Pemeabilitas endotel dan VE kaderin

Endotel membentuk sawar semi permeabel yang mengontrol perpindahan dua arah antara pembuluh
darah dan jaringan. Fungsi penting ini bergantung pada struktur dinamis dari junction sel endotel, dan
khsususnya, kontak terperantara VE-kaderin. VE-kaderin mengatur pembukaan dan penutupan sawar
endotel, dan pusat dari perubahan permeabilitas. Pada tinjauan ini, pembahasan mengenai kontak VE-
kaderin untuk pertama kalinya dibahas, termasuk sifat molekuler dari ekspresinya, partner dan
persinyalanannya. Pada bagian kedua dijelaskan mekanisme dimana adesi VE-kaderin terganggu,
menyebabkan melemahnya junction sel dan menyebabkan peningkatan permeabilitas endotel. Secara
keseluruhan, dasar molekuler VE-kaderin dalam mengontrol sawar endotel merupakan suatu topik
menarik dalam dunia penelitian biomedis, seperti yang diketahui kebocoran vaskular erjadi pada
banyak kondisi patologis dan penyakit pada manusia.

Interaksi antar sel merupakan suatu struktur yang dinamis yang membolehkan kohesi dan plastisitas
dari organ tersebut. Pada sel endotel vaskular, junction endotel berperan dalam menjaga hoemostatsis
pembuluh darah, sementara itu juga mempertahankan kemampuannya dalam menyusun ulang selama
angiogenesis berlangsung. Baik adherens (AJs) dan tight junction (TJs) bekerja sama , dan dapat
beradaptasi secara cepat terhadap perubahan mikro perivaskular, seperti tanda
angiogenic/antiangiogenic, aliran darah, shear stress, kondisi inflamasi, dll. Protein AJ, VE-kaderin
(vascular endhotelial cadherin, juga dikenal dengan cadherin 5 dan CD144) secara spesifik
bertanggung jawab atas pembentukan AJ endotel dan struktur pembatasnya. Pada tinjauan ini, sifat
VE-kaderin akan ditampilkan, bersamaan dengan mekanisme yang terlibat dalam remodelling
junction sel endotel.

Pembuatan VE-Kaderin Junction dan Sawar Endotel

Dinding vaskular membatasi sirkulasi pembuluh darah dari jaringan sekitarnya, sementara itu
juga mengatur pertukaran metabolit, cairan, dan sel dengan baik. Pembuluh darah disusun atas sel
endotel, perisit, dan sel otot polos, yang tertanam dalam membran basal khusus. Dari sudut pandang
molekuler, sawar endotel dikunci oleh molekul adhesi antar sel, yang mana VE-kaderin berperan
sebagai fondasinya.

Ekspresi VE-Kaderin
 VE-kaderin tergolong dalam super-famili kaderin klasik, yang memperantarai interaksi
homotypic calcium-dependent antar sel.1 Ekspresi VE-kaderin bersifat spesifik dan eksklusif terhadap
suatu sel endotel, yang mana promoternya ditekan pada jenis sel lainnya dan dapat digunakan dalam
menyasar kompartemen endotel pada mencit transgenik.2,3 Gen knockout VE-kaderin bersifat
mematikan pada embrio mencit dimana menyebabkan defek angiogenesis berat, berhubungan dengan
4,5
apoptosis endotel dan persinyalan abnormal VEGF. Lebih dari itu, dengan mengganggu VE-
kaderin pada embrio mencit dan mencit dewasa dapat menyebabkan gangguan pada integritas
vaskular.6,7 Disamping itu, menghilangkan ekspresi VE-kaderin dan memblok fungsi adhesi secara in
vitro memberikan bukti bahwa molekul adhesi ini penting untuk pembentukan AJ dan menjaga sawar
endotel.8-11 VE-kaderin berperan sebagai otak dari junction antar sel, dimana ia mengatur kadar
ekspresi dan / atau lokalisasi dari molekul junctional lainnya, termasuk claudin-5 dan N-
cadherin.9,12,13

VE-kaderin dan “sekutu”nya

Serupa dengan kaderin klasik lain seperti E- dan N-cadherin, VE-kaderin merekrut katenins
melalui ekor sitosoliknya. Molekul asesoris ini, terutama beta katenin dan p120 katenin,
menjembatani kaderin multimeter kepada sitoskeleton aktin via actin binding protein, diantara alfa-
katenin, vinkulin, dan eplin.14-18 Menariknya, baru-baru ini ditemukan bahwa beta-katenin
defosforilasi, bersamaan dengan mobilitas VE-kaderin, berkontribusi dalam menjaga stabilitas
junction sel endotel.19 Namun, peran beta-katenin pada sawar endotel masih kompleks, dimana
protein ini juga merupakan mediator penting pada persinyalan kaskade Wnt, yakni sebagai faktor
transkripsi di nukleus. Oleh karena itu, beta-katenin mungkin dapat memberikan efek yang lebih luas
pada tingkat ekspresi gen dan plastisitas vaskular, termasuk fungsinya sebagai sawar. 20-22 Gamma-
katenin (juga disebut dengan plakoglobin) dapat secara langsung berinteraksi dengan VE-kaderin.
Meskipun beta- dan gamma-katenin serupa, hanya Gamma-katenin yang dapat menjalankan fungsi
adhesi VE-PTP.23

Di sisi lain, p120-katenin, yang berinteraksi dengan VE-kaderin pada domain jusktamembran,
merupakan faktor kunci pengatur ekspresi, pertukaran, dan stabilitas VE-kaderin di membran
plasma.24-27 Meskipun begitu, penyelamatan VE-kaderin tidaklah cukup untuk menjaga integritas
sawar endotelial pada sel dengan deplesi p120.27 Hal ini menunjukkan peran p120-katenin yang lebih
kompleks dalam mengatur perakitan junction antar sel pada sel endotel. Molekul myriad ditemukan di
sekitar VE-kaderin, dan dapat berdampak pada perakitan dan/atau stabilitas interaksi seluler
terperantara VE-kaderin (Gambar 1). Polaritas kompleks protein, termasuk PAR3 dan PAR 6,
terakumulasi di junction antar sel dan berinteraksi dengan VE-kaderin.28 Tampak dimana mereka
mengatur keseluruhan arsitektural dari junction antar sel endotel, termasuk AJs dan TJs. Meskipun
aksi nya pada AJs endotel belum sepenuhnya jelas dan mungkin berbeda dengan apa yang sudah
diketahui dalam komteks sel epitel, kompleks polaritas mungkin akan menarik komponen persinyalan
tambahan yang dibutuhkan untuk perakitan junction VE-kaderin. Termasuk di dalamnya CCM1
(cerebral cavernous malformation protein 1), GTPase Rap1, PKC atipikal (Protein kinase C) dan G
protein exchange factor (GEF) Tiam (t-cell lymphoma invasion and metastasis).29 Perlu diingat
bahwa Rap1, bersamaan dengan GEF, yang dinamakan Epac, telah diketahui mendorong
pembentukan junction berbasis VE-kaderin.

Serin/treonin dan tirosin fosfatase merupakan bagian dari interaktom VE-kaderin. Begitu juga
dengan VE-PTP (vascular endothelial protein tyrosine phosphatase), shp2 (src homology protein
tyrosine phosphatase2), PP2A (protein phosphatase 2A), DEP-1/CD148 (density enhanced protein
tyrosine phosphatase 1) dan PTP1B (protein tyrosine phosphatase 1B) semua diketahui berperan
19,23,35-39
langsung dalam menjaga stabilitas adhesi yang berbasis VE-kaderin. Enzim ini diyakini
berfungsi dalam menjaga VE-kaderin dan katenin terkait pada kondisi non-fosoforilasi, yang mana
berguna dalam menguatkan adhesi antar sel.

Persinyalan VE-Kaderin

Selain berhubungan mengontrol sifat adhesifnya, VE-Kaderin menggabungkan platform

persinyalan antar sel, terlibat dalam biologis endotel, dan khsuusnya, terlibat dalam integritas
40
sawar. Pertama, telah diketahui fungsi kombinasi dari VE-kaderin dengan VEGF-R2 (vef receptor 2,
yang juga dienal dengan Flk1). Secara biokimia dan fungsional mereka berinteraksi pada sel endotel
4,37,41
yang inaktif, dimana VE-kaderin mengatur fungsi antiapoptotik VEGF-R2. Menariknya, jalur
persinyalan, yang mempengaruhi plastisitas endotelial pada angiogenesis, seperti pertumbuhan sel,
migrasi, dan pemeabilitas, seringkali bertemu pada pengaturan interaksi VE-kaderin/VEGF-R2.42-47
Sebagai tambahan, VE-kaderin berkontribusi dalam berjalannya aktivitas reseptor lain di sel endotel,
seperti angioprotein 1 receptor Tie2, TGFbeta-R2 (transforming growth factor receptor), dan
persinyalan FGF (fibroblast growth factor).46,48-52 Selain reseptor membran, VE-kaderin meragsang
aktivasi molekul intraseluler, seperti GTPase dari Ras superfamili, yang mana dapat loop on adhesi
antar sel. VE-Kaderin mernagsang aktivasi Rac melalui Tiam.53-55 VE-Kaderin juga dapat
meningkatkan aktivitas katalitik PI3K (phosphiinositide 3 kinase), yang mana dapat diteruskan ke
nukleus melalui faktor transkripsi FoxO1 dan beta katenin, dalam menjaga fitur endotelial.4,9 Dan,
VE-kaderin juga dapat menjaga stabilitas kontak antar sel dan mengatur sawar endotel melalui
mekanisme persinyalan keluar masuk, melibatkan persinyalan kalsium dan dinamika mikrotubulus. 56

Terdapat peningkatan jumlah molekul yang terdeteksi pada AJs endotel yang dapat
menyesuaikan dengan ekspresi, ketersediaan permukaan sel, status fosorilasi, pergantian dan
persinyalan VE-kaderin. Dengan berfokus pada hal tersebut dapat digunakan untuk mengatur
permeabilitas endotel dan kebocoran vaskular.

Pemeabilitas endotel dan VE kaderin

Endotel membentuk sawar semi permeabel yang mengontrol perpindahan dua arah antara pembuluh
darah dan jaringan. Fungsi penting ini bergantung pada struktur dinamis dari junction sel endotel, dan
khsususnya, kontak terperantara VE-kaderin. VE-kaderin mengatur pembukaan dan penutupan sawar
endotel, dan pusat dari perubahan permeabilitas. Pada tinjauan ini, pembahasan mengenai kontak VE-
kaderin untuk pertama kalinya dibahas, termasuk sifat molekuler dari ekspresinya, partner dan
persinyalanannya. Pada bagian kedua dijelaskan mekanisme dimana adesi VE-kaderin terganggu,
menyebabkan melemahnya junction sel dan menyebabkan peningkatan permeabilitas endotel. Secara
keseluruhan, dasar molekuler VE-kaderin dalam mengontrol sawar endotel merupakan suatu topik
menarik dalam dunia penelitian biomedis, seperti yang diketahui kebocoran vaskular erjadi pada
banyak kondisi patologis dan penyakit pada manusia.

Interaksi antar sel merupakan suatu struktur yang dinamis yang membolehkan kohesi dan plastisitas
dari organ tersebut. Pada sel endotel vaskular, junction endotel berperan dalam menjaga hoemostatsis
pembuluh darah, sementara itu juga mempertahankan kemampuannya dalam menyusun ulang selama
angiogenesis berlangsung. Baik adherens (AJs) dan tight junction (TJs) bekerja sama , dan dapat
beradaptasi secara cepat terhadap perubahan mikro perivaskular, seperti tanda
angiogenic/antiangiogenic, aliran darah, shear stress, kondisi inflamasi, dll. Protein AJ, VE-kaderin
(vascular endhotelial cadherin, juga dikenal dengan cadherin 5 dan CD144) secara spesifik
bertanggung jawab atas pembentukan AJ endotel dan struktur pembatasnya. Pada tinjauan ini, sifat
VE-kaderin akan ditampilkan, bersamaan dengan mekanisme yang terlibat dalam remodelling
junction sel endotel.

Pembuatan VE-Kaderin Junction dan Sawar Endotel

Dinding vaskular membatasi sirkulasi pembuluh darah dari jaringan sekitarnya, sementara itu
juga mengatur pertukaran metabolit, cairan, dan sel dengan baik. Pembuluh darah disusun atas sel
endotel, perisit, dan sel otot polos, yang tertanam dalam membran basal khusus. Dari sudut pandang
molekuler, sawar endotel dikunci oleh molekul adhesi antar sel, yang mana VE-kaderin berperan
sebagai fondasinya.
Ekspresi VE-Kaderin

VE-kaderin tergolong dalam super-famili kaderin klasik, yang memperantarai interaksi

homotypic calcium-dependent antar sel.1 Ekspresi VE-kaderin bersifat spesifik dan eksklusif terhadap
suatu sel endotel, yang mana promoternya ditekan pada jenis sel lainnya dan dapat digunakan dalam
menyasar kompartemen endotel pada mencit transgenik.2,3 Gen knockout VE-kaderin bersifat
mematikan pada embrio mencit dimana menyebabkan defek angiogenesis berat, berhubungan dengan
4,5
apoptosis endotel dan persinyalan abnormal VEGF. Lebih dari itu, dengan mengganggu VE-
kaderin pada embrio mencit dan mencit dewasa dapat menyebabkan gangguan pada integritas
vaskular.6,7 Disamping itu, menghilangkan ekspresi VE-kaderin dan memblok fungsi adhesi secara in
vitro memberikan bukti bahwa molekul adhesi ini penting untuk pembentukan AJ dan menjaga sawar
endotel.8-11 VE-kaderin berperan sebagai otak dari junction antar sel, dimana ia mengatur kadar
ekspresi dan / atau lokalisasi dari molekul junctional lainnya, termasuk claudin-5 dan N-
cadherin.9,12,13

VE-kaderin dan “sekutu”nya

Serupa dengan kaderin klasik lain seperti E- dan N-cadherin, VE-kaderin merekrut katenins
melalui ekor sitosoliknya. Molekul asesoris ini, terutama beta katenin dan p120 katenin,
menjembatani kaderin multimeter kepada sitoskeleton aktin via actin binding protein, diantara alfa-
katenin, vinkulin, dan eplin.14-18 Menariknya, baru-baru ini ditemukan bahwa beta-katenin
defosforilasi, bersamaan dengan mobilitas VE-kaderin, berkontribusi dalam menjaga stabilitas
junction sel endotel.19 Namun, peran beta-katenin pada sawar endotel masih kompleks, dimana
protein ini juga merupakan mediator penting pada persinyalan kaskade Wnt, yakni sebagai faktor
transkripsi di nukleus. Oleh karena itu, beta-katenin mungkin dapat memberikan efek yang lebih luas
pada tingkat ekspresi gen dan plastisitas vaskular, termasuk fungsinya sebagai sawar.20-22 Gamma-
katenin (juga disebut dengan plakoglobin) dapat secara langsung berinteraksi dengan VE-kaderin.
Meskipun beta- dan gamma-katenin serupa, hanya Gamma-katenin yang dapat menjalankan fungsi
adhesi VE-PTP.23

Di sisi lain, p120-katenin, yang berinteraksi dengan VE-kaderin pada domain jusktamembran,
merupakan faktor kunci pengatur ekspresi, pertukaran, dan stabilitas VE-kaderin di membran
plasma.24-27 Meskipun begitu, penyelamatan VE-kaderin tidaklah cukup untuk menjaga integritas
sawar endotelial pada sel dengan deplesi p120.27 Hal ini menunjukkan peran p120-katenin yang lebih
kompleks dalam mengatur perakitan junction antar sel pada sel endotel. Molekul myriad ditemukan di
sekitar VE-kaderin, dan dapat berdampak pada perakitan dan/atau stabilitas interaksi seluler
terperantara VE-kaderin (Gambar 1). Polaritas kompleks protein, termasuk PAR3 dan PAR 6,
terakumulasi di junction antar sel dan berinteraksi dengan VE-kaderin.28 Tampak dimana mereka
mengatur keseluruhan arsitektural dari junction antar sel endotel, termasuk AJs dan TJs. Meskipun
aksi nya pada AJs endotel belum sepenuhnya jelas dan mungkin berbeda dengan apa yang sudah
diketahui dalam komteks sel epitel, kompleks polaritas mungkin akan menarik komponen persinyalan
tambahan yang dibutuhkan untuk perakitan junction VE-kaderin. Termasuk di dalamnya CCM1
(cerebral cavernous malformation protein 1), GTPase Rap1, PKC atipikal (Protein kinase C) dan G
protein exchange factor (GEF) Tiam (t-cell lymphoma invasion and metastasis).29 Perlu diingat
bahwa Rap1, bersamaan dengan GEF, yang dinamakan Epac, telah diketahui mendorong
pembentukan junction berbasis VE-kaderin.

Serin/treonin dan tirosin fosfatase merupakan bagian dari interaktom VE-kaderin. Begitu juga
dengan VE-PTP (vascular endothelial protein tyrosine phosphatase), shp2 (src homology protein
tyrosine phosphatase2), PP2A (protein phosphatase 2A), DEP-1/CD148 (density enhanced protein
tyrosine phosphatase 1) dan PTP1B (protein tyrosine phosphatase 1B) semua diketahui berperan
19,23,35-39
langsung dalam menjaga stabilitas adhesi yang berbasis VE-kaderin. Enzim ini diyakini
berfungsi dalam menjaga VE-kaderin dan katenin terkait pada kondisi non-fosoforilasi, yang mana
berguna dalam menguatkan adhesi antar sel.

Persinyalan VE-Kaderin

Selain berhubungan mengontrol sifat adhesifnya, VE-Kaderin menggabungkan platform

persinyalan antar sel, terlibat dalam biologis endotel, dan khsuusnya, terlibat dalam integritas
40
sawar. Pertama, telah diketahui fungsi kombinasi dari VE-kaderin dengan VEGF-R2 (vef receptor 2,
yang juga dienal dengan Flk1). Secara biokimia dan fungsional mereka berinteraksi pada sel endotel
4,37,41
yang inaktif, dimana VE-kaderin mengatur fungsi antiapoptotik VEGF-R2. Menariknya, jalur
persinyalan, yang mempengaruhi plastisitas endotelial pada angiogenesis, seperti pertumbuhan sel,
migrasi, dan pemeabilitas, seringkali bertemu pada pengaturan interaksi VE-kaderin/VEGF-R2.42-47
Sebagai tambahan, VE-kaderin berkontribusi dalam berjalannya aktivitas reseptor lain di sel endotel,
seperti angioprotein 1 receptor Tie2, TGFbeta-R2 (transforming growth factor receptor), dan
persinyalan FGF (fibroblast growth factor).46,48-52 Selain reseptor membran, VE-kaderin meragsang
aktivasi molekul intraseluler, seperti GTPase dari Ras superfamili, yang mana dapat loop on adhesi
antar sel. VE-Kaderin mernagsang aktivasi Rac melalui Tiam.53-55 VE-Kaderin juga dapat
meningkatkan aktivitas katalitik PI3K (phosphiinositide 3 kinase), yang mana dapat diteruskan ke
nukleus melalui faktor transkripsi FoxO1 dan beta katenin, dalam menjaga fitur endotelial.4,9 Dan,
VE-kaderin juga dapat menjaga stabilitas kontak antar sel dan mengatur sawar endotel melalui
mekanisme persinyalan keluar masuk, melibatkan persinyalan kalsium dan dinamika mikrotubulus. 56

Terdapat peningkatan jumlah molekul yang terdeteksi pada AJs endotel yang dapat
menyesuaikan dengan ekspresi, ketersediaan permukaan sel, status fosorilasi, pergantian dan
persinyalan VE-kaderin. Dengan berfokus pada hal tersebut dapat digunakan untuk mengatur
permeabilitas endotel dan kebocoran vaskular.

Pemecahan Junction VE-Cadherin dan Barrier Endotel

VE-cadherin berperan dalam integritas vaskular, sehingga, merupakan target dalam persinyalan
plethora, yang dapat mencetuskan gangguan pada barrier endotel dan peningkatan permeabilitas
vaskular (Gambar 2)

Fosforilasi VE-cadherin

Cytosolic tail VE cadherin melindungi 9 lokasi fosfotirosin putatif, diantaranya Y645, Y658, Y731,
dan Y733 yang mengimplikasikan integritas barrier.57,60 Selain itu, fosforilasi serine VE cadherine
pada residu S665 memodulasi pembentukan AJ.8,38 Sebenarnya, banyak agen promotor vaskular,
seperti VEGF dan histamine, yang diketahui meningkatkan fosforilasi VE-cadherin dan catenin
terkait; menyebabkan longgarnya ikatan VE cadherin/catenin.1 sebaliknya, stabilisasi buatan
kompleks VE cadherin/catenin menghambat permeabilitas vaskular dan ekstravasasi leukosit. 61
beberapa kinase berperan dalam mengakatalisasi fosforilasi VE-cadherin, sedangkan mekanisme
molekular yang berperan dalam fosforilasi dan kebocoran vaskular masih belum diketahui. Oleh
karena itu, tirosine kinase Src non reseptor terbukti berperan dalam fosforilasi VE cadherin dan catein
serta dalam penghancuran AJ.8,58,47,62-64 Namun fosforilasi VE cadherin yang diarahkan oleh Src
tampaknya tidak cukup untuk menyebabkan pembukaan barier endotel, meskipun kerjanya
ditingatkan melalui ekspresi mutan aktif Src dominan atau bentuk negatif Csk dominan (C-terminal
Src kinase).65 selain Src, FAK (focal adhesion kinase) muncl sebagai mediator prominen disorganisasi
AJ yang dimediasi oleh VE cadherin dan peningkatan permeabilitas.66, 67 PAK (p21-activated kinase)
juga dapat memfosforilase VE-cadherin pada serine, menyebabkan pelemahan junction antar sel.8
mekanisme alternatif disosiasi VE cadherin/catenin dan peningkatkan permeabilitas bergantung pada
fosforilasi caveolin, yang pada bentuk terfosforilase dapat mernangkap dan memisahkan catenin dari
VE cadherine.68

VE Cadherine dan gaya mekanis

Telah diketahui bahwa tekanan mekanis yang terjadi pada sel endotel, seperti shear stress, dapat
diketahui dan diintegrasikan melalui VE-cadherin dan kompleks VEGF-R2, meskipun molekul adhesi
tambahan, seperti PECAM (yang juga dikenal dengan CD31), berperan penting dalam mentransdusi
regangan.69-71 Berbagai jalur persinyalan menyampaikan dan menyesuaikan respon seluler endotel
terhadap tekanan dari lingkungan sekitarnya.70 Yang paling banyak diteliti sehubungan dengan
modulasi kontraktilitas actin-myosin melalui aktivasi GTPase kecil, seperti RhoA, Rac, dan cdc42
serta fosforilase myosin light chain (MLC).72 Namun, peran RhoA, Rac, dan cdc42 pada fungsi barier
endotel tergantung pada konteks seluler dan sinyal ekstraseluler.72 Misalnya, thrombin secara primer
bekerja melalui RhoA yang menginduksi pembentukan fiber stress dan peningkatan permeabilitas
barrier endotel, sedangkan histamin bekerja melalui csc42.73-75 Demikian pula, Rac memediasi
permeabilitas yang diinduksi VEGF, sedangkan hal tersebut penting dalam pembentukan kontak antar
sel pada transaktivasi VE-cadherin8,75Sebaliknya, VE-cadheirn juga dapat mempengaruhi tekanan
seluler melalui persinyalan langsung terhadap GTPase, seperti yang telah disebutkan sebelumnya.

Internalisasi VE-cadherin

Availabilitas VE-cadherin pada membran plasma penting dalam regulasi adhesi antar sel dan fungsi
barrier endotel.42, 58, 77Sehingga, telah diketahui bahwa VE-cadherin merupakan molekul adhesi yang
sangat dinamis, dimana aliran endosome melalui vesikel yang dilapisisclathrin dikontrol secara
ketat.8,11,24 Internalisasi cadherin berhubungan dengan renggangan junction antar sel, mekanisme
tersebut berperan dalam aktivitas endotel,, seperti migrasi sel dan permeabilitas. 8,26,78-81 Bagaimana
alur VE-cadherin dimodulasi secara dinamis pada sel endotel masih dalam penelitian. Telah diketahui
sebelumnya bahwa p120catenin dapat menginhibisi konstitutif dan meninduksi endositosis VE-
cadherin24,82 Sekelompok tiga asam amino telah diidentifikasi pada inti region ikatan p120 dengan
ekor sitosolik VE-cadherin. Sekuensi ini berperan dalam uptake VE-cadherin.26 Selain itu, fosforilasi
VE-cadherin pada serine dan residu tirosine merangsang internalisasi VE-cadherin in vitro dan in
.8,35,38,58,62,81,83-85
vivo, menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular. Beberapa jalur persinyalan
diketahui berperan dalam masuknya VE-cadherin pada pits clathrin-coated. Misalnya, persinyalan
P13K terlibar dalam internalisasi VE-cadherin dan hilangnya barrier vaskular, meskipun mekanisme
molekulernya masih belum diketahui.81,84-86 berdasarkan input sinyal, seperti VEGF, kemokin, dan
inflamasi, isoform P13K yang berbeda dapat terlibat dalam traficking VE-cadherin. Misalnya, PI3Kα
kelas I mentransdusi persinyalan TNFα pada destabilisasi VE-cadherin, sedangkan P31Kγ convey
kemokin.84-86 Di sisi lain, delesi P13K-C2α kelas II secara khusus mengganggu sproutingdan maturasi
vaskular pada mencit, yang sebagian besar akibat respon terhadap VEGF.81 Selain itu, Src kinase juga
merangsang internalisasi VE-cadherin, melalui fosforilasi dan molekul yang terlibat, atau melalui
aktivasi kinase lainnya, seperti PAK.8,45,58,80 Sebaliknya, agen anti-permebilitas dapat bekerja melalui
blokade internalisasi VE-cadherin42,62,87
Availabilitas VE-cadherin

Selama pembentukan pembuluh darah fisiologi maupun patologis dan sebagai respon terhadap agen
permeablitias vaskular, fungsi barrier endotel dapat dipengaruhi melalui tingkat ekspresi VE-cadherin.
Hal ini dapat dicapai melalui transkripsi mRNA VE-cadherin atau pada turnover protein. Seperti yang
telah disebut sebelumnya, promotor VE-cadherin repressed pada sel non endotel, dan dapat diaktivasi
sebagai respon terhadap sinyal angiogenik, seperti FGF.2 Menariknya, beberapa faktor transkripsi
diketahui memiliki efek positif pada ekspresi VE-cadherin, khususnya selama perkembangan
angiogenesis dan inflamasi. Misalnya, Kruppel-like factor 4 (KLF4) mengikat promotor VE-cadherin
dan meningkatkan transkripsinya, biasanya pada persinyalan Wnt3a/β-catenin.88 Menariknya, deplesi
KLF4 menyebabkan penurunan VE-cadherin, hilangnya AJ, dan integritas barrier. Hal ini dapat
diperburuk oleh kebocoran pembuluh darah paru akibat LPS bakteri. Demikian juga, persinyalan
Wnt3a/β-catenin mengontrol persinyalan claudin-3 dan maturasi barrier, albeit β-catenin bekerjasama
dengan FoxO1dalam menekan ekspresi claudin-5.9,21 Sehingga, kerja yang saling berhubungan pad
persinyalan Wnt dan β-catenin pada transkripsi VE-cadheri masih sulit dipahami. Sejlan dengan hal
tersebut, catenin p120 juga berperan dalam transkripsi VE-cadherin, dimana deplesi VE-cadherin
pada mencit menyebabkan downregulasi VE-cadherin, disorganisasi mikrovaskular, dan hilangnya
integritas vaskular.89 Faktor nuklear tambahan mengontrol barrier endotel ,elalui pengikatan pada
promotor VE-cadherin, seperti gen Erg yang berhubungan dengan ETS, faktor HIF2α yang
menginduksi hipoksia, TAL-1/SCL, protein β-arrestin, faktor transkripsi Sox7 yang berhubungan
dengan SRY, dan elemen respon SRF serum.11,90-95

Selain itu, beberapa miRNA, yang mucnul sebagai molekul RNA non-coding endogen yang dapat
me-downregulasi ekspresi gen, ditemukan berperan dalam regulasi ekspresi VE-cadherin. Misalnya,
miR27a dapat mengontrol ekspresi VE-cadherin, angiogenesis, dan permeabilitas vaskular.
Menariknya, bolkade represi VE-cadherin yang bergantung pada miR27a precludes pembentukan
edema in vivo.96 Demikian pula, miR101, miR125b, dan miR142a dapat menghambar ekspresi VE-
cadherin melalui transkripsi dan mempengaruhi angiogenesis dan permeabilitas in vivo.97-99
Sebaliknya, kombinasi miR99b dan miR181a/b meningkatkan diferensiasi endotel, dan terutama,
ekspresi VE-cadherin pada sel punca embriogenik manusia.100 Pada akhirnya, ekspresi protein VE-
cadherin dapat diregulasi pada tingkatan post-tranlasi melalui proses ubiquitinasi, degradasi lisosom.
Dan pembelahan protelitik melalui desintegrin dan metaloprotease ADAM10 dan m-calpain.58,101-104
Hal ini kemudian secara langsung dapat membelah VE-cadherin, menyebabkan kerusakan AJ dan
peningkatan kebocoran vaskular, berhubungan dengan lesi aterosklerosis.104 Namun, mekanisme
molekuler yang secara khusus mengontrol VE-cadherin masih belum diketahui. Seperti, belum ada
ubiquitin ligase maupun residu lisin yang terlibat pada ubiquitinasi VE-cadherin.
Pengetahuan menganai mekanisme molekuler yang terlibat pada peningkatan permeabilitas vaskular
telah meningkat.oleh karena itu, deregulasi yang terjadi pada fungsi tersebut akan berperan dalam
inisiasi dan progressivitas berbagai kondisi patologis dan penyakit.77, 105 Saat ini adhesi antar sel yang
dimediasi VE-cadherin diketahui mengatur junction endotel dan mempertahankan fungsi barrier.
Telah banyak pasangan VE-cadheirn yang terlibat dalam pembentukan maupun penghancuran
junction endotel, diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengidentifikasi mekanisme berbeda yang
terlibat dalam peningkatan permeabilitas fisiologis maupun patologis. Selain itu, dengan
menyelamatkan junction antar sel endotel dapat menormalisasi funsgi barrier vaskular dan perlu untuk
diteliti lebih lanjut.