Conferencia Internacional sobre armonización de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso

humano

ICH H ARMONISED T RIPARTITE GRAMO UIDELINE

V alidación DE UN NALYTICAL PAG PROCEDIMIENTOS:

T Y EXT METRO METODOLOGÍA
Q2 (R1)

Corriente Etapa 4 Pauta versión de Padres

fecha 27 de octubre de 1994
(Complementary Guía sobre Metodología de fecha 6 de noviembre de 1996
constituida en noviembre de 2005)

Esta guía ha sido desarrollada por el Grupo de Trabajo de Expertos ICH apropiado y ha sido sometido a consulta de las
partes reguladoras, de acuerdo con el Proceso de ICH. En el Paso 4 del Proceso se recomienda el borrador final para su
aprobación a los organismos reguladores de la Unión Europea, Japón y EE.UU..
 Q2 (R1) Historial del
documento

nueva
En primer lugar Codificación
Historia Fecha
Codificación noviembre
2005

Orientación de los padres: El texto sobre la validación de los procedimientos analíticos

Q2 La aprobación del Comité Directivo, bajo Paso 2 y liberar a consulta 26 de Q2

pública. octubre
1993

Q2A La aprobación del Comité Directivo, bajo Etapa 4 y la recomendación para 27 de de Q2

su aprobación a los tres organismos reguladores de la ICH. octubre de de

1994

Directriz para la Validación de Procedimientos Analíticos: Metodología

desarrollado para complementar la Guía para Padres

Q2B La aprobación del Comité Directivo, bajo Paso 2 y liberar a consulta 29 de de en Q2 (R1)
pública. noviembre de

1995

Q2B La aprobación del Comité Directivo, bajo Etapa 4 y la recomendación 6 de en Q2 (R1)

para su aprobación a los tres organismos reguladores de la ICH. noviembre de

1996

Corriente Etapa 4 versión

Q2A y Q2 La directriz principal se denomina ahora (R1) como el Q2B directriz noviembre Q2 (R1)
Q2B sobre METODOLOGÍA se ha incorporado a la guía de los padres. El 2005
nuevo título es “Validación de los procedimientos analíticos: Texto y
Metodología”.
 VALIDACIÓN DE ANALÍTICO PROCEDIMIENTOS:
T Y EXT METRO METODOLOGÍA ICH tripartita

armonizada Pauta

MESA DE CONTENIDO

PARTE I:

TEXTO EN validación de procedimientos analíticos .................................. 1

1. Introducción ................................................. .................................................. ......... 1

2. Tipos de procedimientos analíticos que ser validado ........................................... ........ 1

MESA................................................. .................................................. .......................... 3

................................................. GLOSARIO .................................................. .................... 4

PARTE II:

Validación de procedimientos analíticos: METODOLOGÍA .................. 6

INTRODUCCIÓN................................................. .................................................. .......... 6

1. ESPECIFICIDAD ................................................. .................................................. ...... 6

1.1. Identificación................................................. .................................................. .... 7

1.2. De ensayo y prueba (s) de impurezas ........................................... ..................................... 7

2. LINEARIDAD ................................................. .................................................. .......... 8

3. DISTANCIA................................................. .................................................. .................. 8

4. EXACTITUD................................................. .................................................. .......... 9

4.1. Ensayo ................................................. .................................................. ................ 9

4.2. Las impurezas (cuantificación) .............................................. .................................. 10

4.3. Recomendado datos ................................................ .......................................... 10

5. PRECISION ................................................. .................................................. ....... 10

5.1. Repetibilidad ................................................. .................................................. ..10

5.2. Precisión intermedia................................................ ..................................... 10

5.3. Reproducibilidad ................................................. ................................................ 10

5.4. Recomendado datos ................................................ .......................................... 10

6. LÍMITE DE DETECCIÓN................................................ ............................................ 11

6.1. En base a la evaluación visual .............................................. ............................... 11

6.2. Sobre la base de la señal a ruido ........................................... ...................................... 11

6.3 Sobre la base de la desviación estándar de la respuesta y de la inclinación de ................. 11

6.4 Recomendado datos ................................................ .......................................... 11

yo
Validación de los procedimientos analíticos: Texto y Metodología

7. Límite de cuantificación ................................................ .................................... 12

7.1. En base a la evaluación visual .............................................. .............................. 12

7.2. Enfoque basado en señal-ruido .......................................... ...................... 12

7.3. Sobre la base de la desviación estándar de la respuesta y de la inclinación de ................. 12

7.4 Recomendado datos ................................................ ......................................... 13

8. SOLIDEZ ................................................. .................................................. 13 ..

9. Idoneidad del sistema PRUEBAS ............................................... ................... 13

ii
 PARTE I:

T EN EXT V alidación DE UN NALYTICAL PAG PROCEDIMIENTOS

ICH tripartita armonizada Pauta

Después de haber alcanzado el Paso 4 del Proceso ICH en la reunión del Comité Directivo de la Conferencia de
27 de octubre de 1994, se recomienda esta guía para la adopción
a las tres partes reguladoras a la ICH

1. Introducción

En este documento se presenta una discusión de las características para su consideración durante la validación de los
procedimientos analíticos incluidos como parte de las solicitudes de registro presentadas dentro de la CE, Japón y
EE.UU.. Este documento no refleja necesariamente buscan para cubrir la prueba que pueda ser necesaria para el
registro en, o exportar a, otras áreas del mundo. Por otra parte, esta presentación de texto sirve como una colección
de términos y sus definiciones, y no está destinado a proporcionar orientación sobre cómo llevar a cabo la validación.
Estos términos y definiciones están destinadas a superar las diferencias que existen a menudo entre varios
compendios y reguladores de la CE, Japón y EE.UU..

El objetivo de la validación de un procedimiento analítico es demostrar que es adecuado para su propósito previsto.
Una suma tabular de las características aplicables a la identificación, se incluye el control de las impurezas y
procedimientos de ensayo. Otros procedimientos analíticos pueden ser considerados en futuras adiciones a este
documento.

2. Tipos de procedimientos analíticos que ser validado

La discusión de la validación de los procedimientos analíticos se dirige a los cuatro tipos más comunes de los
procedimientos analíticos:

- Pruebas de identificación;

- pruebas cuantitativas para el contenido de impurezas;

- pruebas de límite para el control de las impurezas;

- pruebas cuantitativas de la fracción activa en las muestras de sustancia de fármaco o producto farmacéutico u otro

componente (s) seleccionado en el producto de fármaco. Aunque hay muchos otros procedimientos analíticos, tales como las

pruebas de disolución para los productos de drogas o la determinación del tamaño de partícula para sustancia de fármaco,

estos no se han abordado en el texto inicial en la validación de los procedimientos analíticos. La validación de estos

procedimientos analíticos adicionales es igualmente importante a los enumerados en el presente documento y puede ser

dirigida en los documentos siguientes. Una breve descripción de los tipos de pruebas consideradas en este documento se

proporciona a continuación.

- Pruebas de identificación tienen por objeto garantizar la identidad de un analito en una muestra. Esto se consigue
normalmente mediante la comparación de una propiedad de la muestra (por ejemplo, espectro, comportamiento
cromatográfico, la reactividad química, etc) a la de un patrón de referencia;

1
Validación de los procedimientos analíticos: Texto

- Las pruebas para detectar impurezas puede ser o bien una prueba cuantitativa o una prueba de límite de la impureza en una
muestra. Cualquiera de prueba está destinada a reflejar de manera precisa las características de pureza de la muestra. Se
requieren diferentes características de validación de una prueba cuantitativa que para una prueba de límite;

- Los procedimientos de ensayo están destinadas a medir el analito presente en una muestra dada. En el contexto
de este documento, el ensayo representa una medición cuantitativa del componente principal (s) en la sustancia
de fármaco. Para el producto de fármaco, las características de validación similares se aplican también cuando
el ensayo para el componente seleccionado activo u otro (s). Las mismas características de validación también
pueden aplicarse a ensayos asociados con otros procedimientos analíticos (por ejemplo, disolución).

El objetivo del procedimiento analítico debe entenderse claramente ya que esto gobernar las características de
validación que necesitan ser evaluadas. características de validación típicos que deben ser considerados son los
siguientes:

precisión

exactitud

Repetibilidad precisión intermedia

Detección Especificidad límite de

cuantificación del límite de linealidad

Cada una de estas características de validación se definen en el glosario adjunto. La tabla muestra las características
de validación considerados como los más importantes para la validación de los diferentes tipos de procedimientos
analíticos. Esta lista debe considerarse típico de los procedimientos analíticos citados pero las excepciones
ocasionales deben ser tratados en una base de caso por caso. Cabe señalar que la robustez no aparece en la tabla,
pero debe considerarse en una etapa apropiada en el desarrollo del procedimiento analítico.

Además revalidación puede ser necesaria en las siguientes circunstancias:

- los cambios en la síntesis de la sustancia de fármaco;

- cambios en la composición del producto terminado;

- cambios en el procedimiento analítico.

El grado de revalidación requerida depende de la naturaleza de los cambios. Algunos otros cambios pueden requerir la
validación también.

2
 Validación de los procedimientos analíticos: Texto

MESA

Tipo de procedimiento yo IDENTIFICACIÓN DE T PRUEB Un SSAY

analítico IMPUREZAS
- disolución (medición
solamente)

- contenido / potencia

características cuantitat. límite

Exactitud - + - +

Precisión

repetibilidad - + - +

Interm.Precision - + (1) - + (1)

Especificidad (2) + + + +

Límite de detección - - (3) + -

Límite de cuantificación - + - -

linealidad - + - +

Distancia - + - +

- significa que esta característica normalmente no se evaluó

+ significa que esta característica está normalmente evaluó

(1) en los casos en que se ha realizado la reproducibilidad (ver el glosario), intermedio

No se necesita precisión

(2) la falta de especificidad de un procedimiento analítico podría ser compensada por otro
apoyar procedimiento (s) analítica (3) puede ser

necesaria en algunos casos

3
Validación de los procedimientos analíticos: Texto

GLOSARIO

1. PROCEDIMIENTO DE ANÁLISIS

El procedimiento analítico se refiere a la forma de realizar el análisis. Debe describir en detalle los pasos necesarios para
llevar a cabo cada prueba analítica. Esto puede incluir pero no se limita a: la muestra, el patrón de referencia y las
preparaciones de reactivos, el uso del aparato, la generación de la curva de calibración, el uso de las fórmulas para el
cálculo, etc.

2. ESPECIFICIDAD

La especificidad es la capacidad de evaluar de manera inequívoca el analito en presencia de componentes que se pueden
esperar de estar presente. Normalmente, estos pueden incluir impurezas, degradantes, matriz, etc.

La falta de especificidad de un procedimiento analítico individuo puede ser compensada por otro procedimiento analítico de

soporte (s). Esta definición tiene las siguientes implicaciones: Identificación:

para garantizar la identidad de un analito.

Análisis pureza: para asegurar que todos los procedimientos analíticos realizados permiten una declaración exacta del
contenido de impurezas de un analito, es decir, relacionada con la prueba sustancias, los metales pesados,
el contenido de disolventes residuales, etc.

Ensayo (contenido o potencia):

para proporcionar un resultado exacto que permite una declaración exacta sobre el contenido o la
potencia del analito en una muestra.

3. Precisión

La precisión de un procedimiento analítico expresa el grado de concordancia entre el valor que se acepta ya sea como un

valor verdadero convencional o un valor de referencia aceptado y el valor encontrado. Esto a veces se denomina apego a la

verdad.

4. PRECISION

La precisión de un procedimiento analítico expresa el grado de concordancia (grado de dispersión) entre una serie de
mediciones obtenidas de muestreo múltiple de la misma muestra homogénea en las condiciones prescritas. La precisión
puede ser considerado en tres niveles: repetibilidad, precisión intermedia y reproducibilidad. Precision debe investigarse
usando muestras homogéneas, auténticos. Sin embargo, si no es posible obtener una muestra homogénea que puede ser
investigada utilizando muestras preparadas artificialmente o una solución de muestra.

La precisión de un procedimiento analítico se expresa normalmente como la varianza, la desviación estándar o el coeficiente
de variación de una serie de mediciones.

4
 Validación de los procedimientos analíticos: Texto

4.1. repetibilidad

Repetibilidad expresa la precisión en las mismas condiciones de operación durante un corto intervalo de tiempo.
Repetibilidad también se denomina precisión intra-ensayo.

4.2. Precisión intermedia

La precisión intermedia expresa dentro-laboratorios variaciones: diferentes días, diferentes analistas, los diferentes equipos,
etc.

4.3. reproducibilidad

Reproducibilidad expresa la precisión entre laboratorios (estudios de colaboración, por lo general se aplica a la
estandarización de la metodología).

5. LÍMITE DE DETECCIÓN

El límite de detección de un procedimiento analítico individual es la cantidad más baja de analito en una muestra que se
puede detectar pero no necesariamente cuantificó como un valor exacto.

LÍMITE 6. Cuantificación

El límite de cuantificación de un procedimiento analítico individual es la cantidad más baja de analito en una muestra que se
puede determinar cuantitativamente con precisión y exactitud adecuado. El límite de cuantificación es un parámetro de
ensayos cuantitativos para niveles bajos de compuestos en matrices de muestra, y se utiliza en particular para la
determinación de impurezas y / o productos de degradación.

7. LINEARIDAD

La linealidad de un procedimiento analítico es su capacidad (dentro de un rango dado) para obtener resultados de las pruebas
que son directamente proporcionales a la concentración (cantidad) de analito en la muestra.

8. GAMA

El rango de un procedimiento analítico es el intervalo entre la concentración superior e inferior (cantidades) de analito en la
muestra (incluyendo estas concentraciones) para los que se ha demostrado que el procedimiento de análisis tiene un nivel
adecuado de precisión, exactitud y linealidad.

9. ROBUSTEZ

La robustez de un procedimiento analítico es una medida de su capacidad para no ser afectado por pequeñas, pero las
variaciones deliberadas de los parámetros del método y proporciona una indicación de su fiabilidad durante el uso normal.

5
 PARTE II:

VALIDACIÓN DE ANALÍTICO PROCEDIMIENTOS: METODOLOGÍA

ICH tripartita armonizada Pauta

Después de haber alcanzado el Paso 4 del Proceso ICH en la reunión del Comité Directivo de la Conferencia el 6 de noviembre de
1996, e incorporado en el lineamiento central en noviembre de 2005, este
directriz se recomienda para la adopción de las tres partes reguladoras a la ICH

INTRODUCCIÓN

Este documento es complementario al documento matriz que presenta una discusión de las características que deben ser
considerados durante la validación de los procedimientos analíticos. Su objetivo es proporcionar algunas orientaciones y
recomendaciones sobre cómo tener en cuenta las diferentes características de validación para cada procedimiento analítico.
En algunos casos (por ejemplo, la demostración de especificidad), las capacidades totales de un número de procedimientos
analíticos en combinación se pueden investigar con el fin de garantizar la calidad de la sustancia de fármaco o producto
farmacéutico. Además, el documento proporciona una indicación de los datos que deben ser presentados en una solicitud de
registro. Todos los datos relevantes recogidos durante la validación y las fórmulas utilizadas para el cálculo de
características de validación deberán ser presentadas y discutidas según sea apropiado. Los enfoques distintos de los
establecidos en esta directriz puede ser aplicable y aceptable. Es responsabilidad del solicitante para elegir el procedimiento
de validación y el protocolo más adecuado para su producto. Sin embargo, es importante recordar que el principal objetivo
de la validación de un procedimiento analítico es demostrar que el procedimiento es adecuado para el fin previsto. Debido a
su naturaleza compleja, procedimientos analíticos para productos biológicos y biotecnológicos en algunos casos pueden ser
abordados de manera diferente que en este documento.

materiales de referencia bien caracterizados, con la pureza documentado, deben utilizarse durante todo el estudio de
validación. El grado de pureza necesario depende del uso previsto.

De acuerdo con el documento de nivel superior, y en aras de la claridad, este documento considera las diversas
características de validación en secciones distintas. La disposición de estas secciones refleja el proceso por el cual puede
ser desarrollado y evaluado un procedimiento analítico.

En la práctica, por lo general es posible diseñar el trabajo experimental de tal manera que las características de validación
apropiadas pueden considerarse simultáneamente para proporcionar un sonido, el conocimiento global de las capacidades
del procedimiento analítico, por ejemplo: especificidad, linealidad, intervalo, exactitud y precisión.

1. ESPECIFICIDAD

Una investigación de la especificidad debe llevarse a cabo durante la validación de pruebas de identificación, la
determinación de impurezas y el ensayo. Los procedimientos utilizados para demostrar la especificidad dependerán del
objetivo pretendido del procedimiento analítico.

No siempre es posible demostrar que un procedimiento analítico es específico para un analito particular (discriminación
completa). En este caso una combinación de dos o

6
 Validación de los procedimientos analíticos: Metodología

Se recomienda procedimientos analíticos más para alcanzar el nivel necesario de discriminación.

1.1. Identificación

pruebas de identificación adecuados deben ser capaces de discriminar entre los compuestos de estructuras estrechamente
relacionadas que puedan estar presentes. La discriminación de un procedimiento se puede confirmar mediante la obtención
de resultados positivos (tal vez por comparación con un material de referencia conocido) a partir de muestras que contienen
el analito, junto con resultados negativos a partir de muestras que no contienen el analito. Además, la prueba de
identificación se puede aplicar a los materiales estructuralmente similares o estrechamente relacionadas con el analito para
confirmar que no se obtiene una respuesta positiva. La elección de este tipo de materiales potencialmente interferentes debe
basarse en criterios científicos sonido con una consideración de las interferencias que podrían ocurrir.

1.2. Ensayo y prueba de impureza (s)

Para los procedimientos cromatográficos, cromatogramas representativos se deben utilizar para demostrar la especificidad y
los componentes individuales deben ser etiquetados apropiadamente. Consideraciones similares se deben dar a otras
técnicas de separación. separaciones críticos en cromatografía deben ser investigadas en un nivel apropiado. Para las
separaciones críticos, la especificidad se puede demostrar por la resolución de los dos componentes que eluyen más cerca
el uno al otro.

En los casos en los que se utiliza un ensayo no específica, otros procedimientos analíticos de apoyo deben ser utilizados para
demostrar la especificidad global. Por ejemplo, cuando se adopta una titulación para ensayar la sustancia de fármaco para la
liberación, la combinación del ensayo y un ensayo adecuado para las impurezas se puede utilizar.

El enfoque es similar para ambas pruebas de ensayo y de impurezas:

1.2.1 Las impurezas están disponibles

Para el ensayo, esto debería implicar demostración de la discriminación del analito en la presencia de impurezas y / o
excipientes; Prácticamente, esto se puede hacer por spiking sustancias puras (sustancia de fármaco o producto
farmacéutico) con niveles apropiados de impurezas y / o excipientes y demostrando que el resultado del ensayo no se ve
afectada por la presencia de estos materiales (por comparación con el resultado del ensayo obtenido en no enriquecida
muestras).

Para la prueba de la impureza, la discriminación puede ser establecida por spiking sustancia de fármaco o producto
farmacéutico con niveles apropiados de impurezas y la demostración de la separación de estas impurezas individual y / o de
otros componentes en la matriz de la muestra.

1.2.2 Las impurezas no están disponibles

Si las normas de impurezas o productos de degradación no están disponibles, la especificidad se puede demostrar mediante
la comparación de los resultados de ensayo de muestras que contienen impurezas o productos de degradación a un
segundo procedimiento de ejemplo bien caracterizado: La forma de la farmacopea, o de otro procedimiento analítico validado
(procedimiento independiente). Según el caso, esto debería incluir muestras almacenadas bajo condiciones de estrés
relevantes: luz, calor, humedad, ácido / de hidrólisis básica y oxidación.

- Para el ensayo, los dos resultados deben compararse;

7
Validación de los procedimientos analíticos: Metodología

- para las pruebas de impurezas, los perfiles de impureza deben compararse. pruebas de pureza de pico pueden ser útiles

para demostrar que el pico cromatográfico analito no es atribuible a más de un componente (por ejemplo, matriz de diodos,

espectrometría de masas).

2. LINEARIDAD

Una relación lineal debe ser evaluado en toda la gama (véase la sección 3) del procedimiento analítico. Puede demostrarse
directamente en la sustancia de fármaco (por dilución de una solución madre de patrón) y / o pesadas separadas de mezclas
sintéticas de los componentes del producto de drogas, usando el procedimiento propuesto. Este último aspecto se puede
estudiarse en el curso de la gama.

Linealidad debe ser evaluada por inspección visual de una parcela de señales como una función de la concentración de
analito o contenido. Si hay una relación lineal, resultados de las pruebas deben ser evaluados por métodos estadísticos
apropiados, por ejemplo, mediante el cálculo de una línea de regresión por el método de los mínimos cuadrados. En algunos
casos, para obtener linealidad entre ensayos y concentraciones de la muestra, los datos de prueba pueden necesitar ser
sometido a una transformación matemática antes del análisis de regresión. Los datos de la línea de regresión en sí puede
ser útil para proporcionar estimaciones matemáticas del grado de linealidad.

El coeficiente de correlación, ordenada en el origen, la pendiente de la línea de regresión y la suma de cuadrados residual
debe ser presentado. Una gráfica de los datos deben ser incluidos. Además, un análisis de la desviación de los puntos de
datos reales de la línea de regresión también puede ser útil para evaluar la linealidad.

Algunos de los procedimientos analíticos, tales como inmunoensayos, no demuestran la linealidad después de cualquier
transformación. En este caso, la respuesta analítica debería ser descrito por una función apropiada de la concentración
(cantidad) de un analito en una muestra. Para el establecimiento de la linealidad, se recomienda un mínimo de 5
concentraciones. Otros enfoques deberían justificarse.

3. GAMA

El rango especificado se deriva normalmente de estudios de linealidad y depende de la aplicación prevista del
procedimiento. Se establece mediante la confirmación de que el procedimiento analítico proporciona un grado aceptable de
linealidad, exactitud y precisión cuando se aplica a muestras que contienen cantidades de analito dentro o en los extremos
de la gama especificada del procedimiento analítico. Los siguientes intervalos mínimos especificados deben ser
considerados:

- para el ensayo de una sustancia fármaco o un producto terminado (fármaco): normalmente de 80 a 120 por ciento de la
concentración de ensayo;

- para la uniformidad de contenido, que cubre un mínimo de 70 a 130 por ciento de la concentración de ensayo, a menos que una
gama más apropiado más amplio, sobre la base de la naturaleza de la forma de dosificación (por ejemplo, inhaladores de dosis
medida), se justifica;

- para la prueba de disolución: +/- 20% en el intervalo especificado;

por ejemplo, si las especificaciones para un producto de liberación controlada cubren una región de 20%, después de 1 hora, hasta
el 90%, después de 24 horas, el rango validado sería 0-110% de la demanda de la etiqueta.

8
 Validación de los procedimientos analíticos: Metodología

- para la determinación de una impureza: desde el nivel de reporte de una impureza 1 a 120% de la especificación;

- para impurezas conocidas ser inusualmente potente o para producir efectos farmacológicos tóxicos o inesperadas, el
límite de detección / cuantificación debe ser acorde con el nivel en el que se deben controlar las impurezas;

Nota: para la validación de los procedimientos de ensayo de impurezas llevadas a cabo durante el desarrollo, puede ser necesario
tener en cuenta el rango de alrededor de un límite sugerido (probable).

- Si ensayo y la pureza se realizan juntos como una prueba y solamente un estándar de 100% se utiliza, la linealidad debe cubrir
el rango desde el nivel de la presentación de informes de las impurezas 1 a 120% de la especificación de ensayo.

4. EXACTITUD

La exactitud debe ser establecido a través de la gama especificada del procedimiento analítico.

4.1. Ensayo

Sustancia 4.1.1 Drogas

Varios métodos de determinación de precisión están disponibles:

a) aplicación de un procedimiento analítico para un analito de pureza conocida (por ejemplo, material de referencia);

b) comparación de los resultados del procedimiento analítico propuesto con los de un segundo procedimiento bien
caracterizado, la precisión de la que se afirma y / o define (procedimiento independiente, ver 1.2).;

c) La precisión se puede inferir una vez se han establecido precisión, linealidad y especificidad.

4.1.2 Producto Farmacológico

Varios métodos para determinar la precisión están disponibles:

a) la aplicación del procedimiento analítico para mezclas sintéticas de los componentes del producto fármaco al que
cantidades conocidas de la sustancia de fármaco que va a analizarse se han añadido;

b) en los casos en que es imposible obtener muestras de todos los componentes de productos de drogas, puede ser
aceptable, ya sea para añadir cantidades conocidas del analito al producto de drogas o para comparar los resultados
obtenidos a partir de un segundo procedimiento, bien caracterizado, la exactitud de que es indicada y / o definido
(procedimiento independiente, ver 1.2.);

c) La precisión se puede inferir una vez se han establecido precisión, linealidad y especificidad.

1 véanse los capítulos “Información impureza contenido de los lotes” de las correspondientes directrices ICH-: “Las impurezas en las sustancias de

nuevos fármacos” y “Las impurezas en los productos de nuevo fármaco”

9
Validación de los procedimientos analíticos: Metodología

4.2. Las impurezas (cuantificación)

La exactitud debe ser evaluada en muestras (sustancia fármaco / producto de fármaco) se disparó con cantidades conocidas de
impurezas.

En los casos en los que es imposible obtener muestras de ciertas impurezas y / o productos de degradación, se considera
aceptable para comparar los resultados obtenidos por un procedimiento independiente (ver 1.2.). El factor de respuesta de la
sustancia de fármaco se puede utilizar.

Debe quedar claro cómo las impurezas individuales o totales deben ser determinados por ejemplo, peso / peso o porcentaje
de área, en todos los casos con respecto a la importante analito.

4.3. datos recomendada

La exactitud debe ser evaluada usando un mínimo de 9 determinaciones durante un mínimo de 3 niveles de concentración que
cubre el rango especificado (por ejemplo, 3 concentraciones / 3 repeticiones cada uno del procedimiento analítico total).

La exactitud debe ser informado como el porcentaje de recuperación mediante el ensayo de una cantidad conocida añadido
de analito en la muestra o como la diferencia entre la media y el valor verdadero aceptado junto con los intervalos de
confianza.

5. PRECISION

La validación de las pruebas de ensayo y para la determinación cuantitativa de las impurezas incluye una investigación de
precisión.

5.1. repetibilidad

Repetibilidad debe evaluarse usando:

a) un mínimo de 9 determinaciones que cubre el rango especificado para el procedimiento (por ejemplo, 3 concentraciones /

3 réplicas cada uno); o

b) un mínimo de 6 determinaciones al 100% de la concentración de ensayo.

5.2. Precisión intermedia

La medida en que debe establecerse precisión intermedia depende de las circunstancias en las que está destinado el
procedimiento a utilizar. El solicitante debe establecer los efectos de eventos aleatorios de la precisión del procedimiento
analítico. Las variaciones típicas para ser estudiados incluyen días, los analistas, equipo, etc. No se considera necesario
estudiar estos efectos individualmente. Se recomienda el uso de un diseño experimental (matriz).

5.3. reproducibilidad

La reproducibilidad se evaluó por medio de un ensayo inter-laboratorio. Reproducibilidad debe ser considerado en el caso de
la normalización de un procedimiento analítico, por ejemplo, para la inclusión de procedimientos en las farmacopeas. Estos
datos no son parte del expediente de autorización de comercialización.

5.4. datos recomendada

La desviación estándar, desviación estándar relativa (coeficiente de variación) e intervalo de confianza debe ser informado
para cada tipo de precisión investigado.

10
 Validación de los procedimientos analíticos: Metodología

6. LÍMITE DE DETECCIÓN

son posibles varios enfoques para determinar el límite de detección, dependiendo de si el procedimiento es un no
instrumental o instrumental. Enfoques distintos de los enumerados a continuación pueden ser aceptables.

6.1. En base a la evaluación visual

La evaluación visual se puede usar para métodos no instrumentales, pero también puede ser utilizado con métodos
instrumentales.

El límite de detección se determina por el análisis de las muestras con concentraciones conocidas de analito y por establecer
el nivel mínimo en el que el analito se puede detectar de forma fiable.

6.2. Sobre la base de la señal a ruido

Este enfoque sólo se puede aplicar a procedimientos analíticos que exhiben ruido de línea base.

Determinación de la relación de señal a ruido se lleva a cabo mediante la comparación de señales medidas a partir de
muestras con bajas concentraciones conocidas de analito con los de muestras en blanco y el establecimiento de la
concentración mínima a la que el analito se puede detectar de forma fiable. Una relación señal a ruido entre 3 o 2: 1 se
considera generalmente aceptable para estimar el límite de detección.

6.3 Sobre la base de la desviación estándar de la respuesta y la Cuesta

El límite de detección (DL) puede expresarse como:

3.3 σ
DL =
S

dónde σ = la desviación estándar de la respuesta

S = la pendiente de la curva de calibración

La pendiente S se puede estimar a partir de la curva de calibración del analito. La estimación de σ puede llevarse a cabo en
una variedad de maneras, por ejemplo:

6.3.1 Sobre la base de la desviación estándar del blanco

La medición de la magnitud de la respuesta de fondo analítica se realiza mediante el análisis de un número apropiado de
muestras en blanco y el cálculo de la desviación estándar de estas respuestas.

6.3.2 Sobre la base de la curva de calibración

Una curva de calibración específica debe ser estudiada usando muestras que contienen un analito en el rango de DL. La
desviación estándar residual de una línea de regresión o la desviación estándar de intersecciones con el eje de las líneas de
regresión puede usarse como la desviación estándar.

6.4 Datos recomendados

deben presentarse El límite de detección y el método utilizado para la determinación del límite de detección. Si DL se
determina basándose en la evaluación visual o sobre la base de la relación señal a ruido, la presentación de los
cromatogramas pertinentes se considera aceptable para la justificación.

11
Validación de los procedimientos analíticos: Metodología

En los casos en que un valor estimado para el límite de detección se obtiene por cálculo o extrapolación, esta estimación
puede posteriormente ser validado por el análisis independiente de un número adecuado de muestras conocidas de estar
cerca o preparado en el límite de detección.

LÍMITE 7. Cuantificación

son posibles varios enfoques para determinar el límite de cuantificación, dependiendo de si el procedimiento es un no
instrumental o instrumental. Enfoques distintos de los enumerados a continuación pueden ser aceptables.

7.1. En base a la evaluación visual

La evaluación visual se puede usar para métodos no instrumentales, pero también puede ser utilizado con métodos
instrumentales.

El límite de cuantificación se determina generalmente por el análisis de las muestras con concentraciones conocidas de
analito y por establecer el nivel mínimo en el que el analito se puede cuantificar con exactitud y precisión aceptable.

7.2. Enfoque basado en-señal-ruido

Este enfoque sólo se puede aplicar a procedimientos analíticos que exhiben ruido de línea base. Determinación de la
relación de señal a ruido se lleva a cabo mediante la comparación de señales medidas a partir de muestras con bajas
concentraciones conocidas de analito con los de muestras en blanco y el establecimiento de la concentración mínima a la
que el analito se puede cuantificar de forma fiable. Una relación típica de señal a ruido es 10: 1.

7.3. Sobre la base de la desviación estándar de la respuesta y la Cuesta

El límite de cuantificación (QL) se puede expresar como:

10 σ
QL =
S

dónde σ = la desviación estándar de la respuesta

S = la pendiente de la curva de calibración

La pendiente S se puede estimar a partir de la curva de calibración del analito. La estimación de σ puede llevarse a cabo en
una variedad de maneras, por ejemplo:

7.3.1 Sobre la base de la desviación estándar del blanco

La medición de la magnitud de la respuesta de fondo analítica se realiza mediante el análisis de un número apropiado de
muestras en blanco y el cálculo de la desviación estándar de estas respuestas.

7.3.2 Sobre la base de la curva de calibración

Una curva de calibración específica debe ser estudiada usando muestras, que contiene un analito en el rango de QL. La
desviación estándar residual de una línea de regresión o la desviación estándar de intersecciones con el eje de las líneas de
regresión puede usarse como la desviación estándar.

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 Validación de los procedimientos analíticos: Metodología

7.4 Datos recomendados

deben presentarse El límite de cuantificación y el método utilizado para la determinación del límite de cuantificación.

El límite debe ser posteriormente validado por el análisis de un número adecuado de muestras conocidas de estar cerca o
preparado en el límite de cuantificación.

8. ROBUSTEZ

La evaluación de la solidez debe tenerse en cuenta durante la fase de desarrollo y depende del tipo de procedimiento en
estudio. Debe mostrar la fiabilidad de un análisis con respecto a deliberar variaciones en los parámetros del método. Si las
mediciones son susceptibles a variaciones en las condiciones analíticas, las condiciones analíticas deben ser controlados
adecuadamente o una declaración de precaución deben ser incluidos en el procedimiento. Una consecuencia de la
evaluación de robustez debería ser que se establece una serie de parámetros de idoneidad del sistema (por ejemplo, la
prueba de resolución) para garantizar que la validez del procedimiento analítico se mantiene siempre que se utilice. Ejemplos
de variaciones típicas son:

- estabilidad de las soluciones de análisis;

- tiempo de extracción.

En el caso de cromatografía líquida, ejemplos de las variaciones típicas son:

- influencia de las variaciones de pH en una fase móvil;

- influencia de las variaciones en la composición de la fase móvil;

- columnas diferentes (diferentes lotes y / o proveedores);

- temperatura;

- tasa de flujo.

En el caso de cromatografía de gases, ejemplos de las variaciones típicas son:

- columnas diferentes (diferentes lotes y / o proveedores);

- temperatura;

- tasa de flujo.

PRUEBAS DE CONVENIENCIA 9. SISTEMA

las pruebas de aptitud del sistema es una parte integral de muchos procedimientos analíticos. Las pruebas se basan en el
concepto de que el equipo, la electrónica, las operaciones analíticas y muestras para ser analizadas constituyen un sistema
integral que se puede evaluar como tal. parámetros de la prueba de aptitud del sistema que deben establecerse para un
procedimiento particular dependerá del tipo de procedimiento que se validado. Ver las farmacopeas para obtener información
adicional.

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