Scoala “Postliceala Vasile Alecsandri”

Referat
Tema: Paracetamol

Elev: Nedelcu Florina

Meirosu Florina
Clasa : II A AMF

2015
 Cuprins

 1 Istoric
 2 Sinteza chimică
 3 Farmacologie
o 3.1 Farmacocinetică

 3.1.1 Metabolism și eliminare

 4 Utilizare terapeutică
o 4.1 Indicații terapeutice

o 4.2 Căi de administrare

o 4.3 Efecte adverse

o 4.4 Interacțiuni

o 4.5 Contraindicații

 5 Toxicitate
o 5.1 Mecanismul celular al toxicității

o 5.2 Intoxicația

o 5.3 Tratamentul intoxicației

o 5.4 Produse farmaceutice

 6 Legături externe
 7 Bibliografie
 1. Istoric
A fost sintetizat în 1873 prin reducerea p-nitrofenolului în mediu de acid acetic. Acetanilida
(antifebrina) fusese deja descoperită în 1866, iar fenacetina în 1877 și se foloseau ca antipiretice
și analgezice. Eventualele proprietăți terapeutice ale paracetamolului au fost ignorate la data
descoperirii sale. În 1893 paracetamolul a fost decelat în urina pacienților cărora li se
administrase fenacetină, iar în 1899 în cea a pacienților care luaseră acetanilidă. În ambele cazuri
a fost considerat un metabolit neimportant din punct de vedere farmacologic al acestor
medicamente. În 1946, Bernard Brodie și Julius Axelrod cercetau legăturile cauzale dintre
analgezicele de tipul fenacetinei și acetanilidei și methemoblobinemie. Ei au descoperit că de
fapt efectul analgezic al acetanilidei se datora metabolitului său, paracetamolul, și că la
administrarea acestuia methemoglobinemia este mult redusă ca incidență și amploare.

2. Sinteza chimică
O variantă de sinteză o reprezintă acetilarea para-amino-fenolului cu anhidridă acetică:

p-amino-femol + anhidridă acetică → p-acetil-amino-femol + acid acetic

Acetilarea se poate realiza și cu acid acetic, însă are un randament mult mai mic, din cauza apei
care rezultă din reacție.

3. Farmacologie

Paracetamolul are o excelentă biodisponibilitate după administrarea orală, și din acest motiv
administraraea sa pe cale parenterală este extrem de rar folosită. Pe scurt, proprietățile sale
terapeutice se explică prin inhibarea sintezei prostaglandinelor. Aceasta determină efectul
analgezic (prin blocarea formării de prostaglandine E2 în sistemul nervos central și periferic) și
pe cel antipiretic (la nivelul centrului termoreglării din hipotalamus. Sinteza prostaglandinelor
este rezultatul acțiunii ciclooxigenazei, care este inhibată indirect de paracetamol.

3.1. Farmacocinetică

Model tridimensional al moleculei de paracetamol: Negru - Carbon; Alb - Hidrogen; Roșu -

Oxigen; Albastru - Azot

Se absoarbe rapid și aproape complet din tubul digestiv, concentrația plasmatică maximă apărând
la 40-60 de minute după ingestie. La maxim 4 ore absorbția este maximă. Difuzează în toate
țesuturile, trecând inclusiv de bariera hematoencefalică. Timpul de înjumătățire este de 1-3 ore,
dar crește până la 5 ore la nou-născuți și la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. La
dozele terapeutice de 0,5-2 g legarea de proteinele plasmatice este de maxim 25% și minim 10%.
La dozele toxice sau în cazul insuficienței hepatice ajunge până la 50%.

3.2. Metabolism și eliminare

80-90% este metabolizat în ficat prin conjugare, rezultând glucurono- (cea mai mare parte) și
sulfoconjugați, excretați apoi în urină. 2% până la 4% se elimină sub formă neschimbată în urină,
iar o mică fracțiune ia calea citocromului P450 din mitocondriile hepatice, fiind sursa unui
metabolit foarte toxic, care este rapid inactivat prin conjugare cu glutation. Acest metabolit este
apoi conjugat a doua oară cu cisteină și acid mercapturic și eliminat renal. Această oxidare cu 2
electroni a acetaminofenului la N acetilbenzosemichinonimină, de către PHS implică probabil
formarea unui produs de oxidare cu un electron, Nacetil-benyosemichinonimină, radical liber,
ambii metaboliți fiind impliacți în toxicitatea renală.Există controverse în legătură cu identitatea
acestui metabolit intermediar. O serie de dovezi experimentale sugerează că ar fi N-
acetilimidoquinona. În afară de aceste căi de inactivare, în ficat paracetamolul mai suferă și
conjugare cu cisteină și deacetilare (rezultând para-aminofenol).După cum se observă activarea
în prezența citocromuli P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de către PHS duce la
nefrotoxicitate, asta deoarece în zona medulară renală are nivele joase de Cit P450, dar nivele
înalte de PHS.
 4.Utilizare terapeutică
4.1 Indicații terapeutice

 Este utilizat în mod curent pentru tratamentul simptomatic al afecțiunilor care implică
durere de intensitate slabă sau moderată:
o cefalee
o nevralgii dentare
o dureri chirurgicale
o artralgii nereumatismale
o entorse, fracturi, luxații
o dismenoree

Eficiența maximă a paracetamolului se obține în cazul durerilor slabe de origine non-viscerală.

 Ca antipiretic în hipertermiile de natură infecțioasă. Efectul antipiretic este proporțional

cu temperatura: paracetamolul este complet ineficient în scăderea temperaturii normale

4.2. Căi de administrare

 Per os (oral)
 Rectal
 intravenos, pentru durerea postoperatorie

4.3.Efecte adverse

 Manifestări alergice urticariene

 Agranulocitoză sau granulocitopenie
 Anemie
 Trombocitopenie
 După doze toxice sau utilizare cronică: hepatotoxicitate cu necroză hepatică generalizată
și ireversibilă
 Poate apărea dependența psihică de paracetamol, dar dezvoltarea toleranței și a
dependenței fizice nu a fost semnalată.

4.4.Interacțiuni

 Alcoolul și barbituricele pot potența hepatotoxicitatea, dar numai la doze mari

 Modifică rezultatul dozării acidului uric în ser
 Modifică rezultatul dozării glucozei în ser (doar pentru metoda glucozo-oxidazei)
 Poate scadea tranzitoriu transaminazele, timpul de protrombină și bilirubina.
 Efectul său hepatotoxic este potențat de cofeină.
4.5.Contraindicații

 Hipersensibilitate la paracetamol
 Se impune prudență în cazul insuficienței hepatice sau renale și în hepatite
 Alcoolism

5. Toxicitate

5.1Mecanismul celular al toxicității

În caz de supradozare căile de inactivare prin sulfo- și glucurono-conjugare se saturează și astfel

se recurge la calea în mod normal minoritară, a citocromului P450 (oxidare). Metabolitul
intermediar, foarte toxic datorită gradului mare de reactivitate, despre care se crede că este N-
acetilimidoquinona, este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate deveni destul de repede
insuficient în intoxicațiile masive, și astfel N-acetilimidoquinona liberă difuzează în citoplasma
hepatocitelor, ajungând să reacționeze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate și
endomembranele, rezultând practic eliberarea așa-numitelor componenete "microsomale".
Acesta este mecanisml de toxicitate al paracetamolului, dar și al altor compuși care epuizează
rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliză, cu necroză hepatică generalizată și
implicit insuficiență hepatică. Majoritatea datelor experimentale indică faptul că depleția de
glutation la care apare citoliza este de circa 70%. Semnele unei intoxicații apar la doze foarte
variate, începând cu 5-8 g. În cazul indivizilor tarați sau al copiilor dozele periculoase pot fi mult
mai mici.

5.2. Intoxicația
Relaţia dintre riscul de toxicitate hepatică manifestă, timp şi concentraţia plasmatică a
paracetamolului. Se observă că pragul de alertă este o concentraţie de 150 de µg/ml la 4 ore, şi
certitudinea afectării ireversibile a ficatului apare în cazul unei concentraţii de 200 µg/ml la 4 ore

După 1-3 ore de la ingestia unei doze mai mari de 5-8 g apar primele semne care constau în:

 Greață
 Vărsături
 Anorexie
 Dureri abdominale

În intoxicațiile cu doze mult mai mari, acestea sunt înlocuite sau însoțite de:

 Agitație, delir
 Stupoare, obnubilare sau comă
 Hipotermie moderată
 Dispnee
 Hipotensiune arterială și tahicardie mergând până la șoc
5.4.Tratamentul intoxicației

Antidotul pentru intoxicația cu paracetamol este N-acetilcisteina. Aceasta trebuie administrată

cât de repede posibil, în paralel cu diferite măsuri de tratament simptomatic, și cu monitorizarea
funcțiilor vitale.

Este important de menționat faptul că o intoxicație cu paracetamol are o perioadă de evoluție

critică de până la 72 de ore, în care pot să apară sau nu primele semne ale citolizei, manifestate
bochimic prin creșterea marcată a transaminazelor și clinic prin semnele unei insuficiențe
hepatice fulminante.

Paracetamolul este foarte toxic pentru câini, pisici și alte mamifere. Pentru aceste animale, doze
foarte mici pot da intoxicații grave, letale. Din acest motiv paracetamolul este evitat de terapia
veterinară.

5.5.Produse farmaceutice

Paracetamol, (cpr filmate), Efferalgan, (cpr ef, sirop, supozitoare), Panadol (cpr, sirop),
Prefalgan (flac. injectabile i.v.) Se poate asocia cu codeina ptr potentarea efectelor (Napodoren)
sau cu tramadol (Zaldiar).