número creciente de los
nefrólogos están recurriendo a rituximab como una
Dictamen pericial sobre fármacos en investigación 3
opción válida para los pacientes con GSF que son esteroides y CNIresistant. En
general, la tasa de éxito varía de 25% a 36%. En una pequeña serie de casos
de ocho adultos con GSF, tres tuvieron una respuesta favorable al rituximab.
Todos ellos habían recibido múltiples cursos del anticuerpo [ 17 ]. En una serie
mayor de 24 pacientes pediátricos, sólo cinco respondieron al curso inicial de
rituximab [ 18 ]. En un reciente informe sobre el uso de rituximab en un grupo de
22 adultos chinos con biopsyproven GFS, 12 de ellos respondieron al rituximab [ 19
]. Esta tasa de respuesta del 55% es la más alta informó en la exploración
literatura y garantiza adicional de esta opción de tratamiento. El consorcio
Neptuno, una cohorte observacional prospectivo de pacientes con la
enfermedad recientemente identificada glomerular primaria [ 20 ], Está iniciando
un estudio piloto de rituximab en la GFS para evaluar su eficacia terapéutica. Un
anticuerpo completamente humano para CD20 se ha introducido y se ha
administrado a pacientes con GSF con una respuesta favorable en una pequeña
serie de casos de cinco niños [ 21 ].
La mayoría de los nefrólogos que administran rituximab piensan que se dirigen a
la célula B y la vigilancia clínica estándar incluye rutinariamente T- cuantitativa y
recuentos de células B. En la serie de casos favorable detallado anteriormente, había
una firma inmunológica que predice la capacidad de respuesta a rituximab en
pacientes, es decir, una respuesta menor de células T línea base a mitogen
estimulación [ 19 ]. El momento de la recuperación de los subtipos específicos de
células B se ha asociado con la duración de la remisión en pacientes con NS
sensibles a los esteroides [ 22 ]. Estos datos son consistentes con un mecanismo de
acción inmunológica del anticuerpo y refuerza una contribución clave de T - las
interacciones célula-B. Thurman y sus colegas han estudiado el papel de IgM y
complemento en la patogénesis de la GFS. Curiosamente, la administración de
rituximab a los animales con nefropatía adriamicina, un modelo animal de la GFS,
reduce la deposición de complemento dentro de los glomérulos [ 51 ]. Esto va
acompañado de la albuminuria reducidos y glomeruloesclerosis. Estas observaciones
son totalmente coherentes con un efecto inmunológico de los anticuerpos para CD20
en la GFS.
Sin embargo, el rituximab como la ciclosporina puede actuar de maneras
inesperadas. Basado en el trabajo de Fornoni y colegas, se sabe que rituximab
se une al ácido como la proteína esfingomielina fosfodiesterasa 3b
(SMPDL-3b) en el podocito [ 24 ]. Disminución de la expresión de esta molécula
conduce a un fenotipo migratorio activado que se exacerba mediante la
adición de receptor de uroquinasa activador del plasminógeno soluble (suPAR)
[ 25 ]. tejido humano de pacientes con GSF demuestra tinción reducida para
SMPDL-3b en contraste con la nefropatía diabética en la que la expresión de
esta proteína está reforzada en comparación con tejido de control normal del
riñón [ 25 ]. Esto implicaría que el rituximab puede estar actuando a través de
una vía no inmunológico para restaurar la estructura de podocitos y prevenir la
proteinuria en pacientes con GSF. Vale la pena señalar que el actual estudio
piloto NEPTUNO de rituximab se mencionó anteriormente explícitamente toma
este mecanismo de acción en consideración. Un nivel de suPAR superior a
3500 pg / ml se incorpora como un criterio de inclusión obligatoria para la
participación en el estudio. Es importante reconocer que el papel de suPAR
como un biomarcador específico que causa la GFS es un tema de
investigación en curso [ 26 ]. Lo que se necesita es montar una batería de
pruebas funcionales y biomarcadores que pueden desplegarse a
4 H. Trachtman
evaluar la actividad de diversas acciones de rituximab y para obtener una
estimación más precisa de la piscina de los pacientes que están a punto de lograr
una respuesta beneficiosa al anticuerpo.
3.6. corticotropina
ACTH fue probado inicialmente en 1951 por Henry Barnett, uno de los fundadores de
la disciplina de la nefrología pediátrica, para el tratamiento de NS. Después de un
largo período de abandono, ha resurgido con la comercialización de una nueva
formulación del péptido (gel Acthar, Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO). Un reciente
informe resume la experiencia con el tratamiento con ACTH de etiqueta abierta de los
pacientes con GSF que fueron atendidos en el Columbia o de Stanford [ 27 ]. El curso
temporal de la respuesta de la proteinuria fue gradual en los siete adultos que
manifiestan un resultado favorable. Hubo dos respuestas completas y cinco pacientes
con respuesta parcial. Sin embargo, la cohorte total fue de 24 y la tasa de respuesta
fue sólo del 29%. Esto indica que al igual que todos los demás agentes en uso actual,
ACTH no es una cura para la GFS. Al igual que todos los otros medicamentos en el
uso actual, la vista ingenuo es que ACTH es un sustituto de corticosteroides y se
asume a trabajar mediante la estimulación de la producción de esteroides endógenos.
Sin embargo, la situación es probable que sea más complicado. El receptor de la
melanocortina 1 se expresa en el riñón y se localiza en la podocitos glomerulares en
enfermedades tales como nefropatía membranosa experimental [ 28 ]. Esto sugeriría
que ACTH se une directamente al receptor en esta célula y puede tener acciones
directas para prevenir independiente de los cambios en los niveles circulantes de
esteroides. análisis proteómico cuidadoso de las muestras de orina recogidas de
pacientes con GSF que están iniciando la terapia con ACTH pueden identificar
moléculas candidatas que podrían ayudar a seleccionar los pacientes que son
susceptibles de beneficiarse de esta intervención.
3.7. mamíferos objetivo de los inhibidores de rapamicina
Hay evidencia de que la vía mTOR contribuye a la patogénesis de la lesión
glomerular en modelos experimentales de la GFS. Los agentes que inhiben esta
cascada de señalización tales como sirolimus pueden atenuar la lesión glomerular y
reducir la proteinuria [ 29 ]. Hay pequeños estudios no controlados que sugieren que
estos fármacos pueden ser útiles en la reducción de la proteinuria en pacientes con
GSF resistentes a los esteroides [ 30 ]. Sin embargo, el uso generalizado de estos
fármacos ha sido limitada debido a informes de que pueden exacerbar la GFS [ 31 ].
Se necesitan más estudios para definir el papel de esta clase de fármacos en el
tratamiento de la GFS.
4. terapia de investigación
La transición ahora a terapias de investigación [ 32 ], Que se pueden dividir en
aquellos que intentan corregir la primaria frente a un proceso de enfermedad
secundaria. Un ejemplo de un proceso primario sería una anomalía podocitos
que conduce a la lesión celular y la pérdida. Por otra parte, una terapia
novedosa puede estar dirigido a un proceso secundario, tal como la fibrosis
quística, que es una vía final común en la mayoría de los casos de daño de
órgano progresiva. Un esquema alternativo para considerar las nuevas terapias
es clasificarlos en función de si se dirigen a un defecto intra-glomerular o una
anomalía sistémica. Independientemente de cómo uno se acerca a las nuevas
terapias, el
Tabla 3. Clasificación de las terapias de investigación.
I. Intra-glomerular
1. [TGF β: anticuerpos policlonales]
2. TNF: adalimumab
3. JAK / STAT: baricitinib
4. Notch 1
5. El ácido retinoico
6. La endotelina: sparsentan
II. sistémico
1. CD80: abatacept
2. vía alternativa del complemento: eculizumab
3. CD34 / suPAR
4. La galactosa
Las células madre TGF β: factor de crecimiento transformante β; factor de necrosis tumoral;: TNF suPAR: uroquinasa del
receptor del activador del plasminógeno soluble.
esperanza es la introducción de nuevos tratamientos basados ​en un proceso
dirigido enfermedades. Mediante la adopción de este enfoque, nefrología sería
siguiendo la estela de la oncología que se aplica genómico del estado de la técnica
y el análisis molecular para definir vías de la enfermedad y un tratamiento óptimo. Tabla
3
resume las nuevas dianas candidatas más prometedoras o tratamientos bajo
evaluación para los pacientes con GSF, divididos en dos categorías - uno que
se centra en una anomalía renal primaria y el otro
ese se dirige a un sistémico
disturbio.
4.1. Factor de crecimiento transformante β
TGF fue objeto de intensa debido a su papel reconocido como un interruptor principal
en la regulación de la fibrosis renal. El bloqueo de TGF reduce la fibrosis en una amplia
gama de modelos experimentales de ERC. Sin embargo, después de completar un
estudio de fase I de fresolimumab, un anticuerpo monoclonal frente a TGF, en GEFS
primaria [ 33 ], Un ensayo en fase de seguimiento 2 se terminó debido a la inscripción
lenta. En 2016, los resultados de un ensayo que evaluaba el tratamiento de 1 año con
un anticuerpo monoclonal anti-TGF β 1 anticuerpos en adultos con enfermedad renal
diabética dio lugar a la terminación prematura debido a la inutilidad [ 34 ]. No hay duda
de que la GFS y la nefropatía diabética son enfermedades muy diferentes. Sin
embargo, este resultado es que puede amortiguar el entusiasmo para seguir esta línea
de enfoque para el tratamiento de la GFS. Es de destacar que otros agentes que
interrumpen la actividad de TGF β tales como anticuerpos contra el factor de crecimiento
de tejido conjuntivo o perfenidone se han probado en la GFS. Sin embargo, ninguno de
estos fármacos han demostrado ser consistentemente segura y eficaz en pacientes con
GSF. Por lo tanto, salvo nuevas evidencias de un TGF β firma en pacientes con GSF o
el desarrollo del enfoque más específico para bloquear su acción, esta vía puede ser un
callejón sin salida. Los médicos se quedan sin una conclusión clara sobre el papel de la
terapia anti-TGF en el tratamiento de la GFS.
4.2. factor de necrosis tumoral (TNF)
La terapia anti-TNF se ha utilizado en casos esporádicos. El juicio fuente fue
diseñado para probar nuevas terapias en pacientes que eran resistentes a los
esteroides y al menos un otro medicamento inmunosupresor, por lo general una CNI.
Había dos fases del estudio de fuente, un estudio de fase 1 en la que 4 de 10
pacientes tratados con adalimumab respondido, definido como una reducción del
50% en

proteinuria, y la fase 2 en la que 0 fuera de 7 respondieron al anticuerpo humano a
TNF. Así, la tasa de respuesta global fue 4 de 17, o 24% [ 35 , 36 ]. Extenso análisis
genómico y proteómico de tejido renal obtenido de pacientes inscritos en el estudio de
cohorte observacional Neptuno ha dado nueva penetración en el papel de TNF en la
GFS. Uso de la biología de sistemas, los investigadores desarrollaron un programa
para evaluar una firma de la activación de gen relacionado con TNF. Había
aproximadamente el 20% de los pacientes que tuvieron la señal más fuerte de la
activación de genes relacionados con el TNF. Curiosamente, estos pacientes
clasificados como Grupo 3 se presenta con proteinuria más severa, menor tasa de
filtración glomerular, y tenían un mayor riesgo de deterioro progresivo de la función
renal durante el seguimiento. Esto plantea la pregunta - son estos pacientes similares a
los que respondieron al adalimumab en el estudio de fuente? La detección de esta
firma activación del gen TNF en el momento de diagnóstico de GEFS puede ser un
método para resaltar pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento
anti-TNF anteriormente en su curso de la enfermedad. Un trabajo reciente de Pedigo et
al. [ 37 ] Indica que la actividad TNF intra-glomerular, a través de la señalización de
NFAT, modula esterificación de colesterol que, a su vez, la viabilidad influencias
podocitos. Estos hallazgos contrafuerte nuestra terapia posicionamiento TNF en el
grupo de agentes que se dirigen a un proceso intrarrenal.
4.3. JAK / STAT
La vía de JAK / STAT es el segundo sistema de transducción de señal
inflamatoria que ha sido identificado por el equipo NEPTUNO ser activo en la
GFS. Hay una fuerte evidencia de la activación del gen STAT3 ligado en el
tejido renal retirado de modelos animales y pacientes con nefropatía diabética
[ 38 ]. Estos datos proporcionan el fundamento para un ensayo clínico
recientemente completado que demostró que la administración de baricitinib,
un inhibidor de JAK / STAT,
para
6 meses condujo a una reducción dependiente de la dosis en albuminuria [ 39 ].
En el modelo de la OUU de fibrosis renal global, la supresión de la fyn gen
atenúa fibrosis, un cambio que se acompaña de la fosforilación reducida y la
activación de STAT [ 40 ]. Volviendo a la GFS, la exposición de los glomérulos a
cardiotrofina-como factor de citocina 1 o plasma obtenido de pacientes con GSF
aumenta la permeabilidad glomerular a la albúmina. La coincubación con el
inhibidor de JAK2 BMS-911543 invierte estos hallazgos y casi normaliza la
función de barrera glomerular [ 41 ]. Aunque el factor de GEFS circulante putativo
puede ser sistémica en origen, se dispara cambios intrarrenales que conducen a
la proteinuria en la GFS. Estos datos enlazan activación de JAK / STAT en
GEFyS esperan aplicación clínica.
4.4. Muesca
proteínas relacionadas con Notch se han evaluado de diversas formas de enfermedad
glomerular. De interés, en el tejido humano tomado de pacientes con GSF, hubo una
activación significativa de Notch1 en los podocitos [ 42 ]. La comunidad del cáncer se ha
interesado en la señalización de Notch como causa de enfermedad maligna. moléculas
Notch 1 señuelo se han desarrollado que inhiben la activación de Notch señalización
estimulada por ligandos de Notch tales como dentado
in vitro. Estas moléculas también pueden actuar para reducir la angiogénesis y el
crecimiento tumoral en vivo. A la luz de la contribución potencial
Dictamen pericial sobre fármacos en investigación 5
de Notch 1 de señalización GFS y otras enfermedades glomerulares, una firma de
esta vía podría ser útil para indicar los pacientes que podrían ser los posibles
participantes en la evaluación inicial de prueba ofconcept de los inhibidores de
Notch 1.
4.5. Ácido retinoico
Hay pruebas de que el ácido retinoico desempeña un papel en la patogénesis de la
GFS. Por ejemplo, en un estudio de una forma genética de GSF, varias variantes
de la α- actinina-4 gen que se asocia con la GFS familiares inhibir retinoico
transcripción génica inducida por ácido in vitro [ 43 ]. En ambos animales sanos y
aquellos con nefropatía adriamicina, la inhibición de la síntesis de ácido retinoico
con el disulfiram inhibidor de aldehído deshidrogenasa 1 provoca podocytopenia,
albuminuria, y aumento de la mortalidad [ 44 ]. En la actualidad, no hay moléculas
candidatas que pueden activar la ruta del ácido retinoico sin inducir efectos
secundarios intolerables. Sin embargo, la evidencia de una contribución de al
menos un subgrupo de pacientes con GSF argumenta a favor de la definición de los
pacientes que se caracterizan por una menor actividad que podrían beneficiarse de
una intervención segura en el futuro.
4.6. Sparsentan
La última terapia de investigación dirigida a un objetivo intrarrenal es sparsentan. Este
fármaco es un antagonista del receptor dual que bloquea la angiotensina tipo 1 y los
receptores de endotelina tipo A. Se combina en una estructura de la capacidad de
bloquear dos péptidos potentes que promueven la vasoconstricción y la acumulación de
matriz extracelular. En los estudios de sitaxsentan, un bloqueador de receptor
antagonista del receptor de endotelina, en la nefropatía adriamicina, este único
antagonista pérdida selectiva de podocitos limitada, la aparición de lesiones
hiperplásicas, y glomeruloesclerosis en ratones ADRtreated [ 45 ]. En una fase 2b ensayo
clínico de niños y adultos con GSF, un estudio auxiliar NEPTUNO aprobado, la
combinación de todas las dosis de ensayo, 200, 400, y 800 mg por día, o las dos dosis
más altas, sparsentan logra una reducción significativamente mayor de la proteinuria en
comparación con irbesartán [ 46 ]. La cohorte de estudio incluyó una amplia muestra
representativa de la GFS y sugiere que este tratamiento puede ser adecuado como parte
del plan terapéutico para todos los pacientes con GSF. La identificación de
biomarcadores de la activación intrarrenal endotelina pueden permitir la prioridad que
debe darse a los pacientes cuando se prescribe este medicamento.
4.7. abatacept
El cambio a las nuevas terapias que se presume que tienen una acción global para
corregir un defecto sistémico que está causando la GFS, en 2013 se publicó una
serie de casos que detalla cinco pacientes con GSF que eran resistentes a todos los
tratamientos inmunosupresores antes. Cuatro tenían la enfermedad recurrente
después del trasplante y uno tenía la enfermedad en sus riñones nativos. Todos los
cinco pacientes lograron la remisión completa o casi completa después del
tratamiento con abatacept un anticuerpo monoclonal para CD80 [ 47 ]. La respuesta
dramática estimuló el interés profundo en esta nueva terapia y un ECA se ha iniciado
para confirmar este hallazgo. Curiosamente, la observación original de Yu et al. no ha
sido confirmado por otros grupos. Delville et al. [ 48 ] No han logrado ningún beneficio
clínico en un grupo de pacientes con GSF recurrentes. A
6 H. Trachtman
reforzar el hallazgo negativo, los investigadores no pudieron demostrar ninguna
tinción positiva de los glomérulos por abatacept. Se verificó la unión a las células
inmunes intersticiales y el tejido de las amígdalas. Esto plantea la cuestión de si el
CD80 es un objetivo viable de tratamiento para la GFS. La tinción para CD80 es
técnicamente exigente y no está claro si la tinción negativa informado por Delville et
al. [ 48 ] Es un artefacto. Curiosamente, estos investigadores fueron incapaces de
detectar la expresión de CD80 en los podocitos heridos siguiente in vitro la
exposición a LPS o en los glomérulos aislado de varios modelos de enfermedad
glomerular [ 49 ]. Si uno busca otros biomarcadores para predecir el potencial de
respuesta a abatacept, vale la pena señalar que la excreción urinaria de CD80,
paradójicamente, se incrementa en niños con enfermedad de cambios mínimos
(MCD) y menor en los niños con GSF comparación con los controles sanos [ 50 ].
Esto sugiere que probablemente serán necesarias otras moléculas que reflejan la
activación CD80 o compromiso para guiar el uso clínico de este agente biológico.
4.8. antagonistas del complemento
La tinción inmunohistoquímica ha demostrado factor de complemento tinción 4d
con o sin concomitante IgM en aproximadamente el 10% de los pacientes con
GEFS [ 23 ]. Anteriormente, se describieron datos que indican que rituximab puede
influir en la activación del complemento en el riñón [ 23 ]. En un estudio auxiliar del
ensayo clínico GSF, 5 de 19 participantes tuvieron evidencia de activación de la
vía alternativa del complemento [ 51 ]. No está claro si esto representaba una
perturbación sistémica o una respuesta a una lesión intra-glomerular. Sin
embargo, no es un agente terapéutico disponible, eculizumab, que puede inhibir
eficazmente esta vía de inmunidad innata y es aprobado por la FDA para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad del complemento
excesivo. Otras terapias inhibidoras del complemento están en desarrollo para su
uso en una amplia gama de condiciones. Esto plantea la posibilidad de que se
complementan perfiles puede ser un biomarcador factible identificar un subgrupo
de pacientes con GSF que podrían responder al eculizumab u otros tratamientos
anticomplemento.
4.9. receptor del activador de plasminógeno uroquinasa Soluble
Ha habido mucha atención a suPAR como un biomarcador potencial de la GFS [ 52 ].
Varios estudios indican que los niveles de suPAR son más altos en comparación con
otros dos trastornos glomerulares primaria, nefropatía membranosa, y MCD. Otros
investigadores disputan este hallazgo. Este es un tema muy polémico que ha sido objeto
de mucho escrutinio. Es concebible que en lugar de ser un biomarcador único para la
GFS, suPAR puede ser una molécula de circulación que puede interactuar con múltiples
otros factores tales como los anticuerpos anti CD40 o SMDPL-3b de alterar la estructura
de podocitos y dar lugar a proteinuria [ 25 , 53 ]. Un estudio reciente indica que la
evaluación de suPAR en la GFS puede conducir a nuevos enfoques verdaderamente
para tratar esta glomerulopatía [ 54 ]. células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
aisladas de pacientes con GEFS pueden transferir la enfermedad a ratones intactos
saludables. El agotamiento de células CD34 + de la población de PBMCs abrogó el
efecto inductor de enfermedad de la infusión. De mayor interés, la enfermedad que
causa efecto de las PBMCs correlacionados con el aumento de los niveles circulantes de
suPAR en la sangre periférica y la orina. Esto plantea la pregunta acerca
la existencia de un eje médula renal hueso que está mediada por suPAR que está
implicado en la patogénesis de la GFS. Esto valida la investigación adicional en
suPAR para definir cómo GFS desarrolla y cómo tratar con eficacia. La galactosa ha
sido probado como un agente oral que potencialmente pueden unirse a factores
circulantes tales como suPAR y mejorar la GFS. Sin embargo, en estudios limitados,
no ha sido demostrado a proteinuria consistentemente más bajos o estabilizar la
función renal [ 36 ].
4.10. Tratamiento de células madre
Las infusiones de células madre mesenquimales se han descrito en modelos
experimentales de glomerulonefritis y GEFS [ 55 , 56 ]. Aunque los resultados son
prometedores, que necesitan ser confirmados en pacientes con trastornos
glomerulares específicas, incluyendo la GFS antes de considerar estudios a mayor
escala.
En conclusión, las múltiples vías contribuyen a la patogénesis y la progresión de la
GFS. Hay señales biológicas de la activación de cada vía causante de la enfermedad.
Existe la necesidad de vincular los biomarcadores de mecanismo causante con cada
mecanismo fisiopatológico propuesto. La heterogeneidad de la biología de los
pacientes con GSF argumenta a favor de la necesidad de la medicina de precisión y
aplicación de nuevos diseños de ensayos aleatorios de adaptación se ajusta a las
pequeñas poblaciones de endo-GFS.
5. La opinión de expertos
En el estudio de la glomeruloesclerosis y la GFS, el hallazgo clave que ha surgido es
que la enfermedad es heterogénea. Puede resultar de anormalidades intrínsecas
que son a menudo de naturaleza genética en el podocitos o lesión celular inducida
por factores circulantes. A pesar de este importante avance en la comprensión, el
tratamiento se sigue acercó a modo de prueba y error. Una terapia se selecciona y
se administró a todos los pacientes con GSF sin tener en cuenta la probabilidad de
respuesta diferencial basado en la variación en el mecanismo de la enfermedad
subyacente.
El mayor potencial en este campo es para la aplicación de los métodos de la
técnica stateof en (PAI) genómica, proteómica, la metabolómica y desarrollar un
nuevo clasificación de la GFS que se basa en la causa de la enfermedad en lugar de
la imagen histopatológico. Aunque las características estructurales discretos en el
tejido renal puede estar asociada con el pronóstico y respuesta global al tratamiento,
no pueden guiar la selección racional de un agente óptimo en un paciente individual
con la GFS. El objetivo final en este campo consiste en replicar la experiencia en
oncología clínica y definir subtipos de GFS en base a la fisiopatología. Esto es
seguido por búsqueda de cada uno con un tratamiento que apunta el mecanismo
causante de la enfermedad glomerular.
Los avances en la profundidad y velocidad de procesamiento de tejido biopsia del
riñón junto con el análisis de la bioinformática oportuna de los grandes conjuntos de datos
que se generan serán necesarios para traducir los descubrimientos de la ciencia básica en
el diseño racional de los tratamientos para la GFS. Además, será importante desarrollar
firmas de biomarcadores no invasivos para cada subtipo de la GFS. Esto permitirá a la
delimitación de la categoría específica de la GFS sin necesidad de recurrir a repetir los
procedimientos de biopsia de riñón. Uno de los mayores retos a enfrentar será garantizar
una colaboración significativa entre los investigadores y los investigadores clínicos a fin de
que un número suficiente de pacientes pueden ser estudiados para lograr una válida

y la clasificación clínicamente relevante de la GFS. Además, se requerirá que los
consorcios internacionales para permitir la evaluación eficiente de la eficacia de nuevas
terapias para pacientes individuales con GSF. Este esfuerzo se verá favorecida por el
uso de diseños de ensayos de adaptación con el fin de facilitar los ensayos clínicos de
una enfermedad rara como la GFS. Es en este campo de aplicación de los ensayos
clínicos exitosos que estoy más activas.
¿Qué depara el futuro en el almacén para la GFS? El trabajo actual se
lleva a cabo por las redes de Neptuno y CureGN utilizando la biología de
sistemas está ayudando a avanzar en el estudio y tratamiento de la GFS. Una
publicación reciente ofrece un vistazo a los que trabajan en el borde delantero
y hacia dónde se dirige el campo de la nefrología [ 57 ]. El estudio utilizó un
programa único que analizó la proteína - proteínas y proteínas - interacciones de
metabolitos. La investigación se centró en un estudio metabolómica anterior
que identificó 13 metabolitos específicos que están elevados en pacientes con
nefropatía diabética. El uso de esta poderosa herramienta bioinformática, los
investigadores identificaron MDM2 como un factor clave en la patogénesis de
la nefropatía diabética. Se confirmó que la expresión de esta proteína se
reduce en el tejido humano de pacientes con nefropatía diabética y verifican su
papel en una variedad de modelos animales que implicaban KO del gen y la
inhibición farmacológica. Es probable que este tipo de análisis
multidimensional se convertirá en rutina en la GFS. Esto llevará a la
identificación de nuevas vías moleculares implicadas en la patogénesis de la
GFS y será seguido por el desarrollo de biomarcadores para cada vía. Esto
dará a los químicos clínicos objetivos druggable razonables y luego dejarlo a
los médicos para que coincida con el paciente para el tratamiento emergente.
Con suerte, la GFS será un ejemplo de la enseñanza de la medicina de
precisión en la acción a finales de la próxima década.
Fondos
Este trabajo fue financiado en parte por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas
y Renales (DK100307 y DK100846).
Declaración de interés
H. Trachtman ha servido como consultor de Otsuka Pharmaceutical y Kaneka Pharma. Los autores
no tienen otras relaciones relevantes o participación financiera con cualquier organización o entidad
con un interés financiero en conflicto o financiera con la materia o materiales discutidos en el
manuscrito, aparte de los descritos.
referencias
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