Asociación

Interamericana de
Gastroenterología
Avances en la Gastroenterología en las Américas
Índice
EDITORIAL Enfermedad de Whipple
Dr. Carlos Zapata 1 Dr. Julio Bai; Eduardo Mauriño, Roberto Mazure,
Horacio Vazquez, Sonia Niveloni, Silvia Pedreira,
ÉTICA EN GASTROENTEROLOGÍA Edgardo Smecuol, María Laura Moreno,
Bioética Médica y Gastroenterología Fabio Nachman 76
Dr. Fernando Arroyo; Dr. Carlos Francisconi 3
Esprue T Trr opical
ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO Dr. Fernando Contreras P. 85
Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico:
Diagnóstico ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Dr. Miguel Valdovinos D. 12 Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Dr. Richard Fedorak; Dr. Carlos Zapata A. 92
Tratamiento Endoscópico del Reflujo
Gastroesofágico SINDROME DEL INTESTINO IRRITABLE
Dra. Nilda Santiago 20 Sindrome del Intestino Irritable. Factores
poco conocidos
HELICOBACTER PYLORI Dr. Richard Awad R.; Dr. Flavio A. Quilici 113
Patología Gastr oduodenal asociada a
Gastroduodenal
infección por Helicobacter Pylori: Su CÁNCER EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL
génesis y modulación por factores Cáncer de Esófago
geográficos y socioeconómicos
Dr. Cláudio Lyoiti H.; Dr. Luis Masúo Maruta,
Dr. Raúl León-Barúa 24 Dr. Joaquim Prado P. Moraes Filho 121
Actualización en el T ratamiento del
Tratamiento Cáncer Gástrico
Helicobacter pylori Dr. Edgar Izquierdo; Dr. Pedro Llorens 141
Dr. Alberto Ramírez R. 33
Cáncer Gástrico T emprano
Temprano
ENFERMEDAD ÁCIDO PÉPTICA Dr. Hernán Espejo R.; Dr. Jesús Navarrete S. 148
Dispepsia Funcional 2004
Dr. Jorge Valenzuela E. 44 Linfoma Gástrico Primario
Dr. Pedro Llorens S.; Dr. Luis Contreras M. 153
Úlcera Péptica
Dr. Luiz De Paula C.; Dr. Luiz Gonzaga Vaz Coelho; Epidemiología del Cáncer Colorectal
Dr Washington Luiz dos Santos V. 49 Dr. Jorge Rainoldi 162

Daño Gastrointestinal producido por P revención y P esquisa del Cáncer Colorectal

Pesquisa
Antinflamatorios no Esteroideos Dr. Roque Saenz; Dr. Alex Navarro R. 168
Dr. Rodolfo Corti; Dr. Escobar Amado 57
Carcinoma Hepatocelular
ENFERMEDADES DEL INTESTINO DELGADO Dr. Alex Vianey Callado França; Dr. Flair Carrilho 175
Aspectos Clínicos dela Enfermedad Celiaca
Dr. Julio Bai; Horacio Vázquez; Sonia Niveloni; Cáncer de V esícula Biliar
Vesícula
Silvia Pedreira; Edgardo Smecuol; María Laura Dr. Guido Villa-Gómez R.; Nicolás Mitru T.;
Moreno; Roberto Mazure; Fabio Nachman; Eduardo Ernesto Loza C.; Moira Ibargüen B. 188
Mauriño 66
ULTRASONIDO ENDOSCÓPICO
Ultrasonido Endoscópico en Gastroenterología Células Madre e Hígado
Dr. Roberto Fogel; Dr. Luis Carlos Sabbagh 197 Dra. Nancy Rolando 294

CÁPSULA ENDOSCÓPICA Enfermedad Hepática Tóxica Inducida por

Cápsula Endoscópica Drogadicción. Revisión Sistemática
Dr. Álvaro Reymunde 206 Estructurada
Dr. Fernando Sierra 300
ENFERMEDADES DEL PÁNCREAS
Pancreatitis Crónica Esteatohepatitis no alcohólica
Dr. Carlos de Barros Mott; Dra. Dulce Reis 210 Dr. Eduardo Marín-López; Dr. Octavio Gómez-Escudero 309

Insuficiencia P ancreática.
Pancreática. La Laparoscopia en el Diagnóstico de las
Causas y T ratamiento
Tratamiento Enfermedades Digestivas
Dr. Zoltan Berger Fleiszig 222 Dr. Raymundo Llanio 324

MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES Y ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y PARASITARIAS

HEPATOBILIARES EN PACIENTES CON SIDA Hidatidosis Hepática
Compromiso del Sistema Digestivo en el SIDA Dr. Daniel Correa; Dr. Henry Cohen 331
Dr. Carlos Varsky, Dr. Klaus Mönkemüller;
Dr. Martín Olmos; Dr. Alejandro Dutack 229 Amibiasis
Dr. Ramón Carmona-Sánchez 344
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
Tuberculosis Abdominal
Epidemiología de las Hepatitis Virales en
Dr. César Soriano A.; Dr. Fernando Palacios S. 350
las Américas
Dr. Gustavo Farfán F. 248
Tema de Revisión: Estr ongyloidiosis
Estrongyloidiosis
Dr. Ciro Maguiña, Víctor Herrera, Srta. Fanny Ita 357
HEPATITIS VIRALES CRÓNICAS
Estado Actual del T ratamiento de la Hepatitis
Tratamiento
AVANCES EN LA ENDOSCOPIA TERAPÉUTICA
Crónica B
Avances de la Endoscopia Terapéutica
Terapéutica
Dr. Miguel Garassini S.; Dr. Miguel Garassini Ch. 263
Biliopancreática
Dr. Toshiaki Kamiya 368
ENFERMEDADES HEPÁTICAS AUTOINMUNES
Hepatitis Autoinmune Mucosectomía Endoscópica (EMR)
Dr. Eduardo Rachid Cancado; Dr. Alberto Queiroz Dr. Carmelo Blascol 374
Farías; Dr. Paulo Lisboa B. 272
GASTROENTEROLOGÍA PEDIÁTRICA
Sindrome de Overlap
Rol de los Probióticos a la luz de los Nuevos
Dr. Jorge Findor 285
Avances en el conocimiento de la Inmunidad
Dr. Pedro Alarcón 384
TÓPICOS SELECTOS EN GASTROENTEROLOGÍA
Tumores Neur oendocrinos del Aparato
Neuroendocrinos
Digestivo
Dr. Rodrigo Ubilluz Dhaga del Castillo 288

Secretaría Permanente
Federación Brasileña de
Gastroenterología
Av. Brigadeiro Faria Lima 2391
CITO 102 - ZIP 01452-000
EDITOR PRINCIPAL: Telefax: (-5511) 3813 1610 - 3813 1690
E-mail: fbg@fbg.org.br
DR. CARLOS ZAPATA SOLARI (PERÚ)
Sitio Web: www.fbg.org.br
aigeperu0305@yahoo.com
EDITORIAL

L a Asociación Interamericana de Gastroenterología (A.I.G.E.) en

cumplimiento de uno de sus más importantes objetivos, que es la
educación continua del gastroenterólogo de todas las Américas, ha decidido poner
a consideración y disposición de todos sus asociados, este libro titulado “Avances
en la Gastroenterología en la Américas”.

Nuestros países, la mayoría de ellos en vías de desarrollo, se encuentran en

una transición epidemiológica que hace que tengamos que enfrentar no solamente
la patología infecciosa sino también enfermedades crónicas degenerativas que
afectan el aparato digestivo; lo que nos obliga a desarrollar experiencias de países
desarrollados en el manejo de estas patologías.

La globalización nos trae también nuevos desafíos, el incremento en el

intercambio de patología infecciosa entre nuestros países y también con los de
otros continentes globalizándose así las epidemias, pero no necesariamente el
conocimiento.

Por otro lado la diversidad geopolítica, cultural, climatológica, ecológica y

económica hace más rica aún la experiencia en el diagnóstico, tratamiento y manejo
de la patología digestiva, lo que se traduce, en que el desarrollo tecnológico de la
gastroenterología en América sea tan grande como la riqueza de las experiencias
en cada uno de los países americanos.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 1

 En el nuevo siglo el rol del médico gastroenterólogo se hace más importante
pues los procedimientos invasivos terapéuticos nos presentan nuevos retos y
ventajas. El uso racional de esta nueva tecnología es preciso tenerla muy en
cuenta y es por eso que en esta publicación empezamos con los aspectos éticos
de nuestra especialidad.
Es además, por todas estas consideraciones, que la A.I.G.E ha creído necesario
recopilar las experiencias más valiosas de los gastroenterólogos del continente
y compartirlos con la comunidad de gastroenterólogos de América.

Este es el primer libro de este tipo que publica A.I.G.E. y se logra gracias al
esfuerzo y colaboración de colegas gastroenterólogos del continente, que no
dudaron en apoyar con entusiasmo este proyecto. A nombre de nuestra asociación
les agradezco profundamente a todos y cada uno de los autores de los distintos
países hermanos.

Este libro será especialmente útil a las nuevas generaciones ávidas por
recibir la posta de sus mayores en sus respectivos países.

DR
DR.. CARLOS ZAPATA SOLARI
ZAPA
Presidente
A.I.G.E.

2 Asociación Interamericana de Gastroenterología


BIOETICA MEDICA Y GASTROENTEROLOGIA
Fernando E. Arroyo*;
DEFINICIÓN Y ORIGEN DE LA BIOÉTICA
Así como la Ética en términos amplios es concebida como
el estudio de la bondad o malicia de la conducta humana,
la Bioética ha sido definida globalmente como “la
combinación de la Biología con los conocimientos
humanísticos, constituyendo una ciencia que establece
un sistema de prioridades médicas y ambientales para
una supervivencia aceptable» (1). Circunscribiendo su
ámbito a lo que compete a la Medicina, se la puede bien
definir como “ el estudio sistemático de la conducta
humana en el ámbito de las ciencias de la vida y del
cuidado de la salud, examinada a la luz de los valores y
de los principios morales” (2). La OPS reconoce que la
Bioética abarca la ética médica pero no se limita a ella y
para Diego Gracia (3) la Bioética es el “... proceso de
contrastación de los hechos biológicos con los valores
humanos a fin de globalizar los juicios sobre las
situaciones y de esa forma mejorar la toma de decisiones,
incrementando su corrección y calidad...”.
La Bioética tiene las características de ser: humana,
porque se ocupa directamente de la vida y la salud del
hombre, e indirectamente del ambiente en el cual vive;;
racional
racional, porque regula las conductas a seguir según los
valores morales y basándose en la dignidad de la persona
humana; universal
universal, porque es válida para todos los
hombres sin distinción de cultura o religión e
interdisciplinaria
interdisciplinaria, porque se sirve de la colaboración de
diversas disciplinas, entre otras: biología, derecho,
filosofía y por supuesto, Medicina. Su ámbito de acción
puede ser general (cuando se ocupa de los valores y de
los principios éticos generales) y aplicado, (cuando aplica
los principios generales a temas o casos concretos en
las áreas biológicas, médicas, jurídicas y éticas), (4).
Varios sucesos acaecidos desde las primeras décadas del
siglo XX explican la aparición de la Bioética y entre ellos
podemos mencionar los que siguen:
a) en la Alemania de fines de los años 1920 e inicios de
los 30 se promulgaron una serie de doctrinas
eugenésicas, esterilizadoras y eutanásicas destinadas a
(*) Profesor de Bioética, Escuela de Medicina , Universidad
Central, Quito - Ecuador
(**) Jefe del Servicio de Gastroenterología, Hospital de ClÍnicas,
Porto Alegre - Brasil
Asociación Interamericana de Gastroenterología
É TICA EN G ASTROENTEROLOGÍA
Carlos F. Francisconi**
mantener la “pureza e higiene de la raza aria”,
considerada por ellos como superior.
b) durante la Segunda Guerra Mundial se cometieron
atrocidades por el régimen nazi a título de “experimentos
científicos”; respecto a ello Diego Gracia (3) dice: “ En
Hiroshima y Nagasaki, la Física perdió su inocencia. Poco
antes, en Dachau y Auschwitz la había perdido la
Medicina”.
c) en 1961 en Seattle, Estados Unidos, se formó un comité
cuya misión fue seleccionar a los pacientes a ser
sometidos al recientemente inventado procedimiento de
hemodiálisis, ya que muchas personas requerían
tratamiento y no todas podían ser atendidas; la solución
fue encomendar la delicada selección a un grupo de
personas, preferentemente no médicos, quienes juzgarían
sobre la base de antecedentes distintos de los clínicos.
d) en 1966 Henry Beecher, profesor de anestesia en la
Escuela de Medicina de Harvard, publica en la prestigiosa
revista New England Journal of Medicine el artículo «Ethics
and clinical research», en el que declaraba no éticos «doce
de cien artículos consecutivos publicados en 1964 en una
excelente revista médica».
e) en 1967, a raíz del primer trasplante cardíaco realizado
por Barnard en Sudáfrica, se replantean las cuestiones
relacionadas a la donación de órganos, la muerte cerebral,
etc.
f) con posterioridad se conocieron actos éticamente
incorrectos en varios casos, entre ellos el Caso Tuskeegee,
un estudio llevado a cabo en población negra de Alabama
infectada con sífilis desde 1932 hasta 1972,a los que no
se les administró penicilina, aunque ella estuvo
disponible desde 1940, a fin de estudiar en vivo la historia
natural de esa enfermedad sin tratamiento y en el Caso
Willowbrook (infección intencional con virus de hepatitis
en niños con retardo mental, en un estudio sobre
vacunas).
Esos y otros antecedentes justifican el nacimiento de la
Bioética, neologismo utilizado por primera vez por Van
Rensselaer Potter, investigador en Oncología y biólogo
de la Universidad de Wisconsin, en su libro Bioethics:
Bridge to the future. El decía que las ciencias y la ética
iban por caminos distintos aunque paralelos y que la
Bioética debía ser “un puente entre las ciencias y las
humanidades y una for ma de enfatizar los dos
3
componentes más importantes para llegar a un nuevo
saber, tan desesperadamente necesario: conocimiento
biológico y valores humanos.” . “. Elegí bio para
representar al conocimiento biológico, la ciencia de los
sistemas vivientes y elegí ética para representar el
conocimiento de los sistemas de valores humanos” (30).
PRINCIPIOS BÁSICOS DE BIOÉTICA.-
En 1978 la Comisión Belmont nombrada por el gobierno
de los Estados Unidos para elaborar las normas éticas
que deberían seguirse en la investigación, estableció los
3 principios llamados de beneficencia, autonomía y
justicia, completados en 1979 por Beauchamp y
Childress (28) con el principio de no maleficencia.
PRINCIPIO DE BENEFICENCIA
BENEFICENCIA: “Hacer el bien a los
demás”, pero el bien de ellos, no el que nosotros
consideramos debe ser “su” bien.
PRINCIPIO DE NO -MALEFICENCIA
NO-MALEFICENCIA
-MALEFICENCIA: “Primero no hacer
daño”. Antes que hacer el bien primero no hay que
hacer el mal.
PRINCIPIO DE A UTONOMIA
AUTONOMIA
UTONOMIA. “Derecho a seguir su propio
plan de acción y de vida”. El paciente es el que tiene que
tomar la última decisión sobre todo lo que tenga que ver
con su salud, su vida e incluso su muerte. Su expresión
práctica es el “ consentimiento informado”.
PRINCIPIO DE JUSTICIA:
JUSTICIA “ El beneficio del mayor número
es la medida de lo justo”.
“ Dar a cada cual lo suyo “.
Además deben ser considerados otros principios como
la privacidad ( la limitación de acceso a la información de
una persona determinada y datos de su intimidad), la
confidencialidad (garantía de secreto de la información
privilegiada recogida por el médico), la veracidad (respeto
a la verdad) y la fidelidad ( respeto a los compromisos
asumidos con los pacientes). Ültimamente se han
añadido dos principios, que se encuentran en proceso
de análisis , discusión y consolidación: el principio de
responsabilidad ( 1994) y el de precaución (1996) . Aunque
este modelo, llamado principista ha sido el que ha
dominado el enfoque de la Bioética en estos años,
evidentemente no la reduce a ellos. En términos prácticos
lo que hacen los principios básicos es facilitar la reflexión
o discusión de un conflicto ético, cuando los utilizamos
para respaldar una determinada conducta médica,
teniendo siempre en cuenta los hechos y circunstancias
que forman parte del contexto de la situación analizada.
LA ÉTICA MÉDICA EN LA ACTUALIDAD.-
Los progresos en Medicina son inseparables de los
dilemas éticos que cada paso adelante plantea y así como
las publicaciones científicas se han multiplicado, lo han
hecho los datos bibliográficos en Ética Médica, que han
aumentado considerablemente en los últimos 10 años.
Si en 1993 aparecían en Medline 3.000 artículos nuevos
cada año con la palabra clave “ ética”, en el 2003
aparecieron 6.228. En Diciembre del 2004, el número de
4 Asociación Interamericana de Gastroenterología
artículos recopilados en Medline, que contenían ese
término como palabra clave, superaba los 100.000.
Nuestra capacidad de intervención en los procesos de
salud-enfermedad ha llegado a niveles impensables hace
poco tiempo, pero estas posibilidades de intervención
tienen sus lados oscuros debido a que la tecnología
médica es cada vez más capaz de introducirse en las
esferas esenciales del ser humano, inclusive aquellas que
atañen a la cantidad y calidad de su vida y al momento y
forma de su muerte. La Ética Médica conlleva humanismo,
comunicación, apoyo y colaboración en una
circunstancia emocionalmente muy difícil para un sujeto
afectado por un quebranto de salud y tiene componentes
adicionales cuando la aplicamos en Latinoamérica.
Laura Vargas , afirma que: “ la ética médica en los países
en donde la pobreza afecta a un importante segmento
poblacional implica denuncia, compromiso y
transparencia hacia el paciente, la sociedad y para los
propios especialistas. Por ejemplo, hacer entender que
en naciones como las nuestras, la gente se enferma y
muere por carencia de agua potable, es quehacer
profesional y deber axiológico” (5)
Peter Singer (6) sostiene que los grandes cambios en Ética
Médica se han dado en cuatro grandes campos: medicina
clínica, gerencia en salud, ciencias básicas y educación;
asociado a aspectos de la enseñanza de ética clínica, el
error médico, los cuidados del fin de la vida, el
establecimiento de prioridades y la biotecnología. Desde
nuestro punto de vista el problema es que efectivamente
los avances en Ética Médica han sido vinculados
fundamentalmente a la aparición de nueva tecnología pero
la cuestión de la carencia de acceso a esos avances
técnicos, como sucede frecuentemente en nuestros países
no es, curiosamente, una preocupación ética central en
Medicina. Se ha dicho que “de ningún modo se puede
asumir que la vida moderna es solo nueva tecnología,
disociada de un entorno social económico y político.
Desde el punto de vista de los países y de los ciudadanos
pobres, la ética debe ser global, es decir estar vinculada
a las inequidades e injusticias sociales”. (7)
Altisent (8) recomienda incorporar a los adelantos en
ética médica , el área de la prevención y promoción en
salud desde el punto de vista clínico. De hecho los
médicos de atención primaria y las enfermeras se
enfrentan día a día con dilemas éticos relacionados a la
intervención sobre aspectos privados de los pacientes ,
como su estilo de vida y hábitos (fumar, dieta, ejercicio),
prescribir hipolipemiantes a personas que no quieren
comer menos grasas, pedir o no pruebas a pacientes que
las solicitan sin ninguna evidencia científica, etc. Ashcroft
(9) estima que hay dos temas que deben ser considerados
como avances en ética médica. El primero , es la
creciente tendencia a involucrar los procesos éticos en
la toma de decisiones clínicas y el segundo, es la
reincorporación de los términos relacionados a derechos
humanos a la Bioética, apoyado por las decisiones de
organismos como las Naciones Unidas y la Organización
Mundial de la Salud .
En la época actual hay una enorme cantidad de personas
que acuden a Internet como fuente de consulta para sus
problemas de salud, actividad que se ha denominado e-
salud y como sucede en todos los campos , hay que
reconocer que no todo lo que se encuentra en el
ciberespacio está probado, es inocuo y es realmente
útil. Como consecuencia resulta natural la idea de tener
un Código de Ética de e-salud, a fin de que las
organizaciones y los individuos que proporcionan la
información de salud en Internet tengan la obligación
de ser fidedignos, proporcionar contenido de alta calidad
y proteger la privacidad de los usuarios. La International
Health Care Coalition ha publicado su documento ético
en su sitio web www.ihealthcoalition.org/, (10) ,
indicando que el objetivo del Código de Ética de e-Salud
es asegurar que la gente de todo el mundo pueda usar,
con confianza y con completo entendimiento del riesgo,
el potencial de Internet en el manejo de su propia salud y
la salud de aquellos que están bajo su cuidado.
FORMACIÓN BIOÉTICA EN GASTROENTEROLOGÍA
Los conceptos bioéticos han ido introduciéndose en la
ciencia y la profesión médica en el ámbito de todas las
especialidades y seguramente no hay institución en el
mundo que no haya trabajado en el tema en cualquier
forma, sea instituyéndola como cátedra, sea dictando
seminarios abiertos, sea formando comités
institucionales, sea incorporando el aspecto bioético a la
discusión clínica de los casos, etc. En el ámbito
universitario, el currículo de Bioética debe iniciarse
precozmente en el pre-grado , con las nociones básicas e
ir incrementándose conforme avanza la carrera del
estudiante, profundizarse en los post grados y extenderse
finalmente a la educación médica continuada en Cursos
y Congresos médicos, nacionales e internacionales,
tomándola como tema propio o incorporada a los temas
de discusión clínicos y quirúrgicos que en esos eventos
se programen, lo que según algunas opiniones , da
mejores resultados.
Un interesante análisis sobre la formación ética para los
gastroenterólogos lo presenta Malhotra (11), quien al
hacer una encuesta entre residentes y médicos
especialistas en Gastroenterología en Canadá, encontró
que habían diferencias en la relevancia de los temas que
unos y otros consideraban como primario desde el punto
de vista ético para su formación y su ejercicio. Entre los
temas de mayor importancia para residentes y médicos
de staff por igual están la veracidad, el consentimiento
informado y la capacidad de darlo y el consentimiento
específico para procedimientos endoscópicos y por el
contrario, los temas de eutanasia y suicidio asistido son
los que ocupan los últimos lugares de trascendencia
dentro de su formación y práctica. La propuesta que
hace es desarrollar un currículo de Bioética específico
para Gastroenterología que se siga en todo el país,
tomando en cuenta además que los resultados del
sondeo difieren de los dilemas éticos claves identificados
por los líderes de opinión en la especialidad.
ÉTICA EN DOCENCIA E INVESTIGACIÓN
Tanto la educación médica como la investigación están
dirigidas a beneficiar a la sociedad en su conjunto. Con
Asociación Interamericana de Gastroenterología
la primera la sociedad se beneficia de la producción de
médicos bien entrenados y con la segunda, se beneficia
de las contribuciones al conocimiento médico. La una y
la otra pueden dar beneficio individual a los participantes
por un seguimiento y atención más cercana y adecuada
o por el acceso a tratamientos nuevos.
Jagsi y Lehmann (12) consideran que la participación
de médicos en entrenamiento y estudiantes de medicina
en el cuidado de los pacientes es parte integral de la
educación medica y aunque formar médicos es
fundamental para la sociedad, puede resultar un dilema
ético el hecho que los pacientes pueden no beneficiarse
de la presencia de este personal en sus tratamientos y
más aún que pueden ser afectados por ellos. Sostienen
que los tres grandes fundamentos éticos aplicables a la
investigación y a la educación médica son:
a) r espeto al individuo
individuo, Es necesario instaurar
procedimientos apropiados para conseguir que los
pacientes acepten ser parte de la educación médica. En
una encuesta en Estados Unidos, solo 38% de los
hospitales docentes participantes reconocieron que ellos
informaban a los pacientes que los estudiantes iban a
estar involucrados en su cuidado (13). Los pacientes
deben ser completamente informados de la condición y
experiencia. de todos los miembros del equipo que los
atiende y deben comprender los riesgos, beneficios y
alternativas. Hay estudios que muestran que los
estudiantes y sus supervisores a veces se presentan mal
y no explican adecuadamente su status de estudiantes.
(14) y otros artículos revelan que los pacientes reciben
inadecuada información acerca del rol del personal en
entrenamiento (15).
b) beneficencia
eneficencia: Puesto que las metas y la naturaleza
de la educación son diferentes a los de la investigación,
parece lógico exigir que haya un umbral más alto de
beneficios que de riesgos en el proceso de la educación
médica. Se debe hacer un adecuado seguimiento de la
participación del personal en entrenamiento y obtener
información de los pacientes sobre los riesgos y
beneficios que ellos observan. Eso permitirá también
establecer los niveles de supervisión apropiados para
cada clase y nivel de experiencia y los educadores pueden
minimizar los riesgos de participación de personal
inexperto (16). Por otro lado en los países desarrollados,
parece ser el altruismo de los pacientes el que les lleva a
permitir la participación de estudiantes y residentes,
antes que los beneficios que ellos esperan obtener de
estos, en tanto que para participar en una investigación,
es el auto interés del sujeto el factor más importante en
su decisión. En los países latinoamericanos sucede un
fenómeno algo diferente: la población más necesitada
encuentra las mejores opciones de atención en los
hospitales universitarios y como consecuencia esos
pacientes aceptan con más facilidad y no raras veces con
gusto, la atención y el genuino interés que les brindan
los médicos docentes y los médicos en formación.
c) justicia distributiva En un estudio publicado en JAMA
se encontró un desproporcionado número de pacientes
de color y de Medicaid (el seguro público para el
5
indigente) atendidos por estudiantes (17); otro artículo
(18) revela que es muy infrecuente que los hijos de los
médicos sean tratados por personal en entrenamiento.
Estos hechos probablemente se dan porque los pacientes
vulnerables suelen dar con facilidad su consentimiento
para ser atendidos por personal con relativa
inexperiencia, en tanto que los que conocen mas de cerca
el sistema y los riesgos, se niegan con más frecuencia a
aceptar que el inexperto ejecute una acción médica. En
términos de justicia no se debe permitir que hayan grupos
socioeconómicos que se vean forzados a participar en
los procesos de educación médica para poder conseguir
atención de su salud.
Con relación a la docencia específica en Gastroenterología
y Endoscopia, en un simposio celebrado en Kos, Grecia,
se expuso que los asuntos éticos deben ser parte natural
del entrenamiento promoviendo actitudes y conductas
adecuadas y enfatizando la importancia de la relación
médico-paciente (19). Se resaltó la necesidad de contar
con una estructura bien organizada para que los
procedimientos se efectúen de manera segura y efectiva,
informando a los pacientes de la naturaleza docente del
Servicio de Endoscopia (20). El objetivo final debe ser
formar gastroenterólogos clínicos con solvencia
científica, endoscopistas con gran habilidad y destreza y
que todos ellos, se respalden en principios éticos y
humanísticos bien cimentados. Vargas (5) por su lado
sostiene que para la formación del especialista en
cualquier rama es necesaria “la formación científica y
humanística que permita establecer un marco en donde
no sólo se cumplan los requerimientos tecnológicos, sino
también los sociales”
La investigación es la base para el progreso de la
Medicina y es un campo particularmente sensible para
la aparición de conflictos éticos. El conocido Código de
Nuremberg, el primer código internacional
contemporáneo que trató de regular la ética de la
investigación en humanos, fue escrito como consecuencia
de los “ experimentos científicos” realizados por los nazis
en la Segunda Guerra Mundial. Este documento fue
perfeccionado por la Declaración de Helsinki en sus
diferentes versiones y más recientemente por el Convenio
de Oviedo de la Unión Europea y las recomendaciones
del Council for International Organizations of Medical
Sciences (CIOMS) a fin de corregir las distorsiones que
pueden acontecer en la investigación científica médica.
El investigador latinoamericano debe considerar
permanentemente los aspectos que ya están definidos
en las normas legales y éticas de algunos de nuestros
países y en las normas internacionales, en forma similar
a como didácticamente lo ha resumido Malfertheiner (21):
a) valorar adecuadamente el riesgo versus el beneficio
para el individuo, si se trata de una investigación con
finalidad clínica y para la sociedad en general , si es una
investigación no terapéutica .
b) presentar al Comité de Ética los protocolos para su
aprobación, antes que se dé paso a fase alguna de la
investigación.
6 Asociación Interamericana de Gastroenterología
c) obtener el consentimiento específico para el estudio y
dar a los sujetos toda clase de información, evitando por
otro lado toda forma de presión o coacción.
d) manejar confidencialmente los datos de los pacientes
o sujetos de la investigación.
e) procurar siempre los más altos estándares de
seguridad.
f) monitorear prolongadamente los posibles efectos
adversos.
g) procesar con el mayor cuidado y responsabilidad las
muestras .
h) preguntar al paciente si desea ser informado de los
resultados del estudio.
i) mantener los registros tanto tiempo como sea
necesario .
D ILEMAS ÉTICOS REL ACIONADOS A LOS ADEL ANTOS
CIENTÍFICOS
La expectativa de vida 150 años atrás era alrededor de
treinta años y en la actualidad , es de más de setenta en
los países llamados del primer mundo, o en poblaciones
con un buen nivel socioeconómico en países en vías de
desarrollo. Ciertamente el desarrollo tecnológico es uno
de los factores más importantes en este fenómeno. Se
ha definido como tecnología médica al desarrollo y uso
de aparatos, procedimientos o sustancias, que son
aplicados en el diagnóstico o tratamiento de las
enfermedades, por ejemplo: cinecoronariografía,
colonoscopia virtual, hemodiálisis, fertilización in vitro,
antibióticos, vacunas, etc. La historia del desarrollo
tecnológico no ha sido solamente de éxitos; en cada época
han habido problemas éticos con relación al acceso a
tecnologías innovadoras y basta recordar lo acontecido
con la aparición de los antibióticos en los años 40, los
conflictos con relación al concepto de muerte provocados
por los respiradores en los años 50, la hemodiálisis en
los años 60, el primer trasplante de corazón en el año
1967 y la investigación y la aplicación de nuevas
tecnologías genéticas y de fertilización in-vitro en
nuestros días.
Los dilemas éticos que nos traen los adelantos
tecnológicos pueden aparecer en dos momentos:
a) durante la investigación científica: los Comités de Ética
en Investigación Científica tienen una posición
fundamental en la protección de los sujetos de
investigación, tanto enfermos como voluntarios. Los
cuidados empiezan con la evaluación del protocolo de
investigación desde el punto de vista científico, hasta la
revisión de los documentos que aseguran la protección
de las personas. En la experiencia del Hospital de Clínicas
de Porto Alegre, la razón mayor de no aceptarse un
protocolo de investigación es la presentación inadecuada
del formulario de consentimiento (documentos o muy
extensos o muy concisos, con terminología técnica
incomprensible por los no iniciados en medicina, que no
describen el procedimiento de investigación ni sus
riesgos, o no da alternativas).
b) durante la utilización de los adelantos científicos: lo
más importante para evitar problemas éticos con las
nuevas tecnologías que nos son ofrecidas por la industria
es procurar el uso racional de las mismas. Ellas deberán
ser evaluadas en cuanto a los siguientes campos:
1) Seguridad: se debe consultar los ensayos clínicos ya
realizados, las referencias bibliográficas, en qué revista
se publicó el informe y si fue revisado por un comité
editorial independiente, cuantos enfermos fueron
evaluados, por cuanto tiempo han sido seguidos y si el
experimento ha sido evaluado por un Comité de Ética de
Investigación.
2) Eficacia: ¿El nuevo procedimiento engendra una nueva
información que es confiable para el fin para lo cual esta
siendo empleado?, ¿La sensibilidad y la especificidad son
aceptables?, ¿Cuál es su impacto real en el proceso?
3) Comparación con las tecnologías tradicionales ya
utilizadas: ¿Cómo se comparan en cuanto a costo
financiero, sufrimiento para el enfermo, facilidad de
operación y mantenimiento.?, ¿Qué nos informa nuestra
revisión bibliográfica (realidad externa)?, ¿Qué sabemos
del ejercicio real de la tecnología tradicional (realidad
interna)?, ¿Se han realizado estudios controlados
comparando las dos tecnologías?, ¿La nueva tecnología
ha sido desarrollada en un centro universitario
respetable?, ¿ Cómo se comparan los costos iniciales y
finales? (por ejemplo, el trasplante renal tiene un costo
inicial alto, pero a largo plazo es menor que el de la
hemodiálisis).
4) Utilidad. : ¿Cuál el impacto real en el manejo del
paciente en cuanto a su efectiva utilidad (costo/riesgo/
beneficio)?
No podemos ignorar los problemas que enfrentamos con
las nuevas tecnologías, pues ellas ejercen una presión
significativa para el aumento de costos para el sistema
de salud y muchas veces la utilidad de nuevos
procedimientos y de nuevas drogas no es correctamente
evaluada. Observamos principalmente en los médicos mas
jóvenes un reduccionismo de la Medicina a lo
estrictamente biológico, ignorando la interacción de las
variables físicas, emocionales, sociales y culturales que
son la esencia del ser humano, lo que conduce finalmente
a la despersonalización en la relación médico-paciente
y a la deshumanización de la Medicina.
DEMOSTRACIONES EN VIVO
Parte importante de la actualización médica en
Gastroenterología y Endoscopia es la asistencia a Cursos
y Congresos, donde las demostraciones en vivo suelen
acaparar mucha atención. Entre las diversas formas de
demostraciones en vivo, aquellas transmitidas vía satélite
desde centros donde se las realiza en forma habitual
generalmente no implican mayores problemas éticos,
pero sí aquellas otras en las que los expertos son invitados
a efectuar procedimientos en centros donde esa técnica
no se realiza usualmente. Los beneficios para el asistente
son la observación en tiempo real y conocer como el
experto soluciona los problemas que se presentan; para
el paciente el beneficio es poder ser tratado por un
Asociación Interamericana de Gastroenterología 7
experto y tener acceso a una técnica no disponible
localmente.
Sin embargo también se generan conflictos éticos en
estas demostraciones en las siguientes circunstancias
(22):
a) no siempre se puede proteger la identidad del enfermo
(confidencialidad y privacidad).
b) no se establece una verdadera relación médico-
paciente.
c) el experto no trabaja en “su” Servicio, con “su” personal
y “su” instrumental acostumbrado, está presionado a
tener éxito y puede verse afectado por circunstancias
como la propia transmisión en vivo, el cansancio del viaje,
el síndrome de Jet-Lag (sí es el caso) y hasta por la misma
actividad social del evento. En esas condiciones es posible
que haya mayor tasa de complicaciones y los
organizadores deben tomar las precauciones pertinentes.
d) retrasos en la solución de la patología de un paciente,
por esperar la llegada del experto para que efectúe el
nuevo procedimiento en vivo durante el Curso. Ello puede
originar complicaciones de la enfermedad provocando
daño al paciente, es decir no se respeta el principio de no
maleficencia.
e) si al momento del Curso no tenemos el paciente
adecuado, con la patología adecuada para la
demostración que queremos hacer, podemos vernos
tentados a escoger otro enfermo en quien la indicación
del procedimiento no resulte completamente apropiada,
con lo cual la relación riesgo/ beneficio es inadecuada y
se falta igualmente a los principios bioéticos básicos.
f) ¿Se les informa adecuadamente sobre todas estas
circunstancias a los enfermos?
PESQUISA GENÉTICA EN CÁNCER DE COLON
El cáncer de colon tiene alta prevalencia en los países
americanos. En los últimos años, se descubrieron
mutaciones genéticas responsables de las
manifestaciones fenotípicas de algunas formas de cáncer
de colon en su forma hereditaria, lo que permitió que se
puedan determinar riesgos de desarrollar esta
enfermedad en un escenario específico. Sin embargo, hay
que enfatizar que apenas el 20% de las neoplasias
malignas de colon presentan un componente genético
definido posible de ser rastreado mediante pruebas
genéticas. Las mutaciones en células germinativas que
están asociadas a un alto riesgo de desarrollar la
enfermedad en un momento de la vida, han sido
detectadas en un 5 a 6% de los pacientes con todas las
formas de cáncer del colon. La posibilidad de la detección
genética del riesgo de padecer ciertas enfermedades ha
suscitado discusiones médicas significativas,
involucrando aspectos de valor moral del procedimiento
y las potenciales repercusiones para la persona afectada.
La Sociedad Americana de Oncología Clínica establece
como directrices generales que las pruebas solamente
pueden ser ofrecidas cuando:
a) el individuo tenga una fuerte historia familiar de cáncer
de colon,
b) cuando las pruebas puedan ser adecuadamente
interpretadas y
c) cuando el resultado de la prueba pueda influenciar en
el manejo del paciente.
Aquí se repite una situación ética frecuente en la que la
tecnología abre nuevos caminos, trayendo al mismo
tiempo consigo responsabilidades morales importantes
y el compromiso de hacer buen uso de la información
obtenida para beneficiar al sujeto.
La pesquisa trata de determinar los grupos en riesgo
para una dolencia de origen genético mediante la
identificación de ciertos genes que tornan a los individuos
susceptibles a una enfermedad. ( 23). Para efectuar la
prueba hay que considerar varios aspectos:
a) el momento de la prueba: cuando se trata de síndromes
genéticos de tendencia dominante como la poliposis
familiar (PF) o el cáncer de colon hereditario no ligado a
la poliposis (CCHNLP), una cuestión relevante es el
momento en que se debe hacer la prueba que detecta la
mutación responsable por la expresión de la dolencia.
Para una PF se recomienda hacer la prueba entre los 10
y los 12 años de edad y para el CCHNLP en algún momento
antes de los 20 años de edad. Cuando se trata de menores
que por definición son incapaces de tomar decisiones,
habría que preguntarse si los padres tienen el derecho
de tomar esa decisión por sus hijos. Algunos genetistas
se oponen a esta actitud paterna indicando que puede
haber un riesgo potencial de discriminación de estos
niños; por otro lado, se puede argumentar que existe en
esta situación un privilegio paterno, (en analogía al
privilegio terapéutico del médico) para la toma de decisión
por los beneficios que el rastreo puede dar en el futuro.
B) la variable de la persona que será investigada y las
consecuencias derivadas de estas pruebas: una cuestión
básica que debe ser considerada es el respeto a la
autonomía de la persona y que la utilidad de la prueba
(riesgo / beneficio) sea bien valorada. El concepto de
riesgo generalmente aceptado es el de un evento adverso
futuro que no es seguro, pero es probable. Es importante
tener en mente que la interpretación de la prueba genética
debe ser hecha por un especialista porque implica
muchas preguntas con la mayoría de las cuales los
clínicos no están familiarizados. Por ejemplo: las
implicancias de no encontrar una mutación significativa,
así como la de encontrar una mutación de significado
desconocido o poco interpretable dentro del cuadro
clínico del sujeto de riesgo. Recientemente Grady (29)
revisó las diferentes estrategias de pruebas genéticas
de 6 formas de neoplasias colónicas familiares. Ha
quedado claro de esta revisión que siempre debemos
tener acceso al material genético del caso índice y del
paciente a ser investigado para que podamos tener un
resultado interpretable.
Desde el punto de vista ético hay que tomar en cuenta
los aspectos de confidencialidad, revelación de
información y privacidad. Una pregunta fundamental es:
¿ A quién más, además del paciente, le interesa saber el
resultado de las pruebas genéticas?. Esta pregunta debe
ser hecha tanto en el contexto familiar como en el
8 Asociación Interamericana de Gastroenterología
contexto social. ¿Cuál es el nivel de obligación de los
padres de informar a los hijos del riesgo de tener una
enfermedad autosómica dominante como una PF o un
CCHNLP? En el caso que los padres omitan dar esta
información, ¿Cuál es la responsabilidad de los médicos?.
¿ Tienen ellos el derecho de violar la confidencialidad
y usar la información privilegiada a la que tuvieron acceso,
en beneficio de terceros, en este caso los descendientes?
En el ámbito de la sociedad existen riesgos bien definidos
de violación de la privacidad de los individuos
investigados por parte de las compañías de seguros o de
potenciales empleadores. En Estados Unidos, la
Comisión Presidencial para la Bioética estableció que
por el potencial uso indebido de la información,
provocando daño social o daño económico no intencional,
ésta debe ser revelada a las aseguradoras o a los
empleadores solo con el consentimiento específico del
individuo investigado. Igualmente importantes son, el
riesgo de estigmatización de la persona que tenga una
prueba positiva y las consecuencias de una interpretación
equivocada de la prueba genética realizada. El llamado
reduccionismo genético, o sea la noción de que los genes
definen por si solos el destino de la persona, ignorando
las variables ambientales y las interacciones entre los
genes protectores y los genes inductores de las
enfermedades, puede provocar daño psicológico al
paciente si es mal entendido y llevarlo a comportarse de
manera inadecuada.
El beneficio de hacer una pesquisa genética sería
informar correctamente a los familiares con riesgo de
sufrir la enfermedad, detectar precozmente lesiones de
riesgo para el paciente, tener la posibilidad de rastrear
las lesiones colónicas o extra colónicas relacionadas a
las alteraciones genotípicas encontradas y que se pueda
decidir , en algunas circunstancias, eliminar el riesgo de
manifestación mas grave de la enfermedad (por ejemplo
hacer una colectomía en una PF). Por otro lado la
realización de la pesquisa debe considerar la
competencia del médico que va a orientar desde el punto
de vista genético y las implicancias éticas del uso
inadecuado de las informaciones recolectadas. (31)
TRASPLANTE DE HÍGADO
Es una técnica ya disponible en la mayoría de los
países de América Latina. Se trata de un procedimiento
complejo y caro, que debe ser discutido por la sociedad
para que se llegue a un acuerdo para su implementación
en las mejores condiciones. Las consideraciones éticas
en este tema están relacionadas al donador, al receptor
y a los médicos.
a) Con relación al donador:
1) ¿Qué tipo de donación esta aceptada en cada país?.
Será útil definir los términos: donación voluntaria,
donación presumida, donación compulsoria y donación
“de mercado”. En la donación voluntaria, que es la
practicada en la mayoría de los países, se entiende que
los individuos pueden manifestar espontáneamente
en cualquier momento su posición de donar o no sus
órganos. En el caso que el paciente no haya manifestado
ningún criterio al respecto se admite que la familia tome
la decisión por él. En la donación presumida, que se
emplea en varios países europeos, se parte del supuesto
que todas las personas son donadoras y que solamente
habiendo una manifestación formal en contrario alguien
deja de ser donador. Ciertamente se esperaba que esta
estrategia aumentase el número de donadores, pero esto
no ocurrió cuando fue implantada en Brasil por ejemplo,
donde la última palabra siempre la tiene la familia; al
parecer es imposible en la cultura latina que los médicos
puedan ignorar la voluntad de los familiares, aunque la
legislación ampare la decisión profesional. En la donación
compulsoria se establece que todos los ciudadanos de
un país deben, en un momento dado de su vida,
manifestar en forma obligatoria si quieren o no ser
donadores. Esto puede darse por ejemplo cuando se
acerca a obtener su documento de identidad o su licencia
de conducción. En la donación, llamada “de mercado”,
el futuro donador podría establecer una relación
comercial, aún en vida, “negociando” sus órganos a
cambio de algún tipo de ventaja. Los principios de
beneficencia, autonomía y justicia, de alguna manera
permitirían los tres primeros tipos de donación arriba
indicados. En cuanto a la última, despierta serias
preocupaciones éticas tanto en términos de la autonomía
real de los donadores como en términos de justicia, pues,
los más ricos tendrían ventaja sobre los más pobres.
2) ¿Existen estímulos para la donación?.¿Interfieren estos
estímulos con la autonomía de los pacientes o de los
familiares?
3)En la situación de trasplantes entre vivos, ¿Existe el
equipo multidisciplinario para evaluar correctamente al
donador?.
4) En los trasplantes entre vivos, ¿Está siendo realizado
en pacientes con algún vínculo afectivo o familiar, o se
trata de una transacción financiera?
5) ¿Existe algún tipo de coacción entre los familiares para
que la donación se efectúe?
6) Los potenciales donantes cadavéricos, ¿ Son evaluados
por un equipo médico independiente al del trasplante,
para que los criterios de muerte sean correctamente
establecidos?
b) Con relación al receptor:
1)¿Existe una lista de acceso transparente, accesible y
controlada por el estado?
2) Los pacientes son enlistados de acuerdo con criterios
predefinidos por las autoridades sanitarias del país?
3) ¿Algún grupo socio -económico está siendo
discriminado?,por ejemplo: ¿los alcohólicos son
excluidos definitivamente o se les da una oportunidad
de demostrar la abstención de la bebida por algún tiempo
(seis meses)?
c) Con relación a los médicos
1) ¿En que fase de la curva de aprendizaje está el
cirujano? ¿Está el paciente en conocimiento de ese
dato?
Asociación Interamericana de Gastroenterología
2) ¿Está el equipo médico preocupado de las cuestiones
relacionadas a la privacidad y la confidencialidad de
las informaciones médicas?
3) ¿Hay una preparación de todo el equipo
multidisciplinario para efectuar una cirugía tan compleja?
N UTRICIÓN ARTIFICIAL POR VÍA GASTROINTESTINAL :
GASTROSTOMÍA PERCUTÁNEA ENDOSCÓPICA (PEG)
Este es uno de los temas en que la Gastroenterología y la
Ética interactúan claramente. No hay que olvidar que el
agua y el alimento son la esencia de la vida; poder
alimentarse por vía natural tiene una tremenda
connotación emocional ya que implica la noción de
autonomía y salud. En un estudio reciente se demuestra
que la nutrición artificial, por cualquier vía, no aumenta
la sobrevida en muchas patologías, por lo que se enfatiza
cada vez más la necesidad de una apropiada selección
del paciente en cada circunstancia. (24).
La PEG es un procedimiento endoscópico relativamente
nuevo, introducido por Gauderer y colaboradores en 1980.
Con relación al riesgo /beneficio que trae el procedimiento
para el paciente, hay que evaluar los efectos adversos
relacionados al método como complicaciones menores:
infecciones de pared, celulitis, peritonitis, neumonía por
aspiración, faseítis necrotizante, hemorragia, fístula
gastrocólica, la migración del tubo, absceso de pared.
Además hay que considerar los riesgos relacionados al
operador como su habilidad, su experiencia y su método.
Con relación a los asuntos éticos hay que evaluar si se
está respetando la autonomía del enfermo, si el
consentimiento informado fue obtenido de modo
adecuado, o en el caso de consentimiento por
subrogantes, si los familiares fueron bien informados, sí
el equipo médico esta evaluando de manera adecuada el
caso y si el procedimiento realmente hace el bien al
paciente. Otra pregunta es si se consideraron otras
alternativas para dar nutrición al enfermo, como por
ejemplo sonda naso entérica (SNE). ¿Cuál es la
repercusión de la colocación de la PEG en términos de
calidad de vida?. En términos de beneficencia colectiva,
¿Este procedimiento es ofrecido a todos los miembros de
la población o algún grupo esta siendo
discriminado?.¿Cómo se compara este método con una
alternativa más barata en términos de asignación de
recursos públicos?.
Rabeneck y colaboradores (25) han propuesto un
algoritmo de decisiones para saber si se debe o no hacer
una PEG, integrando las dimensiones éticas y médicas.
De acuerdo a él, los médicos no deben efectuarla en
sujetos con anorexia nerviosa ni en enfermos en estado
vegetativo irrecuperable o en cuadros demenciales. En
pacientes de cáncer se puede realizar PEG si se
determina que habrá un impacto positivo en el curso de
la enfermedad. En pacientes con disfagia, pueden ser
considerados dos escenarios: en pacientes con buenas
condiciones clínicas, se puede realizar el procedimiento,
pero en enfermos con comorbilidad significativa, la
indicación se debe hacer con prudencia y hay que discutir
primeramente las consecuencias a corto y largo plazo
de este procedimiento. Angus y Burakoff (26)
9
recientemente recomendaron que a los pacientes
terminales no les sea ofrecida la PEG como opción de
acceso a nutrición.
Finalmente se ha sugerido que el equipo médico
confronte la SNE y la PEG para que se escoja la mejor
alternativa. En cuanto al riesgo de aspiración, la
morbilidad en dos semanas y el beneficio a período mas
largo de tiempo (más de 8 semanas), los dos métodos
son equivalentes. Cuando los enfermos están agitados
y exaltados la PEG es mejor que la SNE. Si analizamos
el factor económico hay que considerar que la PEG es
significativamente mas cara que la SNE. La realidad de
América Latina hace que la SNE seguramente deba ser
preferida a la PEG como método de ofrecer acceso
nutricional a los pacientes y solo en casos especiales, la
segunda sea escogida.
ÉTICA Y PACIENTE TERMINAL
Cuando tenemos a cargo un enfermo terminal puede
llegar el momento en que su existencia sólo dependa de
medidas de soporte vital como ventilación mecánica,
nutrición enteral o parenteral, uso de vasopresores o
antibióticos de última generación, etc. y en ese momento
suele ser difícil tomar cierto tipo de decisiones. El médico
puede estar presionado por otros médicos, o por los
familiares del paciente para que se mantengan esas
medidas, que de algún modo podrían ser catalogadas
como encarnizamiento terapéutico. Hacer todo lo posible
porque el paciente continúe con vida, no siempre equivale
a actuar correctamente y a veces es más útil trabajar
para que se acepte razonadamente la noción de que el
fin está llegando, hágase lo que se haga. Frecuentemente
el médico no tiene un punto de referencia objetivo en
que basarse y debe integrar los principios bioéticos
con hechos como la futilidad médica, la aplicación de
protocolos experimentales o productos de efecto incierto
y los impactos de los costos del tratamiento a aplicar.
Minimizar los tratamientos agresivos en pacientes en fase
terminal puede darles mejor calidad de vida en sus
últimos días, además de que en un entorno de recursos
siempre escasos, todos los pacientes y por supuesto, la
sociedad, se benefician cuando se reserva un tratamiento
costoso para los enfermos a quienes realmente les será
útil (27).
EPÍLOGO
Hay una interrogante en Bioética que se cita con
frecuencia: ¿Todo lo técnicamente posible, es éticamente
correcto?. En una versión profana, el gran público la
escuchó en la conocida película “Parque Jurásico” de
Steven Spielberg, cuando el protagonista Dr. John
Malcom: decía: “ ....sólo se preguntaron si podían hacerlo,
pero no se preguntaron si debían hacerlo.”
El Papa Juan Pablo II, en una audiencia concedida en
marzo del 2002 a los participantes del Congreso sobre
Prevención del Cáncer Digestivo organizado por la
Organización Mundial de Gastroenterología (OMGE),
pronunció éste aleccionador discurso: “No podemos
menos alegrarnos al constatar la creciente disponibilidad
10 Asociación Interamericana de Gastroenterología
de recursos técnicos y farmacológicos, que permiten
descubrir oportunamente en la mayor parte de los casos
los síntomas del cáncer e intervenir así con más rapidez
y eficacia. Os exhorto a no conformaros con los resultados
obtenidos; es necesario continuar con confianza y
tenacidad tanto en la investigación como en la terapia,
utilizando los recursos científicos más avanzados. Ojalá
que los jóvenes médicos sigan vuestro ejemplo y
aprendan, gracias a vuestra ayuda, a recorrer este camino
tan benéfico para la salud de todos.”. “Ciertamente, no
se puede olvidar que el hombre es un ser limitado y
mortal. Por tanto, es preciso acercarse al enfermo con un
sano realismo, evitando crear en el que sufre, el espejismo
de que la medicina es omnipotente. Hay límites que son
humanamente insuperables; en estos casos es necesario
saber acoger con serenidad la propia condición humana,
que el creyente sabe leer a la luz de la voluntad divina.
Esta se manifiesta también en la muerte, meta natural
del curso de la vida en la tierra. Educar a la gente para
que la acepte serenamente, forma parte de vuestra
misión.
”La complejidad del ser humano exige además que, al
proporcionarle los cuidados necesarios, no sólo se tenga
en cuenta el cuerpo, sino también el espíritu. Sería
presuntuoso contar entonces únicamente con la técnica.
Desde este punto de vista, un ensañamiento terapéutico
exasperado, incluso con la mejor intención, en definitiva
no sólo sería inútil, sino que no respetaría plenamente al
enfermo que ya ha llegado a un estadío terminal.”.” Me
alegro por vuestro servicio y espero que vuestra profesión,
siguiendo las normas deontológicas que la regulan, se
inspire siempre en los valores éticos perennes, que le dan
un sólido fundamento.
Informar a los ciudadanos con respeto y verdad, sobre
todo cuando se encuentran en condiciones patológicas,
constituye una auténtica misión…”
BIBLIOGRAFÍA:
1.- Potter VR. Global Bioethics. Building on the Leopold Legacy. East
Lansing: Michigan State University Press, 1988
2.- Reich W.T. Encyclopedia of Bioethics. New York: Free Press-
Macmillan, 1978:116
3.- Gracia D: Fundamentos de Bioética. EUDEMA S.A. Madrid, 1989,p
11.
4.- Lucas R:Bioética per tutti. Edizione San Paolo, Milano 2002,p 5.
5.- Vargas L.: Boletín de la Universidad Nacional Autónoma de México.
diciembre 2003, pp 3-5
6.- Singer P: Medical Ethics. Recent advances BMJ 2000;321:282-
285 (29 July)
7.- Barreto M: Medical ethics and medical technologies in an unequal
world. http://bmj.bmjjournals.com/cgi/eletters/321/7256/
282#9612
8.- Altisent R:: Prevention as ethical issue
http://bmj.bmjjournals.com/cgi/eletters/321/7256/282#9612
9.- Ashcroft R. Shift from medical ethics to bioethics http://
bmj.bmjjournals.com/cgi/eletters/321/7256/282#9612
10.- International Health Coalition Ethical Code.
www.ihealthcoalition.org/
11.- Malhotra K, Ottaway CA.: Ethical issues in Canadian
gastroenterology: results of a survey of Canadian gastroenterology
trainees.. Can J Gastroenterol. 2004 May;18(5):315-7.
12.- Jagsi R, Lehmann L: The ethics of medical education .BMJ
2004;329:332-334 (7 August)
13.- Cohen DL, McCullough LB, Kessel RWI, Apostolides AY, Alden ER,
Heiderich KJ. Informed consent policies governing medical
students’ interactions with patients. J Med Educ 1987;62: 789-98
14.- Beauty ME, Lewis J: When students introduce themselves as
doctors to patients. Acad Med 1995;70: 175-6
15- King D, Benbow SJ, Elizabeth J, Lye M. Attitudes of elderly patients
to medical students. Med Educ 1992;26: 360-3.
16.- Butters JM, Strope JL. Legal standards of conduct for students
and residents: implications for health professions educators. Acad
Med 1996;71: 583-90
17.- Frank SH, Stange KC, Langa D, Workings M. Direct observation
of community-based ambulatory encounters involving medical
students. JAMA 1997; 278: 712-6
18.- Diekema DS, Cummings P, Quan L. Physicians’ children are treated
differently in the emergency department. Am J Emerg Med 1996;14:
6-9
19.- Ladas S, et al: An introductory course for training in Endoscopy
Dig Dis 2002;20: 242-245
20.- Axon A et al: Ethics in Teaching and Learning Endoscopy .
Endoscopy 2003;35: 761-764
21.- Malfertheiner P et al: Ethics in Gastrointestinal Endoscopy-Based
Research. Endoscopy 2003;35:775-777
Asociación Interamericana de Gastroenterología
22.- Deviere J et al: Ethical-Legal issues concerning live-
demonstrations in Digestive Endoscopy. Endoscopy 2003;35:765-
767
23.- Veatch R :The Basics of Bioethics, Prentice Hall, Upper Saddle
River, New York, 2000
24.- Lipman TO : Ethics and gastrointestinal artificial feeding Curr
Gastroenterol Rep. 2004 Aug;6(4):314-9.
25.- Rabeneck LMcCullough LB, Wray NP: Ethically justified, clinically
comprehensive guidelines for percutaneous endoscopic
gastrostomy tube placement . Lancet; 1997,496-498
26.- Angus, Burakoff: American Journal of Gastroenterology ;2003,
272-277
27.- Escalante CP, Martin CG, Elting LS, Rubenstein EB.: Medical futility
and appropiate medical care in patients whose death is thought
to be imminent.. Support Care Cancer. 1997 Jul;5(4):274-80
28.- Beauchamp TL, Childress JF Principles of Biomedical Ethics 4 ed
Oxford OUP 1994, 100-109, 498-502.
29.- Grady WM: Genetic Testing for High-Risk Colon Cancer
Patients.Gastroenterology,124:1574, 2003
30.- Potter VR. Bioethics. Bridge to the future. Englewood Cliffs:
Prentice Hall, 1971
31.- Trimbath JD, Giardello FM: Review article: genetic testing and
counseling for hereditary colorectal cancer. Alimentary
Pharmacology &Therapeutics, 16:11;1843,2002
11
E NFERMEDAD POR R EFLUJO G ASTROESOFÁGICO
Enfermedad por reflujo gastroesofágico:
Diagnóstico
Dr. Miguel A. Valdovinos Díaz*
Los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico
(ERGE) pueden presentar un amplio espectro de síntomas
que incluyen los típicos esofágicos como la pirosis y la
regurgitaciones y los atípicos o extraesofágicos como el
dolor torácico, laringitis y asma 1. Estos pacientes pueden
o no tener lesiones esofágicas y actualmente son
clasificados en tres variedades clínicas de la ERGE, la
enfermedad no erosiva (ERNE), la erosiva y el esófago de
Barrett 2-3. Así mismo, se ha demostrado que no existe
una correlación significativa entre la magnitud de la
sintomatología y la gravedad de la enfermedad 2,4. Debido
a la heterogeneidad en la población y en las
manifestaciones clínicas de los pacientes con ERGE se
han diseñado diversas pruebas para su evaluación
diagnóstica de acuerdo a la presentación o problema de
cada paciente (cuadro 1). En este trabajo se revisa la
utilidad de cada una de las pruebas diagnósticas
diseñadas para la ERGE.
CUADRO 1. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PARA LA ERGE
1. Pruebas que detectan reflujo gastroesofágico anormal
Serie esofagogastroduodenal
Gamagrafía esofágica
Prueba de reflujo ácido estándar
Medición ambulatoria del pH esofágico
Impedancia eléctrica intraluminal
2. Pruebas que evalúan daño macro y microscópico de la
mucosa esofágica
Esofagograma con doble contraste
Endoscopia y biopsia
(*): Jefe del Laboratorio de Motilidad Gastrointestinal
Director Curso de Postgrado de Gastroenterología
Profesor Titular del Curso de Motilidad Gastrointestinal UNAM
Secretario de la Asociación Mexicana de Gastroenterología
Departamento de Gastroenterología
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador
Zubirán
Dirección: Vasco de Quiroga 15, Sección XVI
Tlalpan 14000 México DF.
mavaldo@quetzal.innsz.mx
Tel: (5255) 56067987
12 Asociación Interamericana de Gastroenterología
3. Pruebas que permiten asociar los síntomas con
episodios de reflujo
Prueba de Bernstein
Medición ambulatoria del pH esofágico
Prueba con inhibidor de bomba de protones
4. Pruebas con valor pronóstico preoperatorio
Manometría esofágica
Medición ambulatoria de pH esofágico
Impedancia eléctrica intraluminal
5. Pruebas que evalúan la respuesta al tratamiento médico
o quirúrgico
Manometría esofágica
Medición ambulatoria del pH esofágico
CUESTIONARIOS DE SÍNTOMAS
El síntoma cardinal de ERGE es pirosis, término que
implica en un lenguaje común “sensación de quemadura
o ardor que inicia en estómago o en el pecho y sube hacia
la garganta”. En la última década se han diseñado
cuestionarios autoadministrables que evalúan con un
lenguaje común los síntomas más comunes de ERGE, los
factores que los desencadenan, mejoran y empeoran, su
relación con los alimentos, cambios de posición y
medicamentos 5-7.
Aunque los primeros cuestionarios fueron diseñados para
pacientes con dispepsia y pirosis 5,6, el cuestionario
diseñado por Carlsson y Dent (CCD) 7 evalúa mediante 7
sencillas preguntas de opción múltiple, los síntomas y
sus asociaciones, asignando una puntuación para cada
respuesta, obteniendo un puntaje total que puede ir de –
7 a +18. Un puntaje ³ 4 tiene una sensibilidad mayor a
90%. En un estudio reciente realizado por nuestro grupo,
se aplicó una versión en Español de este cuestionario a
125 pacientes con pirosis y se comparó con los resultados
de pH-metría esofágica, encontrando una alta correlación
entre el puntaje del cuestionario y la exposición esofágica
al ácido, es decir, a mayor puntaje en el CCD, se observó
un porcentaje mayor de exposición ácida en esófago.
Además, el CCD tuvo una sensibilidad de 89% al
compararse con pH-metría y de 95% al compararse con
los hallazgos endoscópicos 8.
Estos cuestionarios evalúan únicamente la presencia de
síntomas y no la severidad o el impacto de los mismos
sobre la calidad de vida de los pacientes.
ENDOSCOPIA Y BIOPSIA
El papel de la endoscopia (EGD) en el diagnóstico de ERGE
consiste en la evaluación de la presencia y grado de
esofagitis erosiva y la documentación de esófago de
Barrett. La endoscopia es diagnóstica de ERGE cuando
se detectan erosiones esofágicas, lo cual tiene una
especificidad del 90 al 95%. La mayoría de los falsos
positivos resultan de las lesiones inducidas por
medicamentos o la esofagitis infecciosa. Sin embargo,
dado que la forma erosiva de la ERGE incluye solo el 30-
40% de los casos, una EGD negativa no excluye el
diagnóstico de ERGE 9. Los hallazgos de edema, eritema
e irregularidad de la unión escamocolumnar no deben
ser interpretados como esofagitis 10.
Existen múltiples clasificaciones endoscópicas de
esofagitis que evalúan la lesión mucosa del 1 al 4 o al 5
11
. La clasificación de Los Angeles estratifica las erosiones
esofágicas del grado A al D y está siendo la más utilizada
a nivel mundial 12. Recientemente, con la introducción
de la endoscopia de magnificación se han identificado
lesiones de la mucosa esofágica denominada como
“esofagitis de cambios mínimos” en pacientes clasificados
con ERNE en el estudio endoscópico convencional 13. La
reproducibilidad y la sensibilidad y especificidad de esta
nueva tecnología se desconoce.
Las indicaciones absolutas de endoscopia son: pacientes
con síntomas de alarma, (pérdida de peso, disfagia,
hemorragia, anemia), evaluación de las secuelas de la
ERGE (esofagitis), pacientes sin respuesta a tratamiento
médico y el escrutinio y vigilancia del esófago de Barrett
(Cuadro 2) 1,2.
El papel de la biopsia por endoscopia en el diagnóstico
de ERGE incluye la documentación histológica de
metaplasia intestinal especializada (esófago de Barrett) y
los hallazgos histológicos asociados a exposición
esofágica al ácido sin esofagitis (engrosamiento de la capa
celular basal epitelial, elongación de las papilas en la
mucosa esofágica distal, dilatación de canales vasculares
en las papilas de la lámina propia y abalonamiento de las
células ) 10,14,15 . Estos hallazgos fueron descritos
inicialmente en 1970 por Ismail-Beigi y cols, 14 sin
embargo, no son específicos para ERGE por lo cual su
ausencia no descarta la presencia de ERGE.
CUADRO 2. INDICACIONES DE ENDOSCOPIA EN PACIENTES
CON ERGE
1. Síntomas de alarma (pérdida de peso, disfagia,
hemorragia, anemia)
2. Evaluación de secuelas de la ERGE (esofagitis) en
pacientes con síntomas de larga evolución (>2 años)
3. Falla al tratamiento médico
4. Escrutinio y vigilancia de esófago de Barrett
Asociación Interamericana de Gastroenterología
ESOFAGOGRAMA
SOFA
El esofagograma es útil para identificar los cambios
morfológicos de esofagitis por reflujo y sus
complicaciones, como estenosis y ulceraciones, además
de documentar presencia de hernia hiatal o acortamiento
del esófago. 16
La demostración de reflujo de material baritado durante
un esofagograma tiene una baja sensibilidad (40%),
debido al tiempo corto de evaluación durante el cual
puede o no ocurrir algún episodio de reflujo. El bario
además, tiene una gravedad específica menor a la del
contenido gástrico, por lo que tiene una menor
propensión a ser refluido 16. En pacientes con ERGE
sintomático, se ha podido documentar reflujo de bario
en proporciones que van de 10 a 50% de los pacientes.
La sensibilidad del esofagograma en pacientes con
esofagitis erosiva leve es de 0 a 53%, en esofagitis erosiva
moderada es de 79-93% y de 95-100% en casos de
esofagitis erosiva severa 17. Una desventaja es que no es
posible la confirmación histológica en caso de sospecha
de lesión maligna, en cuyo caso es necesario realizar EGD
con toma de biopsia.
GAMA GRAFÍA
AMAGRAFÍA ESOFÁGIC
ESOFÁGICAA
La primera técnica con material radioactivo para detectar
ERGE se realizó en 1976 por Fisher 18 al mezclar jugo de
naranja marcado con Tc99 . Después de la ingesta del
líquido marcado, el paciente se coloca en decúbito supino
y frente a una cámara gamagráfica para conteo de
radioactividad en las regiones de interés, esófago y
estómago. Las imágenes pueden inspeccionarse
visualmente y hacer curvas de tránsito y vaciamiento
esofágico 18.
Inicialmente la gamagrafía mostró una sensibilidad del
90% para la detección de reflujo gastroesofágico. Estudios
posteriores han mostrado que la sensibilidad de esta
prueba varía entre 14 y 86% y la especificidad es de 76%19.
La gran variabilidad en los resultados con la gamagrafía
se explica por la naturaleza intermitente del reflujo y la
pobre reproducibilidad de la prueba16.
Recientemente, se ha descrito una técnica que utiliza la
tomografía con emisión de positrones con Tc99 para
detectar esofagitis erosiva en pacientes con síntomas
sugestivos de ERGE. En un estudio se compararon los
resultados de endoscopia en 60 pacientes con los
obtenidos mediante esta técnica, encontrando una
sensibilidad de 95% y una especificidad de 72%, lo cual
lo hace un estudio prometedor en el futuro 20.
PRUEBA DE BERNSTEIN
La prueba de perfusión con ácido fue descrita en 1958.
La técnica original consistía en la introducción de una
sonda naso esofágica con su extremo distal situado a 30-
35 cm de las narinas, de manera que la solución
administrada se liberara al tercio medio del esófago. Con
el paciente sentado, se administraba en forma ciega para
el enfermo solución salina durante 15-30 minutos a una
velocidad de 100-120 gotas / minuto, seguido de una
13
infusión de ácido clorhídrico (HCl) 0.1 N durante el mismo
período de tiempo o hasta que el paciente presentase
dolor, pirosis u otros síntomas asociados 21 . Para
considerar que los síntomas eran de origen esofágico se
tomaba en cuenta la rapidez de desaparición de los
síntomas después de interrumpir la administración de
ácido o bien con la administración de algún antiácido 21,22.
En el curso de los años se han hecho varias
modificaciones a la prueba original, incluyendo cambios
en la posición del paciente, así como en la velocidad (3-
7.5 ml) y la duración (10-30 minutos) de la infusión 16.
La interpretación de los resultados de esta prueba estaba
basada en la hipótesis de que los síntomas de los
pacientes se atribuían a una hipersensibilidad esofágica
al ácido, a un espasmo esofágico inducido por ácido, o
bien al contacto del ácido con la mucosa dañada del
esófago. En estudios posteriores se ha observado que las
alteraciones motoras no parecen ser la causa principal
de los síntomas durante la prueba de Bernstein, sino la
exposición esofágica al ácido. Smith y cols demostraron
que el dolor esofágico se induce más frecuentemente con
concentraciones mayores de HCl y pH de 1 y 2. 23 La
sensibilidad y especificidad de la prueba de Bernstein para
diagnóstico de ERGE como causa de dolor o pirosis ha
variado desde su descripción original, siendo de 42-84%
y 50-86% en los estudios más recientes24.
La interpretación de la prueba de Bernstein depende en
gran medida de la respuesta subjetiva del paciente para
manifestar dolor o malestar, hecho que explica la gran
variabilidad en la utilidad diagnóstica de esta prueba en
diversos estudios. La correlación de la prueba de
Bernstein con la presencia de esofagitis endoscópica es
también muy variable. Battle y cols mostraron que el 33%
de los pacientes con esofagitis grado I (Savary-Miller) y
el 75% con esofagitis grado IV tuvieron una prueba de
Bernstein positiva 25 , mientras que Johnson y cols
encontraron que el 100% de los pacientes con esofagitis
erosiva tuvieron una prueba positiva comparado con el
66% de los pacientes con esófago de Barrett 26.
La prueba de Bernstein también se ha comparado con el
índice de síntomas obtenido en la pH-metría esofágica
de 24 hrs para la detección de dolor torácico asociado a
ERGE. La prueba de Bernstein tuvo una elevada
especificidad (83-94%) pero una baja sensibilidad (32-
46%).en contraste con el índice de síntomas. 27 Por lo
tanto, actualmente la pH-metría esofágica de 24 horas es
la prueba que se prefiere realizar cuando se quiere
investigar la asociación de síntomas con los episodios de
reflujo.
MANOMETRÍA ESOFÁGIC
ESOFÁGICAA
La primera manometría esofágica fue realizada en 1883.16
Desde entonces, esta técnica ha evolucionado con el
desarrollo de catéteres de estado sólido con transductores
de presión integrados, miniaturización de los polígrafos
con la digitalización del trazo manométrico y el análisis
computarizado. Así mismo, se ha logrado realizar
mediciones ambulatorias por 24 horas, tanto de la
motilidad esofágica como de la presión y las relajaciones
14 Asociación Interamericana de Gastroenterología
del EEI 28. A pesar de estos avances tecnológicos, la utilidad
clínica de la manometría convencional estacionaria en la
ERGE es limitada y radica en la detección de la motilidad
esofágica inefectiva o de otros trastornos motores y de la
incompetencia del EEI. También se utiliza en la
identificación del borde superior del EEI para la colocación
apropiada de los sensores de pH. Las guías actuales de
acuerdo a la American Gastroenterological Association
(AGA) para el uso clínico de la manometría esofágica se
muestran en el Cuadro 329.
CUADRO 3: RECOMENDACIONES PARA EL USO DE LA
MANOMETRÍA ESOFÁGICA
1) Establecer el diagnóstico en caso de sospecha de
acalasia o espasmo difuso del esófago
2) Detectar trastornos motores asociados con
enfermedades sistémicas
3) Localización del borde superior del EEI para
colocación de catéter de pH-metría esofágica
4) Posiblemente indicada en evaluación pre-operatoria
de la función peristáltica esofágica previo a cirugía
anti-reflujo
5) No indicada para hacer o confirmar diagnóstico de
ERGE
6) No indicada como estudio inicial en dolor
retroesternal
Asociación Americana de Gastroenterología. Referencia 28
La motilidad esofágica inefectiva (MEI) ha sido definida
como la presencia de >30% de contracciones simultáneas
o no propagadas y una amplitud promedio < de 30 mm
Hg. de las contracciones en el tercio distal del esófago 30.
La frecuencia de MEI aumenta significativamente con la
gravedad de la ERGE y es un factor que contribuye al pobre
aclaramiento del ácido del esófago 31,32. Aunque la MEI es
el trastorno manométrico más frecuente en los pacientes
con ERGE, no todos los estudios han demostrado una
clara asociación entre esta anormalidad y el desarrollo
de ERGE 33,34.
Tradicionalmente se pensaba que la presencia de MEI en
los pacientes con ERGE candidatos a cirugía antirreflujo
era un factor que condicionaba el tipo de cirugía que
debería realizarse. Sin embargo, un estudio reciente bien
diseñado 35, mostró que la presencia de MEI no es un
factor que predice el desarrollo de disfagia postoperatoria
ni ayuda al cirujano a decidir el tipo de fundoplicatura
(Toupet o Nissen) que debe hacer. Por ello, la manometría
esofágica en la ERGE solamente está indicada en la
evaluación preoperatoria de pacientes con ERGE con el
objetivo de investigar o descartar un trastorno motor
primario del esófago (Vg. acalasia) que pudiera
contraindicar la cirugía antirreflujo.
Con la manometría estacionaria se ha definido a la
incompetencia del EEI cuando existe una longitud del
EEI < 2 cm, con un segmento intrabdominal < de 1 cm y
una presión basal < de 10 mmHg. La incompetencia del
EEI es más frecuente en los pacientes con la variedad
erosiva de la ERGE, con esófago de Barrett y correlaciona
con el tamaño de la hernia hiatal 28.
En 1982, la utilización del catéter de Dent 36 permitió la
identificación de las relajaciones transitorias del EEI
(RTEEI) como el principal mecanismo que produce el
reflujo gastroesofágico. Desde entonces, se ha podido
estudiar cuales son los factores que incrementan el
número de RTEEI y su relación con el reflujo de ácido.
laríngeo en los casos de laringitis por reflujo. 3) pH-metría
intragástrica con doble sensor de pH , el distal colocado
10 cm debajo del EEI y el proximal a 5 cm por arriba del
EEI cuya utilidad es la evaluación de la respuesta a
medicamentos antisecretores y la detección de la fuga
ácida nocturna, definida como la caída en el pH
intragástrico <4 durante + de 60 minutos en un paciente
que recibe doble dosis de inhibidor de bomba de protones
(IBP) 44. Las recomendaciones actuales para el uso de pH-
metría en ERGE de acuerdo a la Asociación Americana de
Gastroenterología se listan en el cuadro 4 45.

CUADRO 4: RECOMENDACIONES PARA EL USO DE LA PH-

MEDICIÓN AMBUL
AMBULAATORIA DEL PH ESOFÁGICO
Hace aproximadamente 50 años se hicieron los primeros
METRÍA ESOFÁGICA (AGA)
estudios de medición de pH gastroduodenal, los cuales
incluían pruebas de gradiente de pH entre esófago y 1) Documentar exposición esofágica anormal al ácido
estómago, pruebas de aclaramiento de pH y pruebas de en pacientes con endoscopia normal considerados
reflujo ácido 37-40 . Spencer en 1969 fue el primer para cirugía anti-reflujo.
investigador que describió la técnica de medición
continua del pH intraesofágico usando un electrodo de 2) Evaluación de síntomas sugestivos de ERGE
vidrio 37. A mediados de la década de los 70’s, Johnson y después de cirugía anti-reflujo.
DeMeester describieron un método simplificado de 3) Evaluación de pacientes con síntomas refractarios
medición de pH esofágico de 24 horas, así como, el a IBP.
análisis cuantitativo de la exposición anormal al ácido 41.
A partir de entonces la pH-metría ambulatoria se ha 4) Detección de ERGE en pacientes con dolor toráxico
constituido como el estándar de oro para la detección de no cardíaco.
la ERGE. Esta técnica consiste en la introducción de un 5) Evaluación de pacientes con manifestaciones
catéter por vía nasal al esófago, el cual tiene un sensor atípicas de ERGE.
de pH que se coloca 5 cm por arriba del borde superior
del EEI. El catéter se conecta a un aparato de registro 6) Documentación concomitante de ERGE en adultos
portátil que mide el pH cada 8 segundos y permite con asma de origen reciente.
identificar el momento de en el que ocurren los síntomas Asociación Americana de Gastroenterología. Referencia 45
del paciente y su relación con alimentos, cambios de
posición y toma de medicamentos. Los datos
almacenados en el aparato de registro pueden ser Recientemente la Administración de Alimentos y
transferidos a una computadora para su análisis. Los Medicinas (Food and Drug Administration) de los Estados
parámetros de pH que habitualmente se analizan incluyen Unidos ha aprobado el uso del sistema de medición de
el número de episodios de reflujo, su duración, el pH sin catéter, Bravo (Medtronic, Shoreview, MN) como
porcentaje de exposición esofágica al ácido en forma total un dispositivo clase I. Este nuevo sistema mide el pH del
y tanto en posición de pie como en decúbito, así como esófago mediante una cápsula de radiotelemetría que se
el índice de Johnson-DeMeester. Además es posible fija en la mucosa esofágica (Fig. 1).
establecer una asociación entre los síntomas y los
episodios de reflujo ácido mediante el índice de síntomas,
la probabilidad de asociación con síntomas y el índice de
sensibilidad al ácido 42,43.
Además de la pH-metría convencional con un sensor de
pH a 5 cm del EEI se han descrito otras variantes que
incluyen: 1) pH-metría esofágica con doble sensor, uno
distal a 5 cm del EEI y otro proximal colocado 20 cm
arriba del EEI cuya utilidad radica en la evaluación de
síntomas atípicos como asma y tos crónica. 2) pH-metría
hipo faríngea con sensor de pH 1 cm arriba del esfínter
esofágico superior para la evaluación del reflujo faringo

Figura 1. Imagen endoscópica que muestran la cápsula Bravo de

pH fija a la pared esofágica

Asociación Interamericana de Gastroenterología 15

Esta cápsula simultáneamente mide el pH y transmite los
datos a un receptor portátil que se coloca en el cinturón
del paciente a manera de radio localizador, evitando el
uso del catéter nasal. Tanto en los estudios piloto como
en trabajos más recientes, este sistema ha mostrado ser
un procedimiento, seguro, confiable y más confortable
para el paciente. La determinación del pH esofágico es
comparable con la obtenida con el sistema tradicional
con catéter. Además, este sistema permite un registro de
48 horas del pH intraesofágico, característica que ha
permitido una mejor identificación de pacientes con
exposición anormal al ácido y una mayor correlación de
síntomas con episodios de reflujo (Fig. 2,3). 46-48.1
Figura 2. Trazo de pH esofágico de 48 horas en un paciente con ERGE erosiva que muestra una
exposición al ácido anormal (%pH<4, >5.9%) tanto en el primero como en el segundo día de
monitorización.
Figura 3. Trazo de pH esofágico con cápsula Bravo que muestra una exposición normal al
ácido (%pH <4 = 2.7%) en el primer día y anormal (%pH<4 = 10.7%) en el segundo día de
registro
IMPEDANCIA ELÉCTRIC
MPEDANCIA LÉCTRICAA INTRALUMINAL
NTRALUMINAL
La impedancia eléctrica intraluminal (IEI) es una nueva
técnica, descrita en 1991 por Silny. 49 La impedancia se
refiere a la resistencia al flujo de corriente alterna entre
dos electrodos de metal. Cuando estos electrodos se
incorporan a un catéter que puede introducirse al esófago,
se pueden tener varias unidades de impedancia a lo largo
del esófago. La conductividad eléctrica, que es la
propiedad opuesta de la resistencia o impedancia, está
directamente relacionada a la concentración de iones.. El
contenido alto en iones como los alimentos, el reflujo y
los líquidos tienen una conductividad alta y una
impedancia baja; por el contrario, el aire y el contenido
gaseoso intraluminal, tiene una baja conductividad y una
alta impedancia 50. De esta manera, la IEI informa acerca
del tránsito del bolo alimentario en el esófago, detecta el
reflujo gastroesofágico y las características físicas del
reflujo.
16 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Esta técnica puede combinarse con mediciones de
manometría y pH-metría 50,51. En el caso de la combinación
IEI-manometría, el estudio consiste en introducir un
catéter similar al de manometría, el cual tiene nueve
canales, 5 de presión y 4 de impedancia, separados por
segmentos de 5 cm. Los sensores de presión de estado
sólido se localizan en el EEI y 5 cm arriba de éste, los
sensores de presión unidireccional se localizan a 10, 15 y
20 cm por arriba del EEI. Los sensores de medición de
impedancia se localizan a 5, 10, 15 y 20 cm por arriba del
EEI 50.
Las mediciones de la IEI-manometría incluyen las
siguientes 49,50:
1) Tiempo total de tránsito del
bolo (tiempo entre la entrada del
bolo a 20 cm por arriba del EEI y
salida del bolo 5 cm arriba del EII)
2) Tiempo de avance del bolo
(tiempo entre la entrada del bolo
a 20 cm por arriba del EII y
entrada del bolo a 15, 10, y 5 cm
arriba del EII)
3) Tiempo de presencia del bolo
(tiempo entre entrada y salida
del bolo en cada sitio de
medición: 5, 10, 15, y 20 cm
arriba del EEI)
4) Tiempos de tránsito
segmentarios (tiempo entre la
entrada del bolo a cualquier nivel
y salida del nivel inferior
inmediato)
5) Tipos de deglución:
- normal (amplitud a 5 y 10 cm
del EEI >30 mmHg, velocidad
<8 cm/seg)
- inefectiva (amplitud <30
mmHg)
- completa (progresión del trago en todos los sitios de
medición)
- incompleto (falta de identificación de salida del bolo en
cualquier sitio de medición de impedancia)
6) Variables de un estudio normal
- Tránsito completo en al menos 80% de tragos líquidos y
70% de tragos viscosos
- <20% de degluciones inefectivas y 10% de tragos
líquidos simultáneos
La IEI puede también combinarse con mediciones de pH
esofágico 51. Dado que la IEI puede detectar flujo
retrógrado de contenido gástrico hacia el esófago
independientemente del pH del contenido, el combinar
ambas técnicas puede dar información acerca del tipo de
reflujo (gas, líquido o mixto), la extensión proximal del
reflujo y el pH del mismo 52.
El catéter de IEI-pH es similar a los catéteres flexibles de
2 mm usados en la pH-metría estándar. Tiene 6 sitios de
impedancia, 4 distales y 2 proximales y el sensor de ph se
localiza en el segundo segmento de impedancia, el cual
queda localizado a 5 cm por arriba del EEI y los segmentos
de impedancia a 3, 5, 7, 9, 15 y 17 cm por arriba del EEI.
El análisis se puede realizar en un período corto de tiempo
(2-3 horas) y los parámetros analizados son:
1) Composición (gas, líquido, mixto)
2) Extensión proximal del reflujo (en caso de reflujo
líquido)
3) Contenido
- Ácido (caída del pH por debajo de 4)
- No ácido (caída del pH < 1 unidad, manteniéndose por
arriba de 4)
- Ácido menor (caída del pH > 1 unidad, manteniéndose
por arriba de 4)
- Re-reflujo (caída del pH mientras éste se encuentra
previamente por debajo de 4)
En resumen, la IEI, en combinación con manometría y
con medición de pH intraesofágico aporta información
acerca de la presencia, características físicas, extensión
proximal, distribución y vaciamiento de material de reflujo
en el esófago, integrando estos datos con información
acerca de la función motora del esófago 53.
P RUEBA TERAPÉUTIC A CON INHIBIDOR DE BOMBA DE
PROTONES
Esta prueba consiste en la administración empírica de
un inhibidor de bomba de protones (IBP) a doble dosis
(Vg.: omeprazol 20 mg BID, lansoprazol 30 mg BID,
rabeprazol 20 mg BID, pantoprazol 40 mg BID,
esomeprazol 40 mg BID) durante 1-2 semanas y la
evaluación de los síntomas de ERGE al final del
tratamiento. Una mejoría >50% de los síntomas establece
el diagnóstico de ERGE. La sensibilidad y la especificidad
informada para la prueba con IBP es de 68-85% y 24-
73%, respectivamente. 55-61
Las ventajas de esta prueba incluyen su
facilidad de aplicación, tolerabilidad,
aceptación por parte del paciente y su
costo-efectividad al compararse con otras
pruebas diagnósticas 55-61. Las desventajas
potenciales de acuerdo a algunos autores
incluyen el uso inapropiado de
medicamentos por tiempo prolongado, la
probabilidad de recurrencia de síntomas y
la posible pérdida del seguimiento. 55-61
Recientemente se ha investigado el papel
de la prueba terapéutica con IBP ’s en
pacientes con manifestaciones
extraesofágicas de ERGE, más
específicamente laringitis. En estos casos,
la presencia de disfonía o tos crónica en
raras ocasiones se asocia a síntomas típicos de ERGE y
aunque una pH-metría hipo faríngea puede detectar
exposición anormal al ácido, la desproporción entre el
daño a nivel laríngeo causado por un solo episodio de
reflujo ácido y la intermitencia de estos episodios de
reflujo han hecho que se considere el uso de la prueba
terapéutica con IBP’s en aquellos pacientes con tos
crónica y/o disfonía en los cuales se ha realizado
laringoscopia y se han documentado signos de daño por
reflujo 62,63. La prueba terapéutica con IBP’s tiene una
sensibilidad y especificidad similar a la pH-metría para
laringitis asociada a ERGE 62. La única diferencia con la
prueba terapéutica usada en manifestaciones clásicas de
ERGE es la duración de la misma, la cual se recomienda
durante 3 o 4 meses, que es el tiempo de curación de la
laringitis.
La prueba terapéutica con IBP actualmente se recomienda
en pacientes con síntomas típicos de ERGE (pirosis),
jóvenes (< 45 años), con síntomas de corta evolución,
sin síntomas de alarma (pérdida de peso, disfagia) y/o
que hallan tomado algún otro medicamento antisecretor
o un IBP de manera intermitente con mejoría parcial de
sus síntomas 61.
BILITEC
El bilitec es un sistema de monitorización ambulatorio
que puede detectar reflujo duodenogastroesofágico
mediante la utilización de las propiedades ópticas de la
bilirrubina. La detección de sustancias con longitud de
onda de 450 nm en el esófago sugiere la presencia de
bilirrubina. Se demostrado una buena correlación entre
el contenido de bilirrubina y la concentración de enzimas
pancreáticas en líquido esofagogástrico aspirado. El
principal problema de este sistema es que el material
sólido de la comida puede atraparse en la sonda
fotométrica e impedir la función del sensor, por lo tanto
es necesario que el paciente ingiera una comida líquida
durante el estudio. Además ciertos alimentos comparten
la longitud de onda de la bilirrubina. Su uso está
restringido a protocolos de investigación y su utilidad
clínica aún es cuestionable.64
CUADRO 5: SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DE LAS
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PARA ERGE
Asociación Interamericana de Gastroenterología 17
En el cuadro 5 se resume la sensibilidad y especificidad
de las diferentes pruebas diagnósticas de la ERGE.
PUNTOS CL AVE
CLAVE
· No existe correlación entre la frecuencia e intensidad
de los síntomas con la variedad clínica y la gravedad
de la ERGE
· Las pruebas diagnósticas en ERGE deben indicarse de
acuerdo al problema clínico de los pacientes
· La endoscopia está indicada cuando existan signos
de alarma, falla al tratamiento médico, en la evaluación
de secuelas de la ERGE y en el escrutinio y vigilancia
del esófago de Barrett
· El uso de la manometría esofágica está restringido a
la evaluación preoperatoria de candidatos a cirugía
antirreflujo y a la identificación del esfínter esofágico
inferior para la colocación de electrodos de pH
· La pH-metría es la prueba de elección para
correlacionar los síntomas con episodios de reflujo.
Está indicada en pacientes refractarios al tratamiento
con inhibidores de bomba de protones y en la
evaluación de manifestaciones atípicas de la ERGE.
· La pH-metría inalámbrica y la impedanciometría son
técnicas novedosas que favorecerán una mejor
evaluación de los pacientes con ERGE.
· La prueba terapéutica con inhibidores de bomba de
protones se indica de primera intención en pacientes
jóvenes con síntomas de ERGE, de corta duración, en
ausencia de signos de alarma.
· La medición ambulatoria de bilirrubinas se utiliza para
la detección de reflujo duodenogastroesofágico. Su
utilidad clínica es aún cuestionable.
PAL ABRAS
ALABRAS CL AVE:
CLAVE
Enfermedad por reflujo gastroesofágico, diagnóstico,
endoscopia, pH-metría, impedancia eléctrica.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFIC AS
IBLIOGRÁFICAS
1. Kahrilas P, Pandolfino J. Gastroesophageal reflux disease and its
complications, including Barrett’s metaplasia. In: Feldman M,
Friedman L, Sleisenger M, eds. Sleisenger & Fordtran’s
Gastrointestinal and Liver Disease: pathophisiology, diagnosis,
management, 7th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2002: 599-622
2. Fass R. Epidemiology and Pathophysiology of Symptomatic
Gastroesophageal Reflux Disease. Towards a Consensus in
Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease. Am J
Gastroenterol 2003; 98:S2-27
3. Fass R, Fennerty MB, Vakil N. Nonerosive reflux disease –current
concepts and dilemmas. Am J Gastroenterol 2001; 96:303-14
4. Locke GR III, Talley NJ, Fett SL, et al. Prevalence and clinical
spectrum of gastro esophageal reflux: a population-based study
in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 1997; 112:1448-
56
5. Locke GR, Talley NJ, Weaver AL, Zinsmeister AR. A new
questionnaire for gastroesophageal reflux disease. Mayo Clin Proc
1994; 69:539-47
18 Asociación Interamericana de Gastroenterología
6. Shaw M., Talley N., Beebe T., Rockwood T., et al. Initial Validation
of a Diagnostic Questionnaire for Gastroesophageal Reflux
Disease. Am J Gastroenterol 2001; 96:52-7
7. Carlsson R., Dent J., Bolling-Sternevald E, Johnsson F, et al. The
Usefulness of a Structured Questionnaire in the Assessment of
Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease. Scand J
Gastroenterol 1998; 33:1023-9
8. Gómez-Escudero O, Remes-Troche JM, Ruiz JC, Peláez-Luna M,
Schmulson MJ, Valdovinos MA. Utilidad diagnóstica del
cuestionario de Carlsson-Dent para enfermedad por reflujo
gastroesofágico 2003 (In Press)
9. Carlsson R, Dent J, Watts R, et al. Gastro-esophageal reflux disease
in primary care: an international study of different treatment
strategies with omeprazole. International GORD Study Group. Eur
J Gastroenterol Hepatol 1998; 10:119-24
10 . Kahrilas P. Diagnosis of symptomatic gastro esophageal reflux
disease. Am J Gastroenterol 2003; 98 Suppl: S15-S23
11. Ollyo JB, Lang F, Fontollet CH, et al. Savary’s new endoscopic
grading of reflux-oesophagitis: a simple, reproducible, logical,
complete and useful classification. Gastroenterology 1990;
89:A100
12. Lundell LR, Dent J, Bennett JR, et al. Endoscopic assessment of
esophagitis: clinical and functional correlates and further
validation of the Los Angeles classification. Gut 1999; 45:172-80
13. Vieth M, Haringsma J, Delarive J, et al. Red streaks in the
esophagus in patients with reflux disease: is there a
histomorphological correlate? Scand J Gastroenterol 2001;
36:1123-7
14. Ismail-Beigi F, Horton PF, Pope CE II. Histological consequences
of gastro esophageal reflux in man. Gastroenterology 1970; 58:163
15. Frierson H. Histology in the Diagnosis of Reflux Esophagitis.
Gastroenterol Clin N Am 1990; 19:631-43
16. Wallace C, Wu MB. Ancillary tests in the diagnosis of gastro
esophageal reflux disease. Gastroenterol Clin N Am 1990; 19:671-
83
17. Ott DJ, Gelfand DW, Wu WC. Reflux esophagitis: radiographic and
endoscopic correlation. Radiology 1979; 130:583-8
18. Fischer RS, Malmud LS, Roberts GS, et al. Gastroesophageal (GE)
scintiscanning to detect and quantify GE reflux. Gastroenterology
1976; 70:301-8
19. Kjellen G, Brudin L, Hakansson HO. Is scintigraphy of value in
the diagnosis of gastro esophageal reflux disease? Scand J
Gastroenterol 1991; 26:425-30
20. Hsu CH, Shiun SC, Hsu NY, et al. Using non-invasive radionuclide
imaging to detect esophagitis in patients with gastro esophageal
reflux disease. Hepatogastroenterology 2003; 50:107-9
21. Bernstein LM, Baker LA. A clinical test for esophagitis.
Gastroenterology 1958; 34:760-81
22. Winnan G, Meyer C, McCallum R. Interpretation of the Bernstein
test: a reappraisal of criteria. Ann Int Med 1982; 96:320-22
23. Smith JL, Opekun AR, Larkai E, et al. Sensitivity of the esophageal
mucosa to pH in gastro esophageal reflux disease.
Gastroenterology 1989; 96:683-89
24. Richter JE. Acid perfusion (Bernstein) test. In Castell DO, Wu WC,
Ott DJ, eds: Gastroesophageal reflux disease: pathogenesis,
diagnosis and therapy. Mount Kisco, New York, Futura Publishing
Co, 1985: 139-48
25. Battle WS, Nyhus LM, Boombeck GT. Gastroesophageal reflux:
diagnosis and treatment. Ann Surg 1973; 177: 560-5
26. Johnson DA, Winters C, Spurling TJ, et al. Esophageal acid sensitivity
in Barrett’s esophagus. J Clin Gastroenterol 1987; 9:23-7
27. Richter J, Hewson E, Sinclair J, Dalton C. Acid perfusion test and
24-hour esophageal pH monitoring with symptom index:
comparison of tests for esophageal acid sensitivity. Dig Dis Sci
1991; 36:565-71
28. Kahrilas PJ, Clouse RE, Hogan WJ. American Gastroenterological
Association Technical Review on the Clinical Use of Esophageal
Manometry. Gastroenterology 1994; 107:1865-84
29. Kahrilas PJ, Clouse RE, Hogan WJ. An American
Gastroenterological Association Medical Position Statement on
the Clinical Use of Esophageal Manometry. Gastroenterology
1994; 107:1865
30. Leite LP, Johnston BT, Barrett J, Castell JA, Castell DO. Ineffective
esophageal motility (IEM): The primary finding in patients with
non-specific esophageal motor disorder. Dig Dis Sci 1997;
42:1859-65
31. Kahrilas P. Esophageal motor activity and acid clearance.
Gastroenterol Clin N Am 1990;19:537-49
32. Chrysos E, Prokopakis G, Athanasakis E, et al. Factors affecting
esophageal motility in gastro esophageal reflux disease. Arch Surg
2003; 138:241-6
33. Simrén M, Silny J, Holloway R, et al. Relevance of ineffective
esophageal motility during esophageal acid clearance. Gut 2003;
52:784-7
34. Vinjirayer E, Gonzalez B, Brensinger C, et al. Ineffective motility
is not a marker for gastro esophageal reflux disease. Am J
Gastroenterol 2003; 98:771-76
35. Fibbe C, Layer P, Keller J, et al. Esophageal motility in reflux disease
before and after fundoplication: A prospective, randomized,
clinical and manometric study. Gastroenterology 2001; 121:5-14
36. Dodds WJ, Dent J, Hogan WJ, et al. Mechanism of
gastroesophageal reflux in patients with reflux esophagitis. N Eng
J Med 1982; 307:1547-52
37. Spencer J. Prolonged pH recording in the study of gastro-
esophageal reflux. Br J Surg 1969; 56:912
38. Rovelstad RA, Owen CA, Magath TB. Factors influencing the
continuous recording of in site pH of gastric and duodenal
contents. Gastroenterology 1952; 20:609
39. Skinner DB, Booth DJ. Assessment of distal esophageal function
in patients with hiatus hernia and/or gastroesophageal reflux.
Ann Surg 1970; 172:627
40. De Caestecker JS, Heading RC. Esophageal pH monitoring.
Gastroenterol Clin N Am 1990; 19:645-69
41. Johnson LF, DeMeester TR. Twenty-four hour pH monitoring of
the distal esophagus: a quantitative measure of gastroesophageal
reflux. Am J Gastroenterol 1974; 62:325-32
42. Dhiman R, Saraswat V, Naik S. Ambulatory esophageal pH
monitoring: technique, interpretations, and clinical indications.
Dig Dis Sci 2002; 47 :241-50
43. Streets C, DeMeester T. Ambulatory 24-hour esophageal pH
monitoring, why, when, and what to do. J Clin Gastroenterol 2003;
37:14-22
44. Waring JP, Fackler WK. Ambulatory esophageal pH monitoring.
Clin Persp Gastroenterol 2002; 5:211-17
45. Kahrilas PJ, Quigley EM. American Gastroenterological Association
medical position statement: Guidelines on the use of esophageal
pH recording. Gastroenterology 1996; 110:1981-96
46. Streets Cg, DeMeester TR, Peter JH, et al. Clinical evaluation of
the Bravo probe-a catheter free ambulatory esophageal pH
monitoring system. Gastroenterology 2001;120:A35.
47. Valdovinos MA, Remes-Troche JM, Aguilar JC, Schmulson M,
Valdovinos-Andraca F. Medición exitosa del pH esofágico con la
cápsula Bravo en pacientes con enfermedad por reflujo
gastroesofágico. Rev. Gastroenterol Méx 2004, 69:62-68
48. Remes-Troche JM, Ibarra J, Carmona R, Valdovinos MA.
Performance, tolerability and symptoms related to prolonged pH
monitoring using the Bravo system in Mexico. Am J Gastro 2004,
99 S15: A42
Asociación Interamericana de Gastroenterología
49. Silny J. Intraluminal multiple electric impedance procedure for
measurement of gastrointestinal motility. J Gastroenterol Motil
1991; 3:151-62
50. Tutuian R, Vela M, Shay S, Castell D. Multichannel intraluminal
impedance in esophageal function testing and gastroesophageal
reflux monitoring. J Clin Gastroenterol 2003; 37:206-15
51. Castell DO, Vela MF. Combined multichannel intraluminal
impedance and pH-metry: an evolving technique to measure type
and proximal extent of gastroesophageal reflux. Am J Med 2001;
111 Suppl 8A:157S-159S
52. Tutuian R, Vela MF, Balaji NS, et al. Esophageal function testing
with combined multichannel intraluminal impedance and
manometry: Multicenter study in healthy volunteers. Clin
Gastroenterol Hepatol 2003; 1:174-82
53. Sifrim D, Holloway RH, Silny J, et al. Composition of the
postprandial refluxate in patients with gastroesophageal reflux
disease. Am J Gastroenterol 2001; 96:647-55
54. Galmiche JP. Treat or investigate? Eur J Gastroenterol Hepatol
1999; 11 Suppl 1:S11-5
55. Schenk BE, Kuipers EJ, Klinkenberg-Knol EC, et al. Omeprazole
as a diagnostic tool in gastroesophageal reflux disease. Am J
Gastroenterol 1997; 92:1997-2000
56. Neville PM, Moayyedi P, Edwards A. Response to pantoprazole is
an effective diagnostic test for gastroesophageal reflux disease:
results of a randomized double-blind placebo-controlled pilot
study (abstract). Gastroenterology 1998; 114 (suppl):A242
57. Fass R, Offman JJ, Gralnek IM, et al. Clinical and economic
assessment of the omeprazole test in patients with symptoms
suggestive of gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med
1999; 159:2161-8
58. Johnsson F, Hatlebakk JG, Klintenberg AC, et al. One-week
esomeprazole treatment: an effective confirmatory test in patients
with suspected gastroesophageal reflux disease. Scand J
Gastroenterol 2003; 38:354-9
59. Ofman JJ, Dorn GH, Fennerty MB, Fass R. The clinical and
economical impact of competing management strategies for
gastro-esophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;
16:261-73
60. Juul-Hansen P, Rydning A, Jacobsen CD, Hansen T. High-dose
proton-pump inhibitors as a diagnostic test of gastro-esophageal
reflux disease in endoscopic-negative patients. Scand J
Gastroenterol 2001; 36:806-10
61. Fass R. Empirical trials in treatment of gastroesophageal reflux
disease. Dig Dis 2000; 18:20-6
62. Gaynor EB. Laryngeal complications of GERD. J Clin Gastroenterol
2000; 30 Suppl 3:S31-4
63. Vaezi M. Ear, nose, and throat manifestations of gastroesophageal
reflux disease. Clin Persp Gastroenterol 2002; 5:324-8
64. Vaezi MF, LaCamera RG, Richter JE. Validation studies of Bilitec
2000: an ambulatory duodenogastroesophageal reflux monitoring
system. Am J Physiol 1994; 267:G1050-7.
19
E NFERMEDAD POR R EFLUJO G ASTROESOFÁGICO
Tratamiento Endoscópico del Reflujo
Gastroesofágico
Nilda Santiago, M.D.*
INTRODUCCIÓN
A pesar de que en la actualidad el modo de elección para
tratar el reflujo gastroesofágico es el tratamiento médico
con inhibidores de la bomba de protones, el costo de estos
medicamentos y la necesidad de utilizarlos diariamente y
de por vida así como el riesgo de complicaciones o de
recurrencia de los síntomas luego de la cirugía de
fundoplicación en años recientes se ha despertado un
amplio interés en explorar alternativas endoscópicas para
el manejo de esta condición.1
Hasta el presente existen tres modalidades diferentes de
terapias endoscópicas para el manejo del reflujo
gastroesofágico las cuales son: la ablación con energía de
radiofrecuencia, la gastroplastía por sutura y por último, la
implantación de sustancias en el área del esfínter esofágico
inferior.
Cada uno de estos sistemas será discutido a continuación.
GASTROPLICACIÓN ENDOLUMINAL (SUTURACIÓN ENDOSCÓPICA)
Este concepto se comenzó a evaluar hace alrededor de 20
años con el sistema desarrollado por el Dr. Paul Swain que
consistía en una especie de máquina de coser en miniatura
la cual realizaba suturas en el área del cardias.
Actualmente existen tres sistemas de gastroplicación, de
los cuales los primeros dos están disponibles
comercialmente: EndoCinch (Bard, Inc, Bellerica, Mass),
el sistema de plicación endoscópica (NDO, NDO Surgical,
Inc, Mansfield, MA) y el “Sew-right” (Wilson Cook Medical
Inc, Winston Salem, NC). El concepto envuelto en estos
procedimientos es que al alterar mecánicamente la
anatomía del cardias y ángulo de Hiss se crea una barrera
para impedir el paso del contenido gástrico hacia el
esófago.2
Tanto el EndoCinch como el NDO se realizan
ambulatoriamente, con sedación tradicional. El EndoCinch
requiere el uso de dos endoscopios y un sobretubo (Figura
1). Luego de visualizar endoscopicamente el área se pasa
el sobretubo y un segundo endoscopio que contiene el
dispositivo de suturar es avanzado hacia el esófago distal
a través de éste. Se identifica el área a ser suturada (1-2
cm por debajo de la unión gastroesofágica) y se aplica
(*): Director Médico Ponce Gastroenterology Research
20 Asociación Interamericana de Gastroenterología
succión para “agarrar” el tejido y depositar la sutura a
través de la pared. Se retira el sistema completo y se vuelve
a insertar para aplicar una segunda sutura (Figura 2). Las
suturas se amarran externamente y se re-introducen al
esófago hasta llevar el nudo al área de la plicación.4-6 Este
proceso se repite por lo menos tres veces (aunque no se ha
establecido aún cual es el número óptimo de
“plicaciones”), lo que requiere el paso del endoscopio por
lo menos ocho veces. El procedimiento completo toma
entre 45-60 minutos.
El NDO consiste de un aparato reusable de 48French que
tiene dos canales, uno para el endoscopio y uno para el
instrumento de plicación (retractor de tejido).7 Se avanza
el endoscopio hasta el estómago y en posición de
retroflexión se visualiza el cardias. El retractor se localiza
entonces a 1 cm de la unión gastroesofágica. Una vez en
posición se agarra la pared gástrica con una especie de
dientes que al cerrarse unen dos porciones de la pared del
cardias. Se asegura esa unión con una sutura de proleno y
se retira el aparato (Figura 3). Se espera que las capas de
serosa eventualmente se fundan creando una unión
permanente.8
La efectividad del EndoCinch ha sido reportada en
términos de disminución de más de un 50% en los
síntomas de acidez y disminución en el uso de
medicamentos. Los estudios publicados han demostrado
una reducción significativa en los síntomas (>50% de los
pacientes) y el uso de medicamentos antisecretores ( 76%)
en seguimientos hasta 12 meses.3,9 Sin embargo, en
reportes de seguimiento a largo plazo (2 años) aunque se
ha mantenido la mejoría en los síntomas, sólo 22-25% de
los pacientes continuaban sintiéndose bien sin necesidad
de tomar medicamentos.10 No se han reportado cambios
significativos en la presión del esfínter esofágico inferior
o en el total de exposición a ácido. En cuanto al NDO la
data sobre efectividad es limitada pero se ha reportado
una mejoría en los síntomas de reflujo y normalización
del tiempo de exposición a ácido en 30% de los pacientes.8
No hay datos reportados aún sobre la durabilidad de los
resultados.11,12
En cuanto al perfil de seguridad de estos dos procedimientos
se ha reportado una perforación en los Estados Unidos y
algunos casos de sangrado significativo y un desgarre de la
mucosa gástrica con el EndoCinch.6 Con el NDO, el riesgo
principal también es el de perforación habiendose reportado
4 casos de aire libre en la cavidad abdominal.7
INYECCIÓN ENDOSCÓPICA
Este método consiste en inyectar agentes en la submucosa
del área del esfínter gastroesofágico inferior para aumentar
la presión en el área y crear una barrera contra el reflujo de
ácido. 13 Actualmente existe un método disponible
comercialmente, el sistema Enteryx (Boston Scientific,
Boston, MA) y otro, el Gatekeeper (Medtronic, Minneapolis,
MN) que se encuentra en etapa experimental. El mecanismo
de acción de estos procedimientos aún no está claro.
Ambos se realizan ambulatoriamente. En el caso del Enteryx,
utilizando una aguja de escleroterapia se inyecta 1-2 ml del
polymero de vinil en la pared del área de la unión
gastroesofágica (Figura 4). La inyección se repite en tres o
cuatro lugares circumferencialmente para depositar
alrededor de 4-8 ml del material.14 Esto se realiza con
visualización endoscópica y fluoroscopía y se debe tener
una penetración de por lo menos hasta la muscularis propia.
Luego de ser inyectado, el polymero toma una consistencia
semisolida y es encapsulado por tejido fibroso como ocurre
en una respuesta de cuerpo extraño.14-16 El procedimiento
toma alrededor de 30 minutos. El efecto secundario más
comúnmente reportado con Enteryx es dolor de pecho
transitorio, pero existe el riesgo de mediastinitis, sangrado
y perforación.
El Gatekeeper sigue un proceso parecido en el que se utiliza
un sobretubo y por medio de succión se aspira la mucosa
hacia el sobretubo para inyectar una prótesis de hidrogel
en la submucosa. Se pueden inyectar de tres a 8 implantes.18
Una vez inyectados estos implantes se expanden por un
periodo de 24 horas para alcanzar su tamaño final. Hasta
ahora, el problema principal con este sistema ha sido que si
no se aplica la succión adecuada los implantes se quedan
en la mucosa y pueden migrar.18 La ventaja que ofrece sobre
el Enteryx es que los implantes se pueden remover. Se ha
reportado un caso de perforación de la faringe debido al
sobretubo, pero adicional a este los efectos secundarios mas
comunes han sido náuseas y molestia en el pecho.19,20
La efectividad del Enteryx en términos de uso de
medicamentos y mejoría de los síntomas ha sido positiva
con una disminución en el uso de medicamentos de un 80%
y 70% de los pacientes logrando descontinuar
completamente el uso a 12 meses.16,17 En un grupo de 26
pacientes que se siguió hasta 24 meses después del
tratamiento 17 descontinuaron los medicamentos
antisecretores completamente y 5 los redujeron más de 50%.
No existen muchos datos sobre el Gatekeeper aún pero se
ha reportado en abstractos una efectividad de 90% aunque
cabe señalar que reportan una duración de los implantes
de solo 75% a los 6 meses.20,21
RADIOFRECUENCIA
La energía de radiofrecuencia es una tecnología que se ha
estado utilizando por algún tiempo en aplicaciones tales como
hipertrofia de próstata, ramas de conducción cardiaca
aberrantes y tumores de hígado. El sistema de ablación por
radio frecuencia Stretta (Curon Medical, Sunnyvale, CA) envía
energía de radiofrecuencia al área de la unión gastroesofágica
a través de un catéter que en su punta contiene unos
electrodos de temperatura controlada (Figuras 5-6).22 Es un
Asociación Interamericana de Gastroenterología 21
proceso de neurolisis y cicatrización. Se desconoce
exactamente cual es el mecanismo por el cual la energía de
radiofrecuencia mejora el reflujo gastroesofágico pero se
entiende que tiene que ver con el depósito de colágeno al
cicatrizar el tejido y la disminución de las relajaciones
espontáneas del esfínter esofágico inferior. 23
Al igual que los mencionados anteriormente, este
procedimiento se realiza de manera ambulatoria y con la
sedación usualmente utilizada para endoscopia. Se visualiza
endoscópicamente el área de la unión gastroesofágica y se
introduce a través del endoscopio un alambre de guía. Luego
de remover el endoscopio se pasa el catéter de Stretta sobre
el alambre y es localizado debidamente a 1cm por encima de
la unión gastroesofágica. Se procede a inflar el globito que
esta en la punta del catéter para que haga contacto con la
mucosa y se deslizan hacia ésta los electrodos aplicando la
energía (Figura 7). La aplicación de radiofrecuencia dura 1
minuto al cabo del cual se retiran las agujas, se vacía el globo
y se reposiciona el catéter al mismo nivel pero girándolo 45
grados a la derecha para repetir el proceso y crear un anillo
con ocho lesiones térmicas. Luego se avanza distalmente a
intervalos de 0.5cm repitiendo la aplicación de energía 2 veces
en cada nivel hasta completar cuatro niveles de tratamiento.
Luego de esto se avanza el catéter hacia el estómago y se
infla el globo con 25 cc de aire y se retrae el catéter hasta
“anclarlo” en el área del cardias. Una vez en esta posición se
desplazan los electrodos y se aplica la radiofrecuencia por 1
minuto. El mismo proceso se repite girando el catéter 45
grados a la derecha y a la izquierda y de nuevo con una
insuflación de 22 cc de aire. Al final se habrán creado dos
anillos de 12 lesiones térmicas cada una al nivel del cardias
(Figura 8). Todos estas aplicaciones de energía se realizan
de manera controlada, monitoreándose la temperatura de la
mucosa y la submucosa en todo momento así como la
impedancia (que indica si hay buen contacto con la mucosa o
no)(Figura 6). Mientras se esta aplicando la energía al tejido
se está irrigando constantemente con agua fría para evitar
quemar la mucosa y en adición el sistema tiene un dispositivo
de regulación de la temperatura el cual desactiva
automáticamente cualquier electrodo que este alcanzando
una temperatura mayor del límite permitido. El procedimiento
toma aproximadamente 45-60 minutos.
La seguridad del procedimiento fue cuestionada en sus
comienzos por la preocupación con la posibilidad de
desarrollar estrechez o una pseudoacalasia. Sin embargo,
en seguimientos realizados hasta 4 años después del
procedimiento no ha habido ningún caso reportado.
Se han reportado casos de perforaciones asociadas al
procedimiento pero estas ocurrieron durante los casos
iniciales realizados en la fase de estudios clínicos. En los
últimos dos años no ha habido reportes de complicaciones
serias.23 El efecto secundario más común es molestia al
tragar los primeros días.
La efectividad del procedimiento Stretta también ha sido
evaluada en base a la reducción en el uso de medicamentos
y la mejoría en los síntomas y calidad de vida. Los estudios
iniciales demostraron mejoría significativa con una
reducción de 72% en el uso de medicamentos seis meses
después del tratamiento que persistía en 57% al año de
seguimiento.24 Datos de seguimiento de 3 años presentados
en el Colegio Americano de Gastroenterología en noviembre
del 2004 demostraron que en 66 pacientes encuestados,
aproximadamente 12% nada más requieren uso de
medicamentos anitsecretores. El tiempo de exposición de
ácido se redujo en un 3.7%.24

CONCLUSIÓN
Hasta la fecha existen seis procedimientos endoscópicos
para el tratamiento de reflujo gastroesofágico. De estos,
cuatro están disponibles comercialmente. Todos estos
procedimientos pueden ser realizados en la sala de
endoscopia en manera ambulatoria y con sedación normal.
Aunque algunos comparten el mismo tipo de mecanismo de FIGURA 2. ENDOCINCH
acción, cada uno de estos procedimientos conlleva una
técnica específica cuyo grado de dificultad en aprender o
realizar puede ser el factor determinante que hace a un
médico decidirse por uno o el otro. En términos de
efectividad todos reclaman ser efectivos en mejorar los
síntomas de reflujo, la calidad de vida y el uso de
medicamentos antisecretores. La ausencia de estudios
controlados, randomizados que ofrezcan datos contundentes
ha sido un impedimento de peso para poder establecer
superioridad entre uno y otro y a la vez para aumentar el
grado de aceptación de estas nuevas tecnologías dentro de
los grupos médicos. Aun así, se ha establecido que la
población ideal para este tipo de procedimiento y los que
han demostrado el mejor grado de respuesta son aquellos FIGURA 3. SISTEMA NDO (NDO SURGICAL, INC,
con buen control de sus síntomas con el uso de inhibidores MANSFIELD, MA)
de la bomba de protones.1 Esta población es la misma que
se considera apropiada para ser sometida a cirugía de
fundoplicación, por eso se recomienda que previo a
considerar la cirugía se le presente al paciente la opción de
alguno de los procedimientos disponibles. Los datos de
seguimiento a largo plazo (aproximadamente 4 años en el
EndoCinch y Stretta) demuestran persistencia de la mejoría
en la mayoria de los casos. Sin embargo para el grupo de
pacientes que tuvieron una buena respuesta inicial pero
que al cabo del tiempo han presentado una recurrencia en
sus síntomas o necesidad de medicamentos se considera la
opción de repetir el tratamiento. Esta práctica se está viendo
más y más frecuentemente pero en la actualidad no existen
datos suficientes para evaluar la eficacia de ésta. Con el
paso del tiempo y la realización de estudios controlados se
debe poder llegar a una conclusión sobre cual es superior al
otro en términos de eficacia y seguridad. FIGURA 4. ENTERYX (BOSTON SCIENTIFIC CORPORATION,
BOSTON, MA)

FIGURA 5. SISTEMA STRETTA (CURON MEDICAL,

FIGURA 1: ENDOCINCH (BARD, INC, BELLERICA, MASS) SUNNYVALE, CA). MÓDULO DE CONTROL

22 Asociación Interamericana de Gastroenterología


FIGURA 6. CATÉTER STRETTA
FIGURA 7. STRETTA
FIGURA 8. STRETTA: SEIS ANILLOS DE LESIONES TÉRMICAS
LUEGO DE CONCLUIR EL TRATAMIENTO
Asociación Interamericana de Gastroenterología 23
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Johnson D. Endoscopic therapy for GERD-baking, sewing or
stuffing: an evidence based perspective. Rev Gastroentrol
Disord. 2003; 3(3):142-149
2. Tam WC, et al. Impact of endoscopic suturing on lower
esophageal sphincter function in GERD. AM J Gastroenterol
2004; 99:195-202
3. Rothstein RI, Filipi CJ. Endoscopic suturing for gastroesophageal
reflux disease: clinical outcome with the Bard EndoCinch.
Gastrointes Endoscopy Clin N Am 2003; 13:89-101
4. Filipi CJ, et al. Transoral, flexible endoscopic suturing for
treatment of GERD: a multicenter trial. Gastrointest Endosc
2001; 53: 34-39
5. Swain P, Park PO, et al. Bard EndoCinch: the device, the
technique, and pre-clinical studies. Gastrointest Endoscopy Clin
N Am 2003: 75088
6. Mahmood M, et al. EndoCinch therapy for gastro-oesophageal reflux
disease: a one year prospective follow-up. Gut 2003; 52:34-39
7. Chuttani R. Endoscopic full thickness plication: the device,
technique, pre-clinical and early clinical experience. Gastrointest
Endoscopy Clin N Am 2003;13:109-116
8. Pleskow D, Rothstein R, et al. Endoscopic full thickness plication
for the treatment of GERD: a multicenter study. Gastrointest
Endosc 2004;59(2):163-171
9. Fennerty MB. Endoscopic suturing for treatment of GERD.
Gastrointest Endosc 2003;57:390-395
10. Rothstein RI, Pohl H, et al. Endoscopic gastric plication for the
treatment of GERD-two year follow-up results. Am J
Gastroenterol 2001;96:107
11. Liu JJ, Saltzman J, et al. Predictors of long-term success of
endoscopic treatment for gastroesophageal reflux disease.
Gastroenterology 2004;126:A331
12. Pleskow D, Rothstein R, et al. Endoscopic full thickness plication
for GERD: Durability at 12 months. Gastrointest Endoscopy
2004;59:AB243
13. Lehnman GA. The history and future of implantation therapy for
gastroesophageal reflux disease. Gastrointest Endoscopy Clin
N Am 2003;13:157-165
14. Edmundowicz SA. Injection therapy of the lower esophageal
sphincter for the treatment of GERD. Gastrointest Endosc
2004;59:545-452
15. Johnson D, Aisenberg J, et al. Enteryx:24-month clinical safety
and effectiveness. Gastroenterology 2004; 126:A332
16. Johnson DA, Ganz R, et al. Endoscopic implantation of Enteryx
for GERD treatment: 12-month results of a prospective multi-
center trial. Am J Gastroenterol 2003;98:1921-1930
17. Johnson Da, Ganz R, et al. Endoscopic, deep mural implantation
of Enteryx for the treatment of GERD:6 month follow up of a
multi-center trail. Am J Gastroenterol 2003; 98:250-258
18. Fockens P. Gatekeeper reflux repair system: technique, pre-clinical
and clinical experience. Gastrointest Endosc 2003; 179-189
19. Ferretis C, Benakis P, et al. Endoscopic implantation of
Plexiglas(PMMA) microspheres for the treatment of GERD.
Gastrointest Endosc 2001; 53:423-426
20. Focken P. Gatekeeper reflux repair system. Results of a 6 month
follow-up. Gastrointest Endosc 2003: A673
21. Gabbrielli A, Cipolloni L, et al. Gatekeeper reflux repair system:
Results of two years follow up. Gastrointest Endosc 2004;59:A244
22. Utley DS. The Stretta procedure: device, technique, and pre-
clinical study data. Gastrointest Endosc 2003;13:135-145
23. Triadafilopolous G. Clinical experience with the Stretta procedure.
Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2003;13:147-155
24. Tam WC, et al. Effect of radiofrequency ablation on lower
esophageal sphincter function. Gut 2003;52:479-485
HELICOBACTER PYLORI
PATOLOGÍA GASTRODUODENAL ASOCIADA A INFECCIÓN
POR HELICOBACTER PYLORI: SU GÉNESIS Y MODULACIÓN
POR FACTORES GEOGRÁFICOS Y SOCIOECONÓMICOS.
Raúl León-Barúa.*
En 1983, durante la creación de un nuevo método para
medir la secreción gástrica sin intubación, nos sorprendió
la dificultad para encontrar pacientes peruanos dispépticos
con hiperclorhidria. Aún el encontrar niveles altos dentro
de lo que se considera acidez gástrica normal era difícil.
La gran mayoría de pacientes tenía hipoclorhidria o, a lo
más, niveles normales bajos de acidez. El nuevo método
fue presentado en una reunión científica recién en 1985
(1) y publicado formalmente en 1987 (2), pero ya desde
1983 nos quedó la sospecha de una alta prevalencia de
gastritis crónica atrófica en pacientes dispépticos peruanos
como causa de tendencia a hipoclorhidria (3).
También en 1983, Warren y Marshall (4) publicaron la
presencia de una bacteria espirilada en el estómago de
pacientes con gastritis. Esta bacteria ha sido llamada
sucesivamente Organismo Similar al Campylobacter
(Campylobacter-like organism, o CLO), Campylobacter
pyloridis (el calificativo de pyloridis constituye un error
en el empleo del latín), Campylobacter pylori y, más
recientemente, Helicobacter pylori (Hp) (5). A principios
de 1984, Gilman, Spira y Black, profesores del Dpto. de
Salud Internacional, Escuela de Higiene y Salud Pública
de la Universidad de Johns Hopkins, Baltimore, U.S.A.,
que colaboraban con nuestra Universidad en la realización
de un amplio proyecto sobre enfermedades entéricas, nos
trajeron la noticia de la bacteria recién descubierta (3).
Estimulado por esta noticia, promoví la formación de un
grupo multidisciplinario para investigar el papel de la
bacteria en la génesis de la patología gastroduodenal en
nuestro medio, invitando a los Dres. Sixto Recavarren-
Arce, Alberto Ramírez-Ramos, a los profesores Gilman y
Spira, antes citados y a muchos investigadores más cuyos
nombres aparecen con sus importantes contribuciones
en la sección de referencias bibliográficas (3). El grupo,
que fue llamado Gastrointestinal Physiology Working
Group of the Cayetano Heredia and Johns Hopkins
Universities (3), ha hecho, como veremos luego,
significativos aportes para una mejor comprensión de la
patología gastroduodenal asociada a la infección por Hp
y de factores de tipo geográfico y socioeconómico que
orientan esta patología. La primera publicación a nivel
latinoamericano sobre el tema apareció en 1985, gracias
(*): Profesor Emérito, Profesor Investigador y Profesor de la
Escuela de Postgrado “Victor Alzamora Castro”, Universidad
Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú
24 Asociación Interamericana de Gastroenterología
a la visión y amabilidad del entonces Editor del Acta
Gastroenterológica Latino Americana, Dr. Mauricio
Schraier (6).
En múltiples comunicaciones previas hemos descrito
detalladamente todas nuestras contribuciones en relación
con aspectos microbiológicos, diagnósticos,
epidemiológicos y terapéuticos de la infección por Hp (3).
Es por esto que, en el presente capítulo y de acuerdo con
el título que lo encabeza, vamos a centrar la atención en
la génesis de la patología gastroduodenal asociada con
la infección y en factores geográficos y socioeconómicos
que parecen orientar la frecuencia de su aparición en
diferentes regiones del mundo y también, en la importante
posibilidad de que tratando a tiempo la infección pudiera
reducirse la aparición de cáncer gástrico.
PATOLOGÍA GASTRODUODENAL ASOCIADA
AL HP.
Desde el descubrimiento del Hp, se ha ido demostrando
poco a poco que la infección por esta bacteria desempeña
un papel importante en la génesis de gastritis, úlcera
péptica duodenal (UD), úlcera péptica gástrica (UG),
cáncer gástrico (CG) y linfoma de tipo MALT (7). Debido a
esto, siempre nos ha sido difícil explicar por qué las
prevalencias de UD, UG y CG no son uniformemente altas
o bajas en poblaciones de diferentes regiones del mundo
y por qué esas prevalencias no reflejan simplemente las
frecuencias con las que ocurre la infección por Hp en las
poblaciones (8).
En pacientes dispépticos del Reino Unido y Noruega, países
con una frecuencia moderada de infección por Hp, la
prevalencia de UD y la relación prevalencia de UD/
prevalencia de UG son mas bien altas mientras que la
prevalencia de CG es baja (9,10). Hace algún tiempo,
comparamos estos datos con las prevalencias respectivas
observadas en una serie grande de pacientes dispépticos
peruanos (9,10) (Tablas I y II). En Perú, un país en
desarrollo, la infección por Hp empieza durante la niñez
temprana y es altamente prevalente y persistente a lo largo
de la vida (3,9-12). La comparación reveló que, en Perú,
la UD es significativamente menos prevalente, la UG
menos prevalente pero no en forma significativa, el CG
 TABLA I
COMPARACIÓN DE HALLAZGOS ENDOSCÓPICOS EN SERIES DE PACIENTES DISPÉPTICOS DE
PERÚ Y PAÍSES DESARROLLADOS
Prevalencia (%) de pacientes con:

Series Relac.
UP*.
(N° de UD* UG* CG* Preval.
Total
pacientes) de: UD/UG*
Países
desarrollados 11.6 5.8 18.3 1.0 2.0
(2883)
Perú (1796) 5.2 4.5 10.8 4.5 1.2
P <0.0001 N.S. <0.0001 <0.0001

*UD: Úlcera duodenal; UG: Úlcera gástrica; UP. Total: Total de úlcera péptica duodenal y gástrica; CG: Cáncer gástrico. Relac. Preval.
UD/UG: Relación de prevalencias de úlcera duodenal y úlcera gástrica.
AUTORES: M. Burstein, E. Monge, R. León-Barúa, R. Lozano, R. Berendson, R.H. Gilman, H. Legua, y C. Rodríguez (9).

TABLA II
LAS SERIES DE PACIENTES DISPÉPTICOS EN LOS PAÍSES DESARROLLADOS

utores, años, países:

Autores,
A N° de pacientes:

Barnes y col., 1974, Reino 50

Unido
Beavis y col., 1979, Reino 200
Unido
Gear y Barnes, 1980, Reino 346
Unido
Rathbone y col., 1985, Reino 112
Unido
Saunders y col., 1986, Reino 559
Unido
Williams y col., 1988, Reino 686
Unido
Johannessen y col., 1989, 930
Noruega

Todas las series: 2883

Asociación Interamericana de Gastroenterología 25

significativa y marcadamente más prevalente y la relación
prevalencia de UD/prevalencia de UG más baja (9,10).
Pensamos que estas diferencias se deben a la alta
frecuencia con la que la gastritis crónica atrófica asociada
a Hp (GCA) y acompañada de hipoclorhidria ocurre en Perú
(3,9-14). La hipoclorhidria disminuiría la predisposición a
UD (15), mientras que la GCA, una reconocida lesión
precancerosa, aumentaría la predisposición a CG de tipo
intestinal (3,7,11,16,17). La ocurrencia de la UG no resulta
muy afectada, probablemente porque depende menos del
nivel de secreción gástrica de ácido que la ocurrencia de
la UD (18).
Estudios ulteriores nos han convencido de que teníamos
toda la razón en atribuír a una mayor frecuencia de GCA
las prevalencias de UD y UG menores y la de CG mayor
en Perú que en los países desarrollados antes
mencionados. Pero, en lo que nos equivocamos fue en
predecir que el patrón de prevalencias encontrados en
Perú iba a ser común para todos los países en desarrollo.
Efectivamente, comunicaciones más recientes de otros
países en desarrollo, donde la infección por Hp tiene
características similares a las observadas en Perú
(especialmente en lo que se refiere a edad de inicio
temprana y alta prevalencia general), muestran una
marcada variabilidad en la patología gastroduodenal
asociada a la bacteria (Tablas III y IV). En Irán (19), Tibet
(20) y el Sur de China (21), se encuentran altas
prevalencias de UD, altas relaciones prevalencia de UD/
prevalencia de UG y bajas prevalencias de CG, mientras
que en el Norte de China (21) ocurre justamente lo
contrario. En Tibet (20), como es de esperar y también en
Bangladesh (22), las frecuencias con las que aparece la
GCA son bajas. Más adelante, vamos a exponer resultados
de estudios realizados en países latinoamericanos. Pero,
antes, vamos a revisar algunos datos sobre patogenia que
podrían ser útiles para explicar las aparentes
inconsistencias en prevalencias de patología
gastroduodenal.
MEC ANISMOS PATOGÉNICOS DE L A
PATOLOGÍA GASTRODUODENAL ASOCIADA A
LA INFECCIÓN POR HP.
La infección por Hp causa gastritis crónica activa (23).
Factores geográficos de tipo nutricional probablemente
modulan la conversión de la gastritis crónica activa en
sus estadíos tempranos a GCA (3,10,11,24). Estos factores
serían dietas bajas en vitaminas antioxidantes y otros
micronutrientes (3,10,11,24). En regiones del mundo
donde estos factores moduladores no están presentes, la
gastritis crónica activa tendería a permanecer en sus
estadíos tempranos y a predisponer a UD (3,10,11). Por
el contrario, en regiones donde los factores moduladores
están presentes, la frecuencia de GCA aumentaría
marcadamente (3,10,11). Cuando la GCA se vuelve severa
y extensa, aparece hipoclorhidria (10,13,25). La GCA y la

TABLA III
PREVALENCIAS DE LESIONES GASTRODUODENALES EN PACIENTES
DISPÉPTICOS DE PAÍSES ASIÁTICOS

Relac.
Países (Autores), N°
UD* UG* CG* GCA** Preval.
pac.:
UD/UG*
Irán (Borhan-Manesh
25.2 3.4 0.8 --- 7.5
y col.), 119
Tibet
5.6 1.5 1.0 4.6 3.7
(Katelaris y col.), 197
Bangladesh (Bardhan
--- --- --- 0.0 ---
y col.), 105
*Ver tabla I; **GCA: Gastritis crónica atrófica.
AUTORES: Borhan-Manesh y col. (19); Katelaris y col. (20); Bardhan y col. (22).

26 Asociación Interamericana de Gastroenterología

 TABLA IV

PREVALENCIAS DE LESIONES GASTRODUODENALES EN PACIENTES DISPÉPTICOS DE CHINA

% de pacientes con:

Regiones: UD* UG* CG* Relac.

Preval.
UD/UG*
Heilong- 4.0 6.4 7.7 0.6
jiang
Xian 9.6 6.0 7.2 1.5
Shangai 11.3 11.8 5.4 1.0
Beijing 14.3 6.5 2.4 2.2
Norte, 9.8 7.7 5.7 1.3
media:
Chong- 20.9 14.5 6.0 1.4
Qing
Wuhan 19.2 9.5 4.9 2.0
Guang- 24.2 7.8 2.2 3.1
Zhou
Hong 31.7 7.7 0.6 4.1
Kong
Sur, 24.0 9.9 3.4 2.7
media:
Norte vs.
Sur de
China:
P 0.007 0.341 0.238 0.102

*Ver tabla I.
AUTORES: Ching CK, Lam SK, Chen BW, y col. (21).

hipoclorhidria afectarían entonces las prevalencias de UD,
UG y CG, como ya lo hemos mencionado (3,10,11).
Estadíos tempranos de la gastritis crónica activa.
La infección de la mucosa gástrica por Hp causa daño del
epitelio mucinoso de superficie e infiltración inflamatoria
de la túnica propia por leucocitos PMN y células redondas
(gastritis crónica activa) (3,11,12,17,26). Al inicio, la
gastritis crónica es de tipo superficial, siendo denominada
gastritis crónica superficial (GCS) (3,11,12,17,26). En la
GCS, la infiltración inflamatoria afecta la lámina propia
sólo en la zona entre las criptas, no sobrepasando el nivel
de los cuellos glandulares (3,11,12,17,26).
Con el tiempo, la GCS puede progresar a lo que hemos
denominado gastritis crónica profunda (GCP) (12,26). En
la GCP, el infiltrado inflamatorio, que consiste en
linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos, penetra más
profundamente entre las glándulas gástricas, ocupando
todo el espesor de la lámina propia (12,26).
Progresión ulterior de la gastritis.
La GCS y la GCP pueden permanecer como tales durante
toda la vida o progresar a formas más severas de gastritis
(10-12,17,26). En regiones del mundo con alta prevalencia
de CG, probablemente por la acción concurrente de
factores moduladores, la GCS y la GCP tienden a progresar
a GCA (3,10,11). En esta secuencia, la GCP parece ser una
lesión intermedia entre GCS y GCA (3,10-12,26).
En efecto, en forma similar a lo que se ha hallado en el
estadío preatrófico de la gastritis autoinmune que
compromete el cuerpo del estómago y da lugar a anemia
perniciosa (27), hemos observado que linfocitos,
presentes en el infiltrado inflamatorio de la GCP y que
pertenecen al tipo de los linfocitos citotóxicos, se adhieren
a las glándulas gástricas y las destruyen originando GCA
(10,26,28).
Factores que pr obablemente modulan la pr
probablemente ogresión de
progresión
la gastritis.
Inicialmente, postulamos, como ya lo hemos dicho antes,
que la aparición temprana en la vida de la infección por
Hp y su persistencia podían de por sí favorecer la
transición de GCS a GCA (3,11,17). Pensábamos que, como
en cualquier otra condición asociada con inflamación
crónica activa de larga duración (29), la infección por Hp
persistente podía causar daño histológico severo
(3,11,17). Sin embargo, múltiples comunicaciones
recientes de países en desarrollo parecen indicar que la
infección por Hp persistente aumenta la predisposición a
toda la patología asociada con ella (19-21), pero no
necesariamente la frecuencia de GCA (20,21). Factores
geográficos de tipo nutricional e inmunológico (3,10,11),

Asociación Interamericana de Gastroenterología 27

son probablemente más importantes en la progresión de
GCS a GCA.
Se ha demostrado que durante la inflamación están
presentes grandes cantidades de radicales libres en los
tejidos afectados (29). Los radicales libres son generados
por leucocitos PMN y monocitos/macrófagos, como el
mecanismo por el cual estas células ejercen su acción
fagocítica (29). Aunque los radicales libres son, pues,
primariamente beneficiosos para el organismo, cuando
no son controlados en forma adecuada pueden tornarse
muy dañinos para las estructuras histológicas (29,30). Hay
dos posibles formas de daño histológico por radicales
libres incontrolados: una directa y otra indirecta. En la
forma directa, los radicales libres reaccionan con varias
moléculas blanco, incluyendo proteínas, lípidos y ADN
(29,30). En la forma indirecta, ellos inducen la aparición
de proteínas de estrés (31,32), fenómeno probablemente
relacionado con procesos inmunes (31,32). En la gastritis
asociada a Hp se han encontrado grandes cantidades de
células T gamma/delta y expresión del homólogo de la
proteína de estrés groEL en las células epiteliales (31).
Las células T gamma/delta, por ser citotóxicas, podrían
destruír a las glándulas gástricas (10,11).
Vitaminas antioxidantes (p.ej., betacarotenos, retinol o
vitamina A, ácido ascórbico o vitamina C y tocoferol o
vitamina E) comparten con otros micronutrientes, thioles
no protéicos y enzimas, tales como la
superóxidodismutasa y la glutathionperoxidasa, la
capacidad de reducir los niveles de radicales libres en los
tejidos (29,30). No llama la atención, por lo tanto, que se
haya reconocido como un factor determinante de tipo
nutricional de la GCA a la baja ingesta de vegetales y frutas
TABLA V
PREVALENCIAS DE GASTRITIS CRÓNICA ATROFICA Y METAPLASIA INTESTINAL DE LA
MUCOSA GÁSTRICA EN PACIENTES DISPÉPTICOS PERUANOS DE NIVELES
SOCIOECONÓMICOS BAJO Y ALTO
Pacientes de:
N.s.e.* bajo
N° de pac. 40
N° de pac: 40
Preval. (%)
de:
---GCA** de 92.5
todo grado
---GCA** 75.0
moderada-
severa
---MI*** 22.5
* N.s.e.; Nivel socioeconómico; ** Ver tabla III; *** MI: Metaplasia intestinal.
AUTORES: G. A. Gabilondo Alvarez. Tesis para obtener Grado de Médico-Cirujano (Tutor: R. León-Barúa). Universidad Peruana Cayetano
Heredia, Lima, 2003.
28 Asociación Interamericana de Gastroenterología
frescas, alimentos ricos en vitaminas antioxidantes
(11,16,24).
VÍAS ALTERNATIVAS EN LA GÉNESIS DE DIFERENTES FORMAS
DE PATOLOGÍA GASTRODUODENAL ASOCIADAS CON L A
INFECCIÓN POR HP.
Como dijimos anteriormente, en regiones del mundo
donde los factores que modulan la aparición de GCA no
están presentes, la gastritis crónica asociada a Hp tiende
a permanecer en la forma de GCS o a lo más de GCP
(3,10,11). La gastritis afecta predominantemente el antro
gástrico y la atrofia glandular está ausente o es sólo
mínima (7,18). Se ha demostrado que esta lesión destruye
células D productoras de somatostatina más que células
G productoras de gastrina, causando un imbalance que
lleva a hipergastrinemia (33,34). Consecuencias del
imbalance son secreción gástrica ácida elevada (33),
metaplasia gástrica en la mucosa del bulbo duodenal que
es colonizada por Hp proveniente del estómago
(3,11,14,35), duodenitis (3,11,14,35) y UD (3,11,14,35).
Por el contrario, en regiones del mundo donde los factores
moduladores están presentes, aumenta la frecuencia de
GCA (3,10,11). Cuando la GCA se vuelve severa y extensa,
aparece hipoclorhidria (3,10,11,13,16,17). La
hipoclorhidria, además de reducir la predisposición a
metaplasia gástrica en la mucosa duodenal (3,10,11,14)
y a UD (3,10,11,14), favorece la aparición de
sobrepoblación bacteriana del estómago y,
consecuentemente, de altas concentraciones de nitritos
en el lumen gástrico (3,10,11,13,16,17,25). Los nitritos,
en combinación con aminas y amidas, originan N-nitroso-
compuestos, substancias con gran potencialidad
N.s.e.* alto P
167
167
15.0 <0.00001
7.2 <0.00001
13.0 N.S.
mutagénica-carcinogénica (3,10,11,13,16,17,25). N-
nitroso-compuestos pueden también ser generados
durante el proceso inflamatorio de la mucosa gástrica.
En la inflamación, eosinófilos, monocitos/macrófagos y
endotelios producen óxido nítrico (NO) a partir de levo-
arginina (36,37). NO en la presencia de oxígeno, aminas
y amidas, da lugar a nitritos y N-nitroso-compuestos (36).
En forma similar a lo que ocurre con los radicales libres,
los nitritos son destruídos por vitaminas antioxidantes,
especialmente por ácido ascórbico en el lumen gástrico
y por esta vitamina y las otras en la mucosa gástrica
(36,37). La deficiencia de vitaminas antioxidantes puede,
pues, contribuír también a un aumento en los N-nitroso-
compuestos (36,37).
Es muy probable que una conjunción de factores,
incrementos de los radicales libres y N-nitroso -
compuestos, ya citados, alta ingesta de cloruro de sodio
(3,10,11,13,16,17) y una muy rápida renovación de células
epiteliales gástricas causada por la infección por Hp (38),
pueden entonces inducir la aparición de metaplasia
intestinal y displasia de la mucosa gástrica y CG de tipo
intestinal (3,10,11,13,16,17,25,36).
La prevalencia de la UG parece correlacionarse más con
la prevalencia del CG que con la de UD (3,9-11,21). Como
ya lo dijimos, la GCA predispone al CG (3,7,10,11,16,17)
y la aparición de la UG es menos dependiente de la
secreción gástrica de ácido que la de la UD (18). Sin
embargo, se necesita conocer más los mecanismos
patogénicos de la UG para comprender mejor la influencia
de factores geográficos en su prevalencia.
TABLA VI
PREVALENCIAS DE LESIONES GASTRODUODENALES ASOCIADAS A HELICOBACTER PYLORI
EN PACIENTES DISPÉPTICOS PERUANOS DE NIVELES SOCIOECONÓMICOS ALTO Y BAJO
Pacientes de:
N.s.e.* bajo
N° de pac.: 1,796
Preval. (%) de:
---UD** 5.2
---UG** 4.5
---CG** 4.5
Relac. Preval.
UD/UG** 1.2
* Ver tabla V; ** Ver tabla I.
AUTORES DE SERIES DE PACIENTES DE N.s.e. BAJO: Ver Tabla I (9); Y ALTO: C. Zapata, A. Bussalleu, R. León-Barúa, M. Burstein, E.
Monge, E. Lozano, R.H. Gilman, and R. Berendson (39).
Observaciones más recientes en relación con el
nivel socioeconómico.
Desde 1991, hemos encontrado repetidamente que en
pacientes peruanos dispépticos de nivel socioeconómico
alto, la GCA aparece más tardíamente y con menor
frecuencia que en pacientes de nivel socioeconómico bajo
(17) (Tabla V). Concomitantemente, la prevalencia de la
UD es significativamente mayor en pacientes de nivel
socioeconómico alto que en pacientes de nivel
socioeconómico bajo, sin alcanzar la descrita en pacientes
de países desarrollados (39) (Tabla VI); y la prevalencia
de la UG es significativamente mayor en pacientes de nivel
socioeconómico alto que en pacientes de nivel
socioeconómico bajo, no siendo significativamente
diferente de la prevalencia en pacientes de países
desarrollados (39) (Tabla VI). La relación prevalencia de
UD/prevalencia de la UG es similar en los pacientes de
nivel socioeconómico alto y bajo, e inferior a la que se
encuentra en pacientes de países desarrollados (39) (Tabla
VI). La prevalencia del cáncer gástrico es algo menor, pero
no en forma significativa, en los pacientes de nivel
socioeconómico alto que en los de nivel socioeconómico
bajo (39) (Tabla VI).
Más recientemente, en 1999, Barriga-Briceño y col. (40)
han observado, en un grupo de pacientes peruanos
dispépticos de nivel socioeconómico alto, una relación
prevalencia de la UD/prevalencia de la UG
significativamente más alta y una prevalencia de CG
significativamente más baja, que las que encontráramos
tanto en pacientes de nivel socioeconómico alto como
N.s.e.* alto P
1,563
9.1 <0.00001
6.8 <0.01
4.0 N.S.
1.3
Asociación Interamericana de Gastroenterología 29
bajo; y lo que es sumamente importante, la prevalencia de OBSERVACIONES REALIZADAS EN PAÍSES
CG fue similar a la descrita en pacientes de países LATINOAMERICANOS.
desarrollados (Tabla VII).
Es muy probable, pues, que no sólo factores de tipo Por todo lo que hemos expuesto, resulta evidente que el
geográfico sino también de tipo socioeconómico influyan conocimiento de la prevalencia de la infección por Hp en
en la orientación de la patología gastroduodenal asociada un país o región dados no es suficiente para predecir la
a la infección por Hp. orientación, en ese país o región, de las diversas formas
de patología gastroduodenal asociadas con la infección.
TABLA VII
PREVALENCIAS DE PATOLOGÍAS GASTRODUODENALES ASOCIADAS CON HELICOBACTER
PYLORI EN PACIENTES DISPÉPTICOS PERUANOS DE NIVELES SOCIOECONÓMICOS ALTO Y
BAJO

Pacientes de:

N.s.e.* bajo N.s.e.* alto P

N° de pac.: 1,796 328

Preval. (%) de:
---UD** 5.2 5.5 N.S.
---UG** 4.5 2.4 N.S.
---CG** 4.5 0.6 <0.01
Relac. Preval. 1.2 2.3
UD/UG**

* Ver tabla V; ** Ver tabla I.

AUTORES DE SERIES DE PACIENTES DE N.s.e. BAJO: Ver tabla I (9); Y ALTO: J.A. Barriga-Briceño, R. Berendson, E. Barriga-Calle, and
F. Salazar-Cabrera (40).

TABLA VIII
PREVALENCIAS DE LESIONES GASTRODUODENALES EN PACIENTE DISPÉPTICOS DE
LATINOAMÉRICA

*Pacientes de nivel socioeconómico alto; ** Ver tabla I; *** Ver tabla III; ****Ver tabla V.
AUTORES: Colombia (Bogotá): J.D. Martínez y O. González; Ecuador (Quito): G. Ayala; Bolivia (Cochabamba): J. Saravia-Burgos y V.
Valdivia-Rosales (Comunicaciones personales).

30 Asociación Interamericana de Gastroenterología

Para que esto sea posible, es necesario conocer además la
frecuencia de la GCA y la presencia o ausencia de factores
geográficos y socioeconómicos que modulan la progresión
de la GCS a la GCP, la GCA y lesiones más severas.
Creímos que el enigma podía ser resuelto estudiando, en
varios países, series de pacientes dispépticos, consignando
su nivel socioeconómico y llevando a cabo en ellos
fibropanendoscopía para aclarar el diagnóstico. Durante
la endoscopía, además de precisar la existencia de UD, UG
y CG, sería necesario tomar por lo menos 2 biopsias de
mucosa antral en o muy cerca de la curvatura menor del
estómago. Las biopsias, previos procesamiento y
coloración, serían luego examinadas histológicamente para
investigar la presencia no sólo de Hp sino, también, de
gastritis, determinando su tipo y severidad.
El estudio debería incluír, igualmente, investigaciones sobre
deficiencias regionales y en relación con niveles
socioeconómicos, de vitaminas antioxidantes y otros
micronutrientes tales como selenio, vía historias dietarias
y determinaciones en sangre (41), ya que la respuesta a la
variabilidad regional y socioeconómica en la patología
probablemente vendría con ellas. La demostración de
factores nutricionales en la génesis de las lesiones gástricas
premalignas y cáncer gástrico y cáncer gástricos asociados
a Hp tendría obvia importancia práctica. Las prevalencias
de estas serias lesiones, en poblaciones con alto riesgo de
adquirirlas, podrían ser reducidas mediante intervenciones
terapéuticas usando micronutrientes protectores (41). Esto
sería posible a pesar de la persistencia de la infección por
Hp o de la reinfección con la bacteria después de su
erradicación terapéutica.
Latinoamérica, por su diversidad en regiones, características
geográficas y niveles socioeconómicos de sus grupos
poblacionales, parecería ser un lugar ideal para llevar a
cabo un estudio con esas características. Por tal motivo,
aceptando la solicitud que me hicieron dos grandes amigos
de Uruguay, los Dres. Elbio Zeballos y Henry Cohen, por ese
entonces Presidente y Secretario, respectivamente, de la
Asociación Interamericana de Gastroenterología (AIGE), para
realizar un trabajo de investigación, propuse ponerme en
comunicación con excelentes gastroenterólogos de
Latinoamérica y solicitarles que nos informaran sobre sus
hallazgos endoscópicos e histológicos en series de pacientes
dispépticos de sus respectivos países.
Los datos acumulados aparecen descritos en las tablas VIII y
IX. Como puede verse en esas tablas, en países del área
andina, Colombia y Bolivia, tiende a haber prevalencias
bajas de UD y altas de CG, al igual que en Perú. La única
excepción parecería ser Ecuador, pero Ayala, en
comunicación personal, me ha manifestado que la serie
de pacientes quiteños que él estudió fue de nivel
socioeconómico alto y que, de acuerdo con lo que ha
observado, pacientes de nivel socioeconómico bajo tienen
prevalencias de lesiones gastroduodenales similares a las
encontradas en Colombia, Perú y Bolivia. Por el contrario,
en Costa Rica, Uruguay y Argentina, se tiende a observar
prevalencias altas de UD y bajas de GCA y CG.

TABLA IX
PREVALENCIAS DE LESIONES GASTRODUODENALES EN PACIENTES DISPÉPTICOS DE
LATINOAMERICA (CONTINUACIÓN)
Costa Rica Uruguay Argenti- Argenti-
(Monte- na (B. na (B.
video) Aires) 1 Aires) 2
N° de 424 242 100 50
pac.:
Preval.
(%) de:
---UD* 23.8 35.1 9.0 50.0
---UG* 14.4 31.8 4.0 20.0
--- 0.7 4.1 0.0 0.0
UD+UG*
---CG* 0.9 ---- 1.0 0.0
Relac. 1.6 1.1 2.3 2.5
Preval.
UD/UG*
Preval.
(%) de:
---Inf por ---- ---- 55.0 100.0
Hp.
---GCA** 7.1 ---- 3.0 6.0
mod/sev
---MI*** 2.4 ---- 3.0 6.0

* Ver tabla I; ** Ver tabla III; ***Ver tabla V.

AUTORES. Costa Rica: E. Izquierdo-Saudi y M. Chávez; Uruguay (Montevideo): C. Dacoll, H. Cohen, y E. Szafer; Argentina (B. Aires) 1:
F. Man y P.S. Pest; Argentina (B. Aires) 2: R.E. Corti (Comunicaciones personales).

Asociación Interamericana de Gastroenterología 31

Queda aún por investigar, como habíamos planeado, niveles
de vitaminas y micronutrientes antioxidantes en los países
antes mencionados y en los que se han precisado ya las
prevalencias de lesiones gastroduodenales mediante
endoscopia. Los datos acumulados hasta el momento tienen
por sí mismos gran importancia. Pero, de completarse el
estudio con las determinaciones bioquímicas planeadas, ello
constituiría, sin lugar a dudas, un gran aporte
latinoamericano a la mejor comprensión de la patología
gastroduodenal asociada a infección por Hp.
AGRADECIMIENTO.
A la Sra. Emilia Tito de Arroyo, por su valiosa ayuda en la
preparación del presente manuscrito.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Stephensen CB, León-Barúa R, Sack RB, Sack DA. Evaluation of
a non-invasive breath hydrogen test (BHT) for gastric acid
secretion. Gastroenterology, 1985; 88:1599.
2. Stephensen CB, León-Barúa R, Sack RB, Sack DA. Comparison
of non-invasive breath hydrogen test for gastric acid secretion to
standard intubation test in adults. Dig Dis Sc, 1987; 32:973-7.
3. León-Barúa R, Recavarren-Arce S, Ramírez-Ramos A. El aporte
peruano a la investigación sobre Helicobacter pylori. Rev Med
Herediana (Lima), 1991; 2:173-81.
4. Warren JR, Marshall BJ. Unidentified curved bacillus on gastric
epithelium in active chronic gastritis (Letter). Lancet, 1983;
1:1273.
5. Lancet. Campylobacter pylori becomes Helicobacter pylori. Lancet,
1989; ii:1019-20.
6. León-Barúa R. El Campylobacter pilórico y la patología esófago-
gastro-duodenal. Editorial. Acta Gastroent Latinoamer, 1985;
15:129-31.
7. Sipponen P, Kekki M, Siurala M. The Sydney System: Epidemiology
and natural history of chronic gastritis. J Gastroenterol Hepatol,
1991; 6:244-51.
8. León-Barúa R. Factores geográficos y socioeconómicos en la
orientación de la patología gastroduodenal asociada a la infección
por Helicobacter pylori. Acta Gastroent Latinoamer, 2000; 30:491-6.
9. Burstein M, Monge E, León-Barúa R, et al. Low peptic ulcer and
high gastric cancer prevalence rates in a developing country with
high prevalence of infection by Helicobacter pylori. J Clin
Gastroenterol, 1991; 13:154-6.
10. León-Barúa R, Berendson-Seminario R, Recavarren-Arce S,
Gilman RH. Geographic factors probably modulating alternative
pathways in Helicobacter pylori-associated gastroduodenal
pathology: A hypothesis. Clin Infect Dis. 1997; 25: 1013-6.
11. León-Barúa R, Recavarren-Arce S, Gilman RH, Berendson R. Can
eradication of Helicobacter pylori prevent gastric cancer? Drugs,
1993; 46(3):341-6.
12. Recavarren-Arce S, León-Barúa R, Rodríguez C, Cok J, Berendson
R, Gilman RH. Helicobacter pylori-associated chronic gastritis in
Peruvian adolescents is very common and severe. J Clin
Gastroenterol, 1995; 20:335-7.
13. León-Barúa R, Rodríguez C, Berendson R, et al. Relationships
between pH and nitrite content of gastric juice and gastric
precancerous conditions. Abstract. Gastroenterology, 1990; 98:77.
14. Recavarren-Arce S, León-Barúa R, Cok J, et al. Low prevalence
of gastric metaplasia in the duodenal mucosa in Peru. J Clin
Gastroenterol, 1992; 15:296-301.
15. Katz J. The course of peptic ulcer disease. Med Clin N Amer.
1991; 75:831-40.
16. Correa P, Haenszel W, Cuello C, Tannenbaum S, Archer M. A model
for gastric cancer epidemiology. Hypothesis. Lancet, 1975; 2:58-60.
17. Recavarren-Arce S, León-Barúa R, Cok J, et al. Helicobacter pylori
and progressive gastric pathology that predisposes to gastric
cancer. Scand J Gastroenterol, 1991; 26 (Suppl 181):51-7.
32 Asociación Interamericana de Gastroenterología
18. Mertz HR, Walsh JH. Peptic ulcer pathophysiology. Med Clin N
Amer, 1991; 75:799-814.
19. Borhan-Manesh F, Abdollahi B, Saberi-Firoozi M. Frequency of
Helicobacter pylori infection in patient population of Southern
Iran. Gastroenterology, 1995; 108(N°4):A62.
20. Katelaris PH, Tippett GHK, Norbu P, Lowe DG, Breunan R, Farthing
MJG. Dyspepsia, Helicobacter pylori, and peptic ulcer in a random
selected population in India. Gut, 1992; 33: 1462-6.
21. Ching CK, Lam SK, Chen BW, et al. North-South gastric cancer and
duodenal ulcer disease gradients in China. Gastroenterology, 1995;
108(N°4):A8.
22. Bardhan PK, Islam M, Mahalanabis D, Gyr K. A study of Helicobacter
pylori in Bangladesh subjects with non-nulcer dispepsia. Amer J
Gastroenterol, 1994; 89:1301.
23. Dixon MF. Campylobacter pylori and chronic gastritis. In: Rathbone
& Heatley (Eds). Campylobacter pylori and gastroduodenal disease.
Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989. pp:106-11.
24. Fontham E, Zavala D, Correa P, et al. Diet and chronic atrophic
gastritis: a case control study. J Natl Canc Inst, 1986; 76:621-7.
25. Cuello C, Correa P, Zavala G, et al. Histopathology of gastric
dysplasias. Correlations with gastric juice changes. Am J Surg Path,
1979; 3:491-500.
26. Recavarren-Arce S, Gilman RH, León-Barúa R, et al. Chronic atrophic
gastritis: Early diagnosis in a population where Helicobacter pylori
infection is frequent. Clin Infect Dis, 1997; 25:1006-12.
27. Stolte M, Baumann K, Bethke B, Ritter M, Lauer E, Eidt H. Active
autoimmune gastritis without total atrophy of the glands. Z
Gastroenterol, 1992; 30:729-35.
28. Recavarren-Ascencios R, Recavarren-Arce S. Gastritis crónica
atrófica: mecanismos patogénicos por hipersensibilidad celular.
Rev Gastroenterol Peru, 2002; 22:199-205.
29. Southorn PA, Powis G. Free radicals in medicine. I. Chemical
nature and biologic reactions. II. Involvement in human disease.
Mayo Clin Proc, 1988; 63:381-408.
30. Janssen YM, van Houten B, Borm PJA, Mossman BT. Biology of
disease. Cell and tissue responses to oxidative damage. Lab
Invest, 1993; 69:261-74.
31. Engstrand L, Scheynius A, Pahlson C. An increased number of
gamma/delta T-cells and gastric epithelial cell expression of the groEL
stress-protein homologue in Helicobacter pylori-associated chronic
gastritis of the antrum. Am J Gastroenterol. 1991; 86:976-80.
32. Welch W. How cells respond to stress. Scient Am, 1993; 268:56-64.
33. Moss SF, Legon S, Bishop AE, Polak JM, Calam J. Effect of
Helicobacter pylori on gastric somatostatin in duodenal ulcer
disease. Lancet, 1992; 340:930-2.
34. Queiroz DMM, Mendes EN, Rocha GA, et al. Helicobacter pylori
and gastric hormones. Scand J Gastroenterol, 1993; 28:858-64.
35. Wyatt JI, Rathbone BJ, Dixon MF, Heatley RV. Campylobacter
pyloridis and acid induced gastric metaplasia in the pathogenesis
of duodenitis. J Clin Path, 1987; 40:841-8.
36. Mirvish SS. The etiology of gastric cancer. J Natl Canc Inst, 1983;
71:629-47.
37. Tannenbaum SR, Wishnok JS, Leaf CD. Inhibition of nitrosamine
formation by ascorbic acid. Am J Clin Nutr. 1991; 53:247S-50S.
38. Brenes F, Ruiz B, Correa P, et al. Helicobacter pylori causes
hyperproliferation of the gastric epithelium: pre and post-
eradication indices of proliferation cell nuclear antigen. Amer J
Gastroenterol, 1993; 88:1870-5.
39. Zapata C, Busalleu A, León-Barúa R, et al. Peptic ulcer and gastric
cancer prevalence rates in dyspeptic patients from high and low
socioeconomic levels in a developing country which has a high
prevalence of infection by Helicobacter pylori. Programs, Digestive
Disease Week. New Orleans, 1991. A-110.
40. Barriga-Briceño JA, Berendson-Seminario R, Barriga-Calle E, et
al. Determinación de hallazgos endoscópicos en pacientes
dispépticos de nivel socioeconómico medio-alto. Enfermedades
del Aparato Digestivo, 1999; 2 (2):5-17.
41. Blot WJ, Li-J-Y, Taylor PR, et al. Nutrition intervention trials in
Linxian, China: Supplementation with specific vitamin/mineral
combinations, cancer incidence, and disease specific mortality
in the general population. J Natl Canc Inst, 1993; 85: 1483-91.
H ELICOBACTER PYLORI
ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO DEL
Helicobacter pylori
Dr. Alberto Ramírez Ramos*
INTRODUCCIÓN
El manejo terapéutico de la infección del estómago por el
Helicobacter pylori todavía está rodeado de controversias
y de hechos no aceptados por consenso (2). Hasta el
presente no se ha logrado todavía un tratamiento
satisfactorio que erradique al microorganismo en todos
los casos. Los regímenes propuestos son complicados,
se asocian con efectos secundarios y son relativamente
costosos. Una terapia ideal para la infección del estómago
por el Helicobacter pylori debe tener las siguientes
características: bajo costo, elevado porcentaje de
erradicación (igual o mayor al 80%), baja tasa de
recurrencia, corta duración, administración simple, buena
tolerancia y pocos efectos secundarios. Aunque los
esquemas disponibles al momento actual no reúnen todos
estos criterios, existen varios razonablemente efectivos y
tolerados (2-7).
CONSIDERACIONES GENERALES
CONCERNIENTES AL TRATAMIENTO (2-17)
· Los porcentajes de erradicación del Helicobacter pylori
parecen estar disminuyendo (10).
· La terapia sólo se debe instituir en los casos en que se
ha identificado la presencia de la bacteria, teniendo en
cuenta que aún en los pacientes con úlcera duodenal no
siempre el estómago está infectado por el microorganismo
(2-10).
· El cumplimiento de los esquemas terapéuticos prescritos
a los pacientes disminuye con los tratamientos más
prolongados o con aquellos que emplean más drogas (2-
10).
· El secuestro del Helicobacter pylori en las placas dentales
o tejidos periodontales puede ser un factor que contribuye
a la prevalencia de esta infección en las personas de bajo
nivel socioeconómico (2-10).
· La serología no debe ser utilizada para determinar la
erradicación del microorganismo (2-10).
(*): Ex Vicerrector y Profesor Emérito-Investigador de la
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Ex Presidente de la Sociedad de Gastroenterología del Perú
Académico de Número de la Academia Nacional de
Medicina del Perú
Asociación Interamericana de Gastroenterología
· La meta del tratamiento del Helicobacter pylori es la
completa eliminación del microorganismo; una vez
logrado este objetivo en los países industrializados el
porcentaje de reinfección es bajo y por lo tanto los efectos
de la terapia son durables. Sin embargo, en países
subdesarrollados y como comentaremos en el acápite de
reinfección los porcentajes de reinfección son más
elevados (11).
· Si a las 2 semanas de tratamiento no se obtienen
resultados satisfactorios, la bacteria probablemente es
resistente a esa combinación de antibióticos y el esquema
futuro a emplear puede guiarse por estudios de
sensibilidad antimicrobiana (2-10).
· Si ocurre falla terapéutica, no se debe emplear la misma
combinación de antibióticos de nuevo (2-10).
· La falta de erradicación se puede atribuir a la resistencia
antimicrobiana o a una pobre adhesión al tratamiento
(2-10).
· Prolongando la terapéutica más de 2 semanas, no se
han mejorado los resultados (2-10).
· Los inhibidores de la bomba de protones son más
efectivos que los antagonistas de receptores H2 cuando
se prescriben con antibióticos para erradicar la infección
por el Helicobacter pylori. (12).
· En un meta análisis en que se evalúa el omeprazol (20
mg), lanzoprazol (30mg) , rabeprazol (20 mg) y
esomeprazol (20 mg) se concluye que la eficacia de estos
inhibidores de bomba de protones es similar cuando
integran los esquemas de terapia triple (15). En otro meta
análisis de 3 estudios con un total de 2391 pacientes se
concluye que las terapias triples con dosis única de
inhibidores de bomba de protones son menos efectivas
que aquellas en las que se emplea dosis doble (16).
· Los esquemas de terapia triple y cuádruple parecen ser
equivalentes en términos de efectividad, seguimiento y
efectos secundarios cuando se administran como terapia
de primera línea (17).
Problema de la resistencia
· Se ha puesto de manifiesto en cuatro grupos de
antibióticos: los nitroimidazoles, los macrólidos, las
fluorquinolonas y las rifampicinas. Si esta resistencia
afecta siempre a todos los compuestos de un grupo al
33
mismo tiempo, se la denomina cruzada. En todos los
casos, el soporte genético parece ser cromosómico. No
hay ningún argumento que corrobore una resistencia de
origen plasmídico. A pesar de no haberse aportado aún
la prueba definitiva, se puede estimar que se trata de la
selección de mutantes resistentes (3).
Como la infección por el Helicobacter pylori es una
infección que va a perdurar durante años e incluso
décadas, por regla general estos mutantes serán
seleccionados al tomar antibióticos en monoterapia para
otras infecciones (3).
· El Helicobacter pylori ha desarrollado resistencia
fácilmente al metronidazol y a la claritromicina, por lo
que estos dos agentes no deben de emplearse
repetidamente, a menos que la sensibilidad in vitro
demuestre lo contrario (3).
· La resistencia primaria a la amoxicilina y a la tetraciclina
es infrecuente; muy pocas cepas son resistentes a estos
antibióticos, en tanto que la resistencia a la claritromicina
es alrededor del 10% en Europa y Estados Unidos y aún
mayor en el Japón (11). En el Perú en un estudio reciente
realizado en las Pampas de San Juan se ha encontrado
un porcentaje de resistencia de 52% al metronidazol, 27%
a la claritromicina y 7% a la amoxicilina. En otro grupo
de pacientes estudiados en el Hospital Militar
encontramos 6.67% de resistencia a la claritromicina
(observaciones no publicadas). En otros países la
resistencia al metronidazol fluctúa entre 30 y 20%, siendo
más frecuente en mujeres que en hombres en los países
en vías de desarrollo debido al uso frecuente de los
nitroimidazoles para el tratamiento de otras enfermedades
(11).
· La resistencia del Helicobacter pylori a los macrólidos
es causada por mutaciones en los ribosomas 23S de los
genes del RNA y la resistencia al metronidazol es causada
primariamente por mutaciones en los genes
nitroreductasa rdxA y fixA que interfieren con la activación
intracelular de los nitroimidazoles (11).
· Las pruebas de resistencia antes del tratamiento a la
claritromicina y al metronidazol se han incrementado
desde 1997 y las cepas post tratamiento son altamente
resistentes (18).
· La resistencia a la azitromicina es equivalente a la
claritromicina. Los bajos porcentajes de resistencia a la
levofloxacina indican que esta puede ser una alternativa
útil para emplearse en pacientes previamente tratados
(18).
· En el Perú, nuestro grupo ha encontrado altas tasas de
resistencia al metronidazol, oscilando entre 44 y 70% de
las cepas aisladas. Por su parte Goodwin detectó que en
algunos países en vías de desarrollo entre un 80 y 90%
de las cepas eran resistentes al metronidazol. En Hong
Kong, Ching y col. encontraron resistencia al metronidazol
en el 53.5% de las cepas. En Holanda, Noch y col.
descubrieron un 41% de cepas resistentes al metronidazol
y en este estudio la mayoría de las cepas resistentes
procedían de inmigrantes de países en vías de desarrollo.
Nuevamente en Holanda. Weel y col. encontraron
resistencia al metronidazol en el 42% de las cepas.
34 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Actualmente, la resistencia al metronidazol es uno de los
mayores problemas para el tratamiento del Helicobacter
pylori y una de las principales causas de fracaso del
tratamiento (19).
· En aquellos lugares en que la resistencia al metronidazol
es elevada, se deben utilizar tratamientos alternativos que
no incluyan nitroimidazoles, tales como la terapia triple
con un inhibidor de la bomba de protones + amoxicilina
y claritromicina (19).
· Otro esquema que ha demostrado ser eficaz para los
casos resistentes al metronidazol, es el subsalicilato de
bismuto (500 mg cada 8 horas) + amoxicilina (500 mg
cada 8 horas) + furazolidona (100 mg cada 8 horas)
durante dos semanas (19).
· En el Perú, nuestro grupo ha encontrado bajas tasas de
curación en los esquemas que incluyen metronizadol (19).
Agentes antimicrobianos
antimicrobianos
· El estudio de las concentraciones mínimas inhibitorias
(CMI) de los agentes antimicrobianos sobre el
Helicobacter pylori ha demostrado que la mayoría de los
compuestos son activos; sólo con los glicopéptidos, las
quinolonas de primera generación, las sulfamidas y el
trimetropim, las polimixinas y un betalactámico
(cefsulodina) se ha demostrado una resistencia natural
(3).
· La secreción de ácido causa que el pH en el lumen
gástrico sea muy bajo. Muchos antibióticos son
inactivados por el bajo pH y se piensa que esta sea la
razón por la que ciertos antibióticos, particularmente la
penicilina, sean realmente inefectivos cuando son
administrados sin fármacos antisecretores (6)
Definición de cura o er radicación
erradicación
· Se considera cura o erradicación cuando no se
demuestra la presencia de la bacteria por técnicas
sensibles 4 semanas después de haber suspendido el
tratamiento con antimicrobianos y/o inhibidores de
bomba de protones. La técnica más confiable todavía es
la biopsia gástrica con toma de 2 muestras para estudios
histológicos (95 a 98% de sensibilidad con coloración de
plata), obteniéndose con los cultivos en manos expertas
un 95%. La prueba de la úrea espirada es otra buena
alternativa (95%), excepto en pacientes que han tenido
cirugía gástrica previa (7-8).
ESQUEMAS PROPUESTOS PARA EL
TRATAMIENTO DE L A INFECCIÓN DEL
ESTÓMAGO POR EL HELICOBACTER PYLORI
La dificultad para la erradicación reside en la naturaleza
del microorganismo, su ambiente ecológico y la respuesta
del huésped. En la mayoría de las infecciones, cuando se
administra un antibiótico, no es necesaria la total
erradicación del microorganismo por el antimicrobiano,
por que los factores del huésped conjuntamente con el
antibiótico contribuyen a eliminar al germen. En el caso
de la infección por el Helicobacter pylori, si bien hay
respuesta inmunológica, ésta no es efectiva. Una vez que
la bacteria ha colonizado el estómago, ésta persiste entre
las células epiteliales y mucinosas, a menos que un régimen
terapéutico pueda erradicarla completamente. El patrón
de la infección del Helicobacter pylori, se asemeja al de la
tuberculosis o al de la endocarditis bacteriana sub aguda,
donde el microorganismo habita en una zona de santuario,
difícil al acceso de los antibióticos. El Helicobacter pylori
tiende a localizarse preferentemente en la superficie de
las células epiteliales y debajo de la capa de mucus, lo que
lo protege de la respuesta inflamatoria del huésped y de la
acidez gástrica (6).
Por lo expuesto en las líneas precedentes, es explicable
que aún no se haya encontrado un esquema satisfactorio
para erradicar al microorganismo en todos los casos. De
otro lado, la pronta recurrencia de la infección después
de haber erradicado a la bacteria o la reinfección, en un
porcentaje importante de pacientes, principalmente en
los países en vías de desarrollo, hace ver que se requieren
de otras medidas (por ejemplo ambientales), además de
la terapia antimicrobiana para tratar esta infección con
éxito.
El Helicobacter pylori in vitro es sensible a la mayoría de
antibióticos y quimioterápicos disponibles para el
tratamiento de las enfermedades infecciosas. Este hecho
hizo pensar inicialmente que el tratamiento de esta
infección sería exitoso con esquemas de monoterapia.
La evaluación de los resultados de aplicar éstos y el bajo
porcentaje de erradicación obtenido llevó a la propuesta
de esquemas dobles. Los resultados fueron algo mejores
pero no satisfactorios, motivo por el cual se analizó que
para el tratamiento de esta infección había que tener en
cuenta muchos factores, entre ellos: la ubicación de la
bacteria en las anfractuosidades de la mucosa gástrica y
protegida por la capa de mucus gástrico, por lo que era
necesario combinar principios de acción local y acción
sistémica; la presencia de la bacteria en “secuestros”
(como la placa dentaria); la influencia del pH gástrico en
el efecto terapéutico de diversos antibióticos y
quimioterápicos; el hecho de que hay antibióticos y
quimioterápicos que se excretan a través de la mucosa
gástrica; el efecto de potenciación de ciertas drogas (como
los inhibidores de la bomba de protones) sobre los
antibióticos. Todas estas consideraciones llevaron a
proponer los esquemas triples. Evaluando los resultados
obtenidos con éstos se superaba el 80% de erradicación
pero aún no se obtenía el 100%. Este hecho lleva a la
propuesta de los esquemas cuádruples con lo que los
porcentajes de erradicación han mejorado.
Dentro de estos diferentes esquemas propuestos han
habido variaciones de un lado con relación a las dosis
empleadas, de otro, al número de tomas al día y
finalmente, al número de días de tratamiento; habiéndose
llegado incluso a proponer los llamados esquemas de fin
de semana.
ESQUEMAS DE MONOTERAPIA
· Como el Helicobacter pylori es sensible in vitro a la
mayoría de antibióticos y quimioterápicos disponibles se
consideró que con esquemas de tratamiento con una sola
Asociación Interamericana de Gastroenterología
droga se lograrían resultados satisfactorios, pero luego
de emplear drogas únicas como la tetraciclina,
furazolidona, claritromicina, los porcentajes de supresión
de la bacteria no fueron totalmente satisfactorios y la
recurrencia después del tratamiento fue elevada.
· Con el Grupo de Fisiología Gastrointestinal de la
Universidad Peruana Cayetano Heredia y de la Universidad
de Johns Hopkins evaluamos en el Perú esquemas de
monoterapia con furazolidona, nitrofurantoina,
tetraciclina y norfloxacina. Los controles se hacían
inmediatamente después de suspender el tratamiento, por
lo cual hablamos de supresión de la bacteria. Los
resultados que hemos tenido con la furazolidona como
droga única han sido satisfactorios sin haber llegado a
ser ideales (20).
· La nitazoxanida no erradica como droga única el
Helicobacter pylori (21).
ESQUEMAS DE TERAPIA DOBLE
· Combinando el bismuto que tiene acción local o un
inhibidor de la bomba de protones con amoxicilina o
claritromicina tampoco se lograron porcentajes de
erradicación satisfactorios, por lo que a la fecha estos
esquemas dobles han sido abandonados dada su
infectividad (22).
ESQUEMAS DE TERAPIA TRIPLE
· Diversos autores consideraron pertinente ensayar
esquemas triples combinando el bismuto con
antibacterianos de acción sistémica y local, con una
duración de tratamiento de 2 semanas (6). La
combinación de bismuto, tetraciclina o amoxicilina y
metronidazol es de bajo costo y ha sido muy investigada.
Puede causar efectos secundarios los que generalmente
no son severos y no han impedido que el paciente
continúe y termine el tratamiento. Con estas
combinaciones se logran altos porcentajes de
erradicación cuando las cepas son sensibles al
metronidazol. Se requiere 14 días de tratamiento para
erradicar a la bacteria en un porcentaje sustancial de casos
(22).
· Los esquemas de terapia triple con bismuto han sido
superados en porcentajes de erradicación, cuando se
substituye éste por un inhibidor de la bomba de protones,
combinando omeprazol, lanzoprazol o pantoprazol con
dos antibióticos. En la mayoría de estudios se administran
los antibióticos dos veces al día, así como los inhibidores
de la bomba de protones (23).
· La furazolidona ha mostrado efectos promisores para la
erradicación del Helicobacter pylori y ha reemplazado al
metronidazol en diferentes regímenes de erradicación
especialmente en países como Irán con una alta
prevalencia de resistencia al metronidazol y donde la
claritromicina es de elevado costo (23). Esta observación
la reportamos en el Perú hace muchos años y fue
posteriormente confirmada por De Paula Castro en el Brasil
y Bussalleu en el Perú (20). Los esquemas que contienen
omeprazol, tetraciclina y furazolidona proporcionan
35
satisfactorios porcentajes de erradicación, pero causan
severos efectos secundarios (24).
· Los esquemas de terapia triple en que se combinan dosis
doble de inhibidores de la bomba de protones más dos
antibióticos son el tratamiento estándar de la infección
por el Helicobacter pylori. (11). Muchos autores
recomiendan prescribir estos esquemas triples como
tratamiento de primera línea, empleando la mayoría
amoxicilina (1000 mg y claritromicina 500 mg. dos veces
al día). En los casos de resistencia a la claritromicina los
porcentajes de erradicación no son satisfactorios. Un
nuevo grupo de regímenes triples se ha propuesto
reemplazando los inhibidores de la bomba de protones
con citrato de bismuto -ranitidina. En estudios
randomizados no se ha encontrado superioridad de estos
esquemas propuestos (22).
· En un meta análisis de 666 estudios que incluían 53,228
pacientes, las combinaciones de un inhibidor de bomba
de protones, claritromicina y un nitroimidazol; un
inhibidor de bomba de protones, claritromicina y
amoxicilina y un inhibidor de bomba de protones,
amoxicilina y un nitroimidazol se hallaron similares
porcentajes de curación de 78,9 a 82.8%. Incrementando
la dosis de claritromicina a 1.5 gr por día mejoraban los
porcentajes de erradicación, pero no, incrementando las
dosis de los otros antibióticos (11).
· La duración del tratamiento permanece controversial.
En Europa se recomiendan 7 días mientras que en los
Estados Unidos de Norteamérica 14 días. En un reciente
meta análisis los tratamientos por 14 días dan porcentajes
de cura 7-9 puntos de porcentaje mejores que los
tratamientos de 7 días (11).
· En la Conferencia del Consenso de 1998 en Estados
Unidos de Norteamérica se recomendó un inhibidor de
bomba de protones más claritromicina y amoxicilina o
metronidazol por dos semanas; ranitidina, citrato de
bismuto, claritromicina y amoxicilina por 2 semanas (11).
· Los regímenes recomendados por el Consenso Europeo
de Maastricht – II 2000 son un inhibidor de bomba de
protones o ranitidina-citrato de bismuto, claritromicina
y amoxicilina o metronidazol por 7 días (11).
· La terapia triple por dos semanas en esquemas de 100
mg de furazolidona 4 veces al día, amoxicilina y bismuto
fue exitosa en 86% de casos. Sin embargo, cuando se
combina la furazolidona con bismuto se asocia con
sustanciales efectos secundarios. El esquema de bismuto,
furazolidona y amoxicilina fue recomendado en el
Consenso Latinoamericano (11).
· En un estudio en que se analiza la respuesta a esquemas
de 7 días con levofloxacina, azitromicina en terapia triple
y esomeprazol se reporta que es una buena nueva
alternativa (25).
· La azitromicina en dosis diarias por 3 días puede
considerarse un componente importante de la terapia
triple (26).
· El esquema triple con rabeprazol, levofloxacina y
rifabutina fue igualmente efectivo que el esquema
36 Asociación Interamericana de Gastroenterología
cuádruple conteniendo rabeprazol, metronidazol, citrato
de bismuto y tetraciclina (27).
ESQUEMAS DE MENOR DURACIÓN
· Se considera que los tratamientos erradicadores que
duren menos de 5 días, no son efectivos. La terapia a
partir de los 7 días parece marcar un punto de efectividad
del antibiótico con rápido incremento en los porcentajes
de erradicación (8). Sin embargo siguen apareciendo
reportes de esquemas de fin de semana e incluso de un
día de duración, pero que en las evaluaciones de meta
análisis no parecen ser recomendables.
ESQUEMAS CUÁDRUPLES
· En la eventualidad de fracasar con la terapia triple se
sugiere emplear terapia cuádruple: inhibidor de bomba
de protones + bismuto + dos antibióticos, generalmente
incluyendo la tetraciclina. Se recomienda una duración
de dos semanas ya que se ha observado que en estos
casos los mejores resultados se obtienen con mayores
dosis de antibióticos y por tiempo más prolongado (2).
En términos generales, con estos regímenes se logra de
un 81 a 100% de erradicación con un promedio de 90%.
En la práctica clínica el porcentaje de fracasos
terapéuticos parece ser mayor y más del 10% de pacientes
continúan infectados después del primer y segundo
tratamiento (2, 7, 8, 28).
· La adición de supresores de ácido aumenta la eficacia
de los regímenes triples con bismuto. El tratamiento
cuádruple es más efectivo cuando se emplea inhibidores
de la bomba de protones en lugar de antagonistas de los
receptores H 2 y cuando se incorpora tetraciclina y
metronidazol. En los estudios de meta análisis el régimen
cuádruple tiene los mayores porcentajes de cura, pero es
también el más complicado con un mayor de número de
tabletas a ingerir por día (22).
TRATAMIENTOS DE SEGUNDA LÍNEA O DE
RESCATE
· Se han propuesto diversos esquemas de “rescate”, pero
aún con estos se siguen observando fracasos al
tratamiento para la erradicación.
· El porcentaje de infecciones por el Helicobacter pylori
refractarios al tratamiento está incrementando. Cuando
la bacteria no se erradica significa que los antibióticos
no han llegado a la mucosa gástrica en cantidad suficiente
y durante un tiempo adecuado para eliminar a las
bacterias, o que ha habido pobre cumplimiento,
resistencia bacteriana, bajo pH gástrico y elevada carga
bacteriana. Por consiguiente, cuando se administra un
nuevo tratamiento es importante escoger antibióticos que
no tengan problemas de resistencia y en los que se puedan
incrementar las dosis de drogas antisecretorias y la
duración del tratamiento y si posible, adicionar agentes
tópicos como el bismuto (29).
· La erradicación es más difícil con un tratamiento de
segunda línea y los regímenes repetidos pueden requerir
ser más prolongados. Algunas bacterias pueden ser
eliminadas más fácilmente que otras. En estos casos las
que no son eliminadas son las que vuelven a poblar el
estómago y es más, ellas pueden haberse vuelto
resistentes a los antibióticos. Por razones obvias los
pacientes que no cumplen con el tratamiento van a
presentar este problema. Estos factores pueden explicar
los bajos porcentajes de cura con el retratamiento.
Algunos autores han reportado que en ciertos pacientes
la infección puede no ser erradicada, pero esto se
considera raro (22).
· Los regímenes cuádruples se han sugerido como
tratamiento de segunda línea. Ante los fracasos de los
esquemas que contienen claritromicina y metronidazol
se puede considerar que todavía no hay un tratamiento
ideal de segunda línea. El seleccionar las drogas de
tratamiento de segunda línea depende de qué antibióticos
se emplearon inicialmente. Si el régimen tuvo como base
la claritromicina, se deberá prescribir metronidazol y
viceversa. Parece no aconsejable usar el mismo antibiótico
dos veces. Si un tratamiento inicial falló se debe intentar
un segundo y si es necesario un tercero o cuarto hasta
lograr la curación de la infección. Idealmente, el
tratamiento debe ser guiado por pruebas de sensibilidad,
pero esta información generalmente no está disponible
(22).
· La primera opción no debe ser un esquema que combina
claritromicina y metronidazol. Aunque este régimen es
muy efectivo los pacientes que no se erradiquen tendrán
una resistencia simple o doble, no quedando otra opción
de tratamiento empírico. Esto es particularmente
importante en áreas con una alta prevalencia de
resistencia primaria al metronidazol en la que habrán más
fallas al tratamiento primario y mayores porcentajes de
resistencia. La doble resistencia se convertirá en un
problema serio (22).
· En el Consenso de Maastricht se propuso que si se observa
falla de la terapia triple con un inhibidor de la bomba de
protones, claritromicina y amoxicilina se emplee un
esquema cuádruple con un inhibidor de la bomba de
protones, bismuto tetraciclina y metronidazol (30).
· La adición de bismuto en la terapia cuádruple ha sido una
excelente terapia de salvación (31). Los esquemas
cuádruples que contienen bismuto son la mejor opción en
ausencia de estudios de susceptibilidad a antibióticos
efectuados antes del tratamiento. La furazolidona en terapia
cuádruple y la rifabutina en terapia triple son tratamientos
de rescate. Si estos regímenes fallan son necesarios los
cultivos y estudios de susceptibilidad (32, 33).
· La rifabutina constituye dentro de los esquemas de
rescate una alternativa alentadora en los casos en que
han fallado esquemas conteniendo amoxicilina,
claritromicina, metronidazol y tetraciclina (34).
· En una evaluación de terapia de tercera línea se reporta
que un tratamiento de 10 días con rabeprazol (20 mg),
levofloxacina (250 mg) y amoxicilina (1 g) administrados
dos veces al día por 10 días, dio un porcentaje de
erradicación de 95% (35).
· En un estudio comparativo de terapia triple usando
rabeprazol, levofloxacina y amoxicilina por 12 días se
Asociación Interamericana de Gastroenterología
concluyó que este esquema es tan efectivo como la terapia
cuádruple de segunda línea, (rabeprazol, bismuto coloidal,
tetraciclina y tinidazol), teniendo menores efectos
secundarios y mejor seguimiento (36).
· En un reporte del Japón en que la combinación de
lanzoprazol, claritromicina y amoxicilina no erradicó a la
bacteria en 123 pacientes, éstos fueron randomizados
para recibir durante 2 semanas rabeprazol (20 mg b.i.d.)
+ amoxicilina (20 mg. b.i.d.) o una semana rabeprazol
(20 mg. b.i.d.) + amoxicilina (750 mg. b.i.d.) +
metronidazol (250 mg. b.i.d.). La combinación de
rabeprazol + amoxicilina + metronidazol dio mejores
resultados (37).
· En un estudio de 100 pacientes en los que había fallado
la terapia triple de una semana, éstos fueron
randomizados para recibir una semana de terapia
cuádruple con amoxicilina, omeprazol, bismuto +
metronidazol o tetraciclina. Los porcentajes de
erradicación fueron superiores en el grupo en que se
empleo tetraciclina (38).
· La estrategia empírica recomendada es prescribir terapia
cuádruple o alternativamente dos semanas de terapia triple
incluyendo amoxicilina-metronidazol, tetraciclina-
metronidazol o amoxicilina-rifabutina. Sin embargo, cuando
el Helicobacter pylori es susceptible todavía puede emplearse
la claritromicina. En el caso de un alto nivel de resistencia
al metronidazol puede prescribirse la furazolidona. En cada
caso es muy importante asegurarse de un buen seguimiento
del paciente siendo la orientación a él algo de mucha ayuda
en este sentido. Sin embargo, el mejor enfoque continua
siendo la prevención de la infección refractaria y para este
propósito las pruebas de sensibilidad antibacteriana antes
de administrar la terapia de primera línea son importantes y
deben ser empleados (29).
AGENTES ALTERNATIVOS QUE SE VIENEN
ESTUDIANDO PARA PROPONER ESQUEMAS
FUTUROS DEL TRATAMIENTO DE L A
INFECCIÓN POR EL HELICOBACTER PYLORI
En un intento para obtener una erradicación satisfactoria
en aquellos pacientes que no responden a uno o dos
cursos de terapia, diversos investigadores en el mundo
vienen estudiando el efecto de otros antimicrobianos.
Guslandi (39) en un artículo de revisión sobre agentes
antibacterianos alternativos para la erradicación del
Helicobacter pylori menciona que numerosos reportes no
pueden ser adecuadamente evaluados por que se han
publicado en forma de abstractos. Sin embargo, existen
muchos artículos en los que se describe los resultados
con el empleo de antibióticos no convencionales. De la
revisión de ellos, procedentes del MEDLINE se puede
resumir:
MACROLIDOS
En vista de la resistencia del Helicobacter pylori a la
claritromicina se viene estudiando el efecto de otros
macrólidos:
37
Roxitromicina
Administrando a la dosis de 150 mg dos veces al día por
una semana, en terapia cuádruple, incluyendo omeprazol,
amoxicilina y metronidazol se ha obtenido respuesta
favorable en más del 90% de casos. Prescribiendo 300
mg de roxitromicina dos veces al día más lansoprazol y
metronidazol por 7 días se ha logrado un porcentaje de
erradicación de 75.3%. En un esquema cuádruple de 14
días administrando roxitromicina 150 mg dos veces al día
más bismuto, ranitidina y metronidazol: 67.6% (39).
Josamicina
Macrólido de bajo costo, es menos efectivo que la
claritromicina como posible alternativa pero nunca se ha
prescrito en casos resistentes. A la dosis de 1,000 mg se
ha empleado en pacientes no tratados, en un esquema
triple con dicitrato-tripotásico-bismutato y furazolidona,
obteniéndose una erradicación de 77%. Con este mismo
esquema en terapia cuádruple añadiéndole famotidina el
porcentaje de erradicación ha sido de 90% (39).
Azitr omicina
Azitromicina
Con este antibiótico se logra una elevada concentración
gástrica que persiste por muchos días por lo que puede
administrarse a la dosis de 500 mg una vez al día por
sólo 3 días en el curso de una terapia triple de erradicación
de 7 días. Los datos publicados empleando este
antibiótico dan resultados conflictivos con porcentajes
de erradicación que varían de 28 a 93%. Debido a que la
administración con los alimentos reduce marcadamente
la absorción de la azitromicina, esto podría ser la
explicación de los bajos porcentajes de erradicación
reportados en algunos estudios. En aquellos casos en
los que la azitromicina fue administrada en ayunas el
porcentaje de curación fluctúo entre el 86 y 93%.
Recientemente, en tratamientos cortos de sólo 3 días
empleando un inhibidor de bomba de protones más
azitromicina 500 mg y tinidazol 1,000 a 2,000 mg
diariamente se han obtenido porcentajes de erradicación
en 81 al 88% de casos (39).
Espiramicina
Es un macrólido bien tolerado que fue evaluado en un
pequeño estudio piloto y luego en una prueba clínica con
mayor número de pacientes en Noruega. La droga se
administraba a la dosis de 500 a 1,000 mg cuatro veces al
día en el curso de una terapia triple de 10 días de duración
incluyendo metronidazol y subnitrato de bismuto o
ranitidina-citrato de bismuto. Los porcentajes de
erradicación de 89 a 91% son comparables a los
previamente obtenidos en regímenes similares empleando
la tetraciclina con la ventaja de una menor incidencia de
efectos secundarios (39).
FLUORQUINOLONAS
FLUORQUINOLONAS
En un estudio en la India se administró norfloxacina 400
mg dos veces al día por un período de 2 semanas en
terapia doble con inhibidor de bomba de protones
obteniéndose una erradicación de 76.9%. En otra
38 Asociación Interamericana de Gastroenterología
investigación, igualmente en la India se evaluó un esquema
de dos semanas incluyendo pefloxacina 400mg dos veces
al día administrado con lansoprazol y secnidazol (un
nitroimidazol que se postula ser mejor tolerado que el
metronidazol) obteniendo una erradicación en sólo 71%
de casos. Mucho más interesante es un régimen terapéutico
que incluye levofloxacina 500 mg al día más rabeprazol y
amoxicilina o tinidazol por una semana con el que se ha
obtenido erradicación en 90 a 92% de pacientes (39).
NITROFURANOS
Cuando se administró furazolidona 100 mg dos veces al
día con josamicina 1,000 mg dos veces al día y bismuto
por una semana se obtuvo erradicación en el 77% de
casos. Si se adicionaba famotidina como cuarta droga el
porcentaje de erradicación se incrementaba a 90%. Una
comparación de dos semanas de terapia cuádruple
incluyendo ranitidina, bismuto, amoxicilina y sea
metronidazol o furazolidona (200 mg dos veces al día) ha
mostrado una erradicación más alta cuando se emplea la
furazolidona. De otro lado, con un régimen cuádruple
de 2 semanas incluyendo omeprazol, bismuto y
amoxicilina más claritromicina y furazolidona (200 mg
dos veces al día) se obtuvo un porcentaje de erradicación
de 85% (39).
La mayoría de pruebas clínicas en las que se ha empleado
la furazolidona para la erradicación del Helicobacter pylori
se han realizado en algunos países como China, Brasil,
Irán y el Perú. Ultimamente se están efectuando pequeños
estudios piloto con furazolidona en los Estados Unidos
de Norteamérica donde la droga aún no está disponible
comercialmente. La furazolidona a la dosis de 100 mg
dos a tres veces al día se ha empleado en esquemas de 2
semanas combinándose con tetraciclina, un inhibidor de
bomba de protones + metronidazol o claritromicina
(terapia cuádruple). Los resultados, aunque obtenidos
en pequeño número de pacientes son muy alentadores
confirmándose la efectividad y buena tolerancia de la
furazolidona (39).
RIFABUTINA
RIFABUTINA
Derivado de la rifampicina. Es generalmente empleado
contra el Mycobacterium avium en pacientes inmuno
suprimidos. En una evaluación comparativa de “rescate”
triple en pacientes que no han respondido a la terapia
estándar para la erradicación del Helicobacter pylori, un
curso de 10 días de rifabutina (150 a 300 mg diariamente)
más pantoprazol y amoxicilina ha sido comparado con
terapia cuádruple que incluye pantoprazol, bismuto,
tetraciclina y metronidazol. En el grupo en que se empleó
300 mg de rifabutina el porcentaje de erradicación fue de
86.6%. Merece remarcarse que la rifabutina es
extremadamente cara y que su uso se restringiría a
aquellos casos que no responden a los esquemas estándar
de erradicación (39).
EXPERIENCIA PERUANA EN EL
TRATAMIENTO DE L A INFECCIÓN DEL
ESTÓMAGO POR EL HELICOBACTER PYLORI
Luego de la descripción de Marshall y Warren del hallazgo
de una bacteria Gram negativa en el estómago de
pacientes portadores con úlcera gástrica, úlcera duodenal
y gastritis crónica activa se creó el Grupo de Fisiología
Gastrointestinal de la Universidad Peruana Cayetano
Heredia y la Universidad de Johns Hopkins. Paralelamente,
con los estudios que realizábamos sobre epidemiología,
métodos de diagnóstico, relación con patología
gastroduodenal, alteraciones histopatológicas, entre otros
campos, comenzamos a estudiar los posibles
tratamientos. Inicialmente se investigó la respuesta a la
monoterapia con furazolidona, nitrofurantoina,
tetraciclina y norfloxacina.
Posteriormente, cuando se estableció que para una
erradicación satisfactoria era menester utilizar esquemas
de terapia triple, iniciamos estudios doble-ciego con
placebo. De otro lado, Paúcar, Arrunátegui, Cabello y col.
(41) encontraron que el esquema tetraciclina +
furazolidona + famotidina lograba la erradicación del
Helicobacter pylori en 85.7% de pacientes con úlcera
péptica duodenal (estudio en 14 pacientes).
Luego, De Idiaquez, Bussalleu y Cok (42) estudiaron y
reportaron sus estudios empleando furazolidona,
famotidina y bismuto y luego esquemas triples utilizando
omeprazol, claritromicina y amoxicilina por 7 días;
tetraciclina, furazolidona y subsalicilato de bismuto por
10 días. Cada uno de estos grupos de pacientes era
pequeño (24, 19 y 20) por lo que los resultados y
conclusiones tanto en lo relacionado a erradicación como
recurrencia presentan mayor variabilidad que estudios
posteriores que han tenido un mayor número de
pacientes.
Después, Soto, Katz, Bautista y col. (40), evaluaron 273
pacientes utilizando la combinación de omeprazol,
amoxicilina y claritromicina y obtuvieron una tasa de
erradicación del 92% y de recurrencia al año de 23%.
Este trabajo confirma lo hallado por el Grupo de Fisiología
Gastrointestinal de la Universidad Peruana Cayetano
Heredia y la Universidad de Johns Hopkins (43) de una
alta tasa de recurrencia en el Perú.
Recientemente, hemos estudiado 2 grupos de pacientes
(36 en cada uno) a los que administramos el esquema
triple de un inhibidor de la bomba de protones,
claritromicina y amoxicilina por 7 y 10 días, obteniendo
tasas de erradicación de 86% y 81% respectivamente (44).
Por otro lado, Araujo y Bussalleu han aplicado un esquema
ultracorto de 4 días que incluía tetraciclina + furazolidona
+ subcitrato de bismuto coloidal. Con este esquema, han
obtenido tasas de 88%. Cuando la misma combinación
era administrada sólo durante 3 días, las tasas de
erradicación disminuían a 68% (45).
En la Tabla 1 resumimos los resultados de los estudios
de tratamiento realizados en el Perú.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
El tratamiento de la infección por Helicobacter
pylori en los países en vías de desarrollo como el
Perú amerita algunas consideraciones especiales
que pueden no ser necesarias en los países
desarrollados (19).
· P r oblema de la resistencia al metr onidazol
metronidazol
onidazol: los
esquemas que incluyen el empleo del metronidazol no
dan los resultados satisfactorios reportados en los países
industrializados.
· Elevada tasa de reinfección y recurrencia
recurrencia: el porcentaje
de recurrencia o reinfección luego de tratamiento es
mucho más alto que en los países industrializados.
· Elevadas tasas de cáncer gástrico
gástrico: estas poblaciones
son las que tienen un mayor riesgo de reinfección y
también son las que presentan el mayor riesgo de
desarrollar cáncer gástrico.
· Aspectos relacionados con el costo de tratamiento
tratamiento.
· En los países en vías de desarrollo las tasas de infección
por el Helicobacter pylori pylori,, son diferentes
diferentes,
correlacionándose inversamente con los niveles
socioeconómicos y sanitarios.
· La severidad histológica de las lesiones es mucho
mayor que la reportada en los países desarrollados
desarrollados
ollados.
RECURRENCIA Y REINFECCIÓN
Erradicada la bacteria, otro aspecto que se ha investigado
mucho es el de la recurrencia. En muchos países,
principalmente en los países industrializados, la tasa de
recurrencia es muy baja, en la contraparte, los países en
vías de desarrollo tienen altas tasas de recurrencia (47).
La tasa de recurrencia de la infección después de una
correcta respuesta inicial parece ser baja en los países
desarrollados oscilando entre el 0 y el 10% anual, con
cifras inferiores al 3% en la mayoría de los estudios. En
algunas regiones en vías de desarrollo estos valores
pueden ascender considerablemente (47).
El riesgo de reinfección en los países no industrializados
también varía entre las naciones. Los peruanos con un
nivel socioeconómico bajo tienen tasas muy altas de
reinfección, mientras que los habitantes de Chile tienen
tasas que no son mucho más elevadas que las que se
observan en los Estados Unidos de Norteamérica (19).
En varias partes del mundo (principalmente en los países
en vías de desarrollo de Africa, Latinoamerica y Asia) la
resistencia a los nitroimidazoles es muy frecuente,
probablemente como consecuencia de su empleo para el
tratamiento de otras afecciones (amebiasis, giardiasis,
trichomoniasis) (19).
El problema de la recurrencia o reinfección cobra
importancia y ha sido materia de investigación debido a
que la persistencia o reaparición de la bacteria de un
lado va a condicionar la evolución a una patología gástrica
progresiva, eventualmente a la presentación de un
Linfoma tipo MALT o a un mayor porcentaje de recidivas
de la úlcera gástrica y duodenal.
39
Frente a la reaparición del Helicobacter pylori en los
pacientes supuestamente erradicados, surge la pregunta
si se trata de una reinfección o una recurrencia. Sólo
aplicando los métodos de tipificación bacteriana se aclara
este aspecto. Lamentablemente, no en todos los centros
de atención se dispone de esta metodología. El hecho de
que en los países desarrollados las tasas de reaparición
de la bacteria en los pacientes erradicados sean muy bajas
nos lleva a pensar que el problema se trate de reinfección
ya que en estas naciones los aspectos sanitarios son
óptimas. En los países en vías de desarrollo donde las
condiciones sanitarias son más precarias, es probable que
el alto porcentaje reportado de reaparición de la bacteria
corresponda a reinfección, como se ha demostrado
recientemente en el Perú con los trabajos de Soto y col.
en que luego de la erradicación al año tienen una tasa de
recurrencia del 23% demostrado por el método RAPD con
el que se puede determinar qué porcentaje corresponde
a recurrencia y qué porcentaje a reinfección (48),
confirmando los reportes del Grupo de Fisiología
Gastrointestinal de la Universidad Peruana Cayetano
Heredia y de la Universidad de Johns Hopkins (43, 49).
El nivel socioeconómico del país puede constituir un
elemento para predecir el riesgo de reinfección, ya que
las mayores tasas de recurrencia o reinfección se han
descrito en regiones geográficas con un menor índice de
desarrollo, como es el caso de Brasil, Corea, Polonia,
donde la prevalencia del Helicobacter pylori es muy
elevada. Más aún, dentro de una misma área se ha
constatado un mayor riesgo entre las personas
pertenecientes a una clase económica menos favorecida,
a diferencia de lo que se observa en los niveles
socioeconómicos altos, en cuyos habitantes se aprecian
resultados similares a los que se obtienen en los países
occidentales. Sin embargo, existen notables paradojas,
como en China, Malasia, Turquía, Túnez o Sudáfrica,
donde la tasa de recurrencias es relativamente baja a pesar
de la elevada prevalencia de infección en dichas regiones
(50).
EFICACIA DEL TRATAMIENTO ERRADICADOR
Otro factor del que parece depender la tasa de erradicación
por el Helicobacter pylori es el tipo de tratamiento
erradicador inicialmente empleado. Así, cuanto menor es
la eficacia de la terapéutica antibiótica mayor es la
probabilidad de que ocurra una recurrencia, lo que de
nuevo sugiere que en muchos de estos casos se habría
obtenido una disminución transitoria en el número de
microorganismos más que una verdadera erradicación.
En coincidencia con ello, se ha reportado un 8,2% de
recurrencias (a los 6 meses) entre los pacientes que habían
recibido un tratamiento con baja eficacia erradicadora,
mientras que la recurrencia fue de un 1,7% cuando la
terapia administrada era de alta eficacia (47).
40 Asociación Interamericana de Gastroenterología
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS PARA
COMPROBAR LA ERRADICACIÓN
Las técnicas diagnósticas menos sensibles (y por tanto con
un mayor porcentaje de falsos negativos) favorecerán las
interpretaciones erróneas del concepto “erradicación”. Por
ejemplo, la prueba rápida de la ureasa utilizada en forma
aislada no es confiable para comprobar el éxito del
tratamiento. La PCR constituye un método extremadamente
sensible. Se ha propuesto que esta técnica evitaría un
considerable porcentaje de falsos negativos de los métodos
diagnósticos tradicionales, como son la histología y la
prueba rápida de la ureasa. Sin embargo, debido a su precio
y al riesgo de obtener resultados falsos positivos (por
contaminación tanto del endoscopio como del laboratorio),
es improbable que realmente sea útil para la detección
rutinaria de recurrencias (47).
Por otra parte, las técnicas diagnósticas que permiten una
valoración global de la cavidad gástrica, como la prueba
del aliento, son especialmente apropiadas para este fin y
podrían aventajar a los métodos diagnósticos basados
en la obtención de biopsias gástricas, pues éstos no evitan
el riesgo de errores de muestreo (debemos tener presente
que la distribución del Helicobacter pylori puede adoptar
un patrón focal, especialmente tras la instauración de un
tratamiento antibiótico).
Recientemente, Soto y col. han utilizado la técnica del
Randomly Amplified Polimorphic DNA (RAPD), que permite
diferenciar la recurrencia de la reinfección, lo cual es
bastante útil para determinar la tasa de fracasos a los
esquemas terapéuticos y permite conocer más acerca las
formas de transmisión y la epidemiología de la infección
(48). Sin embargo, esta prueba tiene la limitante de un costo
elevado y el requerimiento de una alta tecnología (47).
CONCLUSIONES
· No se ha logrado aún el esquema terapéutico ideal:
erradicación en todos los casos, bajo costo, ausencia de
efectos secundarios y simple de administrar.
· Los porcentajes de resistencia al metronidazol son
elevadas.
· La incorporación de furazolidona en algunos países de
Sudamérica ha dado resultados satisfactorios.
· El esquema triple más empleado a la fecha y con los
mejores resultados es la combinación de un inhibidor de
la bomba de protones + amoxicilina + claritromicina.
· En el Perú, la reaparición de la bacteria post tratamiento
se debe 80% a reinfección y 20% a recurrencia.
· Existen varias alternativas de tratamiento de rescate.
· La solución de la infección del estómago por el Helicobacter
pylori está más en la vacunación que en el tratamiento
farmacológico.
Palabras claves: Helicobacter pylori, tratamiento
 Tabla 1
Resultados del Grupo de Fisiología Gastrointestinal de la Universidad Peruana
Cayetano Heredia y la Universidad de Johns Hopkins46
Grupo Tratamiento No. Pacs. Erradicación % Nº días Tx.
I Amoxicilina 500 mg t.i.d. 61 22/45 14 días
Subsalicilato de Bismuto 500 mg t.i.d. (49%)
Tinidazol 500 mg t.i.d.
Placebo 24 0/13 14 días

II Tetraciclina 500 mg t.id. 66 32/54 14 días

Subsalicilato de Bismuto 500 mg t.i.d. (59%)
Tinidazol 500 mg t.i.d.
Por 2 semanas adicionales:
Tetraciclina 250 mg t.i.d.
Subsalicilato de Bismuto 500 mg t.i.d.
Placebo 24 0/16 14 días

III Amoxicilina 500 mg t.i.d. 51 19/34 14 días

Subsalicilato de Bismuto 500 mg t.i.d. (56%)
Metronidazol 500mg t.i.d.

Amoxicilina 500 mg t.i.d. 50 32/39 14 días

Subsalicilato de Bismuto 500 mg t.i.d. (82%)
Furazolidona 100 mg t.i.d.
Resultados del Grupo de Estudio De Idiáquez, Bussalleu, Cok42
Grupo Tratamiento No. Pacs. Erradicación % Nº días Tx.
Omeprazol 20 mg b.i.d. 24 18/24 7 días
Claritromicina 500 mg b.i.d. (75%)
II Amoxicilina 1g b.i.b.

Tetraciclina 500 mg q.i.d. 19 18/19 7 días

Furazolidona 100 mg q.i.d. (94.7%)
III Subcitrato de Bismuto Coloidal 120 mg q.i.d.

Tetraciclina 500 mg t.i.d. 20 19/20 10 días

Furazolidona 100 mg t.i.d. (95%)
Subcitrato de Bismuto Coloidal 120 mg t.i.d.
Resultados del Grupo de Estudio Soto, Katz, Bautista, Razuri, Velapatiño, Gadea, Meza, Recavarren, Berg, Cadoz, Monath,
Gilman y Taylor40
Grupo Tratamiento No. Pacs. Erradicación % Nº días Tx.
I Omeprazol 20 mg b.i.d. 252 201/252 14 días
Amoxicilina 1g b.i.d. 93%
Claritromicina 500 mg b.i.d.
Resultados del Grupo de Estudio Rodríguez Cuba W, Pareja A, Yushimito L, Ramírez Ramos A, Watanabe J, Rodríguez Ulloa
C, et al. 44
Grupo Tratamiento No. Pacs. Erradicación % Nº días Tx.
Omeprazol 20 mg b.i.d. 36 31/36 7 días
I Amoxicilina 1g b.i.d. 86%
Claritromicina 500 mg b.i.d.
Omeprazol 20 mg b.i.d. 36 31/36 10 días
II Amoxicilina 1g b.i.d. 86%
Claritromicina 500 mg b.i.d.
Resultados del Grupo de Estudio de Paúcar, Arrunátegui, Cabello, Cok, Bussalleu41
Grupo Tratamiento No. Pacs. Erradicación % Nº días Tx.
I Tetraciclina 2 g q.i.d. 14 12/14 7 días
Furazolidona 400 mg q.i.d. 85.7% 7 días
Famotidina 40 mg una vez al día 28 días
Resultados del Grupo de Estudio de Araujo, Bussalleu45
Grupo Tratamiento No. Pacs. Erradicación % Nº días Tx.
I Tetraciclina 500 mg q.i.d. 34 30/34 4 días
Furazolidona 100 mg q.i.d. 88.2% 4 días
Subcitrato de Bismuto coloidal 120 mg q.i.d. 4 días
Grupo Tratamiento No. Pacs. Erradicación % Nº días Tx.
II Tetraciclina 500 mg q.i.d. 34 23/34 3 días
Furazolidona 100 mg q.i.d. 68.% 3 días
Subcitrato de Bismuto coloidal 120 mg q.i.d. 3 días

Asociación Interamericana de Gastroenterología 41

 CONSENSO LATINOAMERICANO EN LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER
TRATAMIENTO
Indicaciones (aceptadas)
™ Pacientes con úlcera duodenal o gástrica activa, o con historia de
enfermedad ulcerosa, en quienes se ha demostrado que son
positivos al Helicobacter pylori y no han sido tratados.
™ Pacientes con linfoma gástrico tipo MALT de bajo grado.
™ Pacientes con cáncer gástrico incipiente, después de resección
quirúrgica o endoscópica.
Indicaciones (en debate)
™ Pacientes con dispepsia funcional. (ningún consenso ha tocado
este punto, aunque algunas consideraciones fueron dadas por el
rol potencial de esta estrategia para erradicar el cáncer de
estómago en países con alta incidencia de cáncer gástrico)
™ Pacientes con historia familiar de cáncer gástrico.
™ Pacientes con reflujo gastroesofágico que requieren el uso
prolongado de inhibidores de la bomba de protones.
™ Gastritis severa diagnosticada por endoscopia y por histología.
Regímenes Terapéuticos
Terapéuticos
™ Son similares a los recomendados en otras partes del mundo.
Entre las combinaciones terapéuticas con mayor eficacia, los
estudios completados en Latinoamérica confirman que la
combinación de un inhibidor de la bomba de protones con
claritromicina y amoxicilina produce tasas de erradicación
superiores.
™ Omeprazol 20mg o lanzoprazol 30mg o pantoprazol 40mg o
rabeprazol 20mg + claritromicina 500mg + amoxicilina 1000mg
2 veces al día por 7-14 días (preferible 10 días).
™ Varios estudios completados en Latinoamérica han demostrado
una baja eficacia para regímenes que contienen metronidazol
debido a la presencia de altas tasas de resistencia a este
antimicrobiano en particular (47-70%).
™ Los regímenes terapéuticos que incorporan furazolidona debieran
ser considerados en las poblaciones de bajos ingresos.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. COELHO LG, LEON-BARUA R, QUIGLEY EM. Latin-American
Consensus Conference on Helicobacter pylori infection. Latin-
American National Gastroenterological Societies affiliated with
the Inter-American Association of Gastroenterology (AIGE). Am
J Gastroenterol 2000; 95(10):2688-2691.
2. DORE MP, GRAHAM DY, MELE R, MARRAS L, NIEDDU S, et al.
Colloidal Bismuth Subcitrate-Based Twice-a-Day Quadruple Therapy
as Primary or Salvage Therapy for Helicobacter pylori infection. The
American Journal of Gastroenterology 2002; 97(4):857-860.
3. MÉGRAUD F, LAMOULIATTE H. Tratamiento de la infección por
Helicobacter pylori. En: Helicobacter pylori: Microbiología, Clínica
y Tratamiento. Laxes S.L. Eds. Madrid, España. 1995:241-258.
4. DORE MP, PIANA A, CARTA M, et al. Amoxicillin resistance is one
reason for failure of amoxicillin Omeprazol treatment of Helicobacter
pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:167-80.
5. Editorial Maldonado Ltda. Nuevos Esquemas de Tratamiento para
la Enfermedad Ácido péptica. 1995, Agosto. Volumen 1, número 4.
6. AXON T. Drug regimens. In Northfield TC; Mendal M: Goggin PM,
editors. Helicobacter pylori Infection. Netherland: Kluwer
Academic Publishers; 1993:149-157.
7. BAZZOLI F, PORRO G, BIANCHI MG, MOLTENI M, PAZZTO P. et al.
Treatment of Helicobacter pylori infection. Indications and
regimens: an update. Dig Liver Dis. 2002; 34(1):70-83.
8. MALFERTHEINER P, MEGRAUD F, O’MORAIN C, HUNGIN AP,
JONES R, et al. Current concepts in the management of
Helicobacter pylori infection—the Maastricht 2-2000 Consensus
Report. European Helicobacter pylori Study Group (EHPSG).
Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16(2):167-80.
42 Asociación Interamericana de Gastroenterología
PYLORI (1)
RECOMEND ACIONES P
RECOMENDACIONES ARA FUTUROS ESTUDIOS
PARA
™ Los ensayos clínicos aleatorizados que incluyan furazolidona,
posiblemente en asociación con un antagonista H2 y tetraciclina
o amoxicilina.
™ Estudios en pacientes con gastritis severa, el objetivo es
determinar el efecto de la erradicación en la evolución de esta
condición.
™ Estudios poblacionales para comparar la relación costo
efectividad de la erradicación del Helicobacter pylori entre
pacientes dispépticos de países con bajas y altas tasas de
incidencia de cáncer gástrico.
VACUNAS
™ El impacto médico del Helicobacter pylori en la población general
en Latinoamérica es suficientemente grande para garantizar
intervenciones de salud pública.
™ La vacunación representa la única aproximación aceptable para
la prevención de las enfermedades asociadas con Helicobacter
pylori, incluyendo la úlcera péptica y el cáncer gástrico en el largo
plazo.
™ En los países de Latinoamérica con alta incidencia de la infección,
la población objetivo para la vacunación deben ser los lactantes
y niños.
™ La vacuna ideal debe ser segura y bien tolerada, aún en lactantes
y debe prevenir la infección o reducir el nivel de infección en el
estómago a niveles muy bajos en 50% o más de los vacunados.
Una vacuna preferiblemente debe tener propiedades profilácticas
y terapéuticas, para algunos niños que ya se encuentren
infectados al momento de la vacunación.
™ La vacuna debe: representar la formulación de componentes bien
definidos del Helicobacter pylori, con un adyuvante clínicamente
aceptable, proteger contra la mayoría de cepas de Helicobacter
pylori, ser de fácil manufacturación a gran escala y finalmente
debe ser barata.
™ La ruta de administración, el esquema de inmunización y la
necesidad de refuerzos deben ser consistentes. con las prácticas
actuales de inmunización infantil.
9. GRAHAM DY, LEW GM, MALATY HM, et al. Factors influencing
the eradication of Helicobacter pylori with triple therapy
Gastroenterology 1992; 102:493-6.
10. FARUP PG, LANGE OJ, THOLFSEN J, HOEG V, WETTERHUS S.
The effect of Helicobacter pylori retreatment with ranitidine
bismuth citrate, clarithromycin, and metronidazole depends on
the first- line therapy. J Clin Gastroenterol 2002; 35(5):379-82.
11. SUERBAUM S, MICHETTI P. Helicobacter pylori infection. N Engl
J Med. 2002; 347(15):117585.
12. GISBERT JP, KHORRAMI S, CLAVET X, GABRIEL R, CARBALLO F.
et al. Meta analysis: proton pump inhibitors vs. H2-receptor
antagonist- their efficacy with antibiotics in Helicobacter pylori
eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 18(8):757-66.
13. KIM N, LIM SH, LEE KH, KOO MS, KIM JM. et al. Retreatment
of Helicobacter pylori infection with triple therapy after initial
treatment failure. Korean J Gastroenterol. 2003; 42(3):195-203.
14. PERRI F, QASIM A, MARRAS L, O’MORAIN C. Treatment of
Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2003; 8 Suppl 1:53-60.
15. VERGARA M, VALLVE M, GISBERT JP, CALVET X. Meta analysis:
comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple
therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol
Ther. 2003; 18(6):647-54.
16. VALLVE M, VERGARA M, GISBERT JP, CALVET X. Single vs. Double
dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter
pylori eradication: A meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther
2002; 18:1149-56.
17. GENE E, CALVET X, AZAGRA R, GISBERT JP. Triple vs. quadruple
therapy for treating Helicobacter pylori infection: a meta-analysis.
Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17(9):1137-43.
18. BEST L, COOPER-LESINS G, HALDANE D, VELDHUYZEN VAN
ZANTEN S. Helicobacter pylori antibiotic resistance in Canadian
populations. Digestive Disease Week and 105th Annual Meeting of
the American Gastroenterological Association. May 15-20. New
Orleans, LA. Gastroenterology. 2004; 126(4) Suppl 2, A189:S1292.
19. KATZ U, GILMAN RH. Tratamiento de la infección por Helicobacter
pylori en los países en vías de desarrollo. En: Helicobacter pylori
en lesiones gastroduodenales. La segunda década. Eds. Prous
Science. Barcelona, España. 1998:253-262.
20. RAMIREZ-RAMOS A, RODRIGUEZ-ULLOA C. Avances en el
tratamiento de las enfermedades gastroduodenales producidas
por Helicobacter pylori. En: Avances en el diagnóstico y
tratamiento de la patología gastroduodenal por Helicobacter
pylori. Eds. Oscar Gutiérrez, Mauricio Pérez, 1ª edición. 1993.
Italmex, Colombia. pág. 77-83.
21. GUTTNER Y, WINDSOR H, VIIALA CH. DUSCI L, MARSHALL
B.Nitazoxanide in treatment of Helicobacter pylori: A clinical and in
vitro study. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47(12):3780-83
22. DE BOER W, TYTGAT G. Treatment of Helicobacter pylori infection.
BMJ 2000; 320:31-34.
23. EBRAHIMI-DARIANI N, MIRMOMEN S, MANSOUR-GHANAEI F,
NOORMOHAMMADPOOR P, SOTODEHMANESH R. et al. The
efficacy of furazolidone-based quadruple therapy for eradication
of Helicobacter pylori infection in Iranian patients resistant to
metronidazole-based quadruple therapy. Med Sci Monit 2003;
9(8): PI105-8.
24. SILVA FM, EISING JN, CHEHTER EZ, SILVA JJ, LAUDANNA AA.
Omeprazole, furazolidone and tetracycline: an eradication
treatment for resistant H. pylori in Brazilian patients with peptic
ulcer disease. Rev Hosp Clin Fa Med Sao Palo. 2002; 57(5):205-8.
25. NISTA E, CANDELLI M, FINI L, CAZZATO I, FINIZIO R. et al. Firt-
line treatment for Helicobacter pylori eradication: levofloxacin/
azitromycin-based strategies. Digestive Disease Week and 105th
Annual Meeting of the American Gastroenterological Association.
May 15-20. New Orleans, LA. Gastroenterology. 2004; 126(4) Suppl
2, A191:S1302.
26. IVASHKIN VT, LAPINA TL, BONDARENKO OY, SKLANSKAYA OA,
GRIGORIEV PY. et al. Azithromycin in a triple therapy for H. pylori
eradication in active duodenal ulcer. World J Gastroenterol. 2002;
8(5):879-82.
27. WONG WM, GU Q, LAM SK. FUNG FMY, LAI KC, et al. Randomized
controlled study of rabeprazole, levofloxacin and rifabutin triple therapy
vs. quadruple therapy as second-line treatment for Helicobacter pylori
infection. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:553-60.
28. HOJO M, MIWA H, NAGAHARA A, SATO N. Pooled analysis on
the efficacy of the second-line treatment regimens for
Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 2001
Jul;36(7):690-700.
29. MEGRAUD F, LAMOULIATTE H. Review article: the treatment of
refractory Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther
2003; 17(11):1333-43.
30. PERRI F, FESTA V, MERLA A, BARBERANI F, PILOTTO A. et al.
Randomized study of different “second-line” therapies for
Helicobacter pylori infection after failure of the standard
“Masstricht triple therapy ”. Aliment Pharmacol Ther.2003;
18(8):815-820.
31. DORE MP, MARAS L, MARAGKOUDAKIS E, NIEDDU S, MANCA A.
et al. Salvage therapy after two or more prior Helicobacter pylori
treatment failures: the super salvage regimen. Helicobacter. 2003
8(4):307-9.
32. GISBERT JP, GISBERT JL, MARCOS S, PAJARES JM. Empirical
Helicobacter pylori “rescue” therapy after failure of two
eradication treatments. Dig Liver Dis 2004; 36(1):7-12.
33. LEUNG WK, GRAHAM DY. Rescue therapy for Helicobacter pylori.
Curr Treat Options Gastroenterol. 2002; 5(2): 133-138.
34. GISBERT JP, BUJANDA L, CALVET X, GISBERT J, MARCOS S. et al.
Rescue therapy with rifabutin after multiple Helicobacter pylori
treatment failures. Digestive Disease Week and 105th Annual Meeting
of the American Gastroenterological Association. May 15-20. New
Orleans, LA. Gastroenterology. 2004; 126(4) Suppl 2, A189:S1291.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
35. ZULLO A, HASSAN C, DE FRANCESCO V, LORENZETTI R,
MARIGNANI M. et al. A third-line levofloxacin-based rescue
therapy for Helicobacter pylori eradication. Dig Liver Dis. 2003;
35(4):232-6.
36. ORSI P, PINAZZI O, ARAGONA G, DI MARIO F. Rabeprazole/
Levofloxacin based triple therapy as a salvatage treatment after failure
of H. pylori eradication with standard regimens. Digestive Disease
Week and 105th Annual Meeting of the American Gastroenterological
Association. May 15-20. New Orleans, LA. Gastroenterology. 2004;
126(4) Suppl 2, A189:S1295.
37. ISOMOTO H, INOUE K, FURUSU H, ENJOJI A, FUJIMOTO C. et al.
High-dose rabeprazole-amoxicillin versus rabeprazole-amoxicillin-
metronidazole as second-line treatment after failure of the Japanese
standard regimen for Helicobacter pylori infection. Aliment
Pharmacol Ther 2003; 18(1):101-7.
38. CHI CH, LIN CY, SHEU BS, YANG HB, HUANG AH. et al. Quadruple
therapy containing amoxicillin and tetracycline is an effective regimen
to rescue failed triple therapy by overcoming the antimicrobial
resistance of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2003;
18(3):347-53.
39. GUSLANDI M. Review article: alternative antibacterial agents for
Helicobacter pylori erradication. Aliment Pharmacol Ther 2001;
15:1543-1547.
40. SOTO G, KATZ U, BAUTISTA C, RAZURI M, VELAPATIÑO B, et al.
Helicobacter pylori reinfection is common in Peruvian adults
antibiotic eradication therapy. J Infect Dis. 2003; 188(9):1263-75.
41. PAUCAR H, ARRUNATEGUI L, CABELLO J, COK J, BUSSALLEU A.
Tratamiento de la Ulcera Péptica Duodenal mediante la erradicación
del Helicobacter pylori: Estudio controlado randomizado. Rev
Gastroent Perú 1997;17:203-213.
42. DE IDIAQUEZ D, BUSSALLEU A, COK J. Nuevos esquemas
terapéuticos para el tratamiento de la infección por Helicobacter
pylori y evaluación de la reinfección al año post tratamiento exitoso.
Lima: CIMAGRAF, 2001.
43. GILMAN R, LEÓN-BARÚA R, RAMÍREZ-RAMOS A, RECAVARREN S,
SPIRA W, et al. High rates of recurrence of Helicobacter pylori after
triple therapy in Peru. In Helicobacter pylori and Gastroduodenal
Diseases, Vol. 3. Proceedings of the 3 rd Tokyo International
Symposium on Helicobacter pylori, pp. 233-240. Edited by Takemoto
T., Kawai K., Shimoyama T. & Kimura K. Tokyo, Japan, 1990.
44. RODRÍGUEZ W, WATANABE-YAMAMOTO J, RAMÍREZ RAMOS A,
GILMAN HR, RODRÍGUEZ-ULLOA C, et al. Tratamiento de la infección
del estómago por el helicobacter pylori con omeprazol +
claritromicina + amoxicilina en esquemas de 7 y 10 días: un ensayo
clínico aleatorizado. Congreso Panamericano de Gastroenterología.
2003.
45. ARAUJO R. Nuevo esquema ultracorto para erradicar la infección
por Helicobacter pylori utilizando tetraciclina, furazolidona y
subcitrato de bismuto coloidal en pacientes dispépticos con o sin
úlcera péptica en el Hospital Nacional Cayetano Heredia. Tesis para
optar el Grado de Bachiller en Medicina. Universidad Peruana
Cayetano Heredia. 2003
46. SALAZAR LEON G. Recurrencia rápida de infección por Helicobacter
pylori en pacientes con terapia de erradicación exitosa. Tesis Bachiller
en Medicina Universidad Peruana Cayetano Heredia. 1995.
47. GISBERT JP. Recurrencia de la infección por Helicobacter pylori.
En: Pajares JM, Correa P, Pérez GI, ed., Infección por Helicobacter
pylori en lesiones gastroduodenales. La segunda década.
Barcelona, España: Prous Science, 1998:263-278.
48. SOTO G, KATZ U, BAUTISTA C, RAZURI M, VELAPATIÑO B, et al.
Successfull treatment of Helicobacter pylori infection in peruvian
adults using directly observed therapy (DOT) (Enviado a Clin Inf
Dis para publicación).
49. RAMIREZ-RAMOS A, GILMAN RH, LEON-BARUA R, RECAVARREN
S, WATANABE J. Rapid Recurrence of Helicobacter pylori Infection
in Peruvian Patient after Successful Eradication. Clin Inf Dis 1997;
25:1027-1031.
50. GISBERT JP, PAJARES JM, GARCIA-VALRIBERAS R, ABRAIRA V,
BOIXEDA D, et al. Recurrence of Helicobacter pylori infection after
eradication: incidence and variables influencing it. Scand J
Gastroenterol. 1998; 33(11):1144-1151.
43
E NFERMEDAD Á CIDO P ÉPTICA
DISPEPSIA FUNCIONAL 2004
Dr. Jorge Valenzuela E.*
DEFINICIÓN
La dispepsia puede definirse como un síntoma o un
síndrome. En el primer caso, la dispepsia puede ser un
síntoma de cuadros orgánicos tales como la úlcera
péptica, reflujo gastro-esofágico patológico, cáncer
gástrico, pancreatitis, cáncer pancreático, algunas
gastropatías por drogas, etc. En el segundo, se reconoce
un cuadro de dispepsia funcional o idiopática,
idiopática en el cual
los síntomas no se acompañan de una alteración orgánica
o bioquímica que se pueda evidenciar por los métodos
diagnósticos comunes. A esta última entidad nos
referiremos en este capítulo.(1,2,3)
PREVALENCIA
Es una de las causas más comunes de consulta
gastroenterológica. Aproximadamente el 10%- 25% de la
población mundial sufre de dispepsia (4) con prevalencia
comparable en América Latina (5 ) aunque los criterios
de diagnóstico pueden ser algo diferentes.
Importancia socio económica
económica: Por no existir una prueba
diagnóstica definitiva para hacer positivamente el
diagnóstico de dispepsia funcional y los resultados
terapéuticos pueden ser limitados es frecuente que los
pacientes realicen consultas repetidas, soliciten o el médico
indique exámenes que pueden ser innecesarios, repetidos,
lo que implica un alto costo. Se agrega el ausentismo
laboral que causan, disminución de la efectividad en el
trabajo y deterioro en la calidad de vida de los pacientes.
Mecanismos patogénicos propuestos
propuestos
Los pacientes con dispepsia constituyen un grupo
heterogéneo y con un criterio simplista y basados en los
síntomas predominantes se pueden distinguir dos grandes
grupos de pacientes dispépticos:
1.-Pacientes en los cuales el síntoma de consulta es el
malestar o dolor epigástrico, similar al de los ulcerosos,
que puede ocurrir hasta 2-3 horas después de las comidas
en lo que se puede denominar dispepsia seudo-ulcerosa
(semejan al dolor del ulceroso).
2.- Pacientes en quienes predominan otros síntomas que
sugieren un trastorno motor como saciedad precoz,
nauseas, distensión abdominal alta, que se observan
(*): Profesor de Medicina Universidad de Chile
Profesor Emérito de Medicina Univ. de Southern California
Clínica Las Condes, Las Condes, Chile
44 Asociación Interamericana de Gastroenterología
después de las comidas que se suelen referir como
dispepsia por dismotilidad.
3.- Algunos autores agregan un tercer grupo mal definido
que puede incluir pacientes con síntomas alternantes y
variables. Si bien esta diferenciación no se correlaciona
estrictamente con la fisiopatología de la dispepsia, puede
ser inicialmente de utilidad terapéutica (6).
La fisiopatología de la dispepsia idiopática no está
totalmente aclarada y se le incluye en las enfermedades
funcionales del tubo digestivo en las que se reconoce que
los pacientes presentan alteraciones motoras, aumento
en la sensibilidad visceral (hiperalgesia ), (7), alteración
de la función autonómica y de la percepción cerebral (8).
Las alteraciones fisiopatológicas detectadas parecen
representar una predisposición genética (9) con una
respuesta inmunológica alterada de la mucosa a uno o
más elementos agresores ambientales y que determina,
ciertas alteraciones funcionales (Tabla 1). (10). El espectro
de éstas alteraciones se ha ampliado a medida que se
incorporan nuevas técnicas de investigación y los
resultados de estos estudios pueden parecer conflictivos
si el criterio de inclusión de los pacientes no se ha
precisado adecuadamente. En este mismo sentido
debemos destacar que pirosis y regurgitación, síntomas
más propios de reflujo gastro-esofágico patológico no
deben ser incluidos en el criterio diagnóstico de dispepsia.
Sobre la base del modelo de fisiopatología común ya
enunciada de los trastornos funcionales digestivos,
analizaremos los factores que pueden jugar un papel
patogénico en la dispepsia y de los mecanismos que
pueden conducir a un trastorno crónico funcional (11):
1.- POSIBLES AGRESORES DE LA MUCOSA
GASTRODUODENAL:
a.- Injuria química de la mucosa gastroduodenal: Hay evidencias
experimentales que cambios en la composición química del
contenido gastrointestinal como son la acidificación, contacto
con sales biliares o enzimas pancreáticas, pueden producir
síntomas dispépticos en ciertos individuos (12). Esta alteración
se refuerza con la frecuente observación que muchos
dispépticos se alivian con la ingestión de antiácidos o
inhibidores de la secreción ácida (13). Por otra parte, el reflujo
duodeno-gástrico ha sido postulado muchas veces en forma
especulativa como causante de inflamación de la mucosa
gástrica y es claramente reconocido en situaciones, como las
gastroyeyunostomías, sin que se haya establecido en forma
convincente su papel en otras condiciones como la gastritis
crónica.
b.- Gastritis crónica e Infección por H. Pylori. Dada la
alta prevalencia de la infección por H. Pylori en la
población latinoamericana y su papel etiológico en la
gastritis crónica es común el uso del término “gastritis”
para referirse a la dispepsia. Esto es inadecuado tanto
por los médicos que lo usan como por que puede generar
endoscopias e incluso biopsias repetidas e innecesarias
para evolucionar el curso de la “gastritis”que en realidad
es dispepsia. No hay evidencias que la gastritis crónica
asociada al H. Pylori sea la causa de la dispepsia (14)
Tampoco hay evidencias consistentes que el H. Pylori
cause algunas de las alteraciones funcionales que se han
descrito en casos de dispepsia (15,16). Hay que señalar,
sin embargo, que hay un grupo de pacientes que
presentan dispepsia de comienzo agudo con signos
inflamatorios de la mucosa que sugieren que la dispepsia
puede desarrollarse después de una infección
gastrointestinal aguda (17).
2.- ALTERACIONES DE LA REGULACIÓN NER
ALTERACIONES VIOSA
VIOSA::
NERVIOSA
a.- Influencia de los trastornos sicosomáticos. Pacientes
con dispepsia pueden presentar más a menudo depresión,
hipocondríasis, somatización y crisis de angustia. También
es frecuente observar que los pacientes dispépticos asocian
trastornos emocionales y situaciones de estrés con la
aparición de los síntomas, aunque la relación de éstos con
la dispepsia es menos concluyente que la observada en el
síndrome de intestino irritable (18). Es posible que los
factores sicosociales jueguen un papel patogénico en los
trastornos funcionales digestivos lo que incluye a la
dispepsia (19). Valga en este sentido señalar que hay
pacientes que pueden presentar dispepsia y S.I.I.
simultánea o alternativamente. En estos casos de dispepsia
es importante determinar la historia familiar de trastornos
funcionales, la actitud de la familia hacia las enfermedades
y la accesibilidad del paciente a los servicios médicos.
b.- Neuropatía vagal. Algunas de las manifestaciones
de la dispepsia semejan a las observadas después de
vagotomía. Esta alteración de las vías aferentes y eferentes
y su interacción con el sistema nervioso entérico (S.N.E.)
podría mediar en los trastor nos motores
gastrointestinales y la hipersensibilidad visceral
observada en pacientes dispépticos (18).
c.- Alteraciones del sistema nervioso entérico: El S.N.E.
integra las funciones digestivas motoras, secretoras y
sensoriales y puede alterarse por estímulos injuriantes de
la mucosa, ya sean químicos, biológicos, alimentarios,
etc.(20)
3.- ALTERACIONES MOTORAS Y DE LA SENSIBILID
ALTERACIONES AD
SENSIBILIDAD
VISCERAL
a.- Retardo en el vaciamiento gástrico, hipo motilidad
antral y duodenal. Diversos estudios usando cintigrafía y
manometría antroduodenal han demostrado que algunos
pacientes con dispepsia de tipo motor tienen un retardo
del vaciamiento gástrico e hipo motilidad antral (21,22).
b.- Arritmias gástricas. Hay observaciones aisladas con
electrogastrografía que señalan que ciertas alteraciones
Asociación Interamericana de Gastroenterología
electrogastrográficas tales como la taquigastria, pueden
observarse en algunos pacientes con dispepsia (23). Es difícil
apreciar la frecuencia de esta alteración ya que este método
de estudio no está disponible en la mayoría de los centros.
c.- Falla en la relajación fúndica La similitud de la
sensación de plenitud de pacientes vagotomizados en
quienes hay una alteración de la relajación postprandial
del fondo gástrico y deterioro de la motilidad gástrica, ha
sugerido que en algunos dispépticos pueden haber esta
alteración . Otros estudios han demostrado que en un
grupo de pacientes con dispepsia hay deterioro en la
acomodación y en el vaciamiento gástrico (24,25).
d.- Hipersensibilidad a la distensión gastro duodenal.
Diversos estudios han señalado que pacientes dispépticos
tienen hipersensibilidad a la distensión con balones o
barostato del estómago o duodeno.
Diagnóstico
Diagnóstico: Según el Consenso de Roma II (26) dispepsia
funcional se puede diagnosticar en presencia de los
siguientes síntomas:
- Dolor o malestar, urente o de tipo calambre, en el hemi
abdomen superior,
- que puede asociarse a saciedad precoz, y /o plenitud
post prandial,
- distensión en el hemiabdomen superior, con náuseas,
sensación de vómito y flatulencia.
- No tiene relación con alteración en las evacuaciones
intestinales ,que si está presente, sugiere la presencia
de síndrome de intestino irritable (S.I.I.) el que puede
sobreponerse o alternarse en la historia de algunos
pacientes.
- Estos síntomas son crónicos y recurrentes por lo que
para hacer el diagnóstico de dispepsia, los síntomas,
deben estar presentes por 12 semanas, no
necesariamente consecutivas, en los 12 meses
precedentes.
- Además debe haber ausencia de síntomas de alarma
como son marcado decaimiento, escalofríos, baja de
peso sostenida, sangrado digestivo, expresado como
hematemesis, melena o sangre oculta en deposiciones,
ictericia o coluria; el paciente debe tener historia
familiar negativa de cáncer digestivo (especialmente
gástrico).
- El examen físico debe ser negativo, sin anemia,
ictericia, fiebre, hepatomegalia, masas abdominales
ni adenopatías.
- Para reforzar el diagnóstico puede ser recomendable
agregar un estudio de laboratorio esencial que incluya
el hemograma, velocidad de eritro-sedimentación,
perfil bioquímico que incluya glicemia, albuminemia,
transaminasas y niveles de la hormona tiroestimulante
(TSH) las que no deben mostrar alteraciones.
Dada la influencia de los factores sicosociales en la
dispepsia es útil determinar brevemente la historia previa
de trastornos emocionales, razón de la consulta, historia
familiar de eventos emocionales, de enfermedades
45
siquiátricas, de abuso físico o sexual, actitud de la familia
ante las enfermedades y efecto de la enfermedad en la
calidad de vida del paciente (27).
Un paciente con estas características puede ser
diagnosticado “positivamente” como portador de una
dispepsia funcional e iniciar un tratamiento sin necesidad
de completar una larga lista de exámenes que llevaría al
diagnóstico de “exclusión”. Sin embargo, el médico debe
reafirmar este diagnóstico con un seguimiento 4 a 8
semanas después para confirmar que no han aparecido
síntomas o signos de organicidad.
Exámenes adicionales: La gastroduodenoscopia en el
diagnóstico de dispepsia: Este es el método diagnóstico
de mayor utilidad para descartar organicidad. Su costo
es razonable en la mayoría de los países latinoamericanos
y puede permitir además hacer un test de ureasa y
determinar la presencia de H. Pylori. El observar cambios
de la mucosa debe ser interpretado con mucha cautela y
evitar sobre diagnosticar “gastritis”. También parece
conveniente limitar el uso de las biopsias a condiciones
claramente patológicas considerando el costo-beneficio
que conlleva el hacerlas sin patología aparente. Dada la
alta prevalencia de la úlcera péptica y del cáncer gástrico
en Latinoamérica y la posibilidad de que estas condiciones
causen dispepsia, estos diagnósticos tienen un lugar alto
en el diagnóstico diferencial. La edad del paciente que
consulta puede ser un factor que impulse al médico a
realizar precozmente la endoscopia. No existe un criterio
definido sobre la edad de los pacientes en Latinoamérica
en quienes se deba recomendar la endoscopia para
confirmar más agresivamente el diagnóstico de dispepsia
descartando una causa orgánica. Podemos proponer que
puede ser más recomendable indicar la endoscopia en
pacientes con dispepsia mayores de 40 años, edad bajo
la cual es infrecuente encontrar patología neoplásica.
Esta indicación se refuerza, si la historia de dispepsia es
de unos pocas semanas o si hay un cambio en el carácter
de los síntomas. Indicar endoscopia precozmente tiene
la ventaja de precisar etiología y descartar lesiones
tumorales e identificar úlceras o gastropatías erosivas en
estos pacientes. Sin embargo hay que considerar la
disponibilidad del examen y el costo que implica.
Son pocos los pacientes con lesiones tumorales que
consultan por dispepsia sin signos o síntomas de alarma
y se reconoce que los síntomas de alarma pueden ser
tardíos en cáncer digestivo alto. La mayoría de los
pacientes con dispepsia funcional no requieren
endoscopia a menos que el médico tenga una duda
razonable. Aparte de laboratorio general recomendado
es conveniente evitar el exceso de otros exámenes
innecesarios y decidir con prudencia y buen juicio la
necesidad de hacer exámenes de ultrasonido o escáneres
que pueden no estar indicados.
Terapia de la dispepsia:
Una vez que se ha planteado el diagnóstico, basados en
una adecuada historia clínica y examen, es importante
establecer:
1) una óptima relación médico -paciente (empatía),
médico-paciente
46 Asociación Interamericana de Gastroenterología
2) asegurar al paciente la benignidad del
diagnóstico (educar y reasegurar ) al mismo tiempo,
3) evaluar la influencia que factores emocionales y
psicológicos puedan tener en la iniciación y severidad
de los síntomas (validar la sintomatología).
En el manejo de la dispepsia hay un fuerte efecto placebo
a considerar y este se refuerza con una buena
comunicación. También es conveniente negociar el
tratamiento y establecer límites racionales de bienestar a
ser alcanzados con la terapia (28).
Si el paciente cumple con los criterios diagnósticos y no
hay síntomas ni signos de alarma es posible hacer el
diagnóstico de dispepsia en forma positiva, no siendo
necesario la ejecución de exámenes adicionales para
llegar al diagnóstico por exclusión. Cabe advertir sin
embargo, que es conveniente hacer un adecuado
seguimiento. El médico debe ser asertivo a la vez que
mantiene una actitud flexible respecto a indicar exámenes
adicionales si hay cambios en la evolución del paciente.
Dieta
Dieta: Es común que los pacientes relacionen los síntomas
con la ingestión de ciertos alimentos (grasas, aliños,
bebidas gaseosas o alcohólicas, café, mate, etc),
medicamentos (especial atención a la ingesta de anti-
inflamatorios no esteroideos) o de la cantidad y contenido
graso de los alimentos ingeridos. Parece criterioso
explorar este aspecto con los pacientes y reforzar cambios
en la dieta según las características individuales de cada
caso También es útil explorar la presencia de aerofagia
que puede contribuir a algunos de los síntomas (26, 29)
Antiácidos
Antiácidos: Muchos pacientes ingieren estos
medicamentos antes de consultar al médico y hay una
buena respuesta con su uso la que no ha sido evaluada
científicamente. Los antiácidos asociados a anti-
flatulentos como simeticona parecen ser especialmente
útiles. Hay que advertir a los enfermos que los antiácidos
que contienen sales de magnesio pueden causar diarrea
mientras que los que contiene sales de aluminio pueden
causar constipación.
Inhibidor es de la secr
Inhibidores eción ácida : Los antagonistas de
secreción
los receptores H2 de la histamina y los inhibidores de la
bomba de protones han sido usados ampliamente y hay
estudios que sugieren que son superiores al placebo
especialmente cuando se tratan pacientes con dispepsia
de tipo seudo-ulcerosa. Incluso en un consultorio general
una terapia inicial con inhibidores de la bomba de
protones y reevaluación a las dos o cuatro semanas puede
orientar al diagnóstico (30,31). Este efecto positivo es
especialmente evidente cuando se han incluido entre los
dispépticos pacientes que tienen síntomas de reflujo
gastro-esofágico. Por el contrario este efecto no es tan
evidente en casos de la llamada dispepsia “motora”.
Sales de bismuto
bismuto: Estos compuestos usados exitosamente
en la erradicación del H. Pylori no han sido evaluados
adecuadamente en el manejo de los síntomas dispépticos(32).
Erradicación empírica del H. Pylori
Pylori: La relación causal
del H. Pylori y la gastritis no admite dudas sin embargo no
existe una relación causal entre gastritis crónica y dispepsia
funcional. Al respecto, los mismos pacientes y algunos
médicos aumentan la confusión, como ya se señaló, al usar
indistintamente dispepsia y gastritis como una identidad
diagnóstica. La literatura , al respecto, también deja algunas
dudas y hay un número considerable de estudios que
demuestran mejoría de la dispepsia en algunos pacientes
con la erradicación del H. Pylori (16) mientras otros no
observaron tal mejoría (14). Si en la investigación de la
dispepsia, se ha determinado que el paciente está infectado,
existe indicación de erradicación pero es conveniente
advertir al paciente que no es seguro que los síntomas
dispépticos van a ceder.
Proquinéticos
Proquinéticos: Dado que hay evidencias que algunos
pacientes, especialmente en los que predominan la
saciedad precoz, las náuseas y la distensión postprandial,
mejoran con la administración de los proquinéticos, estas
drogas han sido usadas en la dispepsia con cierto éxito.
a) metoclopramida: Este es un antagonista de la dopamina
que cruza la barrera hemato- encefálica y aumenta la
actividad peristáltica esófago-gastro-duodenal . Hay
algunas observaciones que sugieren que su administración
mejora los síntomas de la dispepsia (33), sin embargo su
uso está limitado por los efectos colaterales especialmente
extrapiramidales que puede producir.
b) Cisaprida: este pro cinético tiene efectos beneficiosos
en esofagitis por reflujo, gastroparesias y constipación
pero por su efecto en la conducción cardiaca (torsade
de points) se ha limitado su uso (34).
c) Domperidona: Este antagonista de los receptores D2
de la dopamina no cruza la barrera hemato-encefálica
por lo que carece de los efectos en el sistema nervioso
que posee la metoclopramida . Hay observaciones que
apoyan su uso en la dispepsia . Sin embargo hay que
advertir que en algunos pacientes puede producir
elevación de la prolactina y ginecomastia (35).
d) Levosulpiride: Este derivado de la benzamida es un
antagonista D2 de la dopamina que tiene un efecto
similar a la cisaprida en el manejo de la dispepsia de
tipo trastorno de la motilidad (36).
Antidepr esivos
Antidepresivos
esivos: Pacientes que sufren principalmente de
dolor se benefician con la administración de antidepresivos
del tipo tricíclicos. Se debe advertir al paciente que algunos
efectos secundarios pueden ocurrir tales como sedación,
hipotensión, arritmias, lo que puede requerir ajuste de las
dosis. Conviene explicar al paciente que la indicación de
estos medicamentos no es psiquiátrica.(37)
Otros fár macos
fármacos
macos: Aparte de los fármacos enumerados hay
una serie de compuestos como los agonistas de la motilina
(eritromicina), antiespasmódicos (diciclomina) , antagonistas
5-HT3 de la serotonina (Ondansetron), agonistas parciales
5-HT4 de la serotonina, que parecen ser beneficiosos
aunque la evidencia en el presente es insuficiente (28,29).
Psicoterapia
sicoterapia: El médico primario o el gastroenterólogo
consultante deben evaluar la historia sicoemocional del
paciente, la relación entre eventos psicosociales y los
síntomas dispépticos, la actitud del paciente y su familia
hacia la enfermedad , la frecuencia de consultas y si estos
son evidentes y de menor gravedad, según su experiencia
puede hacer una terapia sicológica básica. Si los síntomas
Asociación Interamericana de Gastroenterología
de somatización, depresión, ansiedad, fobia, paranoia y
sicóticos son acentuados debe buscarse una adecuada
referencia siquiátrica (19,38) .
Misceláneos
Misceláneos: La acupuntura, la acustimulación e incluso la
hipnoterapia (39) han sido evaluadas en la terapia de la
dispepsia. La adopción de alguna de estas formas de terapia
está limitada por la falta de estudios científicos convincentes,
su costo, riesgos, efectos colaterales, sin descartar la cultura
y creencias de los pacientes y los médicos.
En conclusión
conclusión, la dispepsia es una causa frecuente de
consulta en Latinoamérica y en el mundo, que puede ser
diagnosticada en forma positiva en la mayoría de los casos
y manejada en consulta primaria. El gastroenterólogo
tiene un papel importante en determinar la indicación de
exámenes complementarios como es la endoscopia
digestiva alta para descartar patología orgánica como son
la úlcera péptica y el cáncer gástrico. Un diagnóstico y
manejo adecuado pueden mejorar la calidad de vida de
los pacientes y disminuir el impacto económico y social
de esta entidad en la población.
TABLA 1.
POSIBLE FISIOPATOLOGÍA DE LAS
ALTERACIONES FUNCIONALES DIGESTIVAS
Agentes agresores:
Químicos: Ácido, sales biliares, enzimas pancreáticas,
drogas ( Ej. Aines), ¿etanol?
Biológicos: H. Pylori, sobrepoblación bacteriana, virus,
parásitos.
Antígenos: Proteínas y péptidos,
⇓
Injuria de la mucosa del tracto digestivo (receptores)
La mucosa desarrolla una respuesta inmune/inflamatoria
(gastritis, duodenitis, enteritis, colitis, etc)
Activación de mastocitos (histamina, 5-HT, interleuquinas,
leucotrienos, etc), CD3+
⇓
La respuesta inmune/inflamatoria está determinada por
la genética del individuo, balance hormonal y el estado
emocional del paciente (estrés).
Interacción S.N.C.<—>S.N.E.
⇓
Los mediadores de la inflamación deter minan
alteraciones en el S.N.E. (neuronas sensoras, inter
neuronas y neuronas motoras)
⇓
Alteraciones motoras e hiperalgesia visceral en grados
variables en cada paciente.
⇓
Cuadr
Cuadrosos clínicos : espasmo esofágico, dispepsia
idiopática , S.I.I., disquinesia del Oddi, proctalgia fugaz,
etc.
Aines = anti-inflamatorios no esteroideos
47
 S.N.E.= sistema nervioso entérico
S.N.C. = sistema nervioso central
S.I.I. = síndrome de intestino irritable
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Bytzer P, Talley NJ. Dyspepsia. Ann Intern Med 2001;134:815.
2. Talley NJ, Stanghellini V, Heading RC et al. Functional
gastroduodenal disorders. Gut 1999;45 (Suppl 2):37.
3. Troncon, L.E. de Almeida. Dispepsia funcional: revisäo de
conceitos atuais. Gastroenterol.Endosc. Dig 2001;20:97-106
4. Locke GR III. The epidemiology of functional gastrointestinal
disorders in North America. Gastroenterol Clin North Am
1996;25:1-19.
5. Ortiz P. Dispepsia: clasificación y clínica. Gastroenterol. Latinoam.
2001;12: 103-6.
6. Drossman DA.Functional Abdominal Pain Syndrome. Clinical
Gastroenterol Hepatology 2004;2:353-365.
7. Quera R, Valenzuela J. Hipersensibilidad visceral: un concepto a
nuestro alcance. Rev Med Chile 2003;131:85-92
8. Vogt BA, Sikes RW. The medial pain system, cingulate cortex, and
parallel processing of nociceptive information.In: Mayer EA, Saper
CB, eds. The biological basis for mind body interactions. 1 st
edition. Los Angeles: Elsevier Science BV, 2000: 223-235
9. Holtmann G, Siffert W, Haag S, Mueller N, Langkafel M, Senf W,
Zotz R and Talley N. G- protein b3 Subunit 825 CC Genotype Is
Associated with Unexplained (Functional)Dyspepsia.
Gastroenterology 2004;126:971-9.
10. Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine
EI, Muller-Lissner SA. Functional bowel disorders and functional
abdominal pain. Gut 1999; 45 (Suppl 2): 1143-7
11. Mayer EA, Collins SM. Evolving pathophysiologic models of
functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology
2002;122:2032-48.
12. Coffin B, Chollet R, Flourie B, Lemann M, Franchisseur C,
Rambaud JC, Jian R. Intraluminal modulation of gastric sensitivity
to distension: effects of hydrochloric acid and meal. Am J Physiol
2001;280: G904-G909.
13 Bytzer P, Talley NJ. Current indications for acid supressants in
dyspepsia. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:385
14. López G, Andrusch A, Catuogno P. Dispepsia funcional e infección
por Helicobacter pylori:no existe relación causal. Acta
Gastroenterol Latinoam 2003;33:13-21.
15. Holtmann G, Talley NJ, Mitchell H, Hazell S. Antibody response to
specific H. pylori antigens in functional dyspepsia, duodenal ulcer
disease and health. Am J Gastroenterol 1998;93:1222-7.
16. Perri F, Clemente R, Festa V et al Pattern of symptoms in functional
dyspepsia. Role of Helicobacter pylori infection and delayed
gastric emptying. Am J Gastroenterol 1998;93:2082-8.
17. Tack J, Demedts I, Deshondt G et al. Clinical and
pathophysiological characteristics of post- infectious functional
dyspepsia.Gastroenterology 2002;122: 1737-47.
18 Haut TT, Svebak S, Hausken T,Wilhemsen I, Berstad A, Ursin H.
Low vagal activity as mediating mechanisms for the relationship
between personality factors and gastric emptying symptoms in
functional dyspepsia. Psychosomatic Med 1994;56:181-6.
19. Locke GR, Weaver AL, Melton J III, Talley NJ. Psychosocial Factors
are linked to Functional Gastrointestinal Disorders: A Population
Based Nested Case-Control Study. Am J Gastroenterol
2004;99:350-7.
20. Wood JG. Enteric Neurophysiology and pathophysiology.
Gastroenterology 2004; 127: 635-57
48 Asociación Interamericana de Gastroenterología
21. Lorena SLS, Tinois E, Brunetto SQ et al. Gastric emptying and
intragastric distribution of a solid meal in functional dyspepsia. J
Clin Gastroenterol 2004;38:230-6
22. Breneddor D AJ, Chial HJ, Camilleri M,Mullan BD,Murray JA.
Gastric accommodation and Emptying in Evaluation of Patients
with Upper Gastrointestinal Symptoms. Clin Gastroenterol Hepatol
2003;1:264-72.
23. Oba-Kuniyoshi AS, Oliveira-Jr JA, Moraes ER et al. Postprandial
symptoms in dysmotility- like functional dyspepsia are not related
to disturbances of gastric myoelectric activity. Braz J Med & Biol
2004;37:47-53
24. Caldarella MP, Azpiroz F, Malagelada JR. Antro -Fundic
Dysfunctions in Functional Dyspepsia.Gastroenterology
2003;124:1220-9
25. Tack J, Caenepeel P, Fischler B et al. Symptoms associated with
hypersensitivity to gastric distension in functional dyspepsia.
Gastroenterology 2001;121:526-35.
26. Talley NJ, Stanghellini V, Heading RC, Koch KL, Malagelada JR,
Tytgat GNJ. Functional Gastrointestinal Disorders, in The
Functional Gastrointestinal Disorders, Rome II. Degmon Assoc.
Mc Lean, VA. USA
27. Moraes-Filho JPP. Doencas Funcionais do Aparelho Digestivo: a
importanca dos disturbios emocionais na genese dos sintomas.
Rev Bras Med 1994;51:1395-1401.
28. Nervi F. Farmacoterapia de los trastornos digestivos funcionales.
Gastroenterol Latinoam 2001;12:157-61.
29.- Rome II: A multinational consensus document on functional
gastrointestinal disorders. Gut 1999;45 ( Suppl II) 37-42
30. Meineche-Schmidt V. Empiric Treatment with High and Standard
Dose of Omeprazole in General Practice: Two-Week Randomized
Placebo-Controlled Trial and 12-Month Follow Up of Health Care
Consumption. Am J Gastroenterol 2004;99:1050-8
31. Jones RH, Baxter G. Lansoprazole 30 mg daily versus ranitidine
150 mg bid in the treatment of acid-related dyspepsia in general
practice. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:541-6.
32. Rokkas T, Pursey C, Uzoechina E et al. Non ulcer dyspepsia and
short term De-Nol therapy: a placebo controlled trial with
particular reference to the role of Campylobacter pylori:Gut
1988;29:1386-91.
33. Perkel MS, Moore C, Hersh T et al. Metoclopramide therapy in
patients with delayed gastric emptying: a randomized, double-
blind study. Dig Dis Sci 1979;24:662-6.
34. Tatsuta M, Iishi H, Nakaizumi A, Okuda S. Effect of treatment
with cisapride alone or combination with domperidone on gastric
emptying and gastrointestinal symptoms in dyspeptic patients.
Alimen Pharmacol Ther 1992;6:221-8.
35. Davis RH, Clench MH, Mathias JR. Effects of domperidone in
patients with chronic unexplained upper gastrointestinal
symptoms: a double-blind, placebo-controlled study. Dig Dis Sci
1988;33:1505-11.
36. Mearin F, Rodrigo L, Pérez-Mota A, Balboa A, Jiménez I, Sebastián
JJ, Patón C. Levosulpiride and Cisapride in the Treatment of
Dysmotility-Like Functional Dyspepsia: A Randomized, Double-
Masked Trial. Clin Gastroenterol & Hepatol 2004;2:301-8.
37. Mertz H, Fass R, Kodner A et al. Effect of amitriptyline on
symptoms, sleep and visceral perception in patients with
functional dyspepsia. Am J Gastroenterol 1998;93:160-5.
38. Soo S, Forman D, Delaney BC, Moayyedi P. A Systematic Review
of Psychological Therapies for Nonulcer Dyspepsia. Am J
Gastroenterol 2004;99:1817-22.
39. Palsson OS, Whitehead WE: The growing case for hypnosis as
adjunctive therapy for functional gastrointestinal disorders.
Gastroenterology 2002;123:2132-5.
E NFERMEDAD Á CIDO P ÉPTICA
Úlcera Péptica
Dr. Luiz de Paula Castro1
INTRODUCCIÓN 1-2
La úlcera péptica era considerada, hasta hace poco, una
enfermedad de etiología desconocida, de evolución
generalmente crónica, con brotes de recidiva y periodos de
calma, producto de la pérdida circunscrita de tejido en
regiones del tubo digestivo que entran en contacto con la
secreción clorhidropéptica del estómago. Este capítulo
tratará exclusivamente sobre las úlceras pépticas del
estómago y del duodeno – úlcera péptica gastroduodenal-,
que constituyen las úlceras pépticas más frecuentes y una
de las enfermedades más frecuentes del tracto digestivo
superior.
Después de la identificación y aislamiento del Helicobacter
pylori (HP) por Marshall & Warren, en 1984, se inició una
nueva era de comprensión de patologías
gastroduodenales, que proporcionó un gran desarrollo
de nuestros conocimientos sobre la úlcera péptica. Este
adelanto fue tan importante, que en la actualidad
innumerables trabajos comprueban la cura de la
enfermedad ulcerosa en la gran mayoría de individuos.
Sin duda, dichas aseveraciones se fundamentan, entre
otros aspectos, en los resultados de ensayos terapéuticos,
realizados en diferentes regiones del mundo,
demostrando que la erradicación del microorganismo del
estómago de pacientes ulcerosos se acompaña, de manera
invariable, de la acentuada reducción – o incluso abolición
– de recidivas ulcerosas, hasta entonces característica
principal de la enfermedad. En consecuencia, la úlcera
péptica dejó de ser entidad de etiología desconocida,
pasando a tener, como veremos más adelante, dos factores
etiológicos asociados bien definidos: el HP y los anti-
inflamatorios no-esteroides. Con menor frecuencia, otros
factores pueden incluirse, tales como, el gastrinoma.
1. Titular Emérito del Instituto Alfa de Gastroenterología del
Hospital de Clínicas de la UFMG, Belo Horizonte, Brasil.
Miembro Titular de la Academia Nacional de Medicina,
Rio de Janeiro, Brasil
2. Profesor Titular del Departamento de Clínica Médica de
la Facultad de Medicina de la UFMG. Sub-jefe del Instituto
Alfa de Gastroenterología del Hospital de Clínicas de la
UFMG, Belo Horizonte, Brasil.
3. Profesor Asistente del Departamento de Clínica Médica
de la Facultad de Ciencias Médicas de Minas Gerais.
Doctor en Gastroenterología por la Facultad de Medicina
de la UFMG, Miembro del Instituto Alfa de
Gastroenterología del Hospital de Clínicas de la UFMG, Belo
Horizonte, Brasil.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
Dr. Luiz Gonzaga Vaz Coelho2, Dr. Washington
Luiz dos Santos Vieira3
Por ese motivo, la enfermedad necesita ser examinada
debido a esta nueva realidad. Nuestro objetivo en esta
presentación consiste en examinar los diferentes aspectos
epidemiológicos y etiopatogénicos de la enfermedad
ulcerosa relacionados con los nuevos conocimientos de
su asociación con la infección por HP y de su relación
con los anti-inflamatorios no-esteroides, así como las
bases actuales del tratamiento farmacológico de la úlcera
péptica.
EPIDEMIOLOGÍA3-8
La mayoría de los estudios epidemiológicos se
fundamentan en estadísticas de morbilidad obtenidas a
partir de consultas médicas, hospitalizaciones, cirugías y
muertes, datos sujetos a crítica ya que no representan
todo el espectro de la enfermedad ulcerosa. Esos estudios
sugieren que la ocurrencia de úlcera gastroduodenal en
países como Estados Unidos y Europa está en declive,
principalmente en la población joven y adulta. Mientras
que, un comportamiento diferente ha sido observado en
el adulto mayor, donde su incidencia está en aumento.
En el siglo XIX, la úlcera gástrica era la forma más
frecuente de presentación de la úlcera péptica,
especialmente entre mujeres y muchas veces asociada a
la perforación. A finales del siglo XIX y comienzos del
siglo XX, la incidencia de úlcera duodenal aumentó
alcanzando el pico máximo de prevalencia entre los años
50 y 70 y de ahí comenzó a disminuir progresivamente.
Los avances respecto a los conocimientos de la
importancia de medidas higiénicas para prevenir la
difusión de la enfermedad desencadenaron esfuerzos
orientados a mejorar las condiciones sanitarias urbanas.
Dichas medidas probablemente dieron como resultado
la reducción de las tasas de infección por HP. De esa forma,
el aumento y reducción de la prevalencia de la úlcera
péptica observados representarían marcas históricas del
incremento y disminución de las tasas de infección por
HP, demostrando que, desde el punto de vista
epidemiológico, la úlcera péptica es una enfermedad
completamente dinámica, íntimamente ligada al bajo nivel
socio-económico y sus consecuencias naturales, haciendo
que estos sean considerados los principales marcadores
de la presencia de infección por HP. Mientras tanto, se
observan diferencias en determinadas regiones donde la
presencia de HP es elevada y la ocurrencia de la
49
enfermedad ulcerosa es baja, como en Nigeria. Dichos
hallazgos sugieren que otros factores, además de la
infección por HP, deben co-participar en la formación de
la úlcera gastroduodenal. Así, los avances del
conocimiento sobre los factores de patogenicidad de HP,
posibilitando la identificación de cepas más virulentas,
tóxicas y frecuentemente más asociadas a la úlcera
péptica, también podrían justificar las variaciones de
prevalencia observadas a veces.
ETIOPATOGENIA7
La etiopatogenia de la úlcera péptica gastroduodenal se
encuentra asociada a los factores de riego ya confirmados
y aceptados, así como a otros especulativos. Los primeros
se encuentran representados por el humo, factores
genéticos, sexo masculino, grupo sanguíneo tipo O,
grupos no -secretores, uso de anti-inflamatorios,
metaplasia gástrica, mayor cantidad de células parietales
en la mucosa gástrica e infección por HP. En el grupo de
factores que aún se encuentran bajo investigación
destacan la dieta pobre en fibras y leche, infección en
edades más avanzadas y respuesta inmune exacerbada
al HP. Desde el punto de vista didáctico, podemos
considerar que la úlcera resulta de la ruptura del equilibrio
existente entre los factores agresivos (ácido, pepsina, bilis,
anti-inflamatorios y HP) y los mecanismos protectores
de la mucosa gastroduodenal (barrera muco-bicarbonato
y fosfolípidos). Así, debido a los conocimientos actuales,
podemos dividir la población ulcerosa en grupos que
pueden ser observados en el Cuadro 1. A continuación,
discutiremos los factores etiológicos involucrados en la
formación de úlceras pépticas más prevalecientes en
nuestro medio.
CUADRO 1 – FACTORES ETIOLÓGICOS CONSIDERADOS EN
LA FORMACIÓN DE LA ÚLCERA PÉPTICA
Factor etiológico Prevalencia
Helicobacter pylori > 90%
Anti-inflamatorios 5-10%
Síndromes hipersecretores
· Síndrome de Zollinger-Ellison ± 0,01%
· Mastocitosis sistémica ± 0,00%
Úlcera péptica idiopática < 0,01%
ÚLCERA PÉPTIC A ASOCIADA A sea contaminada sería el medio de transmisión.
HELICOBACTER PYLORI 9-15
Hoy en día, existen varias evidencias que comprueban el
papel importante de la infección por HP en la
etiopatogenia de la enfermedad ulcerosa gastroduodenal:
el microorganismo está presente aproximadamente en el
95% de los casos de úlcera duodenal y en el 80% de los
pacientes portadores de úlcera gástrica.
50 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Prevalencia de la infección
La infección gástrica por ese microorganismo es,
actualmente, la segunda causa de infección más frecuente
en el hombre, lo que significa que más de la mitad de la
población mundial se encuentra infectada por ésta.
Estudios serológicos demostraron que, en los países en
vías de desarrollo con bajo nivel socioeconómico, la
infección se adquiere precozmente en la infancia. Niños
que viven en lugares superpoblados están más propensos
a esta infección que, una vez instalada, persiste para toda
la vida adulta. En Brasil, la prevalencia de la infección
por HP varía de 13 - 70% en el grupo etario de 0 - 20 años
y de 70-94% en las personas mayores de 30 años. Un
estudio realizado en Belo Horizonte, incluyendo a adultos
asintomáticos demuestra una prevalencia de la infección
entre 40 y 80%, en dependencia directa al nivel
socioeconómico.
Vías de transmisión
Hoy en día, el bajo nivel socioeconómico y sus
consecuencias naturales, especialmente la mala condición
de vida e higiene son actualmente los principales
marcadores de presencia de infección por HP. A pesar del
reciente aislamiento de este microorganismo en gatos y
previamente en monos, el HP aún debe considerarse como
patógeno humano estricto, transmitido de persona a
persona, de forma directa o indirecta. La transmisión
persona a persona parece evidente a través de estudios
en familias, a pesar de que exista la posibilidad de que
los integrantes de una misma familia puedan estar
contaminados por una fuente común. La transmisión
puede darse por vía oral-oral, fecal-oral o gastro-oral.
Los estudios empleando técnicas de biología molecular
y de reacción en cadena de polimerasa (PCR) han aclarado
algunos puntos polémicos en esta área. A favor de la
transmisión oral-oral sabemos que la mucosa gástrica
descama continuamente, siendo este microorganismo
fácilmente aislado en el jugo gástrico. El reflujo del
contenido gástrico en la cavidad oral podría permitir la
invasión de la boca, siendo la saliva el medio de
transmisión. A pesar del aislamiento en el jugo gástrico,
el cultivo de HP en la cavidad oral ha sido cuestionado,
ya que ni la mayoría de técnicas de biología molecular es
suficiente para asegurar que se trata realmente de HP y
no de otros microorganismos existentes en la cavidad oral.
Por otro lado, a favor de la vía fecal-oral, sabemos que el
HP aislado en el jugo gástrico es continuamente eliminado
en los intestinos y en las heces. Un estudio empleando
PCR identificó microorganismos viables en la heces siendo
eliminados en el medio ambiente y cualquier cosa que
Recientemente, se ha sugerido que la transmisión pueda
darse por vía gastro-oral, especialmente en la infancia.
Niños afectados por HP y que vomitan frecuentemente
pueden propagar el microorganismo a través del jugo
gástrico en el medio ambiente, contaminando a otros
niños, especialmente en lugares donde existe
sobrepoblación, tales como cunas, nidos y escuelas. Otros
autores sugieren otras formas de transmisión, como por
vía iatrogénica (mediante equipos utilizados durante el
examen endoscópico), por vectores domésticos, tales
como gatos, cerdos, moscas y garrapatas, agua e ingestión
de vegetales no cocidos.
Factores genéticos
En la etiopatogenia de la úlcera péptica y su relación con
la infección por HP, los factores genéticos se han
abordados dentro de las tres líneas de estudio: la familia,
el estudio de gemelos y los marcadores genéticos.
Las dos explicaciones principales para la concentración
de una enfermedad dentro de las familias son la herencia
genética o un ambiente familiar, donde puedan
compartirse hábitos dietéticos o infecciones; siendo,
muchas veces difícil, la separación entre esas dos posibles
influencias. Una historia de antecedentes familiares de
úlcera péptica ha sido descrita, desde inicios del siglo
XX, de 20 a 50% de casos de úlcera péptica, mientras que
en los grupos-de control, sin úlcera péptica, los índices
oscilan entre 5 a 15%.
Los estudios en gemelos han logrado explicar el papel
que desempeña la genética y el ambiente en la úlcera
péptica. La concordancia se define cuando ambos
miembros del par son atacados. Un estudio sueco,
analizando gemelos mono y dicigóticos, criados juntos o
separados precozmente en la infancia, estimó que el
componente genético participa con 57% para la
adquisición de HP y que los factores ambientales
contribuyen con 43%. Mientras que, esos datos no pueden
ser excedidos en regiones donde el factor ambiental para
adquirir la infección tenga un peso mucho mayor, como
en los países en vías de desarrollo.
Una tercera e importante línea de investigación sobre la
participación de factores genéticos en la formación de la
úlcera es la que estudia a los llamados marcadores
genéticos. La presencia de una asociación positiva entre
una determinada enfermedad y un determinado alelo de
un locus genético bien definido indica que ese trazo
genético debe ser considerado importante en la
patogénesis de la enfermedad. El factor más estudiado
es aquel relacionado con el grupo sanguíneo. La
prevalencia del grupo sanguíneo O en pacientes con
úlcera duodenal es muy elevada comparada con
individuos sin úlcera, dentro de una misma población.
Problemas fisiológicos
En condiciones normales, el estómago continuamente
secreta ácido, en un promedio de 15% de su capacidad
secretora máxima, evidenciado en un ciclo circadiano, con
un pico máximo de secreción próximo a la media noche
y un pico mínimo próximo al amanecer. El acto de
masticar o incluso de pensar en un alimento – a través
del reflejo vagal (fase cefálica) – estimula principalmente
las células parietales y actúa de forma secundaria sobre
las células G del antro gástrico, liberando pequeñas
cantidades de gastrina, lo que, a su vez provocará
aumento de secreción ácida. La presencia de alimentos
en el estómago causa distensión gástrica y estímulo del
reflejo vaso-vagal, provocando aumento de secreción
ácida. Además, los productos de digestión de proteínas
de esos alimentos actúan directamente sobre las células
G, liberando gastrina y por consecuencia, aumentando la
secreción gástrica. La secreción de bicarbonato por la
Asociación Interamericana de Gastroenterología
mucosa proximal del duodeno, por ejemplo, es menor en
los ulcerosos que en el grupo de control no pudiendo ser
explicada por la presencia de cicatrices duodenales o
cualquier otra anormalidad estructural del duodeno.
Estudios realizados después de la identificación de HP
demuestran que su erradicación es capaz de normalizar
los niveles de secreción duodenal de bicarbonato.
Numerosos estudios han confirmado que la infección por
HP se encuentra asociada con concentraciones elevadas
de gastrina sérica basal, postprandial y post-estímulo con
péptido liberador de gastrina y que la erradicación de HP
regresa la gastrina a valores normales. La figura 1 resume
las hipótesis de la ulcerogénesis en personas HP+.
FIGURA 1. HIPÓTESIS DE ULCEROGÉNESIS EN INDIVIDUOS
HP+
Siendo la gastrina el principal mediador de la secreción
ácida estimulada por alimentos, las alteraciones de la
secreción ácida secundarias a la liberación elevada de
gastrina deben ser más pronunciadas después de la
ingesta de alimentos. El mejor método disponible por el
momento para simular tal situación es el estudio de la
secreción ácida en respuesta a la estimulación con el
Péptido Liberador de Gastrina (GRP). Se trata de un
neuropéptido presente en los nervios del tracto
gastrointestinal, con concentraciones particularmente
elevadas en el antro gástrico. Es uno de los principales
mediadores por los que, el alimento, al llegar al estómago
estimula directamente la secreción ácida a través de la
estimulación de la liberación de gastrina por la células G
del antro. La gastrina liberada circula y estimula las células
parietales para secretar ácido. Así, el GRP estimula la
secreción ácida a través de la liberación de gastrina y
simula el efecto de la presencia de alimentos en el
estómago. Por otro lado, también estimula la liberación
de otras hormonas que ejercen efectos inhibidores sobre
la secreción ácida, tales como la somatostatina, la
colecistoquinina y el péptido inhibidor gástrico, Por todos
estos efectos, la secreción ácida estimulada por GRP
simula la secreción ácida observada en respuesta a la
ingesta de un alimento.
Se estudió a un grupo compuesto por pacientes voluntarios
sanos HP negativos, voluntarios sanos, HP positivos y
ulcerosos duodenales HP positivos, después de la infusión
endovenosa de GRP. Los voluntarios sanos HP positivos
fueron nuevamente examinados después de un mes y los
ulcerosos duodenales un mes y un año después de la
erradicación del microorganismo. Se observó que los
51
voluntarios HP positivos y los ulcerosos duodenales al ser
comparados con los voluntarios negativos, presentaron un
aumento de tres veces más en la gastrina sérica al
administrárseles GRP. Los niveles de hipergastrinemia y
la secreción ácida correspondiente también fueron tres
veces mayores en los voluntarios HP positivos al ser
comparados con los voluntarios negativos cuyos valores
normales regresaron un mes después de la erradicación
del microorganismo. Por otro lado, la secreción ácida en
los ulcerosos duodenales fue seis veces mayor a la vista en
los voluntarios HP negativos y dos veces mayor a la
observada en voluntarios HP positivos. Así, para un mismo
estímulo de gastrina, los ulcerosos duodenales al ser
comparados con los voluntarios HP positivos, produjeron
el doble de ácido, además, la secreción ácida disminuyó
en 66%, manteniéndose, por lo tanto, dos veces superior a
la de los voluntarios positivos. Los niveles de gastrina
fueron similares entre los voluntarios HP positivos y los
ulcerosos y estos produjeron dos veces más ácido, para los
mismos niveles de gastrina. Al ser nuevamente examinados
un año después de la erradicación del HP, la respuesta ácida
al GRP se normalizó completamente, siendo igual a la de
los voluntarios sanos HP negativos. Dichos resultados
indican que los pacientes portadores de úlcera duodenal
por HP presentan dos disturbios en respuesta a la
estimulación por GRP: el primero corresponde a un
aumento de tres veces en la producción de gastrina por
antro gástrico, explicado por la infección por HP y similar
al observado en voluntarios HP positivos; el segundo
disturbio corresponde a una secreción ácida del cuerpo
gástrico debido a la estimulación por gastrina, no
observada en los voluntarios HP positivos. La
combinación de los dos disturbios provoca entonces una
secreción ácida seis veces mayor en los pacientes
ulcerosos. La causa de ese segundo efecto en los
pacientes ulcerosos podría estar relacionada a la
presencia de un número mayor de células parietales,
siendo ese aumento una característica genéticamente
heredada por la persona o secundaria a efectos tróficos
de la hipergastrinemia prolongada sobre las células
parietales; otra posible causa sería una reducción de los
mecanismos inhibidores de la secreción gástrica, debido
a la reducción de la concentración de somatostina en el
antro de los pacientes ulcerosos. Independientemente al
mecanismo involucrado, esa secreción gástrica alterada
en pacientes ulcerosos opera como un mecanismo por el
cual la infección por HP predispone a la ulceración
duodenal. Los efectos de la bacteria sobre la secreción
ácida gástrica se encuentran resumidos en la Figura 2.
52 Asociación Interamericana de Gastroenterología
FIGURA 2. EFECTOS DEL HP SOBRE LA SECRECIÓN ÁCIDA
GÁSTRICA
METAPLASIA GÁSTRICA EN EL DUODENO
De forma paralela a los estudios sobre el papel del HP en
las alteraciones de la fisiología gástrica; los
microbiólogos, patólogos e inmunólogos se están
preocupando por explicar los mecanismos por los que el
HP participa en el proceso de ulcerogenesis. La gastritis
crónica antral, compañera invariable de la úlcera
duodenal, ahora es considerada secundaria a la infección
por HP; siendo el factor causante de una inflamación
crónica que lesiona el epitelio gástrico, facilitando el
ataque por el ácido. Faltaba explicar como un organismo
restricto al estómago seria capaz de ulcerar el duodeno,
órgano cuyas células epiteliales eran de otro origen y,
según la literatura, no pasibles de infección por HP, ya
que este invade solamente el epitelio gástrico. Trabajos
realizados por Wyatt et al. demostraron que la duodenitis
activa aparecía apenas en pacientes que tenían mucosa
gástrica ectópica en el duodeno, la llamada metaplasia
gástrica e infectados por HP. Esa alteración metaplásica
en el epitelio duodenal, ya vista en pacientes ulcerosos
duodenales y atribuida a una secreción ácida por encima
de la faja normal, no era encontrada en pacientes con
hipoclorhidria. Entonces, se postuló que la infección de
la mucosa metaplásica del estómago en el duodeno por
HP era la responsable de la reducción de los mecanismos
de defensa del duodeno, siendo posible causar desgaste
y ulceración.
FACTORES DE VIRULENCIA Y PATOGENICIDAD
La acción de HP como patógeno gástrico depende de una
serie de factores capaces de aumentar su virulencia y
patogenicidad. La forma espiral y sus flagelos favorecen
su movilidad en la espesa capa de moco que reviste el
estómago y su adhesión selectiva a la mucosa gástrica
impide que este sea eliminado del estómago por el
peristaltismo gástrico. La enzima ureasa, al desdoblar la
urea presente en el jugo gástrico, genera una cantidad de
amoniaco y bicarbonato suficiente para envolverlo y
permitir su paso seguro a través de la barrera de moco,
hasta alcanzar la superficie de las células epiteliales – su
nicho ecológico. Alcanzando a la mucosa, el HP se
encuentra ligado a diferentes fosfolípidos, liberando
proteasa soluble y fosfolipasas lesivas tanto para la capa
de moco, como para las células adyacentes. La lesión de la
capa mucosa permite la mayor difusión de los iones H+ en
dirección a la superficie mucosa.
Dentro de los factores de patogenicidad que no están
presentes en todas las cepas de HP y que, cuando están
presentes, se encuentran frecuentemente asociados a
evoluciones más graves de la infección, se encuentran la
citotoxina vacuolizante y la “isla de patogenicidad cag”.
La primera está codificada por el gen vacA, que aunque
se encuentre presente en todos los microorganismos,
expresará una proteína activa de 94 kDa en apenas 65%
de las cepas de HP, siendo la responsable del surgimiento
de vacuolas en las células epiteliales. El gen vacA presenta
dos tipos de secuencias señalizadoras - s1 (y sus sub-
tipos s1a, s1b y s1c) y s2. Dos tipos de secuencias
moduladoras (m1 y m2). Los genotipos s1 aparecen más
patógenos que s1b o s2 y se encuentran con más frecuencia
en la enfermedad ulcerosa y en el adenocarcinoma
gástrico. Las cepas m1 aparecen más virulentas que las
m2. La combinación en mosaico de las dos regiones
determinará la producción de citotoxina y su potencial
patógeno. Así, las líneas vacA s1/m1 producen gran
cantidad de citotoxina, las líneas s1/m2 producen cantidad
moderada, las líneas s2/m2 no producen o lo hacen en
pequeñas cantidades. Anticuerpos neutralizantes de esa
citotoxina pueden ser detectados en el suero de pacientes
HP positivos. Los alelos predominan en la población de
Brasil, en los demás países de América del Sur y en la
Península Ibérica, siendo el m1 más prevaleciente que el
m2.
El segundo factor patógeno es la “isla de patogenicidad
cag”, existente en el genoma de algunas familias de HP.
Esa isla contiene más de 40 genes que codifican
componentes celulares que inducen la producción de
citoxinas inflamatorias, relacionadas con la intensidad de
la respuesta inflamatoria, es decir, con la virulencia
bacteriana. Se observó que el gen cagA es un marcador de
esa línea en el microorganismo, presente apenas cuando
se verifica el efecto citotóxico del vacA. A pesar de no tener
aún una función definida, esa proteína de 128 kDa, llamada
cagA, es decir, citotoxina asociada al gen A, ha sido muy
estudiada y anticuerpos séricos contra ella pueden
detectarse a través de las técnicas de ELISA y de Western
blot, en casi todos los ulcerosos duodenales y, en menor
proporción, en portadores asintomáticos.
ÚLCERA PÉPTIC A ASOCIADA A ANTI-
INFLAMATORIOS16
Hoy en día, los anti-inflamatorios no-esteroides (AINES),
son considerados una causa establecida de úlcera péptica,
que puede aparecer después de la administración oral o
sistémica de drogas y con prácticamente todos los anti-
inflamatorios actualmente disponibles, conforme se
describe en el capítulo del Dr. Rodolfo Corti.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
ÚLCERA PÉPTICA ASOCIADA AL SÍNDROME
DE ZOLLINGER-ELLISON
La úlcera péptica asociada al Síndrome de Zollinger-
Ellison o gastrinoma se caracteriza por una acentuada
hipersecreción de ácido por el estómago y por tumor
pancreático de células que no pertenecen a la línea beta
de los islotes pancreáticos, muchas veces con evolución
desordenada y complicada. Esos tumores pueden ser
esporádicos o genéticamente transmitidos y asociados a
la neoplasia endocrina múltiple tipo1 (MEN 1); son poco
frecuentes, apareciendo en uno de cada mil casos de
úlcera péptica asociada al HP. Tiene un leve predominio
en el sexo masculino, en grupos etarios de 30 a 50 anos.
La manifestación más frecuente es la úlcera péptica
duodenal, única o múltiple, que aparece de 90 a 95% en
los pacientes. De 20 a 25% de los casos, la ulceración se
localiza en el duodeno. La enfermedad del reflujo
gastroesofágico ocurre en hasta 60% de casos y un tercio
de los pacientes presenta diarrea acuosa, que puede
preceder, por años, el surgimiento de la úlcera.
Los bloqueadores de bomba de protones son agentes
preferidos para cicatrizar las úlceras y controlar los
síntomas dispépticos. La dosis de omeprazol
recomendada es de 60mg por día. Se ha recomendado
que la dosis ideal sea aquella que mantenga la secreción
ácida menor a 10mEq/h, 1 hora antes de ingerir la siguiente
dosis. Los inhibidores de bomba de protones se utilizan
como tratamiento inicial en los periodos de evaluación y
estabilización de los pacientes y en aquellos en los que el
tumor no fue localizado o resecado.
Por lo general, luego de la remoción del tumor sigue el
retorno de gastrina a niveles normales, reducción de la
hipersecreción ácida por el estómago y desaparición de
la úlcera y de la diarrea, existiendo una expectativa de
sobrevivencia normal. Para los pacientes con Síndrome
de Zollinger-Ellison en los que no fue posible retirar el
tumor por completo, los medicamentos inhibidores de
bomba de protones deberán ser administrados
continuamente para toda la vida. La suspensión abrupta
de los mismos puede llevar a reapariciones graves de
enfermedad ulcerosa.
ÚLCERA PÉPTICA IDIOPÁTICA
En una menor parte de pacientes ulcerosos no se logra
identificar la presencia de HP ni el uso de aspirina u otros
anti-inflamatorios. En esas circunstancias, se considera
adecuada una re-investigación cuidadosa del empleo de
AINES. A veces, el paciente desconoce que, entre los
medicamentos utilizados, se incluyen aquellos de
potencial gastrotóxico. También es importante, con
seguridad, excluir la presencia de HP como agente
causante del cuadro ulceroso, realizando cuando sea
posible, su investigación a través de más de un método
sensible y específico de diagnóstico.
Entre las causas poco frecuentes de ulceración gástrica o
duodenal se incluyen la enfermedad de Crohn de
ubicación gastro-duodenal, estados hipercalcémicos,
linfomas, mastocitosis sistémica, antro retenido,
hiperfunción de células G e infección por Helicobacter
53
heilmannii, citomegalovirus o herpes simple tipo I. Cuando
todas estas posibilidades etiológicas son descartadas,
consideramos la úlcera como idiopática. Un estudio escocés
con 435 portadores de úlcera péptica encontró, después de
una cuidadosa investigación, apenas seis pacientes en los
que no se definió ningún agente etiológico.
Recientemente, algunos estudios han descrito un aumento
de presencia de úlceras idiopáticas, especialmente en
Estado Unidos, Canadá y Australia, donde la prevalencia
de la infección por HP presenta disminución en las últimas
décadas; sin embargo, las explicaciones para este
fenómeno aún resultan controversiales.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la enfermedad ulcerosa se basa en la
anamnesis o el examen físico. Mientras tanto, la
confirmación diagnóstica requiere de un examen
endoscópico o radiológico y, como la infección por HP
desempeña un papel fundamental en la etiopatogenia de
la úlcera péptica, su investigación resulta imprescindible
para todos los casos de úlcera gastroduodenal. Por límite
de tiempo no detallaremos el diagnóstico, ya que no
surgieron innovaciones importantes en los últimos años.
El espacio disponible será reservado para abordar
brevemente la investigación de HP y la parte terapéutica.
TRATAMIENTO CLÍNICO17-23
El tratamiento de la úlcera péptica tiene por objetivo
reestablecer el equilibrio de la mucosa gastroduodenal
rota, ya sea por aumento de factores agresivos – ácido
clorhídrico, pepsina, bilis, medicamentos ulcerogénicos
y HP -, o por reducción de factores defensivos locales –
secreción de moco, bicarbonato y prostaglandinas – o,
incluso, por ambos. La terapia ideal de la enfermedad
ulcerosa péptica es aquella que: 1) alivia el dolor e induce
a una cicatrización más rápida de la úlcera (terapia
sintomática); y 2) previene las recidivas, promoviendo la
cura definitiva de la enfermedad (terapia curativa).
TERAPIA SINTOMÁTICA
Durante las tres últimas décadas del siglo XX, hubo una
revolución en el tratamiento sintomático de la úlcera
péptica. Innumerables medicamentos han sido empleados
en la terapia anti-ulcerosa y son clasificados como anti-
secretores, inhibidores de la bomba protónica,
prostaglandinas, sucralfato y antiácidos.
TERAPIA CURATIVA
A pesar que los fármacos descritos en la terapia
sintomática son eficaces para aliviar el dolor y cicatrizar
la lesión ulcerosa, estos son incapaces de mantener la
úlcera cicatrizada, aunque los pacientes lo utilicen
crónicamente. Sólo después de la erradicación del HP es
que la recidiva de la úlcera gastroduodenal se reduce
drásticamente. La terapia anti-HP fue recomendada
54 Asociación Interamericana de Gastroenterología
oficialmente por primera vez en 1990, durante el Congreso
Mundial de Gastroenterología, en Sydney (Australia).
Hasta esa fecha la terapia antibiótica era recomendada
sólo para pacientes con úlcera péptica de difícil control,
necesitando de terapia continuada o con consideración
quirúrgica. El HP se encuentra asociado con 95 a 100%
de las úlceras duodenales y de 80 a 90% de úlceras
gástricas y las evidencias que confirman un papel
importante a la infección por HP en la etiopatogenia de
la enfermedad ulcerosa gastroduodenal son: 1) la
erradicación de la bacteria reduce marcadamente la tasa
de recurrencia, aumentando la tasa de cura de la
enfermedad; 2) la población libre de infección por HP no
desarrolla úlcera.
Escoger el esquema terapéutico adecuado depende
principalmente de la prevalencia local de la resistencia
antimicrobiana y de la adhesión al esquema; así mismo,
al momento de la selección del esquema, deben
considerarse también la validez de las pruebas clínicas
regionales, la experiencia clínica, la posibilidad de
opciones terapéuticas futuras en caso que el primer
esquema falle, la tendencia global de tratamiento y los
principios básicos para el tratamiento de H. pylori
utilizados en todo el mundo.
La terapia triple – asociación de un inhibidor de la bomba
protónica o citrato de bismuto ranitidina con dos
antimicrobianos – constituye el esquema terapéutico anti-
HP más empleado en todo el mundo, presentando índices
de erradicación mayores al 90%. Las terapias triples tienen
la ventaja de presentar simultáneamente, actividad
antibacteriana sistémica y actividad luminal.
Por lo general, el tiempo de duración del tratamiento de
una lesión ulcerada activa o no HP positivo con dos o
tres antimicrobianos varía de 7 a 14 días, siendo la
tendencia actual que el tratamiento dure 7 días.
ESQUEMAS TERAPÉUTICOS
El éxito de la terapia anti-HP dependerá de varios factores,
tales como la elección de un correcto esquema terapéutico
y la adhesión del paciente al tratamiento, ya que, como
veremos, todos los regimenes de hoy implican utilizar un
elevado número de pastillas, no siempre libres de algún
efecto colateral. Por lo tanto, resulta necesario que el
médico explique al paciente los nuevos conocimientos
sobre la participación del HP en las diferentes afecciones,
después debe instruirlo detalladamente sobre el modo
de uso, la duración y los posibles efectos colaterales del
tratamiento, brindando disponibilidad de un segundo
contacto para aclarar las dudas o analizar nuevos
síntomas.
Hoy en día, la estrategia utilizada consiste en la utilización
de un anti-secretor, generalmente un inhibidor de bomba
protónica – omeprazol, lansoprazol, pantoprazol o
rabeprazol – o RBC, asociado a dos o tres antibacterianos
por un periodo de 7 a 14 días, siendo que la tendencia
más actual, es tratarla inicialmente sólo durante siete días.
En la úlcera péptica, tales regimenes terapéuticos alivian
la sintomatología y cicatrizan la lesión ulcerada y sin ser
necesario prolongan el uso de anti-secretores después de
acabar el tratamiento para la erradicación. Una excepción
a esa recomendación es el tratamiento antibacteriano
después del episodio de hemorragia digestiva o cirugía
para úlcera perforada, condiciones de potencial gravedad,
en las que se recomienda el uso de anti-secretores por
cuatro u ocho semanas después del tratamiento de
erradicación, buscando la cicatrización, aunque en
situaciones en las que el HP no haya podido ser erradicado.
En Brasil, las pruebas terapéuticas han sido realizadas
sólo a nivel regional. Los regímenes utilizados con más
frecuencia por nuestro grupo incluyen:
1) Inhibidor de bomba protónica (dosis modelo) de una a
dos veces al día + Claritromicina 500mg, dos veces al día
+ Amoxicilina 1.000 mg. dos veces al día;
Duración: siete días
Introducido por Bazzoli a comienzos de la década de 1990,
constituye uno de los regimenes más empleados en todo
el mundo, presentando tasas de erradicación próximas a
90%. Bien tolerado y con pocos efectos adversos, presenta
como inconveniente el costo aún elevado para la
población latinoamericana.
2) Inhibidor de bomba protónica (dosis modelo), una vez
al día;
Azitromicina 500mg. en las noches, durante los tres
primeros días;
Furazolidona 200mg. tres veces al día;
Duración: siete días.
Estudios realizados por nuestro grupo en Belo Horizonte
presentaron índices de erradicación superiores a 80%.
Bien tolerado aunque presente efectos colaterales,
especialmente nauseas, en aproximadamente 30% de los
pacientes. Su costo es razonable e implica una menor
cantidad de pastillas al día, con la azitromicina siendo
ingerida en las noches con el estómago vacío. Por el efecto
semejante a disulfiram de la furazolidona, debe evitarse
el consumo de bebidas alcohólicas 24h antes, durante y
48h después del tratamiento. La azitromicina puede ser
substituida con éxito por la claritromicina, en dosis
convencionales, es decir, 500mg dos veces al día, durante
siete días.
RETRATAMIENTO
El uso de regímenes mal formulados, tanto en la selección
de los antimicrobianos como en la duración del
tratamiento ha contribuido al aumento significativo de
pacientes que requieren retratamiento para HP. El
delineamiento ideal para retratamiento debería basarse
en pruebas de sensibilidad, aún no disponibles en la
mayoría de servicios. La simple repetición del mismo
tratamiento generalmente no induce a la erradicación,
cuyos resultados alcanzan apenas el 50%. En el
retratamiento se aconseja no usar los nitroimidazólicos
ni los macrólidos, en caso esas drogas hayan sido
empleadas en la terapia inicial.
Finalmente, sólo se recomienda como máximo tres
intentos de erradicación. Los casos de inmunidad deben
Asociación Interamericana de Gastroenterología
orientarse a través de pruebas de sensibilidad o ser
mantenidos en terapia de mantenimiento con anti-
secretores, hasta el desarrollo de otros regímenes de
eficacia comprobada.
TERAPIA QUIRÚRGICA
La aparición de poderosas drogas inhibidoras de la
secreción ácida – antagonistas de los receptores H2 e
inhibidores de la bomba protónica – asociadas a la
erradicación de la infección por HP volvió eficaz el
tratamiento clínico de la enfermedad ulcerosa. En
consecuencia, ocurrió un declive dramático de su
frecuencia y por lo tanto del papel de la cirugía electiva
en el tratamiento de la úlcera péptica.
Actualmente la terapia quirúrgica sólo está dirigida a
casos de hemorragia, perforación, obstrucción
piloroduodenal y ciertos casos de intratabilidad clínica.
La hemorragia presenta resolución clínica espontánea en
cerca del 80% de los casos. El resto podrá requerir de
tratamiento endoscópico, siendo observado el éxito
terapéutico en 90 a 95% de los casos en los que es
empleado. Así, el tratamiento quirúrgico es reservado para
casos no resueltos clínica y/o endoscópicamente o en
situaciones donde se observan re-sangrados repetidos o
graves, que juntos representan de 1 a 2% de los casos. La
perforación corresponde a más de 50% de complicaciones
de la enfermedad ulcerosa. Cerca del 60% de estas se
localiza en el duodeno y pueden abrirse a cavidad libre o
ser obstruidas por vísceras adyacentes. La indicación
quirúrgica se impone en los casos de evolución con
peritonitis constituyendo una urgencia médica. La
obstrucción piloroduodenal corresponde a 35% de los
casos complicados y se observa en 4% de los pacientes
ulcerosos existiendo la posibilidad que sea yuxta-pilórica
o meso-bulbar. El tratamiento quirúrgico se indica en
casos de obstrucción completa o en casos que no son
pasibles de dilatación endoscópica con balón neumático.
La intratabilidad clínica resulta, en la actualidad,
indicación poco frecuente para el tratamiento quirúrgico
de la úlcera péptica. Consiste en la persistencia o brote de
los síntomas a pesar del tratamiento clínico adecuado con
drogas anti-secretoras y de erradicación de HP. Antes de la
indicación operatoria en los casos de intratabilidad clínica
es imprescindible observar el uso previo o actual de anti-
inflamatorios, así como los niveles plasmáticos de gastrina.
PALABRAS CLAVES:
· Úlcera péptica
· Úlcera gastroduodenal
· Enfermedad ulcerosa gastroduodenal
· Úlcera péptica HP positivo
· Helicobacter pylori
· Anti-inflamatorios
PUNTOS CLAVES
Articulo :
Úlcera Péptica (UP)
· En la mayoría de los casos, la UP es una enfermedad
infecciosa, que tiene como agente etiológico principal a la
bacteria Helicobacter pylori.
55
· La segunda causa de la UP son los anti-inflamatorios no
esteroides.
· Algunas úlceras no tienen etiología conocida y se les
denomina úlceras pépticas idiopáticas.
· La erradicación de la bacteria cura la enfermedad,
previniendo recidivas.
· El tratamiento de H. pylori se obtiene generalmente con
esquema triple, asociando un anti secretor con
amoxicilina y claritromicina.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Isenberg JI, McQuaid KR, Laine L, Walsh JH. Acid-peptic disorders.
In: Tadakada Yamada, editor. Texbook of Gastroenterology. 2 nd
ed. Philadelphia: J B Lippincott Company; 1995. p. 1456-93.
2. Coelho LGV. Úlcera péptica gastroduodenal. In: Dani R, editor.
Gastroenterologia Essencial. 2a ed. Rio de Janeiro: Editora
Guanabara Koogan; 2001. p.149-164.
3. Kuipers JE, Thilis JC, Festen HPM. The prevalence of
Helicobacter pylori in ulcer peptic disease. Aliment Pharmacol
Ther 1995;9(Suppl 2):59-69.
4. Marshall BJ. Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol
1994;89:116-28.
5. Feldman R, Eccersley AJP, Hardie JM. Transmisson of Helicobacter
pylori, the year in Helicobacter pylori 1997. Current Opinion in
Gastroenterology 1997;13(Suppl 1):8-12.
6. McColl KLE, El-Omar E, Gillen D. Helicobacter pylori-induced
alterations in gastric acid secretion. In Moran AP & Q’Morain CA,
editors. Pathogenesis and lost response in Helicobacter pylori
infection. Englewood NJ USA, Normad Verlag Inc 1997; 119-127.
7. Dixon MF, Lee A, Veldhuyzen van Zanten SJO. Peptic ulcer
disease – the transitional zones are important. In: Hunt RH,
Tytgat GNJ, editors. Helicobacter pylori. Basic mechanisms to
clinical cure. Kluwer Academic Publishers, Durdrecht, The
Netherlands, 2000, 327-38.
8. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14.
9. McColl KEL, El-Nujumi AM, Chittajallu RS et al. A study of the
pathogenesis of Helicobacter pylori negative chronic duodenal
ulceration. Gut 1993;34:762-8.
56 Asociación Interamericana de Gastroenterología
10. Coelho LGV, Passos MCF, Reber M, Aguiar RO, Casaes PE, Bueno
ML, et al. Application of isotope-selective non-dispersive infrared
spectometry for the evaluation of the 13C-urea breath test:
comparison with three concordant methods. Brazilian J Med
Biol Research 1999;32:1493-7.
11. Freston JW. Revisão do tratamento clínico da doença ulcerosa
péptica. Clínicas Gastroenterologia da América do Norte 1990; 1:
123-143.
12. Modlin IM, Sachs G. Inhibition of the gastric acid pump. In:
Modlin IM, Sachs G, eds. Acid related diseases. 1nd ed. Konstanz.
Schnetztor-Verrlag: 1998p. 126-145.
13. Tytgat GNJ, Noach LA. H. pylori eradication. In: R.H. Hunt & G.N.J.
Tytgat, eds. Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure.
London: Kluwer Academic Publishers; 1994. p. 550-69.
14. Grubel P, Hoffmen JS, Chong FK, Burstein et al. Vector potencial
of houseflies (musca domestica) for Helicobacterapylori. J Clin
Microbiol 1997, 35(6):1300-6.
15. Fox JG. Non-human reservoirs of Helicobacter pylori. Aliment
Pharmacol ther 1995; 9(Suppl.2):93-103.
16. Corti, R. Daño Gastrointestinal por antiinflamatorios no
esteroideos. 2004 (no prelo).
17. Vaira D, Ali A, Gatta L, O’ Morain C. Treatment of Helicobacter
pylori. Current Opinion in Gastroenterology 1998; 14(suppl 1):S71-
S78.
18. Lambert JR, Midolo P. The actions of bismuth in the treatment
of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1991;
7:237-246.
19. Altamirano A, Bondani A. Adverse reactions to furazolidone and
other drugs. Scand J Gastroenterol 1989, 24 (suppl 169) 70-80.
20. Bazzoli F, Zagari RM, Fossi S et al. Short-term low-dose triple
therapy for the eradication of Helicobacter pylori. Eur J
Gastroenterol Hepatol 1994; 6:773-7.
21. Pilotto A, O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection.
Cur Op Gastroenterol 2000;16(Suppl 1):S44-S51.
22. Genta RM, Graham DY. Diagnosis and treatment of Helicobacter
pylori infection. In D.Y. Graham, R.M. Genta & M.F. Dixon, editors.
Gastritis. 1nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999.
p. 189- 201.
23. Graham DY, Lew GM, Malaty HM, Evans DG et al. Factors
influencing the eradication of Helicobacter pylori with triple
therapy. Gastroenterology 1992; 102:493-96.
E NFERMEDAD Á CIDO P ÉPTICA
DAÑO GASTROINTESTINAL PRODUCIDO POR
ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS.
Dr. Rodolfo Corti*
INTRODUCCION
En la actualidad los antiinflamatorios no esteroides (Aines)
son fármacos ampliamente utilizados en el mundo por su
efectiva acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética.
A ellos se agrega su indicación en la profilaxis
cardiovascular por su efecto antiagregante plaquetario y
en la del cáncer colo-rectal, los pólipos intestinales, la
poliposis adenomatosa familiar y el esófago de Barrett,
por los altos niveles de prostaglandinas y la sobre
expresión de ciclooxigenasa 2 (COX 2) que se observan
en estas lesiones.
Hace poco más de un siglo, F. Hoffman (1), sintetizó la
primera droga antiinflamatoria no esteroidea (AINE): el
ácido acetil-salicílico (AAS), considerado apto para el
tratamiento de enfermedades reumáticas, dolores
menstruales y fiebre. Recién en 1938, A. Douthwaite y G.
Lintott (2) demuestran mediante gastroscopía el daño que
esta sustancia puede provocar sobre el estómago. Desde
entonces, la descripción de nuevas moléculas capaces de
combatir el dolor, la inflamación y la fiebre, sin producir
alteraciones en la mucosa gastroduodenal ha sido
incesante.
En 1971, Sir. J. Vane (3) propone que el mecanismo de
acción de los Aines podría ser a través de la inhibición de
las prostaglandinas (PG). Posteriormente se supo que las
PG actúan inhibiendo la enzima endoperóxido -
prostaglandinsintetasa o ciclooxigenasa (COX).
Actualmente se acepta que esta enzima tiene por lo menos
3 isoformas diferentes (4-6) cuya importancia
analizaremos más adelante.
Debido a sus múltiples indicaciones, los Aines son las
drogas más utilizadas en el mundo. (7), con un total de
más de 60 millones de prescripciones anuales (8) y
aproximadamente 30 billones de comprimidos vendidos
sin recetas en Estados Unidos (1). En Argentina se
prescriben por automedicación más de 13 millones de
unidades de Aines por año. Si bien estos medicamentos
(*): Jefe Unidad Esófago y Estómago. Hospital de
Gastroenterología Dr. Bonorino Udaondo. Subdirector de
la Carrera Universitaria de médico Especialista en
gastroenterología (UBA- SAGE, años 2004- 2005). ARGENTINA
(**): Médico Unidad Esófago y Estómago Hospital de
Gastroenterología Dr. Bonorino Udaondo. ARGENTINA.-
Asociación Interamericana de Gastroenterología
Dr. Escobar Amado**
son generalmente bien tolerados, los efectos
gastrointestinales ocurren en un pequeño pero no
despreciable porcentaje de casos, que si se lleva a números
absolutos, nos sorprende con cifras como las que siguen:
70.000 hospitalizaciones y 7.000 muertes por año en EE.UU.
(9).
Esto significa que hay más complicaciones fatales por Aines
que por SIDA, siendo las cifras similares a las de mortalidad
por cáncer de cuello uterino (8). Esta realidad obliga a
plantear en profundidad los temas de profilaxis y el
tratamiento de las lesiones gastrointestinales (G.I)
provocadas por los Aines.
EPIDEMIOLOGIA DE L AS LESIONES G. I.
PRODUCIDAS POR AINES
Aproximadamente 10 a 20% de los pacientes que toman
Aines presentarán dispepsia durante el período de su
utilización (1). 5 a 10% de los enfermos con artritis
reumatoide (A.R) deberán discontinuar el uso de Aines
por la aparición de síntomas digestivos altos. 1,3% de los
pacientes con A.R que ingieren Aines durante un año,
tendrán una complicación G.I seria, mientras que entre
los portadores de osteoartritis (O.A), esto ocurre en 0,73%.
La mortalidad entre los pacientes internados por
complicaciones G.I de los Aines oscila entre el 5 a 10%
(1). Esto es particularmente cierto en los pacientes de
edad avanzada (10).
En lo relativo al siempre acuciante problema de los costos
en salud, se estima que los derivados de este tipo de
complicaciones podrían llegar a los dos mil millones de
dólares anuales en EE.UU. (1)
R. Hunt (2003) durante la DDW (Orlando) señaló que los
coxibs reducen significativamente los riesgos de úlceras
endoscópicas o sintomáticas y las complicaciones en tubo
digestivo alto en relación a los Aines clásicos. Las úlceras
endoscópicas sufren una reducción del 70-75% en los
primeros 6 meses, con rango similar al placebo. Los
eventos clínicos gastrointestinales altos complicados con
los coxibs son del 1-2%. El uso de inhibidores de COX 2 y
aspirina determina una tasa de úlceras similar a los Aines
clásicos y posiblemente menos que Aines clásicos y
aspirina.
57
A pesar de que la mayor cantidad de trabajos informan la 4%; con ibuprofeno 2400 mg/día 16% y con placebo 7% (P
lesividad de los inhibidores selectivos de COX 2 sobre la menor de 0.005 vs. placebo).
mucosa gastroduodenal, recientemente algunos autores
Finalmente CJ Hawkey (2003) revisó en un meta análisis, 9
han comunicados nuevos aportes al conocimiento de las
estudios muticéntricos, (total: 6295 pacientes con
características de las lesiones distales al ángulo de Treitz.
osteoartritis) controlados, randomizados contra placebo
Se destaca el trabajo de L. Laine (2003) quien observó en
de lumiracoxib, con un total de 1 a 13 semanas de
un estudio prospectivo, doble ciego, sobre 8076 pacientes
tratamiento. Con lumiracoxib en dosis de 200-400 mg/
con artritis reumatoide a los cuales randomizaron en dos
día la incidencia de efectos adversos gastrointestinales
grupos que recibieron naproxeno y rofecoxib durante 1
fue de 1.8 y 1.3% respectivamente, mientras que los
año o más, una tasa de eventos clínicos significativos en
efectos gastrointestinales serios alcanzan el 0.4%. Con
el tubo digestivo bajo por 100/pac/año dos veces mayor
placebo las cifras fueron del 1.1% y 0.1% respectivamente.
en aquellos que recibían naproxeno (0.89 vs. 0.41, riesgo
relativo 0.46). Los eventos serios en tubo digestivo distal
(hemorragia, perforación, obstrucción, ulceración o CLASIFICACION
diverticulitis) fueron 54% menores con el uso de Se utiliza la clasificación basada en su estructura química.
inhibidores selectivos de COX 2. (cuadro I)
CUADRO I
EVENTOS CLINICOS GASTROINTESTINALES
CON LOS NUEVOS INHIBIDORES SELECTIVOS DERIVADOS DEL ACIDO CARB
DERIVADOS OXILICO
CARBOXILICO
DE COX 2. Salicilatos
Aspirina, Diflunisal, Salsalato
Estudios endoscópicos en el corto y largo plazo en
Acido Acético:
pacientes que recibían inhibidores de COX 2 de primera
o segunda generación han demostrado, globalmente, una Fenilacético: Diclofenac, Aclofenac, Aceclofenac
incidencia de úlcera gástricas o duodenales de
CARBO- HETERO- ACETICO
aproximadamente 3-5% (rango similar al placebo)
comparado con los Aines clásicos. Acemetacina, Etodolac, Ketorolac, Indometacina, Sulindac,
Tolmetin
Con la primera generación de inhibidores selectivos de
COX 2 dos estudios CLASS (celecoxib) y VIGOR (rofecoxib) Acido Propiónico
que incluyeron alrededor de 8000 pacientes con artritis,
Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno, Tiaprofeno
reportaron una reducción estadísticamente significativa
del 50% de lesiones comparadas con los Aines clásicos. Acido Fenámico
Más recientemente CJ Hawkey (2001) evaluó los efectos Flufenámico, Mefenámico, Meclofenámico, Talnifeumato,
del rofecoxib sobre el tracto gastrointestinal comparado Tolfenámico
con Aines clásicos (ibuprofeno y naproxeno) en dos
COMPUESTOS NO ACIDOS
estudios clínicos de 6 meses de duración: el primero
incluyó 1516 pacientes con osteoartritis en los cuales Nimesulida, Nabumetona
evaluó la incidencia de úlceras endoscópicas con 25 y 50
INHIBIDORES PREFERENCIALES COX 2
mg/día de rofecoxib y 2400mg/día de ibuprofeno. A los 6
meses halló 9.7%, 13.5% y 46.3% de úlceras Meloxican, Loxoprofeno, Etodolac
respectivamente. En el otro estudio analizó 5435
INHIBIDORES ESPECIFICOS COX2
pacientes con osteoartritis hallando una incidencia
significativamente menor de úlceras, sangrado y Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib, Parecoxib,
perforaciones con rofecoxib que pacientes que ingerían Lumiracoxib (62-63-64-66-67-68-69-71-72-73-74)
Aines clásicos.
R. Hunt (2003) estudió los hallazgos endoscópicos en 680
Estos últimos se distinguen, porque dada su alta
pacientes a los que se administró 120 mg/día de
selectividad y especificidad inhibitoria COX2 , a dosis
etoricoxib, 2400 mg/día de ibuprofeno ó placebo, durante
usuales medias terapéuticas, no inhiben la COX1, puesto
un periodo de 12 meses. La incidencia acumulativa de
que para hacerlo se debería incrementar dicha dosis 1000
úlceras mayores de 3mm de diámetro a 12 semanas fue
veces, lo que expresa un gran margen de seguridad.
de 17% en el grupo ibuprofeno, significativamente mayor
que en el grupo etoricoxib que fue de 8.1% y placebo B. Cryer (2002)(65) acuñó la clasificación de los Aines con
1.86%. Similares resultados se observaron cuando se selectividad inhibitoria COX2 especifica en dos grupos:
evaluaron úlceras mayores de 5mm de diámetro.
1) primera generación (celecoxib, 1998; rofecoxib, 1999)
DH Sikes (2002) evaluó, sobre un total de 1052 pacientes
2) segunda generación (valdecoxib, 2001; parecoxib, 2002;
con osteoartritis, la incidencia de úlceras gástricas y
etoricoxib, 2002, lumiracoxib)
duodenales a 12 semanas de tratamiento con valdecoxib.
Con 10 mg/día la incidencia fue del 5% con 20 mg/día

58 Asociación Interamericana de Gastroenterología

FACTORES DE RIESGO DE L AS Cabe mencionar que no todos los AINEs producen el mismo
COMPLICACIONES G.I DE LOS AINES daño sobre el tubo digestivo (Tabla II). De los más utilizados.
El piroxican presenta riesgo incrementado, seguido del
diclofenac, naproxeno, siendo el riesgo claramente menor
Ya se mencionó que sólo una minoría de los pacientes con el ibuprofeno (9).
que ingieren AINEs presentan efectos secundarios GI. Una
pequeña proporción desarrollan lesiones ulceradas y Se abre un nuevo capítulo con el desarrollo de los
otras, más pequeñas aún, tendrán complicaciones (11). inhibidores COX2. Estos pueden producir una inhibición
Parece evidente que la prevención de estas situaciones preferencial de dicha enzima, como el Meloxican, o una
clínicas en todos los pacientes que tomarán AINEs inhibición selectiva (15).
resultaría irracional desde el punto de vista costo-
beneficio (11). Por lo tanto resulta imprescindible
reconocer poblaciones de riesgo (9) (11) (Tabla I). Las TABLA II
mismas están actualmente bien definidas. El factor más COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES DE
importante es el antecedente personal de úlcera o de LOS AINES CLASICOS: DIFERENCIAS ENTRE
hemorragia digestiva. La edad avanzada es otro factor DROGAS, (Modificado de McCarthy,32)
universalmente aceptado (1)(9). Otros son: dosis altas de
AINEs, uso de dos o más de ellos, asociación con DROGA RIESGO RELATIVO
corticoides, enfermedades coexistentes tales como
patología cardiovascular y uso de anticoagulantes (1) (9) Piroxicam 9
(11) (12). La importancia de la infección por H. Pylori,
será analizada más adelante. Otros autores mencionan Indometacina 8
al cigarrillo y al alcohol, entre los factores de riesgo (1).
Mucho se ha hablado sobre el rol de la vía de Naproxeno 7
administración de la droga, la relación de la misma con
las comidas, así como del tiempo de ingesta, en la génesis Sulindac 6
de las complicaciones digestivas de los AINEs. Parece estar
demostrado que estas drogas son capaces de producir Aspirina 4,8
efectos secundarios tanto por vía oral, rectal, como
intravenosa; que no existe evidencia favorable a su ingesta Diclofenac 2,3
antes de los alimentos y que durante el primer mes, el
riesgo es mayor (13). Ibuprofeno 1
TABLA I

FACTORES DE RIESGO DE LOS AINES MECANISMO PATOGENICOS

1) No controlables
Edad El daño de la mucosa gastroduodenal se produce cuando
Sexo el efecto deletéreo del ácido gástrico supera los
Enfermedad por la cual el AINE es indicado mecanismos defensivos normales de la misma (1). Los
Estados comórbidos mecanismos de la injuria producida por los AINEs son
Antecedentes personales locales y sistémicos. El daño local o tópico se debe a las
Úlcera, hemorragia o perforación
propiedades acídicas del Acido Acetil Salicílico (AAS) y de
2) Controlables otros AINEs. Se trata de ácidos orgánicos débiles, con un
Uso o no de AINE pka que oscila entre 3 y 5.2. Por lo tanto, en el medio
Dosis de AINE ácido del estómago, se encuentran en formas no
Tipo de AINE ionizadas, liposoluble. Esta propiedad les facilita atravesar
Duración del tratamiento las membranas, accediendo al medio intra vascular
Asociación con otras drogas neutro, donde se convierten en hidrosolubles,
Anticoagulantes, corticoides, otros AINEs promoviendo así su retención, lo que redundará en daño
metabólico de la célula, alteraciones de su permeabilidad,
3) Dudoso retrodifusión de hidrogeniones, cariolisis, ruptura de las
Alcohol uniones intercelulares, necrosis, erosiones y hemorragias
Infección por H. Pylori
(1)(7)(9)(16). Este mecanismo es determinante de lesión
Cigarrillo
directa de la mucosa y explica la utilidad de la cubierta
entérica de algunos AINEs y de los inhibidores de ácidos
para evitarla (9)
Singh (14) propuso un algoritmo simple, basado en la Mecanismos indirectos pueden tener un rol en el daño
asignación de puntaje a cada factor, que, de prosperar, tópico por AINEs, debido a la circulación entero-hepática
podría convertirse en una herramienta útil para y al reflujo duodeno-gástrico de metabolitos activos de
determinar qué pacientes tienen riesgo de presentar una algunas drogas (1), como el Sulindac (17)
complicación GI.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 59

El daño sistémico parece ser responsable predominante
de los efectos secundarios de los AINEs. Desde los
trabajos de Vane (3) de 1971, se ha demostrado
ampliamente que los mismos se deben a la inhibición de
la síntesis de prostaglandinas (PG) (1)(4)(16)(18)(Tabla III).
Estas sustancias son derivadas del ácido araqnidónico.
Este paso metabólico es catalizado por la ciclooxigenasa
(COX). Se conocen 3 isoenzimas de la COX 1 y 2. Es
interesante descartar que, pese a las similitudes entre
ambas, los genes para las dos enzimas se encuentran en
diferentes cromosomas (9 y 1 respectivamente) (7). Las
mayores diferencias entre ellas son su expresión y
regulación en varios tejidos. COX 1 se expresa en múltiples
tejidos, siendo una enzima constitutiva, protectora,
reguladora de procesos fisiológicos, tales como la
conservación de la barrera mucosa gástrica, la hemostasis
vascular, la agregación plaquetaria o la función renal. A
su vez, la COX 2, es normalmente indetectable,
induciéndose en respuesta a estados inflamatorios, o
mitogénicos (enzima inducible) (19).La ciclooxigenasa 3,
intervendría en el mecanismo de acción del paracetamol.-
Las drogas que inhiben ambas formas pueden producir
lesiones GI. Los agentes que inhiben selectivamente la
COX 2 dañan menos frecuentemente la mucosa digestiva.
En suma, los efectos antiinflamatorios de los AINEs
dependen de la inhibición COX 2, mientras que los efectos
adversos son debidos a la acción sobre COX 1. Así, un
AINE perfecto sería aquel que inhibiera únicamente la
isoenzima inducible COX 2 y por lo tanto disminuyera la
inflamación y que al mismo tiempo, no actuara sobre la
COX 1, minimizando su toxicidad.
Si bien existe gran respaldo bibliográfico a la relativa
inocuidad de los inhibidores COX 2 (20-22), algunos
importantes trabajos aportan cuestionamientos a la
misma (23-27), habiéndose comunicado incluso casos de
gastropatía y hemorragias.
TABLA III
METABOLISMO DE LAS PROSTAGLANDINAS
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
Fosfolipasa A2
ACIDO ARAQNIDÓNICO Lipooxigenasa
A este nivel se produce
La inhibición por AINEs
COX-1 COX-2
(Enzima constitutiva) (enzima inducible)
Mantiene integridad
Mucosa, función
Plaquetaria y renal
60 Asociación Interamericana de Gastroenterología
MANEJO DEL PACIENTE QUE INGIERE AINES
El tratamiento a indicar en pacientes que ingieren AINES
dependerá de la respuesta a algunos interrogantes que el
médico debe plantearse de inmediato. Ellos son:¿El
paciente realmente precisa la medicación? Muchas veces
requiere únicamente analgesia y ella puede obtenerse por
medidas físicas o con analgésicos no antiinflamatorios
(paracetamol) (9)(32)
¿El AINEs indicado es el menos agresivo posible? Ya se
mencionó anteriormente que no todas las drogas de este
grupo agreden por igual la mucosa digestiva. Parece
abrirse una importante perspectiva con el advenimiento
de los inhibidores COX 2.
¿La dosis utilizada es la menor posible? Varios trabajos
demostraron riesgo incrementando al aumentar la dosis
(32).
¿Durante cuánto tiempo el paciente requerirá usar AINEs?
Es una pregunta difícil de contestar. Si bien algunos
autores demostraron que el riesgo de complicaciones es
mayor en el primer mes de tratamiento, otros
comunicaron que el mismo persiste durante toda su
duración. (32)
¿Qué paciente requiere profilaxis? Se indicarán medidas
profilácticas solamente a aquellos pacientes que
presentan los factores de riesgo ya enumerados.
Recientemente la Asociación Gastroenterológica
Americana dio a conocer el S.C.O.R.E (Standarized
Calculador Of Risk Events), que permite al usuario de
AINEs calcular su propio riesgo, basado en 6 preguntas
simples y un puntaje fácil de calcular. Los principales
factores considerados son: edad, estado de salud al
momento de comenzar el tratamiento, existencia de
artritis reumatoide, ingesta concomitante de corticoides,
antecedentes personales de úlcera o hemorragias
digestivas o de efectos secundarios durante tratamiento
con AINEs. (14)(33)
¿Cómo hacer la profilaxis? Se dispone de 2 tipos de
medicamentos: a) los que potencian la barrera. El análogo
de la PG, el Misoprostol, es un fármaco poco utilizado. Si
bien se ha demostrado útil en múltiples ensayos,
reduciendo la frecuencia de úlceras y sus complicaciones,
en las dosis recomendadas (200mg, 4 veces por día), los
efectos colaterales son frecuentes, siendo el más común,
la diarrea (9)(34)
b) Medicamentos antisecretores: La reducción de los
efectos secundarios es paralela a su capacidad de inhibir
la secreción gástrica (1) (9) (11). Esto significa que los
inhibidores de la bomba de protones (IBP) (omeprazol,
lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol) son superiores a
los inhibidores H2 (Cimetidina, famotidina, ranitidina,
nizatidina) en la prevención de dichas lesiones. Los
primeros también se han demostrado por los menos tan
útiles como el Misoprostol, siendo mejor tolerado y de
más fácil administración (35-40). La recomendación sería
entonces, para prevenir la gastropatía por AINEs, utilizar
un IBP, en dosis de 1 comprimido al día, ya que, en general,
no se ha demostrado la necesidad de duplicar la misma.
Otros medicamentos como el sucralfato no han demostrado
ser útiles ni en la prevención ni en el tratamiento de las
lesiones por AINEs (1)(41)
Otra posibilidad en el futuro es el desarrollo de nuevos
AINEs más seguros, además de los inhibidores COX 2, es
la asociación de dichas drogas con óxido nítrico (Nitro-
AINEs) (1)(11). Algunos trabajos demuestran una clara
reducción en los riesgos de aparición de efectos
secundarios y esto estaría vinculado a liberación de óxido
nítrico (11)
¿Qué hacer en un paciente con síntomas digestivos
durante el tratamiento con AINEs? Si es posible, se
discontinuará el AINEs, o se cambiará por uno menos
agresivo o se reducirá la dosis. De persistir los síntomas,
se indicará endoscopia esófago-gastro-duodenal. Si
aparecen lesiones de grado 1 ó 2, se realizará tratamiento
sintomático con cualquier inhibidor de ácido. Si se
diagnostica una úlcera, cicatrizará con cualquier inhibidor
de la secreción gástrica. De no ser posible, la droga de
elección en el tratamiento de la úlcera producida por
AINEs es un IBP, en dosis 1 ó 2 comprimidos por día. El
tiempo de uso del mismo dependerá de la sintomatología,
de los hallazgos de la endoscopia de control y de la
necesidad del paciente de continuar utilizando AINEs,
deberá usarse en la misma dosis en que se inició para el
tratamiento de la úlcera (9)
¿Qué hacer en el paciente tomador de AINEs e infectado
con H. Pylori? Dada la alta prevalencia de ambas
condiciones, resulta lógico que la infección por
Helicobacter Pylori y la toma de AINEs coincidan en un
gran número de individuos. Si bien existe abundante
información acerca de la enfermedad ulcerosa péptica en
relación tanto al Helicobacter Pylori como al consumo
de AINEs, ésta es escasa y discordante con respecto a la
interacción entre ambos factores. De existir en una
persona se plantean tres posibilidades:
1) Que entre estos dos factores exista una
sinergia(aumento del riesgo de lesión gastroduodenal);
2) Un antagonismo (disminución del riesgo); o
3) Que no ocurra interacción alguna.
Desde el punto de vista práctico, la pregunta fundamental
es, si la presencia de infección por Helicobacter aumenta
el riesgo de aparición de patología gastroduodenal en un
paciente que debe recibir AINEs.
Síntomas dispépticos
La intolerancia digestiva es un hecho frecuente entre los
consumidores de AINEs y ésta puede llegar a motivar la
suspensión de la medicación.
Se acepta frecuentemente que la existencia de síntomas
dispépticos carece de relación con la severidad del daño
gastroduodenal aunque Taha y col (42) observaron en un
estudio una correlación positiva entre síntomas y
presencia de úlcera. Sin embargo, esto fue evidente sólo
en pacientes tratados con antiinflamatorios
convencionales, en contraste con otros que recibieron
drogas más modernas y teóricamente, menos
gastrolesivas.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
La relación entre síntomas dispépticos y la presencia de
Helicobacter en consumidores de AINEs no es clara.
Updahyay y col (43) demostraron una correlación positiva
entre estos dos factores en 52 pacientes con artritis
reumatoide, al igual que Goggin y col (44) y Heresbach y
col (45) en grupos de pacientes similares. En otro estudio,
la positividad de la serología para helicobacter pylori en
consumidores de AINEs mostró una fuerte correlación
con una historia previa de enfermedad ulcerosa, con la
severidad de los síntomas dispépticos motivados por estas
drogas y con la posibilidad, de que el paciente desarrolle,
en distintos momentos, múltiples episodios de
intolerancia a diversos antiinflamatorios.
En contrate con esto, Graham y col (46) y Loeb y col (47)
no aprecian incremento en la severidad de los síntomas
en relación con la presencia de Helicobacter en pacientes
artríticos y artrósicos medicados con antiinflamatorios.
INJURIA GASTRODUODENAL AGUDA
Dentro del grupo de lesiones gastroduodenales agudas
se incluyen las petequias, hemorragias subepiteliales y
las erosiones. Estas aparecen pocos minutos después de
ingerir antiinflamatorios y tienden a mejorar con la toma
continuada de estos medicamentos, por lo que se a dado
en llamar proceso de adaptación gástrica. Conllevan un
riesgo mucho menor de complicaciones que la úlcera
propiamente dicha, por lo que estos dos tipos de lesión
deben considerarse por separado.
Al igual que los síntomas dispépticos, las lesiones agudas
de la mucosa no implican necesariamente la coexistencia
o futura aparición de patología ulcerosa en tomadores
de antiinflamatorios. Por otra parte, la ausencia de
lesiones agudas no descarta la aparición de una úlcera.
Lanza y col.(48)evaluaron la influencia de la presencia de
Helicobacter Pylori en la aparición de daño agudo de la
mucosa siguiendo a la ingesta de aspirina o naproxeno
durante una semana. Este estudio, que incluyó a 61
voluntarios sanos, no mostró diferencias significativas
entre individuos Helicobacter positivos o negativos, ni
entre una y otra droga.
Graham y col (49) aprecian mayor lesión superficial en
pacientes consumidores de AINEs , Helicobacter Pylori
negativos. Auque con valores significativos sólo para el
parámetro hemorrágico de mucosa. Sin embargo,
observaron una mayor tendencia a presentar úlceras entre
pacientes portadores de Helicobacter, aunque sin alcanzar
significación estadística.
En pacientes reumatológicos consumidores de AINEs,
Herescha y col (45) y Taha y col (42) observaron una
diferencia en la aparición tanto de lesiones mucosas
agudas como de úlceras a favor de los individuos
infectados con Helicobacter, contrastando con los
estudios antes mencionados.
Patología ulcerosa
ulcerosa
En un meta análisis que abarca la literatura publicada entre
1983 y 1993 Veldhuyzen van Zanten (50) concluye diciendo
no haber hallado evidencia convincente que vincule la
presencia de Helicobacter con mayor riesgo de presentar
61
úlceras en consumidores de AINEs. Sin embargo, varios de
los trabajos analizados muestran una tendencia a una más
frecuente aparición de úlceras en portadores de
Helicobacter, aunque sin alcanzar niveles estadísticamente
significativos.
Taha y col (42) logran demostrar una correlación
significativa entre úlcera e infección por Helicobacter y
también entre úlcera y gastritis química en un grupo de
pacientes reumatológicos.
Por el contrario, Schubert y col (51) utilizando el método
de regresión logística, no encuentran una interacción
entre estos factores en la génesis ulcerosa en un grupo
de pacientes referidos para endoscopia digestiva alta.
Como mencionamos en el apartado de lesiones agudas,
los grupos de Heresbach (45) y Taha (42) logran
correlacionar la presencia de Helicobacter con aparición
de erosiones y úlceras en pacientes reumatológicos. Este
último grupo de trabajo logró asimismo probar que la
presencia de Helicobacter aumenta significativamente el
riesgo de sufrir úlcera en pacientes consumidores de
AINEs clásicos; en pacientes bajo tratamiento con
antinflamatorios de última generación, esta diferencia se
estableció solo como tendencia, sin alcanzar valores
significativos. En estudio en Viena, Publig y col (52)
compara tres grupos de pacientes:
1) pacientes ulcerosos tomadores de AINEs
2) pacientes ulcerosos no tomadores de AINEs y
3) grupo control compuesto por pacientes tomadores de
AINEs, sin patología digestiva alta.
Los resultados mostraron una prevalencia
significativamente mayor de infección por Helicobacter
tanto en el grupo 1 como en el grupo 2, comparados con
el grupo control. La mayor cantidad de úlceras entre
consumidores de AINEs infectados, comparados con
aquellos no infectados, demostraría según los autores, la
acción sinérgica de estos dos factores en la ulcerogénesis.
Aquí debe descartarse, sin embargo, que la mayoría de
pacientes ulcerosos con Aines habían recibido esta
medicación durante sólo una o dos semanas, mientras el
grupo control constaba de consumidores crónicos de
antinflamatorios. Los grupos de ulcerosos tenían una
prevalencia similar de infección de Helicobacter, pero se
diferenciaron en forma significativa en cuanto a una mayor
incidencia de sangrado ocurrida entre los consumidores
de antinflamatorios.
Bianchi Porro y col (53) realizaron un estudio prospectivo
en el cual reclutaron a 246 pacientes artríticos tratados
crónicamente con AINEs, evaluando la prevalencia de
úlcera péptica y el efecto de la erradicación en la curación
y la recurrencia de úlceras gástricas y duodenales. De los
pacientes incluidos, 100 presentaron úlcera péptica al
ingreso. Los grupos ulcerosos y no ulcerosos fueron
comparables en todos los parámetros, salvo historia de
úlcera previa y prevalencia de infección por Helicobacter
Pylori. Estos fueron significativamente más frecuentes
entre quienes presentaban una úlcera. Todos los pacientes
ulcerosos fueron tratados con omeprazol 40 mg/día 4 u 8
semanas, pero el grupo de portadores de Helicobacter
62 Asociación Interamericana de Gastroenterología
fue randomizado para recibir o no amoxicilina durante la
dos primeras semanas, sumada al inhibidor de bomba de
protones. El porcentaje de curación de la úlceras a las 4 y
a las 8 semanas fueron similares en todos los pacientes.
En una fase posterior del mismo estudio se siguió durante
6 semanas luego de la curación del cráter y suspensión
de la terapia antiulcerosa, a 62 pacientes que continuaron
recibiendo antinflamatorios. La recurrencia ulcerosa
resultó ser mayor en pacientes Helicobacter positivo que
en pacientes originalmente negativos, o exitosamente
erradicados, aunque la diferencia no alcanzó a ser
significativa.
Entre los trabajos dados a conocer en 1997 en la reunión
de la Digestive Disease Week en Washington, Greenberg
y col (54) presentaron un estudio cuyo objeto fue evaluar
si el Helicobacter Pylori presenta un factor de riesgo para
el desarrollo de úlcera péptica en pacientes consumidores
de aspirinas a bajas dosis. El ensayo incluyó 22.071
médicos sin historia previa de úlcera ni consumo habitual
de AINEs, que fueron randomizados para recibir AAS 325
mg o placebo, En este grupo de pacientes el Helicobacter
demostró ser un factor de riesgo para el desarrollo de
úlcera. Chan y col (55) estudiaron en forma prospectiva
si la erradicación previa al inicio de un tratamiento con
AINEs lograba disminuir la incidencia de úlcera durante
el mismo. Los autores reportaron haber hallado
significativamente menos úlceras de las 8 semanas de
tratamiento con antinflamatorios entre los pacientes
erradicados. Aalykke y col (56) demostraron, por su parte,
que la infección por helicobacter duplica el riesgo de
incidencia de úlcera péptica sangrante entre
consumidores de AINEs.
El grupo de Graham (49) evaluó prospectivamente durante
3 meses, a 181 pacientes artríticos tratados con
antinflamatorios y sin medicación ulcerosa.
En contrate con los datos antes mencionados, la infección
por Helicobacter Pylori no produjo, a sus portadores, un
riesgo aumentado de presentar úlcera.
Laine y col (57) no observaron diferencia en la incidencia
de úlceras en 52 voluntarios sanos que recibieron
antinflamatorios o placebo durante 4 semanas. En un
estudio de similares características, que incluyó a 77
voluntarios sanos asignados a recibir antinflamatorios o
placebo por un lapso de 4 semanas, Thillainayagan y col
(58) tampoco encontraron diferencias en cuanto a
síntomas digestivos y lesión gastroduodenal
macroscópica de acuerdo al status de Helicobacter.
CONCLUSIONES
A la luz de toda evidencia aportada en uno y otro sentido
debemos decidir desde el punto de vista práctico qué
postura tomar frente a los pacientes expuestos en forma
simultánea a la infección por Helicobacter Pylori y la toma
de drogas antinflamatorias.
Como ha sido acordado en las reuniones de consenso de
los institutos Nacionales de Salud de los EE.UU. (59)
(1994-1997) y el grupo Europeo de estudio del
Helicobacter Pylori y Asia Pacífico (60) (1998-2000), todo
paciente ulceroso, independientemente de que reciba o
no AINEs, debe ser erradicado si es portador de una
infección por Helicobacter Pylori.
Con respecto a los pacientes infectados sin úlcera actual
que deberán comenzar a recibir antinflamatorios, no
existe un acuerdo explícito como en el caso anterior. No
obstante lo escaso de los estudios prospectivos, en
especial intervencionistas, los resultados obtenidos por
estos parecen avalar la erradicación. Especialmente cabe
poca duda ante el subgrupo de pacientes con
antecedentes de enfermedad ulcerosa y sus
complicaciones.
Una situación similar se plantea ante pacientes que ya
reciben AINEs. La conducta correcta parece ser erradicar
a aquellos con historia previa de úlcera, mientras que en
el grupo de no ulceroso la decisión es discutible. (61)

ALGORITMO PARA EL MANEJO DE PACIENTES QUE RECIBEN TERAPIA ANTIINFLAMATORIA

(AINES)

AINE

ASINTOMATICO ASINTOMATICO SINTOMAS DEL TUBO

SIN FACTORES CON FACTORES DIGESTIVO ALTO
DE RIESGO (*) DE RIESGO (*)

ABSTENCION PROFILAXIS ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA

DE PROFILAXIS

LESIONES GRADO 1-2 ULCERA GASTRICA

(ERITEMA, EROSIONES) ULCERA DUODENAL

TRATAMIENTO CON
IBP (MEDIA DOSIS)

REPLANTEAR USO
DE AINE -IBP DOSIS
IBP ESTANDARD -SI
(MEDIA DOSIS) ESTA INFECTADO
CON
MISOPROSTOL H.P. :ERRADICAR
200 a 400 mg/día
ANTAGONISTA H2
DOSIS PLENAS

(*) FACTORES DE RIESGO:

Edad mayor de 60 años
Sexo femenino
Enfermedad ulcerosa actual
Antecedentes de enfermedad ulcerosa (más si es complicada)
Consumo de tabaco y/o alcohol
Infección por Helicobacter Pylori
Artritis reumatoidea
Uso concomitante de corticoides, anticoagulantes u otros AINE.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 63

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity
of nosteroidal anti-inflammatory drugs. NEJM. 1999; 340: 1888-
1899.
2. Douthwaite AH, Lintott GAM. Gastroscopic observation of the
effect of Aspirin and certain other substances on the stomach.
Lancet. 1938; 1222-1225.
3. Vane JR inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism
of action for the aspirin-like drugs. Nature 1971; 231: 232-5
4. Vane JR. Botting RM. Mechanism of action of aspirin-like drugs.
Seminars in Arthritis and Rheumatism,1997; 26 (suppl 1): 2-10
5. Ledro Cano D. Gómez Rodríguez B. Torres Domínguez Y, et al
ciclooxigenasa tipo II en gastroenterología Rev. Esp. Enf.. Dig.
1999; 91 (4): 305-309
6. Roy HK. Cox-3? Am. J. Gastroenterol.. 1999; 94:2343
7. Bjorkman DJ. Aspirin and NSAIDs: Mechanisms of action. Clinical
Perspectives in Gastroenterology.1999; 135-140
8. Bianchi Porro G. Foreword. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999;
(suppl 1) .1-31
9. Lanas Arbeloa A. Arroyo Villarino MT. Patogenia y profilaxis de la
gastropatía por antiinflamatorios no esteroideos. Rev..
Gastroenterol. 1998; 1 : 155-172
10. Walt R. Katchinski B. Logan R, Ashley J. Langman M. Rising
frequency of ulcer perforation in elderly people in the United
Kingdom. Lancet., 1986.;. 489-492
11. Lorente Pérez S, Lanas Arbeloa A. Gastropatía por AINE Patogenia
y profilaxis. Proyecto de Actualización en Gastroenterología. SEPD.
Agosto 1999
12. Kurata JH, Nogawa AN. Meta-analysis of risk factors for peptic
ulcer. Nosteroidal anti-inflammatory drugs , Helicobacter Pylori
and smoking. J. Clin Gastroenterol. 1997; 24(1): 2-17
13. Russell RI. Defining patients at risk of non-steroidal anti-
inflammatory drugs gastropathy. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol.
1999; 31 (suppl 1): S14-18
14. Sing G. Ramey DR. Triafadilopoulos G. et al. GI SCORE: a simple
self-assessment instrument to quantify the risk of serious NSAID-
related GI complications in RA and OA. Arthritis Rheum. 1998;
41: (Suppl: S 1)75
15. Jouzeau JI, Terlain B, Nédélec E, Netter P. Cyclo-Oxygenase
isoenzymes. How recent findings affect thinking about no steroidal
anti-inflammatory drugs. Drugs. 1997; S3: 563-582
16. Fiorucci S, Antonelli E, Morelli O, Morelli A. Ital. J. Gastroenterol.
Hepatol. 1999; 31 (Suppl. 1): S6-13
17. Graham DY, Smith JL, Colmes GI, Davis RO. Nosteroidal anti-
inflammatory effect of sulindac sulfoxide and sulfide on gastric
mucosa. Clin. Pharmacol. Ther. 1985;38:65-70
18. Lesur J, Lévy Ph, Bernades P. lésions gastroduodenáles et
antiinflammatories non steroidies . Editions Techniques. Encycl.
Méd. Chir.(Paris-France), Gastro-entérologie,1993 ;9-021-D10
19. Simon L. NSAID : Mechanism of action. Up to date.1999; 7: 1-
31-
20. Iannantuono, R. inhibidores específicos de la COX2; una nueva
generación de AINE. Publicación Pfizer Argentina. 1999
21. Segal E: Efectos gastrointestinales secundarios al tratamiento con
AINEs. Reuma 2000. Argentina
22. Laine L. Harper S, Simon T. et al. A randomized trial comparing
Rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of
ibuprofen on the gastroduodenal mucosa of patients with
osteoarthritis , Gastroenterology.1999;117:776-783
23. Wallace J. Bak A.Mcknight W. Asfha S. et al. cyclooxygenase
contributed to inflammatory responses in rats and
64 Asociación Interamericana de Gastroenterología
mice:implications to gastrointestinal toxicity. Gastroenterology.
1998;115:101-109
24. Yeomans N. Cook G. Giraud A: Selective COX2 inhibitors: are
they safe for the stomach. Gastroenterology. 1998;115:227-
229
25. Roy HK. Selective inhibition of COX2. too good to be true? Am. J.
Gastroenterol. 1998; 93:2019-2020
26. Beejay U. Wolfe M: Ciclooxygenase 2 selective inhibitors: panacea
or flash in the pan. Gastroenterology. 1999;117:1002-1005
27. Mohammed S. Croon W. Gastropathy due to celecoxib, a
cyclooxygenase-2inhibitor. NEJM. 1999;340,25
28. Mearin F. Mecanismos de producción de los síntomas en la
dispepsia producida por Aines. Boletín AIGE. Año 3. 2000
29. Lanas A: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and
gastrointestinal bleeding. Ital.J. Gastroenterol. Hepatol.
1999;31(suppl. 1):S37-42.
30. Simon L. NSAID: Effects on the small and large bowel. Up to date.
1998; 7: 1-21
31. Allison M. Howatson A: Torrance C: Lee F. Russell R.
Gastrointestinal damage associated with the use of nosteroidal
anti-inflammatory drugs.NEJM. 1992;327.
32. McCarthy DM, NSAID: reducing the risks to the gastrointestinal
tract. Clinical perspectives in .Gastroenterology.1999;.219-226
33. Better Living Spa. Test your S.C.O.R.E. AGA Home page.
(WWW.gastro.org.)1999.
34. Simon L. NSAID. Prevention and treatment of gastroduodenal
toxicity. Up to Date. 1999; 7, 1-30.
35. Cullen D, Bardhan KD. Eisner M. et al. Primary gastroduodenal
prophylaxis with omeprazole for NSAID users.Gastroenterology.
1996;110:A86
36. Ekstrom P. Carling L. Wetterhus S. Wingren PE. Omeprazole
reduces the frequency of gastroduodenal lesions and dyspeptic
symptoms during NSAID treatment. Gastroenterology.
1995;108:A87.
37. Yeomans ND, Swannell AJ, Eriksson S. et al. Healing of NSAID-
associated ulcers and erosions: superiority of omeprazole over
Ranitidine. Gastroenterology.1996;110:A303
38. Hawkey CJ. Swannell AJ. Eriksson S. et al. Benefits of omeprazole
over Misoprostol in healing NSAID -associated ulcers.
Gastroenterology.1996;110:A131
39. Hawkey CJ. Karrasch JA, Szczepañski L. et al. omeprazole
compared with Misoprostol for ulcers associated with NSAID.
NEJM.;1998; 338
40. Langman MJS. Clinical Alert. GUT 1998;43:744-746
41. Lanas AI. Arroyo MT : Esteva F. et al. Aspirin related
gastrointestinal bleeders have an exaggerated bleeding time
response due to aspirin use. GUT 1996;39:645-660
42. Taha AS, Dahill S, Sturrock RD, et al. Predictions NSAID related
ulcers-assessment of clinical and pathological risk factors and
importance of differences in NSAID. Gut 35:981-5;1994
43. Upadhyay R, Howatson A. McKinley a. et al. campylobacter pylori
associated gastritis in patients with rheumatoid arthritis taking
nosteroidal anti-inflammatory drugs. Br J. Rheumathol
;1998;27:113-6
44. Goggin PM, Collins DA, Jazrawi RP, et al. Prevalence of Helicobacter
pylori infection and effect on symptoms and nonsteroidal anti-
inflammatory drug induced gastrointestinal damage in patients
with rheumatoid arthritis. Gut 1993;34:1677-80
45. Heresbach D, Raoul JL, Bretage JF et al. Helicobacter pylori a risk
and severity factor of non-steroidal anti-inflammatory drug
induced gastropathy. Gut 1992;33:1608-11
46. Graham DY, Lidsky MD, CoxAM, et al. Long-term NSAID use and
Helicobacter pylori infection, Gastroenterology 1991;100 :1653-7
47. Loeb DS, Talley NJ, Ahlquist DA, Long-term NSAID use and
gastroduodenal injury. The role of Helicobacter pylori.
Gastroenterology 1992;102:1899-905
48. Lanza FL, Evans DG, Graham DY. Effect of Helicobacter pylori
infection on the severity of gastroduodenal mucosa injury after
the acute administration of naproxen or aspirin to normal
volunteers. Am J. Gastroenterol.1999; 86;735-7
49. Graham DY Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Helicobacter
pylori and ulcers; where do we stand. Am J. Gastroenterol
1996;91:2080-6
50. Veldhuyzen van Zanten SJO, H. pylori and NSAIDs: a meta-
analysis on interactions of acute gastroduodenal injury, gastric
and duodenal ulcers and upper gastrointestinal symptoms. In
Helicobacter pylori, Basic mechanisms to clinical cure. Kluwer
Academic Publishers. United Kingdom, 1994
51. Schubert TT, Bologna SD, Nensey Y, et al. ulcer risk factors:
interaction between Helicobacter pylori infection, nonsteroideal
use and. Am J Med 1993;94:413-8
52. Publig W, Wustinger c, Zandi C. Non-steroidal anti-inflammatory
drugs(NSAID) cause gastrointestinal ulcers mainly in
Helicobacter pylori carriers, wien Klin Wochnschr 1993,106:176-
9 CR, The gastrointestinal safety profile of rofecoxib a highly
53. Bianchi Porro G, Parente F, Imbesi V, et al Role of Helicobacter
pylori in ulcers healing and recurrence of gastric and duodenal
ulcers in long-term NSAID users, Response to omeprazole dual
therapy. Gut 1996;39;22-6
54. Greenberg PD,Albert CM, Ridker PM, et al. Helicobacter pylori
as risk factor for peptic ulcer in patients taking low-dose aspirin.
Gastroenterology 1997;112;A113(Abstract)
55. Chan FKL, Sung JY, Chung SCS, et al. does eradication of H:
pylori prevent NSAID-induce ulcers? a prospective randomized
study. Gastroenterology 1997;112:A85(Abstract)
56. Aalykke C, Lauritsen JN, Hallas J, et al. Helicobacter pylori-A
risk factor in NSAID-related bleeding peptic ulcers. A prospective
case control study. Gastroenterology 1997;112:A51 (Abstract)
57. Laine L, Cominelli F, Sloane R, et al. Interaction of NSAIDs and
helicobacter pylori on gastrointestinal injury and prostaglandin
production : a controlled double-blind trial. Aliment Pharmacol
ther 1995;9:127-35
58. Thillainayagam AV, Tabaqchali S, Warrington SJ, Farthing MJG.
Interrelationship between Helicobacter pylori infection,
nosteroidal anti-inflammatory drugs and gastroduodenal
disease. A prospective study in healthy volunteers. Dig Dis Sci
1994; 39:1085-9
59. NIH Consensus conference Helicobacter pylori ulcer disease.
JAMA 1994;272:65-9
60. Tytgat GNJ. Helicobacter pylori and peptic ulcer disease-how
to diagnose. How to treat. AGA Spring Postgraduate Course
Syllabus. Washington 23-36;1997
Asociación Interamericana de Gastroenterología
61. Corti RE, Pedrana RE Antinflamatorios no esteroides y patología
digestiva. Buenos Aires, enero 2000
62. Bombardier C, Laine L, Reicin A,Rofecoxib and naproxen in
patients with rheumatoid arthritis. N. Eng. J. Med.
2000;343:1520-1528
63. Corti RE, Chen H, Kohen S, Daño gastrointestinal por
antiinflamatorios no esteroides. Archivos de Medicina Interna
del Uruguay 2000;22(2):81-90
64. Corti RE, Antiinflamatorios no esteroides y tubo digestivo alto.
Que hay de nuevo? Libro de Resúmenes. Simposio Sociedad
Argentina de Gastroenterología,2003
65. Cryer E, Second generation Cyclooxygenase 2 specific inhibitors.
Clinical perspectives in Gastroenterology, April 2002
66. Fitzgerald G, Patrono C, the coxibs, selective inhibitors of
ciclooxygenase 2 N. Eng J.Med.2001;345:433-442
67. Harris SI, Kuss M, Ubbard RC, Goldstein JL, Upper
gastrointestinal safety evaluation of parecoxib sodium, a new
parenteral cyclooxygenase 2 specific inhibitor, compared with
Ketorolac, naproxen and placebo. Clin. Ther 2001;23:1422-1428
68. Hawkey CJ, Jackson L, Harper SE, Simon TJ, Motersen E, Lines
selective inhibitor of cyclooxygenase 2 in humans. Aliment.
Pharmacol. Ther 2001;15-19
69. Hawkey CJ, Gitten X, Gimona A, Hoexter G, Weinstein W,
Gastrointestinal tolerability of a novel COX2 selective inhibitor,
lumiracoxib, in osteoarthritis patients: pooled analysis. AGA,
Orlando,2003
70. Hunt R, Harper S, Watson DJ, Chang Y, Quan H, Lee M, Evans J,
Oxenius B, The gastrointestinal safety of the COX2 selective
inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of
upper gastrointestinal events. Am J. Gastroenterol.
2003;98:1725-1733
71. Rordorf C, Kellett N, Mair S, Ford M, Branson J, Scott G,
Gastroduodenal tolerability of lumirecoxib vs. Placebo and
naproxen: a pilot endoscopic study in healthy males subjects.
Aliment Pharmacol. Ther 2003;18:533-541
72. Recker DP, Verburg KM, Incidence of gastroduodenal ulcers
associated with valdecoxib compared with that ibuprofen and
diclofenac in patients with osteoarthritis Eur. J. Gastroentol.
Hepatol. 2002;14:1101-1111
73. Silvestein FE, Faich G; Goldstein JL, Gastrointestinal toxicity
with celecoxib vs. nonsteroidal anti-inflammatory drugs for
osteoarthritis and rheumatoid arthritis the CLASS study: a
randomized controlled trial JAMA 2000;284:1247-1255
74. Corti RE, Coxibs and gastrointestinal damage in the year 2004-
Boletín AIGE 2004:7; 12-13
65
E NFERMEDADES DEL I NTESTINO D ELGADO
ASPECTOS CLÍNICOS DE LA ENFERMEDAD CELÍACA
Horacio Vazquez, Sonia Niveloni, Silvia Pedreira,
Edgardo Smecuol, María Laura Moreno, Roberto
Dr. Julio César Bai Mazure, Fabio Nachman, Eduardo Mauriño
INTRODUCCIÓN
La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía auto inmune
inducida por la ingestión de gluten que se produce en
individuos genéticamente predispuestos (1). Se la
considera como una de las enfermedades genéticamente
determinadas más frecuentes, con una prevalencia que
alcanza al 1% en diferentes áreas geográficas (2).
Samuel Gee (3) realizó en 1888 la primera descripción de
sus características clínicas. Sin embargo la enfermedad
fue poco estudiada durante muchos años hasta que se
realizaron progresos en el conocimiento de los factores
desencadenantes (4), hallazgos histológicos
característicos (5) y la aparición de modernas metodologías
diagnósticas (2). De este modo se verificó un cambio en la
interpretación de la enfermedad; si previamente EC era
considerada una enfermedad poco frecuente que ocurría
sólo en niños, se comprendió que se trata de una condición
muy común que afecta tanto a niños como a adultos, con
un amplio espectro de expresión clínica (1). Actualmente
el diagnóstico de la EC puede ser realizado en base a otros
hallazgos más allá de la sintomatología clínica presentada
(2). Lo expuesto ha determinado un singular cambio en
nuestra visión de EC. El presente capitulo intenta explorar
el singular espectro de las características clínicas de la
EC, con especial énfasis en ciertas patologías que
determinan un riesgo incrementado de presentar la
enfermedades.
ESPECTRO CLINICO DE LA ENFERMEDAD
CELIACA.
Los conocimientos actuales han determinado un serio
cuestionamiento de la definición ya establecida de EC,
como el clásico requerimiento propuesto por la European
Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition
(ESPGAN) de presentar un síndrome de malabsorción
Sección de Intestino Delgado, Departamento de
Medicina, Hospital de Gastroenterología “Dr. Carlos
Bonorino Udaondo”, Buenos Aires; Escuela de Medicina,
Universidad del Salvador. Buenos Aires.
Correspondencia a: Julio C. Bai, Jefe del Departamento
de Medicina. Hospital de Gastroenterología “Dr. Carlos
Bonorino Udaondo” Av. Caseros 2061 (1264) Buenos Aires,
Argentina
Fax: 54-11-4306-2033
Teléfono: 54-11-4306-4641 Ext. 117
e-mail: jbai@intramed.net.ar
66 Asociación Interamericana de Gastroenterología
sumado al hallazgo de una mucosa intestinal atrófica (6).
A fines de 1950 se sugirió que las primeras descripciones
de Gee expresaban los aspectos finales más severos del
espectro clínico de la enfermedad sin un reconocimiento
de los casos moderados o leves. Estas formas clínicas son
estudiadas por Mann (7,8) en 1970. Estos estudios
demostraron un singular número de nuevos pacientes que
no evidenciaban signos y síntomas clásicos de EC y
exhibían leves alteraciones intestinales con
manifestaciones extraintestinales preponderantes (9-10).
Al mismo tiempo se produjeron grandes avances en el
conocimiento de la epidemiología de la EC. Algunos
estudios europeos entendieron que la disminución en el
número de nuevos pacientes diagnosticados en la infancia
era el resultado de una enfermedad en vías de desaparición
(11). Aún considerando que distintas situaciones pueden
determinar diferentes resultados en términos de
prevalencia o formas clínicas de presentación (consumo
de trigo, cambios en la práctica alimentaria en niños, etc.),
rápidamente se asumió la idea que la enfermedad no
estaba “en retirada” (12). Así el advenimiento de modernas
pruebas de pesquisa para la población general y
poblaciones de alto riesgo permitió identificar EC entre
individuos asintomáticos o subclínicos (13-14). Finalmente,
la prevalencia relativa de casos subclínicos/silentes frente
a los pacientes sintomáticos clásicos presentó un notable
incremento del primer subgrupo. Esta observación fue el
resultado de un mayor estado de alerta de la comunidad
médica respecto a esta enfermedad.
Como se ha expresado previamente, la visión actual de los
aspectos clínicos de EC se focaliza en la apreciación del
diferente comportamiento clínico de la enfermedad. Existe
consenso en cuanto a que la expresión clínica de EC en
términos de síntomas gastrointestinales está directamente
asociado a la severidad del compromiso histológico de la
mucosa intestinal y a la extensión del compromiso mucoso
(1). Se considera que la manifestación clínica con síntomas
menores estaría asociada a un escaso compromiso
intestinal, particularmente limitado al intestino proximal
y con una mayor capacidad adaptativa de la mucosa distal
no comprometida. Tomando como base a la presentación
de síntomas y signos, la mayoría de los pacientes celíacos
puede ser agrupada en tres categorías mayores: 1- clásica,
2- subclínica y 3- silente (15).
Enfermedad celíaca clásica: Este tipo de presentación Osteopenia y osteoporosis
se caracteriza por la existencia de enteropatía sensible al Dolor óseo
gluten junto a síntomas gastrointestinales y malnutrición Gineco-obstétricos y reproductivos
(16). Numerosas publicaciones de trabajos basados en el Anormalidades menstruales
estudio de pacientes diagnosticados antes de 1980, se Menarca tardía
apoyaban en la presentación de cuadros clínicos típicos Abortos recurrentes
con diarrea crónica, distensión abdominal, pérdida de peso Infertilidad
y malnutrición con pérdida de masa muscular e hipotonía Amenorrea secundaria
generalizada, debilidad, edemas, dolor abdominal de bajo Menopausia precoz
grado, hiporexia u ocasionalmente hiperfagia. La anemia
es considerada uno de los hallazgos más frecuentes y , en Los hallazgos bioquímicos, fuertemente determinados por el
casos más severos, suelen evidenciarse importantes estado malabsortivo, pueden ser observados en la Tabla 2.
alteraciones del metabolismo cálcico (calambres, tetania).
La tabla 1 demuestra las características clínicas más
prevalentes determinadas en series que incluían un TABLA 2: DATOS DE LABORATORIO ANORMALES EN
número de pacientes considerable. PACIENTES SINTOMÁTICOS.
Los datos son expresados en función de la experiencia
personal de los autores
TABLA 1. PRESENTACIÓN CLÍNICA DE ENFERMEDAD CELÍACA Pruebas % de Resultados anormales
(resultados normales)
Síntomas típicos Hemoglobina
Diarrea crónica (F<12g/dl, M<14g/dl) 48
Anemia por deficiencia de hierro Ferritina Sérica
Síndrome de malabsorción (F<20ng/ml,M<35ng/ml) 88
Pérdida de peso B12 sérica (<200 pg/ml) 41
Distensión abdominal Albúmina sérica (<3.5 g/dl) 54
Baja estatura Calcemia (<8 g/dl) 68
Debilidad muscular – calambres - lasitud Colesterol sérico (<150 g/dl) 27
ALAT (>40 UA/dl) 40
Síntomas menos comunes ASAT (>40 UA/dl) 43
- Síntomas gastrointestinales Tiempo de protrombina (<60%) 36
Esteatorrea Grasa fecal (>7 g/24 hs) 90
Dolor abdominal recurrente Clearance ±-1-AT (>16 ml/24 hs) 95
Distensión AGA- IgA (>25 UA/dl) 70
Glositis AGA- IgG (>25 UA/dl) 75
Estomatitis aftosa recurrente EmA - IgA (+) 95
- Extraintestinales Anti-tTG IgA Humana (>10 UA/dl) 98
Metabólicos Prueba de lactulosa / manitol
Anemia por deficiencia de folatos ( > 0.030/ 5 hs) 98
Tetania, calambres, parestesias
Edema α-1-AT: alfa-1-antitripsina;; AGA: anticuerpos antigliadina; EmA:
Alteraciones de la coagulación anticuerpo antiendomisiales;anti- tTG: anticuerpos anti-
Hipoesplenismo transglutaminasa tisular
Hipo o hipertiroidismo F: femenino; M: masculino.
Hepáticos
Hipertransaminasemia aislada
Esteatosis La presentación clásica en la niñez se caracteriza por un
Hepatitis idiopática comienzo insidioso con falta de crecimiento luego de la
Cirrosis biliar primaria introducción de cereales en la dieta. En adultos, el
Neurosiquiátricos comienzo de la enfermedad puede ser repentino o
Ataxia insidioso con una larga historia de síntomas y signos
Polineuropatía compatibles (17). La diarrea crónica y la malabsorción de
Degeneración espinal grasas frecuentemente afectan a los pacientes con EC
Epilepsia quienes emiten heces voluminosas, blandas, claras y de
Irritabilidad, depresión olor fétido. En algunos pacientes pueden evacuar heces
Dermatológicos – mucosa oral líquidas, de gran volumen (> a 1000 ml/día), constituyendo
Dermatitis herpetiforme una diarrea secretora o aún detectarse constipación
Alopecia crónica (más del 10% de los casos). Los niños mayores
Soriasis tienden a tener mayor variedad de sintomatología con
Hipoplasia del esmalte dental anemia y falta de crecimiento.
Musculoesqueléticos
Fracturas

Asociación Interamericana de Gastroenterología 67

En los pacientes adultos, una de las observaciones más
frecuentes es el diagnóstico tardío, con referencias de
síntomas iniciados décadas previas al diagnóstico
definitivo. En un reciente estudio que involucró a 1613
pacientes, se informó que los síntomas presentados tenían
una media de 11 años previos al diagnóstico (18).
Aproximadamente el 59% de los pacientes consideraron
que su diagnóstico fue tardío y el 31% de ellos habían
consultado a dos o más gastroenterólogos hasta alcanzar
la identificación de su patología. Entre los motivos del
retardo en el diagnóstico se encuentran una baja
percepción de “sentirse enfermo” y la falta de
conocimiento especializado de la comunidad médica.
El comienzo de EC en la vida adulta es a veces de aparición
dramática en situaciones como el embarazo y el puerperio
(19), luego de una cirugía gástrica (20), a continuación de
una gastroenteritis o un cuadro de “diarrea del viajero”,
etc. La presencia de anemia es un síntoma muy común;
puede ser de tipo microcítica e hipocrómica como
consecuencia de la deficiencia de hierro o de tipo
macrocítica debido a la falta de absorción de ácido fólico y
vitamina B12. Las características citológicas de los glóbulos
rojos pueden presentar cambios como lo constituyen el
hallazgo de células “poceadas” (pitted cells) secundarios
a una hipoesplenia funcional (21). En este sentido, la
presencia de un bazo pequeño o alteraciones funcionales
compatibles con hipoesplenismo refuerzan la presunción
diagnóstica de EC. Estudios clínicos previos consideraron
que alteraciones de la mucosa oral como úlceras aftoides
recurrentes y glositis eran hallazgos muy frecuentes
asociados a formas severas de EC. Así se ha informado
sobre los numerosos casos de EC diagnosticados en
pacientes con úlceras aftoideas recurrentes durante más
de 6 meses (22).
Enfermedad Celíaca Subclínica: Esta presentación
clínica se caracteriza por la presencia de manifestaciones
extraintestinales en ausencia de síntomas
gastrointestinales (15) (Tabla 1). Un estudio multicéntrico
realizado en Italia (23) analizó las características
demográficas, clínicas y epidemiológicas de una serie de
1026 casos subclínicos/ silentes. Los hallazgos
extraintestinales más frecuentes al diagnóstico fueron
anemia por déficit de hierro (39%) así como baja estatura
(19%) en niños y dermatitis herpetiforme (9%) en adultos.
Otra serie que incluyó 108 casos de pacientes subclínicos
demostró que los síntomas extraintestinales más
frecuentes eran anemia por déficit de hierro o refractaria
a la suplementación con este mineral (28%), alopecia y
dermatitis herpetiforme (11%), osteoporosis (7%) y
estomatitis aftosa recurrente (6%) (24). Por otra parte, la
prevalencia de EC en pacientes con síndrome de Down,
infertilidad, diabetes tipo I, anemia sin causa aparente y
baja estatura se encuentra entre el 3% y 10% (25). Algunos
pacientes sin síntomas característicos de EC son
diagnosticados al observarse los signos endoscópicos
asociados a atrofia de mucosa, al efectuarse endoscopias
indicadas por otras razones (epigastralgia, anemia,
dispepsia etc.) (26). La EC ha sido también frecuentemente
diagnosticada en pacientes con alteraciones neurológicas
tales como epilepsia, ataxia cerebelosa, calcificaciones
occipitales, etc. (Tabla 1).
68 Asociación Interamericana de Gastroenterología
La patogénesis de las manifestaciones extraintestinales
es controvertida. Las mismas fueron consideradas
inicialmente como secundarias a malabsorción y
malnutrición; actualmente han ganado relevancia los
mecanismos de origen autoinmune para explicar su
aparición.
Enfermedad Celíaca Silente: La EC asintomática o
silente es definida por la presencia de una enteropatía
sensible al gluten en ausencia de síntomas. Los pacientes
suelen ser identificados en el curso de un programa de
detección de la enfermedad entre sujetos de la población
general o familiares de pacientes índices (23). En verdad,
muchos pacientes considerados como asintomáticos,
evidencian síntomas “ocultos”, reconocibles de manera
retrospectiva o luego de la mejoría generada por la dieta
libre de gluten (Tabla 3).
TABLA 3. HALLAZGOS COMUNES EN PACIENTES CELÍACOS
ASINTOMÁTICOS (SILENTES)
1- Anemia sin deficiencia de hierro
2- Depresión, irritabilidad, trastornos de conducta
3- Fatiga fácil durante el ejercicio
4- Reducción de la densidad mineral ósea
EL “ICEBERG” EN LA ENFERMEDAD CELÍACA
Como se ha comentado, las formas de presentación clínica
al momento del diagnóstico han experimentado un
significativo cambio durante los últimos 15 años. Esto ha
quedado demostrado claramente observado entre los años
1990 y 1994 en un estudio epidemiológico multicéntrico
italiano (23) que da cuenta del incremento progresivo del
diagnóstico de formas subclínicas o silentes (cerca del
60% de los casos) en relación a las formas sintomáticas
clásicas probablemente como resultado del mayor
conocimiento de la variabilidad clínica de EC y de la
disponibilidad de modernas pruebas diagnósticas
utilizadas en estudios de vigilancias. Esta variabilidad es
representada desde la última década del siglo XX como un
iceberg, (28). Con esta imagen se intenta destacar que
sólo conocemos a una pequeña parte de la población celíaca
(pacientes sintomáticos), en tanto un porcentaje mayor de
individuos permanecen sin diagnóstico, por debajo de la
línea del agua (formas subclínicas y asintomáticas). En
este sentido, uno de los aspectos epidemiológicos y clínicos
más interesantes es establecer el verdadero tamaño de la
parte sumergida del iceberg, lo cual es de enorme
importancia desde que las complicaciones que presentan
numerosos pacientes celíacos no guardarían relación con
la severidad sintomática, sino con alteraciones
inmunológicas o con la presencia de enteropatía.
Diferentes estudios de pesquisa realizados en la población
general aportan importante información sobre este
particular. Así un estudio multicéntrico italiano (SIEGEP)
en el cual se evaluaron 17.201 niños en edad escolar (29),
encontró que un 21% de estos pacientes recientemente
diagnosticados eran sintomáticos, esto es, ubicados en la
parte superior del iceberg, en tanto un 40% y un 39%
presentaban formas subclínicas y silentes,
respectivamente. En un reciente estudio efectuado en
Argentina (30), sólo 3 de los 12 celíacos recién
diagnosticados presentaron síntomas, en tanto los otros 9
fueron silentes. Existe un consenso general que la parte
sumergida del “iceberg celíaco” tiene un mayor tamaño
que aquello visible, esto es la EC sintomática (27). A partir
de los diferentes estudios de vigilancia poblacional
publicados, se asume que por cada celíaco diagnosticado,
existen 7-8 pacientes en quienes la enfermedad no ha sido
sospechada y, obviamente, no diagnosticada.
HISTORIA NATURAL Y CURSO CLÍNICO DE LA ENFERMEDAD
CELÍACA
La historia natural de una enfermedad es el análisis de su
desarrollo sin intervenciones médicas o terapéuticas. En
cambio, el término “curso clínico” es utilizado para
describir la evolución de una enfermedad que ha recibido
atención médica. Por razones éticas, la historia natural de
EC no ha sido estudiada de manera prospectiva. Sin
embargo, muchos estudios han sugerido que la injuria de
la mucosa persistente, podría conducir a severas
complicaciones y desarrollo de tumores aunque debe
tenerse en cuenta, que estas investigaciones han incluido
sólo pacientes ubicados en la parte superior del “iceberg
celíaco” (31). El conocimiento de la historia natural de los
pacientes con EC que se encuentran en la parte sumergida
del iceberg es de singular importancia dado que sus
conclusiones pueden determinar diferentes políticas de
vigilancia en la población general.
La evolución de EC presenta una amplia variedad de
posibilidades. Así, es frecuente que algunos pacientes con
diagnóstico de EC en la infancia se tornan silentes en la
adolescencia a pesar de no continuar el tratamiento con
DLG. Estos individuos pueden permanecer asintomáticos
durante mucho tiempo hasta que la EC vuelve a presentarse
activa, sea de manera insidiosa o relacionada a la aparición
de otras enfermedades. Algunos pacientes pueden tener
su debut clínico con una complicación, en tanto otros
individuos evidencian un curso subclínico durante mucho
tiempo antes de alcanzarse el diagnóstico de la EC o de
una complicación asociada. Finalmente, se observan
pacientes que permanecen silentes o con síntomas leves
durante un largo período, esto es una forma no progresiva
de la enfermedad, otros evidencian el inicio clínico en
cierto momento sin una razón aparente.
MALIGNIDAD
Si bien se estima que entre 10 y 15% de los celíacos
desarrollan neoplasias en el transcurso de su vida (32), la
mitad de las cuales son linfomas de intestino delgado, la
verdadera frecuencia de malignidad no es conocida dado
el elevado número de pacientes no diagnosticados por ser
silentes o subclínicos. Las neoplasias más asociadas con
EC son el carcinoma de esófago, adenocarcinoma de
intestino delgado y linfoma gastrointestinal. Swinson (34)
evaluó una serie de pacientes de 20 centros diferentes de
Inglaterra, detectando linfomas (n:133), adenocarcinoma
de intestino delgado (n:19) y carcinoma de esófago (n:10).
La mayoría de los linfomas que complican la EC son no
Asociación Interamericana de Gastroenterología 69
Hodgkin Tipo T asociados a enteropatía (EALT) con un
fenotipo característico ( CD3 –, CD3 e +, CD4 –, CD8 - ) y
monoclonalidad (35,36). Finalmente, un reciente estudio
multicéntrico italiano que analizó la prevalencia de EC en
pacientes con linfomas, informó que si bien la asociación
es significativamente elevada (3.1 veces), tiene una
magnitud menor a la informada en anteriores
publicaciones.
M ORT ALID
ORTALID AD
ALIDAD
Diferentes estudios han sugerido que los pacientes con
EC tienen una mayor mortalidad debido a neoplasias
gastrointestinales y a situaciones no relacionadas con
malignidad (38). Un reciente estudio realizado en Suecia
que involucró a 10.032 pacientes seguidos a largo plazo,
determinó que el riesgo de mortalidad en EC es dos veces
mayor al presentado por la población general. Asimismo
se confirmó el elevado riesgo de desarrollar neoplasias
(SMR: 11.4 y 17.3 para linfomas no Hodgkin y carcinoma
de intestino delgado, respectivamente) y enfermedades no
neoplásicas (SMR: 17.0 en colagenopatías, 7.3 en artritis
reumatoide, 20.9 en inmunodeficiencias, 5.9 en TBC,
etc.(39). Otro estudio italiano advirtió que el elevado
número de muertes se evidenció durante los primeros 3
años luego del diagnóstico y particularmente en pacientes
sintomáticos clásicos (40). El pronóstico de los pacientes
celíacos con linfoma EALT es pobre (25% de sobrevida a
los 5 años) (32). Un clásico estudio efectuado en Inglaterra
demostró el elevado riesgo de quienes consumían una dieta
normal (10.7 veces mayor), mientras el riesgo de celíacos
que cumplían estrictamente una DLG por un período mayor
a los 10 años fue de 1.2 (41).
ENFERMEDADES ASOCIADAS
Anemia
La anemia es el signo más frecuente en pacientes
sintomáticos clásicos y puede ser la única manifestación
en la EC subclínica. También puede observarse que muchos
pacientes con formas silentes de EC, aún sin anemia,
presentan indicadores de deficiencia de hierro. Los datos
de prevalencia de EC en pacientes anémicos han mostrado
discordancias atribuibles a la metodología de screening
utilizada y a las poblaciones seleccionadas. Caroccio (42)
informó una prevalencia el 20% en celíacos con anemia
sideropénica no respondedores a la suplementación de
hierro. Así se recomienda el estudio de todos los pacientes
con anemia sideropénica de causa desconocida (43). Los
mecanismos fisiopatológicos de la anemia involucran a la
malabsorción de hierro así como la deficiencia de folatos
o vitamina B12. Finalmente, se ha reportado que el
cumplimiento de una DLG revierte la anemia en 78% y
94% de los casos en 6 y 12 meses, respectivamente (44).
Osteopatías en EC
Los pacientes con EC presentan frecuentes trastornos del
metabolismo óseo caracterizados por una masa mineral
disminuida, debilidad ósea y elevado riesgo de fracturas
(45) por lo que se recomienda vigilar estos aspectos en
todo nuevo celíaco diagnosticado (46). Estudios previos han
determinado que las manifestaciones clínicas de de pacientes con artritis psoriásica (62) detectándose EC
osteopatía más significativas en EC son el dolor óseo, en 4% de los casos.
retardo en el crecimiento, alteraciones de la marcha,
Alopecia areata: La asociación con EC aún no ha sido
deformidades óseas y fracturas (46,47), situaciones que
del todo aclarada. Mientras en un estudio italiano se
frecuentemente conducen al diagnóstico de la enfermedad.
demostró su presencia en 5 pacientes con EC subclínica
Se ha reportado recientemente que los pacientes celíacos
(65), otra publicación informó una prevalencia del 1.2% (3
presentarían una alta prevalencia de fracturas en el
de 256 pacientes), refiriéndose que puede ocasionalmente
esqueleto periférico comparado con los sujetos controles
constituirse en la única manifestación clínica de EC (65-
(48), siendo la muñeca el sitio más común especialmente
66). Algunos autores han sugerido que una DLG sería
en aquellos que no cumplen con la DLG. En esta
efectiva en la recuperación capilar (66), si bien otros
publicación, no se informó un mayor riesgo de fracturas
investigadores asumen que el curso clínico es
en el esqueleto axial. Es destacable que las fracturas fueron
independiente del tratamiento específico de la EC (67).
provocadas por traumas mínimos o moderados y una mayor
frecuencia entre pacientes menores de 50 años a diferencia Lesiones de la mucosa oral: La estomatitis aftosa
de las fracturas de origen osteoporótico relacionadas con recurrente es observada en pacientes con EC al momento
el incremento de edad de los pacientes. Por el contrario, del diagnóstico en un 6-20% de los casos (16,.24). Por otro
un reciente estudio realizado en Dinamarca no detectó lado, en un estudio de screening con serología y biopsia,
una mayor prevalencia de fracturas en 1021 pacientes determinaron una prevalencia de EC del 6% al analizar 82
celíacos, aunque debe considerarse las diferencias en las pacientes con aftas recurrentes (68).
metodologías utilizadas y en las características
Dermatitis herpetiformis (DH): Es la manifestación
poblacionales respecto al estudio mencionado. Mientras
cutánea de EC y se caracteriza por la presencia de lesiones
un estudio efectuado en Inglaterra demostró un
pápulo-vesiculares que afecta al 25% de los pacientes,
significativo aumento del riesgo absoluto y relativo de
particularmente entre las 2da.y 4ta. décadas de la vida (69).
fracturas al comparar 4.732 pacientes y 23.620
Se caracteriza por la presencia de depósitos de Ig-A granular
controles(50), una investigación llevada a cabo por nuestro
en la dermis superior de la piel no afectada, detectables por
grupo demostró que existe un mayor riesgo de fracturas en
inmunofluorescencia. Las lesiones se localizan en codos,
pacientes sintomáticos clásicos comparados con los
nalgas, rodillas, superficies extensoras de miembros, nuca,
subclínicos silentes (51) por lo que se recomienda focalizar
hombros y espalda (70). La DH es un modelo muy interesante
las estrategias preventivas respecto a la pérdida de masa
de sensibilidad al gluten, en el que se observa un amplio
ósea y de la incidencia de fracturas en el subgrupo de
espectro de enteropatías. Así pueden hallarse lesiones
pacientes con curso clínico clásico.
preinfiltrativas (35% de los casos) y diferentes grados de
Debe destacarse que si bien la densitometría ósea permite atrofia mucosa (65% de los casos) (71).
la identificación de pacientes con osteopenia u
Algunos estudios demostraron que cerca del 20% de los
osteoporosis, no es un buen método para determinar el
pacientes con DH tienen familiares de 1er orden afectados
riesgo de fracturas (52-56) desde que la disminución de la
con EC (72). Los anticuerpos antiendomisiales (EmA) y
masa ósea es sólo uno de los múltiples factores
antitransglutaminasa (anti-tTG) presentan elevada
responsables del riesgo (57). Basados en estas evidencias,
sensibilidad y especificidad en la detección de sensibilidad
se recomienda realizar una densitometría basal a todos
al gluten y han demostrado una fuerte correlación con el
los nuevos pacientes con EC sintomática clásica. Respecto
grado de enteropatía (73-75). Finalmente, se ha informado
al papel de la DLG, se ha determinado que la misma puede
que la combinación de pruebas objetivas de carácter
ser efectiva en la prevención de fracturas, tal como se
histológico y funcionales permiten la detección de
demuestra en estudios que incluyeron pacientes con 4 años
anomalías intestinales en la mayor parte de los pacientes,
de seguimiento (56) y otros con un período prolongado de
aún en aquellos con biopsias yeyunales normales (76-78).
cumplimiento dietario (58-59). Finalmente, los hallazgos
Así estudios recientes han observado un incremento de la
de osteopenia y osteoporosis en mujeres pre-
permeabilidad intestinal medida por la prueba de lactulosa-
menopáusicas pueden conducir a la detección de pacientes
manitol, demostrando una alta sensibilidad para detectar
con formas silentes de EC (60), lo cual no se verifica en
enteropatía sensible al gluten independientemente del
mujeres con osteoporosis en la post-menopausia (61).
grado de lesión intestinal (79). Una DLG estricta es
Manifestaciones cutáneas de EC esencial como medida terapéutica, en tanto la Dapsona es
útil en las primeras etapas para conseguir alivio
La sintomatología originada por el compromiso de la piel
sintomático (62).
y de la mucosa oral constituyen las manifestaciones
extraintestinales más frecuentes asociadas a EC. Manifestaciones neurológicas
Psoriasis: Su prevalencia en EC es del 6-10%. Un estudio Varios síndromes neurológicos han sido asociados a EC. El
de screening realizado en pacientes con psoriasis detectó interés de este hecho está dado por la posibilidad de alterar
sensibilidad al gluten en 16% de los casos (anticuerpos el curso de la enfermedad neurológica por medio del
antigliadina Ig-A e Ig-G positivos). La mitad de estos tratamiento con DLG. Sin embargo, debe destacarse que la
individuos presentaron un mínimo grado de enteropatía mayoría de los estudios sólo ha utilizado anticuerpos
en tanto 39% de los casos evidenciaron una mejoría de antigliadina, marcadores serológicos de escasa especificidad
sus lesiones dermatológicas. Por último, los anticuerpos en EC. Se acepta que una disfunción neurológica no aclarada
antigliadina fueron positivos en un significativo número es observada en cerca del 10% de los pacientes celíacos. Un

70 Asociación Interamericana de Gastroenterología

interesante estudio de Hadjivassilious (81) realizó una
revisión de todo lo publicado sobre esta asociación entre
1964-2000 reportando 83 casos de enfermedad neurológica
en pacientes celíacos: ataxia (n=29), neuropatía periférica
(n=29), miopatías (n=13), ataxia con mioclonías (n=9),
mielopatía (n=4) y demencia (n=6).
Ataxia: Es considerada la manifestación neurológica más
frecuente en pacientes celíacos adultos. Este síndrome
cerebeloso se caracteriza por ataxia, alteraciones del
lenguaje, pérdida de memoria, mioclonías, fasciculaciones
e hiporreflexia y es secundario al compromiso del cerebelo,
núcleos de la base, ME con pérdida de células de Purkinje,
gliosis y pérdida de células granulares (82). Finelli (83)
describió en 1980 esta asociación y luego Hadjivassilious
(84) publicó sus impresiones sobre un tipo de ataxia
esporádica idiopática asociada a sensibilidad al gluten a
la cual denominaron “ataxia por gluten”. Asimismo, la
mayor prevalencia de EC identificada en pacientes con
ataxia esporádica familiar determinó la búsqueda en estos
casos de una posible predisposición genética (85). Así en
un estudio que incluyó 294 pacientes con ataxia se encontró
una prevalencia de positividad de los anticuerpos
antigliadina que alcanzó el 41% en las formas idiopáticas
de esta alteración neurológica. Se presentaron síntomas
GI en sólo el 13% de los pacientes y el 45% de ellos tuvieron
evidencias de una neuropatía axonal sensorio-motora.
Enteropatía fue observada en la cuarta parte de los casos y
más del 70% presentó HLA- DQ2 (84). La DLG fue efectiva
en pacientes con “ataxia por gluten ” con o sin enteropatía
(85). Recientemente se han demostrado anticuerpos contra
gangliósidos y células de Purkinje en un gran número de
pacientes con esta asociación (86,87).
Neuropatía periférica: Es un hallazgo frecuente en la EC
sintomática clásica (16) y se caracteriza por hiporreflexia, ataxia
sensorial, parestesias y debilidad. Una posible patogénesis
autoinmune ha sido sugerida por el reciente hallazgo de auto
anticuerpos anti-neurona (88). Un estudio de Chin y col. reportó
que 5% de un grupo de pacientes con neuropatía periférica
(n=400) presentaron anticuerpos antigliadina o anti-tTG
positivos (89). Como en otras situaciones subclínicas de la EC,
la neuropatía puede ser objetivada aún sin la presencia de
sintomatología GI (90). Por último, se destaca una publicación
en la cual se hace referencia a la asociación de migraña
idiopática con EC subclínica (4% de los casos), evidenciándose
una buena respuesta a la DLG (91).
Epilepsia: Se trata de una asociación bien reconocida (16)
con una prevalencia del 5% en pacientes celíacos. Las
primeras descripciones fueron hechas por Gobbi en 1988 que
informó sobre un cuadro de epilepsia progresiva en pacientes
con calcificaciones córtico-subcorticales-bioccipitales y EC.
Posteriormente, un estudio italiano multicéntrico (95) demostró
que el 77% de los pacientes con epilepsia y calcificaciones
cerebrales eran celíacos. Este grupo de pacientes fue
subdividido en: 1- EC con calcificaciones cerebrales; 2- EC,
epilepsia, sin calcificaciones; 3- Epilepsia, calcificaciones sin
EC (4). Datos similares fueron luego aportados por grupos de
diferentes países (96). Otros estudios confirmaron esta
asociación e informaron una prevalencia de epilepsia en niños
celíacos de 0,5-1,1%, con el hallazgo de calcificaciones
cerebrales en la mitad de los casos (97). Cabe destacar que la
prevalencia de epilepsia fue menor en pacientes con
Asociación Interamericana de Gastroenterología 71
sintomatología clásica respecto a quienes presentaron una
forma silente (0,8% y 3,5% de los casos, respectivamente). El
cumplimiento temprano de una DLG sería útil en la prevención
de las crisis epilépticas. Con las evidencias mencionadas, se
recomienda la realización de serología específica para EC en
niños epilépticos con o sin calcificaciones cerebrales con el
objetivo de identificar formas subclínicas o silentes de la
enfermedad (98,99).
EC Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES
En la actualidad, se desconoce si la autoinmunidad constituye
un mecanismo primario en la patogénesis de la EC o se trata
de una reacción inmune secundaria a un factor exógeno
conocido. En este contexto, varios estudios han demostrado
que pacientes con EC presentan cuadros de autoinmunidad
órgano-específico y no específico (2). Más aún, pacientes con
EC son frecuentemente diagnosticados junto a otras
enfermedades autoinmunes. Esta asociación se basa en que
ambas comparten patrones genéticos comunes como el HLA
y una predisposición a la generación de tolerancia inmune
(1). Se ha sugerido que el gluten podría participar en el
desarrollo de otras patologías autoinmunes a través de su
propia acción “gatillo” o por la generación de neo-epitopes,
auto antígenos con reactividad cruzada, activación de clones
celulares autoinmunes específicos, incremento de la
permeabilidad intestinal, etc (101,102). Esta teoría estaría
avalada por el hecho de que algunas enfermedades asociadas
pueden mejorar por el efecto de una DLG (100). Las
enfermedades auto inmunes más frecuentes asociadas a EC
son: diabetes insulino-dependiente (103), enfermedades
tiroideas autoinmunes (104), síndrome de Sjogren,
hepatopatías (hepatitis autoinmunes, CBP, colangitis
esclerosante) (106), ataxia autoinmune (87), etc. (ver Tabla 4).
Otras enfermedades como Addison, artritis crónica juvenil,
artritis reumatoide, neuropatía mesangial tipo Ig-A,
colagenopatías (LES, esclerodermia, psoriasis, etc.), han sido
también asociadas pero su prevalencia sería semejante a la
de la población general.
TABLA 4. PREVALENCIA DE ENFERMEDADES AUTOIMMUNES
DETECTADAS EN PACIENTES CELÍACOS (ADULTOS Y NIÑOS)
Enfermedad
autoinmune Mínima (%) Máxima (%) Media (%)
Crisis epilépticas 33 72 52.5
Ataxia autoinmune 25 55 40
Tiroiditis 4.8 29.7 22.2
Colangitis autoinmune 0.0 19. 2 9.6
Hepatitis autoinmune 4.0 8.0 6.0
Enfermedades del
tejido conectivo 3.5 6.8 5.1
Diabetes tipo 1 2.0 8.5 3.8
Diferentes signos y síntomas de la EC previamente
considerados secundarios a alteraciones metabólicas, son
actualmente asignados al componente autoinmune. Esta
asociación puede explicarse basándose en 2 situaciones
patogénicas diferentes: un verdadero nexo entre
enfermedades patológicamente independientes o una
enfermedad autoinmune secundaria a la producción de
 TABLA 5. ESTUDIOS SOBRE PREVALENCIA DE EC EN PACIENTES CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Autores DMID Enfermedades tiroideas
Autoinmunes
(%)
Lancaster’74 3.5
Cooper’78 3.2
Midhagen’88 - 10.8
Snook’89 1.4
Corazza’89 2.2
Collin’94 5.4
Bai’03 1.3
DMID: Diabetes mellitus insulino-dependiente
autoanticuerpos séricos gluten-dependientes. Un reciente
estudio multicéntrico de Ventura (107) demostró que el 14%
de los pacientes con EC presentan enfermedades
autoinmunes frente al 2.8% de la población general, con
una mayor prevalencia en casos de exposición al gluten
más prolongada. Así, los pacientes diagnosticados luego de
los 10 años de edad presentaban una prevalencia de
enfermedades autoinmunes 7 veces mayor que los controles.
Otro estudio italiano confirma esta asociación en el 30% de
los pacientes con EC y en el 11% en los controles (108).
Debe destacarse que el diagnóstico de otras enfermedades
autoinmunes se produce generalmente antes de
reconocerse la EC (64% de los casos). La elevada prevalencia
de EC depende de la enfermedad autoinmune considerada.
Finalmente, un estudio reciente evidenció una prevalencia
del 4% de EC en familiares de primer orden de pacientes
con diabetes tipo I(109).
Alteraciones ginecológicas y obstétricas
Considerando que la EC afecta frecuentemente a mujeres
en edad fértil (2,15,16), se han reportado diferentes
alteraciones gineco-obstétricas asociadas a esta patología.
Así las celíacas no tratadas pueden presentar menarca
tardía, menopausia precoz, elevada incidencia de
amenorrea, infertilidad y abortos espontáneos, aún en
casos asintomáticos o subclínicos (111). Asimismo se ha
descrito que el embarazo y el puerperio afectarían el curso
de la enfermedad y podrían constituirse en el
desencadenante clínico de una EC latente (112,113). Los
diferentes hallazgos ginecológicos y obstétricos en
controles y pacientes con EC reportados en tres estudios
ya publicados aparecen en la Tabla 6.
TABLA 6. ALTERACIONES GINECOLÓGICAS Y
Autores Número de Menarca
sujetos (años)
Molteni et al. (110) 54 13.5 vs. 12.1*
Sher et al. (111) 68 13.6 vs. 12.7*
Smecuol et al. (113) 100 13.0 vs. 12.0*** 45.0 vs. 50.0**** 11.0 vs. 3.0*****
*p< 0.0001 **p<0.001 ***p<0.01 ****p< 0.04 *****p<0.02
72 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Enfermedades del
Tejido conectivo
(%) (%)
5.2 1.8
3.2 6.1
3.6
4.1 -
1.8 2.2
5.4 7.2
3.0 2.2
Alteraciones del ciclo menstrual: Se ha informado que
anomalías como hipogonadismo y el consecuente retraso
en el desarrollo puberal son frecuentes en adolescentes
con EC (110,113). Así, algunos estudios han demostrado un
retraso de más de 1 año en la menarca de pacientes con EC
no tratada, frente a lo evidenciado en la población general
(Tabla 6). También se observan frecuentes episodios de
amenorrea de más de 3 meses de duración y una
disminución en la edad de la menopausia en celíacas que
no cumplen una dieta libre de gluten (DLG). Estas
alteraciones determinan un significativo acortamiento en
el período reproductivo de las pacientes con EC (113).
Fertilidad, abortos y alteraciones perinatales:
Numerosos estudios han demostrado que las pacientes
celíacas presentan frecuentes abortos a repetición e
infertilidad, independientemente de la severidad de su
enfermedad (111, 113-118). En este sentido algunas
investigaciones intentaron evaluar si las pacientes que
presentaban abortos a repetición e infertilidad padecían
una forma atípica de EC (115). Collin (116) detectó EC
subclínica en 4.1% (4 de 98) de un grupo de mujeres infértiles.
La patogénesis de estos trastornos es desconocida. Se ha
sugerido que podría relacionarse a deficiencias
nutricionales específicas (ácido fólico o vitamina B),
alteraciones endrocinológicas y fenómenos autoinmunes.
Entre los desórdenes perinatológicos se encuentran la
disminución del crecimiento fetal, bajo peso al nacer y un
acortamiento en el período de lactancia (119). Finalmente,
se ha reconocido que estas alteraciones se normalizan
con la realización de una correcta DLG (113).
Salud materna en pacientes con EC: El embarazo es un
factor que puede desenmascarar una EC “latente” (112,113).
Se han reportado casos aislados de pacientes con recaídas o
OBSTÉTRICAS EN PACIENTES CELÍACAS VS. CONTROLES.
Menopausia Amenorrea Abortos
(años) (% de pacientes) (% de pacientes)
45.5 vs. 49.5 38.8 vs. 9.2** 22 vs. 8*
47.6 vs. 50.1 - 15 vs. 6*
20 vs. 9*****
inicio clínico de la EC durante el primer trimestre de embarazo
o puerperio (120). En este contexto, se ha reportado que más
de un 20% de las celíacas no tratadas presentan exacerbación
o inicio clínico en este particular período. La fisiopatología
de estos fenómenos no ha sido aclarada; sin embargo, se
han postulado a diferentes factores inmunológicos,
endocrinológicos y anomalías de la permeabilidad intestinal
como responsables de dichos eventos.
CONCLUSIONES
La EC es una patología de elevada prevalencia que se
constituye en un fuerte desafío en numerosas áreas de la
Medicina Interna. Los motivos que determinan la consulta
de los pacientes involucran a una amplia variedad de
posibilidades. De este modo, se debe alertar a los especialistas
sobre el polimorfismo y la variabilidad de esta enfermedad.
Sin duda, estos esfuerzos tendrán un profundo impacto en el
conocimiento de la historia natural y el curso clínico de la
enfermedad.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1- Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the
small intestine. A molecular and immunologic approach to the
spectrum of gluten-sensitivity (“celiac sprue”). Gastroenterology
1992; 102: 330-54
2- Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and
treatment of celiac disease: an evolving spectrum.
Gastroenterology 2001; 120: 636-51
3- Gee S. On the celiac affection. Saint Bartholomew’s Hospital
reports. 1888; 24: 17-20
4- Dicke WK. Celiac Disease. Thesis. Univ Utrech, 1950
5- Thayson TEH. Non-tropical sprue. A study of idiopathic
steatorrhea. Oxford University Press; London 1932
6- Meeuwisse GW. Diagnostic criteria in celiac disease. Acta
Paediatr Scand 1970; 59: 461-63
7- Mann JG, Brown WR, Kern F. The subtle and variable clinical
expression of gluten-induced enteropathy (adult celiac disease,
nontropical sprue). Am J Med 1970; 48: 357-66
8- Logan RFA, Tucker G, Rifkind EA, et al. Changes in clinical
features of celiac disease in adults in Edinburgh and the
Lothians 1960-79. Br Med J 1983; 286: 95-7
9- Maki M, Kallonen K, Lahdeaho ML, Visakorpi JK, Changing pattern
of childhood celiac disease in Finland Acta Pediatr Scand 1988; 77:
408-12
10- Corazza GR, Frisoni M, Treggiari A, et al. Sub clinical celiac
sprue. Increased occurrence and clues to its diagnosis. J Clin
Gastroenterol 1993; 16: 16-21
11- Littlewood JM, Crollick AJ, Richards I. Childhood celiac disease
is disappearing. Lancet 1980; II: 1359
12- Greco L, Maki M, DiDonato F, Visakorpi JK. Epidemiology of
celiac disease in Europe and the Mediterranean area, In
Auricchio S, Visakorpi JK, eds. Common food intolerance I:
Epidemiology of celiac disease. Basel: Karger, 1992: 25-44
13- Hed J, Lieden G, Ottosson E, e al. IgA antigliadin antibodies
and jejunal mucosal lesions in healthy blood donors. Lancet
1986; 327: 215
14- Vazquez H, Sugai E, Pedreira S, Katz S, Litwin N, De Rosa S, Ruiz
J, Soifer G, Kogan Z, Boerr L, Bai JC. Screening for asymptomatic
celiac sprue. J Clin Gastroenterol 1995; 21: 130-3.
15- Green P, Jabri B. Coeliac disease. Lancet 2003; 362: 383-91
Asociación Interamericana de Gastroenterología 73
16- Cooke W T, Holmes GKT. Clinical presentation. In Celiac disease.
Cooke WT, Holmes GKT. Chapter 5. Churchill Livinstone 1984:
81-105
17- Farrell R, Kelly C. Celiac sprue. N Engl J Med 2002; 346: 180-86
18- Green PHR, Stavrapoulus SN, Panagi SG, Goldstein SL, McMahon
DJ, Absan H, Neugut AI. Characteristics of Adult celiac disease
in the USA: results of a national survey. Am J Gastroenterol
2001; 96: 126-31
19- Smecuol E, Maurino E, Vazquez H et al. Gynecological and
obstetric disorders in celiac disease: frequent clinical onset
during pregnancy and puerperium. Eur J Gastroenterol Hepatol
1996;8:63-89.
20- Bai JC, Moran C, Martinez C, Niveloni S, Crosetti E, Sambuelli
A, Boerr L. Celiac sprue after surgery of the upper gastrointestinal
tract. J Clin Gastroenterol 1991; 13: 521-4
21- Corazza GR, Bullen AW, Hall R, Robinson PJ, Losowisky MS.
Simple method of assessing splenic function in celiac disease.
Clin Sci 1981; 60: 109-13
22- Ferguson R, Basu MK, Asquith P, Cook WT. Jejunal mucosal
abnormalities in patients with recurrent aphthous ulceration.
Br M J 1980; 1: 11-13
23- Bottaro G, Cataldo F, Rotolo N, Spina M, Corazza G. The clinical
pattern of subclinical/silent celiac disease: an analysis on 1026
consecutive cases. Am J Gastroenterol 1999; 94: 691-96
24- Tursi A, Giorgetti G, Brandimarte G, Rubino E, Lombardi D,
Gasbarrini G. Prevalence and clinical presentation of subclinical/
silent celiac disease in adults: an analysis on a 12-year
observation. Hepatogastroenterology 2001; 48: 462-4
25- Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T, Colletti R, Drago S, Elitsur Y,
Green P, Guandalini S, Hill I, Pietzak M, Ventura A, Thorpe M, Kryszak
D, Fornaroli F, Wasserman S, Murray J. Horvath K. Prevalence of
celiac disease in at-risk and not- at-risk group in United States. A
large multicenter study. Arch Intern Med 2003; 163: 286-92
26- Niveloni S, Fiorini A, Dezi R, Pedreira S, Smecuol E, Vazquez H,
Cabanne A, Boerr L, Valero J, Kogan Z, Mauriño E, Bai JC.
Usefulness of videoendoscopy and vital dye staining as indicators
of mucosal atrophy of celiac disease: assessment of interobserver
agreement. Gastrointest Endosc 1998; 223-9
27- Cronin CC, Shanaham F. Exploring the iceberg –the spectrum of
celiac disease. Am J Gastroenterol 2003; 98 518-20
28- Logan RFA. Problems and pitfalls in epidemiological studies of
celiac disease. Dyn Nutr Res 1992; 2: 14-24
29- Catassi C. Screening of coeliac disease. In Maki M, Collin P,
Visakorpi JK eds. Celiac disease. Celiac disease study group ed.
Tampere 1997; 23-33
30- Gomez JC, Selvaggio
31- Catassi C, Fabiani E, Corrao G, Barbato M, De Renzo A, CarellaA,
Gabrielli A, Leoni P, Carroccio A, Baldassarre M, Bertolani P,
Caramaschi P, Sozzi M, Guariso G, Volta U, Corazza G. Risk of
Non-Lymphoma in Celiac Disease. JAMA 2002;287:1413-1419
32- Holms GKT. Celiac disease and malignancy. In Maki M, Collin P,
Visakorpi JK eds. Celiac disease. Celiac disease study group ed.
Tampere 1997; 81-90
33- Freeman HJ, Weinstein WM, Shnitka TK, Pierdy JRA, Wensel NH.
Primary abdominal lymphoma. Presenting manifestation of celiac
sprue, or complicating dermatitis herpetiformis. Am J Med 1977;
63: 585-94
34- Swinson CM, Slavin G, Coles EC, Booth CC. Celiac disease and
malignancy. Lancet 1983; i: 111-5
35- Cellier C, Patey N, Mauvieux L, et al. Abnormal intestinal
intraepithelial lymphocytes in refractory sprue. Gastroenterology
1998; 114: 471-81
36- Mauriño E, Niveloni S, Cherñavsky A, Pedreira S, Mazure R, Vazquez
H, Reyes H, Fiorini A, Smecuol E, Cabanne A, Capucchio M, Kogan
 Z, Bai JC. Azathioprine in refractory sprue: results from a prospective,
open-label study. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2595-602
37- Catassi C, Fabiani E, Corrao G, Barbaro M, et al. Risk of non-
Hodgkin lymphoma in celiac disease. JAMA 2002; 287: 1413-9
38- Logan RFA, Rifkind EA, Turner ID, Ferguson A. Mortality in celiac
disease. Gastroenterology 1989; 97: 265-71
39- Peters U, Ashklin J, Gridley G, Eckbon A, Linet M. Causes of
death in patients with celiac disease in a population-based
Swedish cohort. Arch Intern Med 2003; 163: 1566-70
40- Corrao G, Corazza GR, Bagnardi V, Brusco G, Ciacci C, Cottone
M, Sategna-Guidetti, Usai P, Cesari P, Pelli MA, Loperfido S, Volta
U, Calabró A, Certo M. Mortality in patients with celiac disease
and their relatives: a cohort study. Lancet 2001: 358: 356-61
41- Holms GKT, Prior P, Lane MR, Pope D, Allan RN. Malignancy in
celiac disease. Effect of a gluten-free diet. Gut 1989; 30: 333-8
42- Caroccio A, Ianitto E, Cavataio F, Montalto G, Tumminello M,
Campagna P, Lipari MG, Notarbartolo A, Iacono G. Sideropenic
anemia and celiac disease. Dig Dis Sci 1998; 43: 673-8
43- Goddard AF, McIntyre AS, Scott BB. Guidelines for the management
of iron deficiency anemia. Gut 2000 (supplement); 46: 1-5
44- Annibale B, Severi C, Chistolini A, Antonelli G, Lahner E, et al.
Efficacy of gluten-free diet alone on recovery from iron deficiency
anemia in adult celiac disease patients. Am J Gastroenterol
2001; 96: 132-7
45- Marsh MN. Bone disease and gluten sensitivity. Time to act, to
treat and to prevent. Am J Gastroenterol 1994; 89: 2105-7
46- Bernstein CN, Leslie WL, Leboff MS.AGA technical review on
osteoporosis in gastrointestinal disease. Gastroenterology
2003; 124: 795-841
47- Cooke WT, Holms GKT. Clinical presentation. In Cooke WT and
Holmes GKT eds. Celiac disease. London: Churchill Livingstone.
1984: 81-105
48- Vazquez H, Mazure R, Gonzalez D, Flores D, Pedreira S, Niveloni
S, Smecuol E, Mauriño E, Bai JC. Risk of fractures in celiac
disease patients: A cross-sectional, case-control study. Am J
Gastroenterol 2000; 95: 183-9
50- West J, Logan R, Card T, Smith C. Hubbard R. Fracture risk in
people with celiac disease: a population-based cohort study.
Gastroenterology 2003; 125: 429-36
51- Moreno ML, Vazquez H, Mazure R, Smecuol E, Niveloni S, Pedreira
S, Sugai E, Mauriño E, Gomez JC, Bai JC. Stratification of risk of
fractures in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004.
52- Caraceni M, Molteni N, Bardella M, Ortolani S, Nogara A, Bianchi
PA. Bone and mineral metabolism in adult celiac disease. Am J
Gastroenterol 1988; 83: 27-7
53- Mazure R, Vazquez H, Gonzalez D, Mautalen C, Pedreira S, Boerr
L, Bai JC. Bone mineral affection in asymptomatic adult patients
with celiac disease. Am J Gastroenterol 1994; 89: 2130-4
54- McFarlane XA, Bhalla AK, Reeves DE, Morgan LM, Robertson DAF.
Osteoporosis in treated adult celiac disease. Gut 1995; 36: 710-4
55- Corazza G. R., Di Sario A., Cecchetti L., Tarozzi C., Corrao G.
Bernardi M., Gasbarrini G. Bone mass and metabolism in patients
with celiac disease. Gastroenterology 1995; 109: 122-8
56- Gonzalez D, Mazure R, Mautalen C, Vazquez H, Bai J. Body
composition and Bone mineral density in untreated and treated
patients with celiac disease. Bone 1995; 16: 231-4
57- Ferretti J, Mazure R, Tanoue P, Marino A, Cointri G, Vazquez H,
Niveloni S, Pedreira S, Mauriño E, Zanchetta J, Bai JC. Analysis
of the structure and strength of bones in celiac disease patients.
Am J Gastroenterol 2003; 98: 382-90
58- Bai JC, Gonzalez D, Mautalen C, Mazure R, Pedreira S, Vazquez
H, Smecuol E, Siccardi A, Cataldi M, Niveloni S, Boerr L, Mauriño
E. Long-term effect of gluten restriction on bone mineral density
of patients with celiac disease. Aliment Pharmacl Ther 1997;
11: 157-64
74 Asociación Interamericana de Gastroenterología
59- Valdimarsson T., Toss G., Ross I., Lofman O., Strom M. Bone
Mineral Density in Celiac Disease. Scand J Gastroenterol 1994;
29: 457-61
60- Lindh E, Ljunghall ES, Larsson K, Lavo B. Screening for
antibodies against gliadin in patients with osteoporosis. J Int
Med 1992; 231: 403-6
61- Gonzalez D, Sugai E, Gomez JC, Olivieri MB, Gomez Acotto C,
Vega E, Bagur A, Mazure R, Mauriño E, Bai JC, Mautalen C. Is it
necessary to screen for celiac disease in postmenopausal
osteoporotic woman. Calcif Tissue Int 2002; 71: 141-4
62- Cooke W T, Holmes GKT. Skin manifestations and dermatitis
herpetiformis. In Celiac disease. Cooke WT, Holmes GKT edits.
Churchill Livinstone 1984; 10: 214-15
63- Michaelsson G, Gerden B, Hagforsen E, Nilsson B, Pihl-Lundin
I, Kraaz W, Hjelmquist G, Loof L. Psoriasis patients with
antibodies to gliadin can be improved by a gluten-free diet. Br
J Dermatol 2000; 142: 44-51
64- Lindqvist U, Rudsander A, Bostrom A, Nilsson B, Michaelsson
G. IgA antibodies to gliadin and celiac disease in psoriatic
arthritis. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 31-7
65- Corazza GR, Andreani ML, Venturo N, Bernardi M, Tosti A,
Gasbarrini G. Celiac disease and alopecia areata: report of a
new association. Gastroenterology 1995; 109: 1333-7
66- Fessatou S, Kostaki M, Karpathios T. Coeliac disease and alopecia
areata in childhood. J Paediatr Child Health 2003; 39: 152-4
67- Bardella MT, Marino R, Barbareschi M, Bianchi F, Faglia G,
Bianchi P. Alopecia areata and celiac disease: no effect of a
gluten-free diet hair growth. Dermatology 2000; 200:108-10
68- Jokinen J, Peters U, Maki M, Miettinen A, Collin P. Celiac sprue
in patients with chronic oral mucosal symptoms. J Clin
Gastroenterol 1998; 26: 23-6
69- Collin P, Reunala T. Recognition and management of the
cutaneous manifestations of celiac disease: a guide for
dermatologists. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 13-20
70- Fry L. Dermatitis herpetiformis. Baillieres Clin Gastroenterol
1995; 9: 371-93
71- Reunala T. Dermatitis herpetiformis: celiac disease of the skin.
Ann Mad 1998; 30: 416-8
72- Hervonen K, Hakanen M, Kaukinen K, Collin P, Reunala T. First-
degree relatives are frequently affected in celiac disease and
dermatitis herpetiformis. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 51-5
73- Dieterich W, Laag E, Bruckner-Tuderman L, Reunala T, Karpati
S, Zagoni T , Riecken EO, Schuppan D. Antibodies to tissue
transglutaminase as serologic markers in patients with
dermatitis herpetiformis. J Invest Dermatol 1999; 113: 133-6
74- Kumar V, Jarzabek-Chorzelska M, Sulej J, Rajadhyaksha M,
Jablonska S. Tissue transglutaminase and endomysial
antibodies-diagnostic markers of gluten-sensitive enteropathy
in dermatitis herpetiformis. Clin Immunol 2001; 98: 378-82
75- Koop I, Ilchmann R, IzziL, Adragna A, Koop H, Barthelmes H.
Detection of autoantibodies against tissue transglutaminase
in patients with celiac disease and dermatitis herpetiformis.
AmJ Gastroenterol 2000; 95: 2009-14
76- Hamilton I, Fairris GM, Rothwell J, Cunliffe WJ, Dixon MF, Axon
AT. Small intestinal permeability in dermatological disease. Q J
Med 1985; 56: 559-67
77- Bjarnason I, Marsh MN, Price A, Levi AJ, Peters TJ. Intestinal
permeability in patients with celiac disease and dermatitis
herpetiformis. Gut 1985; 26: 1214-9
78- Gawkrodger DJ, McDonal C, O’Mahony S, Ferguson A. Small
intestinal function and dietary status in dermatitis herpetiformis.
Gut 1991; 32: 377-82
79- Smecuol E, Sugai E, Niveloni S, Pedreira S, Mazure R, Vázquez
H, Mauriño E, Meddings J, Bai JC. Gastrointestinal permeability
 in dermatitis herpetiformis and increasing severity of
enteropathy. Gastroenterology 2001 A2012
80- Cross AH and Golumbeck PT. Neurology manifestations of celiac
disease. Proven, or just a gut feeling?. Neurology 2003;60:1566-
1568
81- Hadjivassiliou M, Grunewald RA, Davies-Jones GA: Gluten
sensitivity as a neurologic illness. ”A summary of the neurologic
complications of celiac disease written from the neurologist’s
viewpoint”. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 560-563
82- Kinney H.C., Burger P.C., Hurwitz B.J., et al.. Degeneration of
central nervous system associated with celiac disease. J Neurol
Sci 1982; 53: 9-12
83- Finelli P.F., Mc Entee W.J., Ambler M. & Kestembaum D.. Adult
celiac disease presenting as a cerebellar syndrome. Neurology
1980; 30: 245-9
84- Hadjivassilious M., Grunnewald R., Sharrak B., et al.. Gluten
ataxia in perspective; epidemiology, genetic susceptibility and
clinical characteristics. Brain 2003; 126: 685-91
85- Hadjivassilious M., Davies-Jones G.A.B., Sanders D.S.. Dietary
treatment of gluten ataxia. Journal of neurology neurosurgery
and Psychiatric 2003; 74: 1221-4
86- Shill H.A., Alaedini A., Latov N. Anti-ganglioside antibodies in
idiopathic and hereditary cerebellar degeneration. Neurology
2003; 60: 1672-3
87- Hadjivassiliou M, Boscolo S, Davies-Jones GA, et al.: The humoral
response in the pathogenesis of gluten ataxia. Neurology 2002;
58: 1221-6
88- Volta U, Di Gorgio R Petrolini N, Stahghellini V, Barbara G,
Granito A, De Ponti F, Corinaldesi R, Bianchi FB. Clinical findings
and anti-neuronal antibodies in celiac disease with neurological
disorders. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 1276-81
89- Chin RL, Sandler HW, Brannagan TH, et al. Celiac neuropathy.
Neurology 2003; 601: 581-5
90- Farrell RJ, Kelly CP. Diagnosis of celiac sprue. Am. J
Gastroenterol 2001; 96: 3237-46
91- Gabrielli M, Cremonini F, Fiore G, Addolorato G, Paladino C,
Candelli M, De Leo ME, Santarelli L, Giacovazzo M, Gasbarrini
G, Pola P, Gabarrini A. Association between migraine and celiac
disease: results from a preliminary case-control and therapeutic
study. Am J Gastroenterol 2003; 98: 625-9
92- Grant H.C, Hoffbrand AV, Wells DG. Folate deficiency and
neurological disease. Lancet 1965; 2: 763-7
93- Chapman RWG, Landlow JL, Colin-Jones, DG. Increased
prevalence of epilepsy in celiac disease. BMJ 1978; 2: 250-1
94- Gobbi G, Sorrenti G, Santucci M. et al. Epilepsy with bilateral
occipital calcificatons: a benign onset with progressive severity.
Neurology 1988; 38: 913-20
95- Gobbi G, Bouquest, F, Greco L, et al. Celiac disease, epilepsy
and cerebral calcifications. Lancet 1992; 340: 349-53
96- Arroyo HA, De Rosa S, Fejerman N. Epilepsy, cerebral calcifications
and celiac disease: Argentine multicentre experience. In Epilepsy
and other neurological disorders in celiac disease. Goebbi et al.
eds. John Labbey & Company Ltd. 1997: 93-101
97- Vascotto and Fois A.. Frequency of epilepsy in celiac disease
and vice versa: a collaborative study. In Epilepsy and other
neurological disorders in celiac disease. Goebbi et al. eds. John
Labbey & Company Ltd. 1997: 105-10
98- Gobbi G, Bertani G, and the Italian Working Group (IWG). Celiac
disease and epilepsy. In Epilepsy and other neurological
disorders in celiac disease, edited by Goebbi et al. edits.John
Labbey & Company Ltd. 1997; 65-79
99- Bardella M.T., Molteni N., Prampolini L., et. al. Need for follow
up in coeliac disease. Arch Dis Child 1994; 70: 213-21
100- Ventura A, Tomassini A, Trevisol C, et al. Celiac disease and
autoimmunity. In Auricchio S, Greco L, Maiuri L , Troncone R,
Asociación Interamericana de Gastroenterología 75
eds. Proceedings of the 8th International Symposium on Coeliac
Disease. Chap 19. JGC Editions, Naples; 2000: 143-50
101- Schuppan D. Current concepts of celiac disease pathogenesis.
Gastroenterology 2000; 119: 234-42
102- Toscano V, Conti F, Anastasi E, Mariani P, Tiberti C, Poggi M,
Montour M, Monti S, Laureti S, Cipolletta E, Gemme G, Caiola S,
Di Mario U, Bonamico M. Importance of gluten in the induction of
endocrine autoantibodies and organ dysfunction in adolescents
celiac patients. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1742-8
103- Troncone R, Franzese A, Mazzarella G, Paparo F, Auricchio R,
Coto I, Mayer M, Greco L. Gluten sensitivity in a subset of
children with insulin dependent diabetes mellitus. Am J
Gastroenterol 2003; 98: 590-95
104- Sategna-Guidetti C, Bruno M, Mazza E, Carlino A, Predebon S,
Tagliabue M, et al. Autoimmune thyroid diseases and coeliac
disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10: 927-31
105- Iltanen S, Collin P, Korpela M, Holm K, Partenen J, Polvi A, Maki
M. Celiac disease and markers of celiac disease latency in
patients with primary Sjogren’s syndrome. Am J Gastroenterol
1999; 94: 1042-6
106- Volta U, Rodrigo L, Granito A, Petrolini N, Muratori P, Muratori
L, Linares A, Veronesi L, Fuentes D, Zauli D, Bianchi F. Celiac
disease in autoimmune cholestatic liver disorders. Am J
Gastroenterol 2002; 97: 2609-13
107- Ventura A, Maguzzu G, Greco L, et al. Duration of exposure to
gluten and risk for autoimmune disorders in patients with celiac
disease. Gastroenterology 1999; 117: 297-303
108- Sategna Guidetti C, Solerio E, Scaglione N, Aimo G, Mengozzi G.
Duration of gluten exposure in adult coeliac disease does not
correlate with the risk for autoimmune disorders. Gut 2001; 49:
502-5
109- Hummel M, Bonifacio E, Stern M, et al. Development of celiac
disease –associated antibodies in offspring of parent with type
I diabetes. Diabetologia 2000; 43: 1005-11
110- Molteni N, Bardella MT, Bianchi PA. Obstetric and gynecological
problems in women with untreated coeliac sprue. J Clin
Gastroenterol 1990, 12: 37-39
111- Sher KS, Mayberry JF. Female fertility, obstetric and gynecological
history in celiac disease. Digestion 1994, 55: 24-36
112- Stewart K, Willoughby JM. Postnatal presentation of celiac
disease. BMJ 1988; 297: 1245
113- Smecuol E, Maurino E, Vazquez H, Pedreira S, Niveloni S, Mazure
R, Boerr L, Bai J. Gynecological and obstetric disorders in celiac
disease: frequent clinical onset during pregnancy and
puerperium. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 63-89
114- Eliakim R, Sherer DM. Celiac disease: fertility and pregnancy.
Gynecol Obst Invest 2001; 51: 3-7
115- Caramaschi P, Biasi D; Carletto A, Random M, Pacor ML, Bambar
LM. Celiac disease and abortion: focusing on a possible
relationship. Recenti Prog Med 2000; 91: 72-75
116- Collin P, Vilska S, Heinomen PK, Halstrom O, Pikkarainen P.
Infertility and celiac disease. Gut 2001; 49: 738-45
117- Ferguson R, Holmes GKT, Cooke WT. Celiac disease, fertility
and Pregnancy. Scand J Gastroenterol 1982; 17: 65-8
118- Gasbarrini A, Torre ES, Trivellini C, De Carolis S, Caruso A,
Gasbarrini G. Recurrent spontaneous abortion and intrauterine
fetal growth retardation as symptoms of celiac disease. Lancet
2000; 356: 399-400
119- Ciacci C, Cirillo M, Auriemma G, Di Dato G, Sabbatini F,
Mazzacca G. Celiac disease and pregnancy outcome. Am J
Gastroenterol 1996; 91: 718-22
120- Pauzner R, Rothman P,Schwartz E, Neumann G, Farfel Z. Acute
onset of celiac disease during puerperium. Am J of Gastroenterol
1992; 87: 1037-9.
ENFERMEDAD DE WHIPPLE
Julio César Bai
RESUMEN
La enfermedad de Whipple (EW) es una patología infecciosa
que conlleva una afectación multisistémica. Las
manifestaciones clínicas son muy variables e incluyen
pérdida de peso, diarrea crónica, artralgias y fiebre en la
mayoría de los pacientes. Si bien es muy común el
compromiso gastrointestinal, cada vez se reconocen con
más frecuencia formas clínicas atípicas sin afectación
digestiva. Aunque por muchos años se sugirió un origen
infeccioso, sólo recientemente se logró determinar el agente
causal. El bacilo recibió el nombre de Tropheryma Whipplei,
un actinomices que posee singulares características tales
como, su afinidad por la tinción del ácido Peróxido de Schiff
(PAS), negatividad para Ziehl-Neelsen y una pared celular
trilaminar. Su material genético ha sido secuenciado
recientemente y su incubación y cultivo ha sido finalmente
realizada en una línea celular fibroblástica humana. Las
muestras patológicas presentan una infiltración macrofágica
con invasión intracelular de bacterias vivas. Se cree que
ciertos factores inmunológicos como un sutil defecto en la
inmunidad celular posiblemente específico para la bacteria
de EW, juegan un rol en la patogénesis. El diagnóstico
requiere inicialmente de la evaluación histológica del tejido
afectado con la infiltración característica; posteriormente
deben realizarse exámenes confirmatorios por medio de
microscopía electrónica (ME) y/o por la reacción de la
cadena de polimerasa (PCR). El tratamiento antibiótico es
mandatorio, conduciendo a una rápida mejoría clínica y a la
remisión en la mayor parte de los pacientes. Aunque la
racionalidad de esta terapéutica es mayormente empírica,
las recomendaciones actuales incluyen un tratamiento
parenteral con cefalosporinas de tercera generación durante
dos semanas, seguido por a administración de trimetoprim-
sulfametoxazol durante un período prolongado. Esta
estrategia ha permitido reducir el número de recaídas y ha
demostrado ser efectiva para la prevención y/o el
tratamiento de las alteraciones neurológicas.
Sección de Intestino Delgado, Departamento de
Medicina, Hospital de Gastroenterología “Dr. Carlos
Bonorino Udaondo”, Buenos Aires; Escuela de Medicina,
Universidad del Salvador. Buenos Aires. Argentina.
Correspondencia a: Julio C. Bai, Jefe del Departamento
de Medicina. Hospital de Gastroenterología “Dr. Carlos
Bonorino Udaondo”
Av. Caseros 2061 (1264) Buenos Aires, Argentina
Fax: 54-11-4306-2033
Teléfono: 54-11-4306-4641 Ext. 117
e-mail: jbai@intramed.net.ar
76 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Eduardo Mauriño, Roberto Mazure, Horacio
Vazquez, Sonia Niveloni, Silvia Pedreira, Edgardo
Smecuol, María Laura Moreno, Fabio Nachman.
INTRODUCCION
Un siglo atrás, G. H. Whipple 1 realizó una excepcional
descripción clínica y patológica de un paciente afectado
crónicamente por una enfermedad desconocida que
llamaron “lipodistrofia intestinal” en base a los hallazgos
morfológicos de una sustancia anormal atribuida a
depósitos de grasa en el citoplasma de los macrófagos.
Una revisión de la literatura médica de lengua inglesa
demuestra que doce años antes de la descripción de
Whipple, investigadores británicos habían publicado un
caso similar al cual denominaron “lymphangiectasis
intestini.” 2 . La EW es una patología infecciosa
multisistémica que afecta generalmente al intestino
delgado y presenta manifestaciones clínicas proteiformes.
Si bien se trata de una entidad poco frecuente, con
aproximadamente mil casos comunicados desde su primera
descripción, se estima que existe un cierto número de
pacientes diagnosticados que no han sido reportados a la
literatura internacional. Durante la última década se han
producido avances significativos en el conocimiento de la
enfermedad en sus aspectos etiológicos, patogénicos y
diagnósticos. El aporte más relevante ha sido el
reconocimiento de una única bacteria como responsable
de la enfermedad. Sin embargo, permanecen sin conocerse
claramente la susceptibilidad genética y los factores de
riesgo para el desarrollo de esta interesante patología.
EPIDEMIOLOGÍA
La información epidemiológica sobre EW es aún muy
limitada. Dobbins3 publicó un destacado análisis clínico y
epidemiológico basado en un gran número de casos de su
propia observación, datos de casos publicados en la
literatura de lengua inglesa y de una serie de pacientes no
reportados. Este trabajo muestra claramente que la
enfermedad afecta particularmente a hombres (86% de los
casos) de mediana edad y raza blanca. Sin embargo, durante
los últimos treinta años se han observado ciertos cambios
epidemiológicos como los referidos en un estudio alemán
que demuestra un aumento significativo en la edad de los
pacientes al diagnóstico y un aumento significativo en la
proporción de mujeres que sufren esta patología. 4 Algunos
investigadores han sugerido que EW sería más frecuente
en granjeros y carpinteros3,5; sin embargo estos hallazgos
no han sido confirmado por otros autores. 6 La forma de
trasmisión es todavía un punto de discusión.
Llamativamente la enfermedad fue detectada en un grupo
de pacientes con lazos familiares (pares de hermanos y Las manifestaciones más importantes en pacientes con
padre-hija) y en algunas parejas. 7,8 Sin embargo esto no enfermedad gastrointestinal son diarrea acuosa crónica
es evidencia suficiente para sustentar vías de contagio o y/o severa malabsorción de grasas asociadas a astenia,
una cierta predisposición genética como mecanismos debilidad y desnutrición. La pérdida de peso es casi
patogénicos. A partir de ciertas características de la invariable y la mayoría de los pacientes pierden entre un
enfermedad, se ha postulado una vía oral para la 10% y un 30% de su peso habitual, pudiendo llegar al 50%
transmisión de la infección, aunque las evidencias en favor en casos severos. . 8 La patogénesis de la pérdida de peso
de este tipo de propagación no son definitivas. Debe incluye hiporexia o anorexia asociada a un estado de
destacarse que se ha detectado por PCR material genético malabsorción crónico. Casi el 50% de los pacientes
bacteriano en muestras de saliva, líquido gástrico y biopsias presentan dolor abdominal de diferentes características. 8
gastrointestinales aún en ausencia de EW clínica. 6,10,11 Asimismo, puede presentarse un estado de deshidratación
crónica con depleción electrolítica; en casos graves, la
hipokalemia puede producir trastornos respiratorios y
MANIFESTACIONES CLÍNICAS cardiacos. 8 La hipocalcemia y la hipomagnesemia
Los rasgos clínicos de la enfermedad de Whipple son causadas por la malabsorcion pueden producir calambres
variables e involucran principalmente al tracto y tetania. 15 Es frecuente el hallazgo de una enteropatía
gastrointestinal, pero también con manifestaciones en perdedora de proteínas secundaria a hipertensión linfática
otras localizaciones. 14 Aunque la gravedad clínica con hipoalbuminemia severa y edema periférico. El 90%
usualmente es asociada al compromiso multiorgánico, de los pacientes con EW presentan anemia determinada
existe un consenso general sobre la existencia de por pérdida intestinal de sangre, deficiencia de hierro y
afectación de más órganos que los sugeridos por los malabsorción de ácido fólico y vitamina B12. En algunos
síntomas clínicos. La Tabla 1 resume los signos y síntomas casos se puede presentar poliserositis (derrame pleural,
más comunes en el momento del diagnóstico. EW tiene pericárdico y ascitis), la hepato-esplenomegalia se
una tríada característica: pérdida de peso, diarrea crónica relaciona a la presencia de granulomas o de infiltración
y artralgia. 3 La presunción diagnóstica de EW se ve de órganos. La presencia de esplenomegalia contrasta con
reforzada en los casos que esta tríada se asocia a fiebre el frecuente hallazgo de trombocitosis en los períodos
prolongada y linfadenopatía periférica. 8 Se encuentran activos de la enfermedad 16
frecuentemente adenomegalias; la linfoadenopatía puede Más del 50% de los pacientes presentan períodos
ser periférica y/o abdominal, constituyendo prolongados de febrícula intermitente y sudoración
ocasionalmente verdaderas masas tumorales. nocturna. Ambos rasgos clínicos han sido mencionados
TABLA 1 como síntomas únicos o dominantes durante un largo
Compromiso Sistémico tiempo antes del diagnóstico. 3,8 Las artropatías son un
Pérdida de peso Fatiga rasgo muy frecuente que afecta a cerca del 80% de los
Anorexia Edema pacientes y pueden preceder al diagnóstico de EW por
Hiporexia Anemia varios años.15 La afectación articular es crónica, simétrica,
Fiebre Hiperpigmentación migratoria, no destructiva, generalmente de corta duración
de la piel (2-4 días) y serológicamente negativa. Las articulaciones
Linfoadenopatías periféricas y mesentéricas generalmente afectadas son las muñecas, las rodillas, los
Síntomas Gastrointestinales codos, los dedos y los hombros. Los pacientes suelen
Diarrea acuosa Esteatorrea quejarse del dolor en las articulaciones, pero usualmente
Dolor abdominal Distensión abdominal no hay inflamación objetiva ni evidencia radiológica de
Hepato y/o esplenomegalia Ascitis un compromiso patológico.17 Sin embargo, se puede
Sangrado digestivo oculto o hematoquezia presentar tumefacción con sinovitis y sufusiones locales.
Síntomas osteoesqueléticos Se ha detectado material PAS-positivo y el bacilo de la EW
Artralgias migratorias Artritis en líquido sinovial.18 También puede estar afectada la
Sacroileitis Espondilitis articulación sacroilíaca. La artropatía de EW ha sido
Mialgias asociada por diferentes autores a la presencia de HLA-
Sistema cardiovascular B27.19,20 Sin embargo esta susceptibilidad genética no ha
Soplos sistólicos Frote pericárdico sido encontrada por otros investigadores. 21,22
Derrame pericárdico Cambios en el ECG Casi un tercio de los pacientes presentan síntomas
inespecíficos cardiovasculares asociados a patologías cardiológicas.3,8 Los
Falla cardiaca congestiva Disfunción de válvula rasgos más prevalentes son soplos cardíacos, frote
mitral y aórtica pericárdico, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia
Endocarditis Miocarditis de la válvula mitral y aórtica y pericarditis.15 El signo
Manifestaciones pulmonares patológico más relevante es la endocarditis con cultivos
Tos crónica no productiva Dolor pleural negativos que se produce a partir del compromiso infeccioso
Derrame pleural Infiltrado pulmonar del miocardio y el pericardio.14 Estudios basados en autopsias
Linfoadenopatías mediastinales han demostrado que el compromiso patológico
Manifestaciones oculares cardiovascular es más prevalente que las manifestaciones
Uveitis Retinitis clínicas de enfermedad cardíaca asociada a EW. 3
Neuritis retrobulbar Pérdida de la visión
Manifestaciones Neurológicas (ver tabla 2)

Asociación Interamericana de Gastroenterología 77

Más del 20% de los pacientes presentan tos crónica no
productiva como la manifestación pulmonar más
reconocida. 3 Otros síntomas pulmonares de enfermedad
activa son dolor torácico de origen pleural y disnea. El
derrame pleural es también parte de la poliserositis y la
radiología torácica puede mostrar infiltración pulmonar y
linfadenopatias mediastinales. Los síntomas oculares en
EW (uveitis, vitritis, retinitis, neuropatía retrobulbar) se
presentan en menos del 10% de los casos. 24
COMPROMISO NEUROLÓGICO (TABLA 2)
TABLA 2
SÍNTOMAS Y SIGNOS NEUROLÓGICOS EN LA ENFERMEDAD
DE WHIPPLE
Anormalidades mentales
Demencia Depresión
Alteraciones cognitivas Pérdida de la memoria
Confusión Cambios en la
personalidad
Desordenes del movimiento
Oftalmoplejía Mioarritmia
oculomasticatoria
Mioarritmia oculoesquelética Mioclonía
Ataxia
Síntomas hipotalámicos
Anormalidades del sueño Polidipsia
Hiperfagia
Otras
Epilepsia Disfunción cerebelosa
La afectación del sistema nervioso central (SNC) constituye
el punto de mayor severidad clínica en el espectro de EW.
La frecuencia de los diferentes síntomas no es fácilmente
determinable y probablemente sea subestimada. Si bien
para algunos autores estas manifestaciones son
infrecuentes, otros investigadores refieren una
prevalencia que alcanza al 40% de los casos. 3,25 En verdad,
se cree que el compromiso neuropatológico del SNC sería
más prevalente que sus evidencias clínicas 3,22,25 Sin
embargo, el mayor conocimiento de los neurólogos sobre
esta enfermedad ha determinado que se detecten algunos
casos con escasos síntomas generales o sintomatología
únicamente atribuible al sistema nervioso sin otra
evidencia de compromiso gastrointestinal. 26,27 Los
hallazgos neurológicos pueden ser la única manifestación
clínica o estar asociados con una enfermedad sintomática
ostensible presentada antes del diagnóstico3,8,28 Más aún,
los síntomas neurológicos pueden ser la única evidencia
clínica de recidiva después de un exitoso tratamiento con
antibióticos.27,28 El compromiso del SNC en la enfermedad
de whipple es frecuentemente irreversible a pesar de un
exitoso tratamiento antibiótico. 28 Las recaídas
neurológicas parecen ser mas frecuentes y tardías entre
pacientes con compromiso del SNC antes del
tratamiento.28,29 Hay una tríada clínica de manifestaciones
neurológicas que incluye: demencia, oftalmoplejía y
mioclonía. 3,14,15 La bacteria de la EW puede ser detectada
en el líquido céfalo-raquídeo (LCR) de pacientes sin signos
78 Asociación Interamericana de Gastroenterología
clínicos neurológicos aún después de un prolongada
remisión con antibióticos. 30
Los cambios psiquiátricos son las anormalidades
neurológicas más frecuentemente reconocidas, reportadas
en el 50% de los pacientes. 3,15,26,28 Sin embargo, las mismas
son frecuentemente no interpretadas como una
manifestación de compromiso neuropatológico del SNC.
En cuanto a su curso, el inicio y evolución de los síntomas
es habitualmente insidioso y progresivo. Llamativamente
los desórdenes del movimiento son muy característicos de
EW. Así mioarritmias oculomasticatorias y oculo-facio-
esqueléticas son rasgos patognomónicos del EW que no
han sido descritos en otras patologías.31
Generalmente, los pacientes presentan atrofia cerebral
generalizada y pequeños granulomas distribuidos
difusamente en la sustancia gris y en la corteza cerebelar.
Las lesiones se distribuyen “en parches”, en tanto los
granulomas presentan PAS-positividad junto a la
característica infiltración bacilar. 32 La distribución de las
lesiones del SNC explica la variedad de síntomas clínicos.
3,14,15
Son muy frecuentes la vacuolización neuronal, la
desmielinización y los microinfartos. Debido a que el
intestino no se encuentra uniformemente afectado en
pacientes con compromiso predominante del SNC, el
diagnóstico puede ser efectuado por el examen histológico
de muestras de tejido del SNC comprometido. 27 El análisis
con PCR de estas muestras suele ser de suma utilidad así
como el estudio del LCR en cuanto a la celularidad PAS-
positiva o el análisis por PCR. 30
PATOGÉNESIS
El agente etiológico
Los estudios realizados al inicio de la segunda mitad del
siglo XX sugirieron que un agente infeccioso debía ser la
causa de EW. En este sentido, fueron de gran importancia
el hallazgo de estructuras intracelulares baciliformes en
macrófagos PAS positivos33 y la exitosa respuesta a los
antibióticos.34 así como las observaciones con microscopía
electrónica que permitieron hipotetizar que el material
intracelular anormal estaba constituido por cuerpos
baciliformes monomórficos de características estructurales
semejantes a las que poseen las bacterias.35-37 Sin embargo,
los intentos de cultivar a este probable agente infeccioso
fallaron. A principio de los años noventa, dos grupos
diferentes utilizaron PCR para identificar las características
de la bacteria. Wilson y col.. 38 caracterizaron
molecularmente a la bacteria utilizando una amplificación
genómica universal y PCR. Ellos sólo secuenciaron parte
de la bacteria, basados en la amplificación del ARN
ribosomal 16S bacteriano 1321-base obtenido de tejido
infectado (muestras duodenales) de un paciente con EW
activa. En 1992, Relman y col. 39 secuenciaron el
microorganismo completo y realizaron un análisis
filogenético correcto, en el cual demostraban que la
bacteria pertenece a la línea de los actinomicetos (clase
Actino bacteria). De este modo identificaron a la bacteria
como al agente previamente desconocido y propusieron la
designación de género y especie: Tropheryma Whippleii.
Recientemente diferentes variaciones en el 16S-23S rRNA
sugirieron la existencia de, por lo menos, 6 subtipos o
especies diferentes de la especie única T. Whippleii, muy
relacionados entre sí.41 Estas variaciones fueron asociadas
a la distribución geográfica de los casos; sin embargo esto
no fue confirmado por otros investigadores.42
El cultivo del bacilo de EW ha sido frustrante y elusivo por
décadas. El primer intento satisfactorio fue realizado por
Schoedon y col..43,44 En el año 2000, Raoult y col.45 fueron
capaces de cultivar la bacteria, detectar anticuerpos
específicos en el tejido de los pacientes y generar
anticuerpos policlonales específicos para ser utilizados en
la inmunodetección del agente en muestras infectadas.
Finalmente, el nombre definitivo de Tropheryma whipplei
fue aceptado oficialmente. 46 Si bien los mecanismos
biológicos celulares de supervivencia bacteriana
intracelular son aún desconocidos, un estudio muy reciente
detectó que la existencia de un ambiente ácido intracelular
parece ser crítico para la persistencia prolongada del bacilo
en células huesped.47
Hábitat de la bacteria
El hábitat natural de T. Whipplei es todavía desconocido.
La alta prevalencia entre granjeros sugiere que podría
tratarse de una zoonosis.3,5 Sin embargo, la bacteria sólo
fue hallada hasta la actualidad en tejido humano infectado,
sin evidencias de transmisión entre seres humanos o de
un reservorio en animales domésticos. El estudio de
Maiwald y col.48 reportó la detección de ADN específico
para la bacteria de EW en 25 de 38 muestras wastewater
de 5 plantas de tratamiento de agua residual diferentes en
el área de Heidelberg, Alemania. Este hallazgo aportó la
primera evidencia de la presencia ambiental de T. Whipplei
dentro de una flora polimicrobiana y sugirió un origen
ambiental para la infección, en la que la ingestión de
comida o agua contaminadas podría ser la ruta de ingreso.
Esto es compatible con la clasificación filogenética de la
bacteria. Por el contrario, algunos autores sugirieron que
T.whipplei podría ser parte de la flora comensal del
intestino.49,50 De cualquier forma, se necesitan más estudios
para clarificar este importante aspecto epidemológico de
la infección de EW desde que se ha cuestionado la
especificidad de PCR en la detección de la bacteria de esta
enfermedad.51
DEFECTOS INMUNOLÓGICO Y NO INMUNOLÓGICOS EN EL
HUÉSPED
La EW es una patología sistémica en la que se ha sugerido
un papel significativo a una probable respuesta inmune
alterada.51 Sin embargo, quedan por responder varias
preguntas claves. ¿Estas anormalidades preceden a la
infección o son una consecuencia del compromiso
nutricional?, ¿estos defectos inmunológicos, son
alteraciones no específicas o están específicamente
dirigidas contra el T. Whipplei?. Sobre lo antedicho, se han
reportado hallazgos inmunológicos controvertidos.
Previamente se ha sugerido una predisposición genética
sobre la base de la alta prevalencia de algunas
características clínicas (artropatías), pero no al considerar
los datos epidemiológicos. La susceptibilidad genética fue
Asociación Interamericana de Gastroenterología 79
relacionada a la presencia del antígeno de
histocompatibilidad HLA-B27. Dobbins 52 reportó la
presencia de HLA-B27 en el 28% de 47 pacientes
comparada al 10% de prevalencia en la población general.
Feurle y col.20 detectó 4 casos positivos de HLA-B27 en 9
pacientes con EW no relacionados entre sí. Por el contrario,
nuestro grupo reportó una baja prevalencia del antígeno
(8%) en una serie de 14 pacientes con EW, comparado al
4% presente en la población general; mas aún, no había
una asociación significativa con otros antígenos HLA, clase
I o clase II.21,22 Consecuentemente la predisposición
genética potencial del huésped continúa siendo poco clara
y requiere de estudios genéticos más exhaustivos.
Varios rasgos de la respuesta histopatológica en EW son
generalmente asumidos como resultado de una defectuosa
función inmune mediada por células. Se han documentado
reacciones de hipersensibilidad anormales de tipo diferido
hacia diferentes antígenos. La evaluación
inmunohistológica mostró que no hay infiltración
linfoplasmocitaria en los tejidos afectados. 54 Por el
contrario, existe una proliferación de una subpoblación de
células T maduras (predominantemente CD8+) y un
incremento de los marcadores de activación celular.54
Estudios previos habían demostrado una respuesta
proliferativa reducida de células T periféricas a
fitohemaglutinina, concanavalina A y otros mitógenos, no
sólo después del tratamiento sino también luego de un
largo tiempo de producida la remisión por efecto de un
tratamiento antibiótico exitoso.55 La presencia de bacterias
vivas que se multiplican en el citoplasma de los macrófagos
sugirió que la función del sistema fagocítico/macrofágico
mononuclear es anormal. 56 Esta familia de células
extensamente distribuídas en todo el organismo tiene una
función en la defensa contra los microorganismos,
especialmente intracelulares. Estudios previos sobre la
función no específica de los macrófagos en pacientes con
EW, concluyeron que estas células presentan una
fagocitosis normal pero una degradación de material
externo gravemente deteriorada.57 Llamativamente este
fenómeno fue detectado en pacientes con la enfermedad
activa (antes del tratamiento y en las recaídas) o con un
largo tiempo luego de la remisión.16 Se ha documentado
una respuesta disregulada de T-helper1/T-helper2 en
células T mucosas y periféricas.58 Se han postulado, a una
baja producción de IL-12 por parte de los macrófagos y una
baja respuesta T-helper afectando la secreción de
interferón-g e IL-12 ,como factores involucrados en la
inmunidad anormal. Se estima que la alteración de la
respuesta inmune sería sutil y bastante específica para el
agente etiológico ya que los pacientes no están
predispuestos a otras infecciones sea en las fases agudas
de la enfermedad o en las recaídas.55,58 Se aguarda que
futuros estudios que involucren una mayor cantidad de
pacientes podrán sumar información sustancial al
mecanismo exacto que interviene en la fisiopatología de
la infección de EW.
DIAGNÓSTICO
Sospecha clínica de enfermedad de Whipple
El inicio de EW es generalmente insidioso; así es frecuente,
que la enfermedad demore varios años en presentarse
abiertamente y permita efectuar un diagnóstico definitivo.
Los principales o únicos síntomas detectados durante el
período pre-diagnóstico son usualmente: poliartralgias y
fiebre persistente de bajo grado.3,8 Por otra parte, un curso
con recaídas crónicas de la enfermedad es característico
en la historia natural de la enfermedad no tratada de los
pacientes. Aunque la mayoría de estos individuos presentan
un compromiso clínico severo, los médicos deben estar
atentos a casos con sintomatología mínima. El diagnóstico
es indudablemente más accesible en oportunidad de
presentarse síntomas gastrointestinales; este tipo de
manifestaciones fueron irrelevantes o estuvieron ausentes Figura 1: En el tránsito de intestino delgado de este paciente con
en casi el 15% de los pacientes reportados.19 Un análisis EW se observan pliegues yeyunales engrosados. Algunos pliegues
mas profundo de los rasgos clínicos esta detallado en la muestran extremos redondeados nodulares, tal como señala la
sección Manifestaciones Clínicas de la presente revisión. flecha. Estas características son producidas por la infiltración
macrofágica de la lámina propia, linfangiectasias y edema.
Hallazgos endoscópicos
Hallazgos de laboratorio
La endoscopia es una herramienta simple y útil en el
No hay anormalidades de laboratorio especificas en EW. diagnóstico de patologías malabsortivas; así, la evaluación
La mayoría de los hallazgos sugieren un estado de de la mucosa del duodeno distal y el análisis histológico
inflamación crónica y malabsorción. Se presenta anemia de las biopsias efectuadas a dicho nivel tienen una singular
en la mayoría de los casos.8 Se ha observado trombocitosis importancia en el diagnóstico de EW. La primera
junto a otras características asociadas al hipoesplenismo
descripción de los marcadores endoscópicos de EW fue
en EW activa y luego de un largo período de
publicada por autores españoles hace más de 30 años.61
antibioticoterapia. Otros hallazgos comunes son un Han sido descritos varios hallazgos endoscópicos en EW
aumento de la velocidad de sedimentación eritrocitaria, con actividad mucosa. Se trata de características
hipoalbuminemia y un nivel de proteína-C reactiva inespecíficas observables en el duodeno distal como
elevado. El cultivo de la bacteria de EW ha proporcionado engrosamiento de los pliegues de Kerckring, erosiones y
nuevas herramientas como pruebas serológicas que eritema de la mucosa.8 El marcador más sugestivo de EW
permitan un diagnóstico más simple de esta patología. De es la presencia de múltiples placas amarillentas
esta forma, Raoult y col.45 desarrollaron recientemente una distribuídas en la mucosa intestinal (Figura 2). Lesiones
prueba mediante inmunofluorescencia para anticuerpos
similares se observan infrecuentemente en la mucosa
IgG y IgM en un sustrato celular de una única capa con el
colónica. Los pacientes tratados recuperan el aspecto
objetivo de facilitar el diagnóstico. Ellos detectaron
endoscópico normal, usualmente dentro de los 6 meses
anticuerpos IgA en el 100% de los pacientes con EW y en el
después del inicio del tratamiento antibiótico.62
75% de controles sanos.59 Por el contrario, los anticuerpos
IgM presentaron una moderada sensibilidad (78%) pero
una especificidad muy alta (93%). Títulos por encima de
1:400 fueron considerados específicos para EW. La baja
especificidad podría reflejar imperfecciones metodológicas
y la presencia de reactividad-cruzada inmunológica hacia
otros microorganismos incluyendo la ubicua distribución
de cepas virulentas y no virulentas de la bacteria de la EW.
Imágenes
La radiología contrastada de intestino delgado puede
demostrar hallazgos característicos pero inespecíficos de
infiltración mucosa y submucosa.60 (Figura 1). La tomografía
abdominal computada puede denotar engrosamiento de
los pliegues intestinales, linfadenopatías mesentéricas y
retroperitoneales, ascitis y hepato-esplenomegalia. Estos
hallazgos no son específicos de EW. El examen tomográfico
computarizado del encéfalo puede ser normal o revelar
atrofia cerebral, hidrocefalia o lesiones focales. Figura 2: Hallazgos endoscópicos característicos en el duodeno
que demuestran pliegues intestinales engrosados, múltiples
placas amarillentas, pequeñas y distribuidas difusamente en la
mucosa intestinal.

80 Asociación Interamericana de Gastroenterología

Observaciones morfológicas
La mayoría de los pacientes con EW presentan compromiso
del intestino proximal y del drenaje linfático. La biopsia
duodenal es el procedimiento diagnóstico de elección.5,8,63,64
Más aún, pacientes atípicos sin síntomas gastrointestinales
presentan frecuentemente compromiso intestinal. El hallazgo
microscópico más relevante es la presencia de macrófagos
con vacuolas de aspecto espumoso que infiltran la lámina
propia y son teñidos con PAS .3,8,14,15,33,65-69 (Figura 3).
Figura 3: PAS-positividad de una biopsia duodenal de un
paciente con EW que muestra parte de una estructura vellositaria
con infiltración de la lamina propia por macrófagos histiocitos
que presentan inclusiones PAS-positivas. El epitelio intestinal se
halla preservado. A su lado se observa visión endoscópica.
Las características respecto a la tinción de los primeros
dos casos descritos fueron estudiadas retrospectivamente
confirmando el diagnóstico de EW.67,68 Más aún, se ha
observado material bacteriano “teñido” dentro de otras
células (por ejemplo, linfocitos intraepiteliales, células
epiteliales) y en el intersticio de los macrófagos. Esta
infiltración puede ser encontrada en todo tejido
comprometido y ha demostrado ser negativo para la tinción
de Ziehl-Neelsen utilizada en el estudio de
microorganismos ácido-alcohol-resistentes. Estas
características respecto a la tinción son sugerentes, no
patognomónicas. A pesar de que PAS-positividad puede ser
observable con otros agentes infecciosos intracelulares
como Rhodococcus equi, Histoplasma capsulatum, Bacillus
cereus, 8,14 entre otros, sólo se presenta un problema de
orden práctico en pacientes con síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y Mycobacterium
avium-intracelulare. En este caso, la tinción con Zielh-
Neelsen es muy útil para diferenciar la bacteria de EW
(Ziehl-Neelsen negativo) de M. Avium-intracellular (ácido-
alcohol-resistente positivo) . 70 La PAS-positividad es
también detectada en algunas raras entidades no
infecciosas tales como histiocitosis intestinal, sarcoidosis,
enfermedad de Gaucher y beriliosis.8 La intensidad de la
infiltración por macrófagos es variable y mayor en áreas
mucosas superficiales de pacientes que presentan
malabsorción. Por otro parte, la infiltración de la lámina
propia puede ser escasa y ocasionalmente limitada a la
capa submucosa.3,8,71, lo cual se verifica frecuentemente en
casos con ausencia de síntomas gastrointestinales. La
dilatación de vasos linfáticos dilatados es comúnmente
asociada a compromiso intestinal de moderado a severo y
a obstrucción linfática. Tanto la presencia de dilataciones
Asociación Interamericana de Gastroenterología 81
linfáticas y los depósitos de pequeñas “gotas” de lípidos
en el intersticio de las vellosidades son responsables del
aspecto endoscópico característico.70
La microscopía electrónica demostró que el material PAS-
positivo tiene características típicas consideradas
específicas de la bacteria. Se trata de un material
constituido por microorganismos vivos y parcialmente
degradados que presentan un aspecto característico
trilaminar de su pared: la membrana plasmática, una
delgada pared homogénea y una estructura semejante a
una membrana plasmática 35-37 (Figura 4). El tamaño de la
bacteria varía entre 1-2.5 mm por 0.25mm y puede estar
ubicada intracelularmente (en el citoplasma de células del
epitelio intestinal, células de la sangre, linfocitos
intraepiteliales, plasmocitos, mastocitos) y
extracelularmente. La observación detallada de muestras
infectadas permite detectar bacterias en el proceso de
división binaria, lo que sugiere una viabilidad intracelular
del agente.3 Pueden también detectarse granulomas con
células epitelioides en la mucosa del intestino delgado,
bazo, hígado y ganglios linfáticos que, en algunas
circunstancias, pueden no presentar PAS positividad.19,72
Figura 4: Microscopía electrónica de una muestra tisular (biopsia
duodenal) de un paciente con EW no tratada; se observa unos
macrófagos, algunos cortados a través, con el aspecto trilaminar
de su pared celular característico de T. whipplei
Diagnóstico por análisis de la reacción de la
cadena de la polimerasa
El advenimiento de la amplificación génica PCR38,39, ha
colaborado en el diagnóstico de EW a partir de su elevada
sensibilidad y especificidad.6,9,40 Sin embargo se han
informado cierto número de potenciales resultados falso-
positivos de algunos pacientes que tampoco presentan
evidencias clínicas de EW o PAS-positividad en las
muestras.6,10-13,48-50
TRATAMIENTO
El objetivo terapéutico en todos los pacientes con EW es
erradicar la infección y evitar las recaídas. Hasta 1950, la
enfermedad era incurable y la mayoría de los pacientes
morían a causa de ella.8 Paulley34 fue el primero en informar
sobre el éxito en el tratamiento de un paciente con EW
utilizando cloranfenicol; así se abrió una nueva era en la
comprensión de la patogénesis y tratamiento de la
enfermedad. Se ha utilizado exitosamente desde entonces
una gran variedad de antibióticos y diferentes formas de
administración. De esta manera, se observa que los
pacientes muestran una rápida mejoría clínica a pocos días
de haber comenzado el tratamiento. La selección de
antibióticos y la duración del tratamiento han sido temas
de debate; estas preguntas son respondidas de manera
predominantemente empíricas debido a la falta de estudios
científicamente randomizados, de tipo doble-ciego que
comparen diferentes esquemas antibióticos. El antibiótico
ideal requiere de una efectividad comprobada, una
resistencia primaria muy baja, una administración durante
un período lo suficientemente largo como para destruir la
bacteria sobreviviente y una penetración adecuada de la
barrera hemato-encefálica. Los primeros antibióticos
utilizados, aún hasta la actualidad, son tetraciclinas y
penicilina, solos o combinados74,75 . Debido a la alta
prevalencia de recaídas con estos antibióticos, su
utilización como monodroga fue considerada inadecuada
para EW. Hasta hace 20 años, muchos pacientes eran
tratados con un curso de dos semanas de penicilina y
estreptomicina intravenosa seguidos por la administración
de tetraciclina oral3,8,75, pero se hicieron evidentes una
elevada tasa de recaídas(35%) y de compromiso del
SNC(14%).75 Un análisis retrospectivo de varios reportes
de casos y series de pacientes demostró que el esquema
más comúnmente utilizado asociado con éxito clínico y
bajo riesgo de recaídas es la combinación de penicilina G
(1.2 millones de unidades por día IM) y estreptomicina (1
gramo por día, IM).y/o una cefalosporina de tercera
generación por dos semanas, seguido por la administración
de trimetoprim-sulfametoxazol (TMS, 160mg./800mg., dos
veces al día) durante más de un año14,15.
Muchos investigadores sostienen que la duración del
tratamiento se correlaciona con la extensión de la
remisión.3,75,76 aunque esta idea es aún controvertida.77,78
Dada la potencialmente peligrosa recaída en SNC y la
evidencia de compromiso neurológico silente, una terapia
mas larga y adecuada es necesaria hasta que una ulterior
evidencia defina la estrategia de tratamiento óptima. Varios
antibióticos han sido propuestos como regímenes de
segunda línea en casos de resistencia o intolerancia
primaria a algunas drogas. Los casos de resistencia han
sido tratados con cefalosporinas o fluoroquinolonas y
también fue propuesto el uso concomitante de interferon³.
Las medidas de soporte deberían ser similares a las de
otros desórdenes de malabsorción.
CONCLUSIONES
La enfermedad de Whipple es una alteración sistémica
infecciosa de fuerte interés. El aumento del alerta sobre
esta patología durante los últimos años ha llevado a una
mayor comprensión y concientización de la existencia de
esta enfermedad por parte de la comunidad médica. Los
pacientes clásicos tienen predominantemente
manifestaciones gastrointestinales. Las manifestaciones
extraintestinales son cambiantes y, cuando no están
asociadas a síntomas intestinales pueden dificultar su
diagnóstico. Este requiere frecuentemente la realización
de una biopsia endoscópica de la mucosa duodenal en la
cual se demuestra la característica infiltración macrofágica
82 Asociación Interamericana de Gastroenterología
PAS-positiva. La microscopía electrónica y el análisis de
PCR son pruebas confirmatorias de particular utilidad en
presencia de casos atípicos. El uso de antibióticos ha tenido
un importante impacto la evolución con una respuesta
clínica más significativa que la obtenida por histología. Se
requieren más estudios para definir mejor el hábitat de la
bacteria, el modo de transmisión y los factores asociados
con la predisposición del huésped. Por último, es necesario
mejorar las pruebas diagnósticas para dilucidar la
patogénesis, establecer los mejores tratamientos para el
compromiso del SNC y para evitar recaídas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized
anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal
and mesenteric lymphatic tissues. Bull Johns Hopkins Hosp
1907; 18: 382-91
2. Allchin WH, Hebb RG. Lymphangiectasis intestini. Trans Pathol
Soc London 1895; 46: 221-3
3. Dobbins WO III. Whipple´s disease. Springfield, IL. Charles C
Thomas. 1987
4. Crosetti E, Mauriño E, Boerr L. Enfermedad de Whipple. In
Crosetti E, Boerr L, Bai JC, eds. Patología del intestino delgado.
Buenos Aires: Editorial Científica Interamericana, 1987: 258-
71
5. A. von Herbay, Otto HF, Stolte M, Borchard F, Kirchner T, Ditton
HJ, Maiwald M. Epidemiology of Whipple’s disease in Germany.
Analysis of 110 patients diagnosed 1965-1995. Scand J
Gastroenterol 1997; 32: 52-7
6. Durand DV, Lecomte C, Cathebras P, Rousset H, Godeau P.
Whipple’s disease. Clinical review of 52 cases. Medicine 1997;
76: 170-84
7. Puite RH, Tesluk H. Whipple’s disease. Am J Med 1955; 19: 383-
400
8. Swartz M. Whipple´s disease - Past, present, and future. N Engl
J Med 2000, 342: 648-50
9. Kelly P. The PCR for Tropheryma whippelii. Lancet 1999; 354:
1476
10. Dutly F, Hinrikson HP, Seidel T, Morgenegg S, Altwegg M
Bauerfeind P. Tropheryma whippelii DNA in saliva of patients
with Whipple’s disease. Infection 2000; 28: 219-22
11. Ehrbar HU, Bauernfeind P, Dutly F, Koelz HR, Altwegg M. PCR-
positive test for Tropheryma whippelii in patients without
Whipple’s disease. Lancet 1999; 353: 2214
12. Street S, Donoghue HD, Neild GH. Tropheryma whippelii in
saliva of healthy people. Lancet 1999; 354: 1178-9
13. Gross M, Jung C, Zoller WG. Detection of Tropheryma whippelii
(Whipple’s disease) in faeces. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;
31: 70-2
14. Marth T, Raoult D. Whipple’s disease. Lancet 2003; 361: 239-46
15. Dutly F, Altwegg M. Whipple’s disease and “Tropheryma
whipellii”. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 561-83
16. Bai JC, Sen L, Diez R, Niveloni S, Mauriño E, Estévez ME, Boerr
LA. Impaired monocyte function in patients successfully treated
for Whipple´s disease. Acta Gastroenterol Latinoamer 1996;
26: 85-9
17. LeVine ME, Dobbins III WO. Join changes in Whipple’s disease.
Sem Arthritis Rheum 1973; 3: 79-93
18. O’Duffy JD, Griffing WI, Li CY, Abdelmalek MF, Persing DH.
Whipple’s arthritis: direct detection of Tropheryma whippelii in
synovial fluid and tissue. Arthritis Rheum 1999; 42: 812-7
19. Dobbins III WO. HLA antigens in Whipple’s disease. Arthritis
Rheum 1987; 30: 102-5
20. Feurle GE, Dorken B, Schopf E, Lenhard V. HLA-B27 and defects
in the T-cell system in Whipple’s disease. Eur J Clin Invest
1979; 9:385-9
21. Bai, JC, Mota AH, Mauriño E, Niveloni S, Grossman F, Boerr LA,
Fainboim L. Class I and class II HLA antigens in a homogeneous
Argentinian population with Whipple’s disease: lack of
association with HLA-B 27. Am J Gastroenterol 1991; 86: 992-4
22. Olivieri I, Brandi G, Padula A. et al. Lack of association with
spondiloarthritis and HLA-B27 in Italian patients with Whipple´s
disease. J Rheumatol 2001; 28: 1294-7
23. Dobbins II WO. The diagnosis of Whipple’s disease. N Engl J
Med 1995; 332: 390-2
24. Williams JG, Edward DP, Tessler HH, Persing DH, Mitchel PS,
Goldstein DA. Ocular manifestations of Whipple’s disease. An
atypical presentation. Arch Ophtalmol 1998; 116: 1232-4
25. Adams M, Rhyner PA, Day J, DeArmond S, Smucker EA. Whipple’s
disease confined to the central nervous system. Ann Neurol
1987; 21: 104-8
26. Ryser RJ, Dobbins III WO, Rubin CE et al. Reversal of dementia
associated with Whipple’s disease by trimethoprim-
sulfamethoxaxazole, drugs that penetrate the blood-brain
barrier. Gastroenterology 1984 ; 86: 745-52
27. Feurle, GE, Volk B, Waldherr R. Cerebral Whipple’s disease
with negative jejunal histology. N Engl J Med 1979; 300: 907-8
28. Sieracki, JC, Fine G, Horn RC, et al. 1960. Central nervous
system involvement in Whipple’s disease. J. Neurophatol. Exp.
Neurol. 19: 70-5
29. Feldman M, Handler RS, Morrison EB. Acute
meningoencephalitis after withdrawal of antibiotic on Whipple’s
disease. Ann Intern Med 1980; 93: 709-11
30. Mainwald M, von Herbay A, Fredricks DN, Ouverney CC, Kosek
JC, Relman DA. Cultivation of Tropheryma whipplei from
cerebrospinal fluid. J Infect Dis 2003; 188: 801-8
31. Adler CH, Galetta SL. Oculo-facial-skeletal myorhythmia in
Whipple disease: treatment with ceftriaxone. Ann Intern Med
1990; 112: 467-9
32. Silbert SW, Parker E, Horenstein S. Whipple’s disease of the
central nervous system. Acta Neuropath 1976; 36: 31-8
33. Black-Schaffer B. The tinctorial demonstration of a glycoprotein
in Whipple’s disease. Proc Soc Exp Biol Med 1949; 72 : 225-7
34. Paulley JW. A case of Whipple’s disease (intestinal lipoditrophy).
Gastroenterology 1952; 22: 128-33
35. Cohen AS, Schimmel M, Holt PR, Isselbacher KJ. Ultraestructural
abnormalities in Whipple’s disease. Proc Soc Exp Biol Med 1960;
105: 411-4
36. Yardley JH, Hendrix TR. Combined electron and light microscopy
in Whipple’s disease. Bull Johns Hopkins Hosp 1961; 109: 80-
98
37. Perez V, Schapira A, De Larrechea I. et al. Ligth and electron-
microscope findings on jejunal biopsy in Whipple’s disease.
Studies before and after antibiotic therapy. Am J Dig Dis 1963;
8: 718-28
38. Wilson KH, Blitchington R, Frothingham R, Wilson JA. Phylogenia
of the Whipple’s disease-associated bacterium. Lancet 1991;
338: 474-5
39. Relman DA, Schmidt TM, MacDer mont RP, Falkow S.
Identification of the uncultured bacillus of Whipple’s disease. N
Engl J Med 1992; 327: 293-301
40. Ramzan NN, Loftus E Jr, Burgart LJ, Rooney M, Batts KP, Weisner
RH, Fredricks DN, Relman DA, Persing DH. Diagnosis and
monitoring of Whipple’s disease by polimerase chain reaction.
Ann Intern Med 1997; 126: 520-7
Asociación Interamericana de Gastroenterología 83
41. Harmsen D, Hessemann J, Brabletz T, Kirshner T, Muller-
Hermelink HK. Heterogeneity among Whipple’s disease-
associated bacteria. Lancet 1994; 343: 1288
42. Hinrikson HP, Dutly F, Altwegg M. Homogeneity of 16S-23S
ribosomal intergenic spacer regions of Tropheryma whippelii in
Swiss patients with Whipple’s disease. J Clin Microbiol 2000;
38: 595-9
43. Schoedon G, Goldenber D, Forrer R, Gunz A, Dutly F, Hochli M,
Altwegg M, Schaffner A. Cultivation of the bacillus of Whipple’s
disease. N Engl J Med 2000; 342: 620-5
44. Schoedon G, Goldenber D, Forrer R, Gunz A, Dutly F, Hochli M,
Altwegg M, Schaffner A. Deactivation of macrophages with
interleukin-4 is the key to the isolation of Tropheryma whipplei.
J Infect Dis 1997; 176:672-7
45. Raoult D, Birg MI, La Scola B, Fournier PE, Enea M, Lepidi H,
Roux V, Piette JC, Vandenesch F, Vital-Durand D, Marrie TJ.
Cultivation of bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med 2000;
342; 620-5
46. La Scola B, Fenollar F, Fournier PE, Altwegg M, Mallet MN,
Raoult D. Description of Tropheryma whipplei gen, nov, sp nov,
the Whipple’s disease bacillus. Int J Syst Evol Microbiol 2001;
51: 1471-9
47. Ghigo E, Capo C, Aurouze M, Tung CH, Gorvel JP, Raoult D,
Mege JL. Survival of Tropheryma whipplei, the agent of Whipple’s
disease, requires phagosome acidification. Infect Immunity
2002; 70: 1501-6
48. Maiwald M, Schumacher F, Ditton HJ, von Herbay A.
Environmental occurrence of the Whipple´s disease acterium
(T. whippelii). Appl Environ Microbiol 1998; 64: 760-2
49. Ehrbahr U, Bauernfeind P, Dutly F, Koelz HR, Altwegg M. PCR-
positive tests for Tropheryma whippelii in patients without
Whipple´s disease. Lancet 1999; 353: 2214
50. Street S, Donoghue HD, Neild GH. Tropheryma whippelii DNA
in saliva of healthy people. Lancet 1999; 354: 1178-9
51. Flemmer M, Esterowitz T. Detecting Whipple´s disease: man
versus machine. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2675-6
52. Dobbins III WO. Is there an immune deficit in Whipple’s disease?
Dig Dis Sci 1981; 26: 247-52
53. Raoult D, Birg ML, La Scola B, Fournier PE, Enea M, Lepidi H,
Roux V, Piette JP, Vandernesch F, Vital-Durand D, Marrie TJ.
Cultivation of the bacillus of Whipple´s disease. N Engl J Med
200; 342: 620-5
54. Ectors N, Goebes K, De Vos R, Heidbuche H, Rutgeers P, Desmet
V, Vantrappen G. Whipple´s disease: a histological,
immunological and electromicroscopic study of the immune
response in the small intestinal mucosa. Histopathology 1992;
21:1-12
55. Cerf M, Hurez D, Narche CL, Debray C. Etude des plasmocytes
de L’intestine grele au cours de la maladie de Whipple. Press
Med 1970; 48: 2127-9
56. Bjerknes R, Odegaard, S, Bjerkvig R, Borkje B, Laerum OD.
Whipple´s disease. Demonstration of a persisting monocyte
and macrophage dysfunction. Scand J Gastroenterol. 1988; 23:
611-9
57. Bjerknes R, Laerum OD, Odegaard, S. Impaired bacterial
degradation by monocytes and macrophages from a patient
with treated Whipple’s disease. Gastroenterology 1985; 89:
1139-46
58. Marth T, Kleen N, Stallmach A, et al. Dysregulated peripheral
and mucosal Th1/Th2 response in Whipple´s disease.
Gastroenterology 2002; 123: 1468-77
59. Lepidi H, Fenollar F, Gerolami R, Mege JL, Bonzi MF, Sahel J,
Raoult D. Whipple’s disease: Immunospecific and quantitative
immunohistochemical study of intestinal biopsy specimens. Hum
Pathol 2003; 34: 589-96
60. Clemett AR, Marshak RH. Whipple’s disease. Roentgen features
and differential diagnosis. Radiol. Clin. North. Amer 1969; 7:
105-22
61. Dominguez Macias A, Fernandez Pascual J, Perez Gomez B, et
al. Nuevos aspectos clínico-morfológicos de la enfermedad de
Whipple. Rev Clin Esp 1976; 143: 253-64
62. Geboes K, Ectors N, Heidbuchel H, Rutgeerts P, Desmet V,
Vantrappen G. Whipple’s disease: the value of upper
gastrointestinal endoscopy for the diagnosis and follow-up. Acta
Gastroenterol Belg 1992; 55: 209-19
63. Bolt RJ, Pollard HM, Standaert L. Transoral small bowel biopsy
as an aid in the diagnosis of malabsortion states. N Engl J Med
1958; 259: 32-34
64. Crane S, Schlippert W. Duodenoscopic findings in Whipple’s
disease. Gastroint Endosc 1978; 24: 248-9
65. Hendrix JP, Black-Schaffer B, Withers RW, et al. Whipple’s
intestinal lipodistrophy: report of 4 cases. Arch Intern Med 1950;
85: 91-131
66. Comer GM, Brandt LJ, Abissi CJ. Whipple’s disease: A review.
Am J Gastroenterol 1983; 78: 107-114
67. Morgan AD. The first recorded case of Whipple’s disease? Gut
1961; 2: 370-372
68. Yardley JH, Fleming WH. Whipple’s disease: a note regarding
PAS-positive granules in the original case. Bull J Hopkins Hosp
1961; 109: 76-9
69. Haubrich WS, Watson JS, Sieracki JC. Unique morphologic
features of Whipple’s disease. Gastroenterology 1960; 39: 454-
68
70. Strom RL, Gruninger RP. AIDS with Mycobacterium avium
intracellulare lesions resambling those in Whipple’s disease. N
Engl J Med 1983; 309: 1323-4
84 Asociación Interamericana de Gastroenterología
71. De Larrechea I, Schapira A, Crosetti, EE, et al. La biopsia seriada
del yeyuno en la enfermedad de Whipple. Pren Méd Arg 1961;
48: 2875-9
72. Barbaryka I, Thorn L, Langer E. Epithelioid cell granulomata in
the mucosa of the small intestine in Whipple’s disease. Virchows
Archiv (Pathol Anat) 1979; 382: 227-35
73. Raoult D, Lepidi H, Harle JR. Tropheryma whipplei circulating
in blood monocytes. N Eng J Med 2001; 345: 548
74. Davis TD, Mc Bee JW, Borland JL, et al. The effect of antibiotic
and steroid therapy in Whipple’s disease. Gastroenterology
1963 ; 44: 112-6
75. Keinath RD, Merrell DE, Vlietstra R, Dobbins III WO. Antibiotic
treatment and relapse in Whipple’s disease. Long term follow-
up of 88 patients. Gastroenterology 1985; 88: 1867-73
76. Feurle GE, Marth T. An evaluation of antimicrobial treatment
for Whipple’s disease. Tetracycline versus trimethoprim-
sulfamethoxazole. Dig Dis Sci 1993 ; 39: 1642-8
77. Bai JC, Crosetti EE, Mauriño EC, Martinez CA, Sambuelli A,
Boerr LA. Short-term antibiotic treatment in Whipple’s disease.
J Clin Gastroenterol 1991; 13: 303-7
78. Fleming JL, Wiesner RH, Shorter RG. Whipple’s disease: clinical,
biochemical, and histopathologic features and assessment of
treatment in 29 patients. Mayo Clin Proc 1988; 63: 539-51
79. Schneider T, Stallmach A, von Herbay A, Marth T, Strober W,
Zeitz M. Treatment of refractory Whipple´s disease with
interferon-g. Ann Intern Med 1998; 129: 875-7
80. Cannon WR. Whipple´s disease, genomics, and drug therapy.
Lancet 2003; 361: 1916
Esprue Tropical
Dr. Fernando A. Contreras Peña*
DEFINICIÓN
La definición de Esprue Tropical ha ido cambiando a través
del tiempo en razón de avances que se han hecho en el
conocimiento de su historia natural y patofisiología. En un
inicio fue definido vagamente en base a las características
clínicas de los primeros reportes, lo que sin dudas no abarca
el universo real del problema y minimizaba su magnitud.
En el año 1920 se reconoció la Anemia megaloblastica
como parte fundamental del síndrome, sin embargo
estudios subsiguientes mostraron claramente que esta era
solo una consecuencia de la mala absorción prolongada y
ocurría en casos crónicos y avanzados de la enfermedad.1,2
En el año 1970 se incorporaron los hallazgos histológicos
y funcionales del intestino delgado, acompañados de una
mala absorción de carbohidratos, proteínas, grasas y de
vitaminas, estos últimos hallazgos son en cierta forma
similares a la Enteropatia Tropical o mala absorción
subclínica del trópico la cual es muy frecuente tanto en la
población nativa como la extranjera que ha vivido en el
trópico por mas de seis meses. Naturalmente debemos
destacar que el Esprue Tropical se presenta con síntomas.
Las anormalidades estructurales y funcionales en el Esprue
Tropical se empeoran indefectiblemente si no se tratan.
La mala absorción eventualmente produce deficiencias
nutricionales.4-6 .Las anormalidades, estructurales y
funcionales rara vez se revierten sin tratamiento (cuando
los extranjeros regresan a su país de origen).7-9
Finalmente, en el Esprue Tropical las anormalidades
intestinales desaparecen con el tratamiento de
tetraciclina, ácido fólico y vitamina B12. Hoy podemos decir
que el Esprue Tropical es una síndrome crónico de mala
absorción adquirida en diversas áreas tropicales a través
del mundo; de etiología desconocida, posiblemente de
origen infeccioso caracterizado por anormalidades
estructurales y funcionales del intestino, que empeora
progresivamente y eventualmente conduce a deficiencias
(*): Profesor de Gastroenterología, Director de la Unidad de
Endoscopia, Departamento de Ciencias Médicas.
División de Gastroenterología, Universidad Nacional
Pedro Henriquez Ureña, Santo Domingo, República
Dominicana
Profesor de Gastroenterología del Programa de Segunda
Especialización del Centro de Gastroenterología, Hospital
Luis E. Aybar, Santo Domingo, D. R.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 85
nutricionales las cuales son mejoradas o curadas al ser
tratadas con ácido fólico, vitamina B12, y antibióticos.
HISTORIA
En el año 600 AC, en un anciano tratado de medicina
llamado el Charakasamhidia se describe una entidad
clínica consistente con una diarrea y mala absorción,
propia de climas tropicales. El reporte inicial de la entidad
fue realizado por William Hillary en el1789, cuando
describe las quejas de ciudadanos ingleses que al regresar
de la isla de Barbados en el Caribe presentaban una serie
de síntomas caracterizados por debilidad profunda,
anorexia, diarreas crónicas, pérdida de peso y glositis. Se
le llamo de diferentes formas, flujo blanco, diarrea alba, y
diarrea crónica de los trópicos.10
Eventualmente fue descrita en ciudadanos Holandeses en
Java (1937) por Franceses en Indochina (1877), Europeos
en China (1880) Americanos en Filipina (1902) y en Puerto
Rico (1913). Recientemente ha sido descrita en otros
lugares del mundo como África, Centro y Sur América.
En 1924 Sir Philip Manson – Bahr. Expresa su convicción
de que la lesión primordial del Esprue Tropical era en la
mucosa del intestino delgado. 11, lo cual ha sido
subsecuentemente confirmado.
El termino Esprue Tropical es de origen Holandés “Indiche
Sprow”12 y describe las ulceras aftosas orales que se
asocian a diarreas crónicas
EPIDEMIOLOGÍA
Como su nombre lo indica, el Esprue Tropical es una
enfermedad exclusiva de áreas tropicales y sub-tropicales,
sin embargo, dentro de estas existen áreas de prevalecía
mas bajas que en otras, (ver figura 1) . Es muy frecuente en
el caribe (no así en Jamaica), sur de la India y sur Asiático. Es
poco frecuente en Centro y Sur América, aunque se han
reportado casos del continente Africano desde Nigeria,
Zimbawe, Africa del Sur y recientemente se reportaron casos
de nativos de España, Francia y Tanzania al viajar a áreas
endémicas. Como nota interesante se reporta un síndrome
caracterizado por anemia megaloblastica posiblemente

FIGURA 1 : DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA DEL ESPRUE TROPICAL
secundaria a mala absorción muy similar al Esprue Tropical
en pacientes Peruanos a raíz de los cambios climáticos
ocurridos por el fenómeno del niño.13-20
El Esprue Tropical, es una enfermedad de adultos, muy rara
vez afecta a los niños y no se asocia a la temporada de
lluvia. 21 Existe los casos esporádicos y las formas
epidérmicas, que afectan tanto a los extranjeros que han
vivido en áreas endémicas por más de 1 año, como a los
nativos. Las condiciones socioeconómicas no son tan
importantes ya que este síndrome aparece en los
expatriados y en los nativos de alto nivel socioeconómico
y de condiciones de vida muy similares en países
desarrollados, sin embargo es justo señalar que es mas
frecuente en nativos de bajo nivel socioeconómico.
En la mayoría de los casos, tanto en los esporádicos como
en los epidérmicos el sprue es presidido de un episodio de
gastroenteritis aguda, en la epidemia de Vellore en la india
la fase aguda duró tres meses en el 50% de la población
estudiada y el 10% eventualmente desarrolló diarrea
crónica.22
La prevalecían del Esprue Tropical endémico no ha sido
establecida. Entre los extranjeros es frecuente, en los
americanos que residen en Puerto Rico, en las tropas
Inglesas en la India y Burma, Malasia y Hong Kong y en la
población de europeos que viajan a Asia.23-24 Es muy raro
en americanos que viajan a Vietnam25 y de muy baja
incidencia en los voluntarios del Cuerpo de Paz.
En la República Dominicana en los últimos 10 años no
hemos reportado ni un solo caso de Esprue Tropical en los
voluntarios del cuerpo de paz a pesar de permanecer en el
país por más de 2 años y vivir en condiciones sanitarias
precarias. La prevalecían del Esprue tropical en los
europeos ha bajado por el uso temprano de antibióticos en
las diarreas agudas, algo que posiblemente también
explica la baja prevalecía en los voluntarios del Cuerpo de
Paz.
El principal ejemplo de Esprue Tropical epidémico fue
descrito en Vellore (sur de la india), donde se reportaron
más de 100,000 pacientes durante 2 años y más de 30,000
22
muertes. Otros caso de Esprue tropical epidémicos fueron
descritos en Burma 23 durante la segunda guerra mundial
y en los soldados norteamericanos en Filipinas.
86 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Cabe destacar que la incidencia de Esprue Tropical en los
extranjeros parece estar disminuyendo, quizás por la
atención rápida con los tratamientos adecuados, no siendo
así con los nativos.
ETIOLOGÍA
La causa específica esta enfermedad es desconocida, a
pesar de que las evidencias epidemiológicas indican que
están relacionadas al ambiente tropical.
Deficiencias nutricionales y las infecciones intestinales
han sido las causas mas implicadas, aunque las
deficiencias nutricionales son posiblemente mas una
consecuencia y no un efecto primario en la patogénesis
del Esprue Tropical, ya que es muy común en personas
bien nutridas y de niveles socio económico elevados tanto
en los extranjeros como en los nativos.
En la mayoría de los casos, tanto en los esporádicos como
en los epidémicos el Esprue Tropical es precedido de un
episodio de gastroenteritis aguda en el que ningún
patógeno fue identificado. Esta fase aguda puede durar
hasta tres meses.26
El Esprue Tropical esta asociado a la contaminación del
intestino delgado con bacterias aeróbicas y prolongación
del tiempo orocecal y esto a su vez esta relacionado a un
aumento de la grasa en las heces fecales, lo cual es
reversible al tratarse con antibioticos27. En el norte de la
India, Puerto Rico, Haití, las bacterias más frecuentes
asociadas con la enfermedad son: Klebsiella Pneumoniae,
E. Coli y Enterobacter Cloacae28-30, sin embargo en el sur
de la India la colonización del Yeyuno con bacterias
coliformes no es mayor que los cultivos que se realizan en
el intestino de los voluntarios sanos.
Algunos virus han sido mencionados como posible causa
en ciertas partes del mundo y algunas partículas de virus
parecidas a Orthomyxovirus y Corona virus han sido
encontradas en las heces de pacientes con Esprue
Tropical.31
Es muy posible que sea una enfermedad multicasual, en el
Caribe especialmente en la República Dominicana y Haití
esta asociado con niveles bajos en sangre, de Vitamina
B1215 , posiblemente debido a mala absorción de la misma
por la colonización de bacterias coliformes productoras de
enterótoxinas y por eso la respuesta a los antibióticos en
estos pacientes es excelente. Esta situación es antagónica
con el caso del sur de la India donde la respuesta a los
antibióticos es menos predecible.
PATOFISIOLOGÍA
Los disturbios patofisiológicos envuelven principalmente
al intestino delgado pero no se limitan al mismo ya que
también afectan al estomago, disminuyendo la secreción
de ácido y la producción de factor intrínseco.
Los mayores disturbios patofisiológicos ocurren a nivel del
intestino delgado y consisten en:
1. Anormalidad del transporte a nivel del Intestino Delgado
caracterizado por secreción neta de agua, disminución
en la absorción de aminoácidos y dipéptidos en el
intestino proximal.
2. Deficiencia en la actividad de las disacaridasas e
intolerancia a la lactosa, disminución de la absorción
de las grasas y aumento en la excreción de las grasas
en heces, además de mala absorción de ácido fólico y
Vitamina B12.32-34
3. Dismotilidad Intestinal: Disminución del transito en la
mayoria de los casos, 35 no se sabe si es un efecto primario
o una consecuencia de la colonización bacteriana del
intestino delgado, otro elemento posible es la
acumulación de mayor cantidad de grasa en el ileum
distal lo cual aumenta el tiempo del transito del
intestino delgado.
4. Anormalidad en las hormonas péptidas
gastrointestinales: Hay un aumento en la concentración
de motilina y enteroglucagon tanto en ayunas como post
pandrial, siendo esto ultimo un mediador en la
prolongación del transito del intestino delgado en
pacientes con Esprue Tropical.
Los mecanismos de la disfunción colonicas no están muy
claros podrían ser consecuencia de la mala nutrición y de
la mala absorción de ácido grasos de cadena larga en el FIGURA 2: PATRONES DE
intestino delgado MUCOSA
A : Normal. B: Atrofia de
vellosidades, hiperplasia
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS criptica. C: Atrofia de
vellosidades, hipoplasia
Las principales manifestaciones clínicas del Esprue criptica. D: Hypertrofia de
Tropical están relacionadas la severidad de las diarreas y vellosidades..
al estadio y severidad de de las mismas, usualmente están
asociadas a anorexia, cólicos, borborismos, distensión
abdominal y esteatorrea. En muchos de los casos, sobre proteico caracterizado por la perdida de peso y edema, y
todo en los extranjeros pueden señalar el episodio agudo las manifestaciones propias de las deficiencias vitamínicas
que marco el inicio de sus síntomas, el cual se caracteriza como glositis y anemia megaloblastica,. En los pacientes
por diarrea acuosa, fiebre y malestar general que dura de nativos son mas frecuentes las deficiencias nutricionales.
una semana hasta tres meses, subsecuentemente la
diarrea se convierte en menos severa y se torna crónica. En el Sur de la India un porcentaje mínimo se presenta
Los pacientes eventualmente desarrollan, intolerancia a con deficiencia nutricional y vitamina sin diarrea evidente.
la lactosa, deficiencia de vitamina B12, y ácido fólico. Es importante destacar que si tenemos un alto nivel de
El examen físico es usualmente normal en el inicio de la sospecha en base a la sintomatología y hacemos el
enfermedad o en los casos leves, sin embargo a medida diagnostico temprano casi nunca vamos a ver los hallazgos
que la enfermedad progresa se evidencian el déficit físicos descritos en el pasado.

FIGURA 3: VELLOSIDADES NORMALES DEL JEJUNO

la figura de la izquierda muestra una orientación adecuada, la figura de la derecha muestra un
corte tangencial que da la apariencia de vellosidades fusionadas.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 87

PATOLOGÍA

Los hallazgos histopatológicos

dependen en mayor grado de la duración
y severidad de la presentación clínica y
abarca todo el tracto gastrointestinal. Es
de suma importancia la calidad, el
cuidado y la orientación de las muestras
de tejido cuando realizamos las biopsias
endoscopicas debido a que
anormalidades sutiles podrian ser
pasadas por alto o al contrario casos de
falso positivos pueden ocurrir ante
muestras con orientación incorrecta.
(Ver figura 2 y 3)
Estomago: los pacientes con Esprue
Tropical comúnmente presentan
gastritis crónica atrófica y en esos casos
la deficiencia a Vitamina B12 es más
marcada debida a la disminución de la
producción de ácido y factor Intrínseco.
Intestino Delgado: Los hallazgos son
variables desde normal en etapas FIGURA 4: ATROFIA DE LAS
tempranas hasta evidencia de la VELLOSIDADES.
reducción de la altura de las A: Leve. B: Moderada. C: Severa.
vellosidades, aumento de la profundidad
de las criptas, asociado con un infiltrado
de células inflamatorias en la lámina propia y en el
epitelio.(ver figura 4)
Los cambios histopatologicos del Esprue Tropical son
similares a la Enteropatia Tropical pero más severos, al
mismo tiempo debemos destacar que también son
similares a la Enfermedad Celiaca aunque la atrofia de
las vellosidades son mas severas en esta ultima, (ver figura
5). La lesión primaria ocurre a nivel de las células madres
en las criptas, la producción de células y su migración hacia
las vellosidades están aumentadas aunque las mismas son
células anormales y por tanto son exfoliadas más rápido
de las vellosidades. Existe una relación entre la severidad
de los hallazgos patológicos y las condiciones clínicas.
Colon: Los hallazgos del epitelio colonico son similares a
los del intestino delgado y se traducen en defecto de
absorción de agua y sodio, se piensa que es debido a un
aumento en la concentración de ácidos grasos libres no
saturados en las heces fecales.

FIGURA 5: ATROFIA SEVERA DE LAS VELLOSIDADES EN UN

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL PACIENTE CON ENFERMEDAD CELIACA.

Infecciones Gastrointestinales: Debido a la

Sin lugar a dudas que el trópico es una región que sus
características geográficas, sanitarias y socioeconómicas
predisponen tanto a diarreas infecciosas agudas como a
diarreas crónicas con o sin mala absorción.
La mala absorción tropical puede ser debido a causas
específicas como infecciones de origen conocidas,
(bacterias, virus, protozoos, helmintos) inflamatorias o
neoplásicas o de causas no específicas como son la
Enteropatia Tropical y la Enfermedad Celiaca, aunque este
ultimo es muy raro en los nativos de áreas tropicales.
combinación de factores geográficos y socioeconómicos
la causa principal de mala absorción en el trópico son las
infecciones gasrtointestinales, El agente infeccioso mas
frecuente entre los pacientes immunocompetentes es la
Giardia Lamblia debido a su alta prevalencia en estas áreas
y a la dificultad de hacer el diagnostico medico, esto ultimo
nos lleva con frecuencia a un diagnostico tardío,
observando una presentación clínica, hallazgos de
laboratorio e histopatológicos similares al Esprue Tropical,
al extremo que se ha sugerido como posible causa del

88 Asociación Interamericana de Gastroenterología

mismo, por lo que en los lugares donde la prevalencia de
Giardia Lamblia sea alta se debe realizar un gran esfuerzo
para confirmar o descartar su presencia y el trabajo
diagnostico debe incluir coprológicos seriados, antigenos
de heces fecales contra Giardia Lamblia, aspirado
duodenal, biopsia de intestino delgado y si se confirma su
presencia aplicar el tratamiento de erradicación de la
misma y suplementar las deficiencias vitamínicas y solo
aquellos casos donde no hay mejoría se debe pensar en
Esprue Tropical. En los casos donde no se documenta la
presencia de Giardia Lamblia no se recomienda el
tratamiento empírico de la misma. En la Republica
Dominicana donde el parásito mas frecuente es la Giardia
Lamblia, se reportaron 100 casos de Esprue Tropical con
trabajo diagnostico negativo para Giardia Lamblia, la
respuesta terapéutica fue excelente sin incluir terapia
empírica contra Giardia Lamblia.15.
Otros protozoos tales como Isospora Belli, Cyclospora son
causas frecuentes de diarreas agudas en pacientes
inmunocompetentes aunque en ocasiones pueden provocar
enteropatia con perdida de peso, esto fue reconocido en
viajantes a Nepal.46 Cryptosporidium Parvum es una causa
reconocida de diarrea crónica pero usualmente es auto
limitante en pacientes inmunocompetentes
Los pacientes Inmunocomprometidos sobre todo en los
pacientes con Síndrome de Deficiencia Adquirida (SIDA)
tanto el Criptoporidium Parvum como el Enterocytzoon
Bienusi y el Septata Intestinales son causas frecuentes de
diarreas crónicas y mala absorción y por tanto debe hacerse
tinciones especiales en la prueba de heces fecales e
histopatológicas ya que la terapia es especifica y altamente
efectiva en algunos casos como el Septata Intestinal que
es susceptible a Albendazol.47
Los virus como el Norwalk, Adenovirus Entericos y el
Rotavirus aunque son causas frecuentes de diarreas agudas
son procesos auto limitantes y no producen mala absorción.
El VIH se ha asociado a daño intestinal y posible causa de
enteropatia por si misma.
Enfermedad Celiaca: Es importante considerarla en
los extranjeros procedentes de Europa y Norteamérica y
en los nativos del norte de la India, sin embargo es muy
raro en los del Caribe, La Enfermedad Celiaca es muy rara
en la Republica Dominicana. Establecer alguna diferencia
con el Esprue Tropical es muy difícil ya que la característica
clínica e histopatológicas son muy similares, aunque los
cambios histológicos suelen ser más severos en el
Enfermedad Celiaca. En los pacientes de origen nórdicos
se les debe realizar el panel de anticuerpos,
antiendomisial, antireticulina 48 y tejido de
transglutaminasa. Sin embargo, en los nativos se deben
realizar si no hay respuesta adecuada al tratamiento de
antibióticos. Es importante señalar que el tratamiento del
Esprue Tropical no incluye restricción dietética, contrario
al Enfermedad Celiaca donde la restricción de alimentos
que contengan gluten es la piedra angular del tratamiento
y sin la cual no es posible la mejoría del paciente.
Enter opatia T
Enteropatia Trropical: Es muy importante tener en
consideración las diferencias y similitudes entre
Enteropatia Tropical y el Esprue Tropical.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 89
Al igual que el Esprue Tropical la Enteropatia Tropical es
propia de los trópicos pero con algunas variaciones, se ve
con más frecuencia en Centro América y Sur América y en
el Medio Oriente en África y en todas las regiones tropicales
de Asia. Es una condición adquirida que comienza desde
los 6 meses de nacido y no es limitada a nativos, sino que
aparece en extranjeros viviendo en regiones endémicas,
aunque hay sugerencias de predisposición genética debido
a la persistencia de estos hallazgos en personas nativas
de los trópicos a pesar de residir por largo tiempo en climas
no tropicales.
La Enteropatia tropical al igual que el Esprue Tropical se
caracteriza por la reducción de las alturas de las
vellosidades, asociadas con hiperplasia de las criptas,
además de aumentos en las células inflamatorias
intraepiteliales y en la lámina propia. Estos hallazgos son
leves aunque se traducen en disminución de la superficie
de absorción, aunque en menor grado que los pacientes
de Esprue Tropical. La Enteropatia Tropical presenta algún
grado de mala absorción caracterizada con absorción
reducida de glucosa, xilosa, vitamina B12 y grasa,
aminoácidos y péptidos comparados con voluntarios
europeos sanos50-51, sin embargo debemos destacar que al
contrario del Esprue Tropical estas anormalidades son
leves y provocan una mala absorción sub-clínica sin
ninguna manifestación clínica.
DIAGNOSTICO
El diagnostico de Esprue Tropical es un diagnostico de
exclusión tanto para el extranjero como para el nativo y
debe llevar el algoritmo de cualquier diarrea crónica con o
sin mala absorción, naturalmente este diagnostico debe
ser considerado en cualquier paciente con diarrea crónica
y mala absorción proveniente del trópico o que resida en
áreas endémicas.
Se debe comenzar con tres coprológicos, coprocultivo,
antigeno de Giardia Lamblia en heces fecales y
Criptosporidio, tinciones especiales para Ciclospora
Parvum y Ciclospora. Cayetanensis, Microspora e Isospera
belli. Niveles de B12 y ácido fólico en sangre y en aquellos
pacientes extranjeros los anticuerpos como anti
endomisial, anti recticulina y tejido de transglutaminasa
para descartar Enfermedad Celiaca.
Todo paciente proveniente de areas tropicales o residente
en areas endemicas con manifestaciones clínicas de
diarreas cronicas, perdida de peso, niveles bajos de ácido
fólico y o B12 deberá ser sometido a una biopsia de
intestino delgado y si la misma muestra atrofia de las
vellosidades e hiperplasia criptica, debe se sometido a
tratamiento de tetraciclina, restablecer los niveles de acido
folico y vitamina B12, aunque una biopsia normal no
descarta por completo la posibilidad diagnostica de Esprue
Tropical debido a que el los daños histopatológicos son
mas severos en el íleo y menos severos en el duodeno y
yeyuno. El diagnostico final se confirma con la respuesta
al tratamiento.
TRATAMIENTO
El tratamiento del Esprue Tropical ha ido cambiando la
historia natural de la enfermedad, el pronostico era muy
malo antes del advenimiento de terapias especificas y sigue
siéndolo si no se hace el diagnostico hoy día sobre todo en
los pacientes nativos.
El primer avance en el tratamiento ocurrió en 1931 con la
introducción de un preparado a base de concentrado de
hígado, el cual tendría gran concentración de vitaminas,
luego en 1946 se incluye el acido folico como el primer
tratamiento farmacologico con el que se consiguió una
gran mejoria sobre todo en los extranjeros que regresaban
a su lugar nativo y finalmente a partir del 1960 se añade
el uso de antibioticos al esquema terapéutico.
El tratamiento debe comenzar con el restablecimiento del
balance de agua y electrolitos y el reemplazo de las
deficiencias nutricionales, y concomitantemente instituir
el tratamiento definitivo que debe incluir ácido fólico y
antibiótico por vía oral y vitamina B12 por vía parenteral.
Al reponer los niveles de vitamina B12 y ácido fólico mejora
el apetito, se produce un aumento de peso, desaparece la
glositis y eventualmente se normalizan los niveles de
hemoglobina, a esto le sigue la mejoría de los síntomas
gastrointestinales. Las anormalidades estructurales
particularmente en las criptas desaparecen en la primera
semana en los casos severos con mejoría en la absorción
de xilosa, aumento en las actividades de la maltasa, sucrosa
y mejoría en la tolerancia de los productos lácteos. La
asimilacion de la vitamina B12 y la presencia de esteatórrea
tarda más tiempo en mejorar.
La sola reposición de ácido fólico y vitamina B12 mejora
la función intestinal, la absorción de nutrientes y las
anormalidades histologicas pero no revierte todos los
cambios estructurales y predisponen a recurrencia o
persistencia de síntomas.
El beneficio de los antibióticos fue primero documentado
en los soldados británicos en la India y Burma durante la
segunda guerra mundial con el uso de Sulfaguanidina y
luego en Puerto Rico donde se demostró que el uso de
Tetraciclina provoca una mejoría de los síntomas y de las
anormalidades estructurales.
Estudio subsecuentes demostraron que los extranjeros que
regresan a climas templados responden a 1 mes de terapia
de manera positiva, pero que los nativos necesitan un
tratamiento de 6 meses.
La terapia debe incluir Tetraciclina 250mg, 4 veces al día o
500mg dos veces al día por 1 mes en los pacientes
extranjeros y por 6 meses en los nativos, acompañado por
ácido fólico 5mg diario por 6 meses y vitamina B12 1000mg
diario por 6 días y luego 1000mg mensual por 6 meses. Aun
en pacientes tratados a largo plazo existe la posibilidad de
recurrencia la cual puede ocurrir desde meses hasta años
mas tarde, en estos casos se les debe repetir el tratamiento
con la diferencia que en esta ocasión la duración del uso
de la tetraciclina debe ser por lo menos por 6 meses aun el
los extranjeros que hayan regresado a su lugar de origen
con excelente resultados al ser retratados.
90 Asociación Interamericana de Gastroenterología
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
1. Stefanni, M. Clínicas features and Patogénesis of Tropical Sprue.
Observations on a series of cases among Italian prisioners of
war in India. Medicine 27: 379,1940
2. Gardner, F. H. Tropical Sprue. N. Eng. J. Med. 258: 791,835,
1958.
3. Klipstein, F. A. and Baker, S. J. Regarding the definition of tropical
sprue. Gastroenterology 58: 717, 1970.
4. Baker, S. J. Subclinical intestinal malabsortion in developing
countries, Bull, WHO 54: 485, 1976.
5. Lindenbaum, J. Kent, T.H., and sprinz, H. Malabsorption and
jejunitis in American Peace Corps volunteers in Pakiston, Ann.
In ten. Med. 65: 1201, 1966.
6. Klipstein, F.A., Beauchamp, I., Corcino, J., Maldonado, M.,
Tomasini, J.T., Maldonado, N, Rubio, C., and Schenk, E.A.
Nutritional status and intestinal function among rural
populations of the West Indies. II, Barrio Nuevo, Puerto Rico,
gastroenterology.
7. Sheely, T.W., Cohen, W.C. Wallace, D.K., and legters. L.J. Tropical
Sprue in North Americans, Jama 194:1069, 1965.
8. Klipstein, F. A. and falaiye, J.M. Tropical Sprue in expatriates
from the tropics living in the Continental United States. Medicine
48: 475, 1969.
9. Tomkins, A. M., James, W.P.T, Walters, J.H. and Cole, A.C.E.
Malabsortion in overland travellers to India. Br. Med. J. 3: 388,
1974.
10. Booth, C.C. The first description of Tropical Sprue. Gut 5: 45-50,
1964.
11. Manson-Bahr, P. H. The Morbid anatomy and pathology of Sprue
and their bearing upon Ethiology. Lancet 1: 1148-1151-1924.
12. Manson, P. Notes on Sprue. Med. Rep. China Imp. Marit.
13. Klipstein, F.A. Sam loff, I.M. and Schenic, E.A. Tropical Sprue in
Haiti ann Intern. Med. 64: 575,1966.
14. Tomas, G., and Clain, D.J. Endemic tropical sprue in Rhodesia
Gut, 17: 877, 1976.
15. Contreras, F. Tropical Sprue in Dominican Republic, Panamerican
Congress of Gastroenterology.
16. Mathen, V.I., and Baker, J.J. the epidemiology of Tropical Sprue
in Wellcome Trust Collaborative Study 1961-69 London, Churchill
Livingstone, 1971, PP, 159-188.
17. Graus J. Santander C, Lopez de la Riva M; Perez Mota. REV. Esp.
Enferm. Dig. 2001 oct, 93 (10): 670-2
18. Macaigne G. Boirin JF, Auriault ML, of a Tropical Sprue: Two
cases in the Paris Area gastroenterol Clin Biol (France), Oct
2004, 28(10pt) p 913-6.
19. Peetermans WE, Vouck A. Tropical Sprue after travelling to
Tanzania. J. Travel Med (Canada), Jan 2000, 7(1) p 33-4.
20. Frisancho O; Ulloa V., Ruiz W., etal. Anemia Megalolastica
associada a diarrea cronica, Estudio prospective y Multicentrico
en Lima.
21. Klipstein FA, Cornina JJ, Seansorial occurrence of overt and
subclinical malabsortion in Puerto Rico. AM. J Epidemiol.
22. Mathan,V.I.,and Baker. S.J. Epidemic Tropical Sprue and other
Epidemic of diarhea in South Indian Villages. AM. J. Clinic
Nuritional 2: 1077-1087, 1968.
23. Keele, K.D., and Bound, J.P. Sprue in India: clinical survery of
600 cases. BMJ. 1:77, 1996.
24. O’Brion, W., and England. N.W., J. Tropical Sprue among British
servicemen and their families in South East asia. Tropical Sprue
and Megaloblatic Anemia. London, Churhill Livingstone, 1971,
PP25-60.
25. Sheehy, T.W. Digestive Disease as a national problem: VI Enteric
disease among United Status troops in Vietnam
 gastroenterology 55-105, 1968.
26. Mathan, V.I and Baker, S.J. An Epidemia of Tropical Sprue in
southern India, Clinical features. Ann Trop. Med. Parasitl 64:
439, 1970.
27. Gholshal UC, Ghoshal U. Et. al. Tropical Sprue Assoceated to
contamination of the Small Bowell with aerobic bacteria and
Prolongation of Oral Cecal transit. J. Gastroenterol Hepatol
2003 May; 18(5): 540-7.
28. Gorbach, S.L., Mitra, R, Jacobs, B, Banwell, J.G., Chatterjee
B.A. and Guha Mazunder, AN, Bacterial Contamination of the
small bowel in tropical sprue, Lancet 74, 1969.
29. Klipstein, F.A. Hold man, L.V., Corcino, J.J. and Moore, W.E.C.
Enterotoxigenic Intestinal bacteria in Tropical Sprue. Ann.
Intern. Med. 79: 632, 1973.
30. Tomkins, A.M., Drasar, B.S., and James, W.P.T. Bacterial
Colonisation of Jejunal Mucosa in acute Tropical Sprue. Lancet
59, 1975.
31. Baker, S.J. Mathan. M, V.I. and Swaminathan, S.P. Chronic
enterocyte infection with corona virus. One possible cause of
the syndrome of tropical sprue? Dig-Dis. SCI 11: 1039-1982.
32. Hellier, M.D., Bhat, P., Albert, J., et al. Intestinal perfusion Studies
in Tropical Sprue. 2 Movement of water and electrolytes. Gut
18. 480-483, 1977.
33. Hellier, M.D., Radhakrishnan, A.N., Ganapathy et al Intestinal
perfusion studies in TropicalSprue: 1 Aminoacid and peptides
absortion. Gut 17:511-516, 1976.
34. Hellier, M.D., Ganapatthy, Gammon, A.,et al Impaired intestinal
absorption of dipeptide in Tropical Sprue, patients in India.
Clin. Sci. 58:431-433, 1980.
35. Cook, G.G. Delayed small intestinal transit in tropical
malabsortion. B.M.J 2:238-240, 1978.
36. Glynn, J. Tropical Sprue – Its aetlology and pathogenesis. J.R.
Soc. Med. 79: 599-606, 1978.
37. Baker, S. J., and Mathn, V.I. Tropical Sprue in Southern India in
welcome trust collaboration study 1961-1969. London. Churchill,
Livingstone, 1970, PP. 453-467.
38. Tomkins, A., and Booth, C.C. Tropical Sprue. In Disorder of the
small intestinal. Booth, CC. and Neagle, G Eds of ford, Blackwell
Asociación Interamericana de Gastroenterología 91
Scientific Publications, 1985, PP. 311-3132.
39. Baker, S.J. Idiopathic small-intestine disease in the tropic. In
Chandia R.K. critical Review in tropical Medicine. New York,
Plenum 1982, PP. 197-254.
40. Mathan, V.I. Tropical Sprue in Southew India. Trans R. Soc. Trop.
Med. 82 :10-14, 1988.
41. Swanson, V.L. and Thomassen, R.W. Pathology of the Yeyunal
Mucosa in tropical sprue. A.M. J. PATHOL, 46 : 511-551, 1963.
42. Wheby, M.S., Swanson, V.L., and Bay less, T.M. Comparison of
ileal and Yeyunal biopsies in tropical sprue. A.M.J. Clin. Nutri,
24 : 117-123, 1971.
43. Mathan, M., Mathan, V.I., and Baker, S.J. An Electrone
Microscope study of Yeyunal mucosal morphology in control
subjects and in patientes with tropicalsprue in southern India,
Gastroenterology, 68 : 17-32, 1975.
44. Brunser, O., Eidelman, S. and Klipstein, F.A. Intestinal
Morphology of Rural Haitians. A comparison between, overt
tropical sprue and asymtomatic subjects. Gastroenterology, 58 :
655, 1970.
45. Rama Krishna, B.S., Mathan, V.I., Water and electrolyte
absorption by the colon in tropical sprue. Gut, 23 : 843-846,
1982.
46. Hoge, C. W., Shlim. D.R., Ghimire, M. et al. Placebo controlled
trial of Co-trimazole for cyclospora infections Among travellers,
and Foreign residents in Nepal. Lancet, 345 : 691-693, 1995.
47. Kelly. M.P., Mc Phail, Ngwenya, B., et al. Septata Intestinales a
new microsporidian in Africa. Lancet. 344 : 271-272, 1994
48. Walker- Smith, J.A., Guandalini, S., Schmitz, J., et al Revised
criteria for diagnosis of celiac Disease. Arch. Disc Child, 65 :
909, 1990.
49. Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and
treatment of Celiac disease – an evolving spectrum.
Gastroentology 2001 ; 120 :636-51
50. Cook G.C. Impairment of D-xyle absortion in Zambran patients
with systemic intestinal injection, A.M. J. Clin. Nutri, 25 : 490-
493, 1978.
51. Cook, G.C. Tropical gastroenterology, Ox Ford University Press.
PP. 271-324, 1980
E NFERMEDAD I NFLAMATORIA I NTESTINAL

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Richard N Fedorak, MD, FRCPC* Dr. Carlos Zapata Antigoni

La colitis Ulcerativa y la enfermedad de Crohn son TABLA 1

Epidemiología de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
enfermedades inflamatorias crónicas del tracto
gastrointestinal.(1,3) Se diagnostican usando una COLITIS ULCERATIVA ENFERMEDAD DE
combinación de estudios clínicos, endoscópicos e CROHN
histológicos. La respuesta inflamatoria en la colitis ulcerativa, Incidencia 2 – 10 1–6
(per 100,000)
está confinada en su mayor parte a la mucosa y submucosa. Prevalencia 35 – 100 10 – 100
Mientras que en la enfermedad de Crohn, se extiende a través (per 100,000)
de la pared intestinal hasta la capa serosa. La colitis ulcerativa Incidencia Racial Mayor en Caucásicos Mayor en Caucásicos
se limita al colon mientras que la enfermedad de Crohn, puede Incidencia Étnica Mayor en Judíos Mayor en Judíos
implicar el aparato gastrointestinal entero del paciente desde Sexo Femenino principalmente Femenino
la boca hasta el ano. principalmente
Edad de inicio 15 – 25 15 – 25

Fumadores Menos fumadores de los Mas fumadores de los

EPIDEMIOLOGÍA esperados esperados

El porcentaje indicado en la tabla 1 pertenece a las ETIOLOGÍA Y PATOGENESIS

poblaciones caucásicas en el Norte de Europa y
Norteamérica. El índice en Europa central y meridional es
menor y en América del sur, Asia y África el índice es mucho
más bajo. Dentro de estas áreas geográficas, hay
variaciones étnicas y raciales en la incidencia de la
enfermedad inflamatoria del intestino (EII).
El pico de edad del inicio para ambas enfermedades es
entre 15 y 25 años. Un segundo pico menor ocurre entre
los 55 y 65 años de edad.(8)
Un número de factores ambientales han demostrado
afectar la EII. El uso de anticonceptivos orales y la ausencia
del amamantamiento en la infancia, se han relacionado
como factores de riesgo para la enfermedad inflamatoria
del intestino (EII). Entre los pacientes con colitis ulcerativa
la incidencia en los fumadores es más baja que en la
población en general. En la enfermedad Crohn, por el
contrario, la incidencia entre los pacientes fumadores es
mayor que en la población general.
(*): Departamento de Gastroenterología. Zeidler
Gastrointestinal Health Center. Universidad de Alberta
Edmonton, Alberta. Canadá. T6G 2C8
Genética
Los datos epidemiológicos han proporcionado fuerte
evidencia de la contribución genética en la patogénesis
de la EII. Estos datos incluyen diferencias raciales y étnicas
en la prevalencia de la enfermedad, estudios familiares y
en gemelos indican asociación con otros síndromes
genéticos identificados.
En los EE.UU., la prevalencia es mayor entre la población
caucásica comparada a los no caucásicos. Un estudio
reportó que la prevalencia por 100.000 es de 43.6 en
caucásicos, 29.8 en los afro americanos, 4.1 en hispanos y
5.6 en los asiáticos. Entre grupos étnicos, los caucásicos
judíos tienen una incidencia de 2 a 4 veces mayor y una
prevalencia de 2 a 9 veces mayor que los no judíos.
También se ha demostrado que la enfermedad inflamatoria
intestinal puede ser familiar. Los estudios poblacionales
han demostrado una historia familiar positiva en el 5 al
10% de individuos afectados. El riesgo relativo ha
demostrado ser cerca de 10 para los hermanos de pacientes
con CU y 30 para los hermanos con EC, en comparación
los que no tienen antecedentes familiares de EII. Los datos
también han demostrado que el 75% de familias con más
de un miembro afectado son concordantes por el tipo de
enfermedad (es decir o todos los miembros afectados de la
familia tienen EC o todos tienen CU).
Estudios realizados en gemelos han dado la mayor
evidencia que la EII es determinada por factores genéticos

92 Asociación Interamericana de Gastroenterología

y ambientales. La concordancia de EC entre los gemelos recto da lugar a la urgencia de defecar inmediatamente.
monocigotes han sido reportados entre el 42% y el 58%
comparado con los gemelos dicigotes que es de alrededor
del 8%.(2,3), sin embargo, el hecho que la enfermedad Hallazgos físicos y de laboratorio
marcadamente concuerde en menos de el 100% también
En la colitis ulcerativa de severidad leve a moderada, los
sugiere causas no genéticas (por ejemplo, ambientales).
hallazgos físicos son mínimos. En el caso de la enfermedad
El locus EII1 en el cromosoma 16 fue identificado por severa, es más probable que el paciente se presente
primera vez en 1996 a través de un completo análisis del febril y taquicárdico.
genoma (8). Desde entonces, las numerosas exploraciones
Los estudios de laboratorio son más útiles para confirmar
del genoma y los estudios de replicación han identificado
una impresión clínica de enfermedad severa y para seguir
otros loci de EII. Sin embargo, hasta el momento, solamente
el curso clínico de una exacerbación severa. Los exámenes
7 de éstos (EII 1-7), tienen los criterios para un locus
que mayormente determinan la actividad de la
declarado. En algunas regiones aparecen específicamente
enfermedad son: hemoglobina baja, recuento creciente
EC o CU, mientras que en otras áreas se presenta
de los leucocitos y aumento de la velocidad de
susceptibilidad a ambas. Esto sugiere un modelo cada vez
sedimentación. Hypoalbuminemia es un signo de
más aceptado de la patogénesis de la enfermedad en el
enfermedad severa, generalmente de larga data. Los
cual hay genes que aumentan el riesgo de la inflamación
desórdenes de electrólitos, particularmente hypokalemia,
intestinal en general, mientras que otras confieren
se observan en casos de enfermedad severa.
susceptibilidad a (CU o a EC) respectivamente.

Valoración de la severidad
P atogénesis
El manejo clínico de la Colitis Ulcerativa depende de la
La hipótesis actualmente aceptada de la patogénesis es
valoración de la severidad de la enfermedad. Truelove y
que, el inicio de la EII se relaciona con un defecto genético
Witts (9) han ideado un sistema para dividir a los pacientes
subyacente y la exposición a un agente ambiental,
que padecen Colitis Ulcerativa en: Leve, Moderadamente
probablemente un producto bacteriano o bacteria en el
severa y severa, basándose en sus síntomas, los hallazgos
lumen gastrointestinal, en un momento de la vida, acciona
físicos y las pruebas de laboratorio (véase la tabla
una pérdida de la tolerancia que lleva a una respuesta
2).Mientras mayor sea la extensión anatómica de la
inflamatoria que nunca termina. Esta hipótesis resulta de
enfermedad más severos serán los síntomas.
observaciones en estudios de animales y seres humanos y
todavía no ha sido confirmada. Al inicio una colonoscopia es importante para establecer
el diagnóstico y determinar la extensión anatómica y
severidad de la enfermedad. En la Colitis Ulcerativa leve,
RESULTADOS CLÍNICOS E HISTORIA NATURAL la mucosa rectal esta eritematosa y edematosa, dando
como resultado una pérdida de patrón vascular. En una
enfermedad más severa, el edema es mayor, la mucosa
Colitis Ulcerativa sangra espontáneamente (friabilidad) y hay presencia de
Síntomas exudados purulentos extensos (mucopus). En los casos más
severos, se ven ulceraciones francas.
El síntoma dominante en colitis ulcerativa es diarrea con
rasgos de sangre. Si la inflamación se confina al recto, la
sangre se localizará solamente en la superficie
de las heces, pero si la inflamación es más TABLA 2
extensa, la sangre se mezcla con las heces. Otros Clasificación de la Colitis Ulcerativa (Truelove y Witts)
síntomas incluyen, el dolor, generalmente Severa
limitado al abdomen bajo. Los síntomas Diarrea: seis o mas movimientos intestinales por día, con presencia de sangre.
Fiebre: temperatura promedio en la tarde mayor a 37.5ºC por 2-4 días en
sistémicos como fiebre, fatiga y pérdida de peso cualquier momento del día.
son más comunes si todo o gran parte del colon Taquicardia: mayor a 90 pulsaciones por minuto
esta comprometido. Si la enfermedad se confina Anemia: hemoglobina de 75 mg/dL o menos comparado con los valores
al recto, el paciente puede quejarse solamente normales, se consideran las trasfusiones recientes.
de urgencia y de tenesmo, sin presentar Velocidad de Sedimentación: Mayor a 30 mm/h.
necesariamente diarrea y sangre. La
incontinencia y el miedo a la incontinencia son Leve
Diarrea Leve: menos de 4 movimientos intestinales por día, con presencia de
los aspectos más difíciles de la enfermedad para restos de sangre.
la mayoría de las personas. El recto inflamado No fiebre
pierde su capacidad de relajarse y de distenderse No taquicardia
cuando las heces entran, como resultado, la Anemia leve
entrada de una pequeña cantidad de heces en el Velocidad de Sedimentación: Sedimentación por debajo de 30 mm/h.
Moderada
Estado intermedio entre Leve y Severa

Asociación Interamericana de Gastroenterología 93

 Evaluación Clínica
La historia y el examen físico son las partes más importantes
de la evaluación. La frecuencia y la severidad de la diarrea
son buenas guías primarias para determinar la severidad
de la enfermedad. En un paciente con una historia de más
de seis movimientos de intestino sanguinolentos por día se
asocia generalmente a enfermedad severa. Las muestras y
los síntomas sistémicos (fiebre, hipotensión, taquicardia)
son marcadores de la enfermedad severa.
Se requiere una endoscopia inicial para ayudar a establecer
el diagnóstico y definir el grado de enfermedad (extensión)
(10). En pacientes con historia de Colitis Ulcerativa anterior
que desarrolla diarrea, una sigmoidoscopia es útil para
distinguir entre una Colitis Ulcerativa recurrente y una
diarrea infecciosa. Las infecciones intestinales, ya sean
bacterianas (clostridium difficile, campylobacter sp, Yersinia
sp.) o virales (cytomegalovirus), pueden inducir
exacerbaciones. La evaluación clínica de exacerbaciones
de colitis ulcerativa también se utiliza para identificar a
aquellos pacientes en los que la enfermedad esté
progresando a megacolon tóxico (11,12). Fiebre, leucocitosis
y dolor abdominal marcado, todos, indican enfermedad
severa. Las placas radiográficas del abdomen demostrarán
si hay dilatación del colon consistente con megacolon
tóxico. Es importante recordar que la dilatación del colon
ocurre generalmente sin distensión abdominal obvia.
Historia Natural
La colitis ulcerativa sigue generalmente un curso
intermitente crónico, caracterizado por períodos largos
de ausencia de síntomas intercalados con los ataques
agudos que duran semanas a meses (tabla 3).
TABLA 3
Curso Clínico de la Colitis Ulcerativa
CURSO CLINICO PORCENTAJE
Aguda Fulminante 8.0
Crónica Intermitente 64.4
Crónica Continua 7.2
Sólo un ataque 18.0
Colectomía total en el primer 0.8
ataque
Muerte en el primer ataque por 0.4
otras causas
No se sabe 0.8
Total 100.0
ENFERMAD DE CROHN
Localización de la enfermedad
Existen 3 patrones fundamentales para la distribución de
la enfermedad. Los patrones al inicio son : el 40% de los
pacientes presentan enfermedad en el ileon y el ciego;
en el 30 % de los pacientes la enfermedad esta restringida
al intestino delgado y en el 25% de los pacientes la
enfermedad esta restringida al colon (13). En la EC es
mucho menos común encontrar comprometidas las partes
más proximales del tracto gastrointestinal (boca, lengua,
esófago, estómago y duodeno).
94 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Síntomas
Los síntomas principales de la enfermedad de Crohn son
diarrea, dolor abdominal y pérdida de peso (13,14),
cualquiera de estos tres síntomas puede presentarse de
manera más acentuada, a diferencia de la Colitis Ulcerativa,
en la cual el síntoma predominante es la diarrea con rasgos
de sangre. La presentación inicial de la enfermedad de
Crohn puede no ser reconocida por el médico. De hecho,
los pacientes pueden experimentar dolor abdominal vago
y la diarrea intermitente por meses o años antes de que se
diagnostique la enfermedad de Crohn.
La diarrea se presenta en casi todas las personas con
enfermedad de Crohn, pero el patrón varía con la
localización anatómica de la enfermedad (tabla 4) (13). En
los casos de enfermedad del colon, especialmente con
compromiso rectal, la diarrea se puede presentar en pequeño
volumen y estar asociada a urgencia y tenesmo. En los
casos en los cuales la enfermedad está restringida al
intestino delgado, las heces están presentes en un volumen
mayor y no se asocian a urgencia o a tenesmo. En el caso de
pacientes con compromiso severo del ileon terminal y los
que tengan diarrea por sales biliares o en casos más severos
se produce una esteatorrea franca (15). Estenosis en el
intestino delgado puede inducir un sobrepoblación
bacteriana, con deconjugación de sales biliares y mala
absorción de grasas. Las fístulas internas son comunes en
la enfermedad de Crohn y pueden inducir diarrea, ya sea
debido a la colonización bacteriana en el intestino delgado
como en las fístulas enterocolónicas o pasando a través de
largos segmentos del epitelio absortivo como en las fístulas
entero-entéricas o enterocolónicas.
Un patrón común del dolor asociado a enfermedad
ileocolónica implica dolor tipo cólico en cuadrante inferior
derecho del abdomen (16). Este dolor ocurre generalmente
después de comer y se relaciona probablemente con la
obstrucción parcial del lumen intestinal estenótico. Se
presentan síntomas de distensión abdominal, náuseas
y vómitos. Un segundo patrón común del dolor implica
dolor visceral como resultado de la inflamación de la
serosa, como el que se observa en la enfermedad de
Crohn transmural. Esto último a menudo resulta en
problemas en el manejo del dolor para el paciente
llevando al abuso del uso de analgésicos en forma
crónica.
Casi todos los pacientes con enfermedad de Crohn
experimentan un cierto grado de pérdida de peso, sin
importar la localización anatómica de la enfermedad. Un
pequeño componente de la pérdida de peso es producto de la
mala absorción pero la mayor parte es debida a la disminución
del consumo de alimentos. Los pacientes, especialmente
aquellos que presentan la enfermedad del intestino delgado,
pueden evitar el alimento porque el comer les produce dolor
o diarrea o, más comúnmente, porque no tienen apetito.
En Enfermedad de Crohn, la fiebre y los escalofríos
acompañan a menudo la actividad de la enfermedad, una
fiebre baja puede ser la primera señal de peligro de una
recurrencia de actividad de la enfermedad. La fatiga y el
malestar son algunos de los síntomas más comunes los cuales
pueden reducir la calidad de vida en forma marcada, e
interferir con el trabajo o las actividades diarias.
 TABLA 4
Frecuencia de las Características Clínicas de la Enfermedad de Crohn
LOCALIZACION DE LA ENFERMEDAD
CARACTERISTICAS CLINICAS (%)
Ileitis (%) Ileocolitis Colitis (%)
(%)
Diarrea ~100 ~100 ~100
Dolor Abdominal 65 62 55
Sangrado 22 10 46
Pérdida de Peso 12 19 22
Enfermedad Perianal 14 38 36
Fístulas Internas 17 34 16
Obstrucción Intestinal 35 44 17
Megacolon 0 2 11
Artritis 4 4 16
Espondilitis 1 2 5

Examen físico y hallazgos de laboratorio
Las úlceras aftosas en la boca son comunes en la
enfermedad de Crohn activa. Estas úlceras son
superficiales y están cubiertas por unos exudados
grisáceos y rodeados por un margen eritematoso. Estas
dolorosas lesiones se pueden encontrar en los labios, la
mucosa gingival o en la mucosa bucal. El abdomen de la
persona puede ser doloroso, generalmente sobre el área
de la actividad de la enfermedad. El engrosamiento de las
asas intestinales, del mesenterio o un absceso, puede
causar la sensación de llenura o de una masa, a menudo
en el cuadrante inferior derecho y frecuentemente con
signo de rebote positivo. En la Enfermedad de Crohn
perianal se pueden encontrar fístulas, induraciones,
eritema y dolor cerca del ano.
Los estudios de laboratorio en Enfermedad de Crohn son
en gran parte no específicos (17). El recuento de sangre
periférica puede revelar anemia, resultante de una
enfermedad crónica, pérdida de sangre o deficiencias
nutricionales (hierro, folato o vitamina B12). La velocidad
de sedimentación de eritrocitos se ha utilizado para
monitorear la actividad de Crohn y tiende a ser más alta
en caso de compromiso colónico que del ileon. La
hipoalbuminemia es un buen indicador de enfermedad
severa y de malnutrición. La enfermedad del ileon o la
resección de más de 100cm del ileo resulta en mala
absorción de vitamina B12 y niveles disminuidos de B12
séricos.
delgado deberá ser realizado para definir la extensión de
la enfermedad. Gastroscopia y duodenoscopia deben ser
realizadas si hay síntomas relacionados con el tracto
gastrointestinal superior.
Historia Natural
Aproximadamente el 70% de pacientes en remisión no
tratados permanecen en remisión por 1 año y el 50% están
en remisión a los 2 años. En el plazo de 10 años del
diagnóstico, el 60% de los pacientes con Crohn han pasado
por cirugía. Los signos endoscópicos postoperatorios de
recurrencia son vistos en un 70% de los pacientes en el
primer año y síntomas de recurrencia ocurren en el 40 al
50% de pacientes dentro de los primeros 4 años después de
su operación (18,19). En cuanto más joven sea el paciente al
inicio de la enfermedad tendrá mayor posibilidad de un
curso complicado y de requerir cirugía (20).
Los pacientes con Crohn sufren déficit de la calidad de
vida significativa debido a su enfermedad. Por ejemplo, la
mitad de todos los pacientes con Crohn realizan cambios
significativos en sus actividades de trabajo, como resultado
de su enfermedad (21).
MANIFESTACIONES EXTRA-INTESTINALES

Aunque la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn son

Evaluación Clínica
La historia y el examen físico son importantes para
diagnosticar la enfermedad. El conjunto de fatiga, dolor
abdominal, diarrea y dolor abdominal que se localiza en
el cuadrante inferior derecho del abdomen , aumentan
el índice de sospecha.
La colonoscopia y biopsia del ileon terminal debe
realizarse en todos los pacientes para definir la extensión,
localización y severidad de la enfermedad. Si el ileon no
es examinado o si la enfermedad se extiende por encima
de lo observado en la ileoscopia otro estudio del intestino
primarias del intestino, ambas se asocian con
manifestaciones en otros órganos sistémicos. Las
manifestaciones extra-intestinales se pueden dividir en
dos grupos importantes: 1) manifestaciones en las cuales
la actividad clínica sigue la actividad de la enfermedad del
intestino y, 2) manifestaciones en las cuales la actividad
clínica no tiene relación a la actividad clínica de la
enfermedad intestinal. Las manifestaciones extra-
intestinales ocurren más comúnmente en la colitis
ulcerativa y en la colitis de Crohn que en la enfermedad
de Crohn que se confina al intestino delgado.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 95

Aparato Músculo esquelético
La manifestación extra-intestinal más común de la EII es
artritis (22-25). Las dos complicaciones artríticas en la EII
son artritis en las grandes articulaciones y espondilitis
anquilosante. La artritis en las grandes articulaciones es
migratoria y afecta generalmente las rodillas, las caderas,
los tobillos, las muñecas y los codos. La mayoría de las
exacerbaciones artríticas duran solamente algunas
semanas. La deformidad (confirmada por los cambios
radiológicos) ocurre en menos del 25% de los casos. El
dolor de las articulaciones, la hinchazón y la rigidez son
paralelos al curso de la enfermedad del intestino. El
tratamiento satisfactorio de la inflamación intestinal da
lugar a la mejora en la artritis.
La actividad de EII relacionada con la espondilitis
anquilosante, en contraste, no sigue al de la enfermedad
del intestino y el tratamiento de la enfermedad intestinal,
no afecta a la espondilitis (24,25).La espondilitis se
presenta con rigidez matutina, dolor de espalda baja y
postura inclinada. La radiografía de la espina dorsal
muestra deformidad de las vértebras y de la espina dorsal
“tiesa”. Los syndesmofitos aparecen a lo largo de las
porciones laterales y anteriores de los discos
intervertebrales, creando un aspecto de «caña de bambú».
La espondilitis anquilosante puede ser implacablemente
progresiva e incapacitadora. El tratamiento médico de la
EII y la colectomía no son útiles en el manejo de la
espondilitis anquilosante.
Sacroileitis, o la inflamación de la articulación entre el
sacro y el ileon, puede ocurrir, conjuntamente con la
espondilitis anquilosante o, más a menudo, sola. La
mayoría de los pacientes son asintomáticos, pero algunos
tienen dolor de espalda bajo. Las radiografías de la pelvis
muestran el develamiento de los márgenes de las
articulaciones sacroiliacas, con esclerosis desigual.
Hepatobiliar
Las complicaciones hepáticas de la EII incluyen
pericolangitis (inflamación alrededor del conducto
colédoco). Las complicaciones en el tracto biliar son
colangitis esclerosante y cálculos biliares.
La pericolangitis es la complicación hepática más común
de la EII, la prevalencia reportada es tan alta como el 50%
al 80% (26,27).Los pacientes con pericolangitis son
generalmente asintomáticos y la enfermedad es
identificada por las elevaciones de la fosfatasa alcalina y/
o bilirrubina en una prueba rutinaria de sangre.
Histológicamente, hay inflamación en los espacios
portales, con infiltrado de linfocitos y eosinófilos y
cambios degenerativos de los conductos biliares (28). En
casos más avanzados, se puede desarrollar, una fibrosis
progresiva. El diagnóstico de pericolangitis se hace
mediante una biopsia del hígado.
La colangitis esclerosante es una enfermedad hepática
colestática crónica caracterizada por la inflamación fibrosa
de los conductos biliares intra y extra hepáticos. Ocurre en
el 1 al 4% de pacientes con colitis ulcerativa. La frecuencia
es más baja en Crohn (29,30). Al inicio de la enfermedad,
96 Asociación Interamericana de Gastroenterología
la biopsia del hígado muestra el alargamiento de los
espacios porta con edema y proliferación de los conductos
biliares. Más adelante, las biopsias demuestran la fibrosis
progresiva que se extiende fuera del espacio porta,
conduciendo eventualmente a la cirrosis.
Las estenosis de los conductos biliares son el problema
clínico principal en casos de la colangitis esclerosante,
las estenosis pueden ocurrir en ambos conductos biliares,
intra y extra hepático. Los pacientes tal vez no
experimenten ningún síntoma hasta que la enfermedad
sea avanzada y entonces pueden presentar fiebre, dolor
del cuadrante superior derecho e ictericia. Más a menudo,
la colangitis esclerosante es diagnosticada primeramente,
por valores anormales del laboratorio: fosfatasa alcalina
elevada, bilirrubina y transaminasas. En este periodo de
la enfermedad, el diagnóstico es hecho mediante ERCP o
colangiografía transhepática. La colangitis esclerosante
puede progresar a cirrosis, falla hepática y la muerte en 5
a 10 años (31). La extirpación del intestino grueso y la
terapia médica de la enfermedad no son útiles en el
manejo de la colangitis esclerosante. Sin embargo, el
trasplante hepático se ha utilizado con éxito. El
colangiocarcinoma se desarrolla en 10 al 15% de los
pacientes con EII que tienen colangitis esclerosante de
muchos años de evolución.
Los cálculos biliares de colesterol ocurren en casos de
pacientes con enfermedad del ileon o resecciones del
ileon, los cálculos biliares se desarrollan debido a la mala
absorción de las sales biliares dando como resultado la
disminución del tamaño del pool de sales biliares.
Renal
Los pacientes de EII desarrollan cálculos renales en un
porcentaje considerablemente mayor al de la población
general (32,33). En la Enfermedad de Crohn se ven cálculos
de oxalato de calcio localizados en el intestino delgado.
Las resecciones ileales o la enfermedad ileal conducen a
una mala absorción de grasas y en consecuencia a un
drenaje de ácidos grasos malabsorbidos al interior del
colon. Éstos ácidos grasos no absorbidos que ingresan al
colon incorporan preferentemente calcio para formar
complejos de calcio-oxalatos que son pobremente
absorbidos, dejando al oxalato libre en el lumen colónico
que empieza a hacer complejos con sodio para formar
oxalato de sodio altamente absorbible (34). Los altos
niveles del oxalato sérico van a dar como resultado la
formación de cálculos de oxalato.
Los pacientes con ileostomia no van a desarrollan piedras
de oxalato del calcio, porque es necesario que haya un
colon intacto para la absorción del compuesto. No obstante,
una ileostomia predispone al paciente a otros tipos de
cálculos renales, particularmente cálculos de uratos. Estas
piedras se desarrollan como resultado de la disminución
del volumen urinario debido a las pérdidas significativas
de volumen de la ileostomia (32,35).
Dos complicaciones urinarias se asocian específicamente
a la enfermedad de Crohn. En la primera, la inflamación
del intestino que se extiende en el espacio retroperitoneal
puede ocluir los uréteres, conduciendo a obstrucción e
hidronefrosis (36). También, en la enfermedad de Crohn,
se pueden formar fístulas entre el intestino inflamado y la
vejiga urinaria, produciendo infecciones urinarias (37,38).
La amiloidosis renal, es una complicación muy rara, que
no responde a la terapia médica convencional para la
enfermedad de Crohn y generalmente tampoco mejora
después de la resección de la zona inflamada del intestino.
Dermatológicas
Las dos complicaciones dermatológicas asociadas a la EII
son pioderma gangrenosa y eritema nodoso.
Se ven casos de Pioderma gangrenosa en pacientes con
curso largo y anatómicamente extensa de colitis e ileocolitis.
La lesión típica, es una úlcera superficial con una base
necrótica que se localiza usualmente en las piernas. Estas
úlceras pueden convertirse en grandes y profundas,
destruyendo el tejido blando que las rodea. La actividad de
la pioderma gangrenosa sigue a la enfermedad intestinal
activa, pero estas lesiones se desarrollan casi siempre
durante el curso de una colitis aguda.
El eritema nodoso se asocia generalmente a la enfermedad
de Crohn. Las lesiones son elevadas, no ulceradas, nódulos
dolorosos que generalmente se encuentran sobre la
superficie anterior de la tibia. La actividad del eritema
nodoso sigue a la enfermedad del intestino y responde al
mismo tratamiento.
Oculares
Las complicaciones oculares de la EII son uveitis y
epiescleritis (39). Uveitis (iritis) es una lesión inflamatoria
de la cámara anterior. Presenta visión borrosa, cefalea,
dolor del ojo, fotofobia e inyección conjuntival. El
diagnóstico se hace a través del examen con lámpara, que
revela edema perilímbico y de las células en la cámara
anterior. La terapia local con corticoesteroides y atropina
u otros agentes que dilatan la pupila ayudan a evitar
cicatrices y ceguera.
La epiescleritis es un problema menos serio,
presentándose con ardor en los ojos e inyección de
escleras. El tratamiento con los esteroides tópicos es eficaz.
Hematológicos
Problemas trombogénicos ocurren en ambos casos de
colitis ulcerativa y Crohn. Algunos de estos problemas
trombogénicos se pueden relacionar con la
deshidratación; sin embargo, hay claras diferencias en las
anormalidades de coagulación que conducen a un estado
de hipercoagulabilidad. La activación de factores de
coagulación y la trombocitosis son comunes (40). En la
colitis ulcerativa los niveles de factor V, factor VIII y
fibrinógeno aumentan, mientras que los de antitrombina
descienden (41,42). Una trombosis en las venas profundas
y embolia pulmonar, afectan a pacientes con enfermedad
severa y estos acontecimientos pueden ocurrir después de
la colectomia.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 97
PATOLOGIA
Colitis Ulcerativa
El examen macroscópico del colon, excepto en megacolon
tóxico, es generalmente normal. La inflamación comienza
en el recto, se extiende proximalmente a cierta distancia y
después se detiene abruptamente, hay una demarcación
clara entre la mucosa involucrada y la no involucrada. La
mayoría de los hallazgos patológicos en colitis ulcerativa se
limitan a la mucosa y submucosa; la muscularis propia se
afecta solamente en enfermedad fulminante. La colitis
ulcerativa activa se caracteriza por un intenso infiltrado con
neutrófilos en la mucosa y la submucosa y conglomerados
de neutrófilos en los lúmenes de las criptas (abscesos de la
cripta). Se observa reducción de moco y el edema de la
mucosa, también ocurre congestión vascular con hemorragia
focalizada. Si se presentan úlceras, tienden a ser
superficiales, solamente penetrando hasta la muscularis en
casos de enfermedad severa. Además de señales de actividad
aguda, también generalmente hay signos de enfermedad
crónica, incluyendo los agregados linfocitarios, células
plasmáticas, mastocitos y eosinófilos en la lámina propia.
La infiltración inflamatoria en la colitis ulcerativa inactiva
es menos intensa que en la enfermedad activa, pero la
mucosa es estructuralmente anormal. También, el número
de criptas está a menudo reducido y ramificado. Finalmente
en enfermedad inactiva el contenido de mucina en las
células aumenta hasta ser normal.
Enfermedad de Crohn
Un examen exhaustivo del intestino en la Enfermedad de
Crohn muestra las paredes intestinales adelgazadas y
tiesas. El mesenterio esta también adelgazado y edematoso
y puede ser contraído, fijando el intestino en una posición.
El tejido adiposo se extiende desde el mesenterio y «se
arrastra» sobre la superficie serosa del intestino. La
inflamación transmural puede causar torsiones del
intestino. Las úlceras lineales profundas separadas por la
mucosa normal, dan a la superficie mucosa el aspecto de
desgarro. La lesión más temprana de la enfermedad de
Crohn es la úlcera aftosa. Mientras que la enfermedad
progresa, las úlceras se agrandan y llegan a ser radiadas.
Eventualmente, las úlceras radiadas se unen para formar
úlceras lineales, longitudinales y transversales. Las islas
restantes de la mucosa no ulcerada tienen un aspecto de
adoquines. Las fisuras se desarrollan desde la base de las
úlceras, se extienden por debajo a través de la muscularis
a la serosa. La inflamación transmural es la marca
histológica de la enfermedad de Crohn. Los agregados
linfocitarios se localizan en la submucosa y fuera de la
muscularis propia. Los granulomas de la enfermedad de
Crohn se asemejan a los de sarcoidosis y carecen de la
necrosis caseosa vista en tuberculosis.
RADIOLOGIA
Colitis Ulcerativa
El hallazgo radiológico más sensible es distensibilidad
limitada del segmento del intestino comprometido, dando
por resultado un lumen estrecho, acortado y tubular. Las
haustras desaparecen y el colon normal, tortuoso, se
endereza. El examen de contraste de aire revela una
mucosa con aspecto granular fina, de apariencia no muy
clara y con una superficie levemente irregular. Además de
la granulación de la mucosa, se pueden ver pequeñas
úlceras rodeadas por tejido inflamado. En los casos de
enfermedad más severa, las úlceras pueden penetrar a
través de la mucosa y verse como un pequeño collar de
botones de bario que salen del lumen del colon. La colitis
ulcerativa crónica causa la pérdida de las haustras y del
acortamiento del colon.
En el 15 al 20% de casos de pacientes con colitis ulcerativa
con pancolitis, la válvula ileocecal está deformada y
abierta, el ileon terminal se dilata y la mucosa es irregular,
pero no hay ulceraciones. Esta consecuente inflamación
del ileon (ileitis) necesita ser diferenciada de la
enfermedad de Crohn con compromiso del ileon terminal,
ya que en esta última hay una marcada estrechez del
lumen, ensanchamiento de las paredes, ulceraciones y
formación de fístulas.
El carcinoma relacionado con la colitis ulcerativa sigue
generalmente un proceso de infiltración, la radiografía
demuestra una pared intestinal adelgazada y rígida o en
casos más avanzados, una estrechez. Un área aplanada,
rígida y estrecha debe investigarse mediante una
colonoscopia y biopsia.
La Enfermedad de Crohn
La fase más temprana de la enfermedad de Crohn es
perceptible solo con una radiografía de doble contraste, se
observa la presencia de las úlceras aftosas, que aparecen
como colecciones pequeñas de bario rodeadas por halos
radiolucientes de infiltrado inflamatorio. Conforme la
enfermedad de Crohn se va haciendo más severa, las
úlceras se agrandan, profundizan y conectan la una con la
otra para formar las úlceras radiadas y lineales, la mucosa
comprometida desarrolla una apariencia nodular,
adoquinada, a los Rx.
La inflamación transmural y la fibrosis conducen a una
limitada distensibilidad y a la disminución del diámetro
del lumen. Las grandes áreas de inflamación y fibrosis
terminan por estrechar cada vez más el lumen. Si este
proceso ocurre en el ileon, el resultado es el « signo de la
secuencia.» La inflamación transmural y la fibrosis
producen el engrosamiento de la pared del intestino y allí
hay un espacio amplio entre las asas intestinales llenas
de bario del intestino delgado inflamado.
La TAC y el ultrasonido son útiles para identificar abscesos
y otros tipos de colección de fluidos, estas pruebas se
pueden también utilizar para determinar el grosor de la
pared del intestino.
98 Asociación Interamericana de Gastroenterología
ENDOSCOPIA
Colitis Ulcerativa
La manifestación endoscópica más temprana de la colitis
ulcerativa es la pérdida del patrón vascular visto en la
mucosa rectal normal, se puede desarrollar también el
eritema difuso. Este eritema usualmente es acompañado
por una mucosa edematosa, que endoscópicamente
muestra pérdida de la vasculatura normal. Pequeños
montículos de tejido edematoso rodean las criptas, creando
una superficie desigual. La luz refleja la superficie
desigual como numerosos puntos pequeños y no como una
gran mancha. Este patrón de la reflexión se llama
granularidad. La inflamación se caracteriza por un exudado
amarillento (mucopus) en la mucosa. La mucosa inflamada
sangra fácilmente si se toca con el endoscopio o una
torunda de algodón. Esto se llama friabilidad. En los casos
de una enfermedad más severa, la mucosa sangra
espontáneamente y pueden ser vistas pequeñas
ulceraciones. Mientras que en la colitis ulcerativa va
cicatrizando, el edema residual de mucosa, la vasculatura
ausente y pólipos post-inflamatorios pueden verse en un
lumen tubular que ha perdido sus haustras.
Enfermedad de Crohn
La manifestación endoscópica primaria de la enfermedad
de Crohn son las úlceras aftosas, las cuales son pequeñas,
de pocos milímetros de diámetro, rodeadas por un delgado
halo rojo de tejido edematoso. Las úlceras aftosas se
manifiestan en grupos y la mucosa alrededor es normal.
Pueden crecer hasta formar grandes úlceras radiadas o
úlceras lineales. Las úlceras longitudinales y transversales
pueden formar una rejilla completa, en la que los espacios
libres están ocupados por mucosa no ulcerada. El recto
puede o no estar comprometido en la enfermedad de
Crohn. Las áreas comprometidas son interrumpidas
típicamente por áreas normales o «de salto».
AGENTES TERAPÉUTICOS USADOS EN LA
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Agentes de apoyo
Los agentes antidiarreicos, generalmente loperamide o
diphenoxylato, son útiles para tratar la actividad de una
enfermedad leve. Reducen el número de los movimientos
intestinales y alivian la urgencia rectal. El uso de estos
agentes es a menudo provechoso ya que permite dar al
paciente una mejor calidad de vida mientras que se espera
la disminución del resto de síntomas mediante otras
terapias. En el caso de pacientes con colitis severa, los
agentes antidiarréicos están contraindicados porque
predisponen al paciente al desarrollo del megacolon tóxico.
Una dolencia que se presenta de manera frecuente en
pacientes con EII es el cólico abdominal. Los
anticolinérgicos (bromuro del propantheline, clorhidrato
del dicyclomine) pueden reducir los cólicos, el dolor y la
urgencia rectal. Deben ser administrados antes de las
 comidas, con la finalidad de inhibir el peristaltismo que se
activa durante la ingestión de alimentos. Como los agentes
antidiarreicos, los antiespasmódicos están
contraindicados en los casos de colitis severa debido al
riesgo de que se produzca megacolon tóxico.
Adicionalmente, se puede prescribir Hierro y Folato vía
oral o parenteral y también vitamina B12 (si los resultados
del laboratorio los indican). Se indica el hierro parenteral
si el hierro oral no se absorbe o causa trastornos
gastrointestinales. En general, los pacientes que padecen
EII deben tomar un multivitaminico 1 vez por día.
Mesalamine
La mesalamine es el componente terapéutico activo en la
sulfasalazine. Un número de preparaciones farmacéuticas
del mesalamine para el uso oral y rectal se han
desarrollado (ver tabla 5). Todas estas formulaciones
permiten al paciente tomar mesalamine sin también
tomar sulfapyridine, el cual es el componente de
sulfasalazine que causa la mayor cantidad de reacciones
adversas. Las nuevas formulaciones de mesalamine
ofrecen toxicidad disminuida, la concentración creciente
en el sitio de acción y la distribución amplia.
TABLA 5
Preparados de Mesalamina
PREPARACION DISTRIBUCION DOSIS *
Tópica
Supositorio de Mesalamina Recto 500mg dos veces al día
Enema deMesalamina Colon Izquierdo 4g en 60mL antes de dormir comienza a disolverse en la porción proximal del
Oral
Sulfasalazina Colon 4 – 6g en dosis divididas
Asacol, Mesasal, Salofalk, Ileón distal, 2.4 – 4.8g en dosis divididas
otros Colon
Pentasa Ileón, colon 2 – 4g en dosis divididas
Dipentum Colon 1.5 – 3.0g en dosis divididas a un pH determinado en el intestino. Otro pro-
* Las dosis son dadas para la enfermedad esta activa; dosis similares pueden ser
dadas como terapia de mantenimiento, aunque en algunos médicos usan dosis
menores para este fin.
Farmacología
La administración de sulfasalazine por vía oral, hace que
esta permanezca intacta por un largo periodo de tiempo.
Ocurre una muy pequeña absorción en la porción alta del
tracto gastrointestinal, en gran parte debido al enlace azo
que previene la absorción rápida de la sulfapyridine oral y
de la libre de 5- ASA oral. Aproximadamente el 90 % de
sulfasalazine llega al intestino grueso como una molécula
intacta, debido a esta pobre absorción de la porción
proximal y la contribución de la circulación enterohepática
a través de la cual la sulfasalazine intacta es secretada a
la bilis (84)
Una vez en el colon, la sulfasalazine actúa sobre la azo-
reductasa de las bacterias residentes, que parten el enlace
azo, liberando sulfapyridine y 5-ASA (Mesalamine) (85).
LA azo reducción puede ser adversamente influenciada por
un rápido transito colónico, cuando se ven las altas
concentraciones rectales de sulfasalazine(86) . Sin
embargo, aproximadamente el 1% de sulfasalazine se
escapa de la azo-reducción y se recupera en heces y el
10% de sulfasalazine absorbida en el intestino se recupera
intacta en la orina.
La sulfapyridine liberada se absorbe a través del colon y
es transportada al hígado para el metabolismo hepático,
incluyendo N-acetilación (85). El estado hepático acetilador
determinado genéticamente de los individuos (distribución
bimodal: lento vs. rápido) es responsable de la proporción
sulfapyridine libre vs. acetilada en suero (87). Los
acetiladores lentos acumulan niveles más altos de la
sulfapyridine libre y experimentan mayores efectos
colaterales adversos relacionados a la sulfasalazine (véase
abajo).La sulfapyridine que ha experimentado
metabolismo hepático es luego excretada en la orina como
sulfonamida libre o como acetilada, glucuronida, o
derivados hidroxilos (88).
Los nuevos compuestos 5-ASA no utilizan la molécula del
sulfapyridine como portador. Puesto que el 5-ASA
desprotegida experimenta la absorción rápida en los
diversos sistemas de la parte proximal del intestino
delgado, un sistema diferente de entrega ha sido
desarrollado para soltar la 5- ASA activa en diferentes
lugares dentro del tracto gastrointestinal. Estos agentes
se pueden dividir en tres categorías: formulaciones
microgranulares, formulaciones pH-dependientes
y otros pro-farmacos azo-enlazados, que requieren
la acción bacteriana para su liberación (tabla 6).
En la preparación microgranular, los gránulos
individuales 5-ASA están cubiertos con una
membrana semipermeable de etilcelulosa, la que
aparato gastrointestinal poco después de la
ingestión. Las preparaciones pH-dependientes
consisten en una base de 5-ASA cubierta con una
capa delgada de resina de acrílico que se disuelve
fármaco azo-enlazado fue la progresión lógica del
compuesto prototípico. Olsalazine tiene dos
moléculas 5-ASA ligadas por el enlace diazo. Aunque
esto produce entrega de cantidades grandes de 5-
ASA al colon, la molécula también estimula la
secreción de bicarbonato por el intestino delgado,
empeorando potencialmente la diarrea. Balzalazide utiliza
la aminobenzoyl-β β-alanine como portador inerte.
Una vez liberado el 5-ASA (Mesalamine) es pobremente
absorbido (el 20%) en el colon, con el 80% que es excretado
en las heces (88). Por lo tanto actúa como antiinflamatorio
de la mucosa, tópico ideal. En el colon el 5-ASA es acetilado
dentro del epitelio colónico y re-excretado en el lumen
(89). Este 5-ASA acetilado no se reabsorbe y por
consiguiente se excreta en las heces. El 20% de 5-ASA, que
es absorbido es acetilado en el hígado y excretado en la
orina. En contraste con el del sulfapyridine, la acetilación
5-ASA no es influenciada genéticamente.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 99

 TABLA 6
Nivel de Evidencia que apoya el uso de varios agentes en la inducción y
mantenimiento de la remisión de la Enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerativa

Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerativa

Agente INDUCCION MANTENIMIENTO INDUCCION MANTENIMIENTO DE LA
DE LA DE LA REMISION DE LA REMISION
REMISION REMISION
Sulfasalazine lb lb la la
Mesalamine lb la la la
Esteroides lb INS lb INS
Budesonide la INS INS NS
Azathioprine/6- la la lla lla
MP lb lb INS NS
Methotrexate INS INS lb INS
Cyclosporina lll lll lll lll
Mycophenolate lll lll INS NS
mofetil lb Ib lll INS
Tacrolimus
Infliximab

INS, insuficiente evidencia para apoyar su uso; NS, no estudiados para esta indicación.

Mecanismo sugerido de acción acciones son tópicas (en la mucosa) y no sistémicas es

El mecanismo exacto de acción para el sulfasalazine y 5-
ASA in vivo sigue siendo desconocido, aunque a intrigado
a los clínicos por muchos años. La dificultad para aclararlo
se relaciona muy probablemente con la comprensión
incompleta actual de la patogénesis de la EII y de la
complejidad de la cascada inflamatoria. Además, la
hipótesis de que la molécula de sulfapyridine actúa solo
como molécula portadora se ha cuestionado
recientemente. En ensayos clínicos comparativos, ninguna
de las preparaciones más nuevas de mesalamine ha
sobrepasado la eficacia de la sulfasalazine. De hecho, en
numerosos estudios la sulfasalazine ha comprobado tener
una ventaja numérica e incluso estadística sobre los
nuevos componentes de 5-ASA (90). Sin embargo, la
premisa básica de que el 5-ASA es la molécula activa y sus
indiscutido. Por lo tanto, la entrega al sitio de la
inflamación, aún con el uso de los sistemas modificados
de los sistemas de entrega o del uso directo vía los
supositorios o los enemas, tiene sentido .
Los mecanismos de acción a través de los cuales 5-ASA
trabaja se han estudiado y se han resumido en detalle (91-
93). Estos mecanismos se pueden dividir según su efecto:
los efectos sobre mediadores lipídicos, los efectos sobre
especies reactivas del oxígeno, los efectos sobre las células
inflamatorias y los efectos sobre las citoquinas.
Usos recomendados
Para los usos recomendados, vea la tabla 7.

100 Asociación Interamericana de Gastroenterología

EFECTOS ADVERSOS MAYORES
Sulfasalazine
Los efectos secundarios son comunes y ocurren en el 10 al
45% de los pacientes. La sulfapyridine en la sulfasalazine
es responsable de la mayoría de los efectos nocivos
significativos de la preparación. El fenotipo acetilador del
paciente determina los niveles en plasma de la
sulfapyridine y así de la probabilidad de efectos
secundarios, los acetiladores rápidos tienen niveles más
bajos de la droga y menos efectos adversos (89).
Estos efectos adversos incluyen fiebre y malestar, náusea,
vómito, dolor de cabeza, malestar epigástrico y diarrea y
se pueden superar parcialmente por un régimen de
tratamiento que aumente gradualmente la dosis (85). La
anemia megaloblástica puede ocurrir debido al déficit de
absorción de ácido fólico. La oligospermia y la infertilidad
en hombres se asocian al tratamiento con sulfasalazine,
aunque ninguno de estos ha sido reportado con
mesalamine (85,94). Las reacciones alérgicas (no
relacionadas con los niveles plasmáticos) incluyen
artralgias, hemólisis, agranulocitosis, trombocitopenia y
aplasia de las células rojas. Eventos adversos más graves,
pero raros, son necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de
Stevens-Johnson, pancreatitis, neumonía eosinofílica,
alveolitis fibrosante y lupus inducido por drogas (85).
Mesalamine
Los efectos adversos clínicos asociados a las preparaciones
orales de Mesalamine son infrecuentes y similares en
todas sus preparaciones (95). En ensayos clínicos, la terapia
con Mesalamine fue bien tolerada . Los acontecimientos
adversos más comunes fueron diarrea (3.4%), dolor de
cabeza (2.0%), náusea (1.8%), dolor abdominal (1.7%),
dispepsia (1.6%), vómitos (1.5%), rash (1.0%). Sin embargo,
la frecuencia de acontecimientos adversos no fue mayor
que la de pacientes tratados con placebo (90).
La caída de pelo leve, descrita como ‘ más pelo en el peine‘,
se ha observado en aproximadamente 5% de los pacientes
con mesalamine (y ninguno en los pacientes con placebo).
El retratamiento no siempre es asociado con la repetida
pérdida de pelo (90).
Mesalamine se ha asociado a un síndrome agudo de la
intolerancia en el 3% de pacientes en ensayos clínicos
controlados; este síndrome puede ser difícil de distinguir
de una recaída de los síntomas de EII (96). Los síntomas
incluyen dolor abdominal, diarrea sanguinolenta, fiebre,
dolor de cabeza y rash. Si se sospecha del síndrome agudo
de la intolerancia, se requiere el retiro rápido de la droga.
La readministración del fármaco puede ser realizado más
adelante para validar la hipersensibilidad; sin embargo,
Asociación Interamericana de Gastroenterología 101
debe ser realizada bajo supervisión cercana en una dosis
reducida y solamente si esta es realmente necesaria.
Reportes únicos de síndrome nefrótico y de nefritis
intersticial se han descrito. Los pacientes con enfermedad
renal preexistente, que incrementan sus niveles de
creatinina en suero, o proteinuria deben ser supervisados
cuidadosamente. La Pleuropericarditis y miocarditis son
raros y parecen ser idiosincrásicos (97).
Las suspensiones rectales de Mesalamine contienen
metabisulfito de potasio, un sulfito que puede causar
reacciones tipo alérgicas incluyendo síntomas
anafilácticos y episodios asmáticos severos en ciertas
personas susceptibles. La prevalencia de la sensibilidad
de sulfito en la población general es desconocido, pero es
probablemente baja.
CORTICOESTEROIDES
Mecanismo de acción sugerido
Los Corticoesteroides ejercen sus efectos a través de varios
niveles del sistema inmune humano. La amplia gama de
la enfermedad inflamatoria en la cual los corticoesteroides
son eficaces, sugiere que el camino final en la producción
de la inflamación sea igual, sin importar el acontecimiento
que inicia. Ampliamente, los corticoesteroides bloquean
la creciente permeabilidad vascular, la vasodilatación y la
infiltración de neutrófilos vistos en la respuesta
inflamatoria temprana. Los corticoesteroides también
tienen efectos demostrables en los eventos tardíos de
inflamación, como la proliferación vascular, producción
de fibroblastos y depósitos de colágeno.
Usos recomendados
Para los usos recomendados, ver la tabla 8. Los
corticoesteroides han demostrado ser eficaces en el
tratamiento de la EC y la Colitis Ulcerativa. El efecto
antiinflamatorio potente de los corticoesteroides fue
demostrado inicialmente en el caso de los pacientes que
sufrían de artritis reumatoide. El estudio clásico por
Truelove et al., demostró la eficacia de los corticoesteroides
en el tratamiento de los pacientes que sufren de colitis
ulcerativa severa, llevando a una nueva era el manejo de
la EII. Incluso con los numerosos avances en las terapias
usadas para tratar la EII, los corticoesteroides han seguido
siendo la piedra angular del manejo de la enfermedad
moderada a severa. No obstante, los acontecimientos
adversos asociados a los corticoesteroides tradicionales
han conducido al desarrollo de los compuestos sintéticos
que ejercen pocos efectos sistémicos debido a su rápido
metabolismo hepático, o, en el caso de agentes tópicos, de
su alta adherencia local y su baja absorción.
Eventos Adversos Mayores reportados
Dos categorías de efectos adversos resultan del uso
terapéutico de corticoesteroides: Aquellos que resultan del
retiro de la terapia esteroide y los que resultan del uso
continuado de dosis suprafisiológicas.
La complicación más severa del retiro esteroide,
insuficiencia suprarrenal aguda, resulta del retiro
demasiado rápido de corticoesteroides después de una
terapia prolongada durante la cual se ha suprimido el eje
suprarrenal (98).
Además de la insuficiencia suprarrenal aguda, el síndrome
glucocorticoide consiste en fiebre, mialgia, artralgia y
malestar general, este síndrome puede ser difícil de
distinguir de la EII subyacente.
Finalmente, pseudotumor cerebri, un síndrome clínico en
el cual aumenta la presión intracraneal y se manifiesta
edema de papila, es una condición rara asociada a la
reducción o al retiro de la terapia del corticoesteroide (99).
Además de las consecuencias de la supresión del eje
suprarrenal, un número de complicaciones sistémicas
resultan de terapia prolongada con los corticoesteroides
Manejo de Fluidos y Electrolitos
Las alteraciones en la manejo de los fluidos y de los
electrólitos pueden causar alcalosis hypokalémica con
retención de sodio y líquidos, conduciendo a edema e
hipertensión (99). La severidad de estos efectos
secundarios se liga directamente a la actividad
mineralocorticoide de la droga. Todos los corticoesteroides
aumentan la excreción del calcio y pueden causar también
hiperglicemia y glicosuria (99).
Inmuno respuestas
Debido a la inhibición del sistema inmune y de la respuesta
inflamatoria, los glucocorticoides se pueden asociar a
susceptibilidad creciente a infección, aunque las
infecciones oportunistas ocurren raramente. La
reactivación de la tuberculosis latente es un riesgo.
Myopatía
La miopatía, se caracteriza por la debilidad de los músculos
proximales de los miembros, se ve de vez en cuando en los
pacientes que toman dosis grandes de corticosteroides
(99). La recuperación de la miopatía esteroide-relacionada
puede ser lenta e incompleta.
102 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Cambios de conducta
Los disturbios del comportamiento son comúnmente vistos
y pueden tomar muchas formas, incluyendo la pérdida de
memoria, agitación, insomnio, cambio en humor o de
personalidad y psicosis (100). Las tendencias suicidas son
comunes. Los cambios neuro-psicogénos parecen estar
relacionados con las alteraciones en la región del
hipocampo cerebral (99).
Cataratas
Las cataratas subcapsulares posteriores son una
complicación bien conocida de la terapia glucocorticoide
y se relacionan con la dosificación y el tiempo de duración
de la terapia (99). El cese de la terapia puede no llevar a la
resolución de las cataratas. De hecho, pueden progresar a
pesar de la reducción o el cese de la terapia glucocorticoide.
Osteoporosis
La osteoporosis es una complicación frecuente y seria de
la terapia glucocorticoide, ocurre en todos los pacientes y
se relaciona con la dosificación y la duración de la misma.
Los glucocortcoiodes causan la pérdida de la densidad ósea
en los huesos trabeculares y de los huesos corticales del
cuerpo de las vértebras por medio de un número de
mecanismos incluyendo la inhibición de hormonas
esteroides gonadales, disminuyendo la absorción
gastrointestinal del calcio e inhibiendo la formación del
hueso debido a los efectos supresores sobre osteoblastos
(100).
Finalmente, la inhibición glucocorticoide de la absorción
intestinal del calcio puede conducir al incremento
secundario de los niveles de la hormona paratiroidea, de
tal modo que aumenta la resorción del hueso (100,101).
Osteonecrosis
La Osteonecrosis es una complicación relativamente
infrecuente de la terapia con glucocorticoides (102), sin
embargo no es exclusiva al uso de corticoesteroides y ha
sido experimentada por los pacientes con EII que nunca
han tomado corticosteroides (103). Es muy frecuente que
la cabeza femoral se vea afectada, pero este proceso
también puede afectar la cabeza del húmero y la porción
distal del fémur(103). Dolores articulares son generalmente
los síntomas más tempranos. El riesgo aumenta con la
duración y la dosis de la terapia glucocorticoide.
Regulación del crecimiento y desarrollo
El retraso del crecimiento puede resultar de la
administración incluso de dosis pequeñas de
glucocorticoides en los niños. El mecanismo exacto es
desconocido.
ANÁLOGOS DE PURINAS
Mecanismo sugerido de acción
El mecanismo de acción para azathioprine y 6-
mercaptopurine es casi desconocido. La 6-thioguanina inhibe
la síntesis del ribonucleótido de la purina, en consecuencia
inhibe la producción de proteínas, el RNA, y DNA (106).
Esto, da lugar a una inhibición de la proliferación celular
durante la fase DNA-Sintética del ciclo de la célula. Sin
embargo, se ha demostrado que la azathioprina inhibe
la actividad en ensayos de linfocitos mixtos de una manera
independiente de 6-mercaptopurina o de 6-thioguanina
(105).Este efecto inmunomodulador adicional del
azathioprine se ha discutido en literatura del trasplante
renal y el azathioprine ha demostrado una eficacia
equivalente con menos toxicidad que la de 6-
mercaptopurina (107). Varios metabolitos del azathioprina
ejercen actividad inmunosupresora, otra vez independiente
del 6-thioguanina (105).
Usos recomendados
Para los usos recomendados, ver la tabla 9. Azathioprine y
6-mercaptopurine son análogos de thiopurina que han
llegado a ser cada vez más importantes en el manejo de la
EII, especialmente para esos pacientes con enfermedad
esteroide-refractaria o esteroide-dependiente. Aunque
fueron primero utilizados en los años 60 para tratar la colitis
ulcerativa y la EC, su uso fue controversial hasta los
primeros años de la década de los 90. Desde ese momento,
el uso de ambos agentes ha llegado a ser rutinario. Las
controversias, sin embargo, todavía existen con respecto
al mecanismo exacto de acción, de la dosificación óptima,
monitorización de la droga y la duración de la terapia.
Eventos adversos mayores
Los potenciales efectos adversos causados por los
análogos de purina son de orden hematológico y
gastrointestinal (ver tabla 10) (108). Las infecciones
secundarias y el linfoma, aunque infrecuentes, son
Asociación Interamericana de Gastroenterología 103
también posibles (108). La frecuencia y la severidad de las
reacciones adversas dependen de la dosis y de la duración
del tratamiento, así como de la enfermedad subyacente y
las terapias concomitantes (108) .
Por ejemplo, la incidencia de toxicidades hematológicas y
neoplasia encontrados en los grupos de receptores renales
es significativamente más alta que la encontrada en estudios
en tratamiento de la artritis reumatoide y EII con análogos
de purina. Es de hacer notar que los estudios recientes no
han podido confirmar un riesgo significativo de linfoma para
los pacientes que padecen de EII tratados con análogos de
purina (109-111).
METHOTREXATE
Mecanismo de acción sugerido
A concentraciones extracelulares bajas de la droga, el
methotrexate ingresa a las células por medio de un mecanismo
de transporte activo. Una vez dentro de la célula, el
methotrexate actúa como sustrato para la síntesis de la
enzima poliglutamato-sintetasa, que agrega residuos del
ácido glutámico a la molécula (113). La mayor acción del
methotrexate y sus metabolitos poliglutamados (methotrexate
pg) es la potente inhibición de la dehidrofolato reductasa ,
una enzima que reduce el ácido dihidrofólico a la forma
metabólica activa, tetrahidrofolato (112,113).
Este mecanismo conduce a la acumulación y el
polyglutamación del dihidrofolato y de los derivados
oxidativos que son tóxicos para la célula (112). La inhibición
de la dihidrofolato reductasa, se cree, es el principal
mecanismo responsable de la eficacia de la droga en
la muerte de las células tumorales (112).
Usos recomendados
Para los usos recomendados, ver la tabla 11.
Methotrexate es un antimetabolito, que fue desarrollado
inicialmente como tratamiento para el cáncer. Después
de un período extenso y satisfactorio de la evaluación
de la droga para las indicaciones oncológicas, los
exámenes clínicos demostraron que la droga también
poseía características anti-inflamatorias e
inmunomoduladoras. Estas observaciones fueron
confirmadas por los datos experimentales relacionados
con el tratamiento de la artritis reumatoide.
Los ensayos controlados seleccionados al azar han
demostrado eficacia clínica en el caso de enfermedades
tales como artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple
y asma. Más recientemente, los ensayos controlados
seleccionados al azar han demostrado al methotrexate como
terapia efectiva en la inducción y el mantenimiento de la
remisión de la EC esteroide dependiente.
Efectos adversos mayores
Las reacciones adversas más frecuencuentemente
reportadas incluyen la estomatitis ulcerativa, leucopenia,
náusea, malestar, fatiga, escalofrios, fiebre, mareos y
resistencia disminuida a la infección (104). Los efectos
tóxicos primarios del methotrexate se deben a su habilidad
de dividir rápidamente las células en la médula ósea y en
el epitelio gastrointestinal. Por lo tanto, la mucositis y la
supresión de la médula ósea alcanzan su máximo nivel en
cinco a 10 días después de la administración de la droga.
CYCLOSPORINE
Mecanismo de acción sugerido
El mecanismo de acción de la Cyclosporine se cree está
relacionado con su efecto inhibitorio sobre las citoquinas
inflamatorias, más sobre IL-2 e INF -ã. Dentro de las células,
la cyclosporine forma un complejo con cyclophilina. El
complejo cyclosporina-cyclophilina actúa como inhibidor
de la fosfatasa threonina- serina, calcineurina.
104 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Las acciones de la calcineurina incluyen la activación de
los factores proinflamatorios de la transcripción. Por lo tanto,
inhibiendo la calcineurina, la cyclosporina previene la
producción de una variedad de péptidos pro-inflamatorios,
incluyendo IL-2, IFN - ã, THF - α, factor estimulante de la
colonia granulocito-macrófago, e IL-4 (84).
Usos recomendados
Para los usos recomendados, ver la tabla 12. El
descubrimiento de la cyclosporina y sus posibilidades
revolucionaron el campo del trasplante de órganos sólidos
en los comienzos y mitad de los años 70. En el caso de la
EII, la cyclosporina se ha reservado tradicionalmente para
los pacientes muy refractarios a la medicación en la EC y
la colitis ulcerativa. Su papel en el tratamiento de la EC
sigue siendo un tema de discusión, especialmente en la
era de la terapia biológica, pero todavía se acepta como
terapia de salvamento entre los pacientes con colitis
ulcerativa que se dirigen hacia extirpación del intestino
grueso (colectomia).
INFLIXIMAB
Farmacología y mecanismo sugerido de acción
Un 75% del anticuerpo (porción Fc ) consiste en una
molécula ig G1, mientras que el resto es de origen murino.
El componente murino reconoce específicamente los TNF
alfa humano, mientras que las estructuras humanas
disminuyen inmunogenicidad y preservan la capacidad
inmune funcional (115,116).
El anticuerpo se une al TNFα α y neutraliza su interacción
con los receptores celulares. La porción Fab del anticuerpo
se une con gran afinidad al TNFα α en su forma soluble (kd
= 100 pmol/l) y su forma transmembranosa (kd = 46 pmol/
l) (115,116). La interacción del TNFα α con el TNFα α
transmembranoso produce la activación de los linfocitos T
para producir la lisis celular por la vía de la fijación del
complemento o toxicidad celular anticuerpo-dependiente.
Al bloquear los efectos del TNFα α hay una disminución
subsecuente de los niveles de IL-6, otra citoquina pro-
inflamatoria así como la migración de leucocitos hacia el
intestino.
Usos recomendados
Para los usos recomendados, ver la tabla 13. Infliximab es
eficaz en el tratamiento de la inflamación activa y la
enfermedad de Crohn con fístulas (117,118). En general,
la práctica clínica sugiere que el infliximab sea reservado
como terapia para los pacientes que fallan o son
intolerantes al uso de corticoesteroides a dosis plenas y
terapia inmunosupresiva (119) .Los estudios a largo plazo
del mantenimiento de la remisión sugieren que la
respuesta eficaz se sustenta con la dosis repetida (120).
Eventos adversos mayores
La seguridad y la tolerabilidad del infliximab se han
determinado para una variedad de pacientes, incluyendo
EC, artritis reumatoide y sepsis. La experiencia de los
ensayos clínicos ha sido resumida por Hanauer para un
modelo de 533 pacientes ( 199 con EC) (121).Los pacientes
con sepsis fueron excluidos de este análisis debido a la
incidencia desproporcionalmente alta de la morbilidad y
de la mortalidad en esta población. Entre los 533 pacientes,
el 20% más de los pacientes con infliximab experimentaron
un acontecimiento adverso, con respecto al placebo. La
mayoría de estos acontecimientos adversos fueron
Asociación Interamericana de Gastroenterología 105
clasificados como leves, siendo la piel, los sistemas
gastrointestinales y respiratorios, los sistemas más
afectados (121).
En ensayos del EC, aproximadamente el 5% de pacientes
descontinuaron el uso debido a efectos adversos (121).Estos
efectos adversos eran generalmente reacciones a la
infusión o infecciones. Los acontecimientos adversos
severos inducidos por infliximab que han ocurrido en
pacientes con EC se han estudiado en ensayos clínicos,
retrospectivos. En general, estos acontecimientos adversos
han sido, sepsis severa, reactivación de la tuberculosis
latente, acontecimientos neurológicos y neoplasia. Sin
embargo, debido a terapias inmunosupresivas
concomitantes es difícil saber con exactitud la frecuencia
de estos acontecimientos adversos severos inducidos
solamente por infliximab.
Las reacciones debidas a la infusión, definidas como
cualquier acontecimiento adverso que ocurre durante la
infusión del infliximab o en el plazo de 2 horas de
postinfusión son relativamente comunes (16% infliximab
vs 6% placebo) (121).Estas reacciones son generalmente
de menor importancia, siendo las más frecuentes, dolor
de cabeza leve, acaloramiento y urticaria. La disnea y el
dolor de pecho fueron reportados en el 2% de las infusiones
(121). Solamente 0.8% de pacientes descontinuaron sus
infusiones debido a una reacción. Se ha propuesto que la
administración concomitante de inmunosupresores puede
disminuir el índice de reacciones a la infusión, pero esta
posibilidad no se ha probado. Los pacientes que eran
positivos para los anticuerpos antiquiméricos humanos
(HACAs) eran más probables de experimentar reacciones
a la infusión. Sin embargo, el significado clínico de esta
relación es desconocida, debido a que las pruebas para
medir niveles de HACA no están disponibles con
facilidad. La mayoría de las reacciones a la infusión
son manejadas fácilmente parando la infusión y
recomenzándola en una dosis disminuida. Algunos
pacientes pueden requerir la administración del
difenhdramina o acetaminophen.
Las reacciones de hipersensibilidad retardada dando
por resultado artralgias, manifestaciones cutáneas y
fiebre baja se han descrito en pacientes a quienes el
infliximab fue re-administrado después de un
intervalo largo. Estas reacciones fueron asociadas a
los altos niveles de HACAs y una pérdida de eficacia
del medicamento en estos pacientes es evidente. La
premedicación de pacientes con difenhidramina o
acetaminophen no ha demostrado reducir la
ocurrencia de estas reacciones.
Las complicaciones infecciosas relacionadas con el
compromiso de la respuesta del huésped a los patógenos
microbianos son una preocupación con todos los agentes
inmunomoduladores. Los pacientes que recibían
infliximab en ensayos clínicos requirieron más terapia
antibiótica para las complicaciones infecciosas que los
que recibían placebo (21% vs.11%) (121). Un total de 7%
de pacientes tratados con infliximab tuvieron infecciones
serias, comparadas con el 2% en los pacientes con placebo.
Más recientemente, varios casos de mycobacterium
tuberculoso (mTB) se han reportado en los pacientes
tratados con infliximab (122). Un total de 33 casos de mTB
se ha reportado en todo el mundo (19 de éstos eran
pacientes que recibían infliximab para el EC). El 82% de
estos pacientes estaban en terapia inmunosupresiva
concomitante. La mayoría de los casos se presentaron luego
de 6 meses de recibir el infliximab, con trece casos
presentandos como mTB diseminado. Otras infecciones
pulmonares serias, tales como neumonía por criptococo,
neumonía por aspergillus y neumonía por pneumocystis
carinii también han sido reportadas (123).
Una asociación potencial entre el tratamiento con
infliximab y la ocurrencia de linfoma ha sido investigada
(124). En diciembre de 1998, 771 pacientes recibieron
infliximab en tratamientos clínicos y seis de estos pacientes
desarrollaron desórdenes linfoproliferativos, dos de estos
pacientes tenían EC (124). Sin embargo, la incidencia de
linfoma en personas con EC tratadas con infliximab (5 casos
de linfoma por 1000 pacientes con EC) era idéntica a la
frecuencia observada para los pacientes con EC en general
(5.2 casos/1000), lo que sugiere que no existe ninguna
relación causal entre la terapia con infliximab y la
malignidad (124). Además, no hay asociación evidente
entre la dosis de infliximab o la duración de la terapia y el
desarrollo de linfoma. Adicionalmente, todos los pacientes
que desarrollaron linfoma fueron previamente expuestos
a antimetabolitos de purina, esa exposición pudo haber
colocado a estos individuos en mayor riesgo.
Los pacientes con EC pueden ser anticuerpos antinucleares
(ANA) positivos. Sin embargo, los pacientes con EC tratados
con infliximab tenían un aumento del 12% en el porcentaje
positivo de ANA (121). Dos de estos pacientes desarrollaron
signos clínicos de lupus eritematoso sistémico que se
resolvieron con la administración de glucocorticoides
(121). Un síndrome similar ha sido bien descrito en el caso
de pacientes que recibían otros agentes farmacológicos
tales como hydralazine, procainamida y fenotiazinas. Estos
casos de lupus inducido por medicación no dieron como
resultado daño de órgano alguno.
Nutrición
La desnutrición es un problema clínico importante para
los pacientes con EII, particularmente aquellos con
enfermedad de Crohn. Para muchos pacientes con EII, la
única terapia alimenticia requerida es información sobre
comer cantidades adecuadas de una dieta bien balanceada.
La mejor terapia alimenticia para Crohn se puede dirigir
hacia una de dos metas: tratando deficiencias
nutricionales o reduciendo la inflamación. El suplemento
oral o parenteral del hierro puede ser necesario si hay
sangrado digestivo significativo. El suplemento específico
con calcio, magnesio, cinc, vitamina B12, vitamina D y
vitamina K puede ser necesario si ocurren manifestaciones
clínicas o bioquímicas de su carencia. Incluso en la
ausencia de pruebas de deficiencia de micronutrientes,
es razonable dar suplementos multivitamínicos a los
pacientes con Crohn del intestino delgado .Las resecciones
extensas (>100cm) del ileon terminal, o resecciones más
pequeñas conjuntamente con la enfermedad activa o
cicatrización del ileo restante, conducen a mala absorción
de vitamina B12. La diarrea es inducida por las sales
106 Asociación Interamericana de Gastroenterología
biliares y se puede manejar con cholestyramina. Esta
resina ata las sales biliares y previene que ellas induzcan
secreción de agua y electrolitos del pool de sales biliares
de la mucosa colónica, lo que puede empeorar la
malaabsorción de grasas. La diarrea Graso-acida-inducida
es manejada reduciendo la proporción de grasas de la
dieta. Las deficiencias calóricas pueden mejorarse
aumentando la ingesta de carbohidratos complejos.
Cuatro estudios controlados han determinado el
tratamiento de la enfermedad de Crohn. Estos estudios
compararon dietas elementales solamente con
corticoesteroides y con los corticoesteroides más
sulfasalazina. Dos de estos estudios encontraron que las
dos alternativas alcanzaron índices iguales de remisión
(45,46). En los otros dos estudios, la terapia con drogas fue
encontrada significativamente superior que la dieta
elemental (47,48). En otro estudio controlado, una dieta de
bajos-residuos no tenía ninguna ventaja sobre una dieta
normal.
El tratamiento con dieta elemental en Crohn se ha utilizado
más extensivamente en los niños que en los adultos. La
terapia de la nutrición se utiliza como alternativa a los
esteroides debido al retraso del crecimiento causado por
estos. Las dietas elementales, tanto orales como por el tubo
nasogástrico, realzan el crecimiento linear en niños con la
enfermedad de Crohn (49).
La desnutrición es un problema menor en colitis ulcerativa.
Ninguna evidencia ha demostrado que la NPT reduzca la
necesidad de colectomía, o que es terapia primaria eficaz
para la enfermedad
MANEJO MEDICO DE LA COLITIS
ULCERATIVA
Proctitis
Un tratamiento rápidamente eficaz es el uso de
corticoesteroides locales en forma de enemas de retención
(Cortenema) una vez al día a la hora de dormir por 2 a 3
semanas. Para una enfermedad más limitada, la espuma
rectal (Cortifoam o Proctofoam-HC) se puede administrar
una vez al día a la hora de dormir por 2 a 3 semanas. Una
alternativa igualmente aceptable es la administración cada
noche de enemas o de supositorios de mesalamina. Si
responde el paciente, la frecuencia de los enemas o de los
supositorios se puede reducir noche a noche después de 2
a 3 semanas.
Si la proctitis ulcerativa no responde a cualquiera de estas
modalidades locales, debe tratarse con 4gm de
mesalamina por día o corticoesteroides orales; se puede
comenzar con una dosis de 40mg/día de prednisona. Si
hay una respuesta, la dosis se disminuye gradualmente en
3 meses. Si los corticoesteroides orales no son eficaces
(enfermedad esteroide-refractaria) o el paciente no puede
ser retirado de los corticoesteroides (esteroide-
dependencia), el paso siguiente es prescribir Azathioprine
o 6-MP, aunque generalmente demora varios meses antes
de que los efectos de la Azathioprine o el 6-MP den una
respuesta clínica. Si los corticoesteroides o los
immunomoduladores no funcionan el uso de infliximab o
la cirugía deben ser considerados.
Después de que la proctitis esta en remisión, la terapia de
mantenimiento debe ser considerada. Los pacientes que
han tenido un solo episodio simple controlado fácilmente,
la proctitis no necesitan terapia de mantenimiento; sin
embargo, la enfermedad que es difícil de manejar o con
rápidas recaídas se debe tratar con terapia crónica de
mantenimiento. La dosis de mantenimiento del
mesalamine generalmente es 2g/día. A menudo los
pacientes con proctitis requerirán terapia de
mantenimiento tópica con mesalamine cada dos a tres días.
Colitis Ulcerativa Leve a Moderada
Para los pacientes con colitis de actividad leve a moderada
que se extiende desde el colon proximal hasta el colon
sigmoides, la droga de elección de inicio es la sulfasalazina
o un compuesto oral de mesalamina. Las dosis usadas son,
sulfasalazina 4.8g/día, mesalamine 4.0g/día. La eficacia
de la terapia con mesalamine aumenta con la dosis. Si la
mesalamine no lleva la colitis a remisión en 1-2 semanas
se deben iniciar los corticoesteroides. La prednisona se
debe comenzar a dosis de 40mg/día. La mayoría de colitis
responden a los corticoesteroides orales dentro de los
primeros días a 3 semanas. Después de que los síntomas
sean controlados, la dosis de prednisona se puede reducir
gradualmente en 3 meses.
Colitis Ulcerativa activa severa
Los pacientes con colitis ulcerativa activa severa deben
ser evaluados para descartar megacolon tóxico. También,
los anticolinérgicos y los agentes antidiarreicos están
contraindicados en estos casos debido al riesgo de
precipitar el megacolon tóxico. Los parámetros principales
de la terapia para la colitis ulcerativa severa son: reposo
en cama, rehidratación con líquidos intravenosos y
esteroides intravenosos (hidrocortisona 300mg/día). Los
pacientes con anemia significativa deben recibir
transfusiones y realizar búsqueda de patógenos en heces.
Si la colitis no mejora durante este periodo, hay que
considerar una colectomía o un curso del cyclosporina
intravenoso, en una dosis de 2mg/kg diariamente en
infusión continua. Se ha demostrado recientemente que
el infliximab es eficaz en la colitis ulcerativa. Su uso en
esta situación de colitis ulcerativa activa severa está bajo
investigación.
Colitis Ulcerativa Refractaria o Dependiente a
Esteroides
Un número pequeño pero significativo del número de casos
de colitis ulcerativa no responden a los corticoesteroides
(colitis esteroide-refractario) o después se reactivan con
la retirada de ellos (colitis esteroide-dependiente). En
estos casos, el clínico tiene tres líneas de conducta
potenciales: un ensayo de un immunomodulador y/o
infliximab, la colectomía y, en el caso de colitis esteroide-
dependiente, la continuación indefinida de
corticoesteroides.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 107
Terapia de mantenimiento
La Sulfasalazina y las preparaciones orales de mesalamina
(2g/día) reducen con eficacia la incidencia de recurrencias
en pacientes con colitis ulcerativa. La sulfasalazina y los
agentes orales de la mesalamine son probablemente
igualmente eficaces. Los corticoesteroides no son tan
eficaces como terapia de mantenimiento y no se deben
utilizar para este fin.
MANEJO MEDICO DE LA ENFERMEDAD DE
CROHN
Enfermedad Activa Leve a Moderada
Para la enfermedad de Crohn colónica o ileocolónica con
actividad leve a moderada, la sulfasalazina o una
formulación oral de mesalamine es una primera alternativa
razonable como terapia. La prednisona oral se puede
utilizar como terapia de primera línea para la enfermedad
del ileon, o para la enfermedad colónica o ileocolónica
con niveles altos de la actividad de la enfermedad. La
prednisona es también la droga de elección para la
enfermedad de Crohn que no responde a la sulfasalazina
o preparaciones de mesalamine. La respuesta a la
prednisona es generalmente más rápida que aquella a la
sulfasalazina o mesalamina.
Dependencia de los esteroides
Los síntomas aumentan generalmente mientras que se
ajusta la dosis de la prednisona, estos aumentos son
generalmente debido a que la inflamación intestinal
persiste a pesar de la evidente remisión clínica. Cuando
los síntomas aumentan, la dosis de la prednisona se
aumenta. En esta circunstancia, son posibles varias
alternativas. La terapia esteroide continua es
definitivamente la mas deseable pero los efectos
secundarios a largo plazo incluso las de dosis modestas de
esteroides son generalmente significativas. Para la
mayoría de los pacientes, la mejor alternativa es un curso
de un immunomodulador, 6-MP (1mg/kg-1.5mg/kg diarios)
o Azathioprine 2mg/kg-2.5mg/kg diarios). El tratamiento
con el immunomodulador se inicia y la terapia esteroide
se continúa por 3 a 4 meses, después de este tiempo, la
dosis de esteroides se ajusta gradualmente. En cerca de
60% de pacientes con enfermedad esteroide-dependiente
podrán retirarse los esteroides usando esta alternativa.
Los pacientes que no responden a la terapia con
immunomodulador deben ser considerados para la terapia
con infliximab (5mg/kg) cada ocho semanas.
Enfermedad activa severa
El tratamiento de la enfermedad de Crohn severa es similar
al tratamiento de la colitis ulcerativa severa. El paciente
es hospitalizado, no se le da nada por vía oral, se lo
rehidrata con líquidos intravenosos y se le dan esteroides
parenterales en las dosificaciones enumeradas en la
sección anterior. Los pacientes con Crohn severa que no
responden a los esteroides parenterales en una semana,
deben ser considerados para la cirugía. Un curso de NPT
puede ser útil como terapia adjunta.
COMPLICACIONES
Colitis ulcerativa
Perforación
La perforación libre del colon comúnmente complica al
megacolon tóxico, pero la perforación puede ocurrir en los
casos de una colitis ulcerativa severa, incluso sin
megacolon tóxico.
Estenosis
Las estenosis clínicamente importantes son relativamente
infrecuentes en la colitis ulcerativa, pero un cierto grado
de estrechez se puede considerar en aproximadamente
12% de pacientes con colitis ulcerativa. La mayoría de las
estrecheces son cortas, de 2 a 3cm de largo. Las estenosis
en colitis ulcerativa se pueden asociar a malignidad y se
deben ver como lesiones potencialmente malignas.
Megacolon Tóxico
Si el proceso inflamatorio se extiende más allá de la
submucosa a la muscularis, el colon pierde su capacidad
de contraerse y se dilata. Un diámetro del colon mas largo
de 6cm es suficiente para elevar la posibilidad de
megacolon tóxico. Jalan y asociados han definido los
criterios para el diagnóstico clínico del megacolon tóxico
(11), incluyendo evidencia radiográfica de la distensión
colónica, la presencia de por lo menos tres de las cuatro
condiciones siguientes; fiebre mayor de 38.5°C; ritmo
cardíaco mayor de 120 latidos por minuto; leucocitosis
neutrofilica mayor de 10.500 cel/mm3 y anemia. Por lo
menos una muestra de toxicidad - deshidratación, cambios
mentales, disturbio electrolítico o hipotensión - debería
estar presente también. El examen físico del paciente con
megacolon tóxico revela fiebre e hipotensión postural. El
abdomen es doloroso sobre la distribución del colon y puede
haber signo de rebote. El megacolon tóxico ocurre
generalmente con pancolitis. Los agentes farmacológicos
que disminuyen motilidad colónica pueden iniciar o
exacerbar un megacolon tóxico.
En pacientes hospitalizados con megacolon tóxico, los
antibióticos y los esteroides intravenosos deben ser
administrados. La carencia de la mejoría de los signos de
toxicidad clínica y de una disminución del diámetro del
colon dilatado al examen radiográfico debe ocurrir dentro
de las primeras 24 horas, de no ser así, la conducta debe
ser quirúrgica.
Enfermedad de Crohn
Abscesos y fístula
Los abscesos y las fístulas son ambos productos de la
extensión de una fisura o de una úlcera de la mucosa a
través de la pared intestinal y hacia el tejido
extraintestinal. La extensión del proceso inflamatorio a
108 Asociación Interamericana de Gastroenterología
través de las paredes de las vísceras adyacentes o a través
de la pared abdominal resulta en fístulas.
Los abscesos ocurren en el 15 al 20% de los casos de la
enfermedad de Crohn (59). En la cavidad abdominal, los
abscesos se forman entre los lazos del intestino, dentro
del mesenterio, o entre el intestino y el peritoneo parietal.
Los abscesos también se extienden hacia el iliopsoas y
las regiones retroperitoneales. Algunas veces un absceso
se extenderá del íleo terminal a los iliopsoas derechos; tal
lesión se presenta con dolor a la flexión de la cadera
derecha y se puede confundir con ciática. El absceso
abdominal se diagnostica más a menudo usando TAC. Los
corticoesteroides no son eficaces en el tratamiento de estos
abscesos, pues estas drogas pueden empeorar la respuesta
del paciente a la infección. El tratamiento implica el
drenaje percutáneo del absceso dirigido por ultrasonido o
TAC, seguida por terapia antibiótica. Después que el absceso
es drenado adecuadamente y se reduce la inflamación, el
segmento del intestino comprometido, se reseca.
Las fístulas ocurren en el 20 al 40% de los casos de la
enfermedad de Crohn. La mayoría de las fístulas son
enteroentéricas o enterocutáneas; En un número menor
las fístulas son enterovesicales o enterovaginales. Las
fístulas de enteroentéricas por sí mismas raramente
causan síntomas significativos y son encontradas a
menudo en los estudios de contraste de bario pedidos por
otra razón.
Las fístulas entero cutáneas ocurren comúnmente como
resultado de las fugas anastomóticas después de las
resecciones en la enfermedad activa. En estos casos, el
extremo cutáneo de la fístula está en la cicatriz y el extremo
entérico en la anastomosis. Sin embargo, las fístulas
entero cutáneas también ocurren espontáneamente, en
ausencia de cirugía. En estos casos el segmento inflamado
del intestino se adhiere a la cara interior de la pared
abdominal anterior. Aunque una fístula entero cutánea no
constituye una indicación absoluta para la cirugía, la
mayoría de los pacientes encuentran el drenaje a través
de la pared abdominal intolerable.
Las fístulas recto-vaginales se ven más comúnmente en
los casos de Crohn rectal activa. Si los síntomas son
mínimos, el tratamiento con metronidazole conduce a
veces a curación (60,61). El cierre primario ha sido
satisfactorio para algunos pacientes, mientras que
colostomía o una resección perineal abdominal han sido
necesarias para otros.
Las fístulas enterovesiculares comprometen generalmente
segmentos enfermos del ileon o del sigmoides. Los signos
incluyen, gas en la orina (pneumaturia) y las infecciones
recurrentes de la vía urinaria. El manejo quirúrgico se
requiere usualmente, especialmente si hay infecciones
recurrentes de la vía urinaria, debido al riesgo de daño
irreversible del riñón. La terapia quirúrgica implica la
resección del segmento intestinal comprometido.
Obstrucción
La obstrucción es una complicación común de la
enfermedad de Crohn, particularmente en el intestino
delgado y es un indicador principal para una cirugía (13,62).
La obstrucción del intestino delgado puede ser causada
por el engrosamiento de la mucosa como resultado de la
inflamación aguda, hiperplasia muscular y por cicatrización
de una inflamación anterior o por adherencias. Es
importante distinguir la obstrucción causada por la
inflamación de la mucosa y el edema de la obstrucción
causada por una cicatriz, porque la terapia médica
(particularmente corticoesteroides) puede ayudar con una
obstrucción por inflamación pero no tendrá ningún efecto
en una obstrucción por una cicatriz. Los pacientes que
tienen una obstrucción causada por la inflamación
generalmente tienen un curso prolongado de síntomas que
empeoran gradualmente; aunque los síntomas pueden
variar en severidad con el tiempo, no se resuelven
totalmente. En cambio, el paciente con la obstrucción
causada por una cicatriz o por las adherencias puede
sentirse bien y después repentinamente se obstruye el
intestino con un pedazo de alimento o se tuerce,
respectivamente. Si la obstrucción no se resuelve con la
succión nasogástrica y los corticoesteroides, la dilatación
endoscópica con balón o la cirugía son necesarias.
Enfermedad Perianal
La enfermedad perianal es una complicación
especialmente difícil de la enfermedad de Crohn (63,64).
El tipo más común de enfermedad perianal en los pacientes
de Crohn son las “etiquetas” de la piel (40%), las fisuras
(20%) y las fístulas (20%). Aunque la enfermedad perianal
puede ocurrir donde quiera en el tracto gastrointestinal si
hay enfermedad de Crohn es más comúnmente asociada
con la enfermedad rectal colónica. Las aberturas de la
fístula perianal están más comúnmente en la piel perianal
pero pueden estar en la ingle, la vulva o el escroto. Estas
fístulas se presentan como drenaje de material seroso o
mucoso. Si la fístula no drena libremente, hay acumulación
local de pus; se forman los abscesos, acompañados por
eritema, dolor al sentarse y al caminar e induración. El
diagnóstico adecuado del grado de la enfermedad perianal
requiere generalmente examen bajo anestesia y
resonancia magnética o ecoendoscopia.
La fístula perianal simple, debajo del esfínter y con
solamente una abertura se puede tratar generalmente,
empíricamente con antibióticos y los agentes
inmunosupresores con una tasa de respuesta de
aproximadamente 70%. La limpieza local cuidadosa con
los baños de asiento es el primer paso en el manejo de la
enfermedad. La fístula perianal compleja, implicando el
esfínter o con aberturas múltiples tiene un riesgo más
alto de no respuesta y a la formación de abscesos y
requerirá generalmente solución quirúrgica y después la
terapia médica con antibióticos e inmunosupresores, con
o sin infliximab. Las metas de la terapia son el
mejoramiento de síntomas locales y preservación del
esfinter. Los abscesos deben ser quirúrgicamente
drenados.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 109
RIESGO Y VIGIL ANCIA DEL CÁNCER DE
COLON
Los pacientes con colitis ulcerativa extensa tienen un
riesgo marcado de cáncer de colon. El riesgo de desarrollar
cáncer aumenta en 8 a 10 años apreciablemente después
del diagnóstico y aumenta con el tiempo. Los pacientes
con colitis ulcerativa de muchos años están en riesgo para
desarrollar cáncer incluso si sus síntomas han sido
relativamente menores (43,67). El riesgo de malignidad
es también una función del grado de la extensión
anatómica de la enfermedad; el riesgo es mucho mayor
con pancolitis que con enfermedad de colon izquierdo.
Después de 10 años de pancolitis ulcerativa la colonoscopia
se utiliza como vigilancia para buscar cáncer y para obtener
biopsias de la mucosa para descartar displasia. La displasia
es una trasformación del epitelio que no penetra a la
lámina propia. Existe estratificación nuclear, pérdida de la
polaridad nuclear y pleomorfismo celular y nuclear. La
displasia puede preceder el desarrollo del carcinoma y
puede identificar a los pacientes con colitis ulcerativa que
han desarrollado o tienen riesgo de desarrollar carcinoma.
La asociación de displasia y cáncer de colon en colitis
ulcerativa está demostrada y el screening por displasia es
usual aunque aún existe debate en cuanto a que tan extenso
debe ser el screening (68-71). Si se hace el diagnóstico de
displasia de alto grado y es confirmado por un patólogo
experto el paciente debe ir a colectomía. Si se hace el
diagnóstico de displasia de bajo grado la colonoscopia y
las biopsias deben repetirse y el paciente debe ser sometido
a colectomía solo si el diagnóstico se confirma.
Displasia de alto grado asociada a masa es una indicación
de colectomía. 30 biopsias tomadas de 4 en 4 cada 10 cm.
en el colon se requieren para tener una certeza de 90% de
detección de displasia.
La patología del cáncer de colon en la colitis ulcerativa
también difiere de la población general. Los carcinomas
multicéntricos se han reportado hasta en 26% de estos
cánceres. Los cánceres en colitis ulcerativa son más
probables de ser en gran parte submucosos. El tumor puede
ser indistinguible de la mucosa circundante, puede
aparecer como plano, como placa, o puede presentarse
como estenosis.
Mucha menor información está disponible en el cáncer
asociado con la enfermedad de Crohn (72). Para aquellos
con colitis de Crohn, la incidencia del cáncer de colon
aparece siendo más alta que en la población general pero
más baja que en la colitis ulcerativa (73). Como en la colitis
ulcerativa la incidencia de cáncer de colon en Crohn
aumenta con la duración de la enfermedad. Igualmente, el
desarrollo del cáncer de colon en la enfermedad de Crohn
se asocia con displasia. No obstante, no hay datos que
sugieran que la vigilancia de rutina sea acertada,
particularmente cuando recalculan los cocientes de costo
beneficio. Hay también una asociación rara entre la
enfermedad de Crohn del intestino delgado y el
adenocarcinoma del intestino delgado (74).
EL EMBARAZO Y L A ENFERMEDAD
INFLAMATORIA INTESTINAL
La EII afecta a muchas mujeres en edad adulta temprana,
y el efecto de la EII en el embarazo es un asunto importante.
Las mujeres que tienen EII tienen una normal o solamente
mínima deteriorada fertilidad (75,76). Sulfasalazine, pero
no mesalamine, causa azospermia y disminuye la fertilidad
del varón. La azospermia se resuelve cuando se
descontinúa la sulfasalazine.
En mujeres con EII en remisión las incidencias de la
prematuros, natimuertos y de defectos de desarrollo son
similares a los de la población general. Sin embargo, la
incidencia del aborto espontáneo es levemente más alta
en mujeres con EII (12%) que en la población general
(10%). En contraste, en mujeres con EII activa la incidencia
de los prematuros y del aborto espontáneo es más alta.
El uso de mesalamine, corticoesteroides, azatioprine y 6-
mercaptopurina durante el embarazo no se ha asociado a
un índice creciente de complicaciones fetales.
Methotrexate induce abortos y no debe ser dado a las
mujeres que puedan estar embarazadas. Metronidazole,
en cursos cortos, parece ser seguro en el embarazo.
Un número de estudios han determinado los efectos del
embarazo sobre la actividad de la EII. Si la enfermedad del
paciente es inactiva a la hora de la concepción, es probable
que siga siendo inactiva durante el curso del embarazo
(77,78). Sin embargo, si la enfermedad es activa a la hora
de la concepción, la EII tiende a empeorarse y/o ser difícil
llevarla a la remisión.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
EN LA NIÑEZ Y ADOLESCENCIA
El quince por ciento de pacientes con colitis ulcerativa y el
30% de pacientes con enfermedad de Crohn se presentan
antes de los 20 años de edad (79,80). Deficiencia en el
crecimiento es la mayor complicación en el 30% de niños
con enfermedad de Crohn. En el caso de la enfermedad de
Crohn leve y de corta duración, la falta del crecimiento se
manifiesta en el peso reducido para la talla. En el caso de
la enfermedad de muchos años, el crecimiento linear, el
desarrollo del hueso y la maduración sexual se retardan.
La desnutrición parece ser la causa principal del retraso
del crecimiento. La ingesta oral pobre debido a tratar de
evitar el dolor intestinal y los síntomas diarreicos
representan la causa primordial de la desnutrición en
niños. La mala absorción desempeña un papel mucho más
pequeño. La terapia con corticoesteroides también puede
contribuir a la falta de crecimiento. El retraso del
crecimiento es menos común para los niños con colitis
ulcerativa que para aquellos con enfermedad de Crohn.
El suplemento nutricional desempeña un papel importante
en el manejo de la EII pediátrica. Los niños tienen reservas
alimenticias más pequeñas y requisitos alimenticios más
altos por kilo que los adultos. Por otra parte, las deficiencias
alimenticias son una causa importante del retraso del
crecimiento en la niñez con EII. El suplemento oral con
110 Asociación Interamericana de Gastroenterología
fórmulas líquidas (81), el suplemento continuo por el tubo
nasogástrico (44,82), y Nutrición Parenteral Total , todos
han sido efectivas en la reducción de síntomas y revirtiendo
el retardo del crecimiento. El manejo médico de la EII en
la niñez es en gran parte igual que en la edad adulta (83).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Kirsner JB, Shorter RG. Inflammatory bowel disease. 4 th ed.
Baltimore: Williams & Wilkins, 1995.
2. Bayless TM. Current management of inflammatory bowel disease.
Philadelphia: BC Decker, 1989.
3. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med
1991;325:928.
4. Calkins BM, Lilienfeld AM, Garland CF, Mendeloff AI. Trends in
the incidence rates of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Dig
Dis Sci 1984;29:913.
5. Farmer RG, Michener WM, Mortimer EA. Studies of family history
among patients with inflammatory bowel disease. Clin
Gastroenterol 1980;9:271.
6. Weterman IT, Pena AS. Familial incidence of Crohn’s disease in
the Netherlands and a review of the literature. Gastroenterology
1984;86:449.
7. Roth MP, Petersen GM, McElree C, et al. Familial recurrence risk
estimates of inflammatory bowel disease in Ashkenazi Jews.
Gastroenterology 1989;96:1016.
8. Hugot JP, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, et al. Mapping of
susceptibility locus for Crohn’s disease on chromosome 16. Nature
1996;379:821.
9. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis. Final report
on a therapeutic trial. BMJ 1955;2:1041.
10. Waye J. The role of colonoscopy in the differential diagnosis of
inflammatory bowel disease. Gastrointest Endosc 1977;23:150.
11. Jalan KN, Sircus W, Card WI, et al. An experience of ulcerative
colitis. I. Toxic dilation in 55 cases. Gastroenterology 1969;57:68.
12. Truelove SC, Marks CG. Toxic megacolon. Part I: Pathogenesis,
diagnosis and treatment. Clin gastroenterol 1981;10:107.
13. Farmer RG, Hawk WA, Turnbull RB. Clinical patterns in Crohn’s
disease: a statistical study of 615 cases. Gastroenterology
1975;68:627.
14. Hellers G. Crohn’s disease in Stockholm County, 1955 – 1974: a
study of Epidemiology, results of surgical and longterm prognosis.
Acta Chir Scand (Suppl) 1979;490:1.
15. Hofmann AF. Bile acid malabsorption caused by ileal resection.
Arch Intern Med 1972;130:597.
16. Summers RW, Anuras S, Green J. Jejunal manometry patterns in
health, partial intestinal obstruction and pseudo-obstruction.
Gastroenterology 1983;85:1290.
17. Myren J, Bouchier IA, Watkinson G, et al. The O.M.G.E. Multi-
national inflammatory bowel disease survey, 1976 – 1982: a
further report of 2657 cases. Scand J Gastroenterol (Suppl)
1984;95:1.
18. Oliason G, Smedh K, Sjodahl R. Natural course of Crohn’s disease
after ileocolic resection: endoscopically visualized ileal ulcers
preceeding symptoms. Gut 1992;33:331.
19. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the
postoperative course of Crohn’s disease. Gastroenterology
1990;99:956.
20. Polito JM II, Childs B, Mellits ED, et al. Crohn’s disease: influence
of age at diagnosis on site and clinical type of disease.
Gastroenterology 1996;111:580.
21. Wyke RJ, Edwards FC, Allan RN. Employment problems and
prospects for patients with inflammatory bowel disease. Gut
1988;29:1229.
22. Haslock I, Wright V. Musculoskeletal complications of Crohn’s
disease. Medicine (Baltimore) 1973;52:217.
23. McEwen JC, Ling C, Kirsner JB. Arthritis accompanying ulcerative
colitis. Am J Med 1962;33:923.
24. Fernandez-Herlihy L. The articular manifestations of chronic
ulcerative colitis; an analysis of 555 cases. N Engl J Med
1959;251:259.
25. Miller MM. Ankylosing spondylitis, Reiter’s syndrome, psoriatic
arthritis and arthritis of inflammatory bowel disease. Prim Care
1984;11:271.
26. Christophi C, Hughes ER. Hepatobiliary disorders in inflammatory
bowel disease. Surg Gynecol Obstet 1985;160:187.
27. Mistilis SP. Pericholangitis and ulcerative colitis. 1. Pathology,
aetiology and pathogenesis. Ann Intern Med 1965;63:1.
28. Dew MJ, Thompson J, Allan RN. The spectrum of hepatic
dysfunction in inflammatory bowel disease. QJM 1979;48:113.
29. Mihas AA, Murad TM, Hirshowitz BI. Sclerosing cholangitis
associated with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1978;70:614.
30. Cooperman AM, Judd ES. The role of colectomy in hepatic disease
accompanying ulcerative and granulomatous colitis. May Clin
Proc 1972;47:36.
31. Cutler B, Donaldson GA. Primary sclerosing cholangitis and
obliterative cholangitis. Am J Surg 1969;117:502.
32. Deren JJ, Porush JG, Levitt MF, Khilnani MT. Nephrolithiasis as a
complication of ulcerative colitis and regional enteritis. Ann Intern
Med 1962;56:843.
33. Gelzayd EA, Breuer RI, Kirsner JB. Nephrolithiasis in inflammatory
bowel disease. Am J Dig Dis 1968;13:1027.
34. Dobbins JW, Binder HJ. Importance of the colon in enteric
hyperoxaluria. N Engl J Med 1977;296:298.
35. Grossman MS, Nugent FW. Urolithiasis as a complication of chronic
diarrheal disease. Am J Dig Dis 1967;12:491.
36. Present D, Rabinowitz J, Banks P, Janowitz H. Obstructive
hydronephrosis – a frequent but seldom recognized complication
of granulomatous disease of the bowel. N Engl J Med
1969;280:573.
37. Greenstein AJ, Sachar DB, Tzakis A, et al. Course of enterovesical
fistulas in Crohn’s disease. Am J Surg 1984;147:788.
38. Talamini MA, Broe PJ, Cameron JL. Urinary fistulas in Crohn’s
disease. Surg Gynecol Obstet 1982;154:553.
39. Baioco PJ, Gorman BD, Korelitz BJ. Uveitis occurring after
colectomy and ileal rectal sleeve anastomosis for ulcerative
colitis. Dig Dis Sci 1984;29:570.
40. Hudsom M, Chitolie A, Hutton RA, et al. Thrombotic vascular risk
factors in inflammatory bowel disease. Gut 1996;38:733.
41. Talbot RW, Heppell J, Dozois RR, Beart RW. Vascular complications
of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc 1986;61:140.
42. Lam A, Borda I, Inwood M. Coagulation studies in ulcerative
colitis and Crohn’s disease. Gastroenterology 1975;68:245.
43. Greenstein A, Sachar DB, Smith H, et al. Cancer in universal and
left-sided ulcerative colitis; factor determining risk.
Gastroenterology 1979;77:209.
44. Navarro J, Vargas J, Cezard JP, et al. Prolonged constant rate
elemental enteral nutrition in Crohn’s disease. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 1982;1:541.
45. O’Morain C, Segal AW, Levi AJ. Elemental diet as primary treatment
of acute Crohn’s disease: a controlled trial. BMJ 1984;288:1859
46. Saverymuttu S, Hodgson HJF, Chadwick VS. Controlled trial
comparing prednisolone with an elemental diet plus non-
absorbable antibiotics in active Crohn’s disease. Gut 1985;26:994.
47. Lochs H, Steinhardt HJ, Klaus-Wentz B, et al. Comparison of
enteral nutrition and drug treatment in active Crohn’s disease.
Gastroenterology 1991;101:881.
48. Lindor KD, Fleming R, Burnes JU, et al. A randomized prospective
trial comparing a defined formula diet, corticosteroids, and a
defined formula diet plus corticosteroids in active Crohn’s disease.
Mayo Clin Proc 1992;67:328.
49. Papadopoulou A, Rawashdeh MO, Brown GA, et al. Remission
following an elemental diet or prednisolone in Crohn’s disease.
Acta Pediatr 1995;84:79.
50. Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr, et al. National Cooperative
Crohn’s Disease CD Study: results of drug treatment.
Gastroenterology 1979;77:847.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 111
51. Meyer S, Sachar DB, Present DH, Janowitz HD. Olsalazine sodium
in the treatment of ulcerative colitis among patients intolerant
of sulfasalazine. Gastroenterology 1987;93:1255.
52. Dew MJ, Highes P, Haris AD, et al. Maintenance of remission with
oral preparation of 5-aminosalicylic acid doses by mouth.
Gastroenterology 1988;95:1679.
53. Truelove SC. Treatment of ulcerative colitis with local
hydrocortisone hemisuccinate sodium: a report on a controlled
therapeutic trial. BMJ 1958;2:1072.
54. Watkinson G. Treatment of ulcerative colitis with topical
hydrocortisone hemisuccinate sodium. BMJ 1958;2:1077.
55. Halvorsen S, Myren J. Aakvaag A. On the absorption of Prednisone
and Prednisolone disodium phosphate after rectal administration.
Scand J Gastroenterol 1969;4:581.
56. Lee AH, Taylor GM, James VHT, Walker G. Plasma prednisolone
levels and adrenocortical responsiveness after administration of
prednisolone-21 phosphate as a retention enema. Gut
1979;20:349.
57. Rutgeerts P, Lofbert R, Malchow H, et al. A comparison of
budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engl
J Med 1994;331:842.
58. Greenberg GR, Feagan BG, Marting F, et al. Oral budesonide for
active Crohn’s disease. N Engl J Med 1994;331:836.
59.
60. Steinberg DM, Cooke WT, Alexander-Williams J. Abscess and
fistulae in Crohn’s disease. Gut 1973;14:865.
61. Bernstein LH, Frank MS, Brandt LJ, Boley SJ. Healing of perianal
Crohn’s disease with metronidazole. Gastroenterology
1980;79:357.
62. Brandt LJ, Bernstein LH, Boley SJ, Frank MS. Metronidazole
therapy for perianal Crohn’s disease: a follow-up study.
Gastroenterology 1982;83:383.
63. Farmer RG, Hawk WA, Turnbull RB Jr. Indications for surgery in
Crohn’s disease: analysis of 500 cases. Gastroenterology
1976;71:245.
64. Williams DR, Coller JA, Corman ML, et al. Anal complications in
Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 1981;24:22.
65. De Dombal FT, Watts JMcK, Watkinson G, Goligher JC. Incidence
and management of anorectal abscess, fistula and fissure, in
patients with ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 1966;9:201.
66. Van Outryve MJ, Pelckmans PA, Michielsen PP, Van Maercke YM.
Value of transrectal ultrasonography in Crohn’s disease.
Gastroenterology 1991;101:1171.
67. Haggett PJ, Moore NR, Shearman JD, et al. Pelvic and perianal
complications of Crohn’s disease: assessment using magnetic
resonance imaging. Gut 1995;36:407.
68. Devroede GJ, Taylor WF. On calculating cancer risk and survival
of ulcerative colitis patients with the life table method.
Gastroenterology 1976;71:505.
69. Collins RH Jr, Feldman M, Fordtran JS. Colon cancer, dysplasia,
and surveillance in patients with ulcerative colitis: a critical review.
N Engl J Med 1987;316:1654.
70. Lennard-Jones JE, Morson BC, Path FRC, et al. Cancer in colitis:
assessment of the individual risk by clinical and histological
criteria. Gastroenterology 1977;73:1280.
71. Shanahan F. Discontent with dysplasia surveillance in ulcerative
colitis. Inflammatory Bowel Disease 1995;1:80.
72. Banks PA, Present DH. Surveillance in ulcerative colitis: is it
worthwhile? Does it save lives? Or does it just give discontent?
Inflammatory Bowel Disease 1995;1:84.
73. Greenstein AJ, Sachar DB, Smith H, et al. A comparison of cancer
risk in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Cancer
1981;48:2742.
74. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami H, et al. Increased risk of
large-bowel cancer in Crohn’s disease with colonic involvement.
Lancet 1990;336:357.
75. Darke SG, Parks AG, Grogano SL, Pollock DN. Adenocarcinoma
and Crohn’s disease. A report of two cases and analysis of the
literature. Br J Surg 1973;60:169.
76. Webb MJ, Sedlack RF. Ulcerative colitis in pregnancy. Med Clin
North Am 1974;55:823.
77. Khosla R, Willoughby CP, Jewell DP. Crohn’s disease and
pregnancy. Gut 1984;25:52.
78. De Dombal FT, Cantab MB, Watts JM, et al. Ulcerative colitis and
pregnancy. Lancet 1965;2:599.
79. Mogadam M, Korelitz BI, Ahmed SW, et al. The course of
inflammatory bowel disease during pregnancy and postpartum.
Am J Gastroenterol 1981;75:265.
80. Goligher JC. Ulcerative colitis. Baltimore: Williams & Wilkins,
1968.
81. Kyle J. Crohn’s disease. New York: Appleton-Century-Crofts, 1972.
82. Kirshner BS, Klich JR, Kalman SS, et al. Reversal of growth
retardation in Crohn’s disease with therapy emphasizing oral
nutritional restitution. Gastroenterology 1981;80:10.
83. O’Morain C, Segal AW, Levi AJ. Elemental diets in the treatment
of acute Crohn’s disease. BMJ 1980;281:1173.
84. Peppercorn M, Goldman P. Distribution studies of salicyl-
azosulfapyridine and its metabolites. Gastroenterology
1973;64:240-245.
85. Sulfasalazine PM. Pharmacology, clinical use, toxicity, and related
new drug development. Ann Intern Med 1984;101:377-386.
86. Schaik Av RM, Tongeren JV. Disposition of mesalazine form
mesalazine-delivering drugs in patients with inflammatory bowel
disease, with and without diarrhea. Scandanavian J Gastroenterol
1992;27(10):863-867.
87. Schroder H. Acetylator phenotype and adverse effects of
sulphasalazine in healthy subjects. Gut 1971;13:278-283.
88. Koltz U. Clinical pharmacokinetics of sulfasalazine, its
metabolites, and other prodrugs of 5-aminosalicylic acid. Clin
Pharm 1985;10:285-302.
89. Ireland A, Priddle J, Jewell D. Acetylation of 5-aminosalicylic acid
by isolated human colonic epithelial cells. Clin Sci (Colch)
1990;78(1):105-109.
90. Sutherland L, May G, Schaffer E. Sulfasalazine revisited: a meta-
analysis of 5-aminosalicyilic acid in the treatment of ulcerative
colitis. Ann Intern Med 1993;(7):118-123.
91. Greenfield S, Punchard N, Teare J, Thompson R. Review article:
The mode of action of aminosalicylates in inflammatory bowel
disease. Aliment Pharm Ther 1993;7:369-383.
92. MacDermott R. Progree in understanding the mechanisms of
action of 5-aminosalicylic acid. Am J Gastroenterology
2000;95(12):3343-3345.
93. Clemett D, Markham A. Prolonged-release mesalamine: a review
of its therapeutic potential in ulcerative colitis and Crohn’s
disease. Drugs 2000;59:929-956.
94. Aruoma O, Wasil M, Halliwell B, et al. The scavenging of oxidants
by sulfasalazine and its metabolites. Biochem Pharm
1987;36:2467-2472.
95. Aligayer H. Sulfasalazine and 5-ASA compounds. Gastroenterol
Clin North Am 19992;21(3):643-658.
96. Iofel E, Chawla A, Daum F, Markowitz J. Mesalamine intolerance
mimics symptoms of active inflammatory bowel disease. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2002;34(1):73-76.
97. Sentongo TA, Piccoli DA. Recurrent pericarditis due to mesalamine
hypersensitivity: a pediatric case report and review of the
literature. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;27(3):344-347.
98. David DS, Grieco MH, Cushman P Jr. Adrenal glucocorticoids
after twenty years. A review of their clinically relevant
consequences. J Chronic Dis 1970;22(10):637-711.
99. Galiant C, Kenny P. Oral glucocorticoids and their complications.
A review. J Am Acad Derm 1986;14(2 Pt 1):161-177.
100. Lane NE, Lukert B. The science and therapy of glucocorticoid-
induced bone loss. Endocrinol Metab Clin North Am
1998;27(2):465-483.
101. Vanden Berghe W, Francesconi E, De Bosscher K, et al.
Dissociated glucocorticoids with anti-inflammatory potential
repress interleukin-6 gene expression by a nuclear factor-kappa²-
dependent mechanism. Mol Pharm 1999;56(4):797-806.
112 Asociación Interamericana de Gastroenterología
102. Weinstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, Manolagas SC. Inhibition of
osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts
and osteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their
deleterious effects on bone. J Clin Invest 1998;102(2):274-282.
103. Lee M. Steroids and avascular bone necrosis. Drug Intell Clin
Pharm 1983;17(5):343-344.
104. Sandborn WJ. A review of immune modifier therapy for
inflammatory bowel disease: azathioprine, 6-mercaptopurine,
cyclosporine, and methotrexate. Am J Gastroenterol
1996;91(3):423-433.
105. VanScoik K, Johnson C, Porter W. The pharmacology and
metabolism of the thiopurine drugs: 6-mercaptopurine and
azathioprine. Drug Metab Rev 1985;16:157-162.
106. Sandborn WJ, Faubion WA. Clinical pharmacology of inflammatory
bowel disease therapies. Curr Gastroenterol Rep 2000;2(6):440-
445.
107. Caine R, Alexandre G, Murray J. A study of the effects of drugs in
prolonging the survival oh homologous renal transplants. Ann
NY Acad Sci 1962;99:743-748.
108. Lamers CB, Griffoen G, van Hogezand RA, Veenendaal RA.
Azathioprine: an update on clinical efficacy and safety in
inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl
1999;230:11-115.
109. Lewis JD, Bilker WB, Brensinger C, et al. Inflammatory bowel
disease is not associated with an increased risk of lymphoma.
Gastroenterology 2001;121(5):1080-1087.
110. Farrell RJ, Ang Y, Kileen P, et al. Increased incidence of non-
Hodgkin’s lymphoma in inflammatory bowel disease patients on
immunosuppressive therapy but overall risk is low. Gut
2000;47(4):514-519.
111. Fraser AG, Orchard TR, Robinson EM, Jewell DP. Long-term risk
of malignancy after treatment of inflammatory bowel disease
with azathioprine. Aliment Pharm Ther 2002;16(7):1225-1232.
112. Jolivet J, Schilsky R, Bailey B, et al. Synthesis, retention, and
biological activity of methotrexate polyglutamates in cultured
human breast cells. J Clin Invest 1982;70:351-360.
113. Egan L, Sandborn W. Methotrexate for inflammatory bowel
disease: pharmacology and preliminary results. Mayo Clin Proc
1996;71:69-80.
114. Gerber D, Bonham C, Thompson A. Immunosuppressive agents:
recent developments in molecular action and clinical application.
Transplant Proc 1998;30:1573-1579.
115. Sandborn W, Hanauer S. Antitumor necrosis factor therapy of
inflammatory bowel disease: a review of agents, pharmacology,
clinical result and safety. Inflammatory Bowel Dis 1999;5:119-
133.
116. Papadakis KA, Targan SR. Tumor necrosis factor: biology and
therapeutic inhibitors. Gastroenterology 2000;119(4):1148-1157.
117. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al. A short-term
study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis
factor alpha for Crohn’s disease. Crohn’s disease cA2 Study Group.
N Engl J Med 1997;337(15):1029-1035.
118. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the
treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J
Med 1999;340(18):1398-1405.
119. Fedorak RN, Canadian Association of Gastroenterology Clinical
Practice Guidelines: the use of infliximab in Crohn’s disease. Can
J Gastroenterol 2001;15(6):367-370.
120. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance
infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT 1 randomised trial.
Lancet 2002;359(9317):1541-1549.
121. Hanauer SB. Review article: safety of infliximab in clinical trials.
Aliment Pharm Ther 1999;(13)Suppl 4:16-22, 38.
122. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with
infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N
Engl J Med 2001;345(15):1098-1104.
123. Panaccione R. Infliximab for the treatment of Crohn’s disease:
review and indications for clinical use in Canada. Can J
Gastroenterol 2001;15(6):371-375.
124. Bickston SJ, Lichtenstein GR, Arseneau KO, et al. The relationship
between infliximab treatment and lymphoma in Crohn’s disease.
Gastroenterology 1999;117(6):1433-1437.
S ÍNDROME DE I NTESTINO I RRITABLE
Síndrome de Intestino Irritable.
Factores poco conocidos
Richard A. Awad Reyes*
El síndrome de intestino irritable (SII) es una
desconcertante condición que incluye alteración en la
motilidad, cambios moleculares, hipersensibilidad
visceral, interacción cerebro -intestinal anormal,
disfunción autónoma, activación inmune, mayor
crecimiento bacteriano del intestino delgado, e
importante dependencia sicológica. Constituye un
problema sumamente complejo, por lo cual es preciso
conocerlo en detalle a efecto de obtener mejores
resultados para su tratamiento y prevención (1). En este
capítulo abordamos no lo reiterado de su clínica y
clasificación sino los aspectos desconocidos para muchos
y poco conocidos para otros de este interesante síndrome
que debería llamarse “síndrome de individuo irritable”
considerando la participación de tantos sistemas en su
fisiopatología.
EPIDEMIOLOGÍA
El SII está distribuido en todos los grupos de edad,
afectando tanto hombres como mujeres. Es la enfermedad
gastrointestinal no infecciosa más frecuente (2,3). Su
incidencia real no es fácilmente determinada, siendo por
lo tanto, estimada en cerca del 1% por año. Eso significa
que anualmente, cerca de 60 millones de nuevos casos
podrán recibir el rótulo de esa afección. Algunos autores,
ciertamente más radicales, admiten que todas las
personas, indistintamente, tienen o tendrán, en algún
momento de sus vidas, síntomas pasajeros o
permanentes, sugestivos del SII (3).
La mayoría de los enfermos con SII no buscan asistencia
médica, probablemente, debido a su adaptación o
resignación a los síntomas o porque los mismos son de
intensidad tolerable, o todavía, poco frecuentes, motivos
que comprometen cualquier cálculo de su incidencia o
prevalencia en los estudios de población. Contribuye
(*): Jefe, Unidad de Medicina y Motilidad Experimental.
Servicio de Gastroenterología U107, Hospital General de
México
Investigador Titular, Institutos Mexicanos de Salud
Tutor, de Maestría en la Universidad Nacional Autónoma
de México y de Tesis en la Escuela Superior de Cómputo
del Instituto Politécnico Nacional
(**): Profesor Titular de Gastroenterología
Coordinador del Curso de Pos Grado de la Facultad de
Medicina de la Pontifícia Universidad Católica de
Campinas
Asociación Interamericana de Gastroenterología
Flavio Antonio Quilici**
también, la tendencia de algunos médicos en generalizar
ese diagnóstico, sin atender correctamente los criterios
clínicos que, periódicamente, han sido objeto de
perfeccionamiento y divulgados por la literatura
especializada. Este hecho altera, significativamente,
cualquier análisis epidemiológico relacionado con su
estudio, además de que la mayor parte de esos enfermos
consulta o se mantiene en tratamiento con médicos no
especialistas (2).
A pesar de estas limitaciones, hay estudios efectuados a
partir de cuestionarios específicos, identificando
prevalencias variadas, conforme al área geográfica y al
número de criterios diagnósticos adoptados.
En una evaluación hecha en los Estados Unidos de América
por Sandler y cols. (1990), por medio de una encuesta de
población en varios estados americanos, ese dato fue
calculado, correspondiendo a una prevalencia del 3% de
los entrevistados, utilizando criterios clínicos adaptados a
aquella epoca. Enseguida en el 2000, Saito y cols. (4), a
partir de los criterios de Roma II, estimaron un 20%. De los
resultados obtenidos en diferentes países se calcula que
del 10 a 20% de la población mundial, como un todo, tienen
síntomas que permiten clasificarlos como portadores del
SII. Factores culturales, aspectos regionales, estilo de vida,
condiciones económicas de las poblaciones investigadas
y diversidad de criterios en su definición, así como el sexo
y la edad infieren en las variaciones registradas en estos
estudios epidemiológicos. Su mayor prevalencia entre
mujeres, en proporción de 2:1, fue encontrada por Taub y
cols. (5), sin diferencia racial, evaluadas entre caucásicos
y descendientes de negros africanos. La predominancia
entre mujeres (2) observada en estudios del mundo
occidental, en especial, la forma de constipación, puede
ser parte del comportamiento femenino, siempre más
atenta con su salud. Sin embargo, en los países orientales,
por tabúes culturales o inhibiciones sociales, la mujer
busca menos veces atención médica, lo que hace invertir
la escala de predominancia en favor de los hombres. En
Brasil, un consenso nacional concluyó, a través de un
cuestionario respondido por especialistas que, de 2250
portadores de SII registrados, la distribución en relación
con alteración intestinal fue de 34% para pacientes en
los cuales predominaba la diarrea, 25% con predominio
de constipación y 41% de presentación alternante. En este
estudio el mayor porcentaje de pacientes con SII (58.6%)
era del grupo femenino (6) aspecto epidemiológico ligado
113
al sexo que no concuerda con la literatura. La mayor
incidencia femenina ha sido también observada en
pacientes mexicanos (7-10). Por otra parte, algunos
estudios sugieren que la predominancia femenina en los
pacientes con SII puede ser consecuencia de fibromialgia
coexistente (11). Y otros sugieren que una vez que ha sido
establecido el conocimiento relativo a diferencias de sexo
en una enfermedad, esto podría causar una evaluación
sesgada por el sexo, es decir, que los hombres y las
mujeres puedan ser tratados de manera diferente. Por otra
parte, el que el SII sea más común en mujeres es
generalmente considerado como causa de aumento en
la susceptibilidad, sin embargo, ha sido ignorada la
posibilidad opuesta de que ser hombre pueda proteger
en alguna forma de la enfermedad. Estudios recientes
revelan que los hombres con SII presentan menos
características masculinas comparados con controles,
independientemente de la prevalencia de homosexualidad
que no fue diferente entre los grupos. Este estudio añade
otra dimensión al papel del sexo en las alteraciones
gastrointestinales funcionales (12). Por otra parte, el
procesamiento central de los estímulos viscerales difiere
de acuerdo al sexo en los pacientes con SII. En respuesta
a estímulos viscerales, las mujeres muestran mayor
activación en la corteza prefrontal ventromedial, la corteza
cingulada anterior derecha y en la amigdala izquierda,
mientras que los hombres muestran mayor activación en
la corteza prefrontal dorsolateral derecha, la insula y el
puente dorsal (13). El SII tiene sus síntomas iniciales
incidiendo preferentemente en los adultos jóvenes, entre
20 a 45 años de edad. Sin embargo, los niños también
presentan síntomas (14). Evidentemente, cuando en un
individuo de mayor grupo de edad surgen modificaciones
de su ritmo intestinal es indispensable establecer un
programa de investigación para separar la enfermedad
orgánica. El SII es una disfunción que se acompaña de
un impacto social importante por interferir en la calidad
de vida de los enfermos de forma que compromete todas
sus actividades (15). Desde el punto de vista económico,
también es importante, en razón del costo directo para el
sistema de salud, por medio de consultas, exámenes
innecesarios y medicamentos. A este respecto, el costo
anual del tratamiento para el SII en los Estados Unidos
de América ha sido estimado entre 1.7 y 10 billones de
dólares americanos en costo médico directo y de 20
billones de dólares americanos por el costo indirecto (16).
Alteraciones moleculares en el SII.
Se han descrito varias deficiencias moleculares en el SII,
más importantemente en relación con la serotonina (5-
HT). La 5-HT juega un papel crítico en la regulación de la
secreción, sensación y motilidad gastrointestinal; por lo
tanto, alteraciones en la biosíntesis, contenido, liberación
y recaptación de esta puede contribuir a una función
desorganizada en la actividad gastrointestinal. A este
respecto, se han encontrado defectos moleculares
relativos a disminución del contenido de 5-HT y del
transportador de recaptación de 5-HT en la mucosa del
recto de pacientes con SII y con colitis ulcerativa (17).
Datos interesantes dado que el SII y la colitis ulcerativa
poseen diferentes propiedades fisiopatológicas y que esto
114 Asociación Interamericana de Gastroenterología
representa la primera demostración de alteraciones
moleculares específicas del intestino en pacientes con SII,
apoyando la afirmación que la alteración de la función
gastrointestinal en el SII comprende cambios intrínsecos
al intestino. También en pacientes con SII se describe
degeneración neuronal e infiltración de linfocitos en el
plexo mientérico del yeyuno proximal (18), niveles
anormales de neuropéptido Y y niveles inferiores de
péptido YY en el colon descendente de pacientes con SII
comparados con controles (19), infiltración de mastocitos
cercanos a la inervación de la mucosa del colon (20) y
cambios en la concentración de sustancia P (21). Por otra
parte, la interacción cerebro-intestinal es considerada
como un factor primordial en la fisiopatología del SII. En
este contexto, la activación de regiones cerebrales
condicionadas por distensión de un balón en el recto y
registradas con tomografía con emisión de positrones
revela en pacientes con SII mayor actividad en el sistema
límbico y su corteza asociada, especialmente la corteza
prefrontal (22).
Salud mental, estrés, depresión y SII
La interfase entre psiquiatría y SII está bien establecida,
con co-morbilidad siquiátrica entre el 20% al 60%; siendo
los trastornos de ansiedad, depresión y somatoformos
las condiciones más frecuentemente señaladas (23). El
aprendizaje social es un factor identificado en el aumento
de la vulnerabilidad para el desarrollo del SII. Madres con
síntomas intestinales funcionales probablemente buscan
tratamiento cuando sus niños presentan síntomas, lo cual
provee evidencia de un refuerzo social temprano en el
comportamiento de la enfermedad. Este refuerzo puede
aumentar la vulnerabilidad del niño a un rango de
trastornos funcionales, incluyendo el SII (24). El estrés
constituye un lazo de unión entre el SII y las alteraciones
sicológicas. Un reporte reciente indica que la
hipersensibilidad visceral crónica puede modular el efecto
del estrés en la defecación por medio de una vía
serotoninérgica y sugiere que la hipersensibilidad visceral
puede estar relacionada a la susceptibilidad de la
respuesta defecatoria a los eventos de estrés en pacientes
con SII (25). Además, se ha descrito que el estrés induce
exageración de la respuesta neuroendocrina y alteración
en la percepción visceral lo cuál podría explicar algunos
de los síntomas gastrointestinales relacionados con el
estrés en el SII (26). Por otra parte, en relación con
respuestas fisiológicas, en pacientes con SII la tolerancia
aumentada a la distensión rectal posterior a tratamiento
psicológico se asocia significativamente con cambios en
el estado psicológico. La depresión ha sido relacionada
con el SII, pero los mecanismos fundamentales de esta
relación son desconocidos. Los pacientes con SII y fuerte
depresión reportan mas intesidad de dolor lo cual puede
ser explicado por su tendencia a participar en
pensamientos catastróficos específicos al dolor. Esto
sugiere que la relación entre depresión y dolor trabaja
parcialmente a través de las creencias del paciente en
relación con su dolor en general y a la catastrofización
de su dolor en particular (27).
 FIGURA 1

Marcadores fisiológicos y morfológicos en el SII de estudios innecesariamente solicitados. La mejor

evidencia vigente en la actualidad no apoya el uso rutinario
A pesar de la reiteración de que el SII es un trastorno
de exámenes de sangre, de materia fecal, prueba de aliento,
funcional, existe en la literatura evidencia que debe ser
radiología de abdomen o colonoscopia a efecto de excluir
considerada. Resultados fisiológicos indican cambios en
enfermedad gastrointestinal orgánica en pacientes con
la motilidad recto-anal en pacientes con SII. Las
síntomas típicos de SII y sin características de alarma (31).
observaciones muestran mayor amplitud de la espiga rectal
Por otra parte, en la actualidad se apoya la utilización de
en estado basal, aumento de la amplitud de la espiga rectal
pruebas fisiológicas a efecto de proveer bases para
en respuesta a la comida y mayor frecuencia, duración y
identificar poblaciones mas homogéneas y blancos
amplitud de inhibición del reflejo recto anal inhibitorio
terapéuticos en las llamadas enfermedades funcionales,
espontáneo (10) (figura 1). Asimismo, se ha sugerido que
es decir en busca de biomarcadores (32). En este contexto,
los pacientes con SII presentan mayor sensibilidad en
en México, se ha demostrado desde 1993 mediante estudios
respuesta a la distensión rectal. En América latina, en la
de manometría y electromiografía rectoanal (figura 1), la
Unidad de Medicina y Motilidad Experimental en México,
presencia de fisiología motora rectal anormal en pacientes
se ha sustentado dicho concepto y obtenido en voluntarios
con SII (10), hallazgos reportados como nuevos en el 2004
sanos el umbral de sensibilidad rectal normal que es de 32
en la misma revista por otro grupo de investigadores en
mmHg (14) (figuras 2,3), valor igual al obtenido por Delvaux
Canadá (29). Estos datos en conjunto apoyan el hecho de
y cols (28). Estos datos que evidencian una fisiología
que en los pacientes con SII es preciso efectuarles una
motora rectal anormal han sido recientemente sustentados
adecuada manometría rectoanal a efecto de evidenciar
por otros investigadores (29). Las características del piso
alteración fisiológica motora y orientar más
pélvico también contribuyen al problema primario de
adecuadamente el tratamiento. Por otra parte, la
movimiento. La defecografía muestra que los pacientes con
hiperactividad rectal constituye el marcador biológico mas
SII son incapaces de abrir el ángulo rectoanal durante la
recientemente reportado por diferentes grupos de
defecación (8) y la ultrasonografía rectal muestra que en
investigadores (29, 33). A este propósito es necesario
el SII el grosor total de la pared rectal en reposo es menor
practicar un estudio de sensibilidad rectal mediante un
que en sujetos sanos (7).
barostato (figura 3) y compararlo con valores obtenidos de
Diagnóstico del SII voluntarios sanos, que es de 32 mmHg (14). Dada la múltiple
participación de órganos, en realidad el SII debe ser
Tradicionalmente el SII ha sido considerado como un
denominado síndrome de individuo irritable por lo que
diagnóstico por exclusión en lugar de un diagnóstico
hemos determinado también el umbral de sensibilidad
primario. Lo cuál a la luz de las alteraciones fisiológicas
fisiológica del esófago en voluntarios sanos que es de 19.5
y moleculares descritas es un error definitivamente
mmHg (34). Se deben evaluar las características del piso
insostenible en la actualidad. Evidentemente el
pélvico mediante defecografía (8) y ultrasonografía rectal
diagnóstico clínico es de gran valía, de hecho, con el paso
(7). Modernos acercamientos diagnósticos como la
del tiempo se ha podido corroborar la durabilidad del
medición con ELISA de calprotectina rectal puede ayudar
diagnóstico del SII basado en criterios clínicos (30).
en el diagnóstico diferencial entre el SII y la enfermedad
Además es fuertemente recomendado un acercamiento
de Crohn (35).
basado en evidencias para efectuar el diagnóstico, sobre
todo considerando el alto costo que representa la cantidad

Asociación Interamericana de Gastroenterología 115

 FIGURA 2
Asociación del SII con otras enfermedades
El SII y la colitis ulcerativa comparten características
clínicas, incluyendo diarrea, constipación y molestia
abdominal. Datos recientes indican que el SII y la colitis
ulcerativa están asociadas con cambios moleculares
semejantes en el mecanismo de función de la 5-HT (17).
Dato muy interesante es que la incidencia de isquemia
del colon en gente con SII es 3.4 veces mayor que en las
personas sin SII, lo que sugiere que la isquemia del colon
aunque inusual en pacientes con SII, puede constituir una
parte distintiva de la historia natural del SII (36). Por otra
parte, el SII se asocia con una serie de enfermedades
consideradas como condicionantes de muy mala calidad
de vida. Se asocia con fibromialgia, la cuál es una
enfermedad de larga duración, con dolor músculo
esquelético generalizado, asociada con hipotensión
ortostática, taquicardia, fatiga marcada, trastornos del
sueño, alteraciones sicológicas, parestesias, cefalea y con
significativa predominancia femenina en pacientes con
SII (11). La enfermedad celíaca es causada por una
compleja respuesta inmunológica inducida por proteínas
en personas susceptibles. En cuidados primarios, un
grupo apropiado para estudio es gente con anemia
(especialmente mujeres) cansancio crónico y síntomas
abdominales como los del SII. Sin embargo, la evidencia
actual indica la necesidad de validación de estudios que
indiquen prevalencia aumentada de esta enfermedad en
pacientes con SII (31). Se ha relacionado también con
trastornos siquiátricos como pánico y agarofobia,
síndrome de fatiga crónica y dolor pélvico crónico (37).
TRATAMIENTO
El abordaje del paciente con SII es importantemente
clínico. La mayoría de los pacientes son atendidos por el
médico general que deberá estar bién preparado para
hacerlo. El tratamiento será basado en la naturaleza y
gravedad de los síntomas, en el grado de modificación
116 Asociación Interamericana de Gastroenterología
fisiológica y compromiso funcional y en las características
de las alteraciones psicosociales de cada enfermo (38).
Los pacientes con SII se presentan, con frecuencia, con
síntomas leves (70%). En general, son tratados en
servicios de atención primaria, mantienen sus actividades
diarias normales, tienen poca o ninguna dificultad
psicosocial y no son grandes usuarios de los servicios de
salud. Responden, en general, a un abordaje general de
tratamiento que envuelve educación con relación a lo que
es la enfermedad, tranquilizantes, cambios dietéticos y
de estilo de vida. Una proporción menor de enfermos
(25%) presenta síntomas moderados, en general
intermitentes, pero a veces, incapacitantes. Sus síntomas
están, en general, relacionados a fisiología alterada del
intestino, como por ejemplo, que empeoran con la
alimentación, se alivian con la defecación y asociados
con frecuencia, a disturbios psicológicos. En estos casos,
el tratamiento agrega a lo arriba citado, el uso de fármacos
que actúan en el intestino, tales como, anticolinérgicos,
antidiarreicos, etc. y en algunos casos, tratamiento
sicológico. El uso de antidepresivos consiguientemente
puede ser contemplado en este grupo de pacientes.
Apenas un pequeño grupo de pacientes con SII (5%)
presenta síntomas graves o refractarios (39). Esos
enfermos deben ser valorados en centros de referencia
ya que se presentan con dolor abdominal más intenso,
muchas veces constante y alteraciones sicosociales en
asociación con alto grado de utilización de servicios de
salud. En estos casos, frecuentemente es necesaria
medicación antidepresiva. Aunque difícil, se ha reportado
que en casos seleccionados pueden ser encaminados a
centros de salud mental, juntamente con el seguimiento
de visitas regulares al médico de atención primaria para
apoyo clínico y psicosocial (39,40).
Abordaje dietético
dietético. La naturaleza exacta de la relación
entre el alimento y el comportamiento del intestino es
controvertida, pero es incuestionable su importancia por
 FIGURA 3

14-feb-05 A WAD, R.A. y cols. UNIDAD DE MEDICINA Y MOTILIDAD EXPERIMENTAL-

SERVICIO GASTROENTEROLOGIA-HGM
la percepción y relevancia dada por los pacientes. Varias Dolor y distensión abdominal
abdominal. Los medicamentos
publicaciones muestran que la reactividad intestinal está utilizados con mayor frecuencia para el tratamiento del
relacionada a los alimentos en general y no a cualquier dolor en el SII son los antiespasmódicos. La justificación
sustancia alimenticia específica (38). de su uso se basa en la supresión de la respuesta contractil
a las actividades estimuladoras. Las siguientes drogas
El valor de la utilización de dieta rica en fibra para el SII
antiespasmódicas han mostrado eficacia superior al
es controvertido en la literatura (41). Las fibras solubles
placebo en el SII: bromuro de cimetropium (compuesto
pueden, paradójicamente, ser útiles para mejorar la
antimuscarínico), bromuro de pinaverio (antiespasmódico
diarrea, mientras que, las insolubles, pueden ser utilizadas
musculotrópico, bloqueador de canales de calcio con
para el tratamiento de los casos de constipación. En la
acción selectiva gastrointestinal), medicación utilizada en
práctica poca diferencia clínica se observa con el uso de
dosis de 200 mg, en dos tomas orales diarias de 100 mg
los diferentes tipos de fibra, cualquiera que sea la
(9,43), mismo que a través del tiempo ha demostrado
indicación clínica de su uso, una vez que, con frecuencia,
efectividad en pacientes con SII con constipación o diarrea
existe una alternancia de diarrea y constipación. Cuando
predominante y alternante, en población mexicana se ha
se utiliza, se recomienda su administración en forma
estudiado su efectividad tanto clínica como fisiológica
gradual hasta que se alcanza la dosis necesaria para el
(43). El bromuro de pinaverio disminuye la
alivio de los síntomas. Tal medida, tiende a evitar efectos
hipersensibilidad visceral, elemento clave en el SII (9);
colaterales, tales como, distensión por gases, cólicos,
menta piperita (bloquedor de canales de calcio) (44);
nauseas, promovidos por su introducción rápida. La
bromuro de octilonio (derivado de amonio cuaternario
respuesta a una dieta con mas o menos fibra no debe ser
con propiedades de antagonistas del calcio); trimebutina
valorada en períodos inferiores a una semana (41). Las
(antagonista periférico opiáceo), en dosis de 600 mg, en
fibras pueden estimular el tránsito intestinal pero no
tres tomas orales diarias de 200 mg; clorhidrato de
presentan acción clínica en el componente doloroso del
mebeverina, (con actividad anticolinérgica), es utilizado
síndrome.
en dosis de 400 mg/dia, en dos tomas orales de 200 mg
Se debe evitar estimular un comportamiento inadecuado (mañana y noche). La experiencia en América Latina,
del paciente con relación a los hábitos dietéticos debido, incluyendo un estudio en Brasil, con el uso de mebeverina,
sobretodo, a existencia de tabúes alimentarios por tres años consecutivos en pacientes con SII mostró
(intolerancia alimenticia específica) que deben ser que se trata de una buena opción terapéutica por su
desmitificados (39). amplia aplicación, pudiendo ser utilizada en todas las
for mas del síndrome (diarreica, constipación o
Abordaje medicamentoso
medicamentoso. Hasta el momento no hay
alternante), en cualquier sexo y que contribuye, no solo,
tratamiento específico para el SII (39). En su terapéutica
a la mejoría del dolor abdominal, sino también, a sus
hay que considerar la alta respuesta al placebo, en hasta
alteraciones intestinales (45). La diciclomina puede ser
65% de los casos, en varios estudios controlados (1,38,42).
utilizada en pacientes con exacerbación del reflejo gastro-
La prescripción medicamentosa es, por tanto, dirigida
cólico antes de las comidas, principalmente del desayuno
para el tratamiento sintomático predominante en cada
en dosis de 20 gotas por vez.
caso clínico, tomando en cuenta la intensidad y frecuencia
de los síntomas. Constipación
Constipación. El aumento de fibra en la dieta o el uso de
productos que estimulan las evacuaciones es

Asociación Interamericana de Gastroenterología 117

recomendado para pacientes portadores de SII con
predominio de constipación. Una gran serie de drogas
laxantes se encuentran a disposición de los médicos.
Como orientación general, deben de evitarse drogas
catárticas, por los efectos colaterales de cólico abdominal
y riesgo potencial a los plexos del sistema nervioso
entérico. Como alternativa tenemos, por ejemplo, el uso
de Macrogol 3350, un laxante osmótico (polietilenglicol),
bien tolerado y seguro, en dosis de una a tres bolsas por
día (46).
Diarrea
Diarrea. La loperamida (2 a 4 mg hasta 3 veces por día),
un opiáceo que disminuye el tránsito intestinal, intensifica
la absorción intestinal de agua y de iones y fortalece el
tono del esfínter anal, mejorando con eso, la diarrea, la
urgencia y el escape fecal en pacientes con SII sin impacto
en el componente doloroso del síndrome. Por no cruzar
la barrera hematoencefálica, su uso es preferible al
difenoxilato y a la codeína para el tratamiento con
predominio de diarrea. En algunos pacientes su uso puede
empeorar el dolor abdominal. Si aunado a las alteraciones
fisiológicas se determina clínicamente el predominio de
diarrea se pueden considerar agonistas alfa-2
adrenérgicos como la clonidina y la lidamidina (42).
Alteraciones psicológicas
psicológicas. Algunos reportes indican que
la intervención siquiátrica es efectiva en la reducción de
los síntomas del SII (23). Los antidepresivos poseen
propiedades neuromoduladoras y analgésicas
independientes de su efecto sicotrópico (39). Su
indicación va a depender de la intensidad de los síntomas
o del hecho de que el paciente presente disturbios síquicos
mas intensos, crónicos o recidivantes (39). Los
antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina,
desipramina, doxepina entre otros) son los mas utilizados,
pero aún se reporta la necesidad de trabajos con
obtención de datos con más rigurosa metodología (47).
Por otra parte, el beneficio de los inhibidores selectivos
de la recaptación de 5-HT (fluoxetina, sertralina,
paroxetina entre otros) no está muy claro. Los resultados
más recientes de ambos, antidepresivos tricíclicos y de
inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT muestran
que pueden mejorar la satisfacción del paciente o su
calidad de vida pero sin aliviar la mayoría de sus
principales síntomas gastrointestinales. Esto sugiere que
la terapia antidepresiva representa cuando mucho solo
una solución temporal. Clínicamente, en pacientes con
diarrea se prefiere el uso de tricíclicos mientras que en
los pacientes con constipación se prefiere el uso de
inhibidores de la recaptación de serotonina. En virtud del
potencial de dependencia y de la interacción con otros
medicamentos, se debe tener cuidado en prescribir
ansiolíticos benzodiazepínicos.
Nuevas terapias
terapias. Nuevas terapéuticas para el SII están
siendo evaluadas en estudios clínicos. Incluyen agentes
farmacológicos capaces de modular la hipersensibilidad
visceral y las alteraciones motoras: los agonistas
encefalinérgicos kappa (fedotozina), los antagonistas de
los receptores de 5HT3 (alosetrón y cilansetrón), los
agonistas de los receptores de 5HT4 (prucalopride y
tegaserod) y los antagonistas de los receptores de CCK
(loxiglumide).
118 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Alosetrón, potente y altamente selectivo antagonista de
los receptores de 5-HT3, mostró ser clínicamente eficiente
en pacientes femeninas con SII con predominancia de
diarrea, sin embargo, después de comercializado en
Estados Unidos de América presentó efectos adversos,
incluyendo la muerte, lo cual resultó temporalmente en
su retiro del mercado. Actualmente ha sido reaprobado
bajo graves restricciones, por lo que no es muy probable
que llegue a ser opción de tratamiento muy importante
(48).
El maleato de tegaserod es un agonista parcial de los
receptores de 5-HT4 con moderada afinidad para el
receptor de 5-HT1 que ha mostrado ser efectivo para el
tratamiento exclusivo en mujeres con SII con constipación
únicamente. El uso en otras formas del SII o en hombres
no es autorizado (49). No obstante, es preciso considerar
que los agonistas de receptores de 5-HT1, como los
utilizados para el tratamiento de la migraña, pueden
causar contracción de la arteria coronaria, espasmo
coronario y hasta infarto del miocardio, por lo que deben
prescribirse previa revisión de riesgo cardiovascular
subyacente (50). El tegaserod, posee efecto procinético,
tiene propiedades únicas de acelerar el tránsito
gastrointestinal y mejorar la distensión abdominal. Es
utilizado en dosis de 12 mg, en dos tomas orales diarias
de 6 mg, máximo por ocho a 12 semanas. Es una droga
que potencialmente puede también ayudar a controlar los
síntomas dispéticos tipo dismotilidad que con alguna
frecuencia se sobreponen a los síntomas del SII.
Tanto el alosetrón, como el tegaserod han sido
involucrados en el advenimiento de isquemia colónica
en pacientes con SII tratados con estos medicamentos.
Sin embargo, es muy interesante estar al corriente de que
la incidencia de isquemia colónica en sujetos con SII es
de 3.4 veces mayor que en sujetos sin SII, por lo que la
isquemia colónica aunque inusual en pacientes con SII,
puede sin embargo ser parte de la historia natural del
SII, o consecuencia de la terapia, o manifestación de otra
patología intestinal (36).
El cilansetrón, un antagonista de los receptores de 5-HT3
(51,52) se encuentra en fase final de estudios clínicos (fase
III), en varios centros de excelencia en gastroenterología
del mundo, incluido Brasil y en registro en la Unión
Europea y los Estados Unidos de América. Se ha mostrado
seguro y eficaz para el tratamiento del SII con predominio
de diarrea en ambos sexos.
Nuevos tratamientos en consideración para el SII
Existen nuevos y promisorios acercamientos terapéuticos
que sin duda serán de gran utilidad, básicamente los
relacionados con receptores. La asimadolina es un
agonista kappa opiaceo que disminuye la percepción del
dolor inducido por distensión del colon en pacientes con
SII (28). El péptido sustancia P y sus receptores de takinina
han sido objeto de considerable investigación. Reportes
indican que los antagonistas de los receptores de NK1 y
los antagonistas de los receptores de takinina NK2 pueden
tener valor terapéutico en el SII. Así como también los
nuevos receptores de ATP, los P2X. Por otra parte, el factor
liberador de corticotropina coordina la respuesta neural,
endocrina, e inmune al estrés, por lo que sus antagonistas
ofrecen promisorios resultados en pacientes con SII. La
administración periferica de alpha CRH, un antagonista
no selectivo de los receptores de corticotropina mejora
la motilidad gstrointestinal y la percepción visceral en SII.
La dexloxiglumida, un antagonista de los receptores 1 de
colecistoquinina también está en desarrollo para el SII
con constipación. Estudios recientes con octreotido
sugieren un efecto anti hiperalgésico en la percepción
visceral. Acercamientos terapéuticos no ortodoxos deben
también ser contemplados. Componentes de la flora
intestinal como el Lactobacillus acidophilus y el
Bifidobacterium bifidus han sido empíricamente
utilizados durante largo tiempo como agentes
terapéuticos. Combinaciones más complejas de
probióticos (53) para bacterioterapia terapéutica están
ahora disponibles, sin embargo la mezcla más elaborada
de bacterias probióticas derivadas del humano es por
definición la flora fecal. La bacterioterapia fecal utiliza la
flora humana como una mezcla probiótica terapéutica de
organismos vivos. Sin embargo, los estudios clínicos
sobre probióticos incluyen pocos pacientes por lo que
requieren mejor validación. Preparaciones de hierbas
también han sido utilizadas, pero carecen de datos
controlados que apoyen su eficacia. Otros acercamientos
como la hipnoterapia (54) y el yoga (55) sugieren efecto
benéfico en pacientes con SII.
Recientemente hemos observado una estrecha relación
entre el SII, dispepsia y enfermedad por reflujo
gastroesofágico (56), lo cuál apoya el uso de bloqueadores
de bomba para el control del ácido en pacientes con SII.
Papel de la cirugía en el SII
Los pacientes con SII presentan mayor tasa quirúrgica.
Comparados con sujetos sin SII, los sujetos con
diagnóstico de SII reportan tasas de colecistectomía 3
veces mayor que estos, apendicetomía e histerectomía 2
veces mayor y cirugía de espalda 50% más (57). Reportes
relativos a efectos benéficos de ciertos tipos de cirugía
como la abdominoplastía concluyen que los síntomas del
SII no empeoran a corto plazo, por la cirugía y que pueden
ser aliviados en algunos casos (58), sin embargo, la
metodología de estos estudios deja mucho que desear,
por lo que no pueden ser considerados adecuadamente.
Por otra parte, otros estudios indican que en muchos
pacientes con SII existe una alteración física recto anal
asequible a tratamiento físico. A este respecto, la
corrección de prolapso mucoso y otros problemas anales
produce mejoría en los síntomas del SII en el 86% de los
pacientes. El SII se asocia con una desproporcionada alta
prevalencia de cirugía abdominal y pélvica, pero la
mayoría de los estudios muestran un sub óptimo diseño
del estudio y no definen los factores que causan la
aumentada prevalencia de cirugía en estos pacientes. Lo
cuál indica innecesaria cirugía abdominal y de la espalda
en el SII (59).
Asociación Interamericana de Gastroenterología
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Monsbakken KW, Vandvik PO, Farup PG. The value of a general
therapeutic approach in subjects with irritable bowel syndrome.
Aliment Pharmacol Ther 2005;21:21-27.
2. Locke GR, III, Yawn BP, Wollan PC, Melton LJ, III, Lydick E,
Talley NJ. Incidence of a clinical diagnosis of the irritable bowel
syndrome in a United States population. Aliment Pharmacol Ther
2004;19:1025-1031.
3. Drossman DA, Camilleri M, Mayer EA, Whitehead WE. AGA
technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterology
2002;123:2108-2131.
4. Saito Y, Locke G, Talley N, Zinsmeister A, Fett S, Melton L. The
effect of a new diagnostic criteria for irrtitable bowel syndrome
on community prevalence estimates. Gastroenterology
2000;118:A396.
5. Taub E, Cuevas JL, Cook EW, III, Crowell M, Whitehead WE. Irritable
bowel syndrome defined by factor analysis. Gender and race
comparisons. Dig Dis Sci 1995;40:2647-2655.
6. Quilici FA, Anfre SB. Síndrome do Intestino Irritável. Sao Paulo:
Lemos, 2000.
7. Awad RA, Martín J, Cal y Mayor M, Noguera JR, Ramos R, Amezcua
C, Camacho S, Santiago R, Ramirez JL, Castro J. Transrectal
ultrasonography: Relationship with anorectal manometry,
electromyography and sensitivity tests in irritable bowel
syndrome. Int J Colorectal Dis 1998;13:82-87.
8. Awad RA, Martín J, Guevara M, Ramos R, Noguera JR, Camacho
S, Santiago R, Ramirez JL, Toriz A. Defaecography in patients with
irritable bowel syndrome and healthy volunteers. Int J Colorect
Dis 1997;12:91-94.
9. Awad RA, Dibildox M, Ortiz F. Irritable bowel syndrome treatment
using pinaverium bromide as a calcium channel blocker. A
randomized double-blind placebo -controlled trial. Acta
Gastroenterol Latinoam 1995;25:137-144.
10. Awad RA. Altered recto-anal motility in irritable bowel syndrome:
a clinical physiological study of 80 Mexican patients. J Gastrointest
Motil (currently Neurogastroenterol Motil) 1993;5:265-271.
11. Akkus S, Senol A, Ayvacioglu NB, Tunc E, Eren I, Isler M. Is female
predominance in irritable bowel syndrome related to fibromyalgia?
Rheumatol Int 2004;24:106-109.
12. Miller V, Whitaker K, Morris JA, Whorwell PJ. Gender and irritable
bowel syndrome: the male connection. J Clin Gastroenterol
2004;38:558-560.
13. Naliboff BD, Berman S, Chang L, Derbyshire SW, Suyenobu B,
Vogt BA, Mandelkern M, Mayer EA. Sex-related differences in IBS
patients: central processing of visceral stimuli. Gastroenterology
2003;124:1738-1747.
14. Awad RA, Yanez P, Camacho S, Mendoza R. Is there a correlation
between pelvic floor and rectal tone and sensitivity in fasting and
fed states in children with constipation? Gastroenterology
2001;120:A213.
15. Gerson C, Gerson MJ, Awad RA, Chowdhury A, Dancey C, Poitras
P, Porcelli P, Sperber A, Wang W. A global survey of irritable bowel
syndrome: A mind-body perspective. Gastroenterology
2004;126:88.
16. Hulisz D. The burden of illness of irritable bowel syndrome: current
challenges and hope for the future. J Manag Care Pharm
2004;10:299-309.
17. Coates MD, Mahoney CR, Linden DR, Sampson JE, Chen J, Blaszyk
H, Crowell MD, Sharkey KA, Gershon MD, Mawe GM, Mose PL.
Molecular defects in mucosal serotonin content and decreased
serotonin reuptake transporter in ulcerative colitis and irritable
bowel syndrome. Gastroenterology 2004;126:1657-1664.
18. Tornblom H, Lindberg G, Nyberg B, Veress B. Full-thickness biopsy
of the jejunum reveals inflammation and enteric neuropathy in
irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002;123:1972-1979.
119
19. Simren M, Stotzer PO, Sjovall H, Abrahamsson H, Bjornsson ES.
Abnormal levels of neuropeptide Y and peptide YY in the colon in
irritable bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:55-62.
20. Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, Cremon C, Cottrell GS,
Santini D, Pasquinelli G, Morselli-Labate AM, Grady EF, Bunnett
NW, Collins SM, Corinaldesi R. Activated mast cells in proximity
to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel
syndrome. Gastroenterology 2004;126:693-702.
21. Awad RA, Chayvialle JA, Dibildox M, Uribe F, Camelo AL, Camacho
S, Santiago R, Cordova VH, Segura E, Prescenda F. Plasma
substance P and vasoactive intestinal polypeptide concentrations
in the irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1995;108:950.
22. Hamaguchi T, Kano M, Rikimaru H, Kanazawa M, Itoh M, Yanai
K, Fukudo S. Brain activity during distention of the descending
colon in humans. Neurogastroenterol Motil 2004;16:299-309.
23. Folks DG. The interface of psychiatry and irritable bowel
syndrome. Curr Psychiatry Rep 2004;6:210-215.
24. Crane C, Martin M. Illness-related parenting in mothers with
functional gastrointestinal symptoms. Am J Gastroenterol
2004;99:694-702.
25. Nishiyama H, Mizuta Y, Isomoto H, Takeshima F, Omagari K,
Miyahara Y, Murata I, Kohno S. Chronic visceral hypersensitivity
renders defecation more susceptible to stress via a serotonergic
pathway in rats. Dig Dis Sci 2004;49:763-769.
26. Posserud I, Agerforz P, Ekman R, Bjornsson ES, Abrahamsson H,
Simren M. Altered visceral perceptual and neuroendocrine
response in patients with irritable bowel syndrome during mental
stress. Gut 2004;53:1102-1108.
27. Lackner JM, Quigley BM, Blanchard EB. Depression and
abdominal pain in IBS patients: the mediating role of
catastrophizing. Psychosom Med 2004;66:435-441.
28. Delvaux M, Beck A, Jacob J, Bouzamondo H, Weber FT, Frexinos J.
Effect of asimadoline, a kappa opioid agonist, on pain induced
by colonic distension in patients with irritable bowel syndrome.
Aliment Pharmacol Ther 2004;20:237-246.
29. Kwan CL, Davis KD, Mikula K, Diamant NE. Abnormal rectal motor
physiology in patients with irritable bowel syndrome.
Neurogastroenterol Motil 2004;16:251-263.
30. Adeniji OA, Barnett CB, Di Palma JA. Durability of the diagnosis
of irritable bowel syndrome based on clinical criteria. Dig Dis Sci
2004;49:572-574.
31. Cash BD, Chey WD. Irritable bowel syndrome - an evidence-based
approach to diagnosis. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:1235-1245.
32. Camilleri M, Talley NJ. Pathophysiology as a basis for
understanding symptom complexes and therapeutic targets.
Neurogastroenterol Motil 2004;16:135-142.
33. Quera R, Valenzuela J. [Visceral hypersensitivity: a concept within
our reach]. Rev Med Chil 2003;131:85-92.
34. Awad RA, Sagahón M, Camacho S. Desarrollo de nueva tecnología.
Elaboración de un dispositivo para medir la sensibilidad visceral
esofágica con un barostato. Rev Gastroenterol Mex 2003;68:A-
122.
35. Wassell J, Dolwani S, Metzner M, Losty H, Hawthorne A. Faecal
calprotectin: a new marker for Crohn’s disease? Ann Clin Biochem
2004;41:230-232.
36. Cole JA, Cook SF, Sands BE, Ajene AN, Miller DP, Walker AM.
Occurrence of colon ischemia in relation to irritable bowel
syndrome. Am J Gastroenterol 2004;99:486-491.
37. Murphy PA. Prevalence and characteristics of irritable bowel
syndrome among women with chronic pelvic pain. J Midwifery
Womens Health 2005;50:58-59.
38. Lesbros-Pantoflickova D, Michetti P, Fried M, Beglinger C, Blum
AL. Meta-analysis: The treatment of irritable bowel syndrome.
Aliment Pharmacol Ther 2004;20:1253-1269.
39. Quilici FA, Andre´ SB. Síndrome do Intestino Irritável: um
consenso nacional. Sao Paulo: Lemos, 2000.
120 Asociación Interamericana de Gastroenterología
40. Quilici FA. Síndrome do Intestino Irritável: o que fazer? In: Castro
L, Savassi P, Lacerda A, and Concenicao S, eds. Tópicos em
Gastroenterologia. First ed. Sao Paulo: Medsi, 2001:189-201.
41. Bijkerk CJ, Muris JW, Knottnerus JA, Hoes AW, de Wit NJ.
Systematic review: the role of different types of fibre in the
treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther
2004;19:245-251.
42. Awad RA, Llorens F, Camelo AL, Sánchez M. A randomised double
blind placebo-controlled trial of lidamidine HCL in irritable bowel
syndrome. Acta Gastroenterol Latinoam 2000;30:169-175.
43. Awad RA, Cordova VH, Dibildox M, Santiago R, Camacho S.
Reduction of post-prandial motility by pinaverium bromide a
calcium channel blocker acting selectively on the gastrointestinal
tract in patients with irritable bowel syndrome. Acta Gastroenterol
Latinoam 1997;27:247-251.
44. Awad RA, Peniche A, Sánchez M, Botey M, Martínez P, Rivera JL,
Hernández A, Ortiz F. Randomized double-blind placebo-
controlled trial of peppermint oil: reactoanal electromechanical
response to food in irritable bowel syndrome. Abstracts book
world congresses of gastroenterology (Sydney-Australia)
1990;PP691.
45. Quilici FA, Cordeiro F, Quilici LC. Tratamento da SII: monoterapia
com a mebeverina. GED 2004;22:219-226.
46. Awad RA, Camacho S, Canales J, Isidro L, Galvez E. A randomized
double-masked placebo-controlled trial of polyethylene glycol in
constipation predominant irritable bowel syndrome.
Gastroenterology 2000;118:A1161.
47. Crowell MD, Jones MP, Harris LA, Dineen TN, Schettler VA, Olden
KW. Antidepressants in the treatment of irritable bowel syndrome
and visceral pain syndromes. Curr Opin Investig Drugs
2004;5:736-742.
48. Andresen V, Hollerbach S. Reassessing the benefits and risks of
alosetron: what is its place in the treatment of irritable bowel
syndrome? Drug Saf 2004;27:283-292.
49. Berardi RR. Safety and tolerability of tegaserod in irritable bowel
syndrome management. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2004;44:41-51.
50. Busti AJ, Murillo JR, Jr., Cryer B. Tegaserod-induced myocardial
infarction: case report and hypothesis. Pharmacotherapy
2004;24:526-531.
51. Miner P. Cilansetron in irritable bowel syndrome with diarrhea-
predominance (IBS-D); efficacy and safety in a 3 month US study.
Am J Gastroenterol 2004;99:277.
52. Stacher G. Cilansetron. Solvay. Curr Opin Investig Drugs
2001;2:1432-1436.
53. Sullivan A, Nord CE. Probiotics and gastrointestinal diseases. J
Intern Med 2005;257:78-92.
54. Gonsalkorale WM, Whorwell PJ. Hypnotherapy in the treatment
of irritable bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol
2005;17:15-20.
55. Taneja I, Deepak KK, Poojary G, Acharya IN, Pandey RM, Sharma
MP. Yogic versus conventional treatment in diarrhea-predominant
irritable bowel syndrome: a randomized control study. Appl
Psychophysiol Biofeedback 2004;29:19-33.
56. Awad RA, Camacho S, Reyes G, Martínez A, Sagahon M, Berdeja
J. Superposición de síntomas gastrointestinales superiores e
inferiores en pacientes con intestino irritable, enfermedad por
reflujo y dispepsia. Rev Gastroenterol Mex 2004;69:A226-A227.
57. Longstreth GF, Yao JF. Irritable bowel syndrome and surgery: a
multivariable analysis. Gastroenterology 2004;126:1665-1673.
58. Widgerow AD, Jackson L. Irritable bowel syndrome and
abdominoplasty. Plast Reconstr Surg 2004;113:1050-1054.
59. Talley NJ. Unnecessary abdominal and back surgery in irritable
bowel syndrome: time to stem the flood now? Gastroenterology
2004;126:1899-1903.
CÁNCER DE ESÓFAGO
Cláudio Lyoiti Hashimoto*; Luis Masúo Maruta**;
INTRODUCCIÓN
El cáncer de esófago es la novena causa más común de
cáncer en el mundo y se estima que el 80% de los casos
sean de tipo histológico carcinoma epidermoide,
apareciendo principalmente en países en vías de
desarrollo, aunque, haya gran variación regional. En países
desarrollados se ha observado gran aumento en la
incidencia del adenocarcinoma del esófago, en tasas
mayores que cualquier otro tipo de cáncer, por razones que
aún necesitan ser aclaradas.
A pesar de los progresos en la investigación y conducta de
los pacientes, el pronóstico de los pacientes con cáncer
avanzado permanece reservado. Nuevos métodos
diagnósticos, adelantos en las técnicas quirúrgicas,
esquemas de tratamiento combinado y nuevos métodos de
tratamiento están en fase de evaluación y pueden contribuir
a futuro en la mejora del pronóstico y en la atenuación de
los síntomas.
En este capítulo serán abordados los recientes adelantos
en la etiología, diagnóstico, estadío y tratamiento de la
enfermedad.
EPIDEMIOLOGÍA
CARCINOMA EPIDERMOIDE DEL ESÓFAGO
El carcinoma epidermoide es el tipo más común de
neoplasia maligna de esófago y una de las principales
causas de muerte por cáncer en hombres. La tasa de
incidencia global de carcinoma epidermoide de esófago
varía de 2,5 a 5,0 en hombres y de 1,5 a 2,5 en mujeres por
cada 100,000 habitantes, dependiendo de la región
geográfica. En regiones de baja incidencia, el número de
casos varía de 1,1 a 2,6 casos por cada 100,00 habitantes,
mientras que en áreas de alto riesgo como por ejemplo, el
Noreste de China, India, noreste de Irán, norte u oeste del
(*): Doctor en Medicina de la Facultad de Medicina de la
Universidad de São Paulo. Médico Asistente del
Departamento de Gastroenterología del Hospital de
Clínicas de la Universidad de São Paulo
(**): Jefe del Servicio de Endoscopía del Hospital Universitario
de la Universidad de São Paulo
(***): Profesor Asociado de la Facultad de Medicina de la
Universidad de São Paulo. Jefe del Grupo de Esófago y
Motilidad del Departamento de Gastroenterología del
Hospital de Clínicas de la Universidad de São Paulo.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 121
Joaquim Prado P. Moraes-Filho***
Mar Caspio y Transkei (distrito de África del Sur), la
incidencia sobrepasa los 130 casos por cada 100,000
habitantes (1,2)
ADENOCARCINOMA DEL ESÓFAGO
Datos epidemiológicos de los Estados Unidos y del oeste
europeo han registrado gran aumento en la incidencia de
adenocarcinoma de esófago y de la unión esofagogástrica
en los últimos 20 años. En los Estados Unidos el número
de casos de adenocarcinoma de esófago se ha duplicado
desde la década de los 70 hasta la década de los 80 y viene
en aumento en el orden de 5 a 10% anualmente (3) y,
actualmente, corresponde a cerca del 50% de los casos de
cáncer de esófago (4).
Cabe indicar que, además del aumento en la prevalencia
de adenocarcinoma de esófago, en las últimas décadas se
observó un aumento concomitante en la prevalencia de
esófago de Barrett (5; 6). Según la experiencia de varios
autores se estima que la incidencia de adenocarcinoma
en el esófago de Barrett es de 1:146 pacientes/año de
seguimiento, 1:180, 1:184 a 1:222 (3; 5; 6; 7)
FACTORES DE RIESGO
CARCINOMA EPIDERMOIDE
La incidencia relativamente elevada de carcinoma
epidermoide sugiere fuertemente la acción de agentes
ambientales, además de las alteraciones genéticas que
están siendo estudiadas demostrando que la
predisposición genética para el carcinoma epidermoide
del esófago es rara. La incidencia de carcinoma
epidermoide es muy baja en individuos menores de 40
años, pero aumenta cada década de vida (8). Es mucho
más común en hombres que en mujeres (riesgo 2 a 3 veces
mayor), independiente de la etnia y la edad (9).
Datos epidemiológicos indican que el consumo de tabaco
y alcohol son los principales factores de riesgo para el
desarrollo de carcinoma epidermoide de esófago en
América del Norte y Europa (10; 11). El riesgo de cáncer es
proporcional a la cantidad y duración del consumo de
alcohol y tabaco (11).
Deficiencia de vitaminas A, C, ácido fólico, vitaminas E,
B12 y riboflavina son, también, factores de riesgo
importantes (12; 13; 14). De esta forma, dietas con elevadas
concentraciones de vegetales verdes y amarillos, que son
ricos en β-caroteno y frutas cítricas ricas en vitamina C
disminuyen el riesgo de carcinoma epidermoide de esófago
(14). Bajo nivel plasmático de ácido fólico ha sido
presentado en estos pacientes (15). Los niveles de ciertos
oligoelementos como selenio, molibdeno y zinc muestran
relación inversa en mortalidad por cáncer de esófago en
regiones de elevada incidencia (cuadro 1).
Los portadores de acalasia tienen prevalencia de
carcinoma epidermoide en un 5% (16). Un estudio de
seguimiento de 195 portadores de acalasia, demostró
incidencia de carcinoma epidermoide de esófago de 3,4
por cada 1000 pacientes por año, representando riesgo 33
veces mayor en comparación a los controles, medidos por
sexo y edad (17). El intervalo entre las manifestaciones de
acalasia de disfagia, pérdida de peso y dolor toráxico por el
desarrollo del cáncer es aproximadamente de 17 a 20 años
(cuadro 1)
Los portadores de neoplasia primaria de cabeza y cuello
presentan riesgo de carcinoma epidermoide del esófago
de aproximadamente 3 a 7% probablemente causado por
el elevado consumo de alcohol y tabaco (18; 19; 20) (cuadro
1).
Predisposición genética bien definida para el carcinoma
epidermoide de esófago se observa en la tilosis palmar,
una enfermedad autosómica dominante que se manifiesta
por hiperqueratosis de la palma de las manos y planta de
los pies (21). Aproximadamente 50% de los pacientes con
tilosis palmar presentó cáncer de esófago a la edad de 45
años y cerca de 95% a la edad de 65 años (21). El síndrome
de Plummer-Vinson (Síndrome de Paterson-Blown-Kelly)
se encuentra asociado al carcinoma epidermoide de
hipofaringe y esófago cervical (22) (cuadro 1).
La ingesta de soda cáustica puede provocar estenosis y,
también, ha sido considerado como factor de riesgo para
cáncer de esófago, principalmente a nivel de la bifurcación
de la tráquea (23; 24). La progresión del cáncer después de
la exposición es aproximadamente de 4 a 5 décadas (cuadro
1).
Otros factores están implicados en la patogenia del cáncer
de esófago, incluyendo, radiación ionizante, enfermedad
celíaca, infección por el virus del papiloma humano,
síndrome de Plummer-Vinson, divertículo de esófago y
consumo de mate. (Cuadro 1)

CUADRO 1. FACTORES DE RIESGO DEL CARCINOMA EPIDERMOIDE.

Criterios Referencia
Edad >A partir de 40 años 8
Sexo Masculino > femenino 8, 9
2 a 3 hombres: 1 mujer
Consumo de tabaco Riesgo relativo 8, 10, 11, 12
y alcohol 2,0 – fuman < 15 cigarros/ día,
6,2 fuman > 25 cigarros /día
Vitaminas Deficiencias de vitaminas A, C, ácido fólico, 13, 15
vitaminas E, B12 y riboflavina son los
factores de riesgo importantes
Oligoelementos Selenio, molibdeno y zinc muestran relación 14, 15, 16
inversa entre mortalidad por cáncer de
esófago en regiones de elevada incidencia
Acalasia Prevalencia de 5% 16,17
Incidencia 3,4 por cada 1000 pacientes al
año (riesgo 33x>)
Neoplasia Primaria Riesgo de 3 a 7% (elevado consumo de 18, 19, 20
de cabeza y cuello alcohol y tabaco)
Ingestión de Soda La progresión de cáncer después de la 24, 26
Cáustica exposición es aproximadamente 4 a 5
décadas
Enfermedades Tilosis palmar: 50% presentarán cáncer de 21, 22
Hereditarias esófago a la edad de 45 años y cerca de 95%
a los 65 años
Síndrome de Plummer-Vinson
Radiación Ionizante 25, 26, 27
Enfermedad Celiaca 28
Infección por virus 29, 30
de papiloma humano
(HPV)
Divertículo de 31
esófago
Consumo de Mate 32, 33

122 Asociación Interamericana de Gastroenterología

ADENOCARCINOMA
El esófago de Barrett es considerado precursor del desarrollo
de adenocarcinoma. Se observó, en los Estados Unidos, que
el tipo intestinalizado del epitelio de Barrett que presenta
riesgo de malignidad estimado en 30 a 125 superiores en
comparación con la población en general (34). La frecuencia
de displasia en el esófago de Barrett, en general, es de
aproximadamente 10% siendo observada apenas en el
epitelio metaplásico intestinal. Un estudio europeo que
evaluaba a 14,898 pacientes con enfermedad de reflujo
gastroesfofágico, de los cuales, dio como resultado que 111
portadores de esófago de Barrett presentaban displasia en
6,3% de los casos. Todos los casos con displasia presentaban
mucosa intestinalizada (35).
Los supuestos factores generadores de adenocarcinoma
en el esófago de Barrett han sido investigados por varios
autores y, hasta la fecha, se destacan; raza caucásica e
hispánica; sexo masculino en la proporción de 7:1; clase
social baja; edad mayor a los 50 años y; obesidad (5; 36; 37)
(cuadro 2). Los estudios sugieren, también, que el bajo
rendimiento, la baja escolaridad y el bajo nivel
socioeconómico aumentaron el riesgo de adenocarcinoma
(38; 39) (cuadro 2).
Es posible que el antecedente familiar (parientes en primer
y/o segundo grado) para esófago de Barrett,
adenocarcinoma de esófago y adenocarcinoma de unión
gastroesofágica que aparezca sea más común en los
pacientes cuando se compara con la población en general,
observación a ser comprobada (40) (cuadro 2).
El tabaquismo dificulta el control del reflujo
gastroesofágico y se encuentra asociado a las formas
complicadas de ERGE y, también, al aumento de riesgo de
adenocarcinoma de esófago y cáncer de la unión esófago-
gástrica (38; 39) (cuadro 2).
Se observó la asociación del esófago de Barrett con
adenocarcinoma de la unión esófago-gástrica. Se estima
que cerca del 50% de los adenocarcinomas de la unión
esófago-gástrica y del cardias se originan a partir del
esófago de Barret corto (34).
BIOLOGÍA MOLECULAR Y GENÉTICA
CARCINOMA EPIDERMOIDE
Estudios hechos en cobayos y humanos sobre el epitelio
escamoso del estómago demostraron que en la fase inicial
de transformación de mucosa normal para lesión pre-
neoplásica y neoplasia se genera aumento de expresión
del factor de crecimiento epidérmico y de la ciclina D1 (41;
42). La inactivación del gen p53 parece ser un evento tardío
(43). Por lo que es posible que el principal oncogén en la
patogenia del carcinoma epidérmico del esófago sea la
ciclina-D1. La expresión incrementada de la ciclina-D1
ha sido demostrada en más del 50% de los carcinomas
epidermoide del esófago y, también, se encuentra asociado
al mal pronóstico (44; 45). Un sub-grupo del cáncer de
esófago muestra, por otro lado, aumento de expresión de
los marcadores c-myc y factor de crecimiento epidérmico
(46; 47).
El gen de supresión tumoral p53 tiene muchas funciones,
incluyendo regulación del ciclo celular, respuesta a
agresiones ambientales por reducir a apoptpsis, regulación
de la transcripción de genes y de la replicación del ADN.
La mutación del p53 ocurre en más del 70% del los cánceres
de esófago (43; 48; 49). Una de las repercusiones de la
mutación del p53 es la alteración de la transcripción del
p21, uno de los inhibidores de la CDK. También ocurre
alteración de la p16, también denominada INK4a
(designada p16INK4a), que es un inhibidor de la CDK4.
Localizada en el cromosoma 9p22-23, el p16 puede ser
borrado, mutado o hipermetilado, resultando en la pérdida
de la función inhibitoria en el cáncer de esófago (50).
La alteración en estos genes y marcadores parece estar
relacionada al aumento en la proliferación celular, en el
grado de invasión y en el potencial metastásico. Ninguno
de estos marcadores es utilizado como práctica médica de
rutina. (1).

CUADRO 2. FACTORES DE RIESGO PARA ADENOCARCINOMA EN EL ESÓFAGO DE BARRETT

Criterios Referencia
Síntomas Duración prolongada (20 años) 5,6
Frecuencia aumentada de síntomas de
DRGE (> 3x semana); regularización
nocturna K riesgo
Hallazgos endoscópicos Estenosis péptica K riesgo 18,40
concomitantes Úlcera K riesgo
Extensión del EB Largo > corto 34,35
Sexo Masculino > femenino 5,6,34
8,5 hombres: 1 mujer
Raza Caucásica > afroamericano 5,6,34
Antecedente familiar K riesgo 40
Nivel socioeconómico Si es menor K riesgo 38,39
Nivel de instrucción Si es menor K riesgo 38,39
Tabaquismo K 2x riesgo para adenocarcinoma de 38,39
esófago y cardias
Obesidad K riesgo 5,36,37
Dieta Pobre en fibras y vegetales K riesgo 36

Asociación Interamericana de Gastroenterología 123

ADENOCARCINOMA
Entre todos los marcadores investigados, la expresión
incrementada del gen p53 es uno de los más frecuentes,
generado en cerca del 90% de los adenocarcinomas del
esófago y en 85% de las displasias de alto grado en el
esófago de Barrett. Además, el hecho de hallarse en 30 y
36% de áreas adyacentes a adenocarcinomas en esófago
de Barrett con y sin displasia de bajo grado, sugiere que la
expresión del p53 aparece precozmente en el proceso de
carcinogénesis del esófago de Barrett (51). La 17p (p53)
LOH es la alteración genética más común en el
adenocarcinoma de esófago y se encuentra en 95% a 100%
de los casos. La pérdida de la heterozigosidad por p53 ha
demostrado relación con el desarrollo de displasia de alto
grado y adenocarcinoma invasivo en el esófago de Barrett.
La ejecución de esta prueba, por otro lado, requiere
conservación del tejido fresco, mano de obra especializada
y equipos de última generación, generalmente disponibles
en pocos centros de investigación académicos, sin
condiciones de aplicación en la práctica clínica diaria.
Otros marcadores como c-erbB-2, p63, c-myb, Ki67 y PCNA
no se mostraron útiles como predictores de riesgo de
cáncer. El significado de estos marcadores y su utilidad
como pruebas diagnósticas aún son inciertos (51; 52; 53)
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO
La displasia fue definida inicialmente por Ridell como
presencia de epitelio neoplásico que permanece limitada
a la membrana basal del epitelio (54; 55)
El grado histológico actualmente utilizado en el cáncer de
esófago se basa en el estudio original de Ridell, con
modificaciones hechas por Montgomery (54; 56). Cabe
mencionar, también, la recomendación de la Organización
Mundial de la Salud y el consenso de Viena para que el
término displasia sea gradualmente substitutito por
neoplasia intraepitelial (55;57) (ilustración 1). De esa
forma, las categorías actuales serian las siguientes: (I)
negativo para neoplasia intraepitelial; (II) indefinido para
neoplasia intraepitelial; (III) neoplasia intraepitelial de
bajo grado (sustituto para displasia leve y moderada (IV)
neoplasia intraepitelial de alto grado (sustituto para
displasia intensa y carcinoma in situ (V) carcinoma
intramucoso y; (VI) carcinoma invasivo (cuadro 3) (55; 57)
CUADRO 3. CLASIFICACIÓN DE LAS ALTERACIONES
HISTOPATOLÓGICAS EN EL ESÓFAGO DE BARRETT
(ADAPTADO DE MONTGOMERY, 2001, OMS, 2000;
DIXON, 2002)
1. Negativo para neoplasia intraepitelial (displasia)
2. Indefinido para neoplasia intraepitelial
3. Neoplasia intraepitelial de bajo grado
4. Neoplasia intraepitelial de alto grado
5. Carcinoma invasivo intramucoso
6. Carcinoma invasivo submucoso
7. Carcinoma invasivo avanzado
124 Asociación Interamericana de Gastroenterología
La categoría indefinida para neoplasia intraepitelial indica
diagnóstico dudoso, sobre la diferencia entre neoplasia
intraepitelial y alteraciones epiteliales regenerativas y/o
reactivas. El diagnóstico es particularmente difícil y, a veces
imposible, cuando erosiones o ulceraciones se encuentran
presentes (51; 58). Correspondería a la clase III de
Papanicolau en la citología cérvico-vaginal o a la clase II o
IV de la clasificación de atipias celulares y estructurales de
la Sociedad Japonesa de Investigación de Cáncer Gástrico.
Esta situación, en la que se duda si la alteración es
regenerativa o si existe un pequeño grado de atipia
citológica, le permite al patólogo alertar, sin alarma, tanto
al médico como al paciente, que es apropiado repetir la
biopsia después del control del proceso inflamatorio con
medicaciones inhibidoras de la bomba de protones (58)
(ilustración 1) (cuadro 4).
C UA D R O 4. C R I T E R I O S A N AT O M O PAT O L Ó G I C O S D E
DIFERENCIACIÓN ENTRE NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DE ALTO
GRADO Y BAJO GRADO (ADAPTADO DE MONTGOMERY, 2001)
La categoría neoplasia intraepitelial de alto grado
corresponde a las alteraciones bien definidas limitadas al
epitelio y, según orientación de la OMS, equivale al término
“carcinoma in situ” (51; 58) (figuras 1 y 2). Cabe recordar
que el examen anatomopatológico presenta limitaciones,
debido a la subjetividad de la interpretación, especialmente
en la presencia de alteraciones inflamatorias y
regenerativas. Por eso, la confirmación del diagnóstico de
neoplasia intraepitelial de alto grado es crucial y debe ser
confirmado por un segundo patólogo especialista en la
evaluación de biopsias, principalmente cuando se trata del
esófago de Barrett, pues el paciente estará propenso al
procedimiento quirúrgico de alta morbidad (esofagectomía
distal) u otro procedimiento no invasivo (58). Además, los
pacientes con esófago de Barrett asociado a la neoplasia
intraepitelial de alto grado tienen alto riesgo de presentar
focos de adenocarcinoma y, en estos casos, pueden surgir
errores de muestra al realizar múltiples biopsias (51; 58).
Se considera carcinoma invasivo intramucoso a la lesión
que invade la lámina propia, pero no se extiende más allá
de la capa muscular de la mucosa. Si la biopsia representa
apenas el ápice de la lesión no será posible determinar si
la lesión es intramucosa o se extiende hasta la submucosa
o con más profundidad (51; 58) (figuras 1 y 2).
El carcinoma invasivo submucoso indica invasión de la FIGURA 2. DISEÑO ESQUEMÁTICO MOSTRANDO LAS CAPAS
capa submucosa sin abarcar la propia capa muscular, se DE LA PARED ESOFÁGICA Y LAS ALTERACIONES
encuentra asociado a altas tasas de invasión de vasos HISTOPATOLÓGICAS DEL CARCINOMA EPIDERMOIDE DEL
sanguíneos, linfáticos y metástasis para linfonodos (30 a ESÓFAGO (DESDE NEOPLASIA INTRAEPITELIAL HASTA CÁNCER
50%), con menor tasa de sobrevivencia (cerca de 50% en 5
AVANZADO)
años) (51; 58) (ilustración 1a y 1b).
Cuando la capa muscular propia está comprometida por
neoplasia, se denomina cáncer avanzado (figuras 1 y 2). El
diagnóstico en esta situación, por lo general, es asistido
por el aspecto endoscópico que muestra ulceración,
infiltración o vegetación (51; 58).
FIGURA 1. DISEÑO ESQUEMÁTICO MOSTRANDO LAS CAPAS
DE LA PARED ESOFÁGICA Y LAS ALTERACIONES
HISTOPATOLÓGICAS DEL ESÓFAGO DE BARRETT (SIN
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL NI CÁNCER AVANZADO)

· ep: epitelio
· lpm: lámina propia
· mm: muscular de la mucosa
· sm: submucosa
· pm: muscular propia
· a: adventicia

NIE: neoplasia intraepitelial

CA inv intramuc: carcinoma invasivo intramucoso (invasión de la
· M: mucosa
lámina propia hasta la muscular de la mucosa)
· EP: epitelio
CA inv submuc: carcinoma invasivo submucoso (invasión de la
· LP: lámina propia
capa submucosa)
· MM: muscular de la mucosa
CA avanzado: carcinoma avanzado (invasión de la capa muscular
· SM: submucosa
propia hasta adventicia)
· MP: muscular propia
· GSM: glándula submucosa
IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO PRECOZ DE
1: esófago de Barrett sin neoplasia intraepitelial (displasia) NEOPLASIA DEL ESÓFAGO
2: esófago de Barrett con neoplasia intraepitelial de bajo grado.
3: esófago de Barrett con neoplasia intraepitelial de alto grado = CARCINOMA EPIDERMOIDE
carcinoma in situ
4: esófago de Barrett con carcinoma invasivo intramucoso (invasión La Sociedad Japonesa de Investigación de Enfermedades
de la lámina propia) del Esófago clasifica los casos de cáncer precoz de esófago
5: esófago de Barrett con carcinoma invasivo submucoso (invasión en dos categorías (59; 60; 61): (1) cáncer precoz
de la submucosa) propiamente dicho, que corresponde a los tumores
6: esófago de Barrett con carcinoma avanzado (invasión de la limitados a la capa mucosa o a la submucosa,
muscular propia)
necesariamente sin la presencia de metástasis linfonodal;
(2) cáncer superficial de esófago que corresponde a los
tumores que invaden la capa mucosa o la submucosa,
independiente a la presencia o no de metástasis linfonodal.
La tasa de sobrevivencia de 5 años de los pacientes con
cáncer precoz de esófago, sin metástasis linfonodal y a
distancia, tratados quirúrgicamente, es de 75 a 88%,
mientras que los pacientes que presentan metástasis
linfonodal tienen sobrevivencia de 40 a 55%, sin incluir la
tasa de mortalidad operatoria (59; 60; 61). Dichos números
indican claramente la importancia del diagnóstico de
cáncer de esófago incluso en la fase inicial. La posibilidad
de mejor tasa de sobrevivencia para los pacientes con
carcinoma epidermoide depende fundamentalmente del
diagnóstico en estadío precoz, seguido por la separación
del tumor (59; 60; 61)

Asociación Interamericana de Gastroenterología 125

ADENOCARCINOMA
Los mismos conceptos de carcinoma epidermoide pueden
ser aplicados a los pacientes portadores de neoplasma
intraepitelial de alto grado y carcinoma invasivo intramucoso
en el esófago de Barret. Se constató que el riesgo de metástasis
linfonodal en los casos de adenocarcinoma intramucoso es
bajo (0%); los pacientes tratados en este estadío presentan
buenos resultados a largo plazo (62; 63; 64; 65)

DIAGNÓSTICO
ENDOSCÓPICO/ CROMOENDOSCOPIA

CARCINOMA EPIDERMOIDE
El diagnóstico endoscópico de cáncer epidermoide precoz
de esófago requiere evaluación minuciosa de las
alteraciones de relieve y coloración de la mucosa del órgano.
Conviene resaltar que las alteraciones macroscópicas de FIGURA 4. CROMOENDOSCOPIA: ÁREA HIPOCOLOREADA DE
cáncer precoz son mínimas y de difícil caracterización, tales 15MM
como cambios de coloración, discretas alteraciones en la
superficie de la mucosa, con presencia de elevación o
depresión discreta y rugosidad. Esas alteraciones pueden
ser tan discretas que dificultan mucho la elección del lugar
más apropiado para hacer la biopsia, así como la
delimitación del margen de la lesión (20; 59; 66)
La cromoendoscopia con solución de Lugol es un método
bastante útil para el diagnóstico de cáncer precoz de
esófago; lo que puede pasar desapercibido por la
endoscopia convencional. Según Hashimoto et al, con ese
método fue posible la detección de lesiones con neoplasia
intraepitelial de alto grado en áreas consideradas normales
por la endoscopia convencional. Además, ante la presencia
de “alteraciones mínimas de la mucosa”, la
cromoendoscopia puede identificar las lesiones con cáncer
de esófago al delimitar claramente las márgenes de las
lesiones, facilitando la colecta de lesiones (20; 59; 66)
FIGURA 5. EXAMEN HISTOPATOLÓGICO (H:E): CARCINOMA
ADENOCARCINOMA EPIDERMOIDE INVASIVO MUCOSO (AUMENTO 150X)

El examen endoscópico debe ser minucioso prestando

especial atención a las áreas de irregularidad mucosa como,
hiperemia, erosión, elevación o depresión discreta en el
relieve, úlcera y estenosis. Además, la colecta de biopsias
en serie en los cuatro cuadrantes por cada 2cm, incluso es
considerado padrón-oro en la vigilancia de cáncer de
esófago de Barret (7; 65)
FIGURA 3. ENDOSCOPIA CONVENCIONAL: DEPRESIÓN
DISCRETA Y GRANULARIDAD (NEOPLASIA PRECOZ TIPOII C)
El azul de metileno es un color vital que se tiñe de este
color selectivamente en células caliciformes, indicando
que áreas captadoras presentan metaplasia intestinal. La
cromoendoscopia con azul de metileno puede aumentar la
aceptación de detección de lesiones displásicas durante
el examen de vigilancia, por la identificación de áreas
hipocoloreadas y no coloreadas, dirigiendo la colecta de
biopsias (figuras 4 a/b) (67). La ausencia de coloración,
entonces, puede indicar tanto displasia, como epitelio
metaplásico no intestinalizado y por esa razón, los
resultados de la cromoendoscopia con azul de metileno
son controversiales. Canto et al., relataron la mayor
exactitud en la detección de displasia, necesitando menos
biopsias en comparación con el método tradicional con
biopsias en los cuatro cuadrantes por cada 2 cm (67). Otros
autores, por otro lado, no observaron mejoría significativa
en la sensibilidad y especificación (68).
La endoscopia con magnitud de imagen proporciona una
imagen amplia y de alta resolución de la mucosa
gastrointestinal y viene siendo usada desde la década de

126 Asociación Interamericana de Gastroenterología

los 90 en la investigación de neoplasias del colon. El
método podrá ser útil para seleccionar áreas a biopsiar en
pacientes que presentan metaplasia columnar del esófago
y, también, en pacientes en seguimiento para la detección
de cáncer (69).
FIGURA 6. ÁREA DE IRREGULARIDAD MUCOSA
DEMOSTRANDO GRANULARIDAD EN EL EPITELIO DE BARRETT
FIGURA 7. CROMOENDOSCOPIA CON AZUL DE METILENO,
DESTACA LA GRANULARIDAD, PERO CAPTA EL CONTRASTE.
FIGURA 8. DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO DE NEOPLASIA
INTRAEPITELIAL DE ALTO GRADO (HE, 400X)
Asociación Interamericana de Gastroenterología 127
En la espectroscopía de dispersión de luz (Light Scattering
Spectroscopy) el análisis de la intensidad y dimensión de
la onda de luz blanca reflejada sobre el tejido permite
evaluar la concentración y tamaño de los núcleos. En los
pacientes con esófago de Barrett, el aumento del tamaño y
cantidad de núcleos está relacionado con la progresión de
metaplasia, para neoplasia intraepitelial y
adenocarcinoma invasivo (69). La sensibilidad y
especificación para neoplasia intraepitelial de bajo y alto
grado es de 90% y 90%, respectivamente (70).
MÉTODOS DE IMAGEN PARA DETERMINAR
ESTADÍO DEL CÁNCER DE ESÓFAGO
Recientes avances tecnológicos han mejorado la exactitud
de la tomografía computarizada y de la resonancia
magnética en el estadío, evaluación de la resecabilidad,
planeamiento para radioterapia y evaluación de la
respuesta al tratamiento.
Los actuales aparatos de tomografía computarizada de
cortes finos pueden proporcionar información sobre el
esófago y estómago con resolución de 1mm. La exactitud
de la tomografía al determinar la profundidad de invasión
del cáncer es de 80 a 85%. La tomografía es el mejor
método para casos de enfermedad avanzada para evaluar
invasión vascular y del árbol traqueobronquial. En cuanto
a la presencia de metástasis linfonodal, el criterio más
utilizado es el diámetro, cuando el linfonodo es >10mm
se considera positivo. El aumento de contraste o contraste
heterogéneo también ha sido utilizado como criterio pero,
si por un lado aumenta la sensibilidad, por otro, reduce la
especificidad. Los linfonodos son fáciles de detectar por la
tomografía de cortes finos, aunque, de difícil
caracterización. Sobre la metástasis hepática, cuando las
lesiones son mayores a 10mm son fácilmente detectadas
por la tomografía. La tomografía y la resonancia pueden
compararse en la exactitud del estadío, pero el costo de la
tomografía es significativamente menor (71).
Actualmente existe la posibilidad de terapia neoadyuvante
pre-operatoria combinada con radioterapia, quimioterapia
o quimioradioterapia combinada. Los pacientes que no
responden al tratamiento podrían dejar de recibir la terapia
si existiera alguna forma de evaluación rápida. Se sabe
que exámenes convencionales como tomografía
computarizada y ecografía endoscópica no son adecuados
para este propósito.
La tomografía por emisión de protones (PET scanning –
PET) de cuerpo entero con 18F-deoxiglucosa (FDG) ha
mostrado que es una herramienta útil para determinar
estadío pre-operatorio del cáncer de esófago (72). La PET
tiene mayor sensibilidad para detección de metástasis
linfonodal en comparación a la tomografía computarizada
o ecografía endoscópica. Estudios al respecto de la PET,
han demostrado la utilidad del método en la evaluación de
la respuesta tumoral al tratamiento neoadjuvante del
cáncer de esófago. La presencia y extensión del
compromiso linfonodal pre-tratamiento de acuerdo al PET
scanning parece tener valor predictivo como respuesta a
la quimioradioterapia. El PET scanning en serie (antes,
durante y después de la quimioradioterapia) permite la
evaluación de la respuesta del tumor al tratamiento,
aunque, la respuesta patológica completa no pueda ser
evaluada. Kroep et al, por otro lado, demostraron que la
evaluación de la respuesta por PET scanning en serie puede
predecir la respuesta patológica obtenida por la
quimioinmunoterapia (73). La respuesta metabólica para
la quimioradioterapia evaluada por PET scanning en serie
parece predecir un mejor pronóstico de sobrevivencia en
comparación a la respuesta proporcionada por la
evaluación del compromiso linfonodal que sólo es un
examen de PET scanning pre-tratamiento.
LAPAROSCOPIA Y TORACOSCOPIA DIAGNÓSTICA
LAPAROSCOPIA
El seguimiento de varias opciones de tratamiento curativo
y paliativo aumentó la importancia del estadío preciso. Un
estudio multicéntrico (CALGB 9380) con pacientes con
cáncer de esófago demostró las limitaciones de la
toracoscopia y laparoscopia combinada para la detección
de metástasis linfonodal (74).
La ecografía laparoscópica sumada a las técnicas de
imagen no invasivas parece asistir en determinar el estadío
de tumores localmente avanzados (T3-4) con
adenocarcinoma de esófago, cáncer de cardias y cáncer
gástrico. Para los pacientes con carcinoma epidérmico de
esófago, así como, adenocarcinoma de esófago, cáncer de
cardias y cáncer gástrico con enfermedad regional (T1-2)
la mejora diagnóstica fue mínima o ausente. La principal
ganancia diagnóstica informa sobre la detección de
metástasis hepática, invasión peritoneal y cirrosis,
mientras que, este avance diagnóstico necesita ser
evaluado analizando los costos, tiempo invertido y
frecuencia de complicaciones (75).
DETECCIÓN DE MICROMETÁSTASIS EN LA MÉDULA
ÓSEA
La mayoría de los pacientes con cáncer de esófago
presentará enfermedad metastática aunque la difusión del
tumor no sea evidente en el momento del diagnóstico. Este
hecho es explicado por la presencia de enfermedad
residual mínima, incluso después de la resección regional
completa por la cirugía. Micrometástasis positiva por el
marcador citoqueratina-18 ha sido encontrada en la médula
ósea en 80 a 90% de los pacientes sometidos a la resección
curativa, sin relación directa con el compromiso linfonodal
por adenocarcinoma o carcinoma epidérmico. Estos
resultados sugieren que la difusión hematógena ocurre
independientemente de la difusión linfática y que la
ausencia de compromiso linfonodal no excluye la
posibilidad de metástasis hematógena. Se sabe que las
células metastásicas aisladas de la médula ósea son
viables en medio del cultivo y de ser inoculadas en ratones
atímicos pueden desarrollar tumores (76).
En pacientes que recibieron quimio-radioterapia
neoadjuvante, la tasa de detección de células metastásicas
en la médula ósea fue menor a 40% después del cultivo de
médula ósea y células viables positivas para citoqueratina-
18 que fueron detectables en cerca de 30% de los pacientes.
A pesar de la respuesta patológica completa del tumor
primario de los pacientes después del tratamiento
neoadyuvante, se encontró micrometástasis en la médula
ósea de algunos pacientes, sugiriendo resistencia de las
128 Asociación Interamericana de Gastroenterología
células metastáticas a los agentes quimioterápicos. Por lo
tanto, el cultivo de médula ósea después de la quimioterapia
puede complementar el campo diagnóstico. Nuevas drogas
o estrategias de tratamiento serán necesarias para mejorar
el resultado (76)
SCREENING Y PREVENCIÓN
ESTRATEGIAS DE QUIMIOPREVENCIÓN
Estudios evaluando la quimioprevención han sido
realizados en varios tipos de cáncer del aparato digestivo,
pero, no específicamente para cáncer de esófago. Diversos
trabajos evaluaron el uso de betacaroteno, vitamina A,
retinoides y antioxidantes (en particular la N-acetilcisteina)
sin resultados satisfactorios. Los resultados de varios
estudios sobre quimioprevención así como, el uso de nuevos
agentes están en marcha. (77; 78)
Estudios caso-control han demostrado reducción
significativa en el riesgo de cáncer de esófago, inclusive
adenocarcinoma, en usuarios ocasionales o crónicos de
aspirina y anti-inflamatorios no hormonales (7; 78; 79; 80).
El mecanismo de acción parece ser la inhibición en la
expresión de COX-2 y en la liberación de prostaglandina
E2, cuya expresión parece aumentar la progresión de
neoplasia en Barret (7). Otro mecanismo alternativo en la
inhibición de cáncer de esófago parece ser la reducción
en la expresión de 15-lipooxigenasa-1. La utilización de
inhibidor selectivo de COX-2 ha demostrado reducción en
la expresión de COX-2, en la liberación de prostaglandina
E2 y en la proliferación celular en el esófago de Barrett (7).
Estudios experimentales en animales modelos y estudio
piloto en humanos de esófago de Barret han demostrado
que el uso de anti-inflamatorios no hormonales selectivos
y no selectivos de COX-2 asociados a la terapia supresora
de ácido son promisorios en la reducción del riego de
adenocarcinoma (79; 80).
Una nueva medicación en prueba para prevención de cáncer
son los inhibidores de la bomba sodio-hidrógeno. Se conoce
la acción de la bomba sodio-hidrógeno en el control de pH y
volumen intracelular. La bomba sodio-hidrógeno actúa
eliminando el ácido intracelular en respuesta a la exposición
extracelular al ácido. En los casos de células del esófago de
Barrett, la activación de la bomba sodio-hidrógeno
ocasionada por un episodio de reflujo ácido causaría una
alcalinización de pH intracelular induciendo a la
proliferación celular. La inhibición de la bomba sodio-
hidrogeno por amilorida podría reducir la proliferación y el
riesgo de neoplasia (7; 81).
TRATAMIENTO CLÍNICO Y QUIRÚRGICO DEL
REFLUJO GASTROESOFÁGICO
La noción que la evolución de neoplasia intraepitelial del
esófago de Barrett y adenocarcinoma depende de la
exposición del material refluido (por ejemplo, ácido y bilis)
sobre la mucosa es cada vez más aceptada por datos clínicos
y experimentales (82). De hecho, la hipótesis que la injuria
mucosa aumenta debido a la exposición al ácido, bilis o
ambos, ha sido comprobada experimentalmente. El epitelio
de Barrett cuando está expuesto al ácido puede evolucionar
con alteraciones histológicas y moleculares, tales como,
aumento en la proliferación, activación de la bomba de
cambio Na/H, activación de la quinasa proteína C, aumento
en la expresión de COX-2 y activación de MAPK (Morgan,
2004). Semejante al ácido, la exposición al reflujo
duodenogástrico puede inducir la proliferación en el
epitelio del esófago de Barrett, in Vitro. Recientemente fue
demostrado que la proliferación inducida por el reflujo
duodenogástrico puede ser opuesta a la producida por
inhibidor de proteína quinasa C o por inhibidor de COX-2,
indicando una función clave de estas enzimas en la
respuesta proliferativa inducida por ácido y bilis (82).
Desde el punto de vista de la relación entre el reflujo
gastroesofágico y el esófago de Barrett y adenocarcinoma,
aunque aún es tema de controversia, se ha relatado la
eficacia del tratamiento farmacológico y quirúrgico en el
control de la acidez (83; 84; 85; 86).
Muchos investigadores consideran fundamental el control
del reflujo ácido, ya que este es el patógeno primario que
causa las alteraciones histológicas del esófago de Barrett
(82). Los inhibidores de la bomba de protones pueden
ocasionar la regresión parcial de metaplasia intestinal del
esófago de Barrett, mientras que, la dosis de inhibidor de
bomba de protones que controla los síntomas no siempre
es suficiente para normalizar el reflujo ácido en todos los
pacientes (87). Cerca de 70% de los pacientes tratados con
dos dosis diarias de 20 mg. de omeprazol presentaron
acidificación de pH intragástrico en las noches, con
episodios de exposición ácida del esófago en el periodo
nocturno (88). Este hecho, conocido como escape ácido
nocturno es un fenómeno farmacológico que cualquier
paciente está sujeto, desde individuos normales,
portadores de ERGE no erosiva, erosiva y portadores de
esófago de Barrett, aún con el uso de dos dosis diarias de
IBP(88). Se sabe, también, que cerca de 50% de los
portadores de esófago de Barrett presentarán exposición
ácida nocturna en el esófago, con 40 md/día de omeprazol,
debido a la alteración primaria en el esfínter esofágico
inferior y al peristaltismo ineficaz (89). La utilización de
altas dosis de inhibidor de bomba de protones (omeprazol
40 mg.; lansoprazol 30 mg., esomeprazol 40 mg., rabeprazol
30 mg., pantoprazol 40 mg., dos veces al día, por ejemplo)
puede presentar resultados más efectivos en el control del
reflujo esofágico ácido nocturno a largo plazo en
comparación a la utilización de inhibidor de bomba de
protones y ranitidina, inclusive con reducción en el área
del esófago de Barrett (87).
Cabe indicar que un estudio con 140 portadores de esófago
de Barrett sin neoplasia intraepitelial seguidos por lo
menos 3 años demostró riesgo relativo de desarrollar
neoplasia intraepitelial significativamente menor en los
pacientes sometidos con éxito a cirugía anti-reflujo (buen
resultado comprobado por seguimiento de 6 meses con
examen de pHmetria prolongada), en comparación a los
que recibieron tratamiento clínico con supresión de ácido.
El riesgo de desarrollar displasia de alto grado o
adenocarcinoma fue significativamente menor en el grupo
quirúrgico (90).
Asociación Interamericana de Gastroenterología 129
A pesar de que el tratamiento por fundoplicatura ha sido
divulgado como tratamiento de selección para el esófago
de Barrett, hipotéticamente para prevenir el reflujo ácido
y duodenoesofagogástrico, el tema aún es controversial.
Estudios longitudinales comparando la evolución de
pacientes tratados clínicamente (IBP alta dosis) & cirugía
(fundoplicatura) demostraron, que ninguno de los tipos de
tratamiento fue capaz de reducir la extensión de mucosa
metaplásica (91). Además, varios casos de adenocarcinoma
en esófago de Barrett, años después de la fundoplicatura
fueron descritos en la literatura (92).
SEGUIMIENTO DEL ESÓFAGO DE BARRETT
Y NEOPLASIA INTRAEPITELIAL
El posible riesgo de cáncer de esófago motivó la creación
de programas de vigilancia con realización de exámenes
endoscópicos con biopsias para identificar lesiones
precursoras y cáncer precoz de esófago en pacientes con
metaplasia intestinal (93).
La letalidad de este cáncer y la falta de eficacia del
tratamiento (quirúrgico, quimioterápico y radioterápico)
son argumentos suficientes para promover la vigilancia
en los portadores de esófago de Barrett. A pesar de no
existir estudios randomizados, varias evidencias justifican
la explicación racional para esta conducta. Los pacientes
con adenocarcinoma de esófago identificados en
programas de vigilancia han sobrevivido más que los
pacientes identificados por la presencia de síntomas. Los
estudios han demostrado que el programa de vigilancia de
esófago de Barrett presenta relación costo-beneficio
equivalente a los programas de vigilancia de mama, colon
y cáncer de cuello uterino (94; 95). La tasa de sobrevivencia
es mejor en casos de adenocarcinomas resecados
precozmente (96), pero, los resultados pueden estar ocultos
por la evolución natural de la enfermedad. Además, debe
recordarse la elevada tasa de mortalidad de la
esofaguectomía, que varía de 3 a 17% dependiendo de la
experiencia del grupo quirúrgico. Otros grupos demostraron
que la vigilancia no se justifica debido al gran número de
pacientes portadores de esófago de Barrett no identificados
y, por lo tanto, no contemplados, en lugares de baja
prevalencia, la probabilidad de diagnóstico de cáncer es
baja; la principal causa de mortalidad en los pacientes con
esófago de Barrett no es cáncer sino las enfermedades
cardiovasculares (97).
El examen endoscópico con biopsias en serie en los cuatro
cuadrantes cada 2 cm y de las áreas de irregularidad mucosa
(úlcera, cicatriz, estenosis, subestenosis, hiperemia,
erosión, elevación o depresión discreta en el relieve)
aunque limitado por el hecho de no diagnosticar lesiones
pre-cancerosas y por el carácter subjetivo del examen
anatomopatológico, aún es considerado la regla de oro en
la vigilancia de cáncer de esófago de Barrett (93).
El intervalo entre el examen endoscópico con biopsias en
serie de seguimiento para pacientes sin neoplasia
intraepitelial varía según los diferentes consensos entre
1 a 3 años, recomendando que sea individualizado para
cada paciente (7; 93) (flujograma)
Leyenda
*IBP: inhibidor de bomba de protones. Dosis recomendada
para tratamiento de esófago de Barrett:
- Esomeprazol: 40 mg cada 12 horas
- Lansoprazol: 30 mg cada 12 horas
- Omeprazol: 40 mg cada 12 horas
- Pantoprazol: 40 mg cada 12 horas
- Rabeprazol: 20 mg cada 12 horas
Nota: medicamentos descritos en órden alfabético conforme
al principio activo.
Esta conducta puede ser modificada entre un caso y otro si
la situación clínica lo requiere. Si la neoplasia
intraepitelial de alto grado fuera detectada por histología,
sin alteración endoscópica, un nuevo examen endoscópico
con múltiples biopsias debe realizarse para documentar
la extensión de la neoplasia intraepitelial de alto grado y
excluir la coexistencia de cáncer. El tratamiento de
neoplasia intraepitelial de alto grado debe ser
individualizado.
Algunos investigadores sugieren que la resección
endoscópica de la lesión, precedida o no por ultrasonido
endoscópico, sería la conducta ideal en los casos de
neoplasia intraepitelial de alto grado, pues permitiría el
análisis y estadío anatomopatológico completo de la pieza
(57; 98) (flujograma)
La confirmación de adenocarcinoma intramucoso con
invasión de la capa submucosa, por otro lado, indica la
necesidad de tratamiento quirúrgico (57; 98) (flujograma 2).
La resección quirúrgica debe ser evaluada en conjunto con
el estado general del paciente, enfermedad de base,
adherencia al seguimiento endoscópico y experiencia de
equipo quirúrgico en esofaguectomía. Para los pacientes
con neoplasia intraepitelial de alto grado que no
escogieron resección quirúrgica, pero, que cambiaron de
idea cuando el cáncer fue diagnosticado, la vigilancia
endoscópica podría ser realizada cada 3 meses, en las 2
endoscopias iniciales y después cada 6 meses. El
adenocarcinoma puede surgir en pequeñas o grandes
áreas de neoplasia intraepitelial de alto grado y por eso la
obtención de biopsias debe ser sistemática.
TRATAMIENTO DE CÁNCER DE ESÓFAGO
El carcinoma epidermoide de esófago es una de las
neoplasias de peor pronóstico entre los tumores del tracto
digestivo y la mayoría (90%) es diagnosticada en fase
130 Asociación Interamericana de Gastroenterología
End. Dig. Alta: endoscopia digestiva alta
Neop. Intraep.: neoplasia intraepitelial
QT: quimioterapia
RDT: radioterapia
avanzada. La tasa de mortalidad por cada 100.000 personas
por carcinoma epidermoide es de ocho en los Estados
Unidos, 12,8 en Brasil; 13 en Japón; 17 en Francia y 36 en
la zona rural de China (1). Se estima que en más del 50%
de los pacientes sometidos a la intervención quirúrgica,
sólo pueden realizarse medidas paliativas, debido a la
invasión local del tumor en estructuras adyacentes o, por
la presencia de metástasis a distancia (61).
Cerca del 60% de pacientes que son sometidos a
exploración quirúrgica sólo 2/3 de los pacientes son
sometidos a resección. Por lo tanto, más de 40% de los
pacientes necesitan tratamiento paliativo. De modo
general, la tasa de sobrevivencia de 1 a 5 años es de
aproximadamente 18% y 5%, respectivamente (61).
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
La cirugía continúa siendo la forma principal de
tratamiento curativo de cáncer de esófago para enfermedad
con compromiso local y regional. Por décadas el
procedimiento de selección en la resección de cáncer de
esófago fue la cirugía de Lewis –Tanner, en la que el tumor
y el tejido periesofágico y tejidos adyacentes con linfonodos
son resecados mediante la toracotomía combinada con
laparotomía. Una de las mayores desventajas de
esofaguectomía radical con linfadenectomía extensa es la
elevada tasa de morbilidad y mortalidad. La tasa de
mortalidad relacionada al procedimiento varía de 1 a 12%
y la tasa de morbilidad es bastante elevada llegando a
variar de 50 a 60%, por otro lado, la tasa de sobrevivencia
a largo plazo post-operatoria es generalmente muy baja
(99; 100; 101). Adelantos en el tratamiento quirúrgico,
técnicas de estadiaje, selección de pacientes y tratamiento
de apoyo en los últimos años ha dado como resultado la
mejora en morbi-mortalidad quirúrgica. Así mismo, si la
intención no fuera la cura, una cirugía paliativa de
derivación puede ayudar a los pacientes con enfermedad
avanzada e irresecable para aliviar los síntomas y mejorar de complicaciones es bajo, la cicatrización es rápida con
la calidad de vida. pocos síntomas en el post-operatorio. La calidad de vida
del paciente está preservada, no alterando la capacidad
Existen varias formar para abordar un tratamiento
de trabajo, la ingestión alimenticia y la actividad normal
quirúrgico para cáncer de esófago, incluyendo resección
después del tratamiento (103).
transtoráxica, transhiatal y resección radical en bloque. A
pesar de la diferencia en las ventajas, desventajas y La profundidad de invasión puede ser definida con elevado
controversias de cada una de ellas no hay evidencia de índice de acierto por un examinador experimentado, basado
mejora de tasa de sobrevivencia con alguna en particular. en criterios subjetivos del aspecto macroscópico. Mientras
Los parámetros que influyen en la selección de la técnica que la evaluación por ecografía endoscópica, en especial
incluyen localización del tumor, profundidad de invasión realizando el examen bajo visión directa con el uso de
tumoral, presencia de invasión linfonodal, estado general sondas de alta frecuencia (20 Mhz) puede ayudar al
del paciente, tratamiento previo (por ejemplo, radioterapia diagnóstico diferencial entre tumores mucosos y
o quimioradioterapia) y la experiencia y rutina del servicio submucosos en hasta 80% (104).
y de la cirugía (99; 100; 101).
En la actualidad, los autores han recomendado la
esofaguectomía transhiatal para pacientes con tumores
CUADRO 5. INDICACIONES PARA TRATAMIENTO
ENDOSCÓPICO, ADAPTADO DE MAKUUCHI ET AL., 1996
de unión gastroesofágica, excepto si fuera linfonodo
positivo para neoplasia a nivel de carina. Para tumores del Profundidad de Invasión Indicación absoluta Indicación relativa
Epitelio e intramucoso Hasta la muscular de
tercio medio y distal se indica la esofaguectomía (hasta la lámina propia) la mucosa y
transtoráxica, a menos que existan contra-indicaciones submucosa superficial
(99; 100; 101). Diámetro < 3 cm >3 cm
Circunferencia comprometida <¾ >¾
Número de lesiones Hasta 4 lesiones Más de 5 lesiones
La esofaguectomía poco invasiva fue propuesta por la Localización 1/3 medio del esófago 1/3 superior del esófago
Universidad de Pittsburg, empleando la cirugía toráxico 1/3 inferior del esófago esófago abdominal
Pared posterior lateral Pared anterior
video-asistida, movilización intratoráxica del esófago vía
laparoscópica y anastomosis cervical. Se realizó
La resección endoscópica de la mucosa (mucosectomía,
piloroplastía y yeyunostomía en muchos casos. Los
strip biopsy, endoscopic mucosal resection) es el
pacientes fueron seleccionados usando tomografía,
procedimiento de elección para el tratamiento de cáncer
ecografía endoscópica y estadiaje laparoscópico para
precoz de esófago. La posibilidad de evaluar las márgenes
confirmar la resecabilidad tumoral y excluir la presencia
laterales y la profundidad de invasión vuelven este
de metástasis. La cirugía poco invasiva fue realizada en
procedimiento un método de diagnóstico definitivo. Si las
200 pacientes y los resultados iniciales en una serie de 77
márgenes están comprometidas, un procedimiento
pacientes confirmaron la posibilidad de realización y la
adicional puede ser realizado (57). (figura 9).
seguridad de este procedimiento con baja mortalidad, baja
incidencia de fístula y tasa de sobrevivencia satisfactoria
en 2 a 3 años de seguimiento (102). Una reciente
FIGURA 9. TRATAMIENTO ENDOSCÓPICO DEL CARCINOMA
actualización de 222 casos del mismo centro confirmó los
EPIDERMOIDE DEL ESÓFAGO
resultados y demostró internamiento promedio en la unidad
de terapia intensiva de 1 día, promedio de internamiento
hospitalizado de 7 días y tasa de mortalidad de 1.4% (102).
Cáncer de esófago irresecable puede necesitar de
procedimientos de derivación utilizando parte del
estómago, yeyuno o colon. El problema principal de
derivación quirúrgica es la elevada tasa de morbilidad y
mortalidad siendo reservado para pacientes con fístula
traqueoesofágica o aquellos cuyo tratamiento clínico
conservador haya fallado. La resección paliativa del
esófago cervical requiere laringectomía total y
esofagectomía (transhiatal)

1) Endoscopia digestiva alta: irregularidad mucosa con hiperemia

TRATAMIENTO ENDOSCÓPICO DE CÁNCER 2) Cromoendoscopía con Lugol al 2%: área hipocoloreada de 1,5
PRECOZ cm de diámetro
CARCINOMA EPIDERMOIDE 3) Inyección de solución con adrenalina en la capa submucosa
4) Resección con asa
El tratamiento endoscópico curativo está indicado para las 5) Primera etapa concluida
lesiones restringidas a la mucosa, sin metástasis 6) Evaluación de los márgenes por cromoendoscopía con Lugol
linfonodal. Las bases para las indicaciones del tratamiento al 2%
endoscópico provienen de datos obtenidos a través de 7) Nueva inyección de solución con adrenalina en la capa
estudios clínico-patológicos de pacientes tratados submucosa
quirúrgicamente. Este tipo de tratamiento cuando es 8) Conclusión
indicado presenta buenos resultados (cuadro 5). El índice

Asociación Interamericana de Gastroenterología 131

ESÓFAGO DE BARRETT
El tratamiento endoscópico del esófago de Barrett puede
realizarse mediante tres modalidades: mecánica
(mucosectomía), térmica y terapia fotodinámica (105)
La mucosectomía es considerada actualmente como la
nueva opción terapéutica curativa para portadores de
neoplasia intraepitelial de alto grado y carcinoma invasivo
intramucoso, basados en: (I) bajo riesgo de metástasis
linfonodal en los casos de adenocarcinoma intramucoso
(0%); (II) buenos resultados a largo plazo; (III) baja
morbilidad y mortalidad en comparación a la
esofaguectomía tradicional (62; 63; 106).
El método sería ideal para resección de lesiones
localizadas, pues permitiría evaluar: (I) grado de
diferenciación; (II) distinguir la infiltración mucosa y
submucosa; (III) analizar detalladamente las márgenes
profundas y laterales de la resección. La margen profunda
de la pieza resecada libre de invasión neoplásica es
fundamental en el éxito del procedimiento. El margen
lateral, en caso de compromiso, puede ser tratado a través
de ablación endoscópica térmica (láser, cauterio de argón,
heater probe) adicional, sin perjudicar al paciente.
Ell et al. utilizaron el método endoscópico (mucosectomía)
en 50 pacientes con cáncer precoz y neoplasia
intraepitelial de alto grado, obteniendo remisión de 97%
de los casos en 12 meses de seguimiento (Ell, 2001). Cabe
recordar el potencial de lesiones metacrónicas y/o
sincrónicas, que pueden ocurrir hasta en 20% según la
serie, indicando la necesidad de vigilancia permanente
(106) o hace poco, investigadores han utilizado la
asociación con otra modalidad de remoción como terapia
fotodinámica (106; 107; 108).
En los casos de neoplasia intraepitelial de alto grado y
adenocarcinoma invasivo intramucoso, la terapia
fotodinámica con ácido 5 aminolevulínico ha sido aplicada
con éxito. Lesiones con mayor profundidad de invasión
(submucosas o más profundas), aún no son erradicadas
(109). Entonces resulta importante considerar de esta
manera, que los progresos con nuevos equipos de
fototerapia y sensibilizadores permitirán mejor control de
la liberación de energía y en consecuencia, manejo de la
profundidad de remoción y menor necesidad de nuevas
aplicaciones (7).
La ablación con cauterio de argón erradica la neoplasia
intraepitelial de bajo y alto grado, pero, restos de glándulas
de células columnares pueden permanecer bajo el epitelio
escamoso neoformado y el desarrollo de cáncer fue descrito
después de la ablación (110). En la actualidad, la remoción
térmica ha sido relegada a situaciones en las que la
mucosectomía es difícil de realizar técnicamente o en la
complementación de márgenes de resección (106; 110).
RADIOTERAPIA
RADIOTERAPIA EXTERNA
La radioterapia está limitada, como única modalidad de
tratamiento, a los pacientes que no pueden someterse a
tratamiento quirúrgico por enfermedad irresecable o,
132 Asociación Interamericana de Gastroenterología
pacientes cuyo tratamiento clínico no haya sido efectivo e
incluso a aquellos sin condiciones de tolerar un
procedimiento quirúrgico o multimodal. Aunque haya
limitada experiencia con pacientes tratados únicamente
por radioterapia, la tasa de sobrevivencia de 1 año es de
18% y de 5 años es de 6% (111; 112). Tasas mejores pueden
observarse en mujeres y en tumores menores a 5 cm de
extensión (22, 4% y 17,7%, respectivamente) (111; 112). La
radioterapia aislada para aliviar los síntomas de disfagia,
dio como resultado 50% de pacientes con mejoría por 2
meses o más y 15% de pacientes durante más de 1 año. En
la fase aguda la esofagitis actínica puede causar disfagia y
estenosis pues puede formarse fibrosis. Complicaciones
poco frecuentes de radioterapia incluyen fibrosis pulmonar,
mielitis y quemaduras cutáneas.
Las posibles ventajas de radioterapia neoadyuvante
incluyen aumento en la resecabilidad, reducción en la
difusión y aumento en la radiosensibilidad como resultado
de mayor oxigenación de las células. Mientras que la
radioterapia neoadyuvante no ha mostrado mejoras en la
tasa de sobrevivencia de los pacientes con enfermedad
resecable (113; 114). Un metanálisis con 1.147 pacientes
de 5 estudios randomizados de tratamiento radioterápico
neoadyuvante (seguimiento promedio de 9 años) no
demostró efecto benéfico estadísticamente significativo
en la tasa de sobrevivencia de 2 años (34% versus 30%) o 5
años (18% versus 15%) (115).
La radioterapia adyuvante genera algunas ventajas si fuera
indicada con estadío anatomopatológico preciso, pues el
tratamiento es dirigido a áreas con elevado riesgo de
recidiva. La radioterapia post-operatoria se indica
usualmente si las márgenes quirúrgicas son positivas o si
la resección es completa. Una dosis total de 4500 a 5500
cGy administrada en estudios aleatorios neoadyuvantes
no demostró mejora en la tasa de sobrevivencia (116).
BRAQUITERAPIA
La radiación intraluminal (braquiterapia) puede atenuar
los síntomas causados por los tumores obstructivos. Dosis
más elevadas de radiación pueden ser liberadas por esta
técnica sin efectos colaterales sobre tejido pulmonar,
cardiaco y mediastino. Una fuente de cobalto-60 se utiliza
con frecuencia, asociado o no a radioterapia externa y la
duración del tratamiento es habitualmente de 2 semanas.
La tasa de respuesta parcial y completa a la braquiterapia
varía de 74% a 85% y de 9% a 53% respectivamente.
Muchos pacientes refieren mejora subjetiva inmediata con
braquiterapia. Las complicaciones de braquiterapia
incluyen úlceras, estenosis y fístula traqueoesofágica en
más de 25% de los pacientes (113; 114)
RECIENTES AVANCES EN LA QUIMIOTERAPIA
Y EN LA QUIMIORADIOTERAPIA
Los agentes quimioterápicos más usados en el estudio de
tratamiento neoadjuvante de tumores resecables de esófago
han sido la cisplatina y el 5-fluorouracil (5-FU) (cuadro 5)
(117). Algunos nuevos quimioterápicos han sido usados en
el tratamiento neoadjuvante y paliativo (cuadro 5)
QUIMIOTERAPIA NEOAD YUV
NEOADYUV ANTE
YUVANTE
Estudios previos, aleatorios no demostraron mejoría en la
tasa de sobrevivencia con quimioterapia neoadjuvante en
pacientes con cáncer resecable de esófago. Un estudio
reciente (MRC OE02), demostró mejoría en la sobrevivencia
en los grupos que recibieron quimioterapia pre-operatoria
(dos ciclos de 3 semanas con cisplatina 80mg/m2 y 5-FU
1g/m2/día por infusión continua por 4 días) comparado con
el grupo quirúrgico (118; 119; 120). La tasa de riesgo de
sobrevivencia fue de 0,79 (p=0.004) en el grupo de
quimioterapia neoadyuvante. La resección completa libre
de tumor fue 54% en el grupo quirúrgico y 60% en los
pacientes recibiendo quimioterapia neoadyuvante y
cirugía (p<0.0001). Las complicaciones post-operatorias
fueron similares en los dos grupos. El estudio MRC OE02
fue el único estudio que demostró mejoría significativa
con quimioterapia neoadyuvante en cáncer de esófago sin
aumentar la morbilidad post-operatoria (118; 119; 120).
QUIMIO -RADIOTERAPIA NEOAD YUV
NEOADYUV ANTE
YUVANTE
Estudios fase II de quimioterapia neoadyuvante con
cisplatino o mitomicina muestran resultados con respuesta
patológica completa en cerca del 30%, con propuesta de
mejora de sobrevivencia.
A pesar de la eficacia local de la neoadyuvante CRT, esta
sigue siendo un tratamiento experimental relativamente
tóxico.
QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE EN COMBINACIÓN
NEOADJUVANTE
CON GM-SCF (GRANULOCYTE MACROPHAGE
COLONY STIMULATING GROWTH FACTOR)
El grupo de Holanda ha investigado la combinación de
cisplatino, gemcitabina y GM-CSF en una agenda de 3
semanas para seis ciclos de tratamiento neoadjuvante en
el cáncer de esófago. Estudios previos demostraron la
interacción positiva entre el cisplatino y la gemcitabina.
En un estudio del mismo grupo en cáncer de mama
localmente avanzado, se observó una mejor respuesta
inmunológica contra las células tumorales (119). Se ha
considerado la hipótesis que la combinación de cisplatino
+ gemcitabina + GM-CSF en el tratamiento neoadjuvante
puede mejorar el estadío de tumores avanzados localmente
y eliminar micrometástasis en pacientes con cáncer de
esófago resecable. Resultados después de la inclusión de
31 pacientes con carcinoma epidermoide o
adenocarcinoma localmente avanzado de esófago
indicaron tolerancia razonable. Se observó toxicidad
hematológica grado 3 y 4 sin secuelas. Muchos pacientes
estaban aptos para recibir el número planeado de ciclos y
forma sometidos a cirugía después del término de la
quimioterapia con GM-CSF. La regresión del tumor se
obtuvo en cerca del 50% de los pacientes, con mejoría en
especial de la invasión linfonodal. No se observó ninguna
respuesta patológica completa (119)
Asociación Interamericana de Gastroenterología 133
QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER A
AVVANZADO DE
ESÓFAGO
El propósito principal de la quimioterapia en los pacientes
con cáncer avanzado de esófago ha sido la paliación de
los síntomas, en especial la disfagia y el aumento de la
sobrevivencia. Los agentes quimioterápicos disponibles
incluyen 5-FU, cisplatino, mitomicina C, methotrexate,
docetaxel, paclitaxel, irinotecan, vinorelbina y gemcitabina
han mostrado tasa de respuesta limitada de 0 a 20% (121;
122). Combinación de agentes citotóxicos como 5-FU +
cisplatino, cisplatino + paclitaxel o combinación de
epirubicina, 5-FU y cisplatino, ha mostrado alta tasa de
respuesta en la base de 30 a 50%, pero el impacto en la
sobrevivencia continua limitado.
OTROS TIPOS DE TRATAMIENTO
La experiencia con nuevos agentes y otras formas de
tratamiento en pacientes con cáncer de esófago permanece
limitada, a pesar de que esas formas de tratamiento hayan
sido empleadas con éxito en otros tipos de cáncer.
TERAPIA DIRIGIDA
Agentes moleculares marcados están en fase de
investigación e incluyen agentes antiproliferativos,
agentes inductores de la apoptosis, terapia
antiangiogénica y agentes anti-invasivos. Aunque pocos
objetivos estén disponibles en el cáncer de esófago, hay
una buena justificación para este procedimiento. Los
posibles genes a ser marcados para terapia dirigida en el
cáncer de esófago son los oncogenes, tales como factor de
crecimiento epidérmico, c-rbB2 y la ciclina-D, así como
los genes de supresión tumoral, como Rb, p53 y p16.
Un estudio fase II está investigando la gefitibina (EGFR
tyrosine kinase inhibitor) en el tratamiento del cáncer de
esófago. En este estudio, un caso de remisión parcial y una
respuesta mínima se observó en 21 pacientes analizados.
El efecto colateral presentado fue dermatitis, sin ningún
otro efecto tóxico (123).
Otro agente objetivo de investigación en cáncer de esófago
es tratuzumab (anticuerpo anti-HER2). En la fase I del
estudio con tratuzumab + quimioradioterapia en pacientes
con adenocarcinoma de esófago, remisión completa
(endoscópica) fue observada en pacientes HER2-positivos
y HER2-negativos (123).
TERAPIA GENÉTICA
Uno de los mayores avances de la terapia genética de
cáncer es el ONYX-015 (El B 55K-deleted replicative
adenovirus) que fue creado para hacer réplicas, de forma
selectiva, en las células tumorales con pérdida de p53
normal y células con mutación de p53 o p14 ARF.
Actualmente, el ONYX-015 está siendo investigado en
estudios fase III de tumores recurrentes de cabeza y cuello
y otros tumores (124). Los principales efectos colaterales
fueron síntomas gripales, fatiga y fiebre. Ningún estudio
clínico con cáncer de esófago existe actualmente.
La terapia genética en fase de prueba para cáncer de
esófago es el agente TNFerade (second-generation
replication-defective adenoviral vector carrying the
transgene encoding human TNF[alpha] and radiation-
inducible promoter) (Giaccone, 2002). Estudios
experimentales demostraron que la terapia genética con
TNFerade más radioterapia pueden inducir la regresión
tumoral en modelos de cáncer de esófago y otros tumores
sólidos. Un estudio fase I demostró ausencia de efectos
tóxicos o efectos colaterales, pero, elevada tasa de
respuesta en pacientes con enfermedad avanzada (125)
TRATAMIENTO P
TRAT ALIA
PALIATIVO
ALIATIVO
Considerando el hecho que menos de 50% de los pacientes
son candidatos para tratamiento curativo después del
estadío y evaluación pre-operatoria de co-morbilidades,
algún procedimiento paliativo siempre es necesario.
En estos pacientes el objetivo principal es el alivio de los
síntomas de una manera más rápida, efectiva y simple
posible, con el mínimo de efectos colaterales. El
tratamiento paliativo, es, con frecuencia, necesario para
aliviar la disfagia a través de la recanalización de la luz
del esófago o reducción de la masa tumoral.
Existen varias técnicas que pueden ser utilizadas, como la
radioterapia, braquiterapia, dilatación, inserción de
prótesis metálica auto-expansible, láser terapia, terapia
fotodinámica e inyecciones locales de alcohol absoluto y
quimioterápicos (126).
La dilatación endoscópica puede utilizarse para aliviar la
estenosis y está asociada a la baja tasa de complicaciones,
mientras que, repeticiones de dilatación generalmente son
necesarias. El uso de prótesis metálicas auto-expansibles
puede ser una buena opción para mantener la
permeabilidad del esófago.
La prótesis metálica auto-expansible ha sido utilizada para
el tratamiento paliativo de disfagia. Las mayores ventajas
sobre la prótesis de plástico incluyen la necesidad de
dilatación mínima antes del posicionamiento, el pequeño
diámetro de los catéteres de introducción y el gran
diámetro obtenido, dando como resultado una buena
capacidad de deglución. La tasa de éxito en la colocación
de prótesis se aproxima a 100%. Las complicaciones de la
introducción de la prótesis son; neumonía aspirativa, dolor
torácico, perforación y sangrado. Existen otras
complicaciones que pueden ocurrir tardíamente después
de la introducción de la prótesis como: sangrado, fístula,
reflujo gastroesofágico, migración de la prótesis y
obstrucción por comida o por crecimiento del tumor (127).
El potencial de la terapia fotodinámica debe ser indicado.
Un agente fotosensibilizador es administrado vía
intravenosa, porfimero de sodio (aprobado por Food and
Drug Administration para uso en el tratamiento paliativo
del cáncer de esófago). Después, una luz con extensión de
onda específico (639 n) es expuesta sobre el tumor. En los
casos de neoplasia intraepitelial de alto grado y
adenocarcinoma invasivo intramucoso, la terapia
fotodinámica con ácido 5 aminolevulínico ha sido aplicada
con éxito, aunque, lesiones con mayor profundidad de
134 Asociación Interamericana de Gastroenterología
invasión (submucosas o más profundas) no fueron
erradicadas (128). Es importante considerar, también, que
progresos con nuevos equipos de fototerapia y
sensibilizadores permitirán mejor control de la liberación
de energía y en consecuencia manejo de la profundidad
de ablasión y menor necesidad de nuevas aplicaciones
(7). La ablasión con cauterio de argonio erradica la
neoplasia epitelial de bajo y alto grado mientras que, restos
de glándulas columnares pueden permanecer bajo el
epitelio escamoso neoformado y el desarrollo del cáncer
es descrito después de la remoción (109). En la actualidad,
la remoción térmica ha sido relegada a las situaciones en
las que la mucosectomía es de difícil realización técnica o
en la complementación de los márgenes de resección (109).
ENFERMEDAD METASTÁTICA
Para el tratamiento de la metástasis a distancia la
quimioterapia sistémica con 5FU y cisplatino es el principal
medio de tratamiento paliativo, pero, sin mejora en la tasa
de sobrevivencia. Nuevos agentes como paclitaxel, docetaxel,
gemcitabina, irinotecan y oxaliplatina han presentado
resultados promisorios con mejores tasas de respuesta (50%
a 60%) con mejora en la tasa de sobrevivencia promedio
para 10 a 14 meses y en la calidad de vida (121; 122).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Gabbert HE, Shimoda T, Hainaut P, Nakamura Y, Field J K, Inoue
H. Squamous cell carcinoma of the esophagus. In. Pathology &
Genetic Tumours of the Digestive System. Ed Hamilton S R &
Aaltonen L A. WHO, Lyon 2000, 11-19.
2. Day NE, Munoz N. Esophagus. In: Schotterfeld D, Fraumeni JF,
eds. Cancer epidemiology and prevention. Philadelphia: WB
Saunders, 1982:596.
3. Drewitz DJ, Sampliner RE, Garewal HS. The incidence of
adenocarcinoma in Barrett’s esophagus: a prospective study of
170 patients followed 4.8 years. Am J Gastroenterol 1997;
92:212-215.
4. DeVesa SS, Blot WJ, Fraumeni JF. Changing patterns in the
incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United
States. Cancer 1998;83:2049.
5. Conio M, Cameron A J, Romero Y, Branch C D, Schleck C D,
Burgart L J, Zinsmeister A R, Melton III L J, Locke III G R.
Secular trends in the epidemiology and outcome of Barrett’s
oesophagus in Olmsted County Minnesota. Gut 2001; 48:304-
309.
6. Lieberman DA, Oehlke M, Helfand M. Risk factors for Barrett’s
esophagus in community-based practice: GORGE consortium
(Gastroenterology Outcomes Research Group in Endoscopy).
Am J Gastroenterol 1997; 92:1293-1297.
7. Triadafilopoulos G. Management of Barrett´s esophagus with
and without dysplasia. Scand J Gastroenterol 2003; 237 (suppl):
40-46.
8. La Vecchia C. Adenocarcinoma of the esophagus and gastric
cardia: changing incidence patterns. Proceedings Cancer of
Esophagus and Gastric Cardia: from Gene to Cure. Amsterdam:
European Cancer Centre, 2002 (abstract S2).
9. Yang PC, Davis S. Incidence of cancer of the esophagus in the
US by histologic type. Cancer 1988;61:612.
10. La Vecchia C, Liati P, Decarli A, Negrello I, Franceschi S. Tar
yields of cigarettes and the risk of oesophageal cancer. Int J
Cancer 1986;38:381.
11. Launoy G, Milan C H, Faivre J, Pienkowski P, Milan C I, Gignoux
M. Alcohol, tobacco and esophageal cancer: effects of the
duration of consumption, mean intake and current and former
consumption. British J Cancer 1997;75(9):1389-1396.
12. Blot WJ. Alcohol and cancer. Cancer Res 1992;52(Suppl):2119.
13. Chen LH, Boissonneault GA, Glauert HP. Vitamin C, vitamin E
and cancer. Anticancer Res 1988;8:739.
14. Swaroop VS, Damle SR, Advani SH, Desai PB. Nutrition and
esophageal cancer. Semin Surg Oncol 1989;5:370.
15. Rogers MAM, Thomas DB, Davis S, Vaughn TL, Nevissi AE. A
case control study of element levels and cancer of the upper
aerodigestive tract. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
1993;2:305.
16. Chuong JJH, Dubovik S, McCallum RW. Achalasia as a risk factor
for esophageal carcinoma: a reappraisal. Dig Dis Sci
1984;29:1105.
17. Meijssen MAC, Tilanus HW, van Blankenstein M, et al. Achalasia
complicated by oesophageal squamous cell carcinoma: a
prospective study in 195 patients. Gut 1992;33:155.
18. Abemayor E, Moore DM, Hanson DG. Identification of
synchronous esophageal tumors in patients with head and neck
cancer. J Surg Oncol 1988;38:94.
19. Scherübl H, von Lampe B, Faiss S et al. Screening for
oesophageal neoplasia in patients with head and neck cancer.
Br J Cancer 2002; 86: 239–43.
20. Hashimoto CL, Iriya K, Baba ER, Navarro-Rodrigues T, Zerbini
MC, Esig JN, Barbuti RC, Chinzon D, Moraes-Filho JPP. Lugol’s
Dye Spray Chromoendoscopy Establishes Early Diagnosis Of
Esophageal Cancer In Patients With Primary Head And Neck
Cancer. Am J Gastroenterol 2004(in press).
21. Ashworth MT, Nash JRG, Ellis A, Day DW. Abnormalities of
differentiation and maturation in the oesophageal squamous
epithelium of patients with tylosis: morphological features.
Histopathology 1991;19:303.
22. Larsson L-G, Sandström A, Westling P. Relationship of Plummer-
Vinson disease to cancer of the upper alimentary tract in Sweden.
Cancer Res 1975;35:3308.
23. Isolauri J, Markkula H. Lye ingestion and carcinoma of the
esophagus. Acta Chir Scand 1989;155:269.
24. Appelqvist P, Salmo M. Lye corrosion carcinoma of the esophagus:
a review of 63 cases. Cancer 1980;45:2655.
25. Ogino T, Kato H, Tsukiyama I, et al. Radiation-induced
carcinoma of the esophagus. Acta Oncol 1992;31:475.
26. Goffman TE, McKeen EA, Curtis RE, Schein PS. Esophageal
carcinoma following irradiation for breast cancer. Cancer
1983;52:1808.
27. Fekete F, Mosnier H, Belghiti J, Uribe M, Sauvanet A. Esophageal
cancer after mediastinal irradiation. Dysphagia 1993;8:289.
28. Swinson CM, Coles EC, Slavin G, Booth CC. Coeliac disease
and malignancy. Lancet 1983;1:111.
29. Chang F, SyrjÑnen S, Wang L, Syrjanen K. Infectious agents in
the etiology of esophageal cancer. Gastroenterology
1992;103:1336.
30. Togawa K, Jaskiewicz K, Takahashi H, Meltzer SJ, Rustgi AK.
Human papilloma virus DNA sequences in esophagus squamous
cell carcinoma. Gastroenterology 1994;107:128.
31. Huang BS, Unni KK, Payne WS. Long-term survival following
diverticulectomy for cancer in pharyngoesophageal (Zenker’s)
diverticulum. Ann Thorac Surg 1984;38:207.
32. De Stefani E, Munoz N, Esteve J, Vasallo A, Victora CG,
Teuchmann S. Mate drinking, alcohol, tobacco, diet and
esophageal cancer in Uruguay. Cancer Res 1990;50:426.
33. Victora CG, Munoz N, Horta BL, Ramos EO. Patterns of mate
drinking in a Brazilian city. Cancer Res 1990;50:7112.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 135
34. Cameron AJ, Ott BJ, Payne WS. The incidence of adenocarcinoma
in columnar-lined (Barrett’s) esophagus. N Engl J Med
1985;313:857.
35. Gruppo Operativo per lo studio delle Precancerosi dell’Esofago
(GOSPE). Barrett’s esophagus: epidemiological and clinical
results of multicenter survey. Int J Cancer 1991; 48:364-368.
36. Brown, L.M., Swanson, C.A., Gridley, G. et al. Adenocarcinoma
of the esophagus: role of obesity and diet. J Natl Cancer Inst
1995; 87:104-109.
37. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O. Association
between body mass and adenocarcinoma of the esophagus and
gastric cardia. Ann Intern Med 1999; 130: 883-890.
38. Brown, L.M., Swanson, C.A., Gridley, G. et al. Adenocarcinoma
of the esophagus and esophagogastric junction in White men in
the United States: alcohol, tobacco, and socioeconomic factors.
Cancer Causes Control 1994; 5:333.
39. Zhang ZF, Kurtz RC, Sun M, et al. Adenocarcinoma of the
esophagus and gastric cardia: medical conditions, tobacco,
alcohol, and socioeconomic factors. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 1996; 5:761-768.
40. Chak A, Lee T, Kinnard MF, et al.: Familial aggregation of
Barrett’s oesophagus, oesophageal adenocarcinoma and
oesophagogastric junctional adenocarcinoma in Caucasian
adults. Gut 2002, 51:323-328.
41. Andl C D, Mizushima T, Nakagawa H et al. Epidermal growth
factor receptor mediates increased cell proliferation, migration,
and aggregation in esophageal keratinocytes in vitro and in
vivo. J Biol Chem 2003; 278: 1824–30
42. Fong L Y, Mancini R, Nakagawa H, Rustgi A K, Huebner K.
Combined cyclin D1 overexpression and zinc deficiency disrupts
cell cycle and accelerates mouse forestomach carcinogenesis.
Cancer Res 2003;
43. Suliman Y, Opitz O G, Avadhani A et al. p63 expression is
associated with p53 loss in oral-esophageal epithelia of p53
deficient mice. Cancer Res 2001; 61: 6467–73
44. Nakagawa H, Zukerberg L, Togawa K, Meltzer SJ, Nishihira T,
Rustgi AK. Cyclin D1oncogene and esophageal squamous cell
carcinoma. Cancer 1995;76:541.
45. Nartoh H, Shibata J, Kawaguchi A, et al. Overexpression and
localization of cyclin D1 in RNA and antigen in esophageal cancer.
Am J Pathol 1995;146:1161.
46. Lu SH, Hsieh LL, Luo FC, Weinstein IB. Amplification of the EGF
receptor and c-myc genes in human esophageal cancers. Int J
Cancer 1988;42:502.
47. Yamamoto T, Kamata N, Kawano H, et al. High incidence of
amplification of the epidermal growth factor receptor gene in
human squamous carcinoma cell lines. Cancer Res 1986;46:414.
48. Hollstein MC, Metcalf RA, Walsh JA, Montesano R, Harris CC.
Frequent mutation of the p53 gene in human esophageal cancer.
Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:9958.
49. Meltzer SJ, Jing Y, Huang Y, et al. Reduction to homozygosity
involving p53 in esophageal cancers demonstrated by the
polymerase chain reaction. Proc Natl Acad Sci U S A
1991;88:4976.
50. Opitz O G, Suliman Y, Hahn W C, Harada H, Blum H E, Rustgi A
K. Cyclin D1 overexpression and p53 inactivation immortalize
primary oral keratinocytes by a telomerase independent
mechanism. J Clin Invest 2001; 108: 725
51. Werner M, Flejou JF, Hainaut P, Höfler H, Lambert R, Keller G,
Stein HJ. Adenocarcinoma of the oesophagus. In: Hamilton SR,
Aaltonen LA (eds). Pathology and Genetics of Tumours of the
Digestive System. World Health Organization Classification of
Tumours, 2000:20-26.
52. Glickman JN, Yang A, Shahsafaei A, et al. Expression of p53-
related protein p63 in the gastrointestinal tract and in
esophageal metaplastic and neoplastic disorders. Hum Pathol
2001; 32:1157–1165.
53. Jankowski J, McMenemin R, Yu C, et al. Proliferating cell nuclear
antigen in oesophageal disease: correlation with transforming
growth factor alpha expression. Gut 1992; 33: 587-591.
54. Montgomery E, Bronner MP, Goldblum JR, et al. Reproducibility
of the diagnosis of dysplasia in Barrett esophagus: a
reaffirmation. Hum Pathol 2001; 32:368–378.
55. Weinstein WM. The prevention and treatment of dysplasia in
gastroesophageal reflux disease: The results and the challenges
ahead. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 (Suppl.):S113–S124.
56. Montgomery E, Goldblum JR, Greenson JK, et al. Dysplasia as a
predictive marker for invasive carcinoma in Barrett esophagus:
A follow-up study based on 138 cases from a diagnostic
variability study. Hum Pathol 2001; 32:379–388.
57. Dixon MD. Gastrointestinal epithelial neoplasia: Vienna
revisited. Gut 2002; 51:130-131.
58. Robert, Marie E. J Defining Dysplasia in Barrett Esophagus. J
Clin Gastroenterol 2003; 36(5) Supplement: S19-S25.
59. Bogomeletz W V, Molas G, Gayet B, Potet F. Superficial squamous
cell carcinoma of the esophagus. A report of 76 cases and review
of the literature. The American J of Surgical Pathology
1989(13):535-546.
60. Yoshinaka H, Shimazu H, Fukumoto T, Baba M. Superficial
esophageal carcinoma: a clinicopathological review of 59 cases.
The American J Gastroenterol. 1991(86): 1413-1418.
61. Sugimachi K, Ikebe M, Kitamura K, Toh Y, Matsuda H, Kuwano
H. Long term results of esophagectomy for early esophageal
carcinoma. Hepato-Gastroenterol 1993; 40:203-6.
62. Heitmiller RF, Redmond M, Hamilton SR. Barrett’s esophagus
with high grade dysplasia: an indication for prophylactic
esophagectomy. Ann Surg 1996; 224:66-71.
63. Hölscher AH, Bollschweiler E, Schneider PM, Siewert JR. Early
adenocarcinoma in Barrett’s esophagus. Br J Surg 1997;
84:1470-1473.
64. Nigro JJ, Hagen JA, DeMeester Tr, et al. Occult esophageal
adenocarcinoma: extent of disease and implications for effective
therapy. Ann Surg 1999; 230:433-440.
65. Sampliner RE. Cancer Prevention: endoscopic therapy of
Barrett’s and chemoprevention. In: Endoscopy Oncology:
gastrointestinal endoscopy and cancer management. ASGE
Annual Postgraduate Course 2002. pg 37-38.
66. Yokoyama A, Ohmori T, Makuuchi H, Maruyama K, Okuyama K,
Takahashi H, Yokoyama T, Yoshino K, Hayashida M, Ishii H.
Successful Screening for Early Esophageal Cancer in Alcoholics
Using Endoscopy and Mucosa Iodine Staining. Cancer 1995. 76:
928-934.
67. Canto MIF, Setrakian S, Wilis JE, et al. Methylene blue staining
of dysplastic and non dysplastic Barrett’s esophagus: an in vivo
and ex vivo study. Endoscopy 2001; 33:391–400.
68. Wo JM, Roy MB, Mayfield-Stokes S, et al. Comparison of
methylene blue-directed biopsies and conventional biopsies in
the detection of intestinal metaplasia in Barrett’s esophagus:
a preliminary study. Gastrointest Endosc 2001; 54:294–301.
69. Van Dam J. Image enhancement: magnification endoscopy, light
technology and chromoendoscopy. In: Endoscopy Oncology:
gastrointestinal endoscopy and cancer management. ASGE
Annual Postgraduate Course 2002. pg 27-32.
70. Wallace MB, Perelman LT, Bachman V, et al. Endoscopic detection
of dysplasia in patients with Barrett’s esophagus using light
scattering spectroscopy. Gastroenterology 2000; 119:677-682.
71. Lees W R. CT and MRI in esophagogastric cancer. Proceedings
Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from Gene to Cure.
Amsterdam: European Cancer Centre, 2002 (abstract S12).
72. Flamen P. PET scan to predict response in esophageal cancer.
Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from
Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstract S13).
136 Asociación Interamericana de Gastroenterología
73. Kroep J R, Van Groeningen C J, Cuesta M A et al. Positron
emission tomography using 2-deoxy-2–18F-fluoro-D-glucose for
response monitoring in locally advanced gastroesophageal
cancer; a comparison of different analytical methods. Mol
Imaging Biol 2003; 5 (5): 337–46.
74. Krasna M J, Reed C E, Nedzwiecki D et al. CALGB 9380: a
prospective trial of the feasibility of thoracoscopy/laparoscopy
in staging esophageal cancer. Ann Thorac Surg 2001; 71: 1073–
9.
75. Stein H J. Imaging and staging of esophageal cancer: diagnostic
laparoscopy. Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric
Cardia: from Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre,
2002 (abstract S15).
76. O’Sullivan G C, Collins C. Detection of micrometastases in bone
marrow. Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia:
from Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstract S31).
77. De Vries N, Pastorino U, Van Zandwijk N. Preventive strategies
for squamous cancer. Proceedings Cancer of Esophagus and
Gastric Cardia: from Gene to Cure. Amsterdam: European
Cancer Centre, 2002 (abstract S21).
78. DuBois RN. Preventive strategies for adenocarcinoma.
Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from
Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstract S22).
79. Buttar NS, Wang KK, Krishnawatie K, Lutzke L, Anderson MA,
Burgart LJ. Can cyclooxygenase-2 inhibitors prevent cancer in
an animal model of Barrett’s esophagus? A randomized,
placebo-controlled chemopreventive trial. Gastroenterology
2001; 120:A79.
80. Buttar NS, Wang KK, Leontovich O, Westcott JY, Pacifico RJ,
Anderson MA, Krishnawatie K, Lutzke LS, Burgart LJ.
Chemoprevention of esophageal adenocarcinoma by COX-2
inhibitors in an animal model of Barrett’s esophagus.
Gastroenterology 2002; 122: 1101-1112.
81. Fitzgerald RC, Omary MB, Triadafilopoulos G. Altered sodium-
hydrogen Exchange activity is a mechanism for acid-induced
hyperproliferation in Barrett’s esophagus. Am J Physiol 1998,
38: g46-55.
82. Morgan C, Alazawi w, Sirieix P, Freeman T, Coleman N, Fitzgerald
R. In vitro acid exposure has a differential effect on apoptotic
and proliferative pathways in a Barrett´s adenocarcinoma celll
line. Am J Gastroenterol 2004; 219-224.
83. Wetscher G J, Gadenstaetter M, Klingler P J et al. Efficacy of
medical therapy and antireflux surgery to prevent Barrett’s
metaplasia in patients with gastroesophageal reflux disease.
Ann Surg 2001; 234: 627–32.
84. Oberg S, Johansson J, Wenner J et al. Endoscopic surveillance
of columnar-lined esophagus: frequency of intestinal metaplasia
detection and impact of antireflux surgery. Ann Surg 2001; 234:
619–26.
85. Hofstetter W L, Peters J H, DeMeester T R et al. Long-term
outcome of antireflux surgery in patients with Barrett’s
esophagus. Ann Surg 2001; 234: 532–8.
86. Bowers S P, Mattar S G, Smith C D, Waring J P, Hunter J G.
Clinical and histologic follow-up after antireflux surgery for
Barrett’s esophagus. J Gastrointest Surg 2002; 6: 532–8.
87. Peters FT, Ganesh S, Kuipers EJ et al. Endoscopic regression of
Barrett’s oesophagus during omeprazole treatment; a
randomized double blind study. Gut 2000; 47:154-155.
88. Katz PO, Anderson C, Khoury R. Gastroesophageal reflux
associated with nocturnal gastric acid breakthrough on proton
pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:1231-1234.
89. Peghini PL, Katz PO, Bracy NA, Castell DO. Nocturnal recovery
of gastric acid secretion with twice-daily dosing of proton pumps
inhibitors. Am J Gastroenterol 1998; 93:763-767.
90. DeMeester T R. The role of acid suppression and antireflux
surgery in columnar metaplasia. Proceedings Cancer of
 Esophagus and Gastric Cardia: from Gene to Cure. Amsterdam:
European Cancer Centre, 2002 (abstract S23).
91. Bollschweiler E, Schroder W, Holscher AH, et al. Preoperative
risk analysis in patients with adenocarcinoma or squamous cell
carcinoma of the oesophagus. Br J Surg 2000; 87:1106-1110.
92. Csendes A, Burdiles P, Braghetto I, et al.: Dysplasia and
adenocarcinoma after classic antireflux surgery in patients with
Barrett’s esophagus: the need for long-term subjective and
objective follow-up. Ann Surg 2002, 235:178-185.
93. Sampliner RE. Practice guidelines on the diagnosis, surveillance,
and therapy of Barrett’s esophagus: the Practice Parameters
Committee of the American College of Gastroenterology. Am J
Gastroenterol. 1998;93:1028.
94. Provenzale D, Kemp JA, Arora S, Wong JB. A guide for surveillance
of patients with Barrett esophagus. Am J Gastroenterol
1994;89:670.
95. Sonnenberg A, Soni A, Sampliner R. E. Medical decision analysis
of endoscopic surveillance of Barrett’s oesophagus to prevent
oesophageal adenocarcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2002;
16: 41- 50.
96. Menk-Pluymers MBE, Schoute NW, Mulder AH, et al. Outcome
of surgical treatment of adenocarcinoma in Barrett’s esophagus.
Gut 1992; 33:1454-1458.
97. Inadomi J M, Sampliner R, Lagergren J, Lieberman D, Fendrick
M, Vakil N. Screening and Surveillance for Barrett Esophagus in
High-Risk Groups: A Cost–Utility Analysis. Ann Intern Med.
2003;138:176-186.
98. Lambert R. Endoscopic treatment of esophagogastric tumors.
Endoscopy 1998; 30:80-93.
99. Van Lanschot J J B. Extent of surgical resection. Proceedings
Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from Gene to Cure.
Amsterdam: European Cancer Centre, 2002 (abstract S41).
100. Galandiuk S, Hermann RE, Cosgrove DM, Gassman JJ. Cancer
of the esophagus: the Cleveland Clinic experience. Ann Surg
1986;203:101.
101. Akiyama H, Tsurumaru M, Kawamura T, Ono Y. Principles of
surgical treatment for carcinoma of the esophagus: analysis of
lymph node involvement. Ann Surg 1981;194:438.
102. Luketich J D, Alvelo-Rivera M, Buenaventura P O et al. Minimally
invasive esophagectomy (MIE): outcomes in 222 cases. Ann
Surg 2003; 238 (4): 486–94.
103. Makuuchi, H. Endoscopic Mucosal resection for Early
Esophageal Cancer- Indications and Techniques. Digestive
Endoscopy 1996;8: 175-9.
104. Dittler H J, Pesarini A C, Siewert J R. Endoscopic classification
of esophageal cancer: Correlation with T stage. Gastrointestinal
Endoscopy 1992: 662-668
105. Sampliner RE. Endoscopic ablative therapy for Barrett’s
esophagus: Current status. Gastrointest Endosc 2004; 54.
106. Ell C, May A, Gossner L, et al. Endoscopic mucosal resection of
early cancer and high-grade dysplasia in Barrett’s esophagus.
Gastroenterology 2001; 118:670-677.
107. May A, Gossner L, Pech O, Fritz A, Gunter E, Mayer G, et al.
Local endoscopic therapy for intraepithelial high-grade
neoplasia and early adenocarcinoma in Barrett’s oesophagus:
acute-phase and intermediate results of a new treatment
approach. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1085-1091
108. Buttar NS, Wang KK, Lutzke LS, Krishnadath KK, Anderson MA,
et al. Combined endoscopic mucosal resection and
photodynamic therapy for esophageal neoplasia with Barrett’s
esophagus. Gastrointest Endosc 2001;54:682-688.
109. Gossner L, Stolte M, Stroke R, et al. Photodynamic therapy of
high-grade dysplasia and early stage carcinomas by means of
5-aminolevulinic acid. Gastroenterology 1998; 114:447-455.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 137
110. Van Laethem JL, Peny MO, Salmon I, et al. Intramucosal
adenocarcinoma arising under squamous re-epithelization of
Barrett’s esophagus. Gut 2000; 46:574-577.
111. Fisher SA, Brady LW. Esophagus. In: Perez CA, Brady LW, eds.
Principles and practice of radiation oncology. Philadelphia: JB
Lippincott, 1992:853.
112. Okawa T, Kita M, Tanaka M, Ikeda M. Results of radiotherapy
for inoperable locally advanced esophageal cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1989;17:49.
113. Hishikawa Y, Kurisu K, Tanigushi M, et al. High-dose-rate
intraluminal brachytherapy (HDRIBT) for esophageal cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:1133.
114. Hareyama M, Nichio M, Kagami Y, et al. Intracavitary
brachytherapy combined with external-beam irradiation for
squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1992;24:235.
115. Arnott SJ, Duncan W, Gignoux M, et al. Preoperative radiation in
esophageal carcinoma: a meta-analysis using individual patient
data (Oesophageal Cancer Collaborative Group). Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1998;41:579.
116. Fok M, Sham JST, Choy D, et al. Postoperative radiotherapy for
carcinoma of the esophagus: a prospective, randomized
controlled study. Surgery 1993;113:138.
117. Clark P I. Neoadjuvant chemotherapy in esophageal cancer.
Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from
Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstract S25).
118. Peters G J, Kroep J, De Lange S M et al. Novel chemotherapy
regimens and neoadjuvant immunochemotherapy for locally
advanced esophageal carcinoma: basic aspects and clinical
results. Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia:
from Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstracts S49–50).
119. Buter J, Pinedo H M. Neoadjuvant chemoimmunotherapy in
locally advanced breast cancer: a new avenue to be explored.
Curr Oncol Rep 2003; 5: 171–6.
120. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party.
Surgical resection with or without preoperative chemotherapy
in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet
2002; 359: 1727–33.
121. Ilson DH, Saltz L, Enzinger P, et al. Phase II trial of weekly
irinotecan plus cisplatin in acvanced esophageal cancer. J Clin
Oncol 1999;17:3270.
122. Ilson DH, Ajani J, Bhalla K, et al. Phase II trial of paclitaxel,
fluorouracil, and cisplatin in patients with advanced carcinoma
of the esophagus. J Clin Oncol 1998;16:1826.
123. Giaccone G. Targeted therapies in esophageal cancer.
Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from
Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstract S40).
124. Khuri F R, Nemunaitis J, Ganly I et al. A controlled trial of
intratumoral ONYX-015, a selectively-replicating adenovirus,
in combination with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with
recurrent head and neck cancer. Nat Med 2000; 6: 879–85.
125. Hanna N, Nemunaitis J, Cunningham C C et al. A phase I study
of tumor necrosis factor-[alpha] gene transfer with radiation
therapy for advanced solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol
2002; 21: 87a (abstract 344).
126. Brown S G. Palliative modalities for treatment of advanced
esophageal cancer; ablative therapies. Proceedings Cancer of
Esophagus and Gastric Cardia: from Gene to Cure. Amsterdam:
European Cancer Centre, 2002 (abstract S52).
127. Siersema P D. Palliation of malignant dysphagia. Proceedings
Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from Gene to Cure.
Amsterdam: European Cancer Centre, 2002 (abstract S51).
128. Gossner L, Stolte M, Stroke R, et al. Photodynamic therapy of
high-grade dysplasia and early stage carcinomas by means of
5-aminolevulinic acid. Gastroenterology 1998; 114:447-455.
129. Togawa K, Jaskiewicz K, Takahashi H, Meltzer SJ, Rustgi AK.
Human papilloma virus DNA sequences in esophagus squamous
cell carcinoma. Gastroenterology 1994;107:128.
130. Huang BS, Unni KK, Payne WS. Long-term survival following
diverticulectomy for cancer in pharyngoesophageal (Zenker’s)
diverticulum. Ann Thorac Surg 1984;38:207.
131. De Stefani E, Munoz N, Esteve J, Vasallo A, Victora CG,
Teuchmann S. Mate drinking, alcohol, tobacco, diet and
esophageal cancer in Uruguay. Cancer Res 1990;50:426.
132. Victora CG, Munoz N, Horta BL, Ramos EO. Patterns of mate
drinking in a Brazilian city. Cancer Res 1990;50:7112.
133. Cameron AJ, Ott BJ, Payne WS. The incidence of adenocarcinoma
in columnar-lined (Barrett’s) esophagus. N Engl J Med
1985;313:857.
134. Gruppo Operativo per lo studio delle Precancerosi dell’Esofago
(GOSPE). Barrett’s esophagus: epidemiological and clinical
results of multicenter survey. Int J Cancer 1991; 48:364-368.
135. Brown, L.M., Swanson, C.A., Gridley, G. et al. Adenocarcinoma
of the esophagus: role of obesity and diet. J Natl Cancer Inst
1995; 87:104-109.
136. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O. Association
between body mass and adenocarcinoma of the esophagus and
gastric cardia. Ann Intern Med 1999; 130: 883-890.
137. Brown, L.M., Swanson, C.A., Gridley, G. et al. Adenocarcinoma
of the esophagus and esophagogastric junction in White men in
the United States: alcohol, tobacco, and socioeconomic factors.
Cancer Causes Control 1994; 5:333.
138. Zhang ZF, Kurtz RC, Sun M, et al. Adenocarcinoma of the
esophagus and gastric cardia: medical conditions, tobacco,
alcohol, and socioeconomic factors. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 1996; 5:761-768.
139. Chak A, Lee T, Kinnard MF, et al.: Familial aggregation of
Barrett’s oesophagus, oesophageal adenocarcinoma and
oesophagogastric junctional adenocarcinoma in Caucasian
adults. Gut 2002, 51:323-328.
140. Andl C D, Mizushima T, Nakagawa H et al. Epidermal growth
factor receptor mediates increased cell proliferation, migration,
and aggregation in esophageal keratinocytes in vitro and in
vivo. J Biol Chem 2003; 278: 1824–30
141. Fong L Y, Mancini R, Nakagawa H, Rustgi A K, Huebner K.
Combined cyclin D1 overexpression and zinc deficiency disrupts
cell cycle and accelerates mouse forestomach carcinogenesis.
Cancer Res 2003;
142. Suliman Y, Opitz O G, Avadhani A et al. p63 expression is
associated with p53 loss in oral-esophageal epithelia of p53
deficient mice. Cancer Res 2001; 61: 6467–73
143. Nakagawa H, Zukerberg L, Togawa K, Meltzer SJ, Nishihira T,
Rustgi AK. Cyclin D1oncogene and esophageal squamous cell
carcinoma. Cancer 1995;76:541.
144. Nartoh H, Shibata J, Kawaguchi A, et al. Overexpression and
localization of cyclin D1 in RNA and antigen in esophageal cancer.
Am J Pathol 1995;146:1161.
145. Lu SH, Hsieh LL, Luo FC, Weinstein IB. Amplification of the EGF
receptor and c-myc genes in human esophageal cancers. Int J
Cancer 1988;42:502.
146. Yamamoto T, Kamata N, Kawano H, et al. High incidence of
amplification of the epidermal growth factor receptor gene in
human squamous carcinoma cell lines. Cancer Res 1986;46:414.
147. Hollstein MC, Metcalf RA, Walsh JA, Montesano R, Harris CC.
Frequent mutation of the p53 gene in human esophageal cancer.
Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:9958.
138 Asociación Interamericana de Gastroenterología
148. Meltzer SJ, Jing Y, Huang Y, et al. Reduction to homozygosity
involving p53 in esophageal cancers demonstrated by the
polymerase chain reaction. Proc Natl Acad Sci U S A
1991;88:4976.
149. Opitz O G, Suliman Y, Hahn W C, Harada H, Blum H E, Rustgi A
K. Cyclin D1 overexpression and p53 inactivation immortalize
primary oral keratinocytes by a telomerase independent
mechanism. J Clin Invest 2001; 108: 725
150. Werner M, Flejou JF, Hainaut P, Höfler H, Lambert R, Keller G,
Stein HJ. Adenocarcinoma of the oesophagus. In: Hamilton SR,
Aaltonen LA (eds). Pathology and Genetics of Tumours of the
Digestive System. World Health Organization Classification of
Tumours, 2000:20-26.
151. Glickman JN, Yang A, Shahsafaei A, et al. Expression of p53-
related protein p63 in the gastrointestinal tract and in
esophageal metaplastic and neoplastic disorders. Hum Pathol
2001; 32:1157–1165.
152. Jankowski J, McMenemin R, Yu C, et al. Proliferating cell nuclear
antigen in oesophageal disease: correlation with transforming
growth factor alpha expression. Gut 1992; 33: 587-591.
153. Montgomery E, Bronner MP, Goldblum JR, et al. Reproducibility
of the diagnosis of dysplasia in Barrett esophagus: a
reaffirmation. Hum Pathol 2001; 32:368–378.
154. Weinstein WM. The prevention and treatment of dysplasia in
gastroesophageal reflux disease: The results and the challenges
ahead. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 (Suppl.):S113–S124.
155. Montgomery E, Goldblum JR, Greenson JK, et al. Dysplasia as a
predictive marker for invasive carcinoma in Barrett esophagus:
A follow-up study based on 138 cases from a diagnostic
variability study. Hum Pathol 2001; 32:379–388.
156. Dixon MD. Gastrointestinal epithelial neoplasia: Vienna
revisited. Gut 2002; 51:130-131.
157. Robert, Marie E. J Defining Dysplasia in Barrett Esophagus. J
Clin Gastroenterol 2003; 36(5) Supplement: S19-S25.
158. Bogomeletz W V, Molas G, Gayet B, Potet F. Superficial squamous
cell carcinoma of the esophagus. A report of 76 cases and review
of the literature. The American J of Surgical Pathology
1989(13):535-546.
159. Yoshinaka H, Shimazu H, Fukumoto T, Baba M. Superficial
esophageal carcinoma: a clinicopathological review of 59 cases.
The American J Gastroenterol. 1991(86): 1413-1418.
160. Sugimachi K, Ikebe M, Kitamura K, Toh Y, Matsuda H, Kuwano
H. Long term results of esophagectomy for early esophageal
carcinoma. Hepato-Gastroenterol 1993; 40:203-6.
161. Heitmiller RF, Redmond M, Hamilton SR. Barrett’s esophagus
with high grade dysplasia: an indication for prophylactic
esophagectomy. Ann Surg 1996; 224:66-71.
162. Hölscher AH, Bollschweiler E, Schneider PM, Siewert JR. Early
adenocarcinoma in Barrett’s esophagus. Br J Surg 1997;
84:1470-1473.
163. Nigro JJ, Hagen JA, DeMeester Tr, et al. Occult esophageal
adenocarcinoma: extent of disease and implications for effective
therapy. Ann Surg 1999; 230:433-440.
164. Sampliner RE. Cancer Prevention: endoscopic therapy of
Barrett’s and chemoprevention. In: Endoscopy Oncology:
gastrointestinal endoscopy and cancer management. ASGE
Annual Postgraduate Course 2002. pg 37-38.
165. Yokoyama A, Ohmori T, Makuuchi H, Maruyama K, Okuyama K,
Takahashi H, Yokoyama T, Yoshino K, Hayashida M, Ishii H.
Successful Screening for Early Esophageal Cancer in Alcoholics
Using Endoscopy and Mucosa Iodine Staining. Cancer 1995. 76:
928-934.
166. Canto MIF, Setrakian S, Wilis JE, et al. Methylene blue staining
of dysplastic and non dysplastic Barrett’s esophagus: an in vivo
and ex vivo study. Endoscopy 2001; 33:391–400.
167. Wo JM, Roy MB, Mayfield-Stokes S, et al. Comparison of
methylene blue-directed biopsies and conventional biopsies in
the detection of intestinal metaplasia in Barrett’s esophagus:
a preliminary study. Gastrointest Endosc 2001; 54:294–301.
168. Van Dam J. Image enhancement: magnification endoscopy, light
technology and chromoendoscopy. In: Endoscopy Oncology:
gastrointestinal endoscopy and cancer management. ASGE
Annual Postgraduate Course 2002. pg 27-32.
169. Wallace MB, Perelman LT, Bachman V, et al. Endoscopic detection
of dysplasia in patients with Barrett’s esophagus using light
scattering spectroscopy. Gastroenterology 2000; 119:677-682.
170. Lees W R. CT and MRI in esophagogastric cancer. Proceedings
Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from Gene to Cure.
Amsterdam: European Cancer Centre, 2002 (abstract S12).
171. Flamen P. PET scan to predict response in esophageal cancer.
Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from
Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstract S13).
172. Kroep J R, Van Groeningen C J, Cuesta M A et al. Positron
emission tomography using 2-deoxy-2–18F-fluoro-D-glucose for
response monitoring in locally advanced gastroesophageal
cancer; a comparison of different analytical methods. Mol
Imaging Biol 2003; 5 (5): 337–46.
173. Krasna M J, Reed C E, Nedzwiecki D et al. CALGB 9380: a
prospective trial of the feasibility of thoracoscopy/laparoscopy
in staging esophageal cancer. Ann Thorac Surg 2001; 71: 1073–
9.
174. Stein H J. Imaging and staging of esophageal cancer: diagnostic
laparoscopy. Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric
Cardia: from Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre,
2002 (abstract S15).
175. O’Sullivan G C, Collins C. Detection of micrometastases in bone
marrow. Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia:
from Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstract S31).
176. De Vries N, Pastorino U, Van Zandwijk N. Preventive strategies
for squamous cancer. Proceedings Cancer of Esophagus and
Gastric Cardia: from Gene to Cure. Amsterdam: European
Cancer Centre, 2002 (abstract S21).
177. DuBois RN. Preventive strategies for adenocarcinoma.
Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from
Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstract S22).
178. Buttar NS, Wang KK, Krishnawatie K, Lutzke L, Anderson MA,
Burgart LJ. Can cyclooxygenase-2 inhibitors prevent cancer in
an animal model of Barrett’s esophagus? A randomized,
placebo-controlled chemopreventive trial. Gastroenterology
2001; 120:A79.
179. Buttar NS, Wang KK, Leontovich O, Westcott JY, Pacifico RJ,
Anderson MA, Krishnawatie K, Lutzke LS, Burgart LJ.
Chemoprevention of esophageal adenocarcinoma by COX-2
inhibitors in an animal model of Barrett’s esophagus.
Gastroenterology 2002; 122: 1101-1112.
180. Fitzgerald RC, Omary MB, Triadafilopoulos G. Altered sodium-
hydrogen Exchange activity is a mechanism for acid-induced
hyperproliferation in Barrett’s esophagus. Am J Physiol 1998,
38: g46-55.
181. Morgan C, Alazawi w, Sirieix P, Freeman T, Coleman N, Fitzgerald
R. In vitro acid exposure has a differential effect on apoptotic
and proliferative pathways in a Barrett´s adenocarcinoma celll
line. Am J Gastroenterol 2004; 219-224.
182. Wetscher G J, Gadenstaetter M, Klingler P J et al. Efficacy of
medical therapy and antireflux surgery to prevent Barrett’s
metaplasia in patients with gastroesophageal reflux disease.
Ann Surg 2001; 234: 627–32.
183. Oberg S, Johansson J, Wenner J et al. Endoscopic surveillance
of columnar-lined esophagus: frequency of intestinal metaplasia
Asociación Interamericana de Gastroenterología 139
detection and impact of antireflux surgery. Ann Surg 2001; 234:
619–26.
184. Hofstetter W L, Peters J H, DeMeester T R et al. Long-term
outcome of antireflux surgery in patients with Barrett’s
esophagus. Ann Surg 2001; 234: 532–8.
185. Bowers S P, Mattar S G, Smith C D, Waring J P, Hunter J G.
Clinical and histologic follow-up after antireflux surgery for
Barrett’s esophagus. J Gastrointest Surg 2002; 6: 532–8.
186. Peters FT, Ganesh S, Kuipers EJ et al. Endoscopic regression of
Barrett’s oesophagus during omeprazole treatment; a
randomized double blind study. Gut 2000; 47:154-155.
187. Katz PO, Anderson C, Khoury R. Gastroesophageal reflux
associated with nocturnal gastric acid breakthrough on proton
pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:1231-1234.
188. Peghini PL, Katz PO, Bracy NA, Castell DO. Nocturnal recovery
of gastric acid secretion with twice-daily dosing of proton pumps
inhibitors. Am J Gastroenterol 1998; 93:763-767.
189. DeMeester T R. The role of acid suppression and antireflux
surgery in columnar metaplasia. Proceedings Cancer of
Esophagus and Gastric Cardia: from Gene to Cure. Amsterdam:
European Cancer Centre, 2002 (abstract S23).
190. Bollschweiler E, Schroder W, Holscher AH, et al. Preoperative
risk analysis in patients with adenocarcinoma or squamous cell
carcinoma of the oesophagus. Br J Surg 2000; 87:1106-1110.
191. Csendes A, Burdiles P, Braghetto I, et al.: Dysplasia and
adenocarcinoma after classic antireflux surgery in patients with
Barrett’s esophagus: the need for long-term subjective and
objective follow-up. Ann Surg 2002, 235:178-185.
192. Sampliner RE. Practice guidelines on the diagnosis, surveillance,
and therapy of Barrett’s esophagus: the Practice Parameters
Committee of the American College of Gastroenterology. Am J
Gastroenterol. 1998;93:1028.
193. Provenzale D, Kemp JA, Arora S, Wong JB. A guide for surveillance
of patients with Barrett esophagus. Am J Gastroenterol
1994;89:670.
194. Sonnenberg A, Soni A, Sampliner R. E. Medical decision analysis
of endoscopic surveillance of Barrett’s oesophagus to prevent
oesophageal adenocarcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2002;
16: 41- 50.
195. Menk-Pluymers MBE, Schoute NW, Mulder AH, et al. Outcome
of surgical treatment of adenocarcinoma in Barrett’s esophagus.
Gut 1992; 33:1454-1458.
196. Inadomi J M, Sampliner R, Lagergren J, Lieberman D, Fendrick
M, Vakil N. Screening and Surveillance for Barrett Esophagus in
High-Risk Groups: A Cost–Utility Analysis. Ann Intern Med.
2003;138:176-186.
197. Lambert R. Endoscopic treatment of esophagogastric tumors.
Endoscopy 1998; 30:80-93.
198. Van Lanschot J J B. Extent of surgical resection. Proceedings
Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from Gene to Cure.
Amsterdam: European Cancer Centre, 2002 (abstract S41).
199. Galandiuk S, Hermann RE, Cosgrove DM, Gassman JJ. Cancer
of the esophagus: the Cleveland Clinic experience. Ann Surg
1986;203:101.
200. Akiyama H, Tsurumaru M, Kawamura T, Ono Y. Principles of
surgical treatment for carcinoma of the esophagus: analysis of
lymph node involvement. Ann Surg 1981;194:438.
201. Luketich J D, Alvelo-Rivera M, Buenaventura P O et al. Minimally
invasive esophagectomy (MIE): outcomes in 222 cases. Ann
Surg 2003; 238 (4): 486–94.
202. Makuuchi, H. Endoscopic Mucosal resection for Early
Esophageal Cancer- Indications and Techniques. Digestive
Endoscopy 1996;8: 175-9.
203. Dittler H J, Pesarini A C, Siewert J R. Endoscopic classification
of esophageal cancer: Correlation with T stage. Gastrointestinal
Endoscopy 1992: 662-668
204. Sampliner RE. Endoscopic ablative therapy for Barrett’s
esophagus: Current status. Gastrointest Endosc 2004; 54.
205. Ell C, May A, Gossner L, et al. Endoscopic mucosal resection of
early cancer and high-grade dysplasia in Barrett’s esophagus.
Gastroenterology 2001; 118:670-677.
206. May A, Gossner L, Pech O, Fritz A, Gunter E, Mayer G, et al.
Local endoscopic therapy for intraepithelial high-grade
neoplasia and early adenocarcinoma in Barrett’s oesophagus:
acute-phase and intermediate results of a new treatment
approach. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1085-1091
207. Buttar NS, Wang KK, Lutzke LS, Krishnadath KK, Anderson MA,
et al. Combined endoscopic mucosal resection and
photodynamic therapy for esophageal neoplasia with Barrett’s
esophagus. Gastrointest Endosc 2001;54:682-688.
208. Gossner L, Stolte M, Stroke R, et al. Photodynamic therapy of
high-grade dysplasia and early stage carcinomas by means of
5-aminolevulinic acid. Gastroenterology 1998; 114:447-455.
209. Van Laethem JL, Peny MO, Salmon I, et al. Intramucosal
adenocarcinoma arising under squamous re-epithelization of
Barrett’s esophagus. Gut 2000; 46:574-577.
210. Fisher SA, Brady LW. Esophagus. In: Perez CA, Brady LW, eds.
Principles and practice of radiation oncology. Philadelphia: JB
Lippincott, 1992:853.
211. Okawa T, Kita M, Tanaka M, Ikeda M. Results of radiotherapy
for inoperable locally advanced esophageal cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1989;17:49.
212. Hishikawa Y, Kurisu K, Tanigushi M, et al. High-dose-rate
intraluminal brachytherapy (HDRIBT) for esophageal cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:1133.
213. Hareyama M, Nichio M, Kagami Y, et al. Intracavitary
brachytherapy combined with external-beam irradiation for
squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1992;24:235.
214. Arnott SJ, Duncan W, Gignoux M, et al. Preoperative radiation in
esophageal carcinoma: a meta-analysis using individual patient
data (Oesophageal Cancer Collaborative Group). Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1998;41:579.
215. Fok M, Sham JST, Choy D, et al. Postoperative radiotherapy for
carcinoma of the esophagus: a prospective, randomized
controlled study. Surgery 1993;113:138.
216. Clark P I. Neoadjuvant chemotherapy in esophageal cancer.
Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from
140 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstract S25).
217. Peters G J, Kroep J, De Lange S M et al. Novel chemotherapy
regimens and neoadjuvant immunochemotherapy for locally
advanced esophageal carcinoma: basic aspects and clinical
results. Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia:
from Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstracts S49–50).
218. Buter J, Pinedo H M. Neoadjuvant chemoimmunotherapy in
locally advanced breast cancer: a new avenue to be explored.
Curr Oncol Rep 2003; 5: 171–6.
219. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party.
Surgical resection with or without preoperative chemotherapy
in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet
2002; 359: 1727–33.
220. Ilson DH, Saltz L, Enzinger P, et al. Phase II trial of weekly
irinotecan plus cisplatin in acvanced esophageal cancer. J Clin
Oncol 1999;17:3270.
221. Ilson DH, Ajani J, Bhalla K, et al. Phase II trial of paclitaxel,
fluorouracil, and cisplatin in patients with advanced carcinoma
of the esophagus. J Clin Oncol 1998;16:1826.
222. Giaccone G. Targeted therapies in esophageal cancer.
Proceedings Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from
Gene to Cure. Amsterdam: European Cancer Centre, 2002
(abstract S40).
223. Khuri F R, Nemunaitis J, Ganly I et al. A controlled trial of
intratumoral ONYX-015, a selectively-replicating adenovirus,
in combination with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with
recurrent head and neck cancer. Nat Med 2000; 6: 879–85.
224. Hanna N, Nemunaitis J, Cunningham C C et al. A phase I study
of tumor necrosis factor-[alpha] gene transfer with radiation
therapy for advanced solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol
2002; 21: 87a (abstract 344).
225. Brown S G. Palliative modalities for treatment of advanced
esophageal cancer; ablative therapies. Proceedings Cancer of
Esophagus and Gastric Cardia: from Gene to Cure. Amsterdam:
European Cancer Centre, 2002 (abstract S52).
226. Siersema P D. Palliation of malignant dysphagia. Proceedings
Cancer of Esophagus and Gastric Cardia: from Gene to Cure.
Amsterdam: European Cancer Centre, 2002 (abstract S51).
227. Gossner L, Stolte M, Stroke R, et al. Photodynamic therapy of
high-grade dysplasia and early stage carcinomas by means of
5-aminolevulinic acid. Gastroenterology 1998; 114:447-455.
CANCER GASTRICO
Coordinador: Hernán Espejo
Drs. Edgar Izquierdo*
DEFINICIÓN
Neoplasia maligna generalmente de origen epitelial (92 á
94%), en la que sobre la base de factores genéticos, influyen
fundamentalmente factores ambientales que alteran el
epitelio, el que reacciona con procesos inflamatorios,
hiperplásticos, neoformativos, metaplásicos y displásicos
y que en un determinado momento puede resultar en
cáncer.
Se ha considerado necesario, ocuparnos en forma más
extensa, del linfoma gástrico primario, ya que en los países
latinoamericanos, como ocurre en Chile53 y el Perú7, esta
neoplasia representa un porcentaje entre el 7 á 8%, por
encima de las cifras reportadas en áreas occidentales y el
Japón y que tiene una tendencia a aumentar en los últimos
años, en todas las áreas geográficas. Debemos puntualizar
que puede existir alguna controversia en considerar al
linfoma gástrico primario dentro de lo parámetros que
señalará el Dr. Llorens, pues en algunos trabajos54 se
señala que los estadíos, hasta el IV, siempre que procedan
del estómago, especialmente del tipo del linfoma MALT,
pueden ser considerados dentro de esta patología.
CANCER GASTRICO
DR. EDGAR IZQUIERDO
El adenocarcinoma gástrico ha sido una de las principales
causas de mortalidad por cáncer en el mundo. La incidencia
ha declinado desde la finalización de la segunda guerra
mundial en países considerados desarrollados. El cáncer
era todavía la causa principal de mortalidad por cáncer en
el mundo en 1980 y en 1996 ocupó el segundo lugar con
628,000 muertes al año en USA. En 1930 el CG era la causa
principal de mortalidad por cáncer para hombres y la
tercera para mujeres, desde entonces la incidencia ha
declinado. En 1997 era la octava causa de muerte por cáncer
(*): Expresidente de la Asociación Costarricense de
Gastroenterología y Endoscopía Digestiva
Expresidente de la Asociación Centroamericana de
Gastroenterología y Endoscopía Digestiva
Vice-Presidente por el área de Centroamerica y el Caribe
de la SIED
Decano de la Facultad de Medicina de la Universidad
de Iberoamérica (UNIBE), San José, Costa Rica.
Jefe del Servicio de Gastroenterología del Hospital Dr
Rafael Angel Calderón Guardia
(**): Profesor de Medicina, Universidad de Chile.
Jefe de Servicio de Gastroenterología y Endoscopia
Digestiva, Clínica Arauco.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 141
Pedro Llorens**
en USA, resultando en 14,000 muertes. En el 2003 se estimó
en 12,000. En Latinoamérica se mantiene en general como
la mayor incidencia en mortalidad en la mayoría de los
países, especialmente del área andina como: Chile, Perú,
Bolivia, Ecuador, Colombia y Venezuela y en menor
proporción en países de la cuenca del Plata: Argentina,
Uruguay, Paraguay y sur del Brasil. En Centro América, Costa
Rica registra la más alta incidencia (51.5/100,000 en
varones y 28.7/100,000 en mujeres). Cuba registra la menor
incidencia en el área del Caribe. Definitivamente existe
una variación geográfica para el CG: en Europa la
incidencia es en general baja, sobre todo en los países
nórdicos y del occidente y mayor en países del este y países
mediterráneos.
En Asia los países de mayor incidencia son Japón, Corea y
China y los de más baja los Indostánicos, Australia y Nueva
Zelandia. Hay pocos datos sobre lo que ocurre en África
negra, aunque se señala que es baja a pesar de la gran
prevalencia del HP. 1 Las variaciones no sólo son
continentales o por países si no aún por regiones. En Costa
Rica, por ejemplo, el riesgo para padecerlo es
significativamente mayor en las poblaciones del interior
que en zonas costeras; en Chile también se observa esta
situación y un ejemplo más objetivo lo presenta Ecuador,
que en la provincia de Loja, zona interandina, la tasa
estandarizadas por 100,000 es de 57.7 para hombres y 35.6
para mujeres, en cambio en la provincia de Guayas situada
en la costa la incidencia es claramente inferior de 18.4 y
10.7 respectivamente. Es interesante consignar, que la
provincia de Loja tiene características muy semejantes a
provincias interandinas del Perú, en las que se registra
una tasa estandarizada por edad de 35.8 para hombres y
25.5 para mujeres.2 A diferencia de Lima Metropolitana
que registra 14 y 9.7. 3
En ciertos países latinoamericanos se observa tendencia
a que esta neoplasia disminuya, como es el caso de Costa
Rica tabla1 y gráfica 1 aunque en otras regiones de otros
países, como es el caso de Trujillo-Perú la incidencia que
fue de 28.9 en 1984 á 1987 se incrementó a 35.8 entre 1991
á 1995, al menos para hombres, lo que no ocurre en Lima
Metropolitana en que hay la tendencia de que el cáncer
disminuya ligeramente. En el Ecuador4 al analizar la
mortalidad del cáncer del estómago en 36 años 1965 á
2000 se observó una tendencia creciente muy
estadísticamente significativa, pues, mientras la población
se duplicó en ese período, el cáncer de estómago se triplicó.
 TABLA NO 1 SECUENCIA DE EVENTOS EN RELACIÓN AL
INCIDENCIA Y MORTALIDAD POR CA GÁSTRICO CÁNCER GÁSTRICO:
EN COSTA RICA
1. Factores de riesgo
AÑO HOMBRES HOMBRES MUJERES MUJERES 2. Condiciones precancerosas
INCIDENCIA MORTALIDAD INCIDENCIA MORTALIDAD
3. Lesiones precancerosas
1985 47.81 41.40 22.44 21.29
4. Neoplasia maligna intraepitelial (“Ca.in situ”)
1986 44.98 34.62 18.10 21.35
5. Cáncer temprano
1987 37.67 37.05 18.90 17.90
6. Cáncer avanzado
1988 43.29 41.57 16.12 18.94
1989 43.94 41.63 16.97 19.84
1. FACTORES DE RIESGO
1990 35.63 37.74 16.24 14.30
1991 42.20 36.13 19.22 17.52 9 Edad
1992 36.83 36.55 14.45 15.35 9 Sexo
1993 36.76 33.44 16.06 16.67 9 Dieta
1994 37.32 32.90 15.63 15.52 9 Helicobacter pylori
1995 42.90 33.41 21.18 16.65 9 Gastrectomía subtotal
1996 41.41 29.82 21.08 16.08
9 Abonos
1997 38.51 29.34 19.77 12.43
9 Tabaco
1998 37.59 27.99 19.79 14.36
1999 36.56 25.38 18.84 13.19 9 Factores genéticos-Historia familiar.
2000 35.22 24.09 18.64 12.16 EDAD. Se puede presentar a cualquier edad en ambos
2001 24.93 13.65 sexos y el pico máximo se sitúa entre los 60 á 70 años, en
21.58 10.93 Europa, en 17 comunicaciones5 se sitúo en el orden de los
2002
59.9 años y en el Japón5, 6 en 57.8 años. En Latinoamérica
GRÁFICA 1 las edades de presentación son mayores, variando entre
los 60 á los 65 años, en Chile 61 años. En el Perú, que es
considerado como área de alto riesgo la edad promedio de
los cánceres avanzados varió entre los 60 en el Instituto
de Enfermedades Neoplásicas7 y los 65 años en el Instituto
Peruano de Seguridad Social.8, 9 La impresión que se tiene,
por qué, en Japón los cánceres se presentan en pacientes
de menor edad, se explica, en gran parte, por sus programas
de detección masiva. El riesgo puede objetivarse al saber
que a los 80 años uno de cada 27 varones tendrá la
enfermedad con riesgo del 5.75%.
SEXO.. En general, el hombre presenta más cánceres que
SEXO
la mujer con cifras cuya proporción varía entre el 2/1 y 1/1.
Esta variación se debe a reportes institucionales, pues en
alguna de ellas la población varía.
Cuando el cáncer gástrico afecta a pacientes más jóvenes
la relación se acerca a 1/1.
ETIOPATOGENIA DIETA. Numerosos factores dietéticos14 se han implicado
FIG. 1 como factores de riesgo para el cáncer gástrico. La
declinación en la frecuencia ha coincidido con el uso
generalizado de refrigeración15 y la ingesta concomitante
aumentada de vegetales, frutas frescas y elementos
tróficos. La relación entre proteínas e hidratos de carbono
ha mejorado en favor de las primeras en muchas áreas de
riesgo, así como la disminución de alimentos adobados y
salados,10 que contienen sustancias aliopáticas de plantas
como Pteridium aquilinun11 observada en países como Costa
Rica y en Mérida Venezuela12 y habas en países andinos14.
Otros problemas alimentarios que se han implicado como
un factor de riesgo para el cáncer gástrico, incluyen la
ingesta aumentada de sal, alimentos fritos, con alto
contenido de grasa, ingesta alta de productos carneos
conservados en salazón y alimentos desnaturalizados que
contienen aflotoxinas.
Secuencia de eventos que explicarían el desarrollo del
adenocarcinoma especialmente de tipo intestinal.

142 Asociación Interamericana de Gastroenterología

HELICOBACTER PYLORI
Virtualmente todos los pacientes infectados con este
organismo desarrollan gastritis crónica activa. Un
subconjunto de estos pacientes, que tienen una producción
de ácido gástrico alto, desarrollará úlcera duodenal,
patología que se ha mostrado ser protectora para el
desarrollo de un cáncer gástrico.13 Sin embargo, otro
subconjunto importante de infectados con HP que tienen
una producción baja de ácido, desarrollarán gastritis
crónica atrófica, del 1% a 3% al año .16 La gastritis atrófica,
especialmente metaplásica es una condición para el
desarrollo de cáncer gástrico. El HP se ha clasificado de
acuerdo a la Organización Mundial de la Salud , como
carcinógeno clase 1.17
Un número de mecanismos potenciales se han propuesto
para demostrar que HP induce al cáncer gástrico.18 Un
mecanismo importante parece ser la inflamación crónica.
La inflamación crónica tiene consecuencias numerosas, y
se ha citado como un factor de riesgo para un número
importante de lesiones malignas. La inflamación crónica
conduce a un aumento en la formación de radicales libres
de oxígeno que pueden ocasionar el daño del ADN y
aumentar la producción de citoquinas, vinculando a lo
anterior a un aumento de cáncer gástrico.19
La combinación de la infección de HP y la respuesta
inflamatoria resultante conduce a aumentos en
proliferación de células epiteliales gástricas y alteración
de la apoptosis en vivo.20
En muchos modelos de cáncer, el aumento de la
proliferación ha mostrado ser importante en su
patogénesis. La proliferación aumentada se ha asociado
con un aumento en las metástasis linfáticas y peor
pronóstico en el cáncer gástrico.21
Mucha atención se ha dado a los factores diferentes de
virulencia del genoma en el HP y en particular al islote de
patogenicidad del CagA ,que es una toxina que puede
inducir, con la producción de citoquinas (IL-8), inflamación
de la mucosa gástrica y los cambios proinflamatorios.22
Las cepas de HP que tienen CagA positivas se asocian con
un riesgo aumentado de gastritis atrófica y metaplasia
intestinal.23 Permanece en investigación si H. pylori
favorece la carcinogénesis mediante interacciones
directas del anfitrión, o indirectamente mediante la
instalación de inflamación donde reconocemos varios
mecanismos relacionados a receptores epiteliales
definidos, que favorecen la proliferación celular y a
polimorfismo de citoquinas proinflamatorias. La infección
de HP, especialmente CagA positivo, también se ha asociado
con una notable disminución de los niveles de ácido
ascórbico en el jugo gástrico, conduciendo a una
susceptibilidad aumentada en la formación de N-nitroso
compuestos.24
El efecto de erradicar HP sobre el riesgo subsiguiente de
cáncer gástrico creciente es incierto, 25 pero debe
considerarse al germen como factor de alto riesgo en
poblaciones sometidas a su acción.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 143
GASTRECTOMIA SUBTOTAL
En la posgastrectomía se ha informado por varios grupos,
que la cirugía gástrica para la solución de condiciones
benignas, predispone a los pacientes a un riesgo
aumentado de cáncer gástrico que comienza de los 15 a
los 20 años después de la cirugía realizada 26.
ABONOS
Se implica al mal uso y falta de control de abonos, por
ejemplo los nitratos, como riesgo para el desarrollo del
cáncer.
TABACO
Debe resaltarse el hábito de fumar que sí se ha encontrado
consistentemente en estudios de casos y controles como
un factor de riesgo, en fumadores importantes, fumadores
actuales y quienes comenzaron a fumar a edad temprana27.
FACTORES GENETICOS-HISTORIA FAMILIAR
Los factores genéticos implicados en la susceptibilidad al
cáncer de estómago permanecen aún hoy en día, poco
claros y ameritan un mayor estudio. Los futuros comentarios
sobre éste tema deben ser dados por expertos en la materia.
Se le ha atribuido un origen genético al cáncer de tipo
difuso ya que se presenta mayoritariamente en gente
joven y del grupo sanguíneo A.28 Es más frecuente en
mujeres, no aumenta de manera llamativa con la edad y
se mantiene estable a nivel en aquéllas áreas donde otro
tipo de tumores está disminuyendo. Además se ha descrito
en la literatura médica, familias y gemelos homocigotes
con una mayor incidencia de cáncer gástrico.29
Se considera que los factores hereditarios aparecen en
aproximadamente un tercio de los cánceres gástricos, no
es sorprendente que los individuos con un primer grado
de parentesco con cáncer gástrico tengan un aumento del
riesgo relativo.30 Individuos con un primer grado de
parentesco tienen más probabilidad de tener la forma
difusa de cáncer y desarrollarlo a una edad más temprana.
El 10% de casos de cáncer gástrico tiene un componente
de historia familiar como un factor independiente de riesgo
para el cáncer gástrico, aún después del control del HP.
Se cita con menos posibilidades de riesgo al sindrome
HNPCC, CDHI, Peutz-Jeghers y FAP.
2. CONDICIONES PRECANCEROSAS
9 Gastritis atrófica
9 Metaplasia intestinal
9 Displasia
9 Cambios hiperplásticos?
9 Pólipos hiperplásticos
9 Adenomas
9 Páncreas ectópico
9 Enfermedad de Menetrier
GASTRITIS ATROFICA
Se ha asociado en forma temprana con un incremento
relativo para desarrollar cáncer.
METAPLASIA INTESTINAL Clasificación de la OMS
OMS: Características histológicas
tipo histológico y grado de diferenciación muy completa y
Se sugiere que la metaplasia intestinal especialmente la
31
adaptable.
de tipo colónico o incompleta representa una condición
precursora para la forma intestinal de cáncer. Clasificación de Ming
Ming: Patrón de crecimiento, expansivo,
infiltrante.
DISPLASIA
Clasificación propuesta por la escuela Japonesa
Japonesa:
Esta relaciona con la teoría expuesta por Pelayo Correa y
basado fundamentalmente a la alteración celular e
Col14 que postula que hay una sucesión temporal de cambios
histogenesis: diferenciado e indiferenciados.
precancerosos que eventualmente conducen al desarrollo
del cáncer. Fig. 1 El Cáncer temprano (se tratará en capitulo siguiente).
CAMBIOS HIPERPLASTICOS
CANCER AVANZADO: TABLA2 Y FIGURA 2
La presencia de hiperplasias suprafoveales y pólipos
Este cáncer es el que sobrepasa todas las capas y se le
hiperplásticos tiene un bajo riesgo para el desarrollo del
denomina como lo señaló Borrmann en el año 1926: Tipo
cáncer gástrico con un máximo de 0 á 1.5%. En el Perú32 en
I, Tipo II, Tipo III, Tipo IV y en honor a su autor se le ha
876 formaciones de este tipo observaron un 0.8%.
llamado históricamente Borrmann I Borrmann II,
ADENOMAS Borrmann III y Borrmann IV. Borrmann no describió el
grupo V actualmente la clasificación queda como:
De hecho constituye una alteración con displasia de
diversos grados y su índice de malignización varía Tipo 0 cáncer temprano
enormemente de 7 á 70%, dependiendo de su tamaño, Tipo 1 ó Borrmann 1
localización, grado de displasia, morfología. En un estudio Tipo 2 ó Borrmann 2
de 284 adenomas32 encontraron un 26% de malignización, Tipo 3 ó Borrmann 3
considerando a la displasia de alto grado, como neoplasia Tipo 4 ó Borrmann 4
maligna intraepitelial. Tipo 5 no clasificable
PANCREAS ECTOPICO
TABLA 2
Por ser un órgano glandular puede ser una condición para
CARACTERÍSTICAS DE LOS TIPO
el desarrollo de cáncer; como esta aberración, no es
1, 2, 3 Y 4 (BORRMANN I, II, III, IV)
frecuente, la posibilidad, de que se desarrolle cáncer, es
lejana. TIPO 1 (ulcerado) y TIPO 3 (no ulcerado) y
ENFERMEDAD DE MENETRIER TIPO 2 (no ulcerado) TIPO 4 (no ulcerado)

Enfermedad rara y por tener carácter hiperplástico tiene

riesgo bajo para el desarrollo del cáncer. LIMITES Bien definidos Sin límites precisos
LOCALIZACIÓN Antro Más en fondo que en antro
3. LESIONES PRECANCEROSAS DIFERENCIACIÓN Diferenciados Indiferenciados
Podría considerarse:
ACIDEZ Baja o aclorhidria Hipo aclorhidria o normal
9 Displasia de alto grado. PRONOSTICO Mejor Peor
9 Neoplasia maligna intraepitelial (mal llamada
en estómago “cáncer in situ”). SEXO Mas en hombres Más en mujeres
EDAD Mas edad Menos edad

CLASIFICACION METASTASIS Vía hemática Linfática

Se tiene en cuenta la extensión y fundamentalmente la FIGURA 2
profundidad para cáncer temprano y avanzado y el sistema
TNM para el tamaño y la metástasis ganglionar y a
distancia.
CLASIFICACION MACROSCOPICA
MACROSCOPICA:
Indica la apariencia macroscópica de la invasión primaria
para el avanzado y temprano.
CLASIFICACION HISTOLOGICA:
Clasificación de Broders (histórica): Actualmente no
empleada.
Clasificación de Lauren: Patrón de crecimiento y tipo
histológico especialmente para la epidemiología y muy
usada en el área occidental.

144 Asociación Interamericana de Gastroenterología

CLASIFICACIÓN POR ESTADIAJE
Se hace sobre la base de lo propuesto por la Sociedad
Japonesa de Investigación para el Cáncer Gástrico. Sistema
TNM.
T = Extensión del tumor primario
N = Presencia de nódulos linfáticos
M = Presencia o ausencia de metástasis en órganos
distantes.
T1 Carcinoma en la mucosa y submucosa
T2 Carcinoma que se extiende a la muscular propia o
subserosa.
T3 Carcinoma que rompe la subserosa.
T4 Carcinoma que compromete estructuras vecinas.
N0 No compromiso de nódulos linfáticos
N1 Compromiso de nódulos perigástricos
N2 Compromiso de nódulos perigástricos distantes
N3 Compromiso de otros nódulos intrabdominales
N4 Compromiso de otros ganglios de zonas
extrabdominales
M0 Sin metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
Como ejemplo:
T1 N0 M0
T1 N1 M0
Pueden ser considerados como Cánceres T empranos.
Tempranos.
La American Joint Committee For Staging and End. Resulth
Reporting (1978) usa el sistema en la siguiente forma:
Estadio I T1 N0 M0
Estadio II T2, 3 N0 M0
Estadio III T1, 3 N1,3 M0 y T4 N0,3
M0 (Resecable)
Estadio IV Cualquiera de M1, Cualquiera N3 ó T4 (No
resecable)
Esta clasificación a sido ligeramente modificada en 1997,33
más explicita pero un poco complicada:
ESTADIO 0: Tis, N0, M0 (Neoplasia maligna intra
epitelial o ““Cancer
Cancer in situ”)
ESTADIO IA - T1, N0, M0
IB – T1, N1, M0 *ó T2, N0, M0
ESTADIO II: T1, N2, M0; ó T2, N1 ó T3 N0
ESTADIO IIIA: T2, N2, M0 ó T3, N1, M0; ó T4, N0, M0
IIIB: T3, N2, M0; ó T4, N1, M0
ESTADIO IV: T4, N2, M0; ó cualquiera T, cualquiera N, M1
*En negrita: puede considerarse como Cáncer Temprano
Temprano
MANIFESTACIONES CLINICAS
Los cánceres gástricos que no penetran en la muscularis
propia (cánceres gástricos tempranos ) son asintomáticos
en hasta el 80% de los pacientes.34
Cuando los síntomas ocurren, ellos tienden, generalmente
a simular una enfermedad ulcerosa péptica. Una de las
razones para el mal pronóstico de cáncer gástrico es que
la enfermedad se detecta cuando está avanzada. El síntoma
Asociación Interamericana de Gastroenterología 145
predominante es la pérdida de peso, ocurriendo en 62%
de pacientes, seguido por dolor abdominal (52%). Otros
síntomas menos frecuentes incluyen náusea, vómito,
anorexia, disfagia, melena, saciedad temprana.35
La obstrucción pilórica puede ocurrir con tumores del antro,
presentando saciedad temprana y vómito. Los tumores
que afectan cardias pueden causar disfagia.36
DIAGNOSTICO
El diagnóstico inicial de carcinoma gástrico se tarda a
menudo porque el 80 por ciento de pacientes son
asintomáticos durante las fase temprana.37 En el Japón,
con una incidencia alta de adenocarcinoma y con métodos
rigurosos de detección se ha llegado a un número mayor
de diagnósticos especialmente en la fase temprana.
ESTUDIO DE LABORATORIO
Son generalmente de poca utilidad hasta etapas
avanzadas. La anemia y la prueba positiva para la sangre
oculta fecal pueden ocurrir debido al sangrado crónico.
Hipoproteinemia puede presentarse en pacientes con
pérdida de peso. Elevados niveles de enzimas hepáticas
pueden ocurrir cuando hay metástasis.
La medición de marcadores tumorales séricos puede tener
utilidad, como factor pronóstico o como medidor de
respuesta al tratamiento.38, lo mismo que la disminución
de los niveles de pepsinógeno I en el suero y la disminución
de la relación entre pepsinógeno I y pepsinógeno II,39 pero
los resultados aún no son concluyentes.
Endoscopia
Actualmente, la endoscopia es el procedimiento de elección
para el diagnóstico de cáncer gástrico. Varios estudios han
demostrado la superioridad de la endoscopia con toma de
biopsias sobre estudios con bario, con una sensibilidad
sobre 95% para el avanzado.40, 41
Recientemente ha tomado interés nuevas técnicas, tales
como la endoscopia de magnificación, la cual permite una
definición más detallada de la lesión y establece los
patrones de mucosa, para señalar los diferentes estadíos.
ULTRASONIDO
ULTRASONIDO
El ultrasonido abdominal no ha mostrado ser útil para el
diagnóstico de cáncer gástrico,42 por el contrario el
ultrasonido endoscópico si ha demostrado beneficios,
básicamente, para determinar la profundidad de la
invasión.43
PRONOSTICO
Diversos estudios demuestran que el pronóstico del cáncer
gástrico está relacionado con su detección precoz y
empeora a medida que la lesión se extiende más allá de la
muscularis mucosa.44
En términos generales, el pronóstico se relaciona con
tamaño de la lesión, localización, invasión, grado de
diferenciación, metástasis ganglionares, invasión linfática
sexo y edad.45
A pesar de una resección quirúrgica adecuada, la
supervivencia a 5 años en el carcinoma gástrico es de un
30-50% en estadios II y del 10-20% en estadios III en
estudios occidentales71 ; en estudios japoneses es del 70%
para estadios II y 40% estadios III.46
Sin tratamiento, la expectativa de vida cuando existen
metástasis hepáticas es 4 a 6 meses y 4 a 6 semanas en
pacientes con carcinomatosis peritoneales .47
TRATAMIENTO
La resección quirúrgica sigue siendo el único
procedimiento potencialmente curativo para el cáncer
gástrico..48
Así, la cirugía debe intentarse en la mayoría de los casos.
Sin embargo, si se presenta una linitis plástica o las
metástasis están presentes, o hay invasión retroperitoneal
o carcinomatosis peritoneal, o el paciente tiene otras
enfermedades responsables de una alta morbilidad, de
manera que el pronóstico no es bueno, la resección es
cuestionable.49
Varias controversias con respecto a la magnitud de la cirugía
existen,50 pero consideramos que éste punto es motivo de
otro capítulo, sin embargo, los resultados de la cirugía no
son previsibles y dependen en gran parte del potencial
evolutivo de las células malignas, lo cual depende de la
agresividad del tumor y de la capacidad defensiva del
organismo, factores ambos desconocidos.
RESECCIÓN ENDOSCÓPICA DE LA MUCOSA
Se revisará en el capitulo de cáncer temprano.
QUIMIOTERAPIA Y RADIACION
Desgraciadamente, en los países Occidentales, el 75% de
pacientes tienen cáncer que se ha extendido a los ganglios
linfáticos o ha tenido metástasis distantes en el momento
de establecer el diagnóstico. Además, 40% de pacientes
tienen recurrencia del tumor a los 5 años.51 Así, se ha
planteado las preguntas sobre el valor potencial de la
quimioterapia en el tratamiento. Desgraciadamente, el
cáncer gástrico parece ser bastante resistente a la
quimioterapia.
En cuanto a la radiación, el cáncer de estómago es
resistente y la administración de dosis altas está limitada
por la sensibilidad de dañar los órganos vecinos, como el
intestino, riñones, médula espinal y páncreas. No es
sorprendente, que la terapia por radiación no se ha
mostrado adecuada para mejorar la sobrevida, cuando se
usó como terapia única o como coadyudante de la cirugía.52
De todas maneras la quimioterapia y la radiación deben
ser analizadas en una forma más extensa en otro capítulo.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Oluwasola AO, Ogunbiyi JO. Gastric cancer:aetiological,
clinicopathological and management patterns in Nigeria. Niger
J Med. 2003: 12(4):177-86.
2. Albujar P. Tendencia de las tasas estandarizadas de incidencia
de mortalidad de cáncer gástrico en Albujar ed. El Cáncer
Gástrico en Trujillo informe III Centro Papelero del Norte S.A
1995;48.
3. Cáceres E. Centro de Investigación en Cancer “Maes Heller ”.
Tasas de incidencia 1990-1993. Registro de Cáncer de Lima
Metropolitana. Vol II. 1998: 46-47.
146 Asociación Interamericana de Gastroenterología
4. Robles C. Aspectos epidemiológicos y manifestaciones clínicas
del cáncer gástrico. en CANCER GASTRICO. Robles C. Ed.
Gráfica Ramírez 2002:15-29.
5. Everett SM, AXON ATR. Early Gastric Cancer in Europe.
Gut1997;41:142-150.
6. Fukutomi H, Sakita T. Analysis of early gastric cancer cases
collected from major hospitals and institutes in Japan. Jpn J
Clin Oncol 1984; 14:169-179.
7. Payet E. CANCER GASTRICO PRECOZ tesis para optar el grado
de maestria en medicina 2004; 23.
8. Espejo H, Navarrete S. Cáncer gástrico temprano GASTRUM,
1996;122:14-34.
9. Espejo H, Navarrete S. Cáncer gástrico temprano-Estudio de
371 lesiones en publicación 2005.
10. Ramon J, Serra L, Cerdo C, et al: Dietary factors and gastric
cancer risk: A case-control study in Spain. Cancer 1993;71:1731.
11. Villalobos J, Carcinogenicidad del Pteridium Aquilinum y alta
incidencia de cancer gástrico en Costa Rica,Rev. Cost. Cienc.
Méd. 1985; 6 (3):131-139.
12. Claudia Orellana Ferns and gastric cancer in the Venezuelan
Andes Int J Cancer 2001; 91: 252–59.
13. Hansson L, Nyren O, Hsing A, et al: The risk of stomach cancer
in patients with gastric or duodenal ulcer disease. N Engl J Med
1996;335:242.
14. Correa P. Human gastric carcinogenesis: A multistep and
multifactorial process – First american cancer society award
lecture on cancer epidemiology and prevention-. Cancer Res.
1992;52:6735-6740.
15. Hirayama T. Epidemiology of Stomach Cancer in Japan. Jpn J
Clin Oncol. 1984, 14(2),159-168.
16. Correa P, Haenszel W, Cuello C, et al: Gastric precancerous
process in high risk population: Cohort follow-up. Cancer Res
1990;50:4747.
17. International Agency for Research on Cancers, Liver Flukes
and Helicobacter pylori: IARC Monographs on the Evaluation of
Carcinogenic Risks to Humans, Vol 61. Lyons, France, IARC,
1994.
18. Ramírez-Ramos A, Gilman R. Helicobacter pylori en el Perú.
Ramírez-Ramos A. y Gilman R. Ed. Impresiones Santa Ana S.A.
Lima. 2004;141-152.
19. Blanchard T, Czinn S: Review article: Immunological
determinants that may affect the Helicobacter pylori cancer
risk. Aliment Pharmacol Ther 12 Suppl 1998;1:83.
20. Cahill R, Kilgallen C, Beattie S, et al: Gastric epithelial cell
kinetics in the progression from normal mucosa to gastric
carcinoma. Gut 1996;38:177.
21. Maeda K, Chung Y, Onoda N, et al: Association of tumor cell
proliferation with lymph node metastasis in early gastric cancer.
Oncology 1996;53:1.
22. Asahi M, Azuma T, Ito S, et al: Helicobacter pylori CagA protein
can be tyrosine phosphorylated in gastric epithelial cells. J Exp
Med 2000;191:593.
23. Sozzi M, Valentini M, Figura N, et al: Atrophic gastritis and
intestinal metaplasia in Helicobacter pylori infection: The role
of CagA status. Am J Gastroenterol 1998;93:375.
24. Zhang Z, Patchett S, Perrett D, et al: The relation between
gastric vitamin C concentrations, mucosal histology, and CagA
seropositivity in the human stomach. Gut 1998;43:322.
25. El-Omar E, Oien K, Murray L, et al: Increased prevalence of
precancerous changes in relatives of gastric cancer patients:
Critical role of H. pylori. Gastroenterology 2000;118:22.
26. Lundegardh G, Adami H, Helmick C, et al: Stomach cancer after
parietal gastrectomy for benign ulcer disease. N Engl J Med
1988;319:195.
27. Ye W, Ekstrom A, Hansson L, et al: Tobacco, alcohol and the risk
of gastric cancer by sub-site and histologic type. Int J Cancer
2000;83:223.
28. Mecklin J-P, Nordling S and Saario J. Carcinoma of the stomach
and its heredity in young patients. Scand J Gastroenterol.
1988;23:307-11.
29. Hauger M, Harvald B,. Malignant growths in twins. Acta Genet
Statist Med. 1961; 11: 372-378.
30. Palli D, Galli M, Caporaso N, et al: Family history and risk of
stomach cancer in Italy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
1994;3:15.
31. Rokkas T, Felipe M, Sladen G: Detection of an increased
incidence of early gastric cancer in patients with intestinal
metaplasia type III who are closely followed up. Gut
1991;32:1110.
32. Espejo H, Navarrete J. pólipos epiteliales gástricos. REV.
GASTROENTEROL PERU 2004;24:50-74.
33. Stomach. En: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer
Staging Manual. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven 1997:
71-76.
34. Conlon KC. Staging laparoscopy for gastric cancer. Ann Ital Chir
2001;72:33-7.
35. Wanebo H, Kennedy B, Chmiel J, et al: Cancer of the stomach: A
patient care study by the American College of Surgeons. Ann
Surg 1993;218:583.
36. Tucker H, Snape W, Cohen S: Achalasia secondary to carcinoma:
Manometric and clinical features. Ann Intern Med 1978;89:315.
37. Conlon KC. Staging laparoscopy for gastric cancer. Ann Ital Chir
2001;72:33-7.
38. Webb A, Scott-Mackie P, Cunningham D, Norman A, Andreyev J,
O’Brien M et al. The prognostic value of serum and
immunohistochemical tumour markers in advanced gastric
cancer. Eur J Cancer 1996; 32A: 63-68.
39. Kitahara F, Kobayashi K, Sato T, et al: Accuracy of screening for
gastric cancer using serum pepsinogen concentrations. Gut
1999;44:693.
40. Mori M, Sugimachi K: Clinicopathologic studies of gastric
carcinoma. Semin Surg Oncol 6:19, 1990.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 147
41. Oiwa T, Mori M, Sugimachi K, et al: Diagnostics of small gastric
carcinoma. J Surg Oncol 1986;33:170.
42. Kuntz C, Herfarth C: Imaging diagnosis for staging of gastric
cancer. Semin Surg Oncol 1999;17:96.
43. Yanai H, Noguchi T, Mizumachi S, et al: A blind comparison of
the effectiveness of endoscopic ultrasonography and endoscopy
in staging early gastric cancer. Gut 1999;44:361.
44. Yamasaki H, Oshima A, Murakami R, Endo S, Ubukata T, A long-
term follow-up study of patients with gastric cancer detected
by mass screening.Cancer 1989;63:613-7
45. Maruyama K: Surgical treatment and end results of gastric
cancer, Tokyo, National Cancer Center 1985.
46. Noguchi Y, Imada T, Matsumoto A, Coit DG, Brennan MF. Radical
surgery for gastric cancer. A review of the Japanese experience.
Cancer 1989; 64: 2053-2062.
47. Preusser P, Achterrath W, Wilke H, et al: Chemotherapy of gastric
cancer. Cancer Treat Rev 1988;15:257.
48. Fuchs C, Mayer R: Gastric carcinoma. N Engl J Med 1995;333:32.
49. Buchholtz T, Welch C, Malt R: Clinical correlates of resectability
and survival in gastric carcinoma. Ann Surg 1978;188:711.
50. Shiu M, Oaochristou D, Kolsoff C, et al: Selection of operative
procedure for adenocarcinoma of the mid-stomach: Twenty
years’ experience with implications for future treatment strategy.
Int Congr Surg 1981;542:207.
51. Wanebo H, Kennedy B, Chmiel J, et al: Cancer of the stomach: A
patient care study by the American College of Surgeons. Ann
Surg 1993;218:583.
52. Hallissey M, Dunn J, Ward L, et al: The second British Stomach
Cancer Group trial of adjuvant radiotherapy or chemotherapy
in resectable gastric cancer: Five-year follow-up. Lancet
1994;343:1309.
53. LLORENS P. Linfoma gástrico. Sociedade Portuguesa de
Gastrentelogía, Sociadade Portuguesa de Endoscopia Digestiva.
Genética en Gastrenterología: Da investigacao á práctica
Clínica, 2002, p: 67-74.
54. Barreda B, Gomez R, Quispe D y Col. Linfoma gástrico primario.
REV GASTROENTEROL PERU. 2004; 24:238-262.
CANCER GASTRICO TEMPRANO
Dr. Hernán Espejo Romero*,
El concepto de cáncer temprano de estómago (CGT) ha
sido establecido claramente desde el año 1962 por la
escuela Japonesa1, como una entidad no diferente al cáncer
gástrico avanzado (CGA), sino más bien, como forma de
comportamiento de esta neoplasia, de acuerdo a factores
genéticos, hereditarios, de sexo y de respuesta
inmunológica. Algunos autores han llegado a considerarlo
como un “pseudocáncer ”, criterio totalmente discutible;
para demostrar lo contrario,2 se siguió 56 casos de CGT
durante 6 á 137 meses: 20 permanecieron como tales y 36
ingresaron a la fase avanzada.
El CGT es el que compromete la mucosa (m) y la mucosa /
submucosa (ms) y que puede presentar metástasis
regionales.
La escuela japonesa acuñó el término anglosajón de “Early
cancer”, que como adverbio significa “temprano” y como
adjetivo “primitivo”, “remoto”, “anticipado” o “matinal”.
Temprano en castellano proviene del latín “tempranus” por
temporaneus, que como adjetivo significa “anticipado” o que
es “antes del tiempo regular u ordinario”. El término
incipiente, del latín incipies, que como adjetivo significa
comenzar o que empieza, resulta discutible por que es
imposible fijar el comienzo de un cáncer. Precoz significa “de
desarrollo anticipado e inicial” lo cual también es incorrecto.
El término temprano es menos pretencioso y por lo tanto
debe ser tomado como término para este tipo de neoplasia.
INCIDENCIA
En una revisión de 30 artículos3 europeos, australianos y
del área occidental hasta el año 1997, se reportaron 1730
CGT, a razón de 58 por institución, variando el porcentaje
entre 10 á 20%. En nuestro medio latinoamericano, el
porcentaje de CGT es menor con un promedio de 7%, con
cifras que van del 1.5 al 27%, dependiendo de la forma en la
que se ha encarado el diagnóstico: programas pilotos de
detección, tamisaje o diagnóstico de rutina; nosotros2 hasta
1996 registramos 200 lesiones en 181 casos actualmente
371 lesiones en 340, otro autor en nuestro medio4 reporta
120 casos; En Chile5 el porcentaje inicial fue 6.5% y
posteriormente, en un estudio no tamizado en 42,496
endoscopias encuentran 11.02% de CGT en relación a los
CGA y 8% en los tamizados (173 lesiones en 168 casos).
(*): Doctor en Medicina.
Catedrático Principal de Clínica Médica de la Universidad Nacional
Mayor de San Marcos. Lima, Perú.
Profesor de la Universidad Particular San Martín de Porres. Lima, Perú.
Consultor de Gastroenterología de los Hospitales Edgardo Rebagliatti
Martins y Arzobispo Loayza. Lima, Perú.
Ex Presidente de la Sociedad Peruana de Gastroenterología.
Ex Presidente de la Sociedad Interamericana de Edoscopia Digestiva
SIED.
Ex Vicepresidente de la Organización Mundial de Endoscopía
Digestiva.
148 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Dr. Jesús Navarrete Siancas
En el Perú6 el porcentaje no sobrepasa el 7% a nivel nacional.
En nuestra casuística es del 16%: en el quinquenio 1962-
1966 fue de 6.8% y en el último quinquenio 1998-2002 el
21%. En el Instituto de enfermedades neoplásicas de Lima7
el porcentaje fue del 5.37%, alcanzándose en la década 1990-
2000 el 7.58%. En Costa Rica, en un programa de detección,
se alcanzó cifras por encima del 50%.
Las cifras dadas en el Japón son impresionantes, en un
estudio en cinco Instituciones de alto nivel, hasta el año
2000 se reportaron 5265 casos, que constituyen el 60% de
CGT en relación al CGA.
Aún en el Japón parece haberse llegado a un cierto límite
en este porcentaje y en Latinoamérica los estudios de
detección, en algunos países, con la ayuda de la JICA8 no
han mejorado sustancialmente el número y aún el
diagnóstico, ni influido en la mortalidad.
EDAD
El promedio de edad en 1147 casos de Europa3 estuvo en los
59.9, en una serie de 3378 casos en el Japón fue de 57.8; en
nuestra serie alcanzó los 65 años, 64 para los hombres y 58
para las mujeres; probablemente la menor edad en el Japón,
se debería a que se realiza programas de detección en gran
escala; Lo que si se observa claramente en todas las series,
es que la edad de las mujeres es menor.
SEXO
La relación hombre mujer siempre es mayor para el sexo
masculino, variando de acuerdo al tipo de población
institucional, entre 1.1 á 2.1 en nuestra casuística fue de 1.9 a 1.
ASPECTOS ANATOMOPATOLOGICOS
LOCALIZACION
En el Japón9 la localización más frecuente fue en el cuerpo
56%, antro 33% y fondo 11%, en otra serie japonesa10 señala
38% en antro 49% entre cuerpo y fondo, en la nuestra, las 371
lesiones se distribuyeron: 46.1% en antro, 37.3% en cuerpo,
12.3% en el fondo y 4.3% ocuparon más de una región.
TIPO MACROSCOPICO
Las formas deprimidas priman sobre las formas elevadas,
(I, IIa, IIa + 1, IIa + IIc, IIa + III) estas últimas constituyen
en el reporte de Hirota el 24%, en la de Nakamura el 27%
en nuestro medio latinoamericano Llorens5 las describe
en el 31.3% nosotros en el 37% y en el Instituto de
Enfermedades Neoplásicas del Perú7 en 236 casos el 41.4%.
Estos hallazgos en nuestro medio se explicarían, por que
priman los diferenciados, inclusive en condiciones
precancerosas, como los adenomas, que no son
infrecuentes, existe diversos grados de malignización.11
MACROSCOPIA
Clasificación convencional:

CGT tipo I m. de gran tamaño con matriz de adenoma

Nueva clasificación propuesta Nacional

Cancer Center Hospital East. Chiba Japan

CGT tipo IIc m.

En la clasificación convencional puede agruparse en forma

polipoide, los tipos I y IIa; planos y superficiales a los IIb y
ulcerados a los IIc y III. Todas estas formas pueden
encontrarse combinadas

CGT tipo IIc m. diminuto

CGT tipo I m. CGT tipo IIc, m. «Spreading Carcinoma»

Asociación Interamericana de Gastroenterología 149

 CGT forma combinada IIc + III m, sm.
CGT tipo IIb, m. «like gastritis»

CGT forma combinada IIb + IIc m.

MORFOLOGIA
CGT tipo III m, sm. Los cánceres diferenciados priman en relación a los
indiferenciados.3 En el medio latinoamericano existe un
aumento de los primeros. En Chile el 66%.12 y en el último
reporte dado por Llorens en el Curso Internacional de
Actualización en Cáncer del Tubo Digestivo el 67.6% En
nuestra serie fue de 64%: 74% para hombres y 42% para
mujeres. En otra serie 7 de 178 casos tabulados los
diferenciados fueron del 72.4%.
El grado de diferenciación esta muy relacionado con la
profundidad, tipo y tamaño. En 1956 casos de CGA 57%
fueron de diferenciados y en los 371 CGT alcanzaron el
64%. En los 25 CGT considerados como diminutos en
nuestra serie, sólo uno fue indiferenciado. Se señala3 que
entre el área europea, países como USA, Canadá, Australia
y el Japón, no existen grandes diferencias. También la
diferenciación esta de acuerdo al tamaño, a la profundidad
y al aspecto macroscópico (tabla 1).
TABLA 1
GRADO DE DIFERENCIACIÓN DE ACUERDO A LA
PROFUNDIDAD DE LAS LESIONES

Diferenciados Indiferenciados

Nº % Nº %
Flat (IIb) 16 4.3 0 0
CGT forma combinada IIa + I m. Elevados 128 34.5 14 3.7
Ulcerados 97 26.1 116 31.3
Total 241 64.9 130 35.0

150 Asociación Interamericana de Gastroenterología

 TABLA2 diversos síntomas y signos: Dispepsia 82.2%, hiporexia 32.9%,
bajo peso 23.3%, dolor no característico 23.3%, dolor ulceroso
20.5%, melena 8.2% anemia 7.7% diarrea y/o estreñimiento
7.4% vómito 2.2% hematemesis 1.9%.
La dispepsia puede ser explicada porque la gran mayoría, por
no decir todos los pacientes, presentaron algún grado de
gastritis y otros dispepsia no ulcerosa. El dolor de tipo ulceroso
y el no característico se explica porque muchos tipos fueron
ulcerados. La melena y la hematemesis por la misma razón y
los otros síntomas relacionados también con la patología
acompañante.

TAMAÑO GRUPO SANGUINEO

La variación del tamaño es amplia, desde 5mm á 70mm en La asociación entre grupo A y CG se conoce ya desde hace
Europa y USA.13 En nuestra serie estuvo comprendido entre muchos años por un trabajo original19 y el riesgo para algunos
1.5mm y 90mm; en el año 1987 en el Japón14, revisando 2846 aumentaría hasta el 20% sin embargo otros autores no
CGT se encontró 50% de lesiones menores de 30mm y obtuvieron una asociación significativa. En el Japón20, no se
nosotros hasta el año 2002 encontramos 64%. También las encontró una relación clara. Nosotros no hemos encontrado
variaciones del tamaño se han modificado a través del tiempo. diferencia significativa entre los tempranos y avanzados pero
En el primer quinquenio tuvo un promedio de 39.2mm y en el si una clara diferencia entre los tempranos y la población de
último 23.2mm. donantes de sangre considerado como normales con un
p=0.000.
PROFUNDIDAD
ACIDEZ GASTRICA
El porcentaje de compromiso de mucosa y submucosa varía
en las series reportadas.3,15 Aún en el mismo Japón16 reporta El CG presenta de 3 á 4 veces más frecuentemente aclorhidria
2.3: 1 para mucosa y submucosa y en otra serie lo reporta o hipoacidez en 70 casos estudiados por nosotros. Se notó
entre 0.8:1. En el Instituto de Enfermedades Neoplásicas fue claras diferencias en las formas ulceradas y elevadas. En las
de 1.2:1 y en nuestra serie 1.2:1. primeras primó claramente la aclorhidria y en las segundas
la cifra del DAM estuvo cerca a lo encontrado en las úlceras
METASTASIS GANGLIONAR gástricas. (Tablas 3 y 4).
La invasión a ganglios es relativamente común en este tipo TABLA 3
de cáncer, entre 10 al 20%, guardando una estrecha relación CANCER TEMPRANO HIPOACIDEZ Y ACLORHIDRIA
con la profundidad. Las variaciones en Europa y en el Japón3 VERDADERA EN 70 CASOS
van del 15 al 20%, en nuestra serie fue de 26.7% y en el
Instituto de Enfermedades Neoplásicas7 24.6%. Ca. Ulcerados Ca. Protruidos
N° % N° %
LESIONES CONCOMITANTES
Aclorhidria 0 100 13 87.5
En los 371 estómagos examinados, se encontraron 45 lesiones Hipoclorhidria 20 36 1 6.5
sincrónicas que constituyeron el 12.8%; debemos consignar
Normoacidez 20 36 1 6.5
que todas fueron diagnosticadas después de estudiar las
piezas operatorias. Hiperacidez 15 28 0 0.0
TOTAL 55 100 15 100
Excepcionalmente en la literatura17 se reporta hasta un 48%
de lesiones sincrónicas. TABLA 4
El hecho de encontrar frecuentemente cánceres tempranos VALORES DE ACIDEZ
con avanzados, representaría la convergencia de múltiples
focos primarios. Muchos de los cánceres sincrónicos son Tipo de Ca. N° DAB* DAM*
detectados después de la operación.18 Se diagnosticaron 35%
Promedio Cif. extremas Promedio Cif. extremas
de microcarcinomas sincrónicos. Este hecho implica que aún
con un examen endoscópico bien realizado, pueden no ser Ulcerados 55 3,04±1,25 16,64 12,3±8,0 36,04
diagnosticados pequeños carcinomas.
Protruidos 16 0,86±0,25 1,80 2,20±0,95 14,82
Las formas de gastritis metaplásica que acompañaron a 371
lesiones de nuestra serie fueron del 67%, explicable por el * DAB: Debito ácido basal (Basic acidity ouput BAO)
hecho, que la gran mayoría fueron mucosas de tipo * DAM: Debito ácido máximo (Máxima acidity ouput MAO )

diferenciadas.
ASPECTOS CLINICOS
Algunos casos aún de cánceres avanzados, pueden no
presentar síntomas y esta observación puede ser mayor en
casos de CGT, sobre todo, si son personas en programas de
detección sin tamisaje. Hemos encontrado en nuestra serie
DIAGNOSTICO
El Diagnóstico radiológico con la técnica de doble contraste
es un método excelente.
El examen endoscópico con procedimientos adicionales de
magnificación y coloración acompañados de la biopsia y la
citología es el procedimiento de diagnóstico más útil.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 151

La ecografía endoscópica y la TAC son muy útiles para
establecer la profundidad.
Métodos sofisticados, como la gastroscopía virtual y
multiplanar reconstructiva,23 no han aportado mayores
ventajas. Los marcadores tumorales pueden servir para el
control de las lesiones.
TRATAMIENTO
La cirugía, salvo alguna eventualidad, es el procedimiento
adecuado, sea en la forma convencional o con la llamada
mucosectomía21 con las indicaciones conocidas de tamaño
de hasta 2cm, elevadas sin erosión y diferenciados y de menos
de 10mm en las formas deprimidas sin ulceración (IIc puras)
igualmente diferenciadas; en ambos casos sólo con
compromiso de la mucosa. Esta forma de tratamiento se viene
empleando en el Japón en forma creciente y es el caso que
en algunos centros22 las indicaciones se han extendido a: 1)
Adenocarcinoma de tipo bien o moderadamente diferenciado.
2) Tipo superficial, elevado o de apariencia macroscópica
deprimida (tipo I, IIa, IIc) 3) No ulcerado. 4) Diámetro menor
de 30mm, 5) Hallazgo de apariencia no invasiva; en esta forma
la resección endoscópica, que en el año 1988, no alcanzó ni
el 10% en el año 1998 fue del 40%.
PRONOSTICO
El pronóstico del CGT es universalmente excelente; en los
reportes del área occidental se sitúa en el orden del 84 al
95% y en la serie japonesa del 90 al 100%, en el Perú7 la
sobrevida para los cánceres intramucosos fue del 89.4% y
para los que invadían la submucosa el 85.7% con cifra global
del 87.5%. En nuestra serie en 70 casos la cifra fue
semejante; estando el pronóstico en relación a los siguientes
factores: sexo, edad, localización, tipo macroscópico,
tamaño, compromiso de mucosa y submucosa, tipo
histológico, hallazgo de ulceración o cicatriz y compromiso
de ganglios y linfáticos-vasculares, siendo el factor más
importante para el pronóstico, el compromiso ganglionar.
CONCLUSION
El cáncer gástrico en general en América latina es la
primera causa de muerte en hombres y segunda en
mujeres.
La mayor incidencia y mortalidad se dan en los países del
área andina y en menor proporción, en los de la Cuenca
del Plata.
En Centro América y México, la incidencia es variable,
siendo Costa Rica el país que registra la más alta incidencia
del mundo. En el Caribe, Cuba registra la más baja
incidencia.
Las formas diferenciadas priman sobre las indiferenciadas,
influenciada por factores ambientales y por la alta
infección por el helicobacter pylori.
En los cánceres tempranos, en los países del área andina,
las formas elevadas son más frecuentes, de lo que ocurre en
otras áreas.
Los cánceres tempranos en esta región no sobrepasan el
20%, aún con programa de detección con tamisaje y sin el.
El mal denominado cáncer “in situ” para estómago, las
llamadas neoplasias malignas intraepiteliales o displasias
152 Asociación Interamericana de Gastroenterología
de alto grado, deben ser considerados dentro de la categoría
de tempranos.
El tratamiento endoscópico o mucosectomía no es un
procedimiento extendido en América latina como ocurre en
el Japón.
Al no haber dado resultados satisfactorios los programas de
detección el diagnóstico puede ser mejorado teniendo en
cuenta factores de riesgo y hallazgo de condiciones
precancerosas.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Japanenese Research Society for Gastric Cancer. The general rules
for the gastric cancer study in surgery and pathology. Jpn J Surg 1981;
11:127-145.
2. Tsukuma H, Oshima A, Narahara H, et al. Natural history of early
gastric cancer: a non-concurrent, long term, follow up study. Gut
2000;47:618-621.
3. Everett SM, AXON ATR. Early Gastric Cancer in Europe. Gut
1997;41:142-150.
4. Sánchez J. Histología del Cáncer gástrico. GASTRUM 1996;I:37-41.
5. Llorens P. Gastric cancer mass survey in Chile. Semin Surg Oncol
1991; 7(6):339-343.
6. Espejo H, Navarrete S. Cancer gastrico temprano a propósito de
371 lesiones. Trabajo en publicación REV. GASTROENTEROLOGIA
DEL PERU.
7. Payet E. CANCER GASTRICO PRECOZ. Tesis para optar el grado de
maestría en medicina 2004; 23.
8. Pisani P, Oliver WE, Parkin DM, et al. Case-control study of gastric
cancer screening in Venezuela. Br J Cancer 1994;69: 1102-1105.
9. Hirota T. Early Gastric Carcinoma. In Ming SC and Goldman H ed.
Pathology of the gastrointestinal tract, Philadelphia: W. B. Saunders
Company 1992; 570 – 583.
10. Nagayo T. Precursors of Early Gastric Cancer. In Human Gastric
Cancer ed. Berlin: Springer-Verlag, 1986;103-152.
11. Espejo H, Navarrete J. Pólipos epiteliales gástricos. REV.
GASTROENTEROL PERU 2004;24:51-74.
12. Smok G. ESTUDIO ANATOMOPATOLOGICO DEL CANCER GASTRICO
en Csendes A. y Strauszer T. Eds. CANCER GASTRICO, Santiago de
Chile: Editorial Andres Bello, 1984;111-123.
13. Biasco G, Paganelli G, Azzaroni D, et al. Early gastric in Italy. Clinical
and pathological observations on 80 cases. Dig Dis Sci. 1987;
32(2):113-20.
14. Xuan Z, Ueyama T, Yao T, et al. Time trend of Early gastric carcinoma.
A clinicopathological analisys of 2846 cases. Cancer 1993; 72:2889-
2894.
15. Fukutomi H, Sakita T. Analysis of early gastric cancer cases collected
from major hospitals and institutes in Japan. Jpn J Clin Oncol 1984;
14:169-179.
16. Kasakura Y, Fujii M, Michizuki F, et al. Clinicopathological features
of the superficial spreading type of early gastric cancer. Gastric
Cancer 1999; 2:129-15.
17. Gardiner KR, Wilkinson AJ. Early gastric cancer a report of 30 cases.
JR coll surg Edinb 1990;35:237-239.
18. Noguchi Y, Ohta H, Takagi k, et al Synchronous multiple early gastric
carcinoma : a study of 178 cases. World J surg 1985;9:786-793.
19. AORD, C., BENTALL, H.H., ROBERTS, F.A.: A relationship between
cancer of the stomach and the ABO groups. Brit. Med. J. 1963;1: 799.
20. Hirayama, T.: Epidemiology of stomach cancer. Gann. Mon. 1971;11: 3.
21. Gotoda T, Yanagisawa A, Sasako M, et al. Incidence of lymph node
metastasis from early gastric cancer: estimation with a large number
of cases at two large centers. Gastric cancer. 2000;3:219-225.
22. Ono H, Kondo H, Gotota T, et al. Gut 2001;48, 225-226.
23. Bhandari S, Sup Chin CH, Hoon Kin J, et al. Usefulness of three-
dimensional, multidetector row CT (virtual gastroscopy and
multiplanar reconstruction) in the evaluation of gastric cancer: a
comparison with conventional endoscopy, EUS, and histopathology.
GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY 2004;59 Nº 6, 619-200.
LINFOMA GÁSTRICO PRIMARIO
Dr. Pedro Llorens Sabaté*
La patología gástrica maligna está constituida
principalmente por el adenocarcinoma, siendo el linfoma
la segunda en frecuencia. La literatura mundial entrega
cifras variables al señalar que el linfoma gástrico primario
corresponde entre el 2 al 8% de las lesiones gástricas
malignas, aunque algunos autores aún dan porcentajes
mayores. (1) (2) Al parecer su incidencia ha ido
experimentado un leve aumento en los últimos años. (1)
En Chile el cáncer gástrico ocupa el primer lugar en la
mortalidad por tumores malignos. (Cuadro 1)
Cuadro 1
Cuadro 2
(*): Profesor de Medicina, Universidad de Chile.
Jefe de Servicio de Gastroenterología y Endoscopia
Digestiva, Clínica Arauco.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 153
Dr. Luis Contreras Meléndez.
En nuestras series estudiamos 1.884 casos con patología
gástrica maligna, donde el carcinoma correspondió al
91.4%, el linfoma al 7.0%, los tumores estromales gástricos
malignos al 1.3% y el carcinoide sólo al 0.3%.(Cuadro 2) (3)
En tres revisiones previas encontramos en nuestras series
una incidencia del linfoma gástrico primario de 3,6%
(1986), 4% (1988) y 4.6% (1990), lo que sugiere que esta
patología podría estar aumentando, lo que es
especialmente valedero si se compara esas cifras iniciales
con el porcentaje actual de 7.0%. (3) (4) (Cuadro 3).
Cuadro 3
El tracto gastrointestinal constituye la localización más
habitual de los linfomas extranodales, siendo el estómago
el órgano más frecuentemente afectado, seguido del
intestino delgado, región ileo-cecal y colon. El compromiso
gástrico de los linfomas de tipo Hodgkin es sumamente
raro.
El linfoma gástrico incluye tanto las formas primarias como
las sistémicas que presentan compromiso gástrico
secundario. Los linfomas gástricos primarios desarrollan
compromiso sistémico recién en etapas muy avanzadas de
la enfermedad. En más del 95% corresponden al tipo no-
Hodgkin y generalmente se originan a partir de las células
B, que en 90% o más son a células grandes. Muy pocos se
originan a partir de las células de tipo T (aproximadamente
8%). El resto está constituido por una miscelánea muy poco
frecuente, como por ejemplo los linfomas de tipo
Mediterráneo o tipo Burkitt.
El criterio para considerar que un linfoma gástrico es del
tipo primario se basa en que el compromiso sea
predominante en el estómago y que si existe adenopatías
intra-abdominales correspondan al drenaje linfático
proveniente del estómago. Cuando se encuentran
adenopatías subcutáneas palpables, linfoadenopatías en
el mediastino, leucocitos anormales en la sangre periférica
y/o en el mielograma, el caso no puede ser considerado
como linfoma gástrico primario. Este criterio también
establece la ausencia de compromiso hepático o esplénico,
excepto en aquellos casos poco frecuentes donde existiría
invasión por extensión directa de la lesión gástrica.
El Helicobacter pylori está presente en más del 90% de
estos casos y lo que es más notable en muchos de ellos se
logra la remisión total al erradicar la bacteria.
Los denominados pseudolinfomas o hiperplasia linfoide
reactiva se refiere a aquellos casos que presentan una Cuadro 4
severa infiltración linfocítica de la mucosa, pero sin
hallazgos de malignidad, pudiendo presentar una
morfología muy variable que significa una amplia gama
de posibilidades en el diagnóstico diferencial. La forma de
hiperplasia linfoide tipo nodular se observa en nuestro
medio con relativa frecuencia. Las técnicas actuales de
biología molecular permiten distinguirlas del linfoma
maligno que es monoclonal, mientras éstas son
policlonales.
Síntomas y algunos aspectos clínicos.
Los síntomas del linfoma gástrico primario son
inespecíficos y suele presentarse dolor abdominal,
habitualmente epigástrico, náuseas, vómitos y pérdida de
peso. En etapas avanzadas de la enfermedad puede
presentarse hemorragia digestiva o incluso perforación.
No extraña que la sintomatología inicial sea confundida
con úlcera péptica, gastritis erosiva o carcinoma gástrico.
La hiperplasia linfoide gástrica de tipo nodular, a su vez,
presenta también síntomas bastante variables que a veces Cuadro 5
son interpretados como consecuencia de las patologías
antes mencionadas, incluyendo el linfoma gástrico.
Cuando existe ulceración o extensas erosiones los Al respecto podemos citar una estadística de Argentina,
síntomas suelen ser más precoces, pero a veces grandes que reúne los resultados de varios centros de referencia
lesiones permanecen asintomáticas durante largo tiempo. en ese país, estudiados desde 1995 a 2001 y que es
Hemos detectado incluso algunos casos de linfoma gástrico coincidente con varios resultados publicados en la
con lesiones ulceradas que no presentan dolor abdominal. literatura mundial, donde hay predominio del sexo
El examen físico es igualmente inespecífico y es frecuente masculino en el linfoma gástrico primario. (Congreso
encontrar dolor epigástrico a la palpación. La presencia Argentino de Gastroenterología 2002).
de otros hallazgos, como masa palpable, hepatomegalia,
En 1990 publicamos un estudio en la hiperplasia linfoide
esplenomegalia o severa emaciación, corresponden
nodular, que en aquellos años describíamos como
habitualmente a estadíos muy avanzados de la enfermedad
hiperplasia linforeticular, estimulados por la frecuencia
o a linfomas sistémicos.
con que observábamos esta patología y su distribución
La distribución por edades en nuestra serie muestra un topográfica en el estómago, que no habíamos visto descrita
franco predominio sobre los 40 años, con el 84.2% de los en la literatura, especialmente en lo que se refiere a la
casos. El rango de edad fue entre 16 y 88 años. (Cuadro 4) forma que calificamos como “total”, casos donde las
La distribución por sexo muestra diferencias con las lesiones comprometían tercio superior, tercio medio y
comunicaciones internacionales, que señalan un antro. Su diagnóstico diferencial con el linfoma gástrico
predominio masculino. En nuestra serie resultó primario puede revestir alguna dificultad y tratamos de
francamente más frecuente en la mujer, con el 68.4% de sistematizarlo. (Cuadro 6) (Foto 1) Es interesante que en
los casos, mientras en los hombres el porcentaje fue sólo nuestras series publicadas con mayor número de casos, la
del 31.6%. Esta mayor frecuencia femenina se ha distribución por sexos es muy similar a la que encontramos
mantenido a través de los años en nuestras estadísticas. en los linfomas gástricos primarios, con un franco
(3) (4) predominio del sexo femenino. (Cuadros 7 y 8)

154 Asociación Interamericana de Gastroenterología

 Foto 1

Foto 4
Foto 3. El estómago operado y la histología que demostró
invasión hasta submucosa. Posteriormente la paciente ha
sido sometida a quimioterapia en tres oportunidades por
compromiso ganglionar e incluso recientemente,
compromiso medular.
Foto 4. Linfoma gástrico con ulceración de forma
serpinginosa en la boca anastómica de una paciente
operada 28 años antes por una ulceración péptica antral.

Foto 2

Foto 2 A la izquierda se observa una lesión deprimida que

diagnosticamos como un carcinoma incipiente de tipo IIc.
Su biopsia fue dudosa para linfoma y el PCR informado
como policlonal. La paciente consultó 9 meses después,
observándose varios puntos blanquecinos esparcidos en
un área bastante más extensa que en su primera
endoscopia. Esta vez la biopsia fue positiva para linfoma y
la paciente fue operada (Foto 3).

Cuadro 6

Foto 3

Cuadro 7

Asociación Interamericana de Gastroenterología 155


Cuadro 8
Cuadro 9
DIAGNÓSTICO ENDOSCÓPICO.
Los linfomas gástricos presentan un aspecto endoscópico
muy variable, de allí que su diagnóstico diferencial se
plantea con distintas patologías, entre ellas el cáncer
gástrico incipiente tipo IIc y IIc+III, el Borrmann II y
Borrmann III, la úlcera péptica, la gastritis erosiva y otras
formas de gastritis como aquellas que dan aspecto en
empedrado, lesiones elevadas incluyendo el cáncer
gástrico incipiente tipo I y IIa, así como las lesiones
submucosas (GIST). La hiperplasia linfoide tipo nodular y
todas las formas de hiperplasia linforeticular se prestan
también a confusión diagnóstica. Si bien la exactitud
diagnóstica no fue muy alta (50.3%), en la enorme mayoría
de los casos se pudo distinguir que se trataba de lesiones
gástricas malignas, lo que implica un adecuado
seguimiento y la repetición de las biopsias. Solamente en
el 6.2% de los casos se los diagnosticó erradamente como
lesiones benignas. (Cuadro 9)
En una publicación que analiza 30 pacientes con linfoma
MALT y Helicobacter pylori, se encontró las siguientes
variables en los hallazgos endoscópicos:
1) puntos blanquecinos.
2) área enrojecida y erosiva.
156 Asociación Interamericana de Gastroenterología
3) edema.
4) depresión de tipo IIc.
5) ulceración.
6) área en empedrado (“cobblestone appearence”).
7) lesión elevada.
El objeto de ese estudio fue evaluar los resultados de la
erradicación del Helicobacter pylori en un seguimiento
mayor de un año. En 24 casos (80%) se demostró regresión
histológica del MALT. Es interesante destacar que cuando
la lesión de tipo MALT era elevada, no se encontró respuesta
al tratamiento de erradicación de la bacteria, mientras la
lesión con puntos blanquecinos mostró mejoría histológica
pero mantuvo su aspecto de múltiples puntos decolorados.
Además los autores llaman la atención que en las otras
variables de hallazgos endoscópicos, se encontró una fácil
tendencia a la regresión después del tratamiento de
erradicación, pero cambiaron su aspecto a una mucosa
decolorada con aspecto atrófico, que correspondió bien con
la curación histológica. ( 6)
Hemos tenido casos de muy difícil diagnóstico endoscópico
en los linfomas gástricos primarios, pero habitualmente
en ellos las lesiones tienden a ser múltiples, lo que facilita
su diagnóstico. Una característica muy importante y útil
desde el punto de vista clínico, es que cualquiera sea la
morfología que presenten, la lesión generalmente es
relativamente suave, poco rígida para lo que pudiera
esperarse para su extensión que en ocasiones puede ser
considerable o bien presentarse en forma de lesiones
múltiples. Es posible detectar esta falta de rigidez gracias
a la conservación de la peristalsis, la facilidad de la
respuesta de la pared a la distensión al insuflar aire o la
relativa laxitud de la mucosa demostrada con la toma de
las biopsias. Además es notable que cuando se presentan
ulceraciones poco profundas o áreas deprimidas, con fuerte
convergencia de pliegues alterados, habitualmente la zona
de la depresión es amplia y con fondo leve o fuertemente
irregular pero donde al usar la tinción con índigo carmín o
azul de metileno (esta última utilizada igualmente como
tinción de contraste) puede observarse que las áreas
mucosas aún se conservan en gran parte en el fondo de la
depresión. Estos hallazgos son de utilidad para distinguir
los linfomas del carcinoma donde la infiltración y la rigidez
son generalmente acentuadas. Además en estos últimos
el fondo de la depresión o ulceración presenta destrucción
total de las áreas mucosas.
Las formas ulceradas del linfoma gástrico primario pueden
presentarse de forma serpinginosa, con los nichos de
forma cartográfica y frecuentemente son múltiples, aspecto
que consideramos muy característico cuando está presente
(Foto 4). (Foto 5 y 6)
Foto 5. En región pilórica se observa una pequeña lesión
ulcerada (foto abajo a izquierda) mientras en región
angular hay lesiones ulceradas de borde cartográfico que
con la tinción con azul de metileno muestran su fondo liso
a pesar de la extensión de la lesión.
Foto 6. El estudio histopatológico del caso de la foto 5,
demostró un linfoma centro-folicular de células grandes.
Se indicó quimioterapia.
Como ya se ha señalado, los hallazgos macroscópicos del
linfoma gástrico muestran un polimorfismo notable. La
gama puede ir desde lesiones erosivas, puntos
blanquecinos múltiples, lesiones ulceradas simples o
múltiples, con pliegues gigantes, formas elevadas, en
empedrado o formas que asemejan la hiperplasia linfoide
nodular, pero con las elevaciones de forma y tamaño
irregular. Además son frecuentes las formas mixtas, en que
pueden estar presentes dos o más de las morfologías
enunciadas. Por otra parte podemos encontrar linfomas
incipientes, de pequeño diámetro, que sitúan su diagnóstico
diferencial a nivel de alteraciones tales como la erosión,
el carcinoma incipiente tipo IIc o el IIb similar, este último
en aquellos donde hay áreas de mucosa deslustrada,
blanquecina y de superficie algo nodular, muy semejante
en su aspecto a las áreas en empedrado que presentan
algunas gastritis crónicas con metaplasia intestinal.
(Cuadro 10)
Asociación Interamericana de Gastroenterología 157
Cuadro 10
Cuadro 11
Nuestro rendimiento diagnóstico del linfoma mediante la
biopsia endoscópica tomadas en la primera endoscopia,
fue muy satisfactorio con el 85.7% diagnosticado como
linfoma o como probable linfoma. Al igual que lo observado
en el análisis del rendimiento del diagnóstico endoscópico
es digno de destacar que en el 8.3% se diagnosticó
histológicamente como lesión maligna, confirmando que
el diagnóstico diferencial para el patólogo, a pesar de la
experiencia que pueda tener, puede llegar a ser difícil
especialmente en lo que se refiere al carcinoma gástrico
de tipo indiferenciado. (Cuadro 11)
Es interesante destacar que las formas elevadas del
linfoma gástrico son poco frecuentes, siendo en nuestra
serie de sólo siete casos. Entre ellos, hemos visto una
paciente con una lesión elevada de aproximadamente 30
x 20 mm situada en la curvatura mayor del tercio superior
del estómago, con las características de lesión submucosa
(indemnidad de la mucosa y pliegues en puente) y además
una pequeña lesión elevada sésil de 5 mm sobre la mucosa
cardial en el borde de línea “Z”. En ambas la biopsia
diagnosticó un linfoma de tipo MALT, también con el
hallazgo del Helicobacter pylori en las muestras. El Epi-
test fue positivo. Se trató por 15 días con Tetraciclina,
Claritromicina y Omeprazol (la paciente es alérgica a la
Penicilina). En el control endoscópico se demostró
persistencia de las lesiones pero las biopsias fueron
negativas para linfoma. En el control un año después de la
primera endoscopia, se confirmó la regresión histológica
y la regresión morfológica era completa para la lesión
cardial y prácticamente total para la lesión de tercio
superior.
De los 120 casos de linfoma gástrico primario estudiados
en nuestra serie, 72 casos fueron operados y un caso se
estudió mediante autopsia. En ellos la localización más
frecuente resultó el antro, con 27.4%, el antro y tercio
medio estaba comprometido en el 15.1% y en el 28.8% la
lesión era prácticamente de todo del estómago.
DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO Y OTROS ESTUDIOS POR IMÁGENES.
La panendoscopia es el examen “gold Standard” en el
diagnóstico de las lesiones gástricas malignas, pero la
radiología ha demostrado también ser de utilidad y fue de
la mayor relevancia hace algunas décadas.
El examen con bario debe ser realizado cuidadosamente,
tratando de obtener una representación óptima de las
alteraciones de la mucosa. Con una buena técnica es capaz
de detectar las mismas lesiones que la endoscopia, excepto
los cambios de coloración de la mucosa que tienen
importancia especialmente en la detección de algunos
linfomas incipientes y con alguna limitación en lesiones
de muy pequeño diámetro. La técnica con doble contraste
permite demostrar pequeñas alteraciones de la mucosa
como erosiones, formaciones nodulares, aspecto en
empedrado y/o ulceraciones superficiales. Desde luego las
lesiones de mayor magnitud como las ulceraciones
profundas, la convergencia de pliegues alterados hacia la
lesión ulcerada, las lesiones protuberantes y los pliegues
engrosados, son detectadas con mayor facilidad.
En un estudio radiológico de 18 casos de linfoma gástrico
maligno de tipo superficial, dirigido principalmente a su
diagnóstico diferencial con el cáncer gástrico incipiente,
los hallazgos más importantes fueron el aspecto granular
de la mucosa, márgenes poco definidos y con aspecto
moteado, engrosamiento de los pliegues mucosos y
ulceraciones múltiples, incluyendo en estas últimas las
cicatrices de úlcera. Agregan los autores que el hallazgo
de márgenes con diminuto moteado de bario y la sombras
lineales irregulares relacionadas con la estructura reticular
de la mucosa, fueron definitivos para el diagnóstico del
linfoma gástrico de tipo superficial. (5)
La tomografía axial computada y la resonancia nuclear
magnética son de gran utilidad especialmente para
demostrar el compromiso hepático o esplénico, metástasis
a distancia y compromiso ganglionar, siendo utilizadas
ampliamente en el estudio de etapificación de estos
pacientes.
Anatomía P atológica:
Patológica:
La mucosa gástrica en su estado normal carece de tejido
linfoide organizado. Los nódulos linfoides aparecen casi
invariablemente con la edad y se adquirirían con cuadros
previos o actuales de gastritis de tipo autoinmune o
infecciosa generalmente en relación con Helicobacter
pylori, constituyendo un tejido linfoide asociado a mucosa
adquirido (MALT adquirido).
158 Asociación Interamericana de Gastroenterología
El estómago es el sitio primario en el 55 a 75% de los
linfomas gastrointestinales siendo el linfoma difuso de
células grandes el tipo más común seguido por el linfoma
de tipo MALT.
Los pacientes con linfoma gástrico habitualmente son
mayores a 50 años, los síntomas de presentación son
aquellos asociados con gastritis o úlcera péptica dando
origen a una larga historia de enfermedad localizada, la
que frecuentemente sugiere un proceso reactivo o
inflamatorio. Esta característica es la que distingue a los
linfomas de tipo MALT y explica porque en el pasado este
tipo de neoplasia fuera catalogada como Pseudolinfoma
en la mayoría de los casos.
A. LINFOMA B DE BAJO GRADO DE TIPO MAL T
MALT
(Linfoma de células B de zona marginal extranodal)
Las características histopatológicas de los linfomas
derivados del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
gástrico guarda parecido con su tejido originario, Se
observan:
· Infiltrado difuso de linfocitos pequeños que pueden ser
hendidos o revelar caracteristicas monocitoides, de aquí
la variedad de nombres con los que se denominan estas
células de tipo centrocítico, célula de zona marginal B o
célula monocitoide B. En todo caso estas células son las
que habitualmente forman las lesiones linfoepiteliales
(presencia de linfocitos neoplásicos en el espesor del
epitelio glandular gástrico), estas lesiones son
características del linfoma MALT, esta expresión neoplásica
pareciera corresponder con la relación de este tipo de
linfocitos con el epitelio glandular en normalidad. El
número de lesiones linfoepiteliales varía
proporcionalmente con el número de células pequeñas
hendidas en la proliferación. El infiltrado de linfocitos
pequeños monocitoides puede comprometer la submucosa
donde se acompaña habitualmente de esclerosis y una
población reactiva de células T.
· Centros foliculares rodeados por una zona del manto
variable, frecuentemente pobremente desarrollada, esta
característica es poco apreciada en biopsias endoscópicas
dado lo superficial de estas muestras.
· Proliferación de un número no despreciable de células
plasmáticas maduras las que pueden ser mono o
policlonales, las que habitualmente se ubican en la porción
superficial del linfoma, morfologicamente las células
plasmáticas pueden ser de aspecto normal o tener
citoplasma con inclusiones hialinas.
· Extensión tardía a linfonodos, cuando ocurre puede
hacerlo en forma difusa o nodular.
Inmunohistoquimicamente los linfomas de bajo grado de
tipo MALT expresan restricción de expresión a un tipo de
cadena liviana (Kappa o Lambda) hasta en un 40% de los
casos, además de marcadores de tipo B como CD19, CD20
y CD22, son habitualmente negativas para CD5, ciclina D1
(positivos en linfoma del manto), bcl-2 y CD10 (linfoma
centrofolicular). No se observa reordenamiento ni
translocación para bcl-1 ni bcl-2. Habitualmente presentan
trisomía 3 en un tercio de los casos. La traslocación t(11;18) medio y superior, hasta un linfoma MALT, obteniendo la
parece ser específica de los linfomas MALT. remisión macroscópìca e histológica del MALT luego de la
erradicación del Helicobacter pylori y la reaparición de la
B. LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES DE
hiperplasia linfoide nodular con la reinfección por la
ESTIRPE B. (LDCG_B)
bacteria. (Cuadro 12)
En la literatura, los linfomas gástricos difusos de células
grandes son más frecuentes que los linfomas de tipo MALT
de bajo grado.
Los linfomas de tipo MALT de bajo grado en ocasiones
presentan componente de células grandes de tipo blástico
tanto fuera como dentro de la proliferación linfoide lo que
es consistente con progresión a linfoma de alto grado y
dependiendo de su extensión es preferible diagnosticarlos
como LDCG_B, se necesitarían grupos de células grandes
constituidos por lo menos por 20 células, descartando que
se trate de un folículo linfoide residual dentro de la
proliferación.
Los linfomas difusos de células grandes corresponderían
a dos grupos definidos, uno correspondiente a progresión
de un linfoma de bajo grado de tipo MALT (demostrable en
un tercio de los casos), cuyo inmunofenotipo sería bcl-2,
bcl-6 y CD10 negativos, a diferencia del segundo grupo Cuadro 12
que correspondería a un linfoma de centro folicular con
compromiso gástrico el que expresaría blc2, bcl-6 y CD10
positivos.
Las lesiones linfoepiteliales están habitualmente
ausentes y los folículos reactivos se presentan en menor
medida que en linfomas de bajo grado. Las células
tumorales en general presentan una alta tasa mitótica.

HELICOBACTER PYLPORI Y LINFOMA GASTRICO DE TIPO MALT.

Las lesiones gástricas que puede producir el Helicobacter
pylori son muy variables, yendo desde una endoscopia
normal donde se detecta la bacteria ya sea por el test de
ureasa y/o biopsias, hasta una extensa gama de
alteraciones que pueden llegar a ser severas. Hemos
observado algunos casos con dolor epigástrico intenso y
agudo, encontrando ulceraciones múltiples y polimorfas
como se observa en algunos linfomas, con biopsias
negativas para malignidad y que sorprendentemente
desaparecen dejando poca o ninguna manifestación
macroscópica de cicatriz o deformidad luego de erradicar
el Helicobacter pylori. En otros casos hemos visto lesiones
sugerentes de cáncer incipiente de tipo IIc o IIc+III,
igualmente benignas y con la misma buena respuesta al
tratamiento de erradicación del Helicobacter pylori. (3)
La relación causal de la bacteria con el linfoma de tipo
MALT ha sido bastamente estudiada en estos últimos años.
(8) Se considera que los linfomas MALT son el resultado de
una larga y continua evolución de una gastritis crónica
activa asociada al Helicobacter pylori. Aún no conocemos
cuales son las causas o condiciones que hacen que la
evolución con la bacteria tome diferentes caminos,
pudiendo llegar hasta el adenoma, adenocarcinoma, o bien
una úlcera péptica o un linfoma MALT. Al respecto hemos
observado un caso con un seguimiento de dos años donde
pudimos comprobar la evolución desde una gastritis erosiva
severa, hasta una hiperplasia linfoide nodular de tercio
Cuadro 13
Recientemente se han publicado numerosos trabajos de
investigación comunicando en un alto número de casos la
regresión del linfoma de bajo grado luego de la
erradicación de la bacteria. (6) (8)(9)
En un seguimiento de 19 casos de linfoma MALT de bajo
grado, durante 6 a 54 meses, (con una media de 21 meses)
luego de la erradicación del Helicobacter pylori, 16 casos
mostraron remisión completa, lo que corresponde al 84.2%,
mientras 2 mostraron remisión parcial (10.5%) y uno no
respondió al tratamiento (5.3%). Ninguno de los casos con
remisión completa mostraron recurrencia ni reinfección
por Helicobacter pylori. Es interesante señalar que en el
momento de la publicación los autores señalan que
pequeños restos de células tumorales y persistencia de
IgH monoclonal aún persisten en 3 de los pacientes que
mostraron remisión parcial o no respuesta al tratamiento.
Sin embargo en ellos no se ha observado progresión de
sus lesiones durante el seguimiento. Recomiendan el
tratamiento con quimioterapia para aquellos casos de
MALT con regresión parcial o que no responden a la terapia
de erradicación. Agregan que el momento de iniciar la

Asociación Interamericana de Gastroenterología 159

quimioterapia es difícil de decidir ya que en su serie los
casos con mala o pobre respuesta a la terapia no mostraron
progresión lesional ni agravación durante el período de
seguimiento. Finalmente comunican que otro problema
durante el seguimiento es la presencia o desarrollo de
lesiones de carcinoma gástrico, lo que fue observado en
dos pacientes de la serie. (10)
Otros autores confirman que en los linfomas de tipo MALT
que macroscópicamente se observan como una lesión
elevada, la erradicación de la bacteria no resulta efectiva y
agregan que en algunos de estos casos no existe gastritis
crónica activa relacionada a la lesión. Además señalan
que la traslocación del cromosoma t(11;18) (q21;q21) se
observa en estos linfomas MALT elevados y en aquellos
casos donde la erradicación de la bacteria no es efectiva.
Proponen que estos hallazgos son interesantes para
comprender la naturaleza de estas lesiones linfoides
proliferativas y que pueden ser útiles para predecir su
eventual respuesta a la terapia de erradicación. (11)
Nuestra experiencia personal en lo que se refiere a
lesiones elevadas de tipo submucoso y sin ulceración, es
diferente, pues en tres de ellas hemos logrado remisión
completa tanto macroscópica como histológica. Sin
embargo, cuando hemos observado una lesión elevada
ulcerada, ha correspondido a casos avanzados de linfoma
donde no debe esperarse regresión con la erradicación y
corresponde tratamiento con quimioterapia y/o cirugía.
Otra publicación más reciente comunica que con la
erradicación del Helicobacter pylori estudiada a largo
plazo, se logró la remisión completa del linfoma MALT en
cerca del 90% de los casos después de la terapia. Los
hallazgos endoscópicos en los casos con remisión
completa mostraron una mejoría de las lesiones que
evolucionaron hacia áreas con atrofia localizada, de
aspecto blanquecino, decoloradas, los que se mantuvieron
inalterables por más de tres años de seguimiento. La
reparación histológica de la mucosa gástrica afectada por
el desaparecimiento de las células de linfoma, se
caracterizó también, por una lámina propia hipocelular
que fue persistente en esas áreas. Los casos que no
respondieron a la erradicación de la bacteria estaban
asociados a la ausencia del Helicobacter pylori y a la
presencia del AP12-MALT chimera gene. La radioterapia
resultó una buena opción para estos pacientes para lograr
la remisión completa del linfoma. Sin embargo en los casos
que rechazaron la terapia adicional no mostraron deterioro
de las lesiones primarias o sistémicas durante su
seguimiento a largo plazo. Los autores concluyen que la
estrategia para la curación del linfoma MALT aún tiene
varios aspectos que deben resolverse con mayor certeza y
que precisan de mayores estudios a futuro.(14)
El estudio de la remisión de los linfomas MALT, su relación
con el Helicobacter pylori y la presencia de las
anormalidades cromósomicas específicas, sugieren que los
MALT que presentan estas anormalidades son
definitivamente resistentes a la erradicación. (Cuadro 13)
Además casi todos los casos Helicobacter pylori negativos
están asociados a esta alteración cromosómica. Además
algunos linfomas gástricos tipo MALT parecen estar
relacionados con el Helicobacter pylori, pero no dependen
160 Asociación Interamericana de Gastroenterología
de éste, lo que unido a lo comentado anteriormente
sugieren fuertemente de que los linfomas gástricos MALT
no son uniformes y pueden estar constituídos a lo menos
por tres grupos (14):
1) con anormalidades específicas cromosómicas
(habitualmente o siempre Helicobacter pylori negativos)
2) Helicobacter pylori positivos, que responden con
remisión completa a la erradicación de la bacteria
3) Helicobacter pylori positivos, que no responden a la
erradicación de la bacteria.
ULTRASONOGRAFÍA ENDOSCÓPICA (EUS).
La ultrasonografía endoscópica es de gran utilidad para el
diagnóstico y la etapificación del linfoma gástrico, por lo
que constituye una ayuda valiosa para decidir el tipo de
terapia. Su rendimiento diagnóstico ha mejorado con los
años, junto con el desarrollo instrumental y la mayor
experiencia acumulada.
En un período de 5 años se estudiaron 41 pacientes con
linfoma tipo MALT, todos ellos con la infección por
Helicobacter pylori. Se etapificaron mediante EUS. Se
consideró que 31 tenían un linfoma de bajo grado y 10 de
alto grado. Antes del tratamiento la EUS mostró que 28
pacientes tenían lesiones confinadas en la mucosa sin
invasión significativa de la submucosa, mientras en los 13
pacientes restantes se observó una invasión más profunda.
Todos los pacientes fueron tratados para la erradicación
del Helicobacter pylori, lo que se logró en la totalidad de
ellos. Los controles endoscópicos y de biopsia fueron
realizados a las 4 y 8 semanas. El período de seguimiento
fue de 1 a 12 meses. Se comprobó la regresión completa
del linfoma MALT en 29 pacientes (71%), con score de 2 o
menos. Se consideró como regresión parcial aquellos casos
en que endoscópicamente la lesión había mejorado, pero
persistía la alteración histológica (score más de 3) en 5
pacientes (12%). En 7 pacientes (17%) no hubo regresión
endoscópica ni histológica de las lesiones, los que fueron
tratados con terapias alternativas.
La profundidad de la invasión tumoral observada por la
EUS antes de la erradicación del Helicobacter pylori, se
correlacionó fuertemente con el éxito de la terapia. En 26
(93%) de los 28 linfomas MALT con invasión sólo mucosa
se logró la regresión completa, mientras solamente en 3
(23%) de los 13 linfomas que presentaron invasión más
profunda tuvieron una regresión completa. Los autores
concluyen que la invasión profunda de la submucosa es el
factor más crítico para predecir la eficacia del tratamiento
de erradicación del Helicobacter pylori en los linfomas
MALT. Destacan que sus resultados no se vieron
influenciados de manera significativa, ni por la
clasificación modificada de Ann Arbor, el aspecto
endoscópico, la ubicación de la lesión, la densidad de la
infección por Helicobacter pylori o la presencia de
componentes de alta densidad o linfoadenopatías
perigástricas. (12) (13)
A la luz de los conocimientos actuales, podemos concluir
que existen varios elementos gravitantes que pueden
determinar la mala respuesta del linfoma MALT a la terapia
de erradicación del Helicobacter pylori. (Cuadro 14)
CUADRO 14. HALLAZGOS ENDOSCÓPICOS, HISTOLÓGICOS Y
EN LA EUS QUE SUGIEREN MALA RESPUESTA DEL LINFOMA
MALT A LA ERRADICACIÓN DEL HELICOBACTER PYLORI.
1) Lesión elevada, incluyendo aquellas con aspecto de
lesión submucosa.
2) Ausencia de Helicobacter pylori
3) Linfoma de tipo MALT con progresión a linfoma difuso
B de células grandes.
4) Invasión tumoral más allá de las capas profundas de la
submucosa .
5) Adenopatías perigástricas.
6) .t(11;18) (API2/MLT)
7) .t(1 ;14) (desregulación de bcl-10)
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
1) Severson RK, Davis S. Increasing incidence of primary gastric
lymphoma. Cancer. 1990;66:1283-1287.
2) Mittal B, Wasserman TH, Griffith RC. Non-Hodgkin´s lymphoma
of the stomach. Am J Gastroenterol. 1983;78:780-787.
3) Llorens P. Diagnóstico endoscópico del cáncer gastrico: p37-
98. Cáncer gástrico: capítulos escogidos. Ed. P. Llorens.
Ediciones Iku, 2001.
4) Llorens P, Pisano, R, Burmeister, R. Endoscopic diagnosis in
non ephitelial gastric malignant tumors. Digestive Disease and
Sciences. Abstract Book Word Congress 1986; 31:330.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 161
5) Yoshinori Sugino et al. Radiological Diagnosis on Superficial
Type Malignant Lymphoma in the Stomach. Differential
Diagnosis from Early Gastric Cancer. Stomach and Intestine
(Tokyo) Vol 36 Nº1, p 29-39, 2001.
6) Oda I, Saito D, Ono H et al.: Endoscopic evaluation of
Helicobacter pylori eradication therapy against low-grade
gastric MALT lymphoma. Stomach and Intestine (Tokyo) 1999;
Vol 34 Nº11, p-1381-1388.
7) Offit et al, Rearrangement of the bcl-6 as a prognostic marker in
diffuse large cell lymphoma . N. Engl J med 1994; 331: 74.
8) Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG.
Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell
gastric lymphoma. Lancet 1991;338:1175.
9) Isaacson PG, Spencer J: the biology of low grade MALT
lymphoma J clin pathol 1995; 48:395.
10) Kato, T., Ogoshi, K., Akiyama, N., et al.: Regression of Gastric
Low-grade MALT Lymphoma alter erradication of Helicobacter
pylori. Stomach and Intestine (Tokyo) Vol. 34 Nº11, 1999, p:1345-
1352.
11) Yokoi, T., Nakamura, T., Nakamura, S. Differential Diagnosis of
Gastric MALT Lymphomas. Stomach and Intestine, Vol 36 Nº21,
2001. p: 13-20.
12) Nakamura S, Matsumoto T, Suekane H. et al. Predictive value
of endoscopic ultrasonography for regression of gastric low grade
and high grade MALT lymphomas after erradication of
Helicobacter pylori. Gut 2001;48:454-60.
13) Wotherspon AC. Doglioni C et all; Regression of primary low-
grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid
tissue after eradication of helicobacter pylori. Lancet
1993;342:575.
14) Dairaku N, Kato K, Ohara S, et al. Lon-term observation and
prognosis of gastric MALT lymphomas alter H. pylori eradication.
Stomach and Intestine (Tokyo) Vol. 39 Nº 3, 2004, p: 277- 283.
EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER COLORECTAL.
Dr.Jorge L.Rainoldi*
El cáncer colorectal (CCR) es un cáncer cuyo pronóstico
puede ser mejorado mediante un diagnóstico temprano.
Conocer su epidemiología puede prevenirlo en parte y
ayudar a este fin.Su distribución en el mundo es desigual
(fig. 1 y 2).En términos generales predomina en los países
más desarrollados y es menos frecuente en los países
subdesarrollados o en vías de desarrollo con excepciones
en ambos casos.
En América, área que pertenece a la Asociación
Interamericana de Gastroenterología (AIGE), tiene una alta
prevalencia en Canadá y en los Estados Unidos en América
del Norte (Tabla 1) y en Uruguay y Argentina en América
del Sur (Tabla 3),aunque algunos países del Caribe (Tabla
2),Chile y Brasil, tienen cifras no despreciables (1).
Habría bastante certeza que factores ambientales y estilos
de vida tienen importante incidencia en su origen (2).Si
se pudiera identificar a los más trascendentes, se podría
contribuir a la prevención y a bajar los porcentajes de
mortalidad promedio que muestran los distintos registros
de cáncer(Tablas 1,2,3).
Desde hace años existe un Comité Permanente de la
Organización Mundial de Endoscopia Digestiva (OMED)
de “Screening de cáncer de colon” que trabaja en pro de
la detección del CCR en estadíos más tempranos integrado
a la International Digestive Cancer Alliance (IDCA) desde
su creación.
La edad es un factor muy importante. Superados los 60
años, la incidencia del cáncer aumenta considerablemente
en coincidencia con un aumento de los pólipos
neoplásicos, precursores de la gran mayoría de los
cánceres colorectales.
En los últimos años hay una leve mejoría en la sobrevida
del CCR como así también una mejor calidad de vida para
quienes padecen esta enfermedad, tal vez como suma de
varios factores: detección más temprana gracias a
campañas de prevención, mejores recursos diagnósticos,
mejoría de las técnicas quirúrgicas, avances en la quimio
(*): Miembro del Comité de Screening de Cáncer de Colon
del la Organización Mundial de Endoscopia Digestiva
(OMED)
Ex Presidente de la Federación Argentina de
Gastroenterología
Ex Presidente de la Federación Argentina de Asociaciones
de Endoscopia Digestiva
162 Asociación Interamericana de Gastroenterología
y radioterapia adyuvante. También debe señalarse que, por
causas no determinadas, han aumentado los cánceres del
lado derecho del colon en relación a los del colon izquierdo,
que en apariencia son menos agresivos posiblemente por
ser biológicamente diferentes.
La sobrevida está vinculada al estadío en el cual se
diagnostica el cáncer. Recientemente en Argentina
realizamos una encuesta prospectiva sobre el estado
actual del diagnóstico del CCR, donde se demostró que
en el 10.5% se diagnostica en el estadío A de Dukes,el 28,2%
en estadío B,el 41,5 en estadío C y el 19,8 % en estadío D de
Dukes (3). Esta cifras demuestran que el diagnóstico aún
es tardío, al menos en este país miembro de la AIGE que
tiene una incidencia importante de CCR.
En la prevención del cáncer existe una prevención
primaria y una secundaria. La primera se refiere a impedir
que la enfermedad ocurra implementando a tal fin
medidas ambientales, alimenticias, estilo de vida,etc.La
prevención secundaria,en el caso del CCR,está vinculada
a las estrategias de screening en los pacientes con riesgo
aumentado.
Epidemiológicamente no podemos modificar los factores
hereditarios que predisponen al cáncer.La historia
familiar de cáncer de colon,sobre todo en familiares de
1er grado,aumenta 2 o más veces los riesgos.Estas
personas deberán ser sometidas a una estricta vigilancia.
La Poliposis Adenomatosa Familiar Múltiple (1% de los
cánceres),termina inexorablemente en cáncer salvo que
se realice colectomía total oportunamente.El Cáncer
Colorectal Hereditario no Polipoideo (Síndrome de Lynch)
(5 al 10% de los cánceres),también predispone al CCR en
altísimo porcentaje. Se presenta en personas de menos
de 50 años y localiza en colon derecho fundamentalmente
y a mi entender su incidencia está sub-valuada, tal vez
por exigir un cumplimiento muy riguroso de los criterios
de Ámsterdam. Estos dos síndromes polipoideos así como
otras variedades (Gardner,Peutz Jeghers,etc) merecen un
trato especial.
También predispone al cáncer la colitis ulcerosa extensa
de larga evolución y también estos pacientes requieren
una vigilancia adecuada.
El control y vigilancia de todos estos pacientes
corresponden a la prevención secundaria y no nos
ocuparemos de ella en este capítulo.
 recurrencia de adenomas luego de la
polipectomía(11). El riesgo aumenta de acuerdo
como se cocina la grasa. La alta temperatura
genera hidrocarburos heterocíclicos aromáticos
(12) que son mutágenos cancerígenos en ratas
y por lo tanto podrían aumentar el CCR.
La ingesta de car
carnene rroja
oja también favorece el
CCR (10,13).No obstante hay dos estudios
prospectivos de The American Cancer Society’s
Cancer Prevention,Study II y The Iowa Women’s
Health Study (14,15),que no hallan aumento
significativo del riesgo por la ingestión de carne
y grasa. La cocción de la carne a altas
temperaturas genera aminas heterocíclicas
aromáticas que, también como en el caso de
las grasas, son mutágenos que podrían inducir
tumores intestinales. En definitiva, si bien hay
trabajos contradictorios, en términos generales
las evidencias apoyan la hipótesis que la ingesta
excesiva de carne y grasas favorecerían el CCR.
FIGURA 1. CÁNCER COLORECTAL. TASA CRUDA DE INCIDENCIA EN
HOMBRES POR 100.000
FIBRAS
Burkitt fue quien primero señaló el efecto
Donde podemos actuar es sobre los factores beneficioso de las fibras viendo que nativos africanos
ambientales y estilo de vida (prevención primaria), tenían muy baja incidencia de CCR con alto volumen de
que es lo que consideraremos a continuación. las deposiciones Actuarían por varios mecanismos: al
aumentar el volumen de las heces,diluyen el contenido
fecal incluso los eventuales carcinógenos. Absorben las
DIETA sales biliares que juegan un rol importante en la
Si bien no hay demostraciones contundentes de los carcinogésis. La fermentación que producen por las
efectos de las dietas, hay suficientes elementos como para
bacterias, produce ácidos grasos de cadena corta que
afirmar que la obesidad predispone al CCR (4).La dieta disminuyen el ph, medio menos favorable para la
alta en calorías que se supone ingiere un obeso, suele producción del cáncer, etc (16,17).No obstante aquí
tener alto contenido en grasa (sobre todo animal) y también hay controversias. Así como un metanálisis de
carbohidratos refinados con bajo contenido de vegetales 13 estudios en 9 países (18) concluye en su efecto
y fibras. La sobrecarga glúcida genera
liberación de insulina y factores de
crecimiento símiles a la insulina que
estimularían el tur nover celular
facilitando la transformación maligna (5).
La ingesta de grasas también es un
importante riesgo de CCR (6).
Experiencias en ratas han demostrado
que si se le administra un carcinógeno
(dimetilhidrazina),desarrollan más cáncer
cuando son alimentadas con aceites
vegetales o grasas de origen animal que
si ingieren una dieta controlada (7).El
mecanismo por el cual favorecerían el
cáncer no es claramente conocido. Las
grasas aumentan la concentración de bilis
y colesterol en el intestino, aumentando
sus productos de degradación que
aumentan la proliferación celular y
favorecerían la formación del cáncer (8).
No obstante hay trabajos que señalan que
no se puede hallar una clara relación entre
la ingesta de grasas y el CCR (9) si bien
estudios epidemiológicos afirman lo
contrario (10).La alta ingesta de grasas FIGURA 2. CÁNCER COLORECTAL. TASA CRUDA DE INCIDENCIA EN
también aumentaría el riesgo de MUJERES POR 100.000

Asociación Interamericana de Gastroenterología 163

beneficioso, otros estudios prospectivos (19) no encuentran
diferencias en la incidencia del CCR entre los que ingieren
mucha fibra y los que ingieren poca. Dos trabajos
importantes realizados en USA, también han fallado en
demostrar el beneficio de ingerir fibras (13,20). Cabe
señalar que al hablar de fibras se incluyen muchas
variedades, solubles, insolubles, distintos tipos de
cereales, etc, con comportamientos disímiles en el
organismo humano. Tal vez esto sea la causa de las
controversias. Lo cierto es que no hay categóricos
resultados que avalen el beneficio de la fibra en la
prevención del CCR (21,22).
VEGETALES Y FRUTAS.
Si bien aquí también hay controversias, los estudios son
más consistentes en cuanto al beneficio de la ingesta de
vegetales y frutas para la prevención del CCR
(14,23,24).Contienen múltiples potenciales agentes
anticarcinogenéticos como vitaminas C y E, selenio,
carotenoides, indoles, flavonoides, etc. También hay
importantes trabajos que demuestran su poca utilidad
(21).
FUENTE CONSULTADA: Globocan 2000:Cancer
Incidence,Mortality and Prevalence Worldwide,Versión 1.0 IARC
CancerBase nº 5. Lyon, IARCPress, 2001
TABLA 1. INCIDENCIA Y MORTALIDAD DEL CÁNCER
COLORECTAL POR100.000 HABITANTES EN AMÉRICA DEL
NORTE Y AMÉRICA CENTRAL.
164 Asociación Interamericana de Gastroenterología
FOLATOS Y METIONINA.
La ingesta de folatos que están presentes
fundamentalmente en frutas y vegetales y metionina,
presente en carnes rojas y blancas, es beneficiosa para
disminuir el riesgo del CCR (25,26). La hipometilación
del DNA es un paso temprano en la carcinogénesis del
CCR. Los folatos son donantes de metilos, por lo que la
deficiencia de folatos y metionina podrían estar
vinculados a la producción del cáncer (25,26).
OTROS AGENTES DE PREVENCIÓN.
Las vitaminas antioxidantes A,C,E podrían ser agentes de
prevención del CCR (24). También se sugirió que el selenio,
a través de distintos mecanismos, podría prevenir el CCR
(27). El hierro, por el contrario, podrían aumentar el riesgo
por generación de radicales libres que atacan el DNA y
dañan los cromosomas.
El calcio, uniéndose a grasas y ácidos biliares, forma
jabones inactivos y podrían tener un efecto protector
(28,29)
FUENTE CONSULTADA: Globocan 2000.Cancer Incidence,
Mortality and Prevalence Worldwide,Versión 1.0 IARC
CancerBase nº5. Lyon,IARCPress 2001.
T ABL A 2. I NCIDENCIA Y M ORTALIDAD DEL C ÁNCER
COLORECTAL POR 100.000 HABITANTES EN LOS PAÍSES
DEL ÁREA DEL CARIBE.
TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA POST-
MENOPAUSICA.
El reemplazo hormonal post-menopáusico sería
beneficioso en la protección del cáncer de colon. En un
metanálisis de 18 estudios, el uso hormonal redujo el
riesgo de cáncer en un 33% (30).También protegería en la
formación de adenomas (31).Los estrógenos disminuyen
el colesterol plasmático y aumentan la producción de bilis,
mientras que la progesterona, embarazo y dosis orales
altas de anticonceptivos, disminuyen las lipoproteínas
plasmáticas de alta densidad, reducen el clearance
hepático del colesterol plasmático y disminuyen la
producción de ácidos biliares (32). Las hormonas que
aumentan en el embarazo, tendrían efectos protectores
sobre la mucosa colónica (33,34).

ASPIRINA Y AINES
El uso de agentes químicos para prevenir o revertir la
carcinogénesis, conocido como quimioprevención, es un
hecho que motivó numerosos estudios, muchos de ellos
que concluyen el efecto beneficioso de la aspirina y los
Aines en la prevención del CCR
(35,36,37,38,39,40,41,42).El mecanismo exacto es
desconocido .El CCR se genera en for ma bien
caracterizada por lo que sería ideal para la
quimioprevención. Estos agentes químicos pueden ser
bloqueadores que frenan a los carcinógenos antes que
actúen o supresores que previenen la evolución al cáncer
de células que lo harían sin su intervención. Los Aines
serían bloqueadores. Un posible mecanismo sería
mediante la inhibición de la ciclooxigenasa que cataliza
la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos a partir del
ácido araquidónico de la membrana celular. La inhibición FUENTE CONSULTADA: Globocan 2000:Cancer Incidence,
sería sobre la ciclooxigenesa 2 (COX2).La COX2 Mortality and Prevalence Worldwide,Versión 1.0 IARC
,investigada por inmunohistoquímica, se halla elevada en CancerBase nº 5. Lyon. IARCPress 2001
el 90% de los CCR y en el 40% de los adenomas y no se
halla en el epitelio normal del colon. La mutación de T ABL A 3. I NCIDENCIA Y MORTALIDAD DEL C ÁNCER
genes supresores de tumores, tal como el APC,induciría COLORECTAL POR 100.000 HABITANTES EN AMÉRICA DEL
la COX2 lo cual aumenta la síntesis de prostaglandinas SUR
sobre todo la PGE2 que aumenta la resistencia celular a
la apoptosis. Los Aines interferirían este proceso. No
obstante también pueden actuar sin afectar las TABACO Y ALCOHOL
prostaglandinas. Es bien conocido el efecto del Fumar favorecería el CCR (45) fundamentalmente luego
Sulindac,que tiene un efecto anticarcinogénico sin actuar de largos períodos del hábito (46,47,48).Sobre todo sería
sobre la COX2 en los pacientes con Poliposis un factor de riesgo para los adenomas (49,50) que son
Adenomatosa Familiar, reduciendo el nº y tamaño de los los precursores del CCR.
adenomas, reduciendo el riesgo del CCR (43).También hay Aparentemente el alcohol favorecería el desarrollo del CCR
trabajos con resultados positivos en la prevención pero sobre todo el de los adenomas (51)La cerveza sería
utilizando dosis altas de Celecoxib: 400 mgrs. 2 veces por la bebida que más favorecería este hecho. De todas
día (44) con resultados no significativos con dosis bajas. formas, los estudios son contradictorios pero en
Se debe tener en cuenta que la aspirina y los Aines tienen apariencia no puede negarse su relación con el CCR, sobre
efectos secundarios importantes como producir todo el rectal(52). No se sabe exactamente el mecanismo
hemorragia digestiva alta y baja o ACV hemorrágicos, por pero la deficiencia de folatos o metionina sería la
lo que deberá evaluarse muy bien al paciente si se desea explicación más factible.
hacer un tratamiento preventivo de este tipo, sobre todo
que no se conoce bien la dosis y duración del tratamiento
para este efecto protector. Desde ya no corresponde ACTIVIDAD FÍSICA
hacerlo en pacientes con riesgo normal de CCR. La actividad física actúa como mecanismo de protección
para el CCR (53,54,55,56).En hombres, la actividad física
por dos o más horas por semana, reduce claramente el
riesgo de los “advance adenomas” (57,58).No se sabe por

Asociación Interamericana de Gastroenterología 165

que mecanismo protege la actividad física, pero podría ser
por aumento de la motilidad del intestino lo que haría que
los carcinógenos tengan menos contacto con la mucosa
colónica. También se invoca que podría estar relacionada
con efectos sobre las prostaglandinas de la mucosa
colónica.
CONSIDERACIONES FINALES
Si bien no podemos actuar, por lo menos por el momento,
sobre los factores genéticos que actúan sobre muchas
personas (aproximadamente un 30% de los que
desarrollan CCR),personas que deberán controlarse con
programas de vigilancia(prevención secundaria) y cuyo
análisis no es objetivo de este capítulo, podemos actuar
sobre factores ambientales y estilo de vida (prevención
primaria) que pueden prevenir en parte esta enfermedad
potencialmente curable disminuyendo su incidencia o la
presencia de pólipos, precursores del CCR. Si bien como
se expresó anteriormente,casi todos los aspectos
epidemiológicos de los factores ambientales y estilo de
vida son algo controversiales, hay claras tendencias sobre
lo que es beneficioso y lo que es contraproducente en
referencias al CCR.
El comité de Public Affairs de la United European
Gastroenterology Federation (UEGF) (5),considerando
todo lo expuesto, elaboró 10 reglas para un estilo de vida
saludable y prevención del cáncer, que puede aplicarse
también a otros cánceres,que son los siguientes:
· Tener una actividad física constante, al menos 30’ por
día de actividad vigorosa, según la edad.
· Evitar el sobrepreso aumentando la actividad física
preferentemente.
· Comer abundante comida rica en fibras y cereales
enteros y menos comidas con azúcares y productos con
harina blanca.
· Comer al menos 5 porciones diarias de frutas y vegetales.
· Moderar la ingesta de grasa animal (grasa de los lácteos
y carne grasosa) eligiendo productos lácteos descremados
y quitando la grasa a la carne y la piel al pollo. Los
productos grasosos que se usan para cocinar,
reemplazarlos por aceites vegetales y si es posible por
aceite de oliva.
· Recordar que el pescado y las legumbres son alternativas
interesantes para la carne. El aceite de pescado también
es útil para prevenir otros tipos de cáncer (como el de
mama) y enfermedades cardiovasculares.
· Ingerir bastante agua. No tomar más de 2 vasos diarios
de vino o cerveza.
· La selección y almacenaje de la comida es importante.
Comer fundamentalmente alimentos frescos de estación
o comida congelada.
· La comida saludable requiere utilizar pequeñas
cantidades de aceites o grasas cocinando con bajas
temperaturas y períodos cortos de cocción.
· No fumar
166 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Creo que esto resume en buena medida todo lo analizado
previamente y da claras pautas sobre conductas de estilo
de vida que permitan prevenir, al menos en parte, esta
enfermedad tan frecuente en muchos países del mundo,
muchos de ellos pertenecientes al área de la Asociación
Interamericana de Gastroenterología.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.- J.Ferlay, F.Bray, P.Pisani, DM Parkin Globocan 2000: Cancer
incidence,Mortality,and Prevalence World-wide,Versión
1.0,International Agency for Research on Cancer (IARC) Cancer
Base nº 5,Lyon:IARC Press,2001.
2.- Doll R,Peto R The causes of cancer:Quatifiable estimates of
avoidable risks of cancer in the United States today. J Natl Cancer
Inst 66:1191,1981.
3.- Rainoldi Jorge L. Diagnóstico del Cáncer Colorectal en la
Argentina.Estado actual de acuerdo a la encuesta nacional
prospectiva realizada en 2002-2003.Congreso Argentino de
Gastroenterología y Endoscopia Digestiva 2004.Libro de relatos
y conferencias.Pag. 31-32
4.- Calle EE,Rodríguez C,Walker-Thurmond K et al:
Overweight,obesity and mortality from cancer in a porspectively
studied cohort of U.S. adults N Engl J Med 348;1625,2003.
5.- Giacosa Attilio,Crespi Massimo.TheRules for Cancer Prevention.
World Gastroenterology News 9,Issue 2,39-40;2004
6.- Slattery ML,Schemacker MC,Smith KR et al:Physical activity,diet
and risk of colon cancer in Utah.Am J Epidemiol 128;989;1988
7.- Reddy BS: Amount and type of dietary fat and colon cancer:Animal
model studies. Prog Clin Biol Res 222:295,1986.
8.- Atillasoy E,Fein B,Weinstein IB,et al: Fecal diacyglycerol
concentrations and calcium supplementation.Cancer Epidemiol
Biomarkes Prev 4;795,1997
9.- Howe GR,Aaronson KJ,Benito E et al:The relationship between
dietary fat intake and risk of colorectal cancer:evidence from the
combined analysis of 13 case control studies. Cancer Causes
Control 8:215,1997
10.- Colon and Rectum.Food,Nutrition and the Prevention of Cancer:A
Global Perspective.World Cancer Research Fund/American
Institute for Cancer Research,Washington DC,1997
11.- Neugut AI,Jacobson JS,De Vivo I:Epidemiology of colorectal
adenomatous polyps.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2:159,1993
12.- Turesky RJ,Lang NP,Butler MA et al:Metabolic activation of
carcinogenic heterocyclic aromatic amines by human liver and
colon.Carcinogesis 12:1839,1991
13.- Giovannucci E.,Rimm EB,Stampfer MJ et al.Intake of fat,meat and
fiber in relation to risk of colon cancer in men. Cancer Res
54,2390,1994
14.- Thun MJ,Calle EE,Nomboodiri MM et al:Risk factors for fatal colon
cancer in a large prospective study.J Natl Cancer Inst 84;1491;1992
15.- Bostick RM,Potter JD,Seller TA et al:Relation of calcium,vitamin
D and dairy food intake to incidence of colon cancer among older
women:the Iowa Women’s Health Study Am J Epidemiol
137;1302,1993
16.- Jacobs LR:Fiber and colon cancer.Gastroenterol Clin Nith Am
17;747,1988
17.- Steinmetz KA,Potter JD:Vegetables,fruit and cancer
II:mechanisms.Cancer Causes Control 2:427,1991
18.- Howe GR,Benito E,Castelleto R et al: Dietary intake of fiber and
decreased risk of cancers of the colon and rectum:evidence from
the combined analysis of 13 case-control studies.J Natl Cancer
Inst 84;1887;1992
19.- Fuchs CS,Giovannucci EL,Colditz GA et al: Dietary fiber and the
risk of colorectal cancer and adenoma in women N Engl J Med
340:169,1999
20.- Willett WC,Stampfer MJ,Colditz GA et al:Relation of meat,fat and
fiber intake to the risk of colon cancer in a prospective study
among women N Engl J Med 323;1664,1990
21.- Terry P,Giovannucci E,Michels KB,Bergkvist L,Hansen H,Holmberg
L,Wolk A. Fruit, vegetables, dietary fibers and risk of colorectal
cancer J Natl Cancer Inst 93;525-33;2001
22.- Nelson V,Persky V,Turyk M.Diet and cancer prevention.J Natl Cancer
Inst 93;790-92;2001
23.- Potter JD: Dietary fiber,vegetables and cancer J Nutr 118:1591,1988
24.- Potter JD,Slattery ML,Bostick RM et al.Colon cancer.A review of
the epidemiology. Epidemiol Rev 15;499,1995
25.- Choi SW,Mason JB: Folate and carcinogesis:an integrated scheme.J
Nutr 130;129,2000
26.- Giovannucci E.,Stampfer MJ,Colditz GA et al: Folate,methionine
and alcohol intake and risk of colorectal adenoma. J Natl Cancer
Inst 85:875,1993
27.- Nomura A.,Heilbrun LK,Morris JS et al:Serum selenium and the
risk of cancer,by specific sites :Case-control analysis of prospective
data. J Natl Vancer Inst 79;103,1987
28.- Potter JD,Slattery ML,Bostick RM et al:Colon cancer:A review of
the epidemiology Epidemiol Rev 15;499,1993
29.- Martínez ME, Willett WC: Calcium,vitamin D and colorectal cancer:
a review of the epidemiologic evidence Cancer Epidemiol
Boimarkers Prev 7:163,1998
30.- Nanda K,Bastian L,Hasselblad V et al: Hormone replacement
therapy and the risk of colorectal cancer:a meta analysis. Obstet
Gynecol 93;880,1999.
31.- Grodstein F,Martinez ME,Platz EA et al: Postmenopausal hormone
use and risk for colorectal cancer and adenoma.Ann Intern Med
128;705,1998
32.- Mc Michel AJ,Potter JD:Reproduction,endogenous and exogenous
sex hormones and colon cancer:A review ond hypothesis. J Natl
Cancer Inst 65;1201,1980
33.- Newcomb PA,Storer BE:Postmenopausal hormone use and risk
of large bowel cancer.J Natl Cancer Inst 87;1067;1995.
34.- Peters RK,Pike MC,Chang WWL,et al:Reproductive factors and
colon cancer.Br J Cancer 61;741;1990
35.- Greenberg ER,Baron JA: Prospects for preventing colorectal cancer
death.J Natl Cancer Inst 85;1182;1993
36.- Greenberg ER,Baron JA,Freeman DHJ,et al:Reduced risk of large
bowel adenomas among aspirin users:The Polyp Prevention Study
Group. J Natl Cancer Inst 85;912;1993
37.- Logan RF,Little J,Hawtin PG et al:Effect of aspirin and non steroidal
anti inflammatory drugs on colorectal adenomas: Case-control
study of subjects paticipating in the Nottingham faecal occult
blood screening program BMJ 307;285,1993
38.- Rosenberg L,Palmer JR,Zauber AG et al: A hypothesis:Nonsteroidal
anti-inflammatory drugs reduce the incidence of large bowel
cancer. J Natl Cancer Inst 83;355,1991
39.- Suh O,Nettlin C,Petrelli NJ: Aspirin use,cancer and polyps of the
large bowel. Cancer 72;1171;1993
Asociación Interamericana de Gastroenterología
40.- Thurn MJ,Namboodiri MM,Heath CW et al :Aspirin use and
reduced risk of fatal colon cancer N Engl J Med 325;1593,1991
41.- Giovannuci E.,Rimm EB,Stampfer MJ et al: Aspirin use and the
risk for colorectal cancer and adenoma in male health
professionals. Ann Inter Med 121;241,1994
42.- Sandler RS,Halabi S,Baron JA et al: A randomized trial of aspirin
to prevent colorectal adenomas in patients with previous
colorectal cancer.N Engl J Med 348;883,2003
43.- Giardiello FM,Hamilton SR,Koush AJ et al: Treatment of colonic
and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous
polyposis N Engl J Med 328:1313,1993
44.- Steinbach G,Lynch PM,Phillips RK et al: The effect of celecoxib,a
cyclo-oxygenase inhibitor in familial adenomatous polyposis.N
Engl J Med 342;1946;2000
45.- Sandler RS,Sandler DP,Comstock GW et al:Cigarette smoking and
the risk of colorectal cancer in women. J Natl Cancer Inst
80;1329,1988
46.- Giovannucci E.,Colditz GA,Stampfer MJ et al. A prospective study
of cigarette smoking and risk of colorectal adenoma and colorectal
cancer in U.S. women J Natl Cancer Inst 86;192,1994
47.- Giovannucci E,Rimm EB,Stampfer MJ et al: A Prospective study
of cigarette smoking and risk of colorectal adenoma and colorectal
cancer in U.S. men. J Natl Cancer Inst 86;183;1994
48.- Giovannucci E:An updated review of the epidemiologic evidence
that cigarette smoking increases risk of colorectal cancer.Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 10:225,2001
49.- Peipins LA,Sandler RS: Epidemiology of colorectal
adenomas.Epidemiol Rev 16;273;1994
50.- Chao A.,Thun MJ,Jacobs EJ et al:Cigarette smoking and colorectal
cancer mortality in the Cancer Prevention Study II.J Natl Cancer
Inst 92;1888;2000
51.- Sandler RS,Lyles CM,McAuliffe C et al:Cigarette
smoking,alcohol,an the risk of colorectal
adenomas.Gastroenterology 104,1445,1993
52.- Klatsky AL,Armstrong MA,Friedman GD et al:The relatioship of
alcoholic beverage use to colon and rectal cancer.Am J Epidemiol
128;1007,1988
53.- White E,Jacobs EJ,Daling JR: Physical activity in relation to colon
cancer in middle-aged men and women Am J Epidemiol
144;42;1996
54.- Gerhardsson M,Floderus B,Norell SE: Physical activity and colon
cancer risk.Int J Epidemiol 17;743,1988.
55.- Longnecker MP,Gerhardsson M,Verdier M,Frumkin H et al:A case
control study of physical activity in relation to risk of cancer of
the right colon and rectum in men.Int J Epidemiol 24;42;1995
56.- Whittemore AS,Wu Williams AH,Lee M et al.Diet,physical activity
and colorectal cancer among Chinese in North America and China
J Natl Cancer Inst 82;915;1990
57.- Giovannucci E,Ascherio A,Rimm EB et al: Physical
activity,obesity,and risk for colon cancer and adenoma in men
Ann Intern Med 122;327;1995
58.- Sandler RS,Pritchard ML,Bangdiwala SI Physical activity and
the risk of colorectal adenomas. Epidemiology 5;602;1995
167
CANCER COLORECTAL
PREVENCIÓN Y PESQUISA DEL CÁNCER
COLORECTAL
Dr. Roque Saenz F.*
INTRODUCCION
La frecuencia del cáncer colorectal (CCR), ha experimentado
un crecimiento progresivo, especialmente en poblaciones de
nivel socioeconómico medio y alto, en poblaciones de
influencia genética Europea o de oriente medio.
La mayor sobrevida de la población y los cambios de la
dieta, han influenciado su aumento. La dieta de riesgo
está representada por un alto consumo de grasas animales
y bajo consumo de fibra y vegetales frescos. El CCR es
responsable en forma creciente de mortalidad por cáncer
en nuestro país (Chile) alcanzando al 5,6 por 100.000
habitantes en 1995, cifra que ciertamente se ha
incrementado en los últimos años, llegando a 7.6 por
100.000 habitantes en el año 2001.
Si sumamos todos los cánceres digestivos (Gástrico, vesícula
biliar, colorectal, hígado, esófago y páncreas, en ése orden),
se alcanza al 44,5% de la mortalidad global por cáncer.
Para el cáncer colorectal, existen grupos identificados de
High risk gr
mayor riesgo (High oups
groups
oups) y por otro lado, existen
aquellos sin antecedentes que aumenten su riesgo, salvo
el envejecimiento, ya que a los 50 años se produce un
aumento de forma exponencial de la curva de incidencia.
El riesgo se duplica en cada década después de los 50
años. Estos grupos debieran ser el objetivo del clínico y
de los planes preventivos de cáncer de colon (Figura 1). La
situación es similar en hombres y en mujeres.
Figura 1. Grupos de mayor riesgo de desarrollar
CCR.
(*): Sub-Jefe Servicio de Endoscopía, Clinica Alemana, Santiago
Comité Guías y Normas OMGE
(**): Servicio de Gastroenterología Hospital FACH, Clínica Las
Condes.
168 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Dr. Alex Navarro R.**
El cáncer colorectal afortunadamente tarda bastante
tiempo en alcanzar etapas avanzadas y en un porcentaje
elevado de casos presenta lesiones previas benignas
(pólipos) que con la evolución, se transforman en cáncer
primero precoz y luego avanzado (Figura 2). En Occidente,
esta progresión cumple con el modelo propuesto por
Morson, denominado Secuencia adenoma-carcinoma
adenoma-carcinoma. En
Oriente, sería más alta la proporción de CCR «de novo».
Además, Vogelstein ha demostrado que en pólipos que
crecen, existen alteraciones genéticas sumatorias, hasta
llegar al cáncer. Sin embargo, el concepto es que estas
lesiones premalignas pueden ser detectadas y extirpadas
en etapas iniciales evitando así el desarrollo del cáncer.
Figura 2. Secuencia adenoma-carcinoma en colon
y progresión de mutaciones.
La pesquisa del CCR implica el uso de métodos diagnósticos
simples para identificar a aquellas personas que tienen un
pólipo adenomatoso o un cáncer idealmente en etapa precoz.
El 23 de marzo de 2002, se lanzó en la Ciudad del Vaticano,
con la participación directa de Su Santidad Juan Pablo II
(tratado de una lesión neoplásica de colon derecho) una
Campaña Global para la Prevención del Cáncer Digestivo.
Esta ha tenido gran repercusión en los medios de
comunicación y en las actividades científicas, entre las
cuales se considera el presente documento. En el mundo
occidental muere más gente hoy de cáncer digestivo que de
cualquier otra enfermedad, salvo las cardiovasculares a las
cuales superarán en los próximos diez años debido al
aumento de la sobrevida de la población y mejor
enfrentamiento del tratamiento y prevención de la patología
cardiovascular. En esta campaña han comprometido su
trabajo, las Sociedades Nacionales de Gastroenterología,
Hepatología y Endoscopía Digestiva, llamando la atención
de políticos, comunicadores sociales y ciudadanos sobre la
importancia de la detección de tumores digestivos. La
campaña tiene por objetivo entregar medidas de detección
precoz y prevención a la población en riesgo. Si no se cuenta
con programas de pesquisa, debe intensificarse la búsqueda
en los susceptibles, lo cual debiera ser una labor prioritaria
en los servicios de Gastroenterología y en los especialistas
en general.
Esta tarea involucra a los especialistas en el tema, junto a
los medios de comunicación, TV, radio, prensa escrita en
diarios y revistas, celebridades, líderes de opinión, artistas,
deportistas, figuras del entretenimiento, políticos y
personeros de la Salud de los Gobiernos.
La detección precoz de pólipos adenomatosos, lesiones
que pueden llegar al cáncer colorectal y son sus
precursores, salva vidas y es más barato que el tratamiento
de pacientes con cánceres en etapas avanzadas. Se
diagnostican 3.000.000 de casos nuevos de cánceres
digestivos al año en el mundo, en este mismo período
fallecen 2.200.000 de personas.
Es diferente enfrentar el problema de la prevención del
cáncer colorectal como un problema de Salud Pública,
con un programa masivo nacional de pesquisa, que el
enfrentamiento caso a caso, como es en el consultorio o
bien en campañas de prevención organizadas por
instituciones de Salud.
PREVENCION EN PERSONAS DE RIESGO
PROMEDIO DE CCR (ASINTOMÁTICOS)
1. Mayores de 50 años a ) HEMORRAGIAS OCUL TAS
OCULT
EN DEPOSICIÓN, ANUAL
b ) COLONOSCOPIA
(SIGMOIDOSCOPIA
FLEXIBLE) C/ 5 AÑOS
El seguimiento posterior depende de los hallazgos del
examen inicial.
Si es NEGATIVO, repetir a los 5 años.
Si hay pólipos o Cáncer, proceder a la cirugía o
polipectomía endoscópica, realizando controles cada 2-
3 años con colonoscopia total según los resultados
histológicos.
El test de hemorragias ocultas, es útil para descartar
lesiones o evitar el desarrollo de cánceres avanzados y
las muertes por cáncer en un porcentaje significativo. Sin
embargo, no detecta lesiones pequeñas, que no sangran
aún o no se encuentran ulceradas. Con las técnicas de
detección de Hemoglobina humana, mediante métodos
inmunológicos, ha aumentado la sensibilidad y
especificidad y el costo comercial de este test es US$
El test de ADN en deposiciones, se basa en la búsqueda de
mutaciones en células descamadas, que están presentes
en pólipos adenomatosos o cáncer. Los estudios iniciales
publicados, detectando mutaciones en p53, BAT-26 y K-ras,
confirman una sensibilidad de 91% para cáncer y 82% para
Asociación Interamericana de Gastroenterología
adenomas, con una especificidad de 93%. De momento, su
costo y disponibilidad es una limitante a su uso masivo, lo
que permitiría el reemplazo de las técnicas actuales de
detección de sangre en deposición.
La colonoscopia izquierda o Fibrosigmoidoscopía flexible
(hasta el ángulo esplénico), ha demostrado ser útil, ya
que el 70% de los CCR se encuentran en este sector. Es
un examen simple, que se realiza en la oficina del médico
a un costo razonable con escasas complicaciones. Permite
la toma de muestras para histología y la resección
endoscópica de pólipos. Sin embargo, no se puede
desconocer que un 30% de falsos negativos y la creciente
frecuencia de lesiones ubicadas en el colon derecho,
hacen recomendable el optar más bien por la
colonoscopia total, la que visualiza todo el colon.
Existe la tendencia a nivel internacional de modificar esta
recomendación a colonoscopia total, para evaluar colon
izquierdo y colon derecho. Si se analiza el concepto de
detección, por ejemplo en cáncer de mama, sería
improcedente solicitar sólo mamografía izquierda.
En recientes publicaciones en NEJM, Annals of Internal
Medicine y en Gastroenterology (AGA Future Trends Report:
CT Colonography), que mencionan claramente el papel cada
vez mayor que podría tener en el rol preventivo de lesiones
colorectales, la Colonografía o Colonoscopia Virtual, que
aunque presenta limitaciones como las lesiones pequeñas,
planas o el pliegues o en cicatrices y la imposibilidad de tomar
muestras de biopsias o realizar la polipectomía (lo que puede
ser necesario hasta en el 30% de los exámenes en mayores
de 50 años), no presenta complicaciones y muestra el 60-
70% de pacientes que no requieren mayor estudio.
Una combinación de ambos métodos colonoscópicos
parece tener cierta lógica. Es más costoso y requiere de
disponibilidad de ambos métodos mayor que la actual.
GRUPOS DE ALTO RIESGO DE CCR.-
1.- Antecedentes personales o familiares de CCR o pólipos
adenomatosos
2.- Colitis ulcerosa o Enfermedad de Crohn del colon de
larga evolución. (Más de 8-10 años en pancolitis y más
de 12-15 años en proctitis)
3.- Judíos Ashkenazi (Gen AJ)
4.- Cáncer hereditario familiar no poliposo (HNP-CC o
Síndrome de Lynch I y II.)
5.- Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP)
6.- Otras poliposis: FAP atenuado, Gardner, Muir Torre,
Turcot, Poliposis Juvenil (JPS), Peutz-Jeghers (PJS)
En todos estos grupos, la colonoscopia total y la obtención
de muestras para histología y la resección de lesiones
premalignas es la indicación. Se logra en más del 95% de
los casos un examen satisfactorio. Es más eficiente que el
enema de bario de doble contraste que aparece como
alternativa en aquellos casos en que no se realiza
colonoscopia o esta no logra la exploración completa.
169
Existe además como se ha mencionado, una alternativa que
ha sido evaluada recientemente como método de pesquisa,
COLONOSCOPIA VIRTUAL
la «COLONOSCOPIA VIRTUAL» que realiza reconstrucción
computacional, tridimensional del colon, mediante
imágenes obtenidas de Scanner helicoidal o RNM. Excelente
alternativa, poco invasiva, con algunas limitaciones como
la no obtención de muestras de las lesiones demostradas,
no reconocer lesiones planas o menores de 4-5 mm. Se
puede utilizar como complemento a la colonoscopia
convencional al descartar aquellos casos normales (o con
lesiones lo suficientemente pequeñas para no ser vistas) y
desviar a una colonoscopia convencional a los casos
positivos. Puede complementar a una colonoscopia
convencional no completa (3-5%) (estenosis, deformidad o
imposibilidad técnica de completar el estudio hasta el ciego).
La colonoscopia convencional permite la obtención de
biopsias y remoción de pólipos o cánceres precoces en una
misma y única sesión con una única preparación. En un
porcentaje bajo de casos, inferior al 0.1%, pueden presentarse
complicaciones como la perforación o la hemorragia,
circunstancia que debe ser conocida por los pacientes.
El control de pacientes pertenecientes a grupos de riesgo,
es costo/efectivo y de utilidad usando criterios de
evidencia.
Los pacientes sintomáticos mayores o menores de 50
años, con cambios de hábito intestinal, hemorragia
digestiva baja, anemia crónica no explicada, o cuadros
de suboclusión deben estudiarse con colonoscopia total.
El Dr. David Fleischer de la Clínica Mayo de Scottsdale,
en un artículo destinado a disminuir sobreindicaciones
de la colonoscopia de pesquisa y seguimiento (Clinical
Gastroenterology and Hepatology 2004;2:178-182),
muestra las guías para colonoscopia de pesquisa y
seguimiento que se adjuntan como documento por su
alto interés y valor práctico. Logró disminuir así en
aproximadamente 1/3 de pacientes por sobreindicación
y una reducción considerable en las listas de espera..
Con frecuencia cada vez mayor, contamos con tests
específicos de marcación genética en diversas expresiones
clínicas, que permiten su identificación precoz de casos
de riesgo, el consejo genético y conductas adecuadas de
terapia muchas veces preventiva del cáncer colorectal y
recomendaciones de estudio y seguimiento en familiares.
El problema actual es su disponibilidad y costo, que varía
desde US$700 hasta US$2200. Además, siempre se debe
considerar el especialista en Consejo genético, pues
existen consideraciones biológicas y éticas que deben ser
bien conocidas. La presencia de centros de referencia
puede solucionar estas dificultades.
CCR HEREDITARIO
Cuando existe al menos un familiar con pólipos
adenomatosos o cáncer de colon, el riesgo es mayor que la
población general y aumenta a medida que aumenta el
número de familiares con estos antecedentes o éstos los
desarrollan a edades tempranas (Figura 3).
170 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Figura 3. Incremento en riesgo de CCR, de acuerdo
a historia familiar
familiar..
En estos casos, es muy importante confeccionar una
detallada historia familiar, no sólo de cáncer de colon, sino
que también de cáncer extracolónico, a fin de establecer si
cumplen con los criterios de Ámsterdam, que los ubicaría
en una categoría de riesgo muy elevado de CCR. Existe
evidencia actual que en estos casos de historia familiar,
que no cumplen criterios de Ámsterdam para HNPCC,
tendrían mutaciones en los genes MTHFR, NAT1, NAT2,
APC, BLM, GSTM1, CYP1A1, entre otros.
Seguimiento: Si solo hay 1 familiar con CCR diagnosticado
a edad avanzada, hacer colonoscopia a los 40 años o 5
años antes del caso más joven.
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP)
La Poliposis Adenomatosa Familiar es una enfermedad
autosómica dominante, que representa menos del 1% de
los casos de CCR, pero que significa una probabilidad de
casi 100% de desarrollar un CCR en estas familias, antes
de los 40 años. Se presenta en 1:8000-14000 nacidos vivos
y un 30% son mutaciones espontáneas. Se desarrollan
más de cien pólipos en el colon, todos adenomas y uno o
varios de ellos se transformarán en cáncer.
Los pólipos se presentan en promedio a los 16 años (7-
36 años), por tanto la pesquisa debe comenzar en la etapa
adolescente y se recomienda la colectomía total en los
positivos, para prevenir el cáncer de colon, una vez
completada la secundaria o el desarrollo.
Existe riesgo de otros carcinomas, como duodenal-
periampular (5-10%), pancreático (2%), tiroideo (2%),
gástrico (0.5%), hepatoblastoma (1.6%), además de
manifestaciones extracolónicas, como hipertrofia de
epitelio pigmentado retinal y tumores desmoides.
El Síndrome de Gardner es una variante de FAP, con
osteomas, quistes epidermoides y tumores desmoides.
Existe también una variante denominada FAP atenuado
(AFAP), que se caracteriza por manifestarse en la sexta
década de vida y tener menos de 100 pólipos en el colon.
El gen APC (5q) se relaciona con â-catenina, la cual no se
degrada y permite la activación de oncogenes y factores
de transcripción nucleares. Se han reportado más de 300
mutaciones, sin embargo la mayoría corresponden a
codones de detención, aunque algunos pacientes tienen
deleción total del gen. En las mutaciones con codones de
detención se produce una proteína APC de menor tamaño,
la denominada proteína truncada. Técnicamente se
identifica la proteína truncada en electroforesis, sin
embargo algunos pacientes requerirán secuenciación,
pues no producen la proteína.
El complejo asunto del consejo genético, debe ser abordado
por los especialistas, del Departamento de Genética, con
toda la prudencia y «saber hacer» que el caso requiere
(maternidad, estudio, colectomía, matrimonio, etc).
Debe realizarse endoscopia alta con visión de papila para
descartar adenomas premalignos de la ampolla, en forma
periódica y evaluar la terapia adecuada y compleja de los
tumores desmoides, aún después de la colectomía. El uso de
AINES COX-2 selectivos, debe considerarse en estos casos.
GEN AJ (ASHKENAZI JEWS)
Es una variante del gen APC, que se encuentra en el 6%
de la población Ashkenazi y en el 28% de los CCR, que se
presentan en individuos de esta etnia. La concentración
del gen, se ha producido por endogamia, matrimonios de
parejas pertenecientes a grupos cerrados con altos niveles
de consanguinidad.
Del punto de vista genético, presentan el polimorfismo
del gen APC I1307K, que aumenta el riesgo.
Por esta razón, se considera a los Ashkenazi, Grupo de
Alto Riesgo y deben someterse a estudios de pesquisa y
prevención de CCR.
SINDROME DE CCR HEREDITARIO NO
POLIPOSO (HNP-CC O SINDROME DE LYNCH)
Este síndrome, también hereditario dominante,
corresponde al 1.5-2% de la totalidad de carcinomas
colónicos. Sin embargo, su verdadera incidencia puede
estar subvalorada, pues no solo incluye a carcinomas
colónicos.
La progresión hacia un cáncer es más rápida que en la
secuencia adenoma-carcinoma, siendo aproximadamente
2-3 años. Afecta principalmente a individuos menores de
50 años, el cáncer tiende a ser múltiple, estando precedido
por unos pocos pólipos, a menudo en el colon proximal.
El riesgo de cáncer de colon en sus portadores es de 80-
85%, pero también de otros carcinomas, como endometrio
(45-60%), ovario (9-12%), gástrico (13-19%), tracto urinario
(4-10%), renal (3%), vesícula-vía biliar (2-18%), SNC (3.7%),
intestino delgado (1-4%).
El síndrome de Muir Torre (cáncer de piel y digestivo) y el
síndrome de Turcot (cáncer SCN y colon), son variantes de
HNPCC. También existen formas atípicas de HNPCC, que
se presentan después de los 60 años.
Las bases para detectar familias portadoras de este
síndrome están definidos por los criterios de Amsterdam,
que se refieren a:
Asociación Interamericana de Gastroenterología
A) Cáncer de colon, Adenomas o Cáncer extracolónico
asociado en al menos 3 miembros de la familia.
B) Al menos un pariente de primer grado de los otros
C) Al menos dos generaciones afectadas
D) Al menos uno diagnosticado antes de los 50 años.
E) Excluir FAP
Las mutaciones involucradas incluyen a genes encargados
de la reparación de DNA antes de cada división celular
(missmatch genes repair). La incapacidad de reparación del
DNA, transmitirá errores y conducirá a una inestabilidad
genómica, dejando a las células más lábiles a cambios
genéticos adquiridos que promueven el desarrollo del cáncer.
Los genes involucrados en HNPCC son MLH-1, MSH-2, MSH-
6, PMS-1 y PMS-2, entre otros. La característica de estos
errores replicativos se detecta por microsatélites en el DNA
tumoral, que corresponden a secuencias repetitivas. En estos
pacientes, la inestabilidad microsatélite se detecta en 90%,
a diferencia de 15% en tumores esporádicos. Esta
caracterización se define con los criterios de Bethesda.
El estudio se realiza con la detección de inestabilidad
microsatélite en el tumor y con la búsqueda de mutaciones
en el DNA. El estudio genético debe acompañarse de consejo
genético por médicos especializados.
Aquellos sospechosos por clínica, aunque tengan test
genéticos negativos y más aún, aquellos con test
genéticos positivos, requieren de Colonoscopia completa
cada 2 años comenzando a los 25 años o 5 años antes
del caso más joven de la familia. Se requiere una amplia
vigilancia en estos pacientes, por el alto riesgo de cáncer
extracolónico. Programar estudios ginecológicos desde
los 18 años en mujeres con casos de cánceres
ginecológicos en la familia.(Lynch II), o de vía urinaria.
SEGUIMIENTO POST POLIPECTOMIA.
Los pacientes que han sido sometidos a resección de uno o
más pólipos adenomatosos tienen riesgo elevado de CCR,
especialmente aquellos con pólipos de más de 1 cm de
diámetro, múltiples, de componente velloso o displasia de
alto grado.
Existe mayor riesgo de lesión metacrónica en pacientes
con CCR y adenomas. Se requiere sin embargo varios años
para que un adenoma desarrolle un cáncer avanzado (unos
8 años aproximadamente.).
El propósito del seguimiento es encontrar y resecar pólipos
metacrónicos, antes que alcancen un tamaño
Importante, cuando presentan riesgo de degeneración
maligna.
Con la polipectomía inicial debe limpiarse el colon de toda
neoplasia sincrónica mediante colonoscopia terapéutica.
Hasta los pólipos mayores de 1 cm y de componente vellosos
resecados completamente basta con un control a los tres años.
Más precoz en casos de poliposis o exámenes incompletos.
Si el estudio es normal a los 3 años puede reevaluarse con
colonoscopia a los 5 años.
171
El paciente debe ser individualizado en su seguimiento
según la edad y discutir cuando se considera que ya no
es de mayor beneficio.-
Con este esquema la incidencia posterior de CCR
metacrónico fue de 10-24% de la esperada. (50-80% de
disminución de mortalidad).-
SEGUIMIENTO DESPUES DE RESECCION DE
CCR.
Se indica seguimiento después de resección amplia de
CCR para:
1.-Detectar recurrencias tratables.
2.-Búsqueda de cánceres o adenomas sincrónicos no
detectados.
3.-Búsqueda de lesiones metacrónicas.
La terapia curativa en áreas recurrentes rara vez se
consigue. La mayor parte de las recurrencias están fuera
del intestino y de la anastomosis. Se recomienda realizar
una colonoscopia completa en el peri operatorio para
descartar lesiones sincrónicas, idealmente en el
preoperatorio, lo que permite la resección de pólipos
grandes o cánceres sincrónicos o bien diseñar mejor el
tratamiento quirúrgico. Posterior a la cirugía se programa
el control inicial a 6 meses-1 año.
Los controles posteriores se reanudan a los 3 años y cada
3-5 años para detectar neoplasia metacrónica.
El tacto rectal seriado, proctoscopia y el US rectal son de
utilidad en pacientes con resección anterior baja con
conservación de esfínter en cáncer rectal.
Debe ofrecerse seguimiento de metástasis y resección de ellas
cuando sea posible en hígado o en pulmón, en aquellos
pacientes susceptibles de tratamiento quirúrgico de metástasis.
La mayoría de las metástasis tratables ocurren dentro de los
dos primeros años. El seguimiento se debe realizar con TAC de
Tórax cada 6-12 meses, CEA cada 3-6 meses.
SEGUIMIENTO DE PACIENTES PORTADORES
DE ENFERMEDAD INFL AMATORIA
INTESTINAL
Los pacientes con Colitis Ulcerosa extensa de larga
evolución tienen un aumento de la incidencia de Cáncer
de 0.5% por año después del 8-10º año de enfermedad.
Con mayor frecuencia en aquellos que tienen además otro
factor de riesgo o familias con CCR.
El cáncer se desarrolla más bien en el epitelio que sufre
alteraciones neoplásicas o displásicas que en los pólipos.
El hallazgo de displasia precede o se asocia con el cáncer
y su identificación con biopsias constituye la base del
seguimiento colonoscópico para decidir que pacientes
requieren de colectomía profiláctica y prevenir el
desarrollo del cáncer (Figura 4).
172 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Figura 4. Riesgo de displasia y cáncer de colon,
en EII.
Se comienza con colonoscopia total a los 7-10 años de
evolución de pancolitis y 12 -15 años de colitis izquierda. Se
obtienen biopsias secuenciales cada 10 cm. y en cualquier
área elevada , estrecha o irregular. Hasta los 20 años de
enfermedad la colonoscopia con biopsias de seguimiento
puede ser cada 1-2 años y después de los 20 años, anual.
Las biopsias deben ser analizadas por un patólogo experto
y dos si debe tomarse la decisión de colectomía si se
confirma la displasia.
Cáncer en Enfermedad de Crohn del colon: Se comunica
menos su seguimiento, pero la incidencia de Cáncer de
Colon en estos casos es similar a la Colitis Ulcerosa. Se
realizaría colonoscopia de seguimiento después de 10 años
de enfermedad en colitis de Crohn extensa, especialmente
en áreas de estenosis.
El seguimiento permite demostrar lesiones displásicas
precancerosas o cánceres en etapas precoces de pronóstico
favorable. La utilización de tinción de la mucosa del colon
y de la endoscopia magnificada ha sido sugerida como un
complemento en el diagnóstico en estos pacientes.
QUIMOPREVENCION
No hay un rol definido del uso de agentes de quimoprevención
en pacientes con neoplasia colorectal esperada o aquellos
en riesgo promedio. La eficiencia de los agentes en
quimioprevención, debe ser evaluada frente a su perfil de
seguridad, especialmente cuando se trata de ingesta a largo
plazo y a dosis altas. Se buscan biomarcadores para definir a
aquellos grupos de pacientes en quienes la quimioprevención
puede ser beneficiosa.
El uso de aspirina y algunos AINE se ha introducido como
quimoprevención en contra del CCR. En FAP el Sulindaco y el
inhibidor selectivo de COX 2, Celecoxib puede disminuir los
adenomas y su recurrencia en estos pacientes. Su uso clínico
debe ser mejor definido aún.
No se ha demostrado la utilidad de AINE en pacientes con
adenomas esporádicos y se investiga al respecto.
Hay estudios en marcha para evaluar Celecoxib solo o en
combinación con Selenio, Sulindaco, UDCA y ácido fólico
en pacientes con pólipos esporádicos.
Debe recomendarse dieta rica en fibra, Vitamina C, beta
caroteno, vegetales frescos, selenio y antioxidantes. Se
debe evitar la obesidad, dieta hipercalórica, alimentos
ahumados, salados o pickled (escabeche), café y tabaco,
aunque los estudios no sean de significación clara.
EL PROBLEMA LEGAL
Existe pese a todo el caudal de conocimientos y la posibilidad
de demostrar lesiones premalignas o malignas precoces
curables, falta notoria de recomendación de los médicos a
cargo de pacientes, de los planes de medicina preventiva e
incluso en países donde la detección de hemorragias ocultas
y la colonoscopia se incluye en forma gratuita, de seguir las
normas vigentes.
Podría darse la situación de ser acusados de mala práctica,
al no recomendar métodos de diagnóstico precoz o
seguimiento adecuado en pacientes en quienes se
demuestre un cáncer colorectal avanzado.
Existe también un riesgo de error a considerar en los falsos
negativos de la colonoscopia que puede alcanzar hasta el 3-
5% al no demostrar lesiones poliposas planas o situadas en
áreas más o menos ciegas. Debe considerarse también el
riesgo de complicaciones, que se estima en el 1-2 por mil
procedimientos, siendo las más importantes la hemorragia,
especialmente en terapéutica endoscópica y la perforación.
La mortalidad por este procedimiento es cercana a cero.
Situaciones que deben ser conocidas por los pacientes.
El cáncer colorectal es una patología prevenible y curable.
El diagnosticar y tratar las lesiones pre malignas o bien
precoces debe ser nuestro objetivo.

ANEXO. GUÍAS PARA COLONOSCOPÍA DE PESQUISA Y SEGUIMIENTO.

Clínica Mayo Scottsdale.

Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004;2:178-182
PESQUISA

Categoría paciente 1º control 2º control

SEGUIMIENTO
1-2 adenomas menores de 1 cm En 5 años Normal, repetir en 10 años

Más de 3 adenomas, uno mayor En 3 años, si todos fueron

Normal, repetir en 5 años
de 1 cm, o componente velloso resecados

Adenoma sésil mayor de 2 cm
En 3 meses.
Si hay lesión residual, resecar
nuevamente y control en 6 meses.
Si perisite en 2-3 controles, ir a
cirugía
Sin lesión residual en 1º
control, repetir en 1 año.
Normal, repetir en 3 años.

En 3 meses si la lesión es sésil.

Adenoma con displasia de alto Si hay lesión residual, resecar Sin lesión residual en 1º
grado o cáncer precoz, nuevamente y control en 6 meses. control, repetir en 1 año.
resecados completamente Si perisite en 2-3 controles, ir a Normal, repetir en 3 años
cirugía

Adenoma con displasia de alto

En 3 años si la lesión es Normal, repetir en 5 años, si
grado o cáncer precoz,
pediculada. el pólipo era único
resecados completamente

Historia de resección de colon Normal, repetir en 3 años.

En 6 meses a 1 año.
por CCR Normal, repetir en 5 años
En exámenes con pobre preparación, repetir en 1 año.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 173

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.- Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR et al. Genetic alterations
during colorectal - tumor development. .NEJM 1988;319 :525-
32.
2.- Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN et al. Prevention of colorectal
cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study
Workgroup.- NEJM 1993;329:1977-81.-
3.- Grenberger ER,Baron JA, Freeman DH Jr et als.- Reduced risk
of large-bowel adenomas among aspirin users. J. Natl Cancer
Inst. 1993;85 :912-6
4.- OMGE- Guidelines and Publications Committee.-
www.omge.org.- Colorectal Cancer prevention.-
5.- Smalley W, Ray WA, Daugherty J et al. Use of nonsteroidal anti-
inflammatory drugs and incidence of colorectal cancer. Arch
Intern Med 1999;159:161-6
6.- Global Cancer Campaign.- El Vaticano 23 Marzo 2002.-
7.- Gwyn K and Sinicrope FA.- Chemoprevention of Colorectal Cancer
Am J Gastroenterol 2002 ; 97:13-21.
8.- Choi PM, Kim WH Colon cancer surveillance. Gastroentertol
Clin N Am 1995;24:671-87
9.- Blackstone MO,Riddell RH, Rogers GBH Levin B. Dysplasia
associated lesion or mass (DALM) detected by colonoscopy in
long-standing ulcerative colitis: an indication for colectomy.-
Gastroenterology 1981;80:366.
10.- Schapiro BD, Lashner BA. Cancer biology in ulcerative colitis
and potencial use in endoscopic surveillance. Gastrointest
Endosc Clin N Am 1997;7:453-524.
11.- Winawer SJ, Fletcher RH, Miller L et al.Colorectal cancer
screening: clinical guidelines and rationale.Gastroenterology
1997;112:594-642
12.- Eaden JA, Ward BA, Mayberry JF How gastroenterologists screen
for colonic cancer in ulcerative colitis.: an analysis of
performance.- Gastrointest Endosc. 2000;51 N°2.
13.- Sarraille B Fox A Failure to Screen: The Legal Issues
gastroenterology 1997:112:594-642
14.- Bond JH Colorectal surveillance for neoplasia: an overview.-
Gastrointest Endosc 1999;49 N° 3
15.- Lynch HT, Smyrk TC, Watson P et al.Genetics, natural history,
tumor spectrum and pathology of hereditary nonpolyposis
colorectal cancer. Gastroenterology 1993;104: 1535-49
16.- Winawer SJ, Zauber AG, Gerdes H, O’Brien MJ et al.- Risk of
colorectal cancer in the families of patients with adenomatous
polyps.-NEJM 1996; 334: 82-7
17.- Burt RW, Bishop DT, Cannon LA, Dowdle MA, Lee RG, Skolnick
MH. Dominant inheritance of adenomatous colonic polyps and
colorectal cancer.- NEJM 1996;334: 82-7
18.- Winawer SJ, Zauber AG, O’Brien MJ, Ho MN, Gottlieb L, Stemberg
SS et al. Randomized comparison of surveillance intervals after
colonoscopic removal of newly diagnosed adenomatous
polyps.NEJM 1993; 328: 901-6.
19.- Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, O’Brien MJ, Gottlieb LS,
Stemberg SS et al. Prevention of colorectal cancer by
colonoscopic polypectomy: National Polyp Study. NEJM 1993;
328:1365-71.
20.- Buie WD, Rothenberger DA. Surveillance after curative
resection of colorectal cancer: individualizing follow up.
Gastrointest Endosc Clin N Am 1993;3:691-713.
174 Asociación Interamericana de Gastroenterología
21.- Lennard-Jones JE, Melville DM, Morson BC, Ritenie JK, Williams
CB. Precancer and cancer in extensive ulcerative colitis: findings
among 401 patients over 22 tears. Gut 1990;31:800-6.-
22.- Giardello FM, Gurbuz AK, Bayless TM, Yardley JH. Colorectal
cancer in ulcerative colitis: effect of a cancer prevention strategy
on survival (Ab) Gastroenterology 1993; 104: A 705.-
23.- Bond JH.- Colorectal surveillance for neoplasia: an overview.
Gastrointest. Endosc 1999, Vol 49 N°3
24.- Bernstein CN, Shanahan F, Weinstein WM. Are we telling
patients the truth about surveillance colonoscopy in ulcerative
colitis?. Lancet 1994 Mar 19; 343: 739-40.
25.- Winawer S,Fletcher R, Rex D, et al.- Colorectal Cancer screening
and surveillance: Clinical guidelines and rationale.- Update
based on new evidence.- Gastrointestinal Consortium Panel.-
Gastroenterology 2003 feb;124(2): 544-60.- Pub Med- Medline.-
26.- Mandel JS, Church TR, Bond JH et al.- The effect of fecal occult-
blood screening on the incidence of colorectal cancer.- NEJM
2000;343: 1603-1607.
27.- Lieberman DA, Weiss DG, Bond JH et al.- Use of colonoscopy to
screen asymptomatic adults for colorectal cancer. Veterans
Affairs Cooperative Study Group 38. NEJM 2000;343: 162-168
28.- Winawer SJ, Stewart ET, Zauber AG et al. A comparison of
colonoscopy and double contrast barium enema for surveillance
after polypectomy. NEJM 1993;329: 1977-1981.
29.- Thiis-Evensen E, Hoff GS, Sauar J et al.- Population-Based
surveillance by Colonoscopy: Effect on the Incidence of
Colorectal cancer. Scand Gastroenterol 1999 (4): 414-420.
30.- Smith RA et al.- American Cancer Society Guidelines for the
Early detection of Cancer: Update of Early Detection Guidelines
for Prostate, Colorectal and Endometrial Cancers.- CA Cancer J
Clin 2001:51:38-75.-
31.- Levin B, Brooks D, Smith RA and Stone A. Emerging technologies
in screening for colorectal cancer: CT Colonography,
immunochemical fecal occult blood tests, and stool screening
using molecular markers.- Cancer Journal for Clinicians, 2003,53/
1 (44-55).
32.- Classen M. ESGE workshop on colorectal cancer screening:
Summary and outlook.-
33.- Terdiman JP, Conrad PG, Sleisenger MH. Genetic testing in
hereditary colorectal cancer: indications and procedures. Am J
Gastroenterol. 1999;94(9):2344-56.
34.- Batra S, Valdimarsdottir H, McGovern M, Itzkowitz S, Brown K.
Awareness of genetic testing for colorectal cancer predisposition
among specialists in gastroenterology. Am J Gastroenterol.
2002;97(3):729-33.
35.- Chung DC. The Genetic Basis of Colorectal Cancer: Insights
Into Critical Pathways of Tumorigenesis. Gastroenterology
2000;119:854–865.
36.- Dong SM, Traverso G, Johnson C, Geng L, et al. Detecting
colorectal cancer in stool with the use of multiple genetic targets.
J Natl Cancer Inst. 2001;93(11):858-65.
37.- Traverso G, Shuber A, Levin B, Johnson C, Olsson L, Schoetz DJ
Jr, Hamilton SR, Boynton K, Kinzler KW, Vogelstein B. Detection
of APC mutations in fecal DNA from patients with colorectal
tumors. N Engl J Med. 2002 Jan 31;346(5):311-20.
38.- Grady WM. Genetic testing for high-risk colon cancer patients.
Gastroenterology. 2003;124(6):1574-94. Endoscopy 2004, 36/
4, 366-368.
CARCINOMA HEPATOCELULAR
Alex Vianey Callado França*
El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor sólido
primario más frecuente en el hígado. Su alto poder de
agresión y difusión genera mal pronóstico de los pacientes.
Se estima que el CHC es responsable por 5% de todas las
neoplasias malignas. Su prevalencia es considerada alta
(> 20 casos/100.000 habitantes/año) en el Extremo Oriente
y África, promedio (5 a 20 casos/1000.000 habitantes/año)
en Europa; y baja (< 5 casos/1000.000 habitantes/año) en
América del Sur. En Brasil, su prevalencia es considerada
baja, a pesar de las variaciones geográficas (1, 2)
La cirrosis hepática (CH) es considerada el principal factor
de riesgo para la aparición de CHC. En África y en la región
sur de Asia, la hepatitis B es la principal causa de
enfermedad hepática. En estas regiones se puede observar
desarrollo de CHC en pacientes jóvenes, aunque en no
portadores de CH. Esto se debe al hecho que la infección
por virus B ocurre durante el parto o inmediatamente
después del nacimiento, siendo el tiempo prolongado de
infección el principal determinante para la aparición de
CHC en estos pacientes. En el occidente y en Japón, el
virus de la hepatitis C es el factor principal relacionado
con la presencia de CH en pacientes con CHC. En nuestra
casuística, el virus de la hepatitis C (43%) y el alcoholismo
(38%) son las principales causas de CH en portadores de
CHC (3). En la región sur de Chile, las hepatitis virales
parecen tener poca relación con el desarrollo de CHC (4).
Muñoz et al. (5), también de Chile, encontraron
prevalencia de 48% de virus de la hepatitis C, todos
genotipo 1b, en portadores de CHC, similar al encontrado
en la región sudeste de Brasil (2, 3). Esos datos muestran
la variabilidad regional de los factores etiológicos de la
enfermedad hepática crónica.
Con resultados controversiales, se ha discutido la relación
entre el polimorfismo del gen de la hemocromatosis, el
(*): Profesor Doctor de la División de Gastroenterología y
Responsable de la consulta externa de Lesiones Focales
Hepáticas del Departamento de la Clínica Médica de la
Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad
de São Paulo.
(**): Profesor Titular del Curso de Gastroenterología Clínica del
Departamento de Gastroenterología y Jefe del Servicio
de Gastroenterología del Hospital de Clínicas de la
Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo.
Correspondencia: Rua Silva Correia, 153, ap.41
04537-040 São Paulo – SP, Brasil
E-mail: fjcarril@usp.br
Teléfono: ++551183718221
Asociación Interamericana de Gastroenterología
Flair Jose Carrilho**
metabolismo del hierro y la presencia de CHC en cirróticos.
Según nuestra experiencia, no detectamos asociación
entre la presencia de mutación del gen HFE, metabolismo
de hierro y CHC (6).
También en la dependencia de variaciones regionales, la
cirrosis hepática se encuentra presente en 60 a 100% de
los pacientes con CHC (1, 6, 7). Según nuestra experiencia,
90% son portadores de cirrosis hepática (2, 3).
Con la identificación de CH como principal factor de riesgo
para el desarrollo de CHC y considerando la alta
agresividad de este tipo de neoplasia cuando es
diagnosticada en fases avanzadas, el seguimiento
periódico se vuelve necesario para un diagnóstico precoz
del tumor.
Por ser un tumor prevalente en pacientes cirróticos (5%
al año) y por existir tratamientos considerados curativos
para neoplasia, el CHC cumple los criterios que justifican
llevar acabo el screening.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico precoz es necesario para instituir la terapia
con finalidad curativa. Por lo tanto, la realización de
screening en todo paciente cirrótico pasible de
tratamiento, independiente a la etiología, es de
importancia primordial para la detección de tumores en
fases iniciales de su desarrollo. Se sugiere que este
seguimiento sea realizado con el uso de ecografía (US) y
medidas séricas de alfa-1 fetoproteína (AFP) cada 6 meses.
La opción por intervalo de seis meses se basa en el
periodo promedio de duplicación tumoral que es de
aproximadamente 6,5 meses, pudiendo variar de 1 a 20
meses (9). Por ahora, sólo los pacientes que se beneficien
con terapias curativas deben ser sometidos a screening.
Siendo así, el seguimiento de US y AFP en portadores de
CH clasificados como CHILD-PUGH C sin indicación de
transplante de hígado, no generará beneficios en la tasa
de sobrevivencia del paciente.
175
ECOGRAFIA (US)
La US es considerada la técnica de elección para el
screening del CHC (10), pues es un método simple, de bajo
costo, accesible y de gran exactitud diagnóstica. Las
características ecográficas están relacionadas con el
tamaño del nódulo. Tumores pequeños, menores de 2cm.
tienden a presentarse hipoecogénicos. A medida que
aumentan de tamaño, pasan a adquirir características
isoecogénicas con halo periférico, hiperecogénicas o
heterogéneas, debido a la neoformación vascular y a la
necrosis intratumoral. También pueden identificarse
sombras laterales, refuerzo posterior y halo perilesional,
que corresponde a la presencia de cápsula fibrosa
peritumoral, debido a la compresión del parénquima
hepático adyacente. La presencia de halo perilesional
aumenta la probabilidad diagnóstica de lesión neoplásica.
La sensibilidad de US en la detección del CHC está
directamente relacionada con el tamaño del tumor. Su
sensibilidad diagnóstica para tumores menores a 1cm es
de cerca de 42% (11), llegando a 95% en tumores de mayor
tamaño (12).
Las estructuras vasculares y la existencia de adenopatías
hiliares también pueden ser evaluadas por la US. La US-
Doppler es el examen de elección para el diagnóstico de
invasión vascular tumoral. La presencia de trombosis
expansiva con señal Doppler en su interior sugiere
invasión tumoral. Su sensibilidad en el diagnóstico de
invasión vascular es de 89 a 92%, con especificación de
100%. La presencia de flujo pulsátil hepatofugo dentro
del trombo sugiere trombosis tumoral. La arteriografía
hepática (AH) puede evitarse en la identificación de
trombosis portal, si la US-Doppler permite la
permeabilidad del sistema porta. La diferencia entre
trombosis química y tumoral en pacientes sometidos a la
alcoholización puede realizarse por medio de US-Doppler
en base a la presencia de flujo sanguíneo en el trombo.
La presencia de flujo pulsátil aleja la posibilidad de
trombosis benigna (por alcohol), confirmando la
presencia de invasión tumoral de los vasos portales. En
caso que exista duda sobre la causa de la trombosis portal,
se puede utilizar la punción aspirativa con aguja fina la
que presenta alta sensibilidad en la confirmación de
trombosis tumoral, además de ofrecer bajos riesgos de
complicación. (13).
La US también puede asistir en la orientación de la aguja
de punción aspirativa o biopsia para la obtención de
fragmento de nódulo tumoral (14).
ALFA-1 FETOPROTEÍNA
ALFA-1
La AFP es una glicoproteína sintetizada por el hígado
embrionario, células del saco vitelino y la capa intestinal
fetal. Pacientes con enfermedad hepática crónica con alto
grado de regeneración hepatocitaria, pueden expresar la
AFP en la sangre sin que sean portadores de neoplasia
maligna.
La medida del nivel sérico de AFP asociada a la US ha
sido utilizada en el screening de CHC. A pesar de que el
70-80% de los pacientes con CHC presentan
concentraciones séricas de AFP superiores al límite de la
176 Asociación Interamericana de Gastroenterología
normalidad (10-20 ng/ml), los pacientes con alta actividad
regenerativa hepática pueden expresar índices mayores
al valor normal para AFP y no ser portadores de CHC (8, 15,
16).
Niveles séricos mayores a 400-500 ng/ml son
considerados diagnósticos de CHC en pacientes cirróticos
con lesión focal hepática (17). Mientras que, apenas 1/3
de los portadores de CHC presentan niveles séricos de
AFP superiores a 100 ng/ml, siendo poco frecuentes los
mayores de 400 ng/ml en tumores pequeños (<5 cm) (17).
A pesar de no alcanzar los niveles considerados
diagnósticos (400-500 ng/ml), los índices progresivamente
ascendentes de AFP, durante el seguimiento, sugieren el
diagnóstico de CHC (17). Estos pacientes deben ser
sometidos a la tomografía computarizada helicoidal para
descartar el diagnóstico tumoral. Aún no están
establecidos los valores y el intervalo de tiempo entre las
medidas de AFP como criterios a ser considerados índices
progresivamente ascendentes de AFP.
Con el desarrollo de los programas de detección precoz,
se observó un aumento en el número de casos de tumores
pequeños y con niveles séricos de AFP normales (29%).
Según nuestra experiencia, 30% de los portadores de CHC
presentan niveles séricos de AFP dentro de la normalidad
comparados a 89% de cirróticos sin CHC (18).
Tumores bien diferenciados suelen expresar niveles
séricos de AFP menores. La AFP parece tener valor
pronóstico, estando relacionado directamente con la
presencia de invasión vascular y peor función hepática,
los que son los principales factores pronósticos de estos
pacientes. (19, 20)
La confirmación diagnóstica y el estadío tumoral deben
ser complementados con la realización de tomografía
computarizada helicoidal (TC) y/o resonancia magnética
(RM) y, en casos seleccionados, la arteriografia hepática
(AH).
TOMOGRAFÍA COMPUTARIZAD
COMPUTARIZADA HELICOID
ARIZADA AL (T
HELICOIDAL C)
(TC)
La eficacia diagnóstica de la TC depende de factores
técnicos, principalmente de la inyección de contraste y
de factores inherentes al tumor, de los cuales el tamaño
tumoral y su vascularización son los más importantes.
La TC presenta sensibilidad en el diagnóstico de CHC
similar a US. La TC debe realizarse con la técnica en espiral
(o helicoidal) con inyección de contraste endovenoso e
imágenes obtenidas en las fases basal, arterial, portal y
de equilibrio. La utilización de TC convencional genera
dificultades técnicas, tales como, artefacto respiratorio,
variaciones entre cortes hepáticos debido a los ciclos
respiratorios y dificultad al captar imágenes en la fase
arterial de contraste. Para eliminar esas dificultades
técnicas se ha utilizado la técnica helicoidal (en espiral),
que debido a la rapidez en la adquisición de imágenes, se
puede obtener cortes de todo el hígado en un único
momento de apnea. Esa técnica aumenta en cerca de 15%
la sensibilidad diagnóstica de los tumores hepáticos
menores de 2 cm., cuando se compara con la TC
convencional (21). La captación precoz de contraste por
tumor en la fase arterial del examen sugiere el diagnóstico
de CHC. La TC también, permite, con alta sensibilidad,
especificación y exactitud diagnóstica, la presencia de
ataque tumoral de los linfonodos, invasión vascular y
ataque extra-hepático.
La inyección intra-arterial de lipiodol y posterior
realización de TC (TC-lipiodol) es un método de
diagnóstico utilizado por algunos autores. Mientras que,
debido a la alta incidencia de falso positivo con
sensibilidad diagnóstica similar a CT helicoidal, además
de ser un método invasivo no se ha utilizado de rutina en
el diagnóstico de CHC (11).
RESONANCIA MAGNÉTICA (RM)
La RM es un método de diagnóstico con capacidad de
caracterizar mejor las lesiones hepáticas sugestivas de
CHC, así como su diferenciación con lesiones benignas.
La CHC es mejor evaluado en las secuencias potenciadas
en T2 donde se presenta, frecuentemente, hiperintenso
(22). En las secuencias potenciadas en T1 se presentan
hipointensos, debido a la mayor cantidad de agua en su
interior, aumentando el tiempo de relajación (23). La
presencia de esteatosis, formación de células claras y
acumulación de cobre intra-tumoral pueden conferir al
tumor una hiperintesidad en T1. En la fase arterial del
examen, después de la inyección de contraste
paramagnético endovenoso (Golinio-DTPA), la CHC se
presenta como imágenes hiperintensas. Así junto con
otras técnicas de imagen que utilizan contraste, la
sensibilidad de la RM depende del tamaño tumoral. La
sensibilidad en el diagnóstico de CHC varía en 30%
(tumores < 2 cm) a 95% (tumores > a 2 cm). La eficacia
diagnóstica de la RM en la detección de CHC es similar a
la TC (23), con tendencia a mejor sensibilidad para
nódulos entre 1 y 2 cm (24).
La gran utilidad de RM se muestra en la demostración de
arquitectura interna del tumor, de los márgenes
tumorales, de la presencia de cápsula peritumoral y
diagnóstico de invasión vascular.
Debido a que no existe limitación anatómica, la RM y la
TC son superiores a la US en el diagnóstico de tumores
próximos al pulmón y en las lesiones isoecogénicas (15).
ARTERIOGRAFÍA HEPÁTICA (AH)
ARTERIOGRAFÍA
La AH se utiliza en situaciones de duda diagnóstica y de
estadío tumoral. Como en otras técnicas, su eficacia
diagnóstica depende del tamaño tumoral, así como de su
grado de vascularización (25). Existe tendencia de tumores
pequeños a ser bien diferenciados y por consecuencia,
presentar poca vascularización, dificultando su detección
por esa técnica (26). Para tumores menores de 5 cm. la
AH posee sensibilidad diagnóstica de 82 a 93%,
especificación de 73% y AD de 89% (26). Las fases
venosas, tanto de la arteria esplénica como de la arteria
meséntrica superior, sirven para la visualización del tracto
portal, con el objetivo de descartar la presencia de
invasión vascular tumoral. La inyección intra-arterial de
CO2 y realización de US en tiempo real puede aumentar
la sensibilidad diagnóstica (25).
Asociación Interamericana de Gastroenterología
Sólo en casos seleccionados se puede utilizar la
laparoscopía para el diagnóstico de CHC, ya que esta
técnica apenas analiza la presencia de lesiones
superficiales.
La exactitud diagnóstica de las técnicas de imagen en la
detección de CHC depende de las características tumorales
y de la experiencia de cada grupo de estudio. Según
nuestra experiencia (12, 27) la capacidad diagnóstica de
CHC es de 84% para US, 79% para TC, 77% para RM y
64% para AH.
HISTOLOGÍA Y/O CITOLOGÍA
Para el diagnóstico de CHC también puede utilizarse el
examen citológico y/o histopatológico de la posible lesión.
En la obtención del material para la realización de
citología se utiliza la punción aspirativa por aguja fina
(PAAF). Es una técnica segura, con riesgos mínimos de
complicaciones debido al procedimiento y que
proporciona material adecuado, cuando se realiza por
personal preparado. Su precisión diagnóstica puede variar
de 60 a 90% (14, 28) dependiendo del tamaño de la lesión,
del examinador y del diámetro de la aguja de punción. La
especificación y el valor predictivo positivo de esta técnica
se encuentra por encima de 90% (14), llegando a 100%
en nuestra experiencia (28).
El examen histopatológico constituye el principal método
de diagnóstico de certeza de CHC. Se puede utilizar varios
tipos de aguja para la obtención de material tumoral. La
biopsia del tejido no tumoral es importante en la
evaluación del hígado sin tumor, pues una de las
posibilidades terapéuticas es la resección quirúrgica,
siendo la presencia de cirrosis hepática una posible
contra-indicación al procedimiento.
Las dos técnicas patológicas pueden ser utilizadas en el
diagnóstico de CHC. La asociación de ambas puede
aumentar la exactitud diagnóstica (28).
Para evitar complicaciones, la punción del nódulo debe
ser siempre realizada a través del hígado no tumoral que
servirá como “tampón” protector evitando el sangrado.
La implantación neoplásica en el trayecto de la aguja varía
de 1,6 a 3,4%.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
La European Association for the Study of the Liver (EASL)
(29) propuso orientación y criterios para el diagnóstico
de CHC en pacientes cirróticos (Gráfico 1). La presencia
de nódulo mayor de 2cm con características
hipervasculares en por lo menos dos técnicas de imagen,
confirma la presencia de CHC sin existir la necesidad de
confirmación cito-histopatológica. En los pacientes
cirróticos con nódulos menores de 2cm se recomienda la
realización de punción aspirativa con aguja fina (PAAF) y/
o biopsia con aguja de corte de posible lesión, ya que en
aproximadamente 50% no se logra confirmar el
diagnóstico de CHC por métodos de imagen.
177
 GRÁFICO 1 – DIAGNÓSTICO
* Pacientes pasibles de tratamiento curativo con
diagnóstico de CHC
** Nivel de AFP no definido
*** Confirmación patológica o criterio no invasivo
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
• Criterio citológico y/o histológico
• Criterios no invasivos:
- Criterio radiológico: dos técnicas de imagen
coincidentes, evidenciando lesión focal hepática
> 2 cm. con hipervascularización arterial
- Criterio combinado: Una técnica de imagen
asociada al aumento de niveles séricos de alfa-1
fetoproteína
3Lesión focal > 2 cm. con hipervascularización
arterial
3Niveles séricos de alfa-1 fetoproteína > 400 ng/
ml
Las técnicas de imagen a ser evaluadas son US, TC,
RM y AH.
En países en vías de desarrollo no siempre es posible el
acceso a la tecnología recomendada por la EASL. De la
misma forma, las terapias curativas también exigen
equipos especializados y entrenamiento para su
realización, los que no son accesibles para todas las
regiones de América. Este hecho produce dos
observaciones: 1) El screening, con US y AFP, sólo deberá
ser realizado si el equipo médico puede ofrecer terapias
curativas (resección quirúrgica, transplante de hígado y
tratamiento percutáneo); 2) La inaccesibilidad para la
realización de TC helicoidal, RM y AH no excluye la
posibilidad de realizar el diagnóstico de CHC. En ese caso
aseguramos que la realización de PAAF y/o biopsia de la
lesión debe ser hecha para diagnóstico de certeza,
independiente al tamaño tumoral, ya que el paciente
puede ser tratado con técnicas disponibles.
178 Asociación Interamericana de Gastroenterología
DE CHC SEGÚN EASL (29).
ESTADIAJE
El objetivo principal del estadío tumoral es conocer el
pronóstico de la enfermedad y establecer el mejor método
terapéutico para el paciente. Varios son los factores que
deben ser analizados en los pacientes cirróticos
portadores de CHC. El pronóstico y el tratamiento están
en dependencia, principalmente, del grado de disfunción
hepática, del nivel tumoral y de la condición general del
paciente. Debe considerase que la gran mayoría de los
portadores de CHC tiene cirrosis hepática asociada siendo
este factor frecuentemente tanto o más importante que
el nivel tumoral.
Varias son las clasificaciones adoptadas para establecer
el estadío del CHC. La primera fue desarrollada en 1985
por OKUDA et al (8) (Tabla 1) en estudio de 850 portadores
de CHC, utilizando datos de tamaño tumoral (> o < de
50% de tamaño hepático), de los niveles séricos de
bilirrubina (> o < de 3 mg/dl), de los niveles séricos de
albúmina (> o < de 3 g/dl) y de la presencia de ascitis
clasificaron el CHC en tres estadíos. La tasa de
sobrevivencia promedio de los pacientes con nivel I, II y
III fue de 11,5; 3 y 0,9 meses, respectivamente, sin
considerar el tratamiento variable. Cuando se analizaron
a los pacientes sometidos a resección quirúrgica del
tumor, la tasa de sobrevivencia llegó a 25, 6 meses para
pacientes con estadío I de Okuda.
En la actualidad, se han utilizado otras clasificaciones
pronosticadoras de CHC, que son:
TNM (30) (Tabla 3). Considera el tamaño y número de
nódulos, invasión vascular, ataque de órganos adyacentes.
A pesar de la importancia pronosticadora, la función
hepática no es considerada como factor en el estadío. La
evaluación de esa clasificación en pacientes sometidos a
transplante de hígado no mostró beneficio en términos
de pronóstico para pacientes con CHC.
 TABLA 1 - CLASIFICACIÓN DE OKUDA (8)
(-) (+)

TAMAÑO TUMORAL < 50% DEL HÍGADO > 50% DEL HÍGADO
ASCITIS AUSENTE PRESENTE
ALBUMINA SÉRICA > 3 g/dl < 3 g/dl
BILIRUBINA < 3 mg/dl > 3 mg/dl

OKUDA I: Ninguno de los factores positivos

OKUDA II: 1 o 2 factores positivos

OKUDA III: 3 o 4 factores positivos

Barcelona Clinic Liver Cancer Group (BCLC) (31) (Tabla 2) – (19 semanas) también puede sugerir la selección de
Considera la función hepática, hipertensión portal, pacientes con tumores avanzados.
bilirrubinas, síntomas relacionados al tumor, morfología
Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) (19) (Tabla 6) –
tumoral, presencia de metástasis a distancia o invasión
Incluye la función hepática, la morfología tumoral, la
vascular. Esta es la única clasificación que correlaciona
presencia de trombosis de la vena porta y niveles séricos
los datos pronosticadores con las posibilidades
de AFP. También debe resaltarse que parte de los pacientes
terapéuticas.
fue sometida a tratamiento, sea regional (57%) o sistémico
Chinese University Prognostic Index (CUPI) (32) (Tabla 5) – (18%), lo que puede alterar los datos de ese sistema de
Incluye la clasificación TNM asociada al nivel sérico de pronóstico. Los pacientes son divididos en 7 estadíos (0
bilirrubinas, fosfatasa alcalina, alfa fetoproteína, presencia a 6). La tasa de sobrevivencia promedio es de 35, 8 y 3
de ascitis y ausencia de sintomatología clínica en el meses para fases 0,2 y 4-6, respectivamente (20).
momento del diagnóstico. El puntaje varía de -7 a 12. La
La clasificación Francesa (33) (Tabla 4) – Incluye, como
tasa de sobrevivencia promedio es de 10 meses para
factores de pronóstico, el índice de Karnofsky, niveles
pacientes de bajo riesgo (puntaje < 1); 3,7 meses para
séricos de bilirrubina, alfa fetoproteína, fosfatasa alcalina
pacientes de riesgo intermedio (puntaje de 2 a 7) y de 1,4
y la presencia de trombosis portal detectada por US. El
meses para pacientes con alto riesgo (puntaje > 8). Cabe
puntaje varía de 0 a 11. La probabilidad de sobrevivencia
indicar que los pacientes analizados en ese estudio son
en el 1 y 2 año fue de 72% y 51% para pacientes de bajo
orientales (chinos), en su mayoría (79%) portadores de
riesgo (puntaje= 0); de 34% y 17% para pacientes con
cirrosis hepática por virus de hepatitis B. De los pacientes
riesgo intermedio (puntaje de 1 a 5); y de 7 y 3% para
evaluados, 41,6% fueron sometidos a alguna terapia anti-
pacientes de alto riesgo (puntaje 6), respectivamente. Cabe
tumoral, pudiendo interferir en la evaluación de los datos.
indicar que esa clasificación se fundamenta en el análisis
La baja tasa de sobrevivencia promedio de los pacientes
de pacientes (47%) sometidos a algún tipo de tratamiento.

TABLA 2 - CLASIFICACIÓN DE BCLC (BARCELONA-CLÍNIC LIVER

CANCER GROUP) (31)
Fase PST Fase OKUDA Hipertensión BT Child-Pugh
Tumoral Portal

A A1 0 Único 1 NO Normal
A2 0 Único 1 SI Normal
A3 0 Único 1 SI Alterada
A4 0 3 < 3 cm 1-2 A–B

B 0 > 5 cm 1-2 A–B

Multinodular

C 1-2 Invasión 1-2 A-B

Vascular y/o
Metástasis

D 3-4 Cualquier 3 C
Estadío

PST: Performance Status Test

BT: Bilirubina total

Asociación Interamericana de Gastroenterología 179

Además, la tasa de sobrevivencia promedio de los pacientes
fue de apenas 4,3 meses, lo que sugiere la selección de
pacientes con estadío avanzado de enfermedad.
En la actualidad, los tratamientos utilizados para el CHC
han mostrado influencia en la tasa de sobrevivencia de los
pacientes, principalmente las terapias quirúrgicas y
percutáneas. Mientras que, ninguna de las clasificaciones
disponibles considera esa variable (tratamiento). Siendo así,
las nuevas clasificaciones deben evaluar las opciones de
tratamiento como factor pronosticador, así como,
correlacionar las etapas tumorales con la forma de terapia
a ser adoptada. La única clasificación que intenta
correlacionar los estadíos tumorales con el tratamiento es
la del Grupo de Barcelona (BCLC). Sin embargo, esa
clasificación aún necesita de validez prospectiva. Un reciente
estudio italiano comparando las diversas clasificaciones de
pronóstico sugirió que la clasificación BCLC es la que mejor
interpreta la distribución de la tasa de sobrevivencia (34).
En la evaluación de nuestra casuística de portadores de
CHC del Hospital de Clínicas de Ribeirao Preto (interior
del Estado de São Paulo - Brasil), observamos una
similitud en el estadío del tumor en el momento de su
diagnóstico y en el porcentaje de pacientes sometidos a
tratamiento al compararlos con los publicados por el
grupo italiano (CLIP) (35).
Los lugares principales de metástasis del CHC son las
glándulas suprarenales, los huesos y los pulmones.
Siendo así, es imperativa la realización de cintillografía
ósea y tomografía de tórax y abdomen para descartar la
difusión tumoral. A pesar de ser poco común, la metástasis
cerebral puede desarrollarse (36). Para los pacientes que
se beneficiaron con terapias radicales o curativas,
principalmente el transplante de hígado, aseguramos que
la tomografía de cráneo debe realizarse de forma rutinaria
para excluir la presencia de metástasis cerebral.
TRATAMIENTO
Para decidir cual terapia es la mejor para determinado
tipo de enfermedad son necesarios estudios controlados
y aleatorios. Debido a las diferentes características
tumorales en el momento del diagnóstico, es difícil la

TABLA 3 - CLASIFICACIÓN TNM PARA CARCINOMA HEPATOCELULAR (30)

CLASIFICACIÓN DEFINICIÓN

T1 Tumor único sin invasión vascular

T2 Tumor único con invasión vascular o tumor múltiple, ninguno mayor a 5 cm
como diámetro mayor;
T3 Tumor múltiple mayor de 5 cm o tumor invadiendo rama portal principal o
vena hepática;
T4 Tumor con invasión de órgano adyacente, a excepción de la vesícula biliar, o
perforación del peritoneo visceral.

ESTADÍOS DE LA CLASIFICACIÓN TNM

I T1 / N0 / M0
II T2 / N0 / M0
III A T3 / N0 / M0
III B T4 / N0 / M0
III C Cualquier T / N1 / M0
IV Cualquier T / Cualquier N / M1

TABLA 4 - CLASIFICACIÓN FRANCESA (33)

0 1 2 3

Índice de Karnofsky1 (%) > 80 < 80

Bilirrubina (mmol/l) <50 < 50
Fosfatasa alcalina (LMN2) <2 >2
Alfa fetoproteína (mg/l) < 35 > 35
Obstrucción portal (US) no si
Índice de Karnofsky > 80%: autonomía completa del paciente
1

LMN: límite máximo de normalidad

2

Grupo A (bajo riesgo): 0 puntos

Grupo B (riesgo intermedio): 1-5 puntos
Grupo C (riesgo alto): > 6 puntos

180 Asociación Interamericana de Gastroenterología

realización de estudios terapéuticos para CHC. El pequeño
número de tumores con el mismo estadío tumoral y las
variaciones de técnicas terapéuticas entre los equipos
especializados dificultan las conclusiones de la mejor
terapia a ser adoptada para el CHC.
Mientras tanto, existe consenso en que la detección del
tumor en fases iniciales de su desarrollo es el principal
factor relacionado con la buena respuesta terapéutica y
mejora la tasa de sobrevivencia de los pacientes. El
número de pacientes con tumores pasibles de tratamiento
curativo ha aumentado con la institución de los
programas de screening. Pacientes con tumores
diagnosticados en fases avanzadas, con invasión vascular,
multinodulares, con metástasis a distancia no se
benefician con aumento de la tasa de sobrevivencia
después de instituída la terapéutica.
En la actualidad, aproximadamente 30-40% de los
pacientes con CHC se beneficiarán con terapias
consideradas curativas. Según nuestra experiencia, en
25% de los pacientes conseguimos efectuar terapia con
fines radicales. (2, 3).
Pacientes jóvenes sin cirrosis hepática pueden presentar
CHC de variante fibrolamelar. Debido a la lenta evolución
y bajos índices de metástasis, el tratamiento de elección
es la resección quirúrgica, incluso con tumores de gran
volumen, pues la reserva funcional hepática necesaria
para el procedimiento se mantiene, ya que el hígado
remanente, en la mayoría de las veces es normal. Cuando
no es resecable, el transplante de hígado puede ser una
opción terapéutica.
TABLA 5 – CLASIFICACIÓN CUPI (CHINESE UNIVERSITY PROGNOSTIC INDEX) (32)
Variable
Clasificación TNM
I y II
III A y III B
IV A y IV B
Asintomático en el diagnóstico
Ascitis
AFP > 500 ng/mL
Bilirrubinas (µmol/L)
< 34
o 3
> 51
FOSFATASA ALCALINA > 200 IU/L
Riesgo de muerte de 3 meses: > 70% (alto riesgo); entre 30 y 70% (riesgo intermedio); <
30% (bajo riesgo)
CUPI < 1: Bajo riesgo
CUPI 2-7: Riesgo intermedio
CUPI > 8: Alto riesgo
Asociación Interamericana de Gastroenterología
A continuación, comentaremos las terapias dirigidas a
cirróticos con CHC.
Los tratamientos con fines curativos son: quirúrgicos
(resección y trasplante de hígado) y percutáneos
(alcoholización, radio-frecuencia, micro-ondas). Tasa de
sobrevivencia de 74% en 5 años puede alcanzarse en
pacientes sometidos a transplante de hígado (Tabla 7)
RESECCIÓN QUIRÚRGICA
Se considera como opción de selección para tratamiento
de pacientes con CHC. La mala reserva funcional hepática
de los cirróticos es un límite para la resección quirúrgica,
pues produce la descompensación hepática después del
procedimiento interfiriendo en la sobrevivencia de los
pacientes. Cuando los pacientes no son bien
seleccionados, la resección quirúrgica no puede
proporcionar aumento en la tasa de sobrevivencia en
comparación con la historia natural de CHC, o incluso
con otras terapias menos invasivas (37-40). La
clasificación de CHILD-PUGH y el clareo del verde de
indocianina se han utilizado para evaluar el grado de
compromiso funcional hepático antes de la indicación del
procedimiento quirúrgico. La presencia de hipertensión
portal, traducido por gradiente de presión portal (10
mmHg) (diferencia entre presión venosa hepática ocluida
y libre) se ha utilizado como factor predictivo de
descompensación hepática después de la resección
quirúrgica (37). Esto sugiere que la resección debe
indicarse en pacientes sin hipertensión portal. La medida
invasiva (angiográfica) de la presión portal puede ser
sustituida por otras señales de hipertensión portal, tales
Puntos
-3
-1
0
-4
3
2
0
4
3
181
 TABLA 6 - CLASIFICACIÓN CLIP (CANCER OF THE LIVER ITALIAN PROGRAM) (20)

Variable Puntos

CHILD-PUGH

A 0

B 1

C 2
MORFOLOGIA TUMORAL
Uni-nodular y extensión < 50% 0
Multinodular y extensión < 50% 1

Difundido (masivo) o extensión > 50% 2

ALFA-FETOPROTEÍNA
< 400 UI/ml 0
> 400 UI/ml 1

TROMBOSIS DE LA VENA PORTA

NO 0
SI 1

CLIP: 0 a 6 puntos
como, esplenomegalia, presencia de várices de esófago
en la endoscopia digestiva alta y conteo de plaquetas
menores a 100.000/mm3, que pueden utilizarse como
criterios para no realizar la resección (37).
Después de la verificación de la función hepática, la
característica tumoral también es importante en la
decisión quirúrgica. Tumor único, menor de 5 cm. En
pacientes con función hepática preservada y con buenas
condiciones clínicas para soportar el procedimiento, son
los criterios más utilizados para indicar la resección.
Nódulos mayores de 5 cm. presentan mayor probabilidad
de invasión de cápsula tumoral, invasión vascular y
presencia de nódulos satélites que indican difusión
tumoral local y sistémica.
Debido a la necesidad de tales características (tumoral y
de función hepática), menos de 10% de los pacientes serán
seleccionados para la resección quirúrgica (46). La
localización tumoral, principalmente, cuando se
encuentra en situación peri-hiliar puede ser criterio de
contra-indicación para resección, independiente de las
características del tumor. Para orientar las márgenes de
seguridad y excluir otras lesiones no visualizadas por las
técnicas de imagen pre-operatoria, la US intra-operatoria
debe ser utilizada de forma rutinaria (47).
Para preservar la masa hepática funcional deben realizarse
cirugías conservadoras (segmentectomías o sub-
segmentectomías). La tasa de sobrevivencia pos-
quirúrgica puede alcanzar 74% en 5 años (Tabla 7).
Los tumores ocurren en aproximadamente 12%, 60% y
70% en el 1er, 3er y 5to año, respectivamente (37, 46) y
se encuentran relacionados con la presencia de invasión
vascular, nódulos satélites y diferenciación tumoral (48).
La reaparición puede ser local o aparición de tumores
metacrónicos, ya que el hígado cirrótico permanece como
factor de riesgo. El tamaño tumoral (> 5 cm.), la invasión
vascular, la presencia de nódulos satélites, el ataque
bilobar, la generación de linfonodos regionales son
considerados factores relacionados a la reaparición
tumoral /37, 46)
TRASPLANTE DE HÍGADO
Debido a la mala función hepática o imposibilidad técnica
que contra-indican la resección quirúrgica, el trasplante
de hígado (Tx) se vuelve el tratamiento de elección en los
casos de CHC limitados al hígado. El Tx no sólo elimina
la neoplasia sino también puede curar la enfermedad
hepática de base. Algunos autores adoptan como
indicación de Tx, la recurrencia tumoral post-resección.
Con el pensamiento de eliminar el factor de riesgo para
la aparición de CHC, otros adoptan el Tx como tratamiento
de primera elección antes de la resección. Con adopción
de criterios de selección restrictos, como tumor único,
menor de < 5 cm., sin nódulos satélites, sin invasión
vascular, sin invasión de linfonodos regionales, sin
metástasis a distancia se puede obtener tasa de
sobrevivencia satisfactoria (12, 27, 41, 42, 43, 49). En
nuestra experiencia (12, 27), en tumores únicos menores
de 5 cm., las probabilidades de sobrevivencia llegaron a
84%, 74% y 74% el 1er, 3er y 5to años pos-Tx con
recurrencia tumoral de apenas 3,5%. Esos índices de
sobrevivencia son similares a los encontrados en Tx de
pacientes sin neoplasia (41).
En la actualidad, se considera candidato ideal para el Tx
el portador de CHC único menor de 5 cm. o hasta 3
nódulos, ninguno mayor de 3 cm., sin señales de invasión
neoplásica del sistema porta ni metástasis a distancia.

182 Asociación Interamericana de Gastroenterología

 TABLA 7 – SOBREVIVENCIA DESPUÉS DEL TRATAMIENTO
RADICAL

n 1 año 3 años 5 años

RESECCIÓN QUIRÚRGICA
LLOVET et al., 1999 (37) S/HP e BT NL 35 91 87 74
C/HP e BT NL 15 93 59 50
C/HP e BT > 1 27 74 35 25
FONG et al., 1999 (38) 100 77 47 37
ARII et al., 2000 (39) Fase 1 < 2 cm 1318 - 88 71
2 – 5 cm 2722 - - 58
YAMAMOTO et al., 2001(40) 58 97 84 61

TRANSPLANTE DE HÍGADO
FIGUERAS et al., 1997 (41) 38 82 75 63
FRANÇA, 1997(12) / LLOVET et al, 1998(27) 58 84 74 74
JONAS et al., 2001(42) 120 90 - 71
YAO et al., 2001(43) < pT2 46 91 - 72

ALCOHOLIZACIÓN
LIVRAGHI et al., 1995(44) <5 cm. CHILD A 293 98 79 47
CHILD B 149 93 63 29
CHILD C 20 64 0 0
ARII et al., 2000 (39) Fase 1 < 2 cm. 767 81 54
2 – 5 cm 587 39
YAMAMOTO et al., 2001 (40) 39 100 82 59

RADIOFRECUENCIA
BUSCARINI et al., 2001 (45) < 3,5 cm. 88 89 62 33

El número limitado de donantes con aumento de tiempo
en lista de espera, el alto costo del procedimiento, la
posibilidad de recurrencia tumoral, las frecuentes
infecciones post-operatorias, altos índices de morbilidad
perioperatoria y la calidad de vida post-quirúrgica son
aspectos que deben ser tomados en cuenta al momento
de decidir la indicación de trasplante de hígado.
Tratamiento coadyuvante pre-Tx, con el fin de impedir la
progresión tumoral hasta el procedimiento quirúrgico, ha
sido adoptado en centros de trasplantes donde el tiempo
en la lista de espera es superior a 6 meses. Aún resulta
controversial la real eficacia de esas terapias en el
pronóstico de los pacientes. Algunos grupos utilizan la
embolización arterial con o sin quimioterapia como
terapia coadyuvante pre-Tx-hepático y quimioterapia
localizada en el post-Tx (50). La asociación de técnicas
(embolización y alcoholización) evidencian un efecto anti-
tumoral satisfactorio y puede ser útil en el tratamiento
coadyuvante pre-Tx (51).
Como estrategias para aumentar la cantidad de órganos
para trasplante, se ha utilizado el trasplante en “dominó”
y el split liver. El trasplante intervivo también es una
opción para pacientes con CHC en grupos donde el tiempo
en la lista es prolongado (47).
3 Hasta 3 nódulos, ninguno > 5 cm. o
3 Hasta 5 nódulos, ninguno > 3 cm. o
3 Respuesta parcial a cualquiera de los tratamientos
y que cumplan los criterios convencionales.
Dichos criterios necesitan validez y no deben utilizarse
en la práctica clínica de rutina.
Los inmunosupresores, como la ciclosporina y el
tacrolimus, son estimuladores de regeneración hepática.
Sin embargo, su interferencia en la progresión tumoral
aún es controversial.
TRATAMIENTO PERCUTÁNEO
Las técnicas terapéuticas percutáneas más utilizadas son
la alcoholización y la radiofrecuencia. Otras terapias como
inyección de solución salina hirviente y ácido acético,
microondas, laserterapia y electrocauterización también
son utilizadas y buscan la destrucción del tumor con
margen de seguridad de hígado no tumoral. La inyección
intratumoral de etanol (IITE) es la de mayor experiencia
con varios estudios mostrando su eficacia.

Se ha discutido el uso del criterio “expandido” para
trasplante intervivos en pacientes con CHC. Ese criterio
se caracteriza por (47):
3 Tumor único < 7 cm. O
El alcohol absoluto causa necrosis coagulativa,
deshidratación celular y trombosis química de los vasos
intra-tumorales. La IITE es un procedimiento de fácil
ejecución, de buena tolerancia y de bajo costo (52, 53).
La aguja (22 Gauge) se introduce por vía percutánea

Asociación Interamericana de Gastroenterología 183

guiada por US hasta alcanzar el nódulo. La aguja de Chiba
o multiperforada puede utilizarse especialmente para la
alcoholización. Después de alcanzar el tumor, siempre
bajo visualización ecográfica, se inicia la inyección de
alcohol absoluto. La cantidad de alcohol inyectada por
sesión depende del tamaño del tumor y de la tolerancia
del paciente. Puede variar de 1 a 10 ml. en promedio 5
ml. por sesión. Volúmenes mayores por sesión no son
recomendables por el riesgo de causar extensa área de
necrosis hepática. Alcoholización en sesión única, con
inyección de gran volumen de alcohol se relató en la
literatura sin causar grandes efectos colaterales. El
número de sesiones de alcoholización dependerá del
tamaño, consistencia tumoral y distribución de alcohol
por tumor. El objetivo final de este tratamiento es obtener
necrosis total de CHC.
La complicación más frecuente es el dolor, generalmente
secundario al reflujo de alcohol hacia la cápsula hepática
o el escape de alcohol por la vena porta. Como rutina no
utilizamos sedación o analgesia antes de la IITE, sólo
anestesia local con lidocaína. Existen relatos de
hemoperitoneo, pleuritis, hemobilia, absceso hepático,
colangitis y descompensación hepática (44). También
puede observarse trombosis portal post-IITE, que puede
ser producto de la invasión tumoral del vaso o de la
trombosis química causada por el alcohol. Su diferencia
puede realizarse a través del uso de US-Doppler o de PAAF
del trombo.
La IITE debe indicarse cuando no existe indicación
quirúrgica (resección o trasplante de hígado) y en la
presencia de tumor único menor de 3cm. o de hasta tres
nódulos ninguno mayor de 3 cm., sin metástasis extra-
hepática y con reserva funcional hepática poco
deteriorada (CHILD-PUGH A y B) (39, 40, 52).
El tamaño tumoral es uno de los principales factores
relacionados con la respuesta terapéutica a la IITE.
VILANA et al. (53) analizando la alcoholización de tumores
de tamaño inferior a 4 cm., verificaron que los tumores
menores de 3cm., presentan mejor respuesta,
concluyendo que el éxito de la IITE se encuentra
relacionado con el tamaño tumoral al inicio del
tratamiento, hecho también relatado por otros autores.
Adoptando criterios estrictos, la IITE puede presentar
eficacia terapéutica similar a la resección o incluso al
transplante hepático, principalmente cuando se
seleccionan pacientes con mala función hepática para el
tratamiento quirúrgico (52).
La recurrencia tumoral puede alcanzar 60% a los 2 años
y 80% a los 5 años y está relacionada al tamaño tumoral,
a la inadecuada necrosis, a la presencia de metástasis
intra-hepática pre tratamiento o incluso a la aparición de
lesiones metacrónicas durante el seguimiento del paciente
(44, 53). La recurrencia local se encuentra en cerca de
17% de los casos.
La tasa de sobrevivencia de los pacientes sometidos a
IITE puede llegar a 64 a 100%, 63 a 82% y 29 a 59% en el
1er, 3er y 5to años de seguimiento, respectivamente,
similares a los de la resección quirúrgica (39, 40, 44, 52).
Esos índices varían de acuerdo al grado de disfunción
hepática en el momento del tratamiento.
184 Asociación Interamericana de Gastroenterología
La radiofrecuencia también se ha utilizado con éxito en
los portadores de CHC. Las indicaciones son similares a
las de IITE (54). Estudios comparando la radiofrecuencia
con la IITE suelen mostrar que el único beneficio de la
radiofrecuencia es el menor número de sesiones
terapéuticas, sin evidenciar aumento del efecto anti-
tumoral ni de la sobrevivencia de los pacientes. Debe
evitarse la realización de radio-frecuencia en lesiones
superficiales, por el riesgo de difusión tumoral por el
trayecto de la aguja.
La tasa de sobrevivencia de los pacientes sometidos a RF
es de aproximadamente 33% en 5 años (45). Optar por
IITE y radio-frecuencia depende de la experiencia de cada
grupo.
EMB OLIZACIÓN AR
EMBOLIZACIÓN TERIAL (EA)
ARTERIAL
El hecho de que la irrigación arterial sea predominante
en la circulación intra-tumoral justifica el bloqueo o
supresión sanguínea arterial tumoral como método
terapéutico. Debido a los graves efectos colaterales, la
vía quirúrgica fue abandonada siendo sustituida por el
método percutáneo, por la radiología intervencionista.
Tumores no pasibles de tratamiento radical son
considerados para EA. Pacientes con tumores múltiples,
difundidos o únicos, mayores de 5 cm., con función
hepática poco deteriorada son los principales candidatos
para tratamiento con embolización arterial (29).
Utilizando fluoroscopia, se localiza la arteria tumoral y
se efectúa la obstrucción selectiva con partículas de
gelatina o micropartículas pre formadas de polivinil. Se
puede asociar a quimioterapia con doxirubicina,
epirubicina, mitomicina o cisplatina, asociados o no al
lipiodol, sustancia retenida por las células neoplásicas.
Esas asociaciones parecen mejorar el efecto antitumoral,
a pesar de que, en la mayoría de veces, no mejora la tasa
de sobrevivencia de los pacientes (55).
El grupo de Barcelona (BCLC Group) (56) demostró que
la quimioembolización realizada en pacientes con CHC
multinodular, asintomáticos en relación al tumor, sin
invasión vascular o metástasis a distancia y con función
hepática preservada (de preferencia CHILD-PUGH A) y que
no son candidatos a transplante de hígado, puede
aumentar la tasa de sobrevivencia de pacientes cuando
se compara con el grupo de control (sin tratamiento anti-
tumoral).
La trombosis de la vena porta y el flujo portal hepatofugo
son considerados como contra-indicación relativa a la
embolización arterial por el riesgo de insuficiencia
hepática grave post-procedimiento. En reciente estudio,
realizamos EA en tres pacientes con invasión tumoral de
la vena porta confirmada por punción aspirativa del
trombo. Todos los pacientes presentaban función hepática
preservada al momento del procedimiento. Ninguno de
los pacientes presentó descompensación hepática. El
primer paciente falleció a los 21 meses de seguimiento
manteniendo el performance status test (PST) durante 19
meses. Los otros dos siguen vivos (7 meses y 1 mes de
seguimiento, respectivamente) manteniendo PST (57).
El síndrome post-embolización, caracterizado por fiebre,
dolor abdominal, náuseas y vómitos, con frecuencia auto-
limitada, se encuentra en aproximadamente 85% de los
pacientes sometidos a la EA. Quince a 30% de los
pacientes pueden presentar síntomas graves, como infarto
de vesícula biliar por embolización de la arteria cística,
arteritis, trombosis de la capa íntima de arteria hepática,
edema pulmonar, pancreatitis, o incluso insuficiencia
hepática, debido a la mala función hepática. La EA debe
evitarse en pacientes cirróticos CHILD-PUGH C (55, 58).
Existe tendencia de mayor frecuencia de síndrome post-
embolización y de toxicidad gastrointestinal en caso de
utilizar el lipiodol, como vehículo quimioterápico. La
profilaxis antibiótica no debe utilizarse de rutina en
pacientes sometidos a EA (59).
La embolización arterial causa necrosis isquémica en más
de 80% de CHC, principalmente en el área central de la
lesión permaneciendo viables las células periféricas. La
recidiva también es frecuente. En caso de recidiva o de
persistencia de células viables, puede repetirse el
procedimiento o realizar IITE post-EA. (58). Mientras que,
la posibilidad de mantener ese nivel de respuesta
terapéutica es de aproximadamente 10% a los 2 años.
Existe la tendencia que tumores mayores responden
mejor a la EA, debido, probablemente, a la
hipervascularización de CHC de mayor tamaño. (55).
Tanto la embolización como la quimioembolización deben
repetirse periódicamente. El intervalo de tiempo no está
definido pero se recomienda que sea de 3 a 6 meses.
La asociación de técnicas (EA y IITE) puede ser una
alternativa para tumores únicos mayores de 3 cm., no
pasibles de tratamiento quirúrgico. La persistencia de
células neoplásicas viables post-EA, principalmente en
la periferia de la lesión, donde la circulación predominante
parece ser venosa, justifica la adopción de otra técnica
para la complementación terapéutica (51). Además,
grandes tumores necesitan de mayor cantidad de alcohol
para necrosarlos. Realizándose al comienzo la EA se
consigue necrosar la parte central del CHC y
posteriormente, realizar la IITE en la periferia. Esa
combinación de técnicas parece ser eficaz al reducir el
tamaño tumoral y aumentar la tasa de sobrevivencia de
los pacientes (60).
La EA se ha utilizado como tratamiento coadyuvante,
cuando el paciente está en lista de espera para TX (50).
De acuerdo a nuestra experiencia, la asociación de EA e
IITE mostró buen efecto anti-tumoral en pacientes que
están en lista de espera para una Tx (51).
La posibilidad de difusión tumoral post-terapéutica
traducida por la detección de ARN-mensajero para AFP y
la mayor incidencia de metástasis pulmonar después de
realizar la EA debe considerarse al momento de decidir si
se realiza el tratamiento coadyuvante como terapia
radical.
RESPUESTA TERAPÉUTICA
La Organización Mundial de la Salud (OMS) adopta los
siguientes criterios de respuesta terapéutica (61):
Asociación Interamericana de Gastroenterología
• Respuesta Completa (RC): Desaparición completa de
las lesiones conocidas, sin aparición de nuevas lesiones
evaluada en dos observaciones con intervalo mínimo de 4
semanas.
• Respuesta Parcial (RP): Reducción de la masa
tumoral > 50% evaluada en dos observaciones con
intervalo mínimo de 4 semanas.
• Enfermedad Estable (DE): No clasificada como
RC, RP o enfermedad progresiva.
• Enfermedad Progresiva (DP): Aumento> 25% de la
masa tumoral de una o más lesiones conocidas o
aparición de nuevas lesiones.
La técnica radiológica utilizada es la tomografía
computarizada helicoidal (espiral) con la fase arterial. La
primera evaluación debe realizarse, por lo menos, 1 mes
después del procedimiento. Antes de ese periodo puede
detectarse posibles áreas de viabilidad tumoral y que
corresponden a áreas de edema peri-tumoral secundarias
al procedimiento terapéutico. La persistencia de imagen
hiperdensa en la fase arterial sugiere viabilidad tumoral.
La ausencia de captación de contraste indica necrosis del
tumor. En la RM, la pérdida de intensidad de señal en
secuencias potenciadas en T2 y después de la
administración de contraste paramagnético en secuencias
potenciadas en T1 también sugiere necrosis tumoral (62).
Se ha utilizado US-Doppler para el control terapéutico
con resultados satisfactorios. La presencia de flujo pulsátil
intratumoral indica persistencia de células tumorales
viables. Mientras que la ausencia de señal Doppler no
descarta la posibilidad de viabilidad tumoral. La
utilización de contraste ecográfico también ha
demostrado buenos resultados en la evaluación de la
respuesta terapéutica de tratamientos percutáneos (63).
Para el seguimiento post-terapéutico se recomienda
realizar trimestralmente la US y la medición de niveles
séricos de AFP y TC dinámica cada 6-8 meses. La ausencia
de aumento de lesión, de los niveles de AFP y de captación
de contraste en TC indica éxito terapéutico.
Los niveles séricos de AFP pueden utilizarse como
parámetro de respuesta terapéutica sólo si sus niveles
eran elevados antes del procedimiento. La elevación de
AFP después del tratamiento puede indicar reaparición
tumoral.
OTRAS TERAPIAS
Instituir terapia hormonal (tamoxifeno), radioterapia,
quimioterapia sistémica y utilizar interferón no mostró
resultados satisfactorios en el efecto antitumoral ni en la tasa
de sobrevivencia de los pacientes portadores de CHC (29).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Fórum sobre carcinoma hepatocelular no Brasil. Sociedade
Brasileira de Hepatologia, Florianópolis, 1995.
2. França AVC, Elias Junior J, Lima BLG, Martinelli ALC, Carrilho FJ.
Diagnosis, staging and treatment of hepatocellular carcinoma
(Review). Braz J Med Biol Res 2004; 37: 1689-1705.
185
3. Lescano M, Carneiro M, Elias Junior J, Martinelli A, França A.
Experiência inicial em la evaluación de pacientes com carcinoma
hepatocelular en un Hospital terciário. Gastroenterol Hepatol
2002;25(Supl 2):9-43 (abstract).
4. Manterola, C; Muñoz, S; Araya, JC; Calderon, C; Barroso, MS.
Carcinoma hepatocellular. Description of verified clinical
characteristics in a region of Southern Chile. Rev Med Chil, 2000,
128, 887-895.
5. Muñoz, G; Velasco, M; Thiers, V; Hurtado, C; Brahm, J; Larrondo-
Lillo, M; Guglielmetti, A; Smok, G; Brechot, C; Lama, E. Prevalence
and genotypes of hepatitis C virus in blood donors and in patients
with chronic liver disease and hepatocarcinoma in a Chilean
population. Rev Med Chil, 1998, 126, 1035-1042.
6. Teixeira, AC; Souza, FF; Martinelli, ALC; França, AVC. Associação
do polimorfismo do gene HFE e carcinoma hepatocelular nos
pacientes com cirrose hepática. VI Semana Brasileira do Aparelho
Digestivo. Recife, 17 a 21 de outubro de 2004. Gastren,
2004;16:157-8.
7. Carrilho FJ. Carcinoma hepatocelular e cirrose hepática. Estudo
caso-controle de variáveis clínicas, bioquímicas, sorológicas e
histológicas [Tese de doutorado]. São Paulo: Faculdade de
Medicina, Universidade de São Paulo, 1993.
8. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki N, hasegawa
H, Nakajima Y, Ohnishi K. Natural history of hepatocellular
carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850
patients. Cancer 1985;56:918-28.
9. Barbara L, Benzi G, Gaiani S, Fusconi F, Zironi G, Siringo S,
Rigamonti A, Barbara C, Grigioni W, Mazziotti A. Natural history
of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a multivariate
analysis of prognostic factors of tumor growth rate and patient
survival. Hepatology 1992;16:132-7.
10. Solmi L, Primerano AMM, Gandolfi L. Ultrasound follow-up of
patients at risk for hepatocellular carcinoma. Results of a prospective
study on 360 cases. Am J Gastroenterol 1996;91:1189-94.
11. Bizollon T, Rode A, Bancel B, Gueripel V, Ducerf C, Bauliex J, Trepo
C. Diagnostic value and tolerance of Lipiodol-computed
tomography for the detection of small hepatocellular carcinoma:
correlation with pathologic examination of explanted livers. J
Hepatol 1998;28:491-6.
12. França, AVC. Carcinoma hepatocelular e transplante hepático.
Valor dos métodos de imagem no diagnóstico e estadiamento
tumoral; e na sobrevida de 58 pacientes [Tese de doutorado]. São
Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, 1997.
13. Gama, GPN; Canedo, GT; Elias Junior, J; França, AVC. Carcinoma
hepatocelular com invasão vascular de veia porta. Punção
aspirativa com agulha fina como método diagnóstico. VI Semana
Brasileira do Aparelho Digestivo. Recife, 17 a 21 de outubro de
2004. Gastren, 2004;16:113-4.
14. Bru C, Maroto A, Bruix J, Faus R, Bianchi L, Calvet X, Ayuso C,
Vilana R, Gilabert R, Rodés J. Diagnostic accuracy of fine-needle
aspiration biopsy in patients with hepatocellular carcinoma. Dig
Dis Scien 1989;34:1765-9.
15. Llovet JM, Beaugrand M. Hepatocellular carcinoma: present status
and future prospects. J Hepatol 2003; 38:S136-S149.
16. Zoli M, Magalotti D, Bianchi G, Gueli C, Marchesini G, Pisi E.
Efficacy of a surveillance program for early detection of
hepatocellular carcinoma. Cancer 1996;78:977-85.
17. Okuda K. Early recognition of hepatocellular carcinoma.
Hepatology 1986;6:729-38.
18. Souza, FF; Teixeira, AC; Elias Junior, J; França, AVC. Níveis séricos
de alfa-1 fetoproteína no diagnóstico do carcinoma hepatocelular.
VI Semana Brasileira do Aparelho Digestivo. Recife, 17 a 21 de
outubro de 2004. Gastren, 2004;16:174.
19. The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. A
new prognostic system for hepatocellular carcinoma: A
retrospective study of 435 patients. Hepatology 1998;28:751-5.
186 Asociación Interamericana de Gastroenterología
20. The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators.
Prospective validation of the CLIP score: A new prognostic system
for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma.
Hepatology 2000;31:840-5.
21. Choi BI, Shin YM, Han JK, Chung JW, Park JH, Han MC. Focal
hepatic nodules after transcatheter oily chemoembolization.
Detection with spiral CT versus conventional CT. Abdom Imaging
1996;21:33-6.
22. Shimamoto K, Sakuma S, Ishigaki T, Ishiguchi T, Itoh S, Fukatsu
H. Hepatocellular carcinoma. Evaluation with color Doppler US
and MR imaging. Radiology 1992;182:149-53.
23. Utsunomiya T, Matsumata T, Adachi E, Honda H, Sugimachi K.
Limitations of current preoperative liver imaging techniques for
intrahepatic metastatic nodules of hepatocellular carcinoma.
Hepatology 1992;16:694-701.
24. Burrel, M; Llovet, JM; Ayuso, C; Iglesias, C; Sala, M;, Miquel, R;
Caralt, T; Ayuso, JR, Sole, M, Sanchez, M; Brú, C;, Bruix, J, for
BCLC group. MRI angiography is superior to helicoidal CT for
detection of HCC prior to liver transplantation. An explant
correlation. Hepatology, 2003, 38, 1034-1042.
25. Ikeda K, Saitoh S, Koida I, Tsubota A, Arase Y, Chayama K, Kumada
H. Imaging diagnosis of small hepatocellular carcinoma.
Hepatology 1994;20:82-7.
26. Takayasu K, Shima Y, Muramatsu Y, Goto H, Moriyama N, Yamada
T, makuuchi M, Yamasaki S, Hasegawa H, Okazaki N, Hirohasi S,
Kishi K. Angiography of small hepatocellular carcinoma. Analysis
of 105 resected tumors. AJR 1986;147:525-9.
27. Llovet JM, Bruix J, Fuster J, Castells A, Garcia-Valdecasas JC,
Grande L, França A, Bru C, Navasa M, Ayuso MC, Sole M, Real MI,
Vilana R, Rimola A, Visa J, Rodes J. Liver transplantation for small
hepatocellular carcinoma: the tumor-node-metastasis
classification does not have prognostic power. Hepatology
1998;27:1572-7.
28. França A, Giordano H, Trevisan M, Escanhoela C, Seva-Pereira T,
Zucoloto S, Martinelli A, Soares E. Fine needle aspiration biopsy
improves the diagnostic accuracy of cut needle biopsy of focal
liver lesions. Acta Cytol 2003;47:332-336.
29. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R,
Burroughs AK, Christensen E, Pagliaro L, Colombo M, Rodés J.
Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions
of the Barcelona-2000 EASL conference. J Hepatol 2001;35:421-
30.
30. Greene F, Page D, Fleming I, Fritz A, Balch C, Haller D, Morrow M.
AJCC cancer staging handbook, 6th ed.. New York: Springer-Verlag,
2002. pp.145-153.
31. Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma:
the BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999;19:329-38.
32. Leung TWT, Tang AMY, Zee B, Lau WY, Lai PBS, Leung KL, Lau JT,
Yu SC, Johnson PJ. Construction of the Chinese University
Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and comparison
with the TNM staging system, the Okuda staging system, and the
cancer of the liver Italian program staging system. Cancer
2002;94:1760-9.
33. Chevret S, Trinchet J-C, Mathieu D, Rached AA, Beaugrand M, Chastang
C. A new prognostic classification for predicting survival in patients
with hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1999;31:133-41.
34. Cillo, U; Bassanello, M; Vitale, A; Grigoletto, FA; Burra, P; Fagiuoli,
S; D’Amico, F; Ciarliglio, FA; Boccagni, P; Brolese, A; Zanus, G;
D’Amico, DF. The critical issue of hepatocellular carcinoma
prognostic classification: which is the best tool available? J
Hepatol, 2004, 40, 124-131
35. Souza, F; Teixeira, A; Piccoli, L; Lima, B; Elias Junior, J; Martinelli,
A; França, A. Carcinoma hepatocelular (CHC) no Brasil.
Estadiamento e tratamento similares aos relatados na Europa.
GED, 2003, 22, supl.3, S14.
36. França AVC, Martinelli ALC, Sankarankutti A, Rizzo C, Castro e
Silva Junior and Grupo Integrado de Transplante de Fígado do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
 da Universidade de São Paulo. Brain Metastasis of a HCC after
OLT. Liver Transplant 2002, 8 (Supl): 218 (abstract).
37. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical
treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus
transplantation. Hepatology, 30:1434-1440, 1999.
38. Fong Y, Sun RL, Jarnagin W, Blumgat LH. An analysis of 412 cases
of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann Surg
1999;229:790-9.
39. Arii S, Yamaoka Y, Kutagawa S, Inoue K, Kobayashi K, Kojiro M,
Makuushi M, Nakamura Y, Okita K, Yamada R. Results of surgical
and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular
carcinoma: a retrospective and nationwide survey in Japan.
Hepatology 2000;32:1224-9.
40. Yamamoto J, Okada S, Shimada K, Okusata T, Yamasaki S, Ueno
H, Kosuge T. Treatment strategy for small hepatocellular
carcinoma: comparison of long-term results after percutaneous
ethanol injection therapy and surgical resection. Hepatology
2001;34:707-13.
41. Figueras J, Jaurrieta E, Valls C, Benasco C, Rafecas A, Xiol X,
Fabregat J, Casanovas T, Torras J, Baliellas C, Ibañez L, Moreno P,
Casais L. Survival after liver transplantation in cirrhotic patients
with and without hepatocellular carcinoma: a comparative study.
Hepatology 1997;25:1485-9.
42. Jonas S, Bechstein WO, Steinmüller T, Herrmann M, Radke C, Berg T,
Settmacher U, Neuhaus P. Vascular invasion and histopathologic
grading determine outcome after liver transplantation for
hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Hepatology 2001;33:1080-6.
43. Yao FY, Ferrel L, Bass NM, Watson JJ, Bachetti P, Venook A, Ascher
NL, Roberts JP. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma:
expansion of the tumor size limits does not adversely impact
survival. Hepatology 2001;33:1394-403.
44. Livraghi T, Giorgio A, Marin G, Salmi A, De Sio I, Bolondi L, Pompili
M, Brunello F, Lazzaroni S, Torzilli G, Zucchi A. Hepatocellular
carcinoma and cirrhosis in 746 patients. Long-tern results of
percutaneous ethanol injection. Radiology 1995;197:101-8.
45. Buscarini E, Di Stasi M, Vallisa D, Quaretti P, Rocca A. Percutaneous
radiofrequency abalation of small hepatocellular carcinoma: long-
term results. Eur Radiol 2001;11: 914-21.
46. Fuster J, García-Valdecasas JC, Grande L, Tabet J, Bruix J, Anglada
T, Taurá P, Lacy AM, Gonzalez X, Vilana R, Bru C, Solé M, Visa J.
Hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Results of surgical
treatment in a European series. Ann Surg 1996;233:297-302.
47. Bruix J, Lllovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy
in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:519-24.
48. Michel J, Suc B, Fourtanier G, Durand D, Rumeau JL, Rostaing L,
Lloveras JJ. Recurrence of hepatocellular carcinoma in cirrhotic
patients after liver resection or transplantation. Transpl Proc
1995;27:1798-800.
49. Mazzaferro V, Regalla E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti
F, Montalto F, Ammatuna M, Morabito A, Gennari L. Liver
transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinoma
inpatients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-9.
50. Vennok Ap, Ferrel Ld, Roberts JP, Emond J, Frye JW, Ring E, Ascher
NL, Lake JR. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma.
Results with preoperative chemoembolization. Liver Transpl Surg
1995;1:242-8.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
51. França AVC, Lescano MAL, Martinelli ALC. Tratamiento
combinado coadyuvante para el carcinoma hepatocelular previo
al trasplante hepático. Gastroenterol Hepatol 2002;25:153-5.
52. Livraghi T, Bolondi L, Buscarini L, Cottone M, Mazziotti A,
Morabito A, Torzilli G, The Italian Cooperative HCC Study Group.
No treatment, resection and ethanol injection in hepatocellular
carcinoma. A retrospective analysis of surgical in 391 patients
with cirrhosis. J Hepatol 1995;22:522-6.
53. Vilana R, Bruix J, Bru C, Ayuso C, Solé M, Rodés J. Tumor size
determines the efficacy of percutaneous ethanol injection for the
treatment of small hepatocellular carcinoma. Hepatology
1992;16:353-7.
54. Livraghi T, Goldberg Sn, Lazzaroni S, Meloni F, Solbiati L, Gazelle
GS. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-
frequency ablation versus ethanol injection. Radiology
1999;210:655-61.
55. Spreafico C, Marchiano A, Regalia E, Frigerio LF, Garbagnati F,
Andreola S, Millena M, Lanocita R, Mazzaferro V.
Chemoembolization of hepatocellular carcinoma in patients who
undergo liver transplantation. Radiology 1994;192:687-90.
56. Llovet JM, Real M, Montaña X, Planas R, Coll S, Aponte J, Ayuso
C, Salà M, Muchart J, Sola R, Rodés J, Bruix J. Arterial embolization
or chemoembolization versus symptomatic treatment in patients
with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized
controlled trial. Lancet 2002;359:1734-9.
57. Canedo, G; Gama G; Elias Junior, J; França, AVC. Embolização
seletiva da artéria hepática no tratamento do carcinoma
hepatocelular com invasão vascular da veia porta. VI Semana
Brasileira do Aparelho Digestivo. Recife, 17 a 21 de outubro de
2004. Gastren, 2004;16:165-6.
58. Groupe D’etude et de traitment du carcinome hepatocellululaire.
A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative
treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J
Med 1995;332:1256-61.
59. Castells A, Bruix J, Ayuso C, Bru C, Montanyà X, Boix L, Rodés J.
Transarterial embolization for hepatocellular carcinoma.
Antibiotic prophylaxis and clinical meaning of postembolization
fever. J Hepatol 1995;22:410-5.
60. Koda M, Murawaki Y, Mitsuda A, Oyama K, Okamoto K, Odobe Y,
Suou T, Kawasaki H. Combination therapy with transcatheter
arterial chemoembolization and percutaneous ethanol injection
compared with percutaneous ethanol injection alone for patients
with small hepatocellular carcinoma. A randomized control study.
Cancer 2001;92:1516-24.
61. Miller AB, Hoosgstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results
of cancer treatment. Cancer 1981;47:207-14.
62. Bartolozzi C, Lencioni R, Caramella D, Falaschi F, Cioni R, Dicoscio
G. Hepatocellular carcinoma. CT and MR features after
transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol
injection. Radiology 1994;191:123-8.
63. Vilana, R; Llovet, JM; Bianchi, L; Sanchez, M; Pagés, M; Sala, M;
Gilabert, R; Nicolau, C; Garcia, A; Ayuso, C; Bruix, J; Brú, C for
BCLC group. Contrast-enhanced power Doppler sonography and
helicoidal computed tomography for assassment of vascularity
of small hepatocellular carcinomas before and after percutaneous
ablation. J Clin Ultrasound, 2003, 31, 119-128.
187
CÁNCER DE VESÍCULA BILIAR

Dr. Guido Villa-Gómez R.*; Dr. Nicolás Mitru T.**; Dr. Ernesto Loza C.***; Dra. Moira Ibargüen B.****

INTRODUCCIÓN en los nativos del sudoeste norteamericano, que en la

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), los población general de esa región geográfica. Por el
tumores malignos de la vesícula biliar se clasifican en contrario, se observan tasas bajas en el resto de la
epiteliales, no epiteliales, endocrinos y misceláneos (1)
(1). población de Estados Unidos de Norteamérica, China,
Este capítulo se refiere fundamentalmente al Nigeria y Nueva Zelanda.
adenocarcinoma de vesícula biliar, considerado dentro de La mortalidad por CPVB en países sudamericanos como
los tumores epiteliales, al que vamos a denominar Bolivia y Chile es una de las más altas del mundo. Se
CPVB
carcinoma primario de vesícula biliar (CPVB
CPVB). Fue descrito considera que las tasas mas altas se sitúan en el rango
por primera vez en 1777 por Maximillan de Stoll (2). de 3.5 a 15.5 en los indios mapuches de Chile, bolivianos
e hispano-chilenos (3). De acuerdo con Parkin y cols., en
Bolivia, en el departamento de La Paz, se registran las
EPIDEMIOLOGÍA tasas mas altas del mundo tanto en mujeres como en
El CPVB
CPVB, es el tumor maligno más frecuente del tracto varones con 15.5 y 7.5 por 100.000 habitantes
biliar. Datos obtenidos sobre la base de registros respectivamente (4). Figura 1.
internacionales de cáncer, revelan grandes diferencias
geográficas y raciales en la incidencia de esta enfermedad.
Los grupos poblacionales con la más alta incidencia son
los indoamericanos, hispanoamericanos y la población
judía del norte de Europa. Es 2 a 6 veces más frecuente

(*): Director del Instituto de Gastroenterología Boliviano-

Japonés
Director y Docente del Centro de Entrenamiento en
Gastroenterología y Endoscopia Digestiva para
Latinonoamérica OMGE/OMED
Past Presidente de la Sociedad Interamericana de
Endoscopia Digestiva
Docente Adjunto de Postgrado de la Facultad de Medicina
de la Universidad Mayor de San Andrés
Casilla Postal 8578. La Paz – BOLIVIA
Telf. 591-2-2246424 / 591-2-2421133. Fax: 591-2-2246243
e-mail: villagomezroig@hotmail.com
gvillagomez@igbj.org.bo
(**): Cirujano del Instituto de Gastroenterología Boliviano-
Japonés
Docente Titular del Centro de Entrenamiento en
Gastroenterología y Endoscopia Digestiva para FIGURA 1. INCIDENCIA DE CÁNCER EN 5 CONTINENTES
Latinoamérica OMGE/OMED
Docente Adjunto de Postgrado de la Facultad de Medicina
de la Universidad Mayor de San Andrés Sin embargo, el Registro Nacional del Cáncer de Bolivia,
(***): Médico del Instituto de Gastroenterología Boliviano- muestra cifras aún mas altas para el Departamento de La
Japonés Paz, que alcanzan a 28,5 y 13,7 sobre 100.000 habitantes
Docente Titular del Centro de Entrenamiento en
Gastroenterología y Endoscopia Digestiva para en mujeres y varones respectivamente (5, 6) . En la
Latinoamérica OMGE/OMED publicación de Parkin, Incidencia de Cáncer en 5
Docente Adjunto de Postgrado de la Facultad de Medicina Continentes, llama la atención que Chile no está
de la Universidad Mayor de San Andrés considerado, siendo que la mas alta tasa de mortalidad
(****): Médico del Instituto de Gastroenterología Boliviano-Japonés
Docente Titular del Centro de Entrenamiento en por CPVB en el mundo, se registra en la región de la
Gastroenterología y Endoscopia Digestiva para Araucania, al sur de Chile, con 35 por 100.000 habitantes.
Latinoamérica OMGE/OMED
Profesor Titular de Clínica Médica de la Facultad de Las tasas mas bajas se han observado en habitantes de
Medicina de la Universidad Mayor de San Andrés raza negra de Zimbabwe y en países como España e India.

188 Asociación Interamericana de Gastroenterología

ETIOPATOGENIA
Se ha demostrado, en estudios de composición de la bilis
en pacientes con litiasis y con CPVB
CPVB, que en el último
grupo existen altos niveles de ácido litocólico, como
resultado de la alterada sulfatación de los conjugados de
litocolato secretados en la bilis, que ocasionaría la
presencia de ácido litocólico libre, altamente tóxico, que
para algunos autores puede ser considerado como
carcinógeno o co-carcinógeno (7,8).
Otro factor importante, aparentemente asociado al
desarrollo del CPVB, es la infección por Salmonella typhi
en portadores crónicos, condición altamente prevalente
en diversas áreas del mundo, en el norte de la India y de
manera particular en Bolivia. Welton y col., han observado
una asociación entre portadores de Salmonella typhi y
cáncer hepatobiliar. Se ha postulado la teoría de que la
presencia de la bacteria en la bilis podría alterar las sales
biliares, las que a su vez se constituirían en un factor
predisponente para el desarrollo de estos tumores
malignos (9).
Por razones desconocidas, el riesgo de desarrollar CPVB
CPVB,
es sustancialmente mayor en vesículas calcificadas. En
pacientes con quistes congénitos de colédoco, también
se ha observado un mayor riesgo. Factores ocupacionales,
como el de la industria automotriz y de la goma,
parecerían estar también relacionados con éste tipo de
cáncer (10,11,12,13).
Últimamente, se ha sugerido relación entre Helicobacter
sp y CPVB. Varias especies de Helicobacter podrían estar
asociadas con inflamación crónica del tracto biliar en
humanos. Sin embargo, aún se requiere de futuros
estudios que demuestren un rol causante de la bacteria
para desarrollo de CPVB
CPVB, antes de aceptar esta teoría (14).
La malignización de tumores benignos de la vesícula
biliar, también ha sido propuesta. La secuencia adenoma
- adenocarcinoma ha sido sugerida en base a estudios
histopatológicos. El riesgo de transformación maligna del
adenoma, parece dependiente del tamaño de éste, ya que
todos los adenomas con cambios malignos, presentaban
un tamaño mayor a 12 mm. de diámetro y el tiempo de
transformación maligna, ha sido estimado en 15 años.
En esta transformación, se está estudiando la presencia
de mutaciones de los genes K-ras, p53 y p16 (15).
Se han identificado cambios precancerosos en vesículas
esclero atróficas resecadas, las mismas que revelaban
expresión positiva de mutación genética, no solo para el
p53, sino también para el KI-67, INOS y COX-2. Los
resultados de estos estudios sugieren que la esclero
atrófia de la pared vesicular, podría ser un cambio
temprano hacia la carcinogénesis (18).
En Bolivia, dos factores importantes relacionados con el
origen de este cáncer, son el genético-racial, debido a
que la población indígena autóctona es la más afectada y
el factor dietético. Estudios epidemiológicos con
encuestas dietéticas en poblaciones con litiasis y CPVB
CPVB,
han demostrado que el consumo de una dieta pobre en
proteínas, se asocia a un consecuente incremento del
ácido litocólico no sulfatado, que podría influir en la
génesis de estos tumores. Esta es la dieta característica
Asociación Interamericana de Gastroenterología
de las poblaciones indígenas aymaras que habitan la
región altiplanica de Bolivia.
La litiasis biliar se constituye en el factor asociado más
importante. La relación litiasis – CPVB CPVB, ha sido
mencionada en varias publicaciones. En estudios de
autopsia en la ciudad de La Paz, la asociación fue del
88%. En un estudio del Instituto de Gastroenterología
Boliviano-Japonés de La Paz, sobre el comportamiento
del cáncer digestivo, se encontró una asociación del 100%
(17)
. Los cálculos grandes, con diámetro mayor a 20 mm.,
parecerían conllevar mayor riesgo. Es posible que la
irritación determinada por la presencia de los cálculos,
con daño continuo del epitelio mucoso y reparación de
éste con procesos de inflamación crónica reiterativa,
pudieran determinar, en el transcurso de los años, un
mayor riesgo de malignización de la mucosa
vesicular(16,17,18).
Yamaguchi y col., de la Universidad de Fukuoka, así como
posteriores estudios, han encontrado alta incidencia de CPVB
en pacientes con anomalía de la unión de los conductos
pancreático- biliar, sin quiste de colédoco. Esta relación se
da cuando la distancia en la implantación del conducto
pancreático en colédoco distal, es mayor a 15 mm(19,20).
La edad media de presentación varia según las diferentes
publicaciones, entre los 44,7 y 70 años y el sexo más
afectado es el femenino con una relación de 4:1 (17).
PATOLOGÍA
De acuerdo con Roa I. y cols., en el adenocarcinoma de
vesícula biliar, se reconocen dos grandes modelos a través
de los cuales se produciría la transformación maligna: la
secuencia displasia – carcinoma y la secuencia adenoma –
carcinoma. La primera se da a partir de las alteraciones
del epitelio propio de la mucosa vesicular, en el que aparece
metaplasia, sobre esta aparece displasia, la cual progresa
a carcinoma in situ y posteriormente a invasor. La segunda
vía propone la transformación maligna a partir de un tumor
glandular, inicialmente benigno, como el adenoma. Entre
otras lesiones precursoras de este tumor, está descrita la
hiperplasia atípica que podría evolucionar posteriormente
a carcinoma in situ y después a carcinoma invasor.
Desde el punto de vista macroscópico, se han descrito dos
tipos de tumores: el infiltrante, que es el más frecuente,
generalmente escirroso, que en su superficie orientada
hacia la luz vesicular puede experimentar ulceración e
infiltrar las estructuras adyacentes en forma precoz y el
tipo fungiforme o polipoide que crece hacia la luz vesicular
como una masa irregular que simultáneamente invade la
pared subyacente. Cuando son descubiertos estos tumores,
casi todos han invadido el hígado de manera centrífuga y
muchos se han extendido al conducto cístico, vías biliares
y ganglios del hilio hepático (15).
Según la Sociedad Japonesa de Cirugía Biliar, se
consideran las siguientes formas macroscópicas: papilar
o pedunculado, nodular o no pedunculado, infiltrativa,
de llenado (filling up form), masivo y formas especiales.
Considerando su localización, el 60% se ubican en el
fondo de la vesícula, el 30% en el cuerpo y cerca del 10%
en el cuello vesicular.
189
Histológicamente los adenocarcinomas son los más T4 Tumor que invade mas de 2 cm hacia el hígado y/o
frecuentes, corresponden a más del 80% de los casos, se hacia dos o mas órganos adyacentes.
originan en el epitelio vesicular y progresivamente
invaden su pared. Son generalmente bien diferenciados, N Ganglios linfáticos regionales
secretores de mucus, con estructura papilar o túbulo- N1 Metástasis en ganglio cístico, pericoledocianos,
papilar y de crecimiento polipoide. La variedad papilar hiliares.
parece ser de crecimiento más lento, con metástasis N2 Metástasis en ganglios peripancreaticos,
tardías y con un relativo mejor pronóstico en comparación periduodenales,periportales, celiacos y/o
con las otras variedades. Recientemente se ha incluido mesentéricos superiores.
en la clasificación del adenocarcinoma vesicular, el de
células claras, que se puede confundir con el carcinoma M Metástasis a distancia
metastásico de origen renal o con el adenocarcinoma de M0 No existen metástasis a distancia
origen intestinal; este último está formado M1 Metástasis a distancia presentes
fundamentalmente por células “goblet” o secretoras de
mucus y epitelio de aspecto colónico. ESTADÍOS
Otras variedades histológicas son el carcinoma ESTADIO 0: Tis N0 M0
adenoescamoso, carcinoma escamoso, carcinoma ESTADIO I: T1 N0 M0
indiferenciado y misceláneas (carcino sarcoma, carcinoide, ESTADIO II: T2 N0 M0
rabdomiosarcoma embrionario, melanoma, linfoma). ESTADIO III: T1 N1 M0
T2 N1 M0
En general los tumores vesiculares son de crecimiento T3 N0 M0
rápido, cuando dan lugar a manifestaciones clínicas ya T3 N1 M0
han invadido extensamente los tejidos contiguos. Existe ESTADIO IV-A: T4 N0 M0
una gran tendencia a la rápida invasión local, apareciendo T4 N1 M0
las metástasis a distancia sólo en fases tardías de la ESTADIO IV-B: Cualquier T N2 M0
enfermedad. La diseminación se realiza de manera más Cualquier T Cualquier N M1
común por la vía linfática comprometiendo primero a los
ganglios pericísticos y pericoledocianos a lo largo del lado La figura 2, propuesta por nuestro grupo, ayuda a la
derecho del conducto biliar. interpretación práctica del componente T de la
Por continuidad se extienden al hígado y por vía clasificación TNM.
intraperitoneal al estómago, duodeno y ángulo hepático
del colon. De manera muy frecuente, por vía intraluminal,
las lesiones polipoideas pueden obstruir el conducto
cístico en una fase precoz, ocasionando manifestaciones
clínicas tempranas.
Muchos pacientes presentan grandes masas tumorales
con invasión profunda al hígado y estructuras del hilio
hepático, extensas metástasis regionales y menos
frecuentemente, carcinomatosis peritoneal (21).
La clasificación actualmente aceptada es la TNM (revisión
del AJCC, 1997), de gran utilidad para el estudio
comparativo entre las series de distintos grupos.
FIGURA 2: INTERPRETACIÓN DEL COMPONENTE T DE LA
CLASIFICACIÓN TNM
Clasificación y estadiaje TNM para el CPVB: Propuesta En general, se habla de carcinoma temprano, cuando se
por la International Union Against Cáncer (UICC) y el encuentra en las etapas I y II y de carcinoma avanzado en
American Joint Comité on Cancer (AJCC) (22). las etapas III y IV.
Finalmente, se define como carcinoma temprano de la
TNM Clasificación clínica vesícula biliar a aquel tumor T1 confinado a la mucosa
T (T1a) o a la muscularis (T1b), de acuerdo a la clasificación
Tumor primario
Tis Cancinoma in situ TNM.
T1 Tumor que invade la mucosa o la capa muscular
T1a mucosa
T1b muscular
T2 Tumor que invade el tejido conectivo perimuscular,
sin invadir mas allá de la serosa o el hígado.
T3 Tumor que invade mas allá de la serosa y/o un
órgano adyacente (invasión de 2 cm o menos hacia
el hígado).

190 Asociación Interamericana de Gastroenterología


FIGURA 3 : A. CÁNCER TEMPRANO DEL FONDO DE LA
VESÍCULA BILIAR, B.
DEL CUERPO, C. DEL CUELLO. D.
CÁNCER AVANZADO DEL FONDO
PRESENTACIÓN CLÍNICA
El cuadro clínico es inespecífico, depende del momento
en el que el paciente acude a la consulta y puede
superponerse al de la colelitiasis. El síntoma más
frecuente es el dolor persistente en hipocondrio derecho
(75%), seguido del síndrome paraneoplásico (40%),
ictericia (35%), náuseas y vómitos (30%), aunque puede
haber evidencias clínicas de diseminación intraperitoneal
del tumor.
El hallazgo de una masa palpable en hipocondrio derecho
sugiere fuertemente el diagnóstico, al mismo tiempo que
indica casi siempre el estadío avanzado de la enfermedad.
Cuando el tumor o los ganglios linfáticos regionales
comprometen la vía biliar, se presenta ictericia,
ocasionalmente colangitis y aún formación de abscesos
hepáticos (3).
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS DE
DIAGNÓSTICO
Laboratorio Clínico .- Los exámenes de laboratorio poco
Clínico.-
ayudan al diagnóstico ya que son en su mayoría
inespecíficos:
Hemograma: Puede encontrarse anemia moderada y
ocasionalmente leucocitosis, esta última en los casos de
sobreinfección.
Química Sanguínea: La posible elevación de las
bilirrubinas, fosfatasa alcalina, 5-nucleotidasa y
gamaglutamiltransferasa es inespecífica para el diagnóstico
de CPVB
CPVB. Cuando están alteradas son características de
colestasis con elevación de la bilirrubina a expensas de la
fracción directa. Posibles mayores aumentos de la fosfatasa
alcalina serían de interés clínico, pues permitirían
sospechar la propagación hepática del tumor en ausencia
de ictericia o antes de que aparezca ésta.
El antígeno sérico mas utilizado en la práctica clínica y
de mas valor para el CPVB es el CA19-9, sintetizado por
las células del epitelio ductal biliar y pancreático. La
cuantificación de valores mayores a 20 U/ml, tiene una
sensibilidad del 79,4% y una especificidad del 79.2%,
Asociación Interamericana de Gastroenterología
siendo por ello de gran utilidad en casos de hallazgos
radiológicos ambiguos o indeterminados.
El antígeno carcinoembrionario, en concentraciones
mayores de 4ug/L, tiene un 93% de especificidad, con
solamente un 50% de sensibilidad (3,18).
Estudios de Gabinete
Gabinete.-.- El ultrasonido junto a la
tomografía computada, son los métodos ideales para el
diagnóstico del CPVB
CPVB. La naturaleza no invasiva y la alta
sensibilidad diagnóstica de estos dos métodos, son sus
principales ventajas.
Ultrasonido (US): Los hallazgos de US dependen del
tamaño y morfología del tumor, así como de su grado de
extensión. Los más precoces son área de engrosamiento
localizado de la pared vesicular, lesión polipoidea de
bordes irregulares y/o desaparición del contorno externo
normal de la vesícula, que queda reemplazado por una
configuración ondulada.
En las lesiones localizadas, puede observarse la pared
vesicular engrosada, hipoecogénica, con transición
abrupta o gradual en relación a la pared normal. Los
tumores localizados se encuentran normalmente en el
infundíbulo o fondos vesiculares, afectando rara vez a la
región del cuerpo.
Otros hallazgos ecográficos frecuentes son, presencia de
masa sólida que llena la vesícula biliar con fuertes ecos
difusos, presente en el 42% de los casos, marcado
aumento del grosor de la pared vesicular con infiltración
al hígado, presente en el 23% de los casos, masa fungosa
con crecimiento intraluminal de contornos irregulares,
presente el 23% de los casos y finalmente masa fungosa
o polipoide con marcado engrosamiento de la pared.
También se describen hallazgos ecográficos asociados
como ser colelitiasis, colecistitis o empiema, metástasis
hepáticas, etc. La ecografía doppler color puede también
ayudarnos en el estudio del CPVB
CPVB. Permite un diagnóstico
seguro del tumor por la demostración del flujo, lo que
elimina interpretaciones alternativas, como de barro biliar.
El prestar atención a los hallazgos ecográficos más sutiles
en el CPVB permitirá su detección precoz. El diagnóstico
ecográfico puede hacerse en el 84.6% de los pacientes.
La variedad de tumor más frecuente desde el punto de
vista ecográfico parece ser de masa que ocupa el área
vesicular. Se debe considerar que la interpretación
ecográfica puede relacionarse con falsos positivos y falsos
negativos (26). Figura 4
FIGURA 4: TUMOR VESICULAR INTRALUMINAL Y
COLELITIASIS
191
Tomografía Computada (T C): La TC muestra hallazgos
(TC):
comparables a los del US, sin embargo tiene especial utilidad
en determinar con alta precisión la extensión de la
enfermedad (metástasis, linfadenopatía, compromiso
vascular, carcinomatosis peritoneal), en tanto que el US sería
capaz de definir con mayor claridad el tipo estructural del
tumor y sobre todo su asociación con litiasis, por lo que ambos
métodos diagnósticos se complementan. Figuras 5 y 6
FIGURA 5: TUMOR VESICULAR INFILTRANTE A LOS
SEGMENTOS IV Y V DEL HÍGADO
FIGURA 6: TUMOR LOCALIZADO EN EL FONDO VESICULAR
Se han descrito 4 tipos de CPVB
CPVB, diagnosticados por TC,
similares a los de la clasificación ecográfica. La
sensibilidad diagnóstica de la TC llega al 85% en este tumor
(26)
. frente al 29%, para la invasión parietal (T), del 70% frente
La punción aspirativa con aguja fina, bajo guía de US o TC
es el otro aporte de estos dos métodos. Esta indicada en
aquellos casos de duda diagnóstica y en aquellos otros de
cáncer avanzado con la finalidad de confirmar el
diagnóstico. La certeza diagnóstica se estima en torno al
88%, con tasa casi nula de falsos positivos, sin embargo se
menciona riesgo potencial de diseminación de un cáncer
operable por el trayecto de punción (13,27).
La TC helicoidal, en los estadíos T1, T2, T3 y T4 tiene una
sensibilidad del 33%, 64%, 80% y 100% respectivamente y
especificidad del 94%, 80%, 81% y 91%, según Yoshimitsu
K. y cols (28).
Resonancia Magnética (RM): Muestra alteraciones
morfológicas similares a los de la TC. Los pocos trabajos
publicados sobre RM para el estudio de esta enfermedad
han demostrado que puede detectar el tumor y la magnitud
de su extensión con alta confiabilidad.
En todos los casos el tumor se muestra hipointenso en las
secuencias de T1, e hiperintenso en las secuencias T2. Los
cálculos son mejor detectados por la RM que por la TC y
192 Asociación Interamericana de Gastroenterología
aparecen como estructuras con señal de baja intensidad,
en ocasiones atrapados en medio de la masa tumoral. La
RM proporciona mejores imágenes relacionadas con la
invasión directa del tumor al hígado y a las estructuras
vasculares a nivel del ligamento hepatoduodenal (29).
Angiografía: El estudio angiográfico también contribuye
al diagnóstico. Es capaz de revelar desplazamiento de las
estructuras vasculares hepáticas, vena porta y arteria
hepática, por la masa tumoral. En la fase arterial, pueden
definirse cambios vasculares relacionados con el tumor
vesicular (30).Figura 7
FIGURA 7: CAMBIOS VASCULARES A NIVEL VESICULAR
(FASE ARTERIAL/CAPILAR)
Ultrasonido Endoscópico (USE): La sensibilidad de esta
técnica en el diagnóstico de la patología vesicular ha
demostrado ser superior a la del US convencional, por ello
este método diagnóstico ya ha sido incluido en el estudio
del estadiaje del cáncer vesicular. Se ha demostrado que
el USE tiene una sensibilidad del 100% para detectar
invasión hepática del tumor, superior a la RM y la TC
helicoidal. En un futuro no muy lejano podría constituirse
en el método de diagnóstico precoz de este cáncer a través
de la ventana duodenal (31).
En un estudio de Gress y cols. para constatar la eficacia
de este método en comparación con la TC helicoidal,
resultó ser de gran valor con grados de certeza del 90%
al 55% para la afección ganglionar (N) y 87% frente al
60% para la invasión vascular. Su limitación radica en la
dependencia del operador y escasa disponibilidad (32).
Colangio
Colangio-P-P ancreatografía Endoscópica Retrógrada
-Pancreatografía
(CPER): Permite valorar el compromiso tumoral de las
vías biliares intra y extrahepáticas que puede estar
ocasionado por infiltración tumoral o compresión
extrínseca de las mismas, así como la toma de biopsias y/
o cepillado de la mucosa de la región comprometida (18).
Colangiografía T ransparietohepática: Es otro método
Transparietohepática:
diagnóstico cuya elección está justificada cuando una
CPER no ha sido diagnóstica, ha sido fallida, se requiere
definir mejor la estructura biliar o cuando existe
contraindicación para La CPER (18).
Laparoscopia: Es ideal para detectar y estudiar de manera
directa el CPVB ya que permite identificar con facilidad la
extensión del tumor sobre el hígado y las metástasis
hepáticas. Actualmente se practica la laparoscopía con
biopsia dirigida con lo cual la sensibilidad diagnóstica de
este método llega a ser superior al 90% (18).
TRATAMIENTO
En general, el tratamiento deberá ser individualizado para
cada paciente y depende fundamentalmente del estadío
de la enfermedad al momento del diagnóstico, además
de otros factores tales como la edad, estado nutricional,
condiciones generales, estado funcional cardiopulmonar,
hepático y renal, los que pueden influir en la selección de
la terapia.
Cirugía: Los reportes en cuanto a resultados quirúrgicos
han sido en general revisiones retrospectivas sin
uniformidad en cuanto a estadificación tumoral, lo cual
hace difícil su evaluación y la adopción de un consenso
acerca de cual es el enfoque quirúrgico óptimo en el
manejo de esta enfermedad. En la actualidad, se carecen
de estudios controlados randomizados que definan cual
es el tratamiento quirúrgico de elección para los pacientes
con CPVB (33). Por otro lado, es importante considerar que,
el diagnóstico de CPVB – especialmente en estadíos
tempranos- es difícil y con frecuencia estos tumores
pasan desapercibidos a los procedimientos diagnósticos
habituales por imágenes, por lo que se ha establecido el
término de “cáncer inaparente”, que se aplica al tumor
no reconocido antes de la cirugía y que es certificado
como un hallazgo histopatológico del estudio de la pieza
operatoria después de una colecistectomía realizada por
aparente enfermedad litiásica benigna. El cáncer
inaparente es un buen candidato para cirugía radical, pues
predominan en esta forma los tumores tempranos con
posibilidades de curación cuando se aplica una resección
adecuada (33,34,35,36).
La cirugía se constituye en la única alternativa que ofrece
posibilidades de curación en el CPVB de acuerdo al avance
y estadío de la enfermedad. Para ordenar algunas líneas
de manejo, pueden considerarse clínicamente tres grupos
de pacientes: a) Aquellos con CPVB descubierto durante
o después de colecistectomía abierta o laparoscópica,
operados por presunta enfermedad litiásica benigna
(cáncer inaparente), b) CPVB sospechado y confirmado
después del estudio clínico y diagnóstico, c) CPVB
avanzado, aparente durante el estudio clínico y
diagnóstico.
Por estas consideraciones y especialmente pensando en
el primer grupo de pacientes, que por otro lado son los
que tienen algunas perspectivas de curación, es que se
recomienda, que todas las vesículas extirpadas, por
enfermedad litiásica, deberán ser abiertas y estudiadas
cuidadosamente en búsqueda de cualquier lesión
sospechosa, antes de concluir la cirugía. De existir esta,
deberá ser marcada y enviada al gabinete de patología
para estudios por congelación para definir su naturaleza y
grado de invasión de la pared. Si se confirma CPVB
CPVB, podría
estar indicada una cirugía radical ampliada
complementaria, la cual podrá ser inmediata o diferida
de acuerdo a diversos factores en relación con el paciente
y la experiencia del cirujano (13,33,35).
De acuerdo con la clasificación y estadificación TNM
propuesta por la UICC y la AJCC para el CPVB (22), en la
actualidad se acepta la siguiente conducta quirúrgica de
acuerdo al grado evolutivo de la enfermedad:
Asociación Interamericana de Gastroenterología
· Estadío T1a (N0M0): Se considera por consenso que la
simple colecistectomía sin disección ganglionar es
curativa y suficiente, siendo cualquier terapia adjunta
innecesaria. El compromiso ganglionar es prácticamente
nulo en este estadío, no ocurre recidiva y la curación
puede lograrse en más del 90% de los casos y no está
indicada la reintervención (33,34,35,37).
· Estadío T1b (N0M0): Existe controversia sobre el
tratamiento para este estadío. Algunos autores que
proponen para este grupo la reintervención ampliada (38),
pero trabajos recientes de la escuela japonesa y chilena,
con gran experiencia en esta enfermedad, recomiendan
que la simple colecistectomía sería también una terapia
suficiente. (34,35,36,37). Cada caso deberá ser considerado
individualmente, tomando en cuenta todas las variables,
en especial la experiencia del grupo quirúrgico, sin
desconocer que la morbilidad de la colecistectomía
ampliada es del 13% al 40% y la mortalidad del 2% al
5%(34,40).
· Estadío T2 (N0M0): El diagnóstico intraoperatorio y
patológico es muy importante pues este grado de avance
exige sin lugar a dudas ampliar la resección al tejido
hepático adyacente con resección en cuña del lecho
hepático (incluyendo como mínimo 2 cm de espesor del
parénquima) o bien segmentectomía hepática (S5+4b)
más disección ganglionar regional (N1,N2), con o sin
resección de la vía biliar principal en caso de positividad
del margen cístico, o con motivo de lograr una disección
ganglionar regional completa, aspectos que definen la
colecistectomía radical ampliada. Figuras 8, 9, 10 y 11
En este estadío, alrededor de un 41% a 62% de los
pacientes tienen compromiso ganglionar regional. Las
series reportan una sobrevida a 5 años plazo del 70% al
90% con la operación ampliada versus el 20% al 40% con
colecistectomía simple, por lo que existe un amplio
consenso en cuanto a la conducta agresiva y la
reintervención en caso necesario..
FIGURA 8: COLECISTECTOMÍA RADICAL AMPLIADA
193

FIGURA 9: RESECCIÓN “EN BLOCK” DE LA VESÍCULA
BILIAR CON LOS SEGMENTOS HEPÁTICOS IV B Y V.
A. VISIÓN ANTEROSUPERIOR. B. VISIÓN POSTEROINFERIOR
FIGURAS 10 Y 11: PIEZAS QUIRÚRGICAS
CORRESPONDIENTES A COLECISTECTOMIA RADICAL AMPLIADA
CON SEGMENTECTOMÍA IV B Y V.
Si no se realiza el diagnóstico intraoperatorio del cáncer,
la reintervención en estos pacientes está indicada para
realizar una operación extendida, pues constituyen el grupo
que más se beneficia en cuanto a sobrevida (90% vs. 40%),
a largo plazo en comparación con los pacientes tratados
sólo con colecistectomía (13,34,39,40,41,42,43).
· Estadíos T3 y T4 (N0M0): El 50% de los tumores tienen
invasión ganglionar y/o infiltración hacia otros órganos
vecinos. La cirugía radical estaría indicada, incluyendo
órganos múltiples, solamente en casos seleccionados y
cuando es factible lograr una resección R0, es decir sin
dejar tumor residual macroscópico, siendo necesarias la
mayoría de las veces hepatectomías extendidas o inclusive
hepatoduodenopancreatectomía, en el intento de ofrecer
alguna alternativa terapéutica y de mejorar la sobrevida,
aunque con cifras elevadas de morbimortalidad. Reportes
recientes del Japón, muestran resultados alentadores a
largo plazo luego de resecciones oncológicas ampliadas
indicadas en casos especialmente seleccionados.
Nuevamente vale indicar que cada paciente debe
analizarse en forma particular, tomando en cuenta todas
las variables y entendiendo que la única alternativa
curativa es la cirugía (33,39,42,43,44).
En cuanto a la extensión de la disección ganglionar, la
actitud más preconizada hoy en día, consiste en llevar a
cabo disecciones ganglionares N1 y N2 de forma
sistemática siempre que sea posible, no ya con intención
terapéutica exclusiva sino también de estadificación. Se
debe realizar biopsia previa de los ganglios paraaórticos
al principio de la intervención para evitar la resección en
caso de positividad, pues estos casos se consideran
incurables y son considerados por algunos autores como
enfermedad M1(45).
194 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Cirugía laparoscópica: El tema de CPVB y cirugía
laparoscópica, por la gran actualidad que ha adquirido
en los últimos años, merece un discusión muy amplia
que escapa a los alcances de este capítulo. Simplemente
destacar en general que cuando existe sospecha
preoperatoria de CPVB
CPVB, la indicación es de colecistectomía
abierta radical de entrada, o bien proceder a la conversión
cuando durante una colecistectomía laparoscópica surge
la impresión de un CPVB
CPVB, pues se considera que el riesgo
de diseminación por ruptura de la vesícula biliar es mayor
por vía laparoscópica y se reporta también una posibilidad
incrementada de implante local y peritoneal.
La única variante terapéutica que debe acompañar a la
re-resección del cáncer incidental cuando la
colecistectomía se realizó por laparoscopia, es la
resección de los puertos de entrada de los trocares,
aspecto también debatido por algunos autores. En general
se publica que la colecistectomía laparoscópica podría
estar asociada con un peor pronóstico en el tratamiento
del CPVB (46).
Tratamientos paliativos: Corresponden a estos
procedimientos y etapa de evolución, cerca del 90% de
los tumores vesiculares, vale decir cualquier TN1M0,
cualquier TN0M1 y la mayoría de los T3 y T4.
En general, los pacientes en esta fase, no son curables.
Ocasionalmente es posible lograr beneficios sintomáticos
significativos aliviando la obstrucción biliar. Algunos
pocos pacientes son portadores de tumores de crecimiento
muy lento y puede vivir varios años.
La cirugía paliativa con o sin resección de la masa tumoral
puede aliviar la obstrucción biliar y reducir las
consecuencias de la infiltración tumoral y de la colestasis.
Se justifica cuando el estado general del paciente es
aceptable. La ictericia obstructiva se presenta en el 20%
a 55% de los pacientes con CPVB y deteriora
significativamente la calidad de vida, produciendo prurito
intratable, trastornos psicológicos, colangitis y deterioro
de la función hepática, lo que a su vez dificulta el manejo
de la medicación analgésica y paliativa. Por esta razón, la
descompresión de la vía biliar está indicada siempre,
excepto cuando la expectativa de vida es muy corta o el
estado general muy malo. Los procedimientos más
utilizados son la derivaciones biliodigestivas quirúrgicas
de distinto tipo usualmente al yeyuno (13, 47).
Como alternativas de tratamientos paliativos no quirúrgicos
para corregir la obstrucción biliar, se tienen la
implantación de prótesis biliares por vía endoscópica y los
drenajes biliares percutáneos. Están indicados en casos
con ictericia, no operables, o que se definan como no
resecables por los estudios de imagen preoperatorios. Las
prótesis de mejor rendimiento son las autoexpandibles,
pues se desplazan y obstruyen con menor frecuencia que
las plásticas y tienen mayor vigencia. Los procedimientos
endoscópicos, por permitir drenajes internos, son más
fisiológicos y por lo tanto deben ser considerados, como
primera alternativa. El drenaje biliar percutaneo, es otra
alternativa paliativa no quirúrgica reservada para casos
en los que la implantación de prótesis biliares
endoscópicas no es posible y la cirugía está contraindicada
(18)
. Figuras 12 y 13.

FIGURA 12: A. ESTENOSIS INFILTRATIVA DE COLÉDOCO
PROXIMAL Y HEPÁTICO COMÚN POR CPVB.
B. PRÓTESIS BILIAR IMPLANTADA QUE ATRAVIESA PRÓTESIS
FIGURA 13: DRENAJE BILIAR EFECTIVO HACIA DUODENO A
TRAVÉS DE LA ESTENOSIS
Quimioterapia: En general no ha demostrado ofrecer
ventajas en la sobrevida de los pacientes con CPVB. La
experiencia en este aspecto es aún limitada y está en
evaluación, aunque se menciona que ciertos tumores
vesiculares pueden responder a esta opción terapéutica.
Se han intentado diversos esquemas con resultados
desalentadores. la droga más utilizada es el 5-fluoracilo
y combinaciones derivadas. Algunos esquemas incluyen
una asociación de cisplatino, epirubicina y 5- fluoracilo
(CEF), o bien 5-fluoracilo, doxirubicina y mitomicina
(FAM). Últimamente se reportan buenas respuestas con
el uso de gemcitabina, sola o asociada a cisplatino (48).
Radioterapia: En general, los resultados de la radioterapia
son discutidos. La radioresistencia del tumor y la proximidad
de tejidos nobles, limitan las posibilidades de aplicar dosis
elevadas suficientes para controlar el tumor. La radioterapia
podría ofrecer una mejor sobrevida en pacientes con
enfermedad residual microscópica luego de resecciones
Asociación Interamericana de Gastroenterología
ampliadas. Los distintos tipos de aplicación de radioterapia
(externa, intraoperatoria e interna, esta última usando
dispositivos insertados por vía percutánea o endoscópica
que liberan la radiación localmente mediante agujas de
iridio-192 o de cobalto-60), se han usado como tratamientos
paliativos para el CPVB localmente avanzado y no resecable,
con escaso beneficio (49).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Albores-Saavedra J, Henson DE et al. The WHO Histological
classification of Tumors of Gallbladder and Extrahepatic Ducts. A
commentary of the Second Edition. Cancer, 1992; 70: 410.
2. De Stoll M. Rationis Mendendei in nosocomia. En: Practico
Unindo-bonensi, parte I. Viena: Berardi, 1777; p. 290.
3. Lazcano-Ponce E.,Miguel JF, Muñoz N. et al. Epidemiology and
molecular pathology of gallbladder cancer. CA Cancer J Clin 2001;
51:349-364.
4. Parkin DM, Whelam SL, Ferlay J et al. Eds. Cancer Incidence in Five
Continents, Vol VII (IARC Scientific Pub. No. 143). Lyon, IARC, 1997.
5. Rios Dalenz J. Studies of Cancer of the Gallbladder and Bile ducts
in Bolivia. Act. Gastroenterol. Bol. 1982; 2:96-97.
6. Strom B, Soloway R, Ríos Dalenz J et al. Risk factors for gallbladder
cancer. An international collaborative case control study. Cancer
1995; 76: 1747-1756.
7. Takabayashi A, Watkins JB, Soloway RD, Rios Dalenz J, Henson
DE. Glycolitocholic Acid is greatly increased in stones from
patients with Carcinoma of the Gallbladder. Gastroenterology,
1980; 79: 1059.
8. Takabayashi A, Balistreri WF, Watkins JB, Rios Dalenz J, Henson
DE. Sulfatation of lithocholic acid is incomplete in Bolivian
patients with cholelitiasis and cancero f the Gallbladder.
Gastroenterology, 1981; 80:1352.
9. 9.Welton JC, Marr JS, Friedman SM. Assosiation between
hepatobiliary cancer and Typhoid Carrier State. Lancet, 1979;
1:791-794.
10. Kane A, Jacobs R, Kats R et al. Porcelain Gallbladder: Ultrasound
and CT appearance. Radiology , 1984;152: 137-141
11. Herbener TE. Neoplasias vesiculares. En: Haaga JR, Lanzieri
CH..Tomografía computada y Resonancia Magnética. Diagnóstico
por Imagen Corporal Total. Mosby, Madrid, 3ra ed. 1996; 31: 991-96
12. Yoshida H et al. Biliary Malignacies occurring in Choledocal Cysts.
Radiology, 1989; 173: 389.
13. Rámirez CP, Suarez MA, Santoyo J y cols. Actualización del
diagnóstico y el tratamiento del cáncer de vesícula biliar. Cir Esp
2002; 71(2): 102-11.
14. Murata H, Tsuji S, Tsujii M et al. Helicobacter bilis infection in
biliary tract cancer. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jul; 20 Suppl
1:90-4.
15. Roa I, De Aretxabala X, Morgan R y cols. Pólipos y adenomas de
la vesícula biliar: consideraciones clínico-patológicas. Rev Med
Chile 2004; 132:673-679
16. Trujillo C, Olaechea B. Uría JL y cols. Comportamiento
Anatomopatológico del Cáncer de vesícula Biliar. Act.
Gastroenterol.Lat. 1986; 16(2):67-74.
17. Careaga B, Loza E. Estudios actuales sobre el cáncer de vía biliar.
Act. Gastroenterol. Bol. 1983; 3: 47-52
18. Loza E, Ibargüen M, Mitru N, Villa-Gómez G. Cáncer de Vesícula
Biliar. Cap. XX .En: Actualización y Guías de Manejo de las
Enfermedades Digestivas II. Ed. Fondo Editorial del Instituto de
Gastroenterología Boliviano Japonés. 2004. 295-306
195
19. Yamaguchi K, Chijiwa K, Saiki S et al. Retrospective Analysis of
70 operations for Gallbladder Carcinoma. Br J Surg. 1997;84(2):
200-204
20. Bing H, Biao G, Dai-yun Z. Association of anomalous pancreabiliary
ductal juntion with gallbladder carcinoma in Chinese patients: An
ERCP study. Gastrointest Endosc 2003; 57(4): 541-5.
21. Sumiyoshi K, Nagai E, Chijiiwa K et al Pathology of carcinoma of
the gallbladder. World J Surg 1991; 15: 315-21.
22. Fleming ID, Cooper JS, Henson DE, et al, eds. American Joint
Committee on Cancer, Cancer Staging Manual, 5th ed. Philadelphia:
Lippincott – Raven, 1998; 103-108.
23. Ballcels A. La Clínica y el Labortorio, 1978, Marin, Barcelona, 11ª
Edic. p 129-130
24. Mittelstaedt C. Ecografía General. Marban, Madrid, 1998;64:310-315.
25. Eloiza C, lo Vuolo M, Pastor S. Gamutz. En: Ecografía.
Interamericana, Bs As, 1ª ed. Tomo I,1987; p 105.
26. Itai Y, Tsutomu A, Yshikawa K et al.. Computed Tomography of
the Gallbladder Carcinoma. Radiology, 1980; 137:713-718
27. Seibel R, Gronemeyer D. Interventional Computed Tomography.
1990Blackwell, Boston, First ed.p 34.
28. Yoshimitsu K., Honda H., Shinozaki K., et al. Helical CT of the
local spread of Carcinoma of the gallbladder: Evaluation acording
to the TNM system in patients who underwent surgical resection.
AJR 2002; 179:423-428.
29. Sagoh T, Itoh K, Togashi K et al. Gallbladder Carcinoma,
Evaluation with MR imaging. Radiology, 1990; 174:131-36.
30. Valenzuela J, Rodes J. Gastroenterología y Hepatología.
Mediterraneo 1996.
31. Indaram AVK, Channaprograde S, Yiengpruksawan A, Abdelasayed
C et al. A Retrospective Analisis of the Rol of Endoscopic
Ultrasound in the Evaluation of the Gallbladder Diseases.
Gastrointest Endoscopy, 1994; 40:64.
32. Gress F., Ikemberry S., Sherman S et al A propective comparation
of endoscopic ultrasound (EUS) versus spiral computed
tomography (SCT) for pancreatic, biliary and ampullary cancer
staging and determination of vascular invation and resecability.
Gastrointest Endoscopy 1996; 43: 422-425.
33. Frena A, La Guardia G, Martin F. Outcome of Radical Surgery for
Carcinoma of the Gallbladder According to the Tumor Node
Matástasis and Japanese Society of Biliary Surgery Stages. J
Gastrointest Surg 2004; 8: 580-90.
34. Shirai Y, Yoshida K, Tsukada K, et al. Inapparent Carcinoma of
the Gallbladder. An Appraisal of a Radical Second Operation
After Simple Cholecystectomy. Ann Surg 1992; 215:326-31.
196 Asociación Interamericana de Gastroenterología
35. De Aretxabala X, Burgos L, Roa I. Cáncer de la vesícula: manejo
actual. Rev Chil Cir 1997; 49:346-51.
36. De Aretxabala X, Roa I, Mora J, et al. Cáncer de vesícula biliar.
Manejo de pacientes con invasión de la túnica muscular. Rev Med
Chil 2004; 132:183-8.
37. Wakai T, Shirai Y, Yokohama N, et al. Early gallbladder carcinoma
does not warrant radical resection. Br J Surg 2001; 88: 675-8.
38. Ouchi K, Suzuki M, Tominaga T, et al. Survival after surgery for
cancer of the gallbladder. Br J Surg 1994; 81:1655-7
39. Gall FP, Kockerling F, Sheele J, et al. Radical operations for
carcinoma of the gallbladder: present status in Germany. World J
Surg 1991; 15:328-36.
40. Wakai T, Shirai Y, Hatakeyama K, et al. Radical second resection
provides survival benefit for patients with T2 gallbladder
carcinoma first discovered after laparoscopic cholecystectomy.
World J Surg 2002; 26:867-71.
41. Wakai, T, Shirai Y, Yokohama N, et al. Depth of subserosal
invasión predicts long-term survival after resection in patients
with T2 gallbladder carcinoma. Ann Surg Oncol 2003; 10:447-
54.
42. De Aretxabala X, Roa IS, Burgos LA, et al. Curative resection in
potentially resectable tumours of the gallbladder. Eur J Surg 1997;
163:419-26.
43. Chijiiwa K, Nakano K, Ueda J, et al. Surgical treatment of patients
with T2 gallbladder carcinoma invading the subserosal layer. J
Am Coll Surg 2001; 192:600-7.
44. Shirai Y, Ohtani T, Tsukada K, et al. Combined
pancreaticoduodenectomy and hepatectomy for patients with
locally advanced gallbladder carcinoma: long term results. Cancer
1997; 80: 1904-9.
45. Kapoor VK, Sonowane RN, Haribhakti SP, et al. Gallbladder cancer:
proposal for a modification of the TNM classification. Eur J Surg
Oncol 1998; 24:487-91.
46. Braghetto I, Bastias J, Csendes A, et al. Gallbladder carcinoma
during laparoscópica cholecystectomy: is it associated with bad
prognosis ?. Int Surg 1999; 84: 244-9.
47. Jones RS. Palliative operative procedures for carcinoma of the
gallbladder. World J Surg 1991; 15:348-51.
48. Ishii H, Furuse J, Yonemoto N, et al. Chemotherapy in the treatment
of advanced gallbladder cancer. Oncology 2004; 66:138-42.
49. Todoroki T, KawamatoT, Takahashi H, et al. Treatment of gallbladder
cancer by radical resection. Br J Surg 1999; 86: 622-7.
U LTRASONIDO E NDOSCÓPICO
Ultrasonido Endoscópico en Gastroenterología
Roberto Fogel MD*
INTRODUCCION
El ultrasonido endoscópico (USE) es, como su nombre lo
indica, una combinación de la endoscopia con la
ultrasonografia, en la forma de un pequeño transductor
de ultrasonido incorporado a la punta del endoscopio,
con la finalidad de evaluar tumores submucosos, realizar
endoscopia terapéutica guiada, así como establecer
diagnósticos diferenciales entre patología benigna y
maligna y en este último caso, para el estadío tumoral de
las lesiones del tracto digestivo, hígado y páncreas. Hay
tres tipos de instrumentos usados para el procedimiento:
un equipo que posee un transductor en la punta; otro
consiste en un sistema de minisondas que pasan a través
del canal de biopsia del endoscopio; ambos producen
imágenes radiales, perpendiculares en 360ºal eje del
instrumento, con frecuencias entre 7,5 a 30 Mhz. las
cuales proporcionan excelente resolución, distinguiendo
estructuras y lesiones tan pequeñas como de 2 a 3
mm.(1,2,3). El primero es el más usado y con el que se han
hecho mayor cantidad de estudios a nivel mundial(3,4,5).El
tercero es un endoscopio lineal, que proporciona una
imagen paralela en 100º al eje del endoscopio, con
frecuencia de 7,5 Mhz que viene provisto de un canal de
instrumentación a través del cual se puede introducir una
aguja para toma de biopsia guiada por USE (5) El
procedimiento se realiza en forma similar a la endoscopia,
bajo sedación. Desde su introducción en 1975, el
ultrasonido endoscópico (USE) se ha convertido en un
método útil para estudiar lesiones del tracto digestivo
desde tumores subepiteliales hasta estadíos de cánceres
avanzados. En los actuales momentos entre los 2 centros
hemos evaluado los primeros 4000 casos de USE
realizados desde Marzo de 1997 hasta Octubre del 2003
en la Unidad de Exploraciones Digestivas del Hospital de
Clínicas Caracas y la Clínica Reina Sofía , Bogota
Colombia. La indicación más frecuente fue para estadío
de carcinoma (50%) seguida de evaluación de tumores
subepiteliales (21%). Se concluyó que el USE es un método
útil, con bajo porcentaje de complicaciones, que permite
el estadío mas preciso de las lesiones del tracto digestivo
y órganos adyacentes (hígado, páncreas, mediastino),
(*): Gastroenterólogo, Jefe de la Unidad de Exploraciones
Digestivas, Hospital de Clínicas Caracas
(**): Gastroenterólogo , Jefe de Gastroenterología de la Clínica
Reina Sofía , Bogota , Colombia
Asociación Interamericana de Gastroenterología
Luis Carlos Sabbagh MD**
proporcionando una validación adecuada del pronóstico
de los pacientes e influenciando las decisiones
terapéuticas.
La tasa de complicaciones asociadas con el USE citadas
en la literatura pareciera ser baja, (un estudio
retrospectivo cita 0,05%)(8) resultado comparable al que
puede verse en la endoscopia digestiva(6,7,8,9). El uso de
esta técnica requiere no sólo estar familiarizado con la
ultrasonografía y, obviamente, con la endoscopia, sino
además un amplio entrenamiento en la técnica del USE
en sí misma. Desde Marzo de 1997 se implementó el uso
del USE en las dos modalidades antes citadas, en la Unidad
de Exploraciones Digestivas del Hospital de Clínicas
Caracas y en Enero 1995 se inicio este mismo
procedimiento en la Clínica Reina Sofía de Bogota ,
Colombia . Hacia 1990 comienzan a realizarse
procedimientos terapéuticos con lo que se da inicio a una
nueva era con el ultrasonido endoscópico , se empieza a
utilizar para la neurolisis del ganglio celiaco en casos de
dolor en pancreatitis crónica y cáncer de páncreas , se
describe la Hepaticogastroanastomosis por UE , la
inyección de Botux para Acalasia por UE , la colocación
de stents para drenar quistes de páncreas por UE,
Gastroenteroanastomosis, inyección de agentes
retrovirales para tumores de páncreas por UE y la
braquiterapia para tumores de páncreas por UE.
Palabras clave
clave: Ultrasonido endoscópico, endosonografía,
ultrasonografía.
Key W ords
Words
ords: Endoscopic ultrasound, endosonography,
ultrasonography.
Minisondas
197
 Utilidad en patología maligna de esófago
El esófago es uno de los órganos mas difíciles de evaluar,
incomodo muchas veces hasta para el gastroenterólogo
para realizar las biopsias , una vez que diagnosticamos
un cáncer tenemos el problema de que tenemos el
material histológico, pero la mayoría de las veces la
profundidad en tumores que invaden solamente la pared
del esófago es difícil con los métodos convencionales
como Ultrasonido, TAC o RM, obviamente si por uno de
esos métodos tenemos la presencia de metástasis ya
obtenemos el estadío de la lesión, pero si no hay evidencia
de metástasis el procedimiento de elección es el
Imagen radial ultrasonido endoscópico que nos permite visualizar
exactamente a cual capa invade por lo que podemos
obtener un estadío más preciso para decidir que conducta
vamos a realizar, la clasificación por UE es la siguiente:

Imagen lineal
INDICACIONES

Cáncer de las vías digestivas (Esófago , estómago,

duodeno , papila , colon y recto)
Tumor carcinoide de esófago
Cáncer de vías biliares (Colédoco , Hepático común,
derecho e izquierdo) CLASIFICACIÓN TNM DEL CÁNCER DE ESÓFAGO (AJCC/
UICC)
Evaluación del páncreas , Hígado , Bazo, Riñones, Tumor Primario (T)
Mediastino, Pulmón. Tx: El tumor primario no es localizable
Lesiones subepiteliales del tracto digestivo T0: Sin evidencia de tumor primario
Tis: Carcinoma in situ
Evaluación de las estenosis benignas T1: Invade lámina propia o submucosa
Evaluación de los pliegues gruesos gástricos T2: Invade muscular propia
T3: Invade adventicia
Evaluación de las compresiones extrínsecas T4: Invade estructuras adyacentes
Evaluación de las patologías benignas del ano y recto
Ganglios Linfáticos Regionales (N):
Evaluación de las Microlitiasis en colédoco , vesícula y NX: No pueden demostrarse ganglios regionales
páncreas . N0: Sin ganglios linfáticos regionales
Estadiar el Linfoma. N1: Metástasis a ganglios linfáticos regionales
Terapéutico: Metástasis a distancia (M):
Neurolisis del Plexo Celiaco MX: No pueden demostrarse metástasis
M0: Sin Metástasis a distancia
Drenaje de quistes o pseudo quistes pancreáticos M1: Metástasis a distancia
Drenaje de abscesos retrogástricos , rectales o
ginecológicos CLASIFICACIÓN DEL CÁNCER DE ESÓFAGO (AJCC/UICC)
Cisto Gastro anastomosis Estadío Tis: Tis N0 M0
Estadío I: T1 N0 M0
Hepato-Gastro anastomosis
Estadío IIA: T2 N0 M0
Inyección de agentes intratumorales, químicos, biológicos T3 N0 M0
Estadío IIB: T1 N1 M0
Terapia Foto dinámica por Ultrasonido Endoscópico
T2 N1 M0
(Experimental)
Estadío III: T3 N1 M0
Braquiterapia por Ultrasonido Endoscópico (Experimental) T4 Cualquier N M0
Estadío IV: Cualquier T Cualquier N M1
Guiar cirugía antirreflujo por Endoscopia (Experimental)

198 Asociación Interamericana de Gastroenterología

CARCINOMA DE ESTÓMAGO Estadío IIIB: T3 N2 M0
Al igual que el cáncer de esófago todo paciente que se le T4 N1 M0
realiza un diagnóstico de cáncer gástrico , linfoma Malt , Estadío IV: T4 N2 M0
o displasia severa debe realizarse un ultrasonido Cualquier T Cualquier N M1
endoscópico para hacer el estadío de la lesión lo cual va
a permitir con mas certeza mejorar la calidad de vida, Ampolla de Vater ( P
Vater apila)
Papila)
además, puede cambiar la conducta en muchos casos ya Otra de las ventajas muy importantes de UE es en la papila
que permite realizar las resecciones mucosales ya que permite con gran certeza hacer la diferencia entre
endoscópicas en pacientes que presentan lesiones lesiones benignas y malignas , además con la Punción de
confinadas únicamente a un segmento de la primera capa aguja fina podemos con mayor seguridad saber si se trata
( la mucosa) con una seguridad de mas del 90% de no de un cáncer de papila , por lo que utilizando la clasificación
presentar ganglios locales, la clasificación TNM por de acuerdo al tamaño del tumor si invade o no órganos
ultrasonido endoscópico es la siguiente : vecinos podremos decidir la conducta , como vemos en la
clasificación TNM por ultrasonido endoscópico.

CLASIFICACIÓN TNM DEL CÁNCER DE ESTÓMAGO

(AJCC/UICC)
Tumor Primario (T):
Tx: El tumor primario no es localizable CLASIFICACIÓN TNM DEL CÁNCER DE AMPOLLA DE VATER
T0: Sin evidencia de tumor primario
(AJCC/UICC)
Tis: Carcinoma in situ: Tumor intraepitelial sin invasión
Tumor Primario (T):
de la lámina propia
Tx: El tumor primario no es localizable
T1: Invade lámina propia o submucosa
T0: Sin evidencia de tumor primario
T2: Invade muscular propia o la subserosa
Tis: Carcinoma in situ: Tumor intraepitelial sin invasión
T3: Invade la serosa (peritoneo visceral) sin invasión de
de la lámina propia
estructuras adyacentes
T1: Tumor limitado a la Ampolla de Vater
T4: Invade estructuras adyacentes
T2: Invade la pared duodenal
T3: Invade 2 cm. o menos dentro del páncreas
Ganglios Linfáticos Regionales (N):
T4: Invade más de 2 cm. dentro del páncreas o a otras
NX: No pueden demostrarse ganglios regionales
estructuras adyacentes
N0: Sin ganglios linfáticos regionales
N1: Metástasis a ganglios linfáticos perigástricos a 3 cm.
NX: No pueden demostrarse ganglios regionales
del borde del tumor primario
N0: Sin ganglios linfáticos regionales
N2: Metástasis a los ganglios perigástricos a más de 3
N1: Metástasis a ganglios linfáticos regionales
cm. del borde del tumor primario, o gánglios alrededor
de las arterias gástrica izquierda, hepática común,
MX: No pueden demostrarse metástasis
esplénica o celíaca.
M0: Sin Metástasis a distancia
M1: Metástasis a distancia
Metástasis a distancia (M):
MX: No pueden demostrarse metástasis
M0: Sin Metástasis a distancia CLASIFICACIÓN DEL CÁNCER DE AMPOLLA DE VATER
M1: Metástasis a distancia (AJCC/UICC)

CLASIFICACIÓN DEL CÁNCER DE ESTÓMAGO (AJCC/UICC) Estadío 0: Tis N0 M0

Estadío I: T1 N0 M0
Estadío 0: Tis N0 M0 Estadío II: T2 N0 M0
Estadío IA: T1 N0 M0 T3 N0 M0
Estadío IB: T1 N1 M0 Estadío III: T1 N1 M0
T2 N0 M0 T2 N1 M0
Estadío II: T1 N2 M0 T3 N1 M0
T2 N1 M0 Estadío IV: T4 Cualquier N M0
T3 N0 M0 Cualquier T Cualquier N M1
Estadío IIIA: T2 N2 M0 El recto es otro de los órganos abordables con el UE , al
T3 N1 M0 igual que parte del sigmoides y descedente, podemos al
T4 N0 M0 ver un pólipo grande de base sesil dar la información hasta

Asociación Interamericana de Gastroenterología 199

cual capa llega advirtiendo al gastroenterólogo si llega a
la capa 4 que es la muscular el peligro de perforación, si la
biopsia de la lesión es positiva para cáncer al igual que en
esófago y estómago procedemos a estadiar la lesión
que medimos la lesión y vemos si hay la presencia de
ganglios, obtenemos material y podemos hacer el estadío
del tumor, si la biopsia reporta positivo para cáncer y es
irresecable hoy en día podemos realizar la neurolisis del
plexo celiaco con lo cual podemos aliviar el dolor por 3-
4 meses al paciente.

CLASIFICACIÓN DEL CÁNCER DE PÁNCREAS (AJCC/UICC)

Tumor primario (T):

T1 Tumor que no invade el páncreas
T1a Tumor de páncreas menor de 2 cms.
T1b Tumor de páncreas mayor de 2 cms
T2 Tumor que invade duodeno, colédoco o estómago
CLASIFICACIÓN TNM DEL CÁNCER DE COLON Y RECTO T3 Tumor que se extiende localmente a vasos,
(AJCC/UICC) incompatible con resección
Tumor Primario (T): Nódulos linfáticos regionales (N):
Tx: El tumor primario no es localizable N0 No hay nódulos linfáticos regionales metastáticos
T0: Sin evidencia de tumor primario N1 metástasis en nódulos linfáticos
Tis: Carcinoma in situ: Tumor intraepitelial sin invasión
de la lámina propia Metástasis a distancia (M):
T1: Invade submucosa M0 No hay metástasis a distancia
T2: Invade muscular propia M1 Metástasis a distancia
T3: Invade a través de la muscular propia hasta la R0 Resección completa
subserosa, tejidos pericólicos o perirectales no R1 Residuos microscópicos del tumor, después de la
peritonealizados resección
T4: Perfora el peritoneo visceral, o directamente otros R2 Residuos macroscópicos del tumor, después de la
órganos o estructuras resección

Ganglios Linfáticos Regionales (N): Clasificación del Cáncer de Páncreas (AJCC/UICC)

NX: No pueden demostrarse ganglios regionales
N0: Sin ganglios linfáticos regionales Grupo estudiado
N1: Metástasis a ganglios linfáticos a 3cm. del borde del
tumor primario Estadío I: T1-2 N0 M0
N2: Metástasis a los ganglios a más de 3 cm. del borde Estadío II: T3 N0 M0
del tumor primario, o gánglios alrededor. Estadío III: cualq T N1 M0
Estadío IV: cualq T cualq N M1
Metástasis a distancia (M):
MX: No pueden demostrarse metástasis
M1: Sin Metástasis a distancia
M2: Metástasis a distancia

CLASIFICACIÓN DEL CÁNCER DE COLON Y RECTO

(AJCC/UICC)

DUKES
Estadío 0: Tis N0 M0
Estadío I: T1 N0 M0 A
T2 N0 M0 ULTRASONIDO ENDOSCÓPICO EN LESIONES SUEPITELIALES:
Estadío II: T3 N0 M0 B
T4 N0 M0
Estadío III: Cualquier T N1 M0 C Una de las principales funciones del Ultrasonido
Cualquier T N2, N3 M0 Endoscópico es la capacidad que tiene el operario de
Estadío IV: Cualquier T Cualquier N M1 D observar el tamaño de la lesión, capa de origen,
característica de la ecogenicidad lo cual permite hacer
ciertas aproximaciones diagnósticas, tomar decisión
En Tumores de páncreas nos ayuda con la imagen para quirúrgica versus endoscópica, como tratamiento de las
diferenciar muchas veces las características patologías.
ecosonográficas con lo que nos permite diferenciar
Waxman describe un cuadro muy simple para manejar
muchas veces las pancreatitis crónica del cáncer de los criterios de Malignidad o Benignidad de las lesiones
páncreas, además nos permite con la punción con aguja
subepiteliales .
fina obtener material para anatomía patológica, una vez

200 Asociación Interamericana de Gastroenterología

 Benigno Maligno quistes de páncreas, toma de biopsia de hígado, bazo, riñón,
Tamaño < 4 cm. > 4 cm. vesícula, ganglios linfáticos , mediastino y pulmón. Existen
Hipoecogenicidad + + hoy en día varios protocolos de trabajo con tratamiento
Homogéneo + - para cáncer por ultrasonido endoscópico como son:
No Homogéneo - + braquiterapia en cáncer de páncreas por ultrasonido
Margen regular irregular endoscópico, quimioterápicos intratumorales, alcohol
absoluto en tumores de hígado , citoimplantes, también
en ciertos procedimientos experimentales como sutura de
cura de reflujo, obesidad, gastroentero anastomosis.
TIPOS DE LESIONES:
Leiomiomas : Provienen de la 2da o 4ta capa , son
hipoecogénicos , bien demarcados ,homogéneos , EVALUACIÓN DE LOS PLIEGUES GRUESOS DEL FUNDUS
márgenes bien definidos . GÁSTRICO
Leiomiosarcomas : son lesiones cuya capa de origen es Otra de las utilidades prácticas del Ultrasonido
la ecocapa 2 , son hipoecogénicos con un centro con áreas Endoscópico, especialmente las minisondas de 12, 15,
hipoecogénicas , márgenes irregulares e invasión de las 20 y 30 Mhz, es la evaluación de los pliegues gruesos del
áreas vecinas. Fundus gástrico , hacer la diferenciación entre várices
fúndicas, linfoma, infiltración por H Pylori a veces se
Lipomas
Lipomas: Proviene de la ecocapa 3, son regulares, dificulta, las biopsias, biopsia con multibiopsia, biopsia
hiperecogénico, bien definido y demarcado. sobre biopsia a veces los resultados no son concluyentes,
Páncreas Aberrante:
Aberrante Nace de la ecocapa 3, entre el Ultrasonido endoscópico es el gold Standard para
hiperecogénico e hipoecogénico, bien demarcado, bordes evaluar inclusive después de tratamiento con
precisos, con una zona umbilicada y un estructura ductal antibioticoterapia o quimioterapia , la diferencia entre las
interna . capas, sabemos que normalmente la relación de las capas
es de 1 a 1, en la mayoría de los casos de Linfoma, la
Tumor de Células Granulares : Nace de la 2da o 3ra capa, ecocapa 1 y 2 pueden tener una relación de 3 a 1, además
es hipoecogénico, bien demarcado, márgenes regulares, podemos verificar la presencia de ganglios linfáticos que
heterogéneo en su interior. cambiaría la conducta y el tratamiento.
Hiperplasia de las Glándulas de Brunner
Brunner: Proviene de
las capas 1,2,3, ecogenicidad variable, márgenes
regulares. EVALUACIÓN ENDOSONOGRÁFICA DEL PÁNCREAS
El Ultrasonido Endoscópico hoy en día es el método de
Carcinoide
Carcinoide: Ecocapa 2, hipoecogénico, bien demarcado, elección en la evaluación del páncreas, una vez descartada
márgenes bien delineados, homogéneo. la posibilidad de tumores en el órgano, nos dedicamos
Quiste
Quiste: ecocapa 3 y 4, anecogénico, bien demarcado. con mucho cuidado a evaluar las características
morfológicas, estructurales y de ecogenicidad, que se
Hemangioma
Hemangioma: 2da y 3ra capa, hipoecogénico, bien parece mucho a la del hígado, cambios en la ecogenicidad,
demarcado, márgenes regulares aparición de micro calcificaciones, irregularidades o
Quiste de Duplicación
Duplicación: Ecocapa 3, anecogénico, aumento de tamaño del Wirsung nos habla de Pancreatitis
márgenes regulares, bien demarcado Crónica, una vez hecho el diagnóstico se puede
complementar con una Neurolisis del Plexo Celiaco para
Linfoma
Linfoma: 2da,3ra,4ta capa , hipoecogénico, hiperecoico, aliviar el dolor del paciente, tomar biopsias, etc.
destrucción de las capas.
Metástasis
Metástasis: 2da, 3ra, 4ta capa, hipoecogénica, EVALUACIÓN DEL CANAL ANAL
heterogéneo, destrucción de las capas. Se deben evaluar el esfínter interno y externo, el septum
Linfangioma
Linfangioma: 2da y 3ra capa, Ecogenicidad intermedia , recto vaginal en la mujer, la próstata en el hombre, dentro
paredes delgadas. de las patología benignas del canal anal como son las
fístulas, fisuras anales, daños por múltiples partos, se
Pólipo Fibr
Fibr ovascular : 3ra capa, ecogenicidad mixta
ibrovascular observan por los cambios en la ecogenicidad de las paredes
Endometriosis
Endometriosis: 5ta capa , hipoecogénica , márgenes musculares, abscesos rectales que pueden aspirarse por
irregulares, disrupción de las capas aguja fina y dejar un drenaje a recto.
Ultrasonido Endoscópico Intraductal: Consiste en introducir
una guía al conducto biliar y pasar una minisonda de alta
ULTRASONIDO ENDOSCÓPICO TERAPÉUTICO resolución, existe una anatomía totalmente distinta ya que
Desde entrados los años 90 vemos cómo evoluciona el se observan 3 capas solamente a diferencia de 5 a 9 capas
Ultrasonido Endoscópico con fines no solo de diagnóstico que se observan el el resto del tracto digestivo, este es un
sino comienza a ser un nuevo método terapéutico, es así tema apasionante que permite aumentar la sensibilidad y
como comienzan a aparecer múltiples usos como es la especificidad en tumores de las vías biliares .
Neurolisis del plexo celiaco, drenaje de quistes
pancreáticos , drenaje de abscesos rectales, drenaje de
abscesos retrogástricos, colocando prótesis en pseudo

Asociación Interamericana de Gastroenterología 201

DISCUSIÓN
El EUS esta aceptado actualmente como parte de la práctica
clínica gastroenterológica. Se usa en sus distintas
modalidades para evaluar las lesiones submucosas,
pliegues gástricos engrosados, pero ha tomado un lugar
preponderante en la evaluación de la profundidad y la
extensión de los tumores del tracto digestivo, hígado y
páncreas.(7,8,9) De acuerdo con lo descrito por Jaffe, Nickl y
col., la indicación más frecuente en el grupo de pacientes
estudiados fue el estadío de carcinoma, (2,3Las diferentes
modalidades de USE permiten que cada una de ellas sea
usada para cada patología en particular. Así, las sondas
son preferentemente utilizadas para la evaluación de los
tumores submucosos y para el estadío de lesiones murales,
así como en aquellos casos en los que la disminución de
calibre provocada por una lesión tumoral no permita el
paso del instrumento(,7,8) , Los equipos con capacidad de
uso de aguja se reservan para toma de biopsia,
especialmente para lesiones de páncreas(7,11).. Hay pocos
reportes que comparen el uso de una técnica con otra,
quizás por que cada uno tiene indicaciones muy precisas,
como se expuso anteriormente. Brugge, sin embargo, cita
en una revisión que el equipo lineal es un instrumento
versátil capaz de permitir la visualización y el estadío de
tumores gastrointestinales con precisión similar a los
instrumentos radiales(12). .
En relación con la patología esofágica y gástrica, la mayor
parte de la bibliografía se refiere a ambos órganos en
conjunto. Las indicaciones y eficacia del USE en las
enfermedades esofágicas y gástricas fueron expuestas por
Dancygier y col. el cual habla de los tumores submucosos
y cómo estos se pueden diferenciar de las compresiones
extrínsecas, así como indicar la naturaleza de los mismos
(leiomiomas, lipoma o quiste)(13).
Hunerbein y col. reportan la exactitud del USE en la
valoración de la profundidad de infiltración en el cáncer
esofágico y determinación de nódulos linfáticos en un 84
y 88 %, respectivamente (14). Nakasawa y col., entre otros
autores, hablan sobre la facilidad de evaluar por USE la
profundidad del tumor, la invasión y destrucción de la
pared, nódulos linfáticos paraesofágicos y metástasis(15,16,17).
Waxman describe la importancia del uso del USE en el
estadío del ADC del esófago y la unión esófago-gástrica;
de acuerdo a este estudio, la incidencia de ADC en esta última
localización se ha incrementado a una tasa que excede la
de cualquier otro cáncer(18).
Dancygier y col. estadiaron correctamente en un 84% el
cáncer de esófago y en un 80 % el cáncer gástrico. (13)Yanai
y col. citan la precisión del USE en el estadío de la
profundidad de invasión del cáncer gástrico (19). Heintz y
col. reportan la importancia del USE para el estadío TNM
de estas lesiones, especialmente en caso de invasión al
ganglio celíaco (20). Papp y col. en una serie de 115
pacientes encontraron 10 casos de Cáncer gástrico precoz,
así como Hanai y col., que resaltan la importancia del
uso del USE para la realización, en casos seleccionados,
de resección endoscópica.(21,22)
El USE es un estudio de elección en la evaluación de
tumores submucosos, pudiéndose demostrar la medida,
capa de origen, ecogenicidad, hallazgos que permiten
202 Asociación Interamericana de Gastroenterología
predecir acertadamente la etiología de la lesión y en algunos
casos, realizar resección endoscópica de la misma.,(23,24,25).
En relación con la Enfermedad de Menetrier se pudo
evaluar el engrosamiento de la mucosa, como es
reportado por Strohm y Classen (26).
Se encontró el caso de quiste de duplicación, como
reportan Takahara ,Faigel y col., los cuales mencionan la
utilidad del USE en estas patologías, especialmente con
el fin de establecer un diagnóstico preoperatorio(27,28).
Lau y col. en una revisión de poliposis gástrica refieren el
papel del USE en la evaluación de las lesiones gástricas de
este tipo y su diagnóstico diferencial con otras patologías(29).
En cuanto al linfoma gástrico según Rapaccini el USE permite
evaluar las 5 capas; el engrosamiento de la ecocapa 2, donde
hay tejido linfático sugiere el diagnóstico de linfoma,
permitiendo la toma de biopsia dirigida(30). Además permite
evaluar la presencia de adenomegalias y de ascitis (31).
Existe un subtipo de linfoma, denominado MALT (mucosa-
associated lymphoid tissue), implicado con la presencia
de Helicobacter pylori(32); en estos casos, el USE ha
demostrado ser un método adecuado para el diagnóstico,
así como para plantear la decisión terapéutica correcta y
realizar el seguimiento correspondiente. Varias series,
entre las que se destacan las publicadas por Pavlick y
Fujiwara concluyen que el USE parece el método más útil
para estadiar en forma objetiva y seguir la evolución post-
tratamiento en el manejo de los linfomas tipo MALT,
ayudando también a distinguir los agregados linfoides
benignos relacionados con la infección por H. pylori(33,34,35)
Midwinter y col. en un estudio en relación al cáncer de la
Papila de Vater, concluyeron que el USE fue el método
más sensible, específicamente en el diagnóstico de
lesiones pequeñas de la papila, en comparación con la
Tomografía Axial Computada (TAC) helicoidal(36).
En relación a la patología pancreática, Brugge cita al USE
como el método imagenológico más sensible (90%) para
el examen del páncreas y las estructuras adyacentes a él(37).
En este sentido, el USE se ha aplicado a una variedad de
enfermedades pancreáticas incluyendo la evaluación de
pacientes con pancreatitis crónica, la localización
preoperatoria de insulinomas, detección de quistes y
pseudoquistes y ayudar a la localización de éstos previo a la
cistogastrostomía endoscópica así como detectar y estadiar
el cáncer de páncreas. Permite además la toma de biopsia
dirigida aún en caso de lesiones muy pequeñas que no
pueden ser detectadas por métodos convencionales(38,39,40,41).
Catalano y col. en un estudio prospectivo de 80 pacientes
concluyen que con el USE se puede realizar diagnóstico
de pancreatitis crónica, así como excluir el diagnóstico
de la misma en pacientes normales (42) . Resultados
similares reportan Zuccaro y Sivak (43,44).
En cuanto a los insulinomas, Pitre y col. refieren que el
USE es el método más sensible para la localización de las
lesiones, incluso por encima de otros métodos de imágenes
y combinado por la ultrasonografía intraoperatoria, puede
incluso permitir resecciones laparoscópicas en casos
seleccionados (45). Schumacher y col. refieren que la
sensibilidad del diagnóstico de este tipo de tumores aumenta
cuando se localizan en la cabeza del páncreas (46).
Van Dam reporta en una revisión de lesiones quísticas del
páncreas que el USE es un método sensible para detectar
estructuras císticas, tabiques y la apariencia de ecos dentro
de la lesión que pueden representar litiasis pancreática o
tejido necrótico(47) .En casos de pseudoquiste, el USE permite
localizar el mismo y proporcionar así el mejor sitio para su
drenaje sin la afectación de estructuras vasculares
adyacentes (48). También permite realizar diagnósticos
diferenciales en caso de quistes, ya que no pueden
diferenciarse desde el punto de vista ecográfico, al permitir
la aspiración con aguja fina de su contenido para la
evaluación citológica y la realización de parámetros como
amilasa, CEA, CA 19-9, CA 72-4 y CA 15-3 (49,50,51). En nuestro
estudio se evaluaron 2 pacientes con pseudoquiste de
páncreas.
En cuanto al cáncer de páncreas, en un estudio prospectivo
de 132 pacientes con tumores pancreáticos evaluados por
USE, Ultrasonido, TAC y Pancreatocolangiografía retrógrada
endoscópica (PCRE), Rösch y col reportan que el USE fue
superior como método diagnóstico para el diagnóstico de
cáncer de páncreas con un 99% sensibilidad y 100% de
especificidad (41). Resultados similares se han reportado en
otras series, incluyendo el diagnóstico de invasión a
órganos vecinos, vascular y metástasis ganglionar (52,53,54)..
Esto último define con mayor certeza cuál será el paciente
que se beneficiará de una resección quirúrgica del tumor.
Este hecho, añadido a la capacidad del USE para la toma
de biopsia dirigida lo convierte en la actualidad en el
método más útil para el diagnóstico y estadío del cáncer
de páncreas, especialmente en caso de tumores pequeños.
Además, en los pacientes con esta patología, el USE permite
realizar neurolisis del plexo celiaco como una forma de
manejar el dolor abdominal intratable que algunos de ellos
experimentan (55).
Chak y col. realizaron un estudio prospectivo en 36
pacientes que ingresaron con pancreatitis biliar,
concluyendo que el USE puede identificar perfectamente
los casos de coledocolitiasis y que es más sensible que el
ultrasonido transabdominal en detectar ésta en los
pacientes con pancreatitis biliar, por lo que podría ser
usado tempranamente en el manejo de pacientes con
pancreatitis aguda para seleccionar aquellos que se
beneficiarían de la extracción de cálculos (56). Otro estudio
concluye que el USE podría limitar el uso de la CPRE para
su uso terapéutico en los casos de pancreatitis biliar y
recomiendan realizar USE en caso de que fallen el
ultrasonido y la TAC (57).
Existen pocos reportes en relación con el uso del USE en la
patología de colon(58,59,60). Una revisión realizada por
Saclarides refiere que el USE es un método complementario
muy útil para la patología ano rectal benigna y maligna, así
como para el seguimiento, como está descrito en otra serie,
de los pacientes con cáncer de colon(61,62).
Asociación Interamericana de Gastroenterología
CONCLUSIONES
1.- El USE es un método útil, práctico, cuya principal
indicación es el estadío locoregional (Ty N) de tumores del
tracto gastrointestinal y órganos adyacentes.
2.-El estadío tumoral preciso proporciona una valoración
adecuada del pronóstico del paciente previo al
tratamiento y puede influenciar decisiones terapéuticas.
3.- El USE es la modalidad de elección en la evaluación
de tumores submucosos, al demostrar su tamaño, capa
de origen y por sus características ecográficas diferenciar
lesiones benignas de malignas. Además, en casos
seleccionados, proporciona las indicaciones para realizar
resecciones endoscópicas.
4.- El USE es el método imagenológico más sensible (90%)
para el examen del páncreas y las estructuras adyacentes
a él. Permite además la toma de biopsia dirigida aún en
caso de lesiones pancreáticas muy pequeñas que no
pueden ser detectadas por métodos convencionales
5.- El uso de la aguja fina a través del USE permite no
sólo la toma de biopsia, sino plantea posibilidades
terapéuticas que van desde la inyección de toxina
botulínica en casos de acalasia, hasta el bloqueo del
ganglio celíaco en caso de dolor intratable por neoplasias
del tracto gastrointestinal.
6.- A medida que aumente la experiencia y destreza en el
método y surjan nuevos instrumentos, nos aproximamos
cada vez más a un diagnóstico preciso para mejorar así
la sobrevida de los pacientes.
7.- Tenemos a la mano nuevas técnicas terapéuticas como
son la neurolisis del plexo celiaco en el caso de dolor en
pancreatitis y cáncer de páncreas que permite en mas del
85% de los casos mejorar el dolor en un lapso de 3 a 4
meses .Además existen otros métodos terapéuticos como
la hepato-gastroanastomosis, la gastroyeyuno anastomosis
e implantación de radioterapia (Braquiterapia) que
considero será el futuro del tratamiento paliativo del cáncer
de páncreas e hígado.
8.- Mucho falta por perfeccionar pero esta demostrado
que el ultrasonido endoscópico es el Gold Standard para
el manejo del estadío del cáncer en el tracto
gastrointestinal.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1.- Snady H. Endoscopic ultrasonography: an effective new tool for
diagnosing gastrointestinal tumors. Oncology 1992; 6(7): 63-74.
2.- Jaffe PE. The use of endoscopic ultrasonography in the evaluation
and diagnosis of gastric lesions. Gastrointest Endosc Clin North
Am 1996; 6 (3): 565-84
3.- Nickl NJ, Bhutani MS, Catalano M y col. Clinical Implications of
endoscopic ultrasound: the American Endosonography Club
Study. Gastrointest Endosc 1996;44(4): 371-77
4.- Jafri IH, Saltzman JR, Colby JM, Krims PE. Evaluation of the clinical
impact of endoscopic ultrasonography in gastrointestinal disease.
Gastrointest Endosc 1996;44(4):367-70.
5.- Bentz IS, Kochman ML, Faigel DO y col. Endoscopic ultrasound-
guided real time fine needle aspiration: Clinicopathologic features
of 60 patients. Diagnostic Citopathology 1998;2(18):98-109
6.- Kimmey MB, Martin RW, Silverstein FE. Endoscopic ultrasound
probes. Gastrointest Endosc 1990;36(Suppl 1): S40-46.
203
7.- Chak A, Canto M, Stevens PD y col. Clinical application of a new
through-the-scope ultrasound probe: prospective comparison
with an ultrasound endoscope. Gastrointest Endosc
1997;45(2):291-95.
8.- Chang KJ. Indications of endoscopic ultrasonography in gastric
lesions. Endoscopy 1998; 8(Suppl 1): A53-54.
9.- Caletti G, Deiere J, Fockens P y col. Guidelines of the European
Society of Gastrointestinal Endoscopy. Endoscopic
Ultrasonography. Part I: Technique and Upper Gastrointestinal
tract. En http://www.esge.com/guide
10.- Chak A, Isenberg G, Mallery S, Van Dam J, Cooper G, Sivak M.
Prospective comparative evaluation of video US endoscope .
Gastrointest Endosc 1999; 49(6): 1-7.
11.- Chang KJ, Wiersema MJ. Endoscopic ultrasound-guided fine needle
aspiration biopsy and interventional endoscopic ultrasonography.
Gastroint Endosc Clin North Am 1997; 7(4): 221-35.
12.- Brugge WR. Endoscopic ultrasound. The Current Status.
Gastroenterology 1998; 8(Suppl 1): A53-54.
13.- Dancygier H, Nattermann C. Endoscopic ultrasonography-
Indications and results in diseases of the esophagus and stomach.
Schweiz Rundsch Med Prax 1994; 83(46):1281-87.
14.- Hunerbein M, Dohmoto M, Rau B, Schlag PM. Endosonography
and endosonography-guided-biopsy of upper GI tract tumors
using a curved-array echoendoscopetus. Surg Endosc 1996;10(12):
1205-09.
15.- Grimm II, Sollano J, Hamper K, Noar M, Soehendra N. Endoscopic
ultrasound of esophagogastric cancer: A new requirement for
preoperative staging?. Gastrointest Endosc 1988; 34(2): 376-79..
16.- Murata y, Suzuki B, Ohta M y col. Small ultrasonic probes for
determinatio of depth of superficial esophageal cancer.
Gastrointest Endosc 1996;44(1): 23-8.
17.- Fockens P, Van Den Brande JH, Van Dullemen HM, Van Lanschot
JB, Tytgat GN. Endosonographic T-Staging of esophageal
carcinoma: a learning curve. Gastroint Endosc 1996; 44(1): 58-62.
18.- Waxman I. Endoscopic ultrasonography of adenocarcinomas of
the esophagus and esophagogastric junction. Clinical Perspectives
in Gastroenterology 1999, Mar/Apr: 115-119.
19.- Yanai H, Matsumoto Y, Harada T y col. Endoscopic ultrasonography
and endoscopy fpr staging depth of invasion in early gastric cancer;
a pilot study. Gastroint Endosc 1997; 46(3): 212-16.
20.- Heintz A, Mildenberger P Georg M y col. Endoscopic
ultrasonography in the diagnosis of regional lymph nodes in
esophageal and gastric cancer. Endoscopy 1993; 25(3): 231-34.
21.- Papp I, Bajtai A, Szentirmay Z y col. Diagnostis possibilities of
endoscopic ultrasonography a in the detection of gastric cance.
Orv Hetil 1992; 133(34): 2163-66.
22.- Yanai H, Matsumoto Y, Harada T y col. Endoscopic ultrasonography
and endoscopy fpr staging depth of invasion in early gastric cancer;
a pilot study. Gastroint Endosc 1997; 46(3): 212-16.
23.- Kawamoto K, Yamada Y, Utsuunomiya T y col. Gastrointestinal
Submucosal tumors: evaluation with endoscopic US . Radiology
1997; 205(3): 733-40.
24.- Kajiyawa T, Hajiro K, Sakai M y col. Endoscopic resection of
gastrointestinal submucosal lesions. Gastroint Endosc 1996; 44(4):
404-10.
25.- Yasuda K, Nakajima M, Yoshida S y col. The diagnosis of
submucosal tumors of the stomach by endoscopic
ultrasonography. Gastroint Endosc 1989; 35(1): 10-15
26.- Strohm WD, Classen M. Benign lesions of the upper GI tract by
means of endoscopic ultrasonography. Scand J Gastroenterol
Suppl 1986; 123(1): 41-46
27.- Takahara T, Trigoe T, Haga H y col. Gastric duplication cyst;:
evaluation by endoscopic ultrasonography and magnetic
resonance imaging. J Gastroenterol 1996; 31(3): 420-24
204 Asociación Interamericana de Gastroenterología
28.- Faigel DO, Ginsberg GO, Bentz JS y coll. The role of endoscopic
ultrasound in the evaluation and management of foregut
duplications. Gastroint Endosc 1997; 45(2): 99-103.
29.- Lau CF, Hui PK, Mak KL y col. Gastric polypoid lesions- Ilustrative
cases and literature review. Am J Gastroenterol 1998; 93(12): 2559-64.
30.- Buscarini E, Stasi MD, Rossi S y col. Endosonographis diagnosis
of submucosal upper gastrointestinal tract lesiones and large fold
gastropathies by catheter ultrasound probe. Gastrointest Endosc
1999; 49(2): 184-91.
31.- Fischbach W. Current aspacts of pathogenesis, diagnosis and
therapy of primary MALT stomach lymphomas. Z Gastroenterol
1998; 36(4): 307-12
32.- Nobre-Leitao C, Lage P, Cravo M y col. Treatment of gastric MALT
Lymphoma by Helicobacter pylori erradication: a study controlled
by endoscopic ultrasonography. Am JGastroent 1998; 93(5): 732-
36
33.- Pavlick AC, Gerdes H, Portlock CS y col. Endoscopic ultrasound
in the evaluation of gastric small lymphocytic mucosa-associated
lymphoid tumors. J Clin Oncol 1997; 15(5): 1761-66
34.- Fujiwara Y, Tominaga K, Watamnabe T y col. Endoscopic
ultrasonography images of gastric mucosa-associated lymphoid
tissue (MALT) lymphoma after Helicobacter pylori eradication.
Endoscopy 1999; 31(2): S3
35.- Levy M, Hammel P, Lamarque D y col. Endoscopic ultrasonography
for the initial staging and follow-up in patients with low-grade
gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue treated
medically. Gastroint Endosc 1997; 46(4): 328-33
36.- Midwinter MJ, Beveridge CJ, Wilsdon JB y col. Correlation between
spiral computed tomography, endoscopic ultrasonography and
findings at operation in pancreatic andampullary tumours. Br J
Surg 1999; 86(2): 189-93.
37.- Brugge WR. Pancreatic cancer staging. Endoscopic
ultrasonography criteria for vascular invasion. Gastroint Endosc
Clin North Am 1995; 5(4): 741-53
38.- Wiersema MJ, Wiersema LM. Endosonography of the pancreas:
Normal variation versus changes of early chronic pancreatitis.
Gastroint Endosc Clin North Am 1995; 5(3): 487-96
39.- Cremer M, Deviere J. Endoscopic Management of pancreatic cysts
and pseudocysts. Gastroint Endosc 1986; 27(2): 329-33
40.- Catalano MF, Dabezies M, Naraya AS y col. Endosonography (EUS)
in the evaluation and treatment of pancreatic pseudocysts. Am J
Gastroent 1993; 88(6): 1527-29.
41.- Rosch T, Lorenz R, Braig C, Dancygier H, Classen M. Endoscopic
ultrasound in small pancreatic tumors. Z Gastroenterol 1991;
29(3): 110-15.
41.- Catalano MF, Lahoti S, Geenen JE y col. Prospective evaluation of
endoscopic ultrasonography, endoscopic retrograde
pancreatography and secretin test in the diagnosis of chronic
pancreatitis. Gastroint Endosc 1998; 48(1): 11-17.
42.- Dancygier H. Endoscopic ultrasonography in chronic pancreatitis.
Gastroent Clin North Am 1995; 5(4): 795-804.
43.- Zuccaro G Jr, Sivak MV Jr. Endoscopic ultrasonography in the
diagnosis of chronic pancreatitis. Endoscopy 1992; 24(Suppl 1):
347-49
44.- Sahai AV, Zimmerman M, Aabakken L y col. Prospective assesment
of the ability of endoscopic ultrasound to diagnose, exclude or
establish the severity of chronic pancreatitis found by endoscopic
retrograde cholangiopancreatography. Gastrointest Endosc 1998;
48(1): 18-25.
45.- Pitre J, Soubrane O, Dousset B, Palazzo L, Chapuis Y. Pancreatic
echoendoscopy and preoperative localization of insulinomas. Ann
Chir 1998; 52(4): 369-73.
46.- Schumacher B, Lubke HJ, Frieling T, Strohmeyer G, Starke AA.
Prospective study of the ability on the detection of insulinomas
by endoscopic ultrasound. Endoscopy 1996; 28(3): 273-76.
47.- Van Dam Jendoscopic ultrasonography of the pancreas:
Therapeutic applications and celiac neurolysis. En Syllabus: Curso
de Avanzada en Ultrasonido Endoscópico, Caracas, 13 de Marzo
de 1999.
48.- Brugge WR. The role of EUS in pancreatic disorders. Int J Panc
1996; 20(1): 1-10 44.- 49.-Warshaw AL. Cystic tumors of the
pancreas: New clinical, radiologic and pathologic observations
in 67 patients. Ann Surg 1990; 212(3): 432-45.
50.- Centeno BA, Warshaw AL, Mayo-Smith W y col. Cyst fluid analysis
in the differential diagnosis of pancreatic cystic lesions. Am J
Clin Pathol 1994; 101(4): 483-87.
51.- Lewandrowski KB, Southern JF, Pins MR, Compton CC, Warshaw
AL. Cyst fluid analysis in the differential diagnosis of pancreatic
cysts: a comparison of pseudocysts, serous cystadenomas,
mucinous cystic neoplasms and mucinous cystadenoma. Ann
Surg 1993; 217(4): 414-7
52.- Rosch, T, Braig C, Gain J. Staging of pancreatic and ampullary
carcinomas by endoscopic ultrasound. Gastroenterology 1992;
10(2): 188-91.
53.- Gress F, Savides T, Zaidi S y col. Endoscopic ultrasound staging
correlates with sirvival in patients with pancreatic cancer.
Gastrointest Endosc 1995; 41(3): 423-26.
54.- Snady H, Cooperman A Siegel J y col. Endoscopic ultrasonography
criteria of vascular invasion by potentially resectable pancreatic
tumors. Gastrointest Endosc 1997; 42(2): 202-05.
55.- Wiersema M, Wiersema L, Carr D y col. Endosonography guided
celiac plexus neurolysis in patients with pain due to intraabdominal
malignancy. Gastrointest Endosc 1995; 41(3): 305-09.
56.- Chak A, Hawes RH, Cooper GS y col. Prospective assesment of
the utility of EUS in the evaluation of gallstone pancreatitis.
Gastrointest Endosc 1999; 49(5): 599-604.
57.- Sugiyama M, Atomi Y. Acute biliary pancreatitis,: The roles of
endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde
cholangiopancreatography. Surgery 1998; 124(1): 14-21.
58.- Meyenberger C, Hugh Boni RA, Bertschinger P y col. Endoscopic
ultrasound and endorectal magnetic resonance imagin: a
prospective, comparative study for preoperative staging and follow
up of rectal cancer. Endoscopy 1995; 27(5): 469-79.
59.- Papp JP Jr, Levine EJ, Thomas FB y col. Primary linitis plastica
carcinoma of the colon and rectum. Am J Gastroenterol 1995;
5(8): 881-89.
60.- Yoshida M, Tsukamoto Y, Niwa Y y col. Endoscopic assesment
ofinvasion of colorectal tumors with a new high-frequency
ulasound probe. Gastrointest Endosc 1994; 41(5): 587-92.
61.- Saclarides TJ. Endorectal ultrasound. Surg Clin North Am 1998;
78(2): 237-49.
62.- Giovannini M, Bernardini D, Seitz JF y col. Value of endoscopic
ultrasonography for assesment of patients presenting elevated
tumor marker levels after surgery for colorectal cancers.
Endoscopy 1998; 30(5): 469-76.
63-. Kaffress AJ.Upper gastrointestinal endoscopic ultrasound and its
impact on patient management: 1990-2000.Intern Med J. 2002
Aug;32(8):372-8.
64.- Rosch T ,Kapfer B .Accuracy of endoscopic ultrasonography in
upper gastrointestinal submucosal lesions: a prospective
multicenter study.Scand J Gastroenterol. 2002 Jul;37(7):856-62.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
65.- Tseng LJ. Preoperative staging of colorectal cancer with a
balloon-sheathed miniprobe. Endoscopy. 2002 Jul;34(7):564-8.
66.- Guines A. Wieserman M. Usefulness of EUS-guided fine needle
aspiration (EUS-FNA) in the diagnosis of functioning neuroendocrine
tumors.Gastrointest Endosc. 2002 Aug;56(2):291-6.
67.- Wieserma M,Levy MJ , Initial experience with EUS-guided trucut
needle biopsies of perigastric organs. Gastrointest Endosc. 2002
Aug;56(2):275-8.67.-
68.- Mallery JS , Brugge W Pancreatic tissue sampling guided by
EUS, CT/US, and surgery: A comparison of sensitivity and
specificity. Gastrointest Endosc. 2002 Aug;56(2):218-24.
69.- Wo LR, Wang CH.Balloon sheath miniprobe compared to
conventional EUS in the staging of colorectal cancer.
Hepatogastroenterology. 2002 Jul-Aug;49(46):980-3.
70.- Nesje LB,Vartaug J .Endoscopic ultrasonography for preoperative
diagnosis and localization of insulinomas
71.- Brugge W .Role of endoscopic ultrasound in the diagnosis of cystic
lesions of the pancreas. Pancreatology. 2001;1(6):637-40.
72.- Shin HJ,Lahoti HS .Endoscopic ultrasound-guided fine-needle
aspiration in 179 cases: the M. D. Anderson Cancer Center
experience. Cancer. 2002 Jun 25;96(3):174-80.
73.- Harrewood CG, Wierserma M.A prospective, blinded assessment
of the impact of preoperative staging on the management of rectal
cancer.Gastroenterology.2002 Jul;123(1):2432.
74.- Harrewood CG, Wierserma M .Endosonography-guided fine
needle aspiration biopsy in the evaluation of pancreatic
masses.Am J Gastroenterol. 2002 Jun;97(6):1386-91.
75.- Soetikno SM , Chang K. EUS in combination with fine-needle
injection celiac plexus neurolysis from within a Wallstent stent.
Gastrointest Endosc. 2002 Jul;56(1):136-9.
76.- Francoise E , Giovanini M , Wiserma M . EUS-guided
pancreaticogastrostomy.Gastrointest Endosc. 2002 Jul;56(1):128-33.
77.- Swartz E, Wiersema M. EUS for rectal disease.Gastrointest Endosc.
2002 Jul;56(1):100-9
78.- Waxman I. Interventional endosonography.Cancer J. 2002 May-
Jun;8 Suppl 1:S113-23.
79.-Buthani MS , Barde CJ .Length of esophageal cancer and degree of
luminal stenosis during upper endoscopy predict T stage by
endoscopic ultrasound.Endoscopy. 2002 Jun;34(6):461-3.
80.-Fusaroli P, Calleti G.Scientific publications in endoscopic
ultrasonography: a 20-year global survey of the
literature.Endoscopy. 2002 Jun;34(6):451-6. Review.
81.-Rosch T, Helmberg H.A prospective comparison of the diagnostic
accuracy of ERCP, MRCP, CT, and EUS in biliary
strictures.Gastrointest Endosc. 2002 Jun;55(7):870-6.
82.- Catalano R, Gress S. EUS-guided fine needle aspiration in
mediastinal lymphadenopathy of unknown etiology.Gastrointest
Endosc. 2002 Jun;55(7):863-9.
83.- Berge J, Hawes R, Fogel R. , Waxman I, Sabaggh LC, Wallace
M.EUS-guided fine needle aspiration of the liver: indications, yield,
and safety based on an international survey of 167
cases.Gastrointest Endosc. 2002 Jun;55(7):859-62.
84.- CatalanoR,GressF.EUS-guided fine needle aspiration of idiopathic
abdominal masses.Gastrointest Endosc.2002 Jun;55(7):854-8.
205
Cápsula Endoscópica
Alvaro Reymunde, M.D., FACP, FACG*
INTRODUCCIÓN
Millones de personas en el mundo sufren de diferentes
enfermedades que tienen origen o manifestaciones en el
intestino delgado.1,2 Sin embargo, las herramientas para
la visualización de esta parte del sistema gastrointestinal
de unos 6.7 metros de longitud han sido sub-óptimas o
incompletas careciendo de una buena y eficaz tecnología
para la visualización del jejuno e ileo.3,4 Se han empleado
la tomografía axial computarizada, resonancia magnética,
panendoscopia intraoperatoria y sonografía. Algunas de
estas modalidades no están disponibles o accesibles en
algunos lugares y no han podido suplantar la enteroclisis
o estudios de bario del intestino delgado.5,6 Claro que
estas técnicas son laboriosas y exponen al paciente a
periodos largos de radiación y con muy poco margen de
beneficio en cuanto a obtener un diagnóstico preciso
debido a que su localización libre en el peritoneo, asas
interpuestas y la peristalsis hacen estas técnicas
inadecuadas. El advenimiento de la cápsula endoscópica
representa uno de los avances médico-tecnológicos más
sobresalientes en el campo de la gastroenterología y ha
sido rápidamente aceptada mundialmente en el
armamentario diagnóstico del intestino delgado y ha
pasado a ser la prueba diagnóstica de excelencia en
cuanto a su evaluación.7,8
Las radiografías del intestino delgado pueden ser útiles
en diagnosticar masas grandes y ulceraciones y
estrecheces importantes, sin embargo su precisión en
lesiones aplanadas o restringidas a la mucosa es muy
pobre, aproximadamente de menos de 10%. Esto puede
aumentar hasta un 25% si utilizamos enteroclisis y un
radiólogo dedicado al mismo. 9 Las limitaciones
encontradas en los estudios de bario condujeron al
advenimiento de tres métodos diferentes de examen
endoscópico del intestino delgado; la enteroscopia por
sonda que ya no se utiliza; la enteroscopia intraoperatoria,
la cual personalmente he practicado varias veces y que
es muy efectiva en localizar el origen de sangrado en más
de 75% de los casos y ofrece la oportunidad de dar
tratamiento a la misma vez que se diagnostica pero
acarrea una morbilidad y mortalidad ya que requiere
anestesia general para mediante laparoscopia insertar el
(*): Profesor Asociado Escuela de Medicina de Ponce, Ponce,
Puerto Rico
Director Investigación Clínica Hospital Damas, Ponce,
Puerto Rico
206 Asociación Interamericana de Gastroenterología
endoscopio en el intestino delgado asistido por el cirujano
y complementando la visualización endoscópica con la
transiluminación de la pared del intestino. Esta
modalidad se debe reservar para casos donde haya
sangrado dependiente de transfusiones y en donde otras
modalidades no hallan sido diagnósticas.13 Por último la
enteroscopia “push enteroscopy”, esta tiene un lugar
importante en el diagnóstico del intestino delgado, pero
sólo se encuentra disponible en centros especializados,
requiere un endoscopista diestro y sólo permite visualizar
aproximadamente 100cms distales al ligamento de Trietz.
Debido a la dificultad de pasar por el estómago sin
“enrollarse” se pasa usualmente un sobretubo pero esto
aumenta la morbilidad. La certeza en el diagnóstico es
muy variable (13-78%) ya que la mayoría del intestino
delgado no se logra visualizar.
La cápsula endoscópica tiene muchas ventajas para la
evaluación del intestino delgado. No hay necesidad de
sedación y el paciente puede mantener sus actividades
regulares del diario vivir durante las ocho horas que dura
el procedimiento. El paciente puede utilizar teléfonos
celulares, computadoras etc, mientras se le realiza el
estudio. Se permite la ingesta de agua dos horas luego
de haber ingerido la cápsula endoscópica (Figura 1) e
ingerir alimentos cuatro horas más tarde. Aunque la
evaluación del esófago, estómago, duodeno y colon no es
el objetivo de esta modalidad diagnóstica, se podrían
identificar lesiones no detectadas durante la endoscopia
superior o inferior. El primer caso realizado en humanos
se reportó en el año 2000 por Idda, Meron y Swain.
El sistema Given (Given Imaging Ltd, Norcross, GA) es el único
sistema aprobado por la FDA (Food and Drug Administration
por sus siglas en Ingles) en agosto de 2001 como adyuvante
en el diagnóstico del intestino delgado y en julio de 2003
como la modalidad de primera línea para investigar
desordenes del intestino delgado. Actualmente, se han
realizado sobre 70,000 casos mundialmente. El sistema se
compone de tres partes; la cápsula endoscópica (M2A) la cual
es desechable y tiene unas dimensiones de 26 mm de largo x
11mm de ancho y 3.7gms de peso, los sensores y antenas y la
estación de trabajo (RAPID) (Figura 2). El costo aproximado
excede los $20,000.00 US.
 FIGURA 1
La cápsula endoscópica está compuesta de ocho piezas
principales (Figura 3) y está construida de material
biocompatible resistente a los diferentes fluídos
gastrointestinales. La misma es capaz de tomar fotos a una
velocidad de dos por minuto para un total de sobre 54, 000
fotos las cuales se magnifican 1:8 con 140 grados de
visualización de campo y 1 a 30mm de penetración visual.
Con tal resolución, lesiones tan pequeñas como de hasta
0.1mm en tamaño pueden ser detectadas durante las 8 horas
de video digital 11-12 Para mejorar la calidad de las imágenes
es preferible que el paciente ayune el día anterior o ingiera
dieta líquida, que venga en ayunas y espere por lo menos
dos horas para ingerir agua y cuatro horas para ingerir
alimentos una vez haya ingerido la cápsula endoscópica.
Las imágenes tomadas por la cápsula son transmitidas a
través de los ocho sensores adheridos al abdomen y a su vez
almacenadas en la grabadora que el paciente lleva en su
cintura. El contenido de la grabadora luego de concluído el
estudio es analizado en la estación de trabajo (RAPID), el
proceso que anteriormente demoraba unas dos horas ahora
se puede acortar a 45 minutos.
El trayecto de la cápsula se recorre con el movimiento natural
de peristalsis que puede variar de paciente en paciente. En
general se estima el vaciamiento gástrico en menos de 70
minutos y del intestino delgado entre 210 – 314 minutos.
Eventualmente, (24-48 horas más tarde) la cápsula es
eliminada de forma natural en las heces fecales. Al presente
FIGURA 2
Asociación Interamericana de Gastroenterología
FIGURA 3
no existe un consenso, ni estudios randomizados que
demuestren una clara ventaja de preparar el intestino con
laxantes o el uso de agentes pro-motílicos. Si hay varias
presentaciones en forma de abstracto que sugieren el uso de
pro-motílicos para aumentar el paso al colon. Debido a la
localización libre en el peritoneo del intestino delgado es
imposible poder establecer con exactitud (hasta el presente)
en que región o a cuantos centímetros se encuentra una
lesión. En pacientes en los que se detectan lesiones que
requieran intervención quirúrgica se aconseja que se realice
una endoscopia intraoperatoria para obtener una localización
anatómica específica.13
INDICADOR DE SANGRADO
Recientemente se desarrolló un indicador de probables
áreas de sangrado. Esencialmente consiste de un detector
de color rojo y por lo tanto identifica lesiones con esa
coloración para revisión más cercana. Si se evalúan
lesiones con sangrado activo su sensitividad es de 81.2%
(valor predictivo positivo de 81.3%) y certeza en el
diagnóstico de 83.3%. 14 El localizador es de gran ayuda
sobre todo en la identificación de lesiones sangrantes,
pero siempre requieren de la evaluación de un
gastroenterólogo experimentado para su revisión y
diagnóstico de posibles lesiones concomitantes.
INDICACIONES
Como toda nueva tecnología sus indicaciones se están
ampliando constantemente, incluyendo su reciente
aprobación para uso pediátrico. Las indicaciones
establecidas como primera línea son la de evaluación de
sangrado gastrointestinal oculto, sospecha de
enfermedad de Crohn. Otras aplicaciones incluyen
pacientes con dolor abdominal crónico, diarreas crónicas
con o sin mala absorción, enfermedad celiaca, sprue
tropical, poliposis, pacientes con VIH/SIDA con sospecha
de compromiso del intestino delgado, pacientes con colitis
indeterminada, especialmente en aquellos que se
contemple una colectomía total para previamente descartar
207

FIGURA 4: ULCERA AFTOSA EN PACIENTE CON ENFERMEDAD
DE CROHN
Crohn.15 La utilidad de la cápsula endoscópica también
incluye el diagnóstico de cáncer y linfoma del intestino
delgado, así como condiciones premalignas tales como;
adenomas del intestino delgado, enfermedad de cadena
alfa, poliposis juvenil, poliposis adenomatosa familiar,
sindrome de Peutz-Jegher y cáncer de colon hereditario
no asociado a pólipos (HNPCC).
EFECTIVIDAD DIAGNÓSTICA
El primer estudio clínico comparando la habilidad diagnóstica
de la enteroscopia vs. la cápsula endoscópica en el
diagnóstico de sangrado gastrointestinal oculto fue
presentado por los doctores Lewis y Swain en mayo de 2002
en el congreso anual de la Asociación Gastroenterológica
Americana. Se evaluaron 20 pacientes por ambas modalidades
y la cápsula endoscópica encontró el lugar de sangrado en
55% de los casos vs. 30% con la enteroscopia. Si las lesiones
son cercanas a los 100 cms. la enteroscopia tiene mayor
sensibilidad, la cual se va perdiendo según las lesiones sean
más distantes y la sensibilidad de la cápsula va aumentando
como fue publicado por Appleyard, et al en 2000.
Posteriormente, Ell demostró en poblaciones idénticas una
certeza diagnóstica de la cápsula endoscópica de 66% vs 27%
sobre la enteroscopia (Á<0.0001). 16 Posteriormente, múltiples
presentaciones y publicaciones han demostrado la
superioridad diagnóstica de la cápsula endoscópica. De igual
FIGURA 5: PACIENTE CON SANGRADO GASTROINTESTINAL Y
MULTIPLES TRANSFUSIONES DE SANGRE, DEBIDO A ULCERA
EN ANASTOMOSIS DE CIRUGÍA PREVIA
208 Asociación Interamericana de Gastroenterología
FIGURA 6: LESIÓN MALIGNA EN INTESTINO DELGADO
manera, en pacientes con enfermedad inflamatoria del
intestino con radiografías negativas se han encontrado
ulceraciones y estrecheces en un 40 -100% de los pacientes
evaluados. Mow revisó retrospectivamente 50 pacientes con
enfermedad de Crohn confirmada o altamente sospechada.
De este grupo 22 pacientes tenían historial de colitis
únicamente, de estos, 13 tuvieron evidencia de lesiones en el
intestino delgado y de estos, sobre el 80% de los pacientes
con hallazgos diagnósticos tuvieron una respuesta
sintomática a la terapia de Crohn una vez instituida.17
POBLACIONES ESPECIALES
En casos de gastroparesis severa (documentada
anteriormente) o en pacientes con dificultad para tragar,
estrecheces esofágicas o en poblaciones pediátricas la técnica
más viable es la asistencia endoscópica, utilizando la red de
Roth para depositar la cápsula endoscópica en el intestino
delgado.18
Interpretación: Varios artículos recientes han demostrado que
todo aquel gastroenterólogo que haya leído menos de 50
cápsulas se considere “lector inexperto” y se sugiere que
debe ser asistido por un “lector” con mayor experiencia.19
Una vez que se ha adquirido la destreza para interpretar la
cápsula endoscópica el tiempo de lectura promedio se acorta
de 120 minutos a 30 minutos. Se recomienda que se utilice el
modo visual múltiple (2 imágenes simultáneas) y no el de
visión simple y a una velocidad no mayor de 15 segmentos/
segundo.
FIGURA 7: SANGRADO ACTIVO EN INTESTINO DELGADO

FIGURA 8: TELANGIECTASIA
COMPLICACIONES
La complicación más temida es la retención de la cápsula
endoscópica en el intestino. Esta se ha reportado entre 0.1-
3.5% de los casos y usualmente ocurre en un área de estrechez.
Debido a su forma, la cápsula endoscópica no causa una
obstrucción completa ya que no suele atascarse en la
estrechez, sino se queda en la parte más proximal (dilatación)
de la estrechez. Muchos opinamos como se discutió en el 3er
Congreso Mundial de Cápsula Endoscópica (2004) que la
retención de la cápsula es una complicación “terapéutica” ya
que de otro modo no se hubiese detectado esa área de
estrechez. El realizar series gastrointestinales para descartar
estrecheces no ha reducido la incidencia de cápsulas
retenidas. La salvedad sería evitar utilizar la cápsula
endoscópica en pacientes con estrecheces de segmentos
largos. Actualmente se está desarrollando una cápsula para
descartar la posibilidad de estrecheces y retención de ella.
Esta es una cápsula del mismo tamaño y configuración pero
inerte que se autodesintegra si no es eliminada de forma
natural.21 En realidad las únicas contraindicaciones serían
obstrucción intestinal y pacientes que no sean candidatos
quirúrgicos o pacientes que no contemplen la idea de una
laparotomía de ser necesario remover la cápsula endoscópica.
Usualmente esta intervención se considera electiva y no de
emergencia.
CONCLUSIÓN Y CONSIDERACIONES FUTURAS
La cápsula endoscópica (M2A) ha venido a llenar la necesidad
de una herramienta efectiva para la evaluación y diagnóstico
apropiado de condiciones del intestino delgado. Constituye
un procedimiento sencillo y mínimamente invasivo para el
paciente con un potencial sumamente bajo de complicaciones
serias.
FIGURA 9: POLIPOS INFLAMATORIOS EN ENFERMEDAD DE
CROHN
Asociación Interamericana de Gastroenterología
Para el futuro se espera que la cápsula endoscópica pueda ser
propulsada y tener la capacidad de ofrecer terapias dirigidas a
las lesiones encontradas y poder complementar la cápsula
diagnóstica con el advenimiento de la cápsula terapéutica.22
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1) Herrerias, JM, Mascarhenas, M, Caunedo, A 1st Iberian meeting
on capsule endoscopy, enero 2003.
2) Sauyu L, Shetzline M. et al, Practical Gastroenterology 2004, 28,
13-31
3) Underhill BM, Intestinal length in man. BMJ,1955;2:1243-1246
4) Rhodes AI, Shorvon PJ. Recent advances in small-bowel imaging:
a review. Curr Opin Gastroenterol 2001;17:132-139
5) Maglinte D, Burney B, Miller R. Lesions missed on small-bowel
follow -through: analysis and recommendations. Radiology,
1982;144:737-739
6) Gurian L, Jendrzejewski J, Katon R, et al. Small-bowel enema: an
underutilized method of small-bowel examination. Dig Dis Sci,
1982; 27:1101-1108
7) Meron GD. The development of the swallowable video capsule
(M2A). Gastrointest Endosc 2000; 52:817-819
8) AGA technical review on the evaluation and management of occult
and obscure gastrointestinal bleeding. Gastroenterology 2000;
118: 201-221
9) Nolan DJ, Traill ZC. The current role of the barium examination of
the small intestine. Clin Radiol 1997;52:809-822
10) Lewis BS, Swain P. Capsule endoscopy in the evaluation of patients
with suspected small intestinal bleeding: results of a pilot study.
Gastrointest Endosc, 2002;56:349-353
11) ASGE Technology assessment committee. Wireless capsule
endoscopy. Gastrointest Endosc, 2002;56:621-624
12) Yu M. M2A Capsule endoscopy, a breakthrough diagnostic tool for
small intestine imagining .Gastroenterol Nursing, 2002;25:24-27
13) Cave DR, Cooley JS. Intraoperative enteroscopy. Indications and
techniques. Gastrointest Endosc Clin North Am 1996;6:793-802
14) Liangpunsakul S, Mays L, Rex DK. Performance of Given Suspected
Blood Indicator. Amer J Gastroenteol, 2003;98:2676-2678
15) Halpern H, Jacob H, eds.. Atlas of capsule endoscopy . 1st ed.
Given Imaging Inc. Norcross, USA. 2002
16) Ell C, Remeke S, May A, et al. The first prospective controlled trial
comparing wireless capsule endoscopy with push enteroscopy in
chronic gastrointestinal bleeding. Endoscopy, 2002;34:685-689
17) Mow W, Lo S, Targan S, et al. Initial experience with wireless
capsule enteroscopy in the diagnosis and management of
inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol,
2004;2:31-40
18) Sultan S, Dobozi BM, Palmer P, et al. Assisted Wireless Capsule
Endoscopy in a six-year-old with abdominal pain and obscure GI
bleeding. Gastrointest Endosc, 2003;57:AB 127
19) Rowbothan D. Ulcers, Lies and Video Speed: Does Clinical
Experience Matter in Wireless Capsule Endoscopy? Gastroinest
Endosc, 2003;57:AB 168
20) Lewis BS. Complications and contraindications in capsule
endoscopy. Gastroenterol, 2002;122:A-330.
21) Lewkowicz S, Shreiber R, Jacob H, et al. Results of the first study
of the safety, transit time and dynamics of the M2A patency
capsule in healthy volunteers. Proceedings of the Digestive
Diseases Week. Orlando FL, 2003
22) Fritscher-Ravens A, Bruke P, Mills T, et al. Development and testing
of an electrically propelled capsule endoscope in man. Gastroinest
Endosc, 2003;57: AB84.
209
E NFERMEDADES DE P ÁNCREAS
PANCREATITIS CRÓNICA
Carlos de Barros Mott*
INTRODUCCIÓN
Desde el punto de vista anátomo-patológico, la pancreatitis
crónica (PC) se caracteriza por la esclerosis mutilante del
parénquima glandular y, según su evolución, por la
persistencia de las lesiones, aún con el retiro del factor
causante, determinando alteraciones pancreáticas
residuales, anatómicas y funcionales.
Existen dos tipos principales de PC-as, calcificante (PCC)
y obstructiva (PCO); esta clasificación, propuesta en Roma
en 1988¹, aunque útil, no engloba otros tipos de PC, en
particular la PC auto-inmune (PCA).
La PCC, denominada así porque se calcificará con el paso
del tiempo, representa casi la totalidad de los casos de
PC y corresponde a la PC alcohólica, hereditaria,
nutricional, metabólica e idiopática. Esos diferentes
factores etiológicos determinan las mismas lesiones
morfológicas en la glándula pancreática, caracterizada
por la distribución irregular de las lesiones, es decir, se
observan lóbulos comprometidos intercalados con
lóbulos normales.
La PCO, mucho más clara, es frecuente a cualquier
situación anatómica que dificulte el drenaje de secreción
pancreática para el duodeno, tales como estenosis
cicatricial, traumática, quirúrgica, endoscópica y
congénita del ducto pancreático principal, odditis,
pancreas divisum, etc. Se diferencian de la forma
calcificante no sólo histológicamente, por la distribución
uniforme de las lesiones que se encuentran en un mismo
nivel de desarrollo, sino también desde el punto de vista
clínico evolutivo.
Recientemente, un tipo particular de PC ha sido descrito,
la PCA, con características auto-inmunes evidentes y que
se benefician con terapia esteroide².
(*): Profesor Libre, Docente y Jefe del Grupo de Páncreas del
Curso de Gastroenterología de la Facultad de Medicina
de la Universidad de São Paulo, Brasil
(**): Profesora Libre, Docente y Miembro del Grupo de Páncreas
del Curso de Gastroenterología de la Facultad de
Medicina de la Universidad de São Paulo, Brasil
Correspondencia: Carlos de Barros Mott
Dulce Reis Guarita. Calle Iguatemi, 192 / 4º Piso. Itaim Bibi
São Paulo - SP. Brasil
01451- 010
Tele/Fax 55 11 3168 5311 carlosmott@globo.com
d.guarita@uol.com.br
210 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Dulce Reis Guarita**
INCIDENCIA Y PREVALECENCIA
La distribución mundial de PC no es uniforme y estudios
multicéntricos evidencian que la misma incide con mayor
frecuencia en países desarrollados, en los que el consumo
alcohólico y la alimentación rica en proteínas y grasas
son elevados³ y, por otro lado, en regiones en las que
existe mala nutrición, sobretodo proteica, como en Asia
tropical y en ciertos países de África4. En el continente
europeo es relativamente frecuente en todos los países,
mientras que en el americano, a excepción de Brasil5 y
México6, presenta menor incidencia.
En Brasil, la PC es más frecuente, en particular en las
regiones Sudeste7,8 y Central9, igualando o superando la
incidencia observada en determinados países europeos
como Francia, Italia y Suiza y en África del Sur, donde
también presenta elevada prevalencia. Así, Mott et al10,
en São Paulo-SP, observaron incidencia de 0,4% de PC en
relación a todos los pacientes internados en el Hospital
de Clínicas durante determinado periodo. De la misma
forma, en Belo Horizonte-MG, Dani et al.11 comprobaron,
en material de autopsia, incidencia de 0,21% de la afección
pancreática crónica.
La mayor incidencia de PC entre nosotros se debe, entre
otros factores eventuales, al elevado consumo alcohólico
presentado por cierta parte de la población; según datos
de la Organización Mundial de la Salud (OMS), cerca del
5 al 6% de la población brasileña consume bebidas
alcohólicas mayor a la dosis considerada crítica para
determinar el caso pancreático crónico. Este abuso de
alcohol se encuentra favorecido, entre otros factores, por
el elevado componente alcohólico existente en la bebida
más consumida, el aguardiente de caña, asociado a su
facilidad de obtención y bajo costo. Brasil es campeón
mundial en consumo de bebidas destiladas, la producción
oficial de aguardiente de caña está estimada en más de 3
mil millones de litros anuales. Aproximadamente la mitad
del volumen del aguardiente de caña está constituído de
etanol, un litro contiene de cuatro a cinco veces más
etanol que un litro de vino y cuesta, en promedio, cinco
veces menos.
ETIOLOGÍA
Numerosos factores etiológicos son frecuentemente
citados en la formación de PC, en particular etilismo
crónico, carencia proteica, causas hereditarias y
metabólicas (hiperparatiroidismo e hiperlipidemia) y
obstáculos al nivel del esfínter de Oddi o sobre el canal
de Wirsung, así como mecanismos auto-inmunes.
La prevalencia de uno u otro factor etiológico varía en
función a la región en la que los pacientes son
investigados. En casi todos los países del mundo
occidental se atribuye la importancia mayor al
alcoholismo crónico³, mientras que en áreas tropicales e
inter-tropicales, como la India, Indonesia, China y ciertos
países de África, se da mayor importancia a la carencia
proteica¹², siendo las otras causas poco frecuentes.
En São Paulo, en el Grupo de Páncreas del Hospital de
Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de
São Paulo (HCFMUSP)¹³, los principales factores
etiológicos en 545 portadores de PC pueden observarse
en la Tabla 1.
Factores etiológicos
Alcohol 509 (93,4%)
Idiopático 24 ( 4,4%)
Hereditario 4 ( 0,7%)
Nutricional 3 ( 0,5%)
Metabólico 3 ( 0,5%)
Obstructivo 2 ( 0,3%)
TABLA1. FACTORES ETIOLÓGICOS DE PC, OBSERVADOS EN
545 PACIENTES EN EL GRUPO DE PÁNCREAS DEL HOSPITAL
DE CLÍNICAS DE SÃO PAULO (HCFMUSP)
La alta presencia de alcoholismo crónico en la formación
de la PC (93,4%) y la baja incidencia de la forma
obstructiva (0,3%) puede comprobarse por estos datos.
Hoy en día, se conoce que cualquier tipo de bebida
alcohólica, fermentada o destilada, puede determinar el
compromiso pancreático crónico, si la cantidad de etanol
consumida, en determinado periodo de tiempo, supera
la dosis considerada crítica para determinar el
compromiso crónico del páncreas. Esta dosis se sitúa
entre 80 a 100ml. de etanol puro diario, respectivamente,
para el sexo femenino y masculino, en un periodo mayor
a cinco años.
De esa forma, el consumo de bebidas alcohólicas, será
regular como en Brasil, Francia, Italia o será irregular
como en países escandinavos, ya que si sobrepasa la dosis
considerada crítica en un determinado periodo de tiempo,
puede determinar el compromiso crónico del páncreas.
Las características generales del consumo alcohólico en
509 pacientes de los 545 (93,4%) investigados en el Grupo
de Páncreas del Hospital de Clínicas de São Paulo¹³
pueden observarse en la Tabla 2.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
Características del consumo alcohólico
Edad de inicio de ingestión (años) 19,5 ± 6,5
Edad de inicio de los síntomas (años) 34,9 ± 9,8
Consumo alcohólico (gramos etanol/día) 358,6 ± 282,0
Tiempo de consumo (años) 19,8 ± 8,8
Tipos de bebidas: destiladas 504(99,2%)
fermentadas 5(0,98 %)
TABLA2. CARACTERÍSTICAS DEL CONSUMO ALCOHÓLICO
OBSERVADO EN 509 PORTADORES DE PC, INVESTIGADOS
EN EL GRUPO DE PÁNCREAS DEL HOSPITAL DE CLÍNICAS
DE SÃO PAULO (HCFMUSP)
Al analizar estos datos, se observa que los portadores de
PCC de etiología alcohólica, en nuestro medio, comienzan
el consumo de alcohol cerca de los 20 años,
permaneciendo asintomáticos, en un promedio, de 15
años. La cantidad promedio diaria de etanol consumida
por estos pacientes es elevada lo que corresponde
aproximadamente a una botella de aguardiente diaria, de
modo regular, durante 20 años.
El consumo alcohólico de los pacientes en nuestro medio
es completamente superior al observado en otros
centros7,8,14,15,16. Así, en estudios multicéntricos realizados
en el Sur de Europa, Norte de Europa y Japón se detectó
que el consumo alcohólico de los pacientes en esos
continentes fue significativamente menor al observado
en Brasil¹³,14, siendo de 154,156 y 107 gramos de etanol
puro diario, respectivamente en el Sur y Norte de Europa
y Japón.
Además del consumo alcohólico excesivo de nuestros
pacientes comparado con los de otros pacientes, se
comprueba también que entre nosotros su inicio es más
precoz y el tiempo promedio de ingestión alcohólica es
más prolongado13,14.
El consumo alcohólico precoz, intenso, regular y
prolongado, observado en los portadores de PCC en
nuestro medio, seguramente es responsable por las
lesiones morfológicas más intensas y frecuentes que
ocurren en estos pacientes en relación a las comprobadas
en aquellos de otros centros. Este hecho fue descrito por
el estudio multicéntrico comparativo sobre la anatomía
patológica de la PC, realizado en Brasil, Francia, Italia y
África del Sur18. Estas lesiones morfológicas más graves,
existentes en nuestros pacientes, explican, como veremos,
la mayor incidencia de complicaciones en los portadores
de PCC entre nosotros7,13,14,19.
Como vimos, además del alcoholismo crónico, participan
también de la etiología de la PCC otras causas incluso
más extrañas, tales como alteraciones hereditarias,
metabólicas o nutricionales, presencia de obstáculos al
nivel esfínter de Oddi o sobre el canal de Wirsung y
factores inmunológicos.
211
PATOGENIA
Desde la descripción inicial de PC, hecha por Cawley en
1788 18, los autores se preocuparon por conocer los
mecanismos patogénicos responsables de la enfermedad.
Sólo en las últimas décadas, su patogenia fue mejor
conocida, aunque aún ahora persistan algunos aspectos
no aclarados. Entre las innumerables dificultades
existentes para su mejor conocimiento, tal vez la más
significativa se refiera a la falta de un modelo experimental
capaz de mimetizar la forma humana de la enfermedad.
El descubrimiento de nuevos genes responsables por
afecciones pancreáticas, en particular la fibrosis cística²¹
y la PC hereditaria²², generó nuevos conocimientos sobre
la patogenia de las PC.
Se ha demostrado, tanto en hombres²³, como en animales24,
que la ingesta crónica de etanol determina, a través de un
mecanismo neuro-hormonal, la importante disfunción en
la glándula pancreática, en particular en las células acinares
y ductales, causando significativas modificaciones
bioquímicas en la composición del jugo pancreático25.
Estas alteraciones bioquímicas son representadas,
fundamentalmente, por el aumento de la concentración
proteica y por la reducción de la secreción de bicarbonato
en el jugo pancreático, las cuales per si o asociadas a
otros mecanismos eventuales, favorecerían la
precipitación proteica intraductal con la consiguiente
formación del tampón proteico (Figura 1)
FIGURA 1. L ESIÓN INICIAL DE PANCREATITIS CRÓNICA
CALCIFICANTE – TAMPÓN PROTEICO EN PEQUEÑO DUCTO INTRA-
LOBULAR CON ATROFIA INICIAL DE SU EPITELIO Y DISCRETA
FIBROSIS PERI-DUCTAL.
Independiente al conocimiento exacto de los mecanismos
participantes de la formación del tampón proteico, hoy en día
se sabe que, una vez formado es: a) la primera alteración
morfológica de PCC; b) la matriz del cálculo pancreático y c) el
responsable de las alteraciones morfológicas y funcionales
de la glándula pancreática, además de las manifestaciones
clínicas observadas en los portadores de PCC13,14,25.
Sobre el cálculo pancreático se sabe que el jugo
pancreático es hipersaturado en sales de calcio y que la
proteína del cálculo pancreático (PSP), denominada
litostatina, funciona como un estabilizador impidiendo,
en condiciones normales, la precipitación de cristales de
carbonato de calcio en el jugo pancreático. Esta proteína
(PSP) de bajo peso molecular es secretada por los acinos
junto con las demás enzimas pancreáticas y la reducción
de su concentración en portadores de PCC sugiere
fuertemente que tenga un papel importante en la
212 Asociación Interamericana de Gastroenterología
formación del cálculo pancreático25. Mientras tanto, su
disminución cuantitativa no ha sido observada en todos
los casos de PCC y, por otro lado, se ha observado la
reducción en algunos alcohólicos crónicos que no
presentan lesión pancreática26. En este sentido, todo hace
suponer que la litostatina, aunque es importante, no es
el único agente responsable por la precipitación del
carbonato de calcio en el jugo pancreático.
Una vez formado el tampón proteico, el contacto con el
epitelio de revestimiento ductal determina su atrofia, con
la consiguiente proliferación conjuntiva periductal,
llevando a la estenosis de los mismos. Los obstáculos,
originados inicialmente por los tampones proteicos y,
después por los cálculos y estenosis cicatriciales, son
responsables por los quistes de retención, por la fibrosis y
por la atrofia progresiva del parénquima secretor exocrino
y endocrino de la glándula pancreática.
En consecuencia, la PCC es una enfermedad litiásica, que
depende fundamentalmente de la precipitación de dos
componentes del jugo pancreático, las proteínas y el
carbonato de calcio, producto del aumento de la
concentración proteica y la disminución de la solublilidad
del carbonato de calcio.
En este sentido, aunque el mecanismo patogénico del
alcoholismo crónico en la formación de la PCC sea un
poco mejor conocido, está lejos de estar totalmente
explicado. La secuencia patogénica es aún menos
conocida en las otras formas de PCC, dependientes de
otros factores etiológicos, como las hereditarias,
metabólicas y nutricionales.
Como vimos, la PCO se diferencia de la forma calcificante,
por no presentar distribución lobular. Las lesiones atacan
un segmento de la glándula, en general la porción cefálica,
presentan distribución uniforme y se encuentran en un
mismo nivel de desarrollo. Los ductos generalmente se
dilatan en dirección al área obstruida, siendo excepcional
la presencia de tampones proteicos o de cálculos.
La fibrosis es de preferencia, interlobular, circundando lo
lóbulos y causando atrofia de los mismos por compresión.
Si la causa de la obstrucción persiste, la neoformación
conjuntiva fibrosante penetra en los lóbulos y destruye las
células acinares.
Así, estando en las fases terminales del proceso obstructivo,
el páncreas o un segmento de él pueden quedar reducidos
a una masa fibrótica. En este caso, las alteraciones son
tan intensas que el diagnóstico histológico diferencial con
la forma calcificante puede presentar cierta dificultad.
Recientemente, se ha sugerido un posible mecanismo auto-
inmune en algunos portadores de PC idiopática que se
benefician con terapia esteroide². Además, también se ha
descrito asociación entre PC y enfermedades auto-
inmunes, en particular con el Síndrome de Sjogren,
cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante².
Yoshida et al² en 1995, propusieron el concepto de PC auto-
inmune cuando estuvieron presentes las siguientes
características: a) aumento de los valores de la
gammaglobulina sérica o de la IgG; b) presencia de auto-
anticuerpos; c) aumento difuso del páncreas; d) tortuosidad
con reducción irregular del ducto pancreático principal a la
pancreatografía endoscópica; e) fibrosis con infiltrado
linfocitario; f) ausencia o, de estar presentes, leves síntomas
caracterizados por la crisis aguda de pancreatitis; g)
reducción del colédoco terminal con dilatación dirigida, con
hiperbilirrubinemia y disfunción hepática colestática; h)
ausencia de calcificación pancreática; i) asociación
ocasional con otras enfermedades auto-inmunes y,
finalmente, j) respuesta terapéutica efectiva con corticoides.
Pero, recientemente, Uchida et al27. describieron ocho
portadores de PC, sin etiología previa conocida, que
presentaban varias de esas características.
La patogenia de la PC auto-inmune aún no está totalmente
explicada. Montefusco et al28 propusieron el concepto de
síndrome complejo o exocrinopatía auto-inmune. Según este
concepto, el páncreas y otros órganos pueden ser blanco de
antígenos comunes: anticuerpos antinúcleo, anti-
lactoferrina y anti-anhidrasa carbónica han sido
encontrados con cierta frecuencia en estos pacientes.
CUADRO CLÍNICO
La PC, en particular la de origen alcohólico es una
enfermedad que incide principalmente en el sexo masculino,
con manifestaciones clínicas surgiendo habitualmente
entre 30 a 40 años. En la casuística de Mott et al, de 545
portadores de esta afección, 493 (90,5%) eran del sexo
masculino y 52 (9,5%) del femenino¹³. El promedio de edad
de inicio de los síntomas fue de 34,9± 9,8 años, con
variación entre ocho y 88 años, siendo excepcional que el
comienzo de las manifestaciones clínicas aparezcan
después de los 50 años, en la PC alcohólica¹³.
La PC hereditaria y nutricional inciden en un grupo etario
menor, entre las primera y segunda décadas de vida y las
de origen metabólico, obstructivo y auto-inmune surgen
tardíamente, por lo general, después de los 40 años. La
PC idiopática presenta un comportamiento bimodal, con
la mayoría de los casos iniciándose cerca de los 20 años,
con un segundo pico a los 60 años. Durante la evolución
de PC, sus portadores presentan manifestaciones clínicas
dependientes de la propia evolución natural de la
enfermedad o de la presencia de ciertas complicaciones.
Las principales manifestaciones clínicas de la historia
natural de la enfermedad son representadas por crisis
dolorosas abdominales, por el adelgazamiento y, en fases
más adelantadas de la enfermedad, por mala absorción y
diabetes, como puede observarse en la Tabla 3, con sus
respectivas frecuencias, en 545 pacientes portadores de
PC, investigados en el Hospital de Clínicas de São Paulo¹³.
TABLA 3. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS OBSERVADAS EN
545 PORTADORES DE PC, INVESTIGADOS EN EL GRUPO DE
PÁNCREAS DEL HOSPITAL DE CLÍNICAS DE SÃO PAULO
(HCFMUSP)
Dolor 503 (93,2%)
Adelgazamiento 499 (91,6%)
Mala absorción 185 (33,9%)
Diabetes 252 (46,3%)
Asociación Interamericana de Gastroenterología
La crisis dolorosa abdominal, conocida como crisis de
agudización, es el síntoma más frecuente y, por lo general,
la primera manifestación de la enfermedad; se localiza
en la parte superior del abdomen, con duración de uno a
tres días, precipitada por el exceso alimenticio, sobretodo
de grasas y por la ingestión alcohólica, con periodos de
calma variables de meses y años. Es más frecuente en la
fase inicial, siendo menos común cuando la enfermedad
evoluciona; algunos pacientes indican que el dolor mejora
cuando asumen la posición genupectoral. La patogenia es
multi-factorial, suponiendo que la hipertensión
intracanicular secundaria, inicialmente el tampón proteico
y, después, los cálculos y estenosis, tenga un papel
fundamental. La inflamación de los nervios pancreáticos
y la liberación en exceso de radicales libres de oxígeno
también son considerados en la generación del dolor.
Como veremos, la manifestación dolorosa, sobretodo
cuando persiste y reaparece, constituye la indicación
principal del tratamiento quirúrgico de las PC.
La reducción de peso corporal en estos pacientes es
frecuente e intensa (el adelgazamiento fue en promedio
de 11 Kg. en nuestra casuística¹³) y depende de varios
factores: anorexia en la crisis dolorosa, miedo de
alimentarse para prevenir la aparición del dolor,
aprovechamiento inadecuado de los nutrientes por más
absorción, descompensación de la diabetes, hasta
entonces mantenida en estado latente, o, incluso la
presencia de complicaciones o enfermedades asociadas.
Después de cierto tiempo de evolución de la enfermedad,
es común la aparición de insuficiencia exocrina (mala
absorción) y endocrina (diabetes), debido a la substitución
gradual del parénquima secretor exocrino y endocrino por
la fibrosis.
Debido a la gran reserva funcional del páncreas, la mala
absorción y la diabetes sólo surgen cuando más del 70%
del órgano se encuentra comprometido, siendo, por lo
tanto, manifestaciones clínicas de las fases finales de la
enfermedad.
Las complicaciones clínicas de las PC pueden aparecer
en cualquier fase evolutiva de la afección; pero son más
frecuentes en las fases iniciales, cuando el parénquima
pancreático aún no se encuentra muy comprometido13,19,29.
Resultado de la comprensión de órganos y estructuras
próximas al páncreas, de la necrosis glandular y de la
infección en la glándula pancreática. También son
representadas por la ictericia, quistes y pseudoquistes,
derrames cavitarios, necrosis, absceso, fístulas,
hemorragia digestiva y compresión de órganos y
estructuras próximas al páncreas.
La incidencia de esas complicaciones, en particular de la
ictericia, pseudoquistes, derrames cavitarios y necrosis
pancreática, es mucho más elevada entre nosotros13,19,29,
completamente superior a la observada en otros
centros15,16,17,30, debido probablemente, a las lesiones
morfológicas más intensas y frecuentes verificadas en
nuestros pacientes18.
213
En los pacientes investigados en el Hospital de Clínicas
de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo,
310 de los 545 (56,8%) presentaron durante la evolución
de la enfermedad, una o más complicaciones13,19, podemos
observar las principales, con sus respectivas frecuencias
en la Tabla 4.
TABLA 4. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS – PRINCIPALES
COMPLICACIONES OBSERVADAS EN 545 PORTADORES DE
PC, INVESTIGADOS EN EL GRUPO DE PÁNCREAS DEL
HOSPITAL DE CLÍNICAS DE SÃO PAULO (HCFMUSP)
Complicaciones de las PC
Ictericia 131 (24,6%)
Pseudoquiste 196 (35,9%)
Derrames Cavitarios 73 (13,3%)
Necrosis 26 (4,7%)
Abscesos 20 (3,6%)
Compresión gastrointestinal 8 (3,3%)
Hemorragia Digestiva 13 (2,3%)
Fístulas 6 (1,1%)
La ictericia, clínica o de laboratorio, aparece durante o
inmediatamente después de la crisis dolorosa. Se trata
de ictericia obstructiva, generalmente discreta y fugaz,
que casi siempre surge a consecuencia de la compresión
del colédoco terminal, retro-pancreático, por alteraciones
morfológicas de la cabeza del páncreas, representadas
por edema, nódulos fibróticos, cálculos y por quistes o
pseudoquistes (Figuras 2 y 3)
FIGURA 2. COMPRESIÓN DE COLÉDOCO TERMINAL DISTAL,
SECUNDARIA AL AUMENTO DEL VOLUMEN DEL PÁNCREAS, CON
DILATACIÓN ELEVADA, INCLUSO DE LAS VÍAS BILIARES INTRA-
HEPÁTICAS, EN PORTADOR DE PANCREATITIS CRÓNICA
CALCIFICANTE.
214 Asociación Interamericana de Gastroenterología
FIGURA 3. IMPORTANTE DILATACIÓN DE LAS VÍAS BILIARES
INTRA Y EXTRA-HEPÁTICAS, EN PORTADOR DE PANCREATITIS
CRÓNICA CALCIFICANTE, SECUNDARIA A LA COMPRESIÓN DEL
COLÉDOCO DISTAL POR DOS PSEUDOQUISTES.
Hemos observado que no existe correlación entre la
aparición de ictericia y la fase evolutiva de PC, dependiendo
su presencia de la relación anatómica entre la cabeza del
páncreas y el colédoco terminal13,19,29.
Las formaciones quísticas son complicaciones frecuentes
de las PC, siendo de dos tipos, los quistes de retención y
los pseudoquistes.
Los quistes de retención son pequeñas dilataciones de los
ductos pancreáticos, producto de la dificultad del drenaje
del jugo pancreático, por el tampón proteico, por estenosis
cicatricial o por cálculos. Siempre son pequeños,
interglandulares, anexos al ducto pancreático principal o a
sus ramas.
Los pseudoquistes son más grandes, mono o multiloculados,
intra o extraglandulares, cercanos o alejados del páncreas.
Estos pseudoquistes, aunque pocas veces, pueden ser sede
de complicaciones, tales como hemorragia, infección,
compresión de órganos o estructuras vecinas y perforaciones
en peritoneo libre o en vísceras huecas. Según nuestra
experiencia, estos pseudoquistes tienen mayor probabilidad
de formación en las fases más precoces de la enfermedad,
donde además de la mayor capacidad de secreción glandular,
el páncreas es más susceptible a la necrosis.
Desde el punto de vista evolutivo, contrario a lo admitido
anteriormente, los pseudoquistes secundarios a las PC
presentan posibilidad de resolución espontánea. En nuestro
grupo, Guarita et al³¹, en estudio prospectivo sobre el asunto,
observaron que 21 de 31 (67,7%) de los pacientes con PC con
pseudoquistes presentaron resolución espontánea de los
mismos, sobretodo en los primeros seis meses de evolución.
Estos autores demostraron en este trabajo que, aparte de la
gran posibilidad de regresión, las complicaciones y las
recidivas fueron consideradas de poca importancia.
Como veremos posteriormente, estos conocimientos
contribuyeron a la conducta terapéutica tomada con los
pseudoquistes no complicados en portadores de PC³¹.
Las referencias de derrames cavitarios de origen
pancreático son escasas y relativamente recientes, siendo
la primera de ellas de Smith³², cuando en 1953 relató dos
casos de ascitis hemorrágica secundaria a la enfermedad
pancreática benigna. Hasta que en 1974, la literatura
mundial publicó 80 casos de derrames cavitarios secundarios
a las afecciones pancreáticas³³. En 1975, en nuestro grupo,
Mott et al publicaron 13 casos personales34, llamando la
atención, en esta oportunidad, la elevada prevalencia de
esta complicación en portadores de PC, en nuestro medio,
sobretodo en aquellos que presentaban pseudoquistes.
Desde que la asociación entre derrames cavitarios y patología
pancreática fue establecida, los autores se preocuparon por
explicar los mecanismos patogénicos responsables por dicha
complicación, siendo propuestas varias teorías, como la
presencia de exudado peritoneal, secundario a la irritación
crónica por las enzimas pancreáticas35, de lesiones de tejido
conjuntivo vascular subseroso, secundarias a la presencia
enzimática36, de bloqueo linfático del retroperitoneo o del
mesentérico, por aumento del volumen del páncreas o por
pseudoquistes, de hipertensión portal segmentaria aislada o
asociada a la hipertensión intracanicular, de hipoproteinemia
y de hepatopatía crónica³³.
Hoy sabemos que los derrames cavitarios en la PC, ascitis,
derrame pleural y, poco frecuentemente, derrame
pericardico, surgen debido a la ruptura de pseudoquistes o
por el propio ducto pancreático, seguido por el derrame
del jugo pancreático en las cavidades abdominal, pleural
o pericárdica19,34,40. (Figura 4)
F IGURA 4. P RESENCIA DE PSEUDOQUISTE ROTO , CON
DERRAME DE JUGO PANCREÁTICO FORMANDO ASCITIS, EN
PORTADOR DE PANCREATITIS CRÓNIC A CALCIFIC ANTE ,
OBSERVADA EN TAC ABDOMINAL.
Los derrames cavitarios pueden aparecer en cualquier fase
evolutiva de la PC, sin embargo, surgen principalmente en
las fases iniciales de afección, cuando el parénquima
secretor glandular no se encuentra muy comprometido y
los pseudoquistes son más frecuentes34,40.
Se conoce la elevada incidencia de los derrames cavitarios
en portadores de PC en São Paulo13,19,34,40. En 1980, Sarles y
Howart14 captaron la atención con su libro Le Páncreas
Exocrine por la alta prevalencia de esta complicación entre
nosotros, en base a trabajos realizados por Mott et al34.
Tal hecho se origina, seguramente, por la semejanza de
los pseudoquistes, de las lesiones morfológicas
pancreáticas más importantes y frecuentes verificadas en
nuestros pacientes, en particular la necrosis pancreática,
comparada con otras regiones18. Este hecho fue bien
caracterizado en el trabajo realizado en nuestro grupo
comprobando que 45/49 de los pancreatópatas crónicos
(91,8%) que evolucionaron con derrames cavitarios
presentaron pseudoquistes, secundarios a la necrosis
glandular.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
En relación a los tipos de derrames cavitarios, la ascitis
surge con mayor prevalencia en la mayoría de autores34,40.
En nuestra casuística34,40, las ascitis aislada ocurre en 39/
73 (53,4%), derrame pleural en 17/73 (23,2%), asociación
de ambos en 16/73 (21,9%) y derrame pericárdico en sólo
uno de los pacientes 1/73 (1,3%).
Con el objeto de verificar si existen factores
predisponentes al desarrollo de derrames cavitarios en
portadores de PC, se realizó un estudio comparativo en
nuestro grupo en 98 portadores de PC, dando como
resultado 49 con derrame cavitario y 49 sin el mismo40.
En este estudio, se observó que no hubo diferencias
estadísticas significativas entre los dos grupos, en relación
a la cantidad y a las características del consumo
alcohólico 40 . Hubo prevalencia significativa de
pseudoquistes en los portadores de PC que evolucionaron
con derrames cavitarios, demostrando su importancia en
la generación de los mismos. La presencia de esteatorrea
y de calcificaciones fue significativamente más frecuente
en los pacientes con PC sin derrames, sugiriendo que la
PC en este grupo se encontraba en fase evolutiva más
avanzada.
Contrario a lo indicado en la pancreatitis aguda, la
presencia de necrosis pancreática en portadores de PC
ha sido poco mencionada y, cuando está presente, tiene
baja incidencia14. Sahel et al18, en estudio multicéntrico
sobre la anatomía patológica de la PC, observaron que
en Brasil la necrosis pancreática en portadores de PC era
mayor en comparación con los otros países. Corroborando
este dato, en nuestro medio, Machado et al41, en 107
portadores de PC tratados quirúrgicamente, observaron 12
pacientes (11,2%) con necrosis pancreática. En nuestra
casuística¹³, 26/545 pacientes (4,7%) presentaron necrosis
pancreática, comprobada en el acto operatorio. Dicha
prevalencia seguramente no corresponde a la realidad, ya
que no todos los pacientes de esta casuística que
presentaron crisis de agudización fueron enviados a
tratamiento quirúrgico.
Como vimos anteriormente, la presencia de necrosis
pancreática conlleva a la aparición de muchas
complicaciones, en particular a los pseudoquistes,
derrames cavitarios, abscesos y pseudomicroaneurismas,
lo que explicaría la mayor prevalencia de las mismas en
los portadores de PC entre nosotros13,19.
Los abscesos pancreáticos pueden detectarse durante la
evolución de la PC y su diagnóstico debe hacerse
precozmente para que la conducta terapéutica adecuada
sea instituida lo más rápido posible, frente a su gravedad.
Con el uso rutinario de TAC helicoidales, esta
complicación pasó a ser más fácil y correctamente
diagnosticada. Surgen debido a la infección de la necrosis
glandular y, después de realizar la pancreatografía
endoscópica transpapilar. Por esta razón, este examen
sólo deberá realizarse, de ser posible, precediendo al acto
operatorio, sobretodo en los pacientes que presentan
ductos pancreáticos dilatados, tortuosos y en algunos casos
con pseudoquistes. La incidencia de abscesos en estos
pacientes varía de autor a autor, siendo de 20/545 (3,6%)
en nuestra casuística13,19.
215
La fistulización pancreática para otras vísceras, en
particular estómago, duodeno, intestino delgado y grueso,
bazo, constituye complicación poco frecuente en los
portadores de PC; en la presente casuística, se comprobó
sólo en seis de 545 pacientes (1,1%). Surgen por lo
general, de la presencia de necrosis o de pseudoquistes
infectados, sobretodo cuando se encuentran adyacentes
al estómago, duodeno, yeyuno, íleon o colon.
Durante la evolución de las PC, sus portadores pueden
incluso, desarrollar hemorragia digestiva de origen
pancreático, exteriorizada como hematemesis o melena.
Esta complicación resulta de: a) ruptura de várices
esofágicas y/o gástricas y, excepcionalmente, duodenales,
seguidas por hipertensión portal segmentaria por
compresión o trombosis de la vena esplénica y, pocas
veces, de la vena porta, por el proceso pancreático
crónico; b) ruptura de vasos intra-quísticos, cuando se
mantienen comunicados con los ductos pancreáticos y c)
presencia de pseudomicroaneurismas.
En la casuística aquí presentada13,19, 13/545 (2,3%) de los
pacientes presentaron hemorragias digestivas de origen
pancreático, representada por: hemorragia intra-quiste,
en cuatro; ruptura de várices esofágicas y/o fondo gástrico
en siete; ruptura de aneurisma de la arteria
gastroduodenal en uno y, finalmente,
pseudomicroaneurisma en uno.
Durante la evolución de la PC se puede observar la
compresión de órganos y estructuras adyacentes al
páncreas. El aumento del volumen del órgano, secundario
al edema o a la fibrosis per se o asociado a la presencia de
pseudoquiste yuxta glandular, puede determinar
compresión, tanto en el nivel gastrointestinal, como en
la vía biliar principal y en la vena esplénica.
En relación al tracto gastrointestinal, las alteraciones
comprimidas son más frecuentemente observadas a nivel
del estómago y duodeno, aunque también puedan ser
detectadas en los intestinos delgado y grueso; esto depende
de pseudoquistes a distancia, En esta casuística13,19, 18 de
545 pacientes (3,3%) presentaron alteraciones
gastroduodenales diagnosticadas por los exámenes
radiológicos convencionales, por la TAC y endoscopía.
DIAGNÓSTICO
La sospecha de diagnóstico, basado en datos clínicos,
particularmente en casos con antecedentes de alcoholismo
intenso y prolongado, deberá confirmarse a través de
exámenes auxiliares que incluyen estudios de laboratorio,
radiológicos, ecográficos y endoscópicos.
Los exámenes de laboratorio comprenden
determinaciones realizadas en la sangre, derrames
cavitarios, jugo duodenal y heces.
Las determinaciones séricas de las enzimas pancreáticas,
amilasa y lipasa, sólo tienen valor relativo, cuando se
realizan durante la crisis de agudizaciones, cuando
normalmente están elevadas. Esto sucede al comienzo del
origen de la pancreatitis crónica, cuando el parénquima
glandular aun no está muy comprometido. A medida que el
216 Asociación Interamericana de Gastroenterología
proceso fibrótico avance, ya sea en la fases dolorosas, los
niveles enzimáticos pueden ser normales.
En los casos que haya compresión del colédoco terminal,
además de los niveles elevados de bilirrubinas, las
enzimas caniculares también estarán elevadas.
La comprobación de niveles elevados de enzimas
pancreáticas y proteínas en derrames cavitarios confirma
el origen pancreático de los mismos.
La determinación cuantitativa de los componentes del jugo
pancreático en el jugo duodenal, obtenida por tubo duodenal,
después del estímulo hormonal adecuado (secretina y
pancreozimina o ceruleina) es el mejor método para evaluar
la capacidad funcional del páncreas exocrino y, de esta forma,
detectar la presencia del compromiso crónico glandular.
Aunque sea un procedimiento útil para el diagnóstico de las
afecciones pancreáticas, en las fases iniciales, la exploración
funcional del páncreas exocrino es cada vez menos utilizada
debido a su costo, tiempo necesario para su realización y
disconformidad del paciente por la sonda naso-entérica, pero,
sobretodo, por el gran desarrollo de los métodos de imágenes.
La dosis cuantitativa de grasa fecal excretada (equilibrio
de grasa fecal), aunque no provenga del examen auxiliar
específico pancreático, presenta enorme interés práctico
en la evaluación del grado de compromiso glandular,
siendo el examen obligatorio para la orientación
terapéutica de reposición con enzimas pancreáticas, en
los casos de esteatorrea.
De los exámenes radiológicos, la RX simple del abdomen,
la tomografía computarizada helicoidal abdominal y la
resonancia magnética abdominal presentan enorme
interés para el diagnóstico.
La RX simple del abdomen sin preparación, por la facilidad
de realización y por las informaciones que proporciona,
revelando la presencia de calcificación pancreática,
patognomónica de la afección, deberá ser el punto de
partida, junto con la ecografía abdominal, para la
investigación diagnóstica, sobretodo en aquellos pacientes
con historia clínica con más de cinco años de evolución.
Conviene recordar, por mientras, que la ausencia de
calcificación en el RX simple de abdomen no impide el
diagnóstico de PC, ya que la misma aparece, en promedio,
cinco a diez años después del inicio de las manifestaciones
clínicas pancreáticas.
La TAC abdominal, sobretodo la helicoidal y la multicortes
finos, ha sido realmente útil para el diagnóstico de las
afecciones pancreáticas por permitir el acceso a la región
retroperitoneal, con observación directa del tejido
pancreático y proporcionar información sobre los tejidos
adyacentes. Este procedimiento, además de ser útil en el
diagnóstico de la PC y de sus complicaciones, se vuelve
imprescindible durante la evolución de la enfermedad, en
especial en aquellos casos que presentan necrosis glandular.
De la misma forma, la resonancia magnética ha sido muy
utilizada para diagnosticar la PC y sus complicaciones.
Presenta sensibilidad y especificidad semejantes a las de la
TAC, cabe indicar que estos dos métodos de imagen no
compiten entre sí, pero se complementan en los
diagnósticos de las afecciones pancreáticas.
La resonancia magnética es útil sobretodo en casos de
intolerancia al contraste yodado utilizado en la tomografía
y también cuando se realiza la pancreatocolangiografía
(Figura 5), posibilitando el estudio detallado de los canales
pancreáticos y biliares. Este último procedimiento viene
siendo cada vez más utilizado, tanto por las informaciones
relevantes prestadas, como por ser examen que descarta
cualquier tipo de riesgo para el paciente.
FIGURA 5. PANCREATOCOLANGIOGRAFÍA POR RESONANCIA
MAGNÉTICA. NOTAR AFILAMIENTO DEL COLÉDOCO DISTAL, CON
DILATACIÓN ALTA Y DILATACIÓN DE LOS DUCTOS DE WIRSUNG
Y SECUNDARIOS.
La ecografía abdominal convencional, método no invasivo
y que puede ser repetido varias veces, debe ser el punto de
partida en posible sospecha de PC, aunque con menor
especificidad y sensibilidad, en comparación con CT y RM;
también es posible detectar la presencia de complicaciones
y evaluar la evolución de la enfermedad.
La eco-endoscopia es más acertada para el diagnóstico de
PC comparada con otros métodos de imagen. Por ser un
procedimiento más complejo y costoso, ha sido más
utilizada en aquellos casos en que existen dudas
diagnósticas, en particular, en el diagnóstico diferencial
entre PC y neoplasia del páncreas.
La Pancreatocolangiografía endoscópica (ERCP) cada vez
se utiliza menos para el diagnóstico de las PC, frente a la
posibilidad de determinar complicaciones y, sobretodo, por
la disponibilidad, que existe hoy, del estudio de ductos
pancreáticos y biliares por la RM, sin ningún tipo de riesgo
para el paciente.
Ese procedimiento, por mientras, es examen obligatorio
en todos los casos de PC que evolucionen con derrames
cavitarios, con el objeto de localizar la fístula pancreática,
facilitando así el abordaje quirúrgico de la misma.
Por tanto, hoy con el desarrollo y disponibilidad en la
práctica médica de los métodos de imagen, además de una
historia clínica bien dirigida, no se admite, con pocas
excepciones, que el diagnóstico de PC y de sus
complicaciones no sea establecido preoperatoriamente.
TRATAMIENTO CLÍNICO
El tratamiento de las PCC debe ser inicialmente clínico,
buscando corregir la sintomatología, ciertas
complicaciones y, sobretodo, las insuficiencias exocrina
y endocrina del páncreas, presentes en las fases avanzadas
de la enfermedad. Aún si estuviera bien orientado, el
Asociación Interamericana de Gastroenterología
tratamiento clínico puede, a veces, ser ineficaz en función
al carácter evolutivo generalmente progresivo de la
enfermedad.
Suspender el consumo de alcohol es una medida necesaria
y definitiva, debiendo ser adecuadamente presentada al
paciente para que pueda comprender los beneficios que
acarrea la interrupción de este hábito. El paciente deberá
ser conciente de la gravedad que representa seguir el
consumo de bebidas para la evolución de su enfermedad;
sin esta preparación, que muchas veces concluye con apoyo
psicoterapéutico, dirigido inicialmente por el propio médico
y, en casos especiales con la participación de psicólogos o
psiquiatras, los pacientes difícilmente dejarán de consumir
bebidas alcohólicas, En nuestra experiencia¹³, más del 80%
de los pacientes se vuelven completamente abstemios.
No lograr abandonar el consumo de bebidas alcohólicas,
observado en menos de 20% de los pacientes, se debe
generalmente a la presencia de bajo nivel intelectual,
asociado al importante equilibrio psicológico, explicando,
de esta forma, la estrecha dependencia al alcohol.
Según nuestra experiencia, los pacientes que se volvieron
abstemios definitivamente, presentan una vida tolerable,
mientras que aquellos que continuaron bebiendo
presentaron siempre resultados desfavorables y
catastróficos¹³.
Además de las crisis dolorosas, en los periodos
asintomáticos de la enfermedad, se recomienda dieta
pobre en lípidos, normo o hiperproteica, debiendo ser
complementada la proporción calórica total con hidratos
de carbono.
La simple restricción de alcohol, asociada a los cuidados
dietéticos, puede contribuir, en algunos casos, a la
disminución de la frecuencia y de la intensidad de la crisis
dolorosa.
Hemos observado, al igual que otros autores42, que la
administración regular de extractos pancreáticos, en
pequeñas dosis, así como la ausencia de mala absorción,
disminuye la frecuencia y la intensidad de la crisis
dolorosa, por mecanismo de “feed back” negativo en la
regulación de la secreción pancreática, ya que las enzimas
pancreáticas contenidas en el extracto administrado son
liberadas a nivel del duodeno.
En cerca del 80% de los casos, la crisis de agudización de
PCC se manifiesta exclusivamente por el cuadro doloroso.
En estos casos, el substrato anátomo-patológico sólo es
representado por el edema, por lo que la mortalidad y
morbidad son prácticamente nulas13,19.
Al combatir las crisis dolorosas de fuerte intensidad, buenos
resultados pueden obtenerse con el uso de novocaína al 10%
(en solución salina o glicosada), administrada continua e
intravenosamente, en dosis diaria de dos a seis gramos;
recientemente, analgésicos más potentes, como el clorhidrato
de tramadol, 50 a 100mg. hasta cada seis horas, en inyección
intravenosa lenta o el clorhidrato de buprenorfina, 0,3mg.
por vía intramuscular hasta cada seis horas, han sido
utilizados con buena respuesta clínica. La morfina está contra-
indicada por determinar aumento de la secreción pancreática,
asociado al espasmo del esfínter de Oddi.
217
En los casos de fracaso al utilizar una terapia farmacológica
contra el dolor, se recomienda la terapia endoscópica, el
bloqueo de plexo celíaco guiado por endoscopía y la
esplacnectomía por toracoscopía. Estos dos últimos
procedimientos han sido utilizados para casos de PC con
ducto pancreático principal fino que presentan dolor
persistente. La descompresión quirúrgica pancreática
genera mejores resultados en aquellos pacientes que
presentan dilatación ductal y es estadísticamente superior
a la terapia endoscópica.
La litotripsia extra-corporal con ondas de choque es
recomendada en pacientes con litiasis pancreática en
ducto pancreático principal, en los que el intento de
remoción endoscópica de los cálculos haya sido ineficaz.
Aunque cada una de las propuestas mencionadas está
razonablemente bien establecida, son necesarios estudios
controlados bien dirigidos capaces de evaluar cual es
realmente la mejor opción para tratar el dolor en la PC.
Después de cierto tiempo de evolución de la enfermedad,
por su carácter progresivo, es común la aparición de mala
absorción y de diabetes.
La mala absorción se trata con el uso de extractos
pancreáticos y la cantidad a ser administrada variará en
función a la proporción de grasa fecal excretada; los
extractos pancreáticos deben ser presentados
preferentemente en forma de cápsulas, con micro-esferas
para evitar la inactivación de enzimas, en particular de la
lipasa por el jugo gástrico y deben ser administrados
fraccionadamente durante o inmediatamente después de
las principales comidas.
Cuando la cantidad y la forma de administración de los
extractos pancreáticos son adecuadas, los efectos
terapéuticos son comprobados de inmediato en casi todos
los pacientes. Se observa reducción del volumen y
aumento de la consistencia de las heces, aumento de peso
corporal y mejora de las condiciones nutricionales.
También puede observarse la eficacia terapéutica a través
del nuevo equilibrio de grasa fecal, durante el uso de los
extractos pancreáticos.
En casos poco frecuentes en los que la respuesta terapéutica
no es la esperada, debe considerase la posibilidad que la
fecha de vencimiento del medicamento haya vencido, o
entonces la presencia de hiperclorhidria. En este último
caso, resulta imprescindible corregirla con el uso de
inhibidores o bloqueadores de secreción gástrica.
Muchas veces, es necesario el uso de alimentación
parenteral prolongada o enteral en aquellos pacientes con
intensa desnutrición, lo que según nuestra experiencia,
resulta excepcional.
Finalmente, la diabetes debe tratarse, además de la
orientación dietética, con el uso de hipoglicemiantes
orales y/o insulina. En general, los hipoglicemiantes
orales son efectivos, al comienzo de la diabetes, cuando
la hiperglicemia se encuentra alrededor de 200mg%. En
las fases más avanzadas, con hiperglicemia más elevada,
resulta necesario el uso de insulina. Aunque la literatura
insista en que la diabetes secundaria a la PC puede
controlarse con dosis de insulina inferiores a 50 unidades
218 Asociación Interamericana de Gastroenterología
diarias, existen casos en los que las dosis superiores a 100
unidades son necesarias.
Por las propias condiciones socio-económicas y
psicológicas de estos pacientes, es fundamental la
orientación sobre la posibilidad de instalación de la
hipoglicemia y las medidas necesarias para combatirla.
Según nuestra experiencia, esto constituye la principal
causa de muerte de esos pacientes13,19.
Sobre todo, la administración de vitaminas liposolubles y
el complejo B es importante en los casos de evolución con
mala absorción.
En conclusión, cuando estos pacientes son atendidos por
primera vez, debido a que no presentan complicaciones
que necesiten tratamiento quirúrgico “ab initio”, se
recomienda el abandono definitivo del consumo de
alcohol, buscando concientizarlos de esta necesidad;
dieta hipograsa, normo o hiperproteica, extractos
pancreáticos, así como ausencia de mala absorción,
hipoglicemiantes orales y/o insulina y extractos
pancreáticos, en dosis adecuadas, si presentaran,
respectivamente, diabetes y mala absorción, además de
vitaminas liposolubles y complejo B.
En las PCC no complicadas, el tratamiento médico basta
para asegurar a los enfermos una vida satisfactoria, con
capacidad para trabajar, pero con tiempo de vida promedio
de diez años inferior al de la población en general. El
pronóstico de la enfermedad guarda relación con el carácter
evolutivo de la misma, pero también con la indisciplina de
los enfermos y con la orientación terapéutica inadecuada,
el consumo continuo de alcohol, aunque mínimo es
responsable por los malos resultados obtenidos, tanto desde
el punto de vista clínico como quirúrgico.
En las demás formas de PCC, el tratamiento es similar al
de PC alcohólica.
Cuando la causa etiológica es representada por el
hiperparatiroidismo o por hiperlipemia, además de los
cuidados terapéuticos generales, son necesarias,
respectivamente, la remoción del adenoma paratiroideo y
la adecuada orientación dietético-medicamentosa.
En las PCO es fundamental la reparición quirúrgica
correctiva de la causa determinante de la obstrucción.
En cerca de 20% de los casos de PCC, el tratamiento
médico, aunque bien dirigido, es insuficiente para
asegurar a los enfermos una vida satisfactoria, con
capacidad para trabajar, no sólo por el carácter evolutivo
de la afección sino también por el hecho que los pacientes
no siguieron las recomendaciones médicas, por la
aparición de ciertas complicaciones o de otras
enfermedades asociadas o, incluso, por la realización de
procedimientos quirúrgicos.
En los últimos años, varios procedimientos endoscópicos
han sido propuestos para el tratamiento de la PC, en
particular cuando sus portadores evolucionan con crisis
dolorosas recurrentes, colestasis, pseudoquistes y
derrames cavitarios 43,44. Los procedimientos
recomendados para tal fin incluyen: a) esfinterectomía
pancreática, aislada o asociada al retiro de cálculos
localizados en la cabeza del páncreas; b) colocación de
endoprótesis en la vía pancreática principal y/o en la vía
biliar principal y c) drenaje de quistes de retención y/o de
pseudoquistes43,44.
Los resultados con estos procedimientos endoscópicos, la
mayoría de veces, no han sido satisfactorios. No debemos
olvidar que utilizar el abordaje endoscópico no actúa sobre
la causa determinante de la afección y no presenta
morbilidad o, mortalidad despreciables, ya que las
reapariciones pueden ser frecuentes y que su ejecución
necesita de profesionales altamente especializados.
Además, la indicación imprecisa del procedimiento
endoscópico, en ciertos casos, podrá incluso interferir
desfavorablemente en la evolución clínica y en el
tratamiento quirúrgico de los portadores de PC, sobretodo
cuando se utiliza la endoprótesis45.
INDICACIONES QUIRÚRGICAS
En la indicación del tratamiento quirúrgico, siempre debe
considerarse que este procedimiento no propicia la cura
de la PC, sino sólo es capaz de atenuar o suprimir ciertos
síntomas y señales y algunas complicaciones de la
afección. Debido a este hecho, su indicación sólo deberá
ser formalizada después del análisis minucioso de
aspectos relacionados, no sólo a la enfermedad sino,
sobretodo al enfermo. Como vimos, la incertidumbre del
abandono definitivo del consumo alcohólico y la
imposibilidad de seguir satisfactoriamente el tratamiento
clínico, recomendado después de la intervención
quirúrgica, al principio, contraindican su ejecución.
No debemos olvidar que la “enfermedad es un episodio
de la vida” y que tan importante como saber que el
paciente tiene PC es conocer al hombre que la tiene,
sobretodo desde el punto de vista psicológico y social,
Estos pacientes presentan importantes transtornos
emocionales que explican su estrecha dependencia al
alcohol, muchos buscan en la bebida alcohólica la paz
de espíritu que normalmente no tienen.
De manera general, el tratamiento quirúrgico está indicado
en los siguientes casos: a) crisis dolorosas, persistentes o
recurrentes, imposibilitando al paciente ejercer sus
actividades normales, después de la abstinencia total del
alcohol; bajo cuidados terapéuticos adecuados y b)
presencia de determinadas complicaciones, en particular
ictericia persistente, derrames cavitarios, pseudoquistes
complicados, hemorragias digestivas, necrosis infectada,
fístulas, abscesos y compresión de órganos y estructuras
vecinas.
Las principales causas de la indicación del tratamiento
quirúrgico en la PCC, observadas en 193 pacientes
operados en el Grupo de Páncreas de la Disciplina de
Cirugía del Aparato Digestivo del Hospital de Clínicas de la
Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo, se
encuentran especificadas en la Tabla 5.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
TABLA 5. PRINCIPALES CAUSAS DE INDICACIÓN DE
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO EN 193 PORTADORES DE PC,
OBSERVADOS EN EL GRUPO DE PÁNCREAS DEL HOSPITAL
DE CLÍNICAS DE SÃO PAULO (HCFMUSP)
Número
de
pacientes %
Dolor persistente 110 54
Pseudoquiste 20 9
Ascitis 19 8,6
Ictericia 16 7,2
Absceso 13 5,9
Derrame pleural 8 3,6
Hemorragia digestiva 3 1,3
Fístula 2 0,9
Asociación de factores 2 0,9
Se observa, por el análisis de esta tabla, que cerca de la
mitad de los pacientes tuvieron indicación de tratamiento
quirúrgico por la persistencia del dolor y la otra mitad
por presencia de complicaciones.
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
La observación a largo plazo de pacientes portadores de
PC evidencia que, de un modo general, en las fases
iniciales de la enfermedad son más frecuentes las crisis
dolorosas y las complicaciones, debido a que el
parénquima secretor glandular no está muy comprometido.
La mortalidad en las crisis dolorosas (crisis de agudización)
no es considerable, pues el substrato anátomo-patológico
de las mismas, como vimos, es casi siempre representado
por el edema. Cuando ocurre necrosis glandular, la misma
normalmente es localizada y de pequeña extensión.
Con la evolución de la enfermedad, existiendo substitución
progresiva del parénquima glandular por fibrosis, las crisis
dolorosas y las complicaciones se vuelven raras, surgiendo
en esta fase, la mala absorción, diabetes y enfermedades
asociadas.
Cuando los cuidados terapéuticos, clínicos y quirúrgicos
son adecuados y observados por los pacientes, la gran
mayoría tendrá vida tolerable, con capacidad para trabajar,
a pesar de presentar, por lo general, expectativa de vida
de diez años inferior a la población en general.
ENFERMEDADES ASOCIADAS
El seguimiento a largo plazo de los portadores de PC, en
nuestro grupo13,19,29,47, ha demostrado que los mismos se
vuelven más susceptibles a presentar asociación a otras
enfermedades, en particular la úlcera péptica, la litiasis
biliar, la litiasis renal, las hepatopatías, la tuberculosis
pulmonar y las neoplasias. Así, hemos observado
incidencias de 23,3% de úlcera péptica48 y comprobamos
que esta elevada incidencia de úlcera péptica en esos
pacientes no guarda relación con los niveles de secreción
ácida gástrica, con los niveles de gastrina, con la presencia
del Helicobacter pylori ni con el tiempo de abstinencia del
219
alcohol48. Todo hace suponer que la mayor incidencia de
úlcera péptica depende de la neutralización insuficiente
de la secreción ácida a nivel de duodeno por la disminución
de la producción de bicarbonato por el páncreas,
crónicamente comprometido.
En esta casuística, la incidencia de litiasis biliar fue de
7,7%. Pedrosos et al49 en nuestro grupo, comprobaron
retardo significativo (21,4%) vaciamiento vesicular, a
través del estudio cintilográfico con TC-99, después de la
administración de alimentos de prueba. Siendo así, todo
hace creer que la mayor incidencia de litiasis biliar en
esos pacientes sea resultado de compresión del colédoco
terminal por el proceso patológico dirigido en la cabeza
del páncreas, determinando, en grado variable,
hipomotilidad vesicular, propiciando estasis biliar y,
después, formación de cálculo biliar, generalmente
pigmentado.
De la misma forma, hemos observado en nuestro grupo,
mayor incidencia de litiasis renal en los portadores de
PC(3,2%). Coelho et al50 en nuestro grupo, comprobaron
aumento significativo de la excreción de oxalato de calcio
en los pacientes con PC, sobretodo en aquellos que
evolucionan con esteatorrea, justificando así la mayor
presencia de cálculos renales en estos pacientes.
Los pacientes con pancreatitis crónica, dependiendo de la
fase evolutiva de su enfermedad, pueden presentar
compromiso morfológico del hígado, caracterizado por
esteatosis, fibrosis portal y cirrosis. La incidencia de
origen hepático en estos pacientes es completamente
variable y guarda relación directa con la fase evolutiva de
la PC14,29,51. Barros et al51 en nuestro grupo, estudiaron el
hígado, tanto desde el punto de vista morfológico como
funcional, en 25 portadores de PCC, comprobando que
en las fases iniciales de la enfermedad pancreática ocurre
preservación tanto morfológica como funcional del
hígado, existiendo compromiso hepático progresivo a
medida que la PC evoluciona, sobretodo, después de la
instalación de las insuficiencias exocrina y endocrina del
páncreas o, incluso, en los casos de separaciones
pancreáticas extensas. Estas observaciones explican la
incidencia variable del origen hepático en esos pacientes
observada por diferentes autores14,29,51, entre nosotros, la
incidencia de cirrosis hepática fue de 20,8%47.
También hemos observado en nuestro grupo, mayor
presencia de tuberculosis pulmonar (7,9%) en los
portadores de PC47, al compararse con la población en
general. Todo hace creer que esa mayor incidencia puede
ser atribuida a las condiciones socioeconómicas
desfavorables, al etilismo crónico, a la desnutrición y a la
falta de inmunidad, presentes en algunos de esos
pacientes.
En relación a las neoplasias, observamos mayor incidencia
(2,5%) en el sistema digestivo alto, en particular, boca,
lengua, faringe, esófago y estómago y en las vías aéreas
superiores, en los portadores de PC47. Todo hace creer que
la mayor prevalencia de esas neoplasias guarda relación
con el binomio alcohol y humo, frecuentes en esos
pacientes.
220 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Finalmente, la PC como factor de riesgo para el desarrollo
del cáncer de páncreas ha sido muy estudiada últimamente,
con casi la totalidad de los autores considerándola como
lesión pre-maligna 52,53 . En nuestro grupo 13,47 , no
comprobamos mayor prevalencia de cáncer de páncreas
en los portadores de PC, independientemente a su etiología.
CONCLUSIONES
La PC presenta características peculiares en diferentes
regiones del mundo, mostrando diferencias en la
incidencia y en los aspectos etiológicos, clínicos y
evolutivos.
Por las características geográficas particulares de esta
afección, no podemos basarnos en resultados obtenidos
en otros centros, siendo necesaria la obtención de
casuística propia.
Como vimos, en Brasil la PC se caracteriza:
a. por la elevada prevalencia en comparación a otros
países del continente americano
b. por presentar como factor etiológico el alcoholismo
crónico (93,4%9 siendo el consumo alcohólico precoz
(19,5±6,5 años), intenso (358,6±282,0 gramos de
etanol puro/día), regular y prolongado (19,8±8,8
años)
c. por presentar lesiones morfológicas intensas y
frecuentes
d. por presentar elevada incidencia de complicaciones y
enfermedades asociadas
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Sarles H, Adler G, Dani R et al. The classification of pancreatitis
and definition of pancreatic diseases. Digestion 1989; 43:234-
236.
2. Yoshida K, Toki F, Takeuchi T et al. Chronic pancreatitis caused
by autoimmune abnormality. Proposal of concept of autoimmune
pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 1561-1568.
3. Sarles H. Patógénie et distribuition geografique des
pancréatites chroniques. Arch Fr Mal Appar Dig 1972; 61:512-
514.
4. Sarles H, Sahel J Staub JL et al. Pancréatites chroniques. In Sarles
H, Howat HT ed Le Pancreás Exocrine. Paris. Flammarion,
1980:385-420.
5. Mott CB, Guarita DR, Coelho MEP et al. Etiologia das pancreatites
crônicas em São Paulo. Estudo de 407 casos. Rev Hosp Clín. Fac
Med São Paulo, 1989; 44: 214- 220.
6. Uscanga L, Roblez-Diaz G, Sarles H. Nutritional data and ethiology
of chronic pancreatitis in México. Dig Dis Sci 1985; 30: 110-113.
7. Mott CB , Guarita DR et al. Características geográficas das
pancreatites crônicas em São Paulo. XXIV Congresso
Panamericano de Enfermidades Digestivas- Belo Horizonte 1995.
8. Dani R, Mott CB, Guarita DR, Nogueira, CED. Epidemiology
and etiology of chronic pancreatitis in Brazil: A tale of two
cities. Pancreas 1990; 5: 474-478.
9. Porto JD, Torres F A, Aguilar AA, Rosa A. Estudo clínico e
epidemiológico das pancreatites crônicas em Goiânia, Brasil. Arq.
Gastroenterol 1999;36:27-32.
10. Mott CB. Pancreatite crônica. Novos Conceitos. Rev Bras Med
1982; 39: 9-13.
11. Dani R, Nogueira CED, Furtado M, Leal S. Epidemiology and
aetiology of chronic pancreatitis in Belo Horizonte 1974; 6:
153-156.
12. Geervarghese P J. Calcific Pancreatitis. Bombay. Varghese
Publishing House, 1986.
13. Mott C B, Guarita DR. Pancreatite Crônica. In Mincis M ed.
Gastroenterologia e Hepatologia. Diagnóstico e Tratamento.
São Paulo,Lemos Editorial, 2002: 549-562.
14. Sarles H, Sahel J, Staub JL, Bourry J, Laugier R. Chronic
Pancreatitis. In Howat HT, Sarles H. eds. The Exocrine Pancreas.
London, Saunders Company Ltda, 1979: 402-439.
15. Cavallini G. Epidemiological and clinical features of chronic
pancreatitis in Europe. In: Symposium on chronic pancreatitis.
The World Congresses of Gastroenterology, Los Angeles, 1994
16. Gullo L, Barbara L, Labó G. Chronic pancreatitis in Italy.
Aetiological, clinic and histological observations based on 253
cases. Rendic Gastroenterol 1977; 9: 97-104.
17. Sarles H, Cros RC, Bidart JM. The International Group for Study
of Pancreatic Diseases. Multicentric inquiry into the etiology of
pancreatic diseases. Digestion 1979; 19: 110-125.
18. Sahel J, Cros RC, Durbec JP et al. Multicenter pathological
study of chronic pancreatitis. Morfological regional variations
and differences between chronic calcifying pancreatitis and
obstructive pancreatitis. Pancreas 1986; 1: 471-477.
19. Cunha RM, Mott CB, Guarita DR, et al . Complicações das
pancreatites crônicas em São Paulo. Rev Hosp Clin Fac Med S
Paulo 1997; 52:306 –315.
20. Cawley T. A singular case of diabetes, consisting entirely in the
quantity of urine with an inquiry into different theories of that
disease. Lond Med J 1788; 9:286-290.
21. Cohn J A, Friedman KJ, Silverman LM , Noone PC, Knowles MR,
Jowell PS. CFTR mutations predispose to chronic pancreatitis
without cystic fibrosis. Gastroenterology 1997; 112: 859-863.
22. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston R A et al. Hereditary
pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen
gene. Nat Genet 1996; 14:141-145.
23. Sarles H. Chronic calcifying pancreatitis; chronic alcoholic
pancreatitis. Gastroenterology 1974; 66:604-616.
24. Sarles H, Figarella C, Clemente F. The interaction of ethanol,
dietary lipids and proteins on the rat pancreas. Digestion 1971;4:
13-22.
25. Freedman SD. New concepts in understanding the
pathophysiology of chronic pancreatitis. Intern J Pancreatology
1998; 24:1-8.
26. Bernard JP, De Reggi M, Barthet M, Sarles H, Dagorn JC.
Quantification of human lithostatine in pancreatic juice by HPLC.
Gastroenterology 1993; 104:295-300.
27. Uchida K, Okazaki Konishi Y et al. Clinical autoimune-related
pancreatitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2788-2794.
28. Montefusco PP, Geiss AC, Bronzo RL et al. Sclerosing cholangitis,
chronic pancreatitis, and Sjögren’s Syndrome: A syndrome
complex. Am J Surg 1984; 147: 822-826.
29. Mott CB, Cunha RM, Pedroso MRA, Guarita D R. Pancreatite
crônica. Gastroclínica 1995; 3: 7-12.
30. BradleyEL. Complications of chronic pancreatitis. Surg Clin North
Amer 1989; 69:481-497
31. Guarita DR, Mott CB, Cerri GG, Bettarello A. Regressão
espontânea de cistos pancreáticos em portadores de pancreatite
crônica. Rev Hosp Clin Fac Med S.Paulo 1989; 44:227-231.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
32. Smith EB. Hemorragic ascites and hemothorax associated with
benign pancreatic disease. Arch Surg 1953; 67:52-56.
33. Donowitz M, Kerstein MD, Spiro HH. Pancreatic ascites. Medicine
1974; 53:183-195.
34. Mott CB, Guarita DR, Barros MIB, et al. Ascite na pancreatite
crônica. Arq Gastroenterol 1975; 112:245-249.
35. Leon-Barúa, Villa F, Steigman F. Massive ascites due pancreatitis.
Amer J Dig Dis 1962; 7: 900-906.
36. Polak M, Mattosinho-França LC. Chronic pancreatitis with
massive ascites. Digestion 1968; 1:296-304.
37. Dreiling DA. The lynphatics, pancreatic ascites and inflammatory
diseases. Am J Gastroenterol 1970; 53:119-131.
38. McDermott WV. Portal hypertension secondary to pancreatic
disease. 1960; 152:147-150.
39. Lazaro EJ, Das PB, Abraham P V. Pancreatic ascites. Amer J
Gastroenterol 1969; 51:287-292.
40. Chehter EZ, Coelho ME P, Guarita DR et al. Derrames cavitários
em portadores de pancreatite crônica. Rev Hosp Clin Fac Med S.
Paulo 1993; 48: 60-68.
41. Machado MCC, Cunha JEM, Bacchella T, Mott CB, Duarte I,
Bettarello A. Acute pancreatic necrosis secondary to chronic
alcoholic pancreatitis. Dig Dis Sci 1984; 29:709-713.
42. Ihse I, Lankisch PC. Treatment of chronic pancreatitis- current
status. Acta Chir Scand 1988:154; 553-558.
43. Malfertheiner P, Büchler M. Indication for endoscopic or surgical
therapy in chronic pancreatitis. Endoscopy 1991; 23:185-190.
44. Huibregtse K, Smits ME. Endoscopic management of disease of
the pancreas. Am J Gastroenterol 1994; 89:566-577.
45. Siegel J, Veerappan M. Endoscopic management of pancreatic
disorders: potencial risks of pancreatic phroteses. Endoscopy
1991; 23:177-180.
46. Machado MCC, Jukemura J, Cunha JEM, Pinotti HW. Pancretite
crônica. In Pinotti HW eds Tratado de Clínica Cirúrgica do Aparelho
Digestivo. São Paulo, Atheneu, 1994:1015-1022.
47. Guarita DR, Coelho MEP, Mott CB, Bettarello A. Pancreatites
crônicas: características clínicas, complicações e associação com
outras afecções. Rev Hosp Clin São Paulo 1989; 44:221-226.
48. André SB. Alterações secretórias, endoscópicas,
histopatológicas e prevalência do Helicobacter pylori na mucosa
gastroduodenal em pancreatopatas crônicos de etiologia
alcoólica. Tese apresentada à Fac Med Univ S.Paulo, 1993.
49. Pedroso MRA. Avaliação do esvaziamento da vesícula biliar em
portadores de pancreatite crônica calcificante, através do estudo
cintilográfico com Tc-99 DISIDA. Tese apresentada à Fac Med
Univ S.Paulo, 1996.
50. Coelho MEP. Excreção urinária de oxalato na pancreatite crônica
de etiologia alcoólica. Tese apresentada à Fac Med Univ S.Paulo,
1992.
51. Barros MIB, Ohki Y, Mott CB, Machado MCC, Bettarello A.
Avaliação estrutural e funcional do fígado em portadores de
pancreatite crônica de natureza alcoólica. Arq. Gastroenterol S.
Paulo 1973; 10:251-256.
52. Talami G, Falconi M, Bassi C et al. Incidence of cancer in the
course of chronic pancreatitis. Am Col. Gastroenterol 1999;
94:1253-1260.
53. Bansal P, Sonnemberg A. Pancreatitis is a risk factor of
pancreatic cancer. Gastroenterology 1995; 51:247-251.
221
INSUFICIENCIA PANCREÁTICA - CAUSAS Y
TRATAMIENTO
Zoltán Berger Fleiszig*
INTRODUCCIÓN
El páncreas produce más de 2 litros de secreción por día,
rica en bicarbonato y en proteínas. Calculando por gramo
de tejido, el páncreas sintetiza la mayor cantidad de
proteínas entre los órganos del cuerpo, superando aún
al hígado. La mayoría de estas proteínas son enzimas,
indispensables en la digestión intraluminal de los
alimentos ingeridos. El resultado de una deficiencia
importante de estas enzimas es el catabolismo parcial de
los alimentos, presencia de grandes partículas, moléculas
en el lumen intestinal y una absorción disminuida
llevando al paciente a un estado nutricional deficiente.
INSUFICIENCIA EXOCRINA DEL PÁNCREAS –
CAUSAS
PRODUCCION DEFICIENTE
En el curso de enfermedades destructivas del páncreas la
función exocrina también disminuye progresivamente. La
capacidad funcional, la reserva del páncreas es tan alta,
que la perdida del tejido pancreático sano queda
compensada durante largo tiempo, solo una disminución
>90% de la producción de lipasa se traduce en una
esteatorrea clínicamente manifiesta (1). Sin embargo, con
los años de evolución, la insuficiencia exocrina seguida
por la insuficiencia endocrina, forman parte del cuadro
clínico de la pancr eatitis crónica (2,3) y de los casos de
pancreatitis
fibrosis quística con compromiso pancr eático. La
pancreático.
pancreatitis crónica y sus características en América
Latina están descritas en otro capítulo. Sin embargo, aquí
también merece estar mencionada la sorprendentemente
baja prevalencia de esta enfermedad en la mayoría de los
países de la región, con la excepción de Brasil (4) y México
(5,6), donde la pancreatitis crónica es tan frecuente como
en los países Europeos y en los Estados Unidos. No se
conoce la explicación de esta diferencia: factores
genéticos, raciales (7,8) y nutricionales pueden tener
(*): Profesor de Medicina, Universidad de Chile, Santiago
Vice-Presidente de Sociedad Chilena de Gastroenterología
Presidente de Asociación Latino-Americana de Páncreas
Hospital Clínico Universidad de Chile,
Departamento Medicina, Sección Gastroenterología
Santos Dumont 999, Independencia. Santiago, Chile
Fono: (56 – 2-) 678 83 50; Fax : (56 – 2- )678 83 49
e-mail: zberger@ns.hospital.uchile.cl
zberger@terra.cl
222 Asociación Interamericana de Gastroenterología
alguna importancia, acentuado el fenómeno con probable
subdiagnóstico de la enfermedad en los países de la
región.
Después de una cirugía resectiva del páncreas,
eatectomía parcial
pancreatectomía parcial, la función restante depende de
pancr
la extensión de la resección y – por sobre todo – de
cantidad e indemnidad del tejido pancreático restante:
10-15% de masa pancreática sana puede asegurar
suficiencia exo- y endocrina. Esto puede ser el caso, si la
indicación de la intervención quirúrgica era tumor
localizado o –más y más raramente – pancreatitis aguda.
Sin embargo, la indicación es con frecuencia pancreatitis
crónica preexistente, es decir, el remanente del páncreas
también esta constituido por tejido comprometido,
portadora de la enfermedad progresiva.
La secreción pancreática disminuye progresivamente
durante el envejecimiento (9). Aunque esta disminución
es estadísticamente muy significativa, solo
excepcionalmente ocurre esteatorrea, mala digestión
manifiesta por atrofia pancreática de esta causa.
El páncreas – como es bien conocido – es un órgano con
función exo – y endocrina. Las interrelaciones de páncreas
exo- y endocrino no son enteramente conocidas. La
enfermedad del parénquima exocrino, la pancreatitis
crónica, en su etapa avanzada casi siempre produce
trastorno del metabolismo de hidratos de carbono,
insuficiencia endocrina, diabetes. Creciente número de
evidencias apoyan la existencia de una insuficiencia
pancreática exocrina en aproximadamente 30% de los
diabéticos (10,11) y más de un tercio de estos pacientes
presentan también esteatorrea clínicamente significativa
(12).
OBSTRUCCIÓN DE FLUJO DE LA SECRECIÓN
PANCREÁTICA
Diferentes lesiones pueden imposibilitar la llegada del
jugo pancreático en el duodeno a través de la papila de
Vater.
Por frecuencia e importancia, los tumor
tumores páncrea
es de páncr eas
ea
ocupan el primer lugar. La insuficiencia exocrina
producida por la obstrucción, participa en el deterioro
rápido de los pacientes portadores de cáncer de páncreas.
Tumores u otras enfer medades de la papila de V
enfermedades ater –
Vater
esclerosis, estenosis, papilitis – pueden causar la
obstrucción generalmente parcial.
Pancreatitis aguda, pseudoquiste de páncreas pueden
dejar cicatrices después de su recuperación. Estas
cicatrices pueden comprometer el conducto Wirsung y
dificultar el flujo de secreción pancreática. A su vez, estas
cicatrices producen posteriormente una pancreatitis
obstructiva (13).
TABLA 1: CAUSAS DE INSUFICIENCIA EXOCRINA DE PÁNCREAS
PRODUCCIÓN DEFICIENTE DE LAS ENZIMAS
Pancreatitis crónica
Fibrosis quística
Resección pancreática previa
Enfermedades raras de páncreas
Síndrome de Schwachman-Diamond
Kwashiorkor
Deficiencia aislada de lipasa o colipasa
Causas dudosas:
Atrofia de páncreas por envejecimiento
Diabetes mellitus
OBSTRUCCIÓN DEL CONDUCTO P ANCREÁTICO
PANCREÁTICO
Tumor de páncreas
Enfermedades de papila de Vater
Estenosis del conducto pancreático de cualquier
origen
ESTIMULACIÓN DISMINUID
DISMINUIDA A DE SECRECIÓN
PANCREÁTICA
Enfermedad celíaca no tratada
Operaciones del tracto digestivo superior
Gastrectomía total y parcial
Gastro-yeyuno-anastomosis
Esófago-yeyuno-anastomosis
MEZCLA DEFECTUOSA, SECRECIÓN P ANCREÁTICA
PANCREÁTICA
ASINCRÓNICA
Operaciones del tracto digestivo superior
Gastrectomía total y parcial
Gastro-yeyuno-anastomosis
Esófago-yeyuno-anastomosis
ESTIMUL ACIÓN DEFICIENTE DE
SECRECIÓN PANCREÁTICA
La entrada de los alimentos en el duodeno desencadena
la activación de un conjunto de diferentes factores
estimuladores del páncreas (colecistokinina, secretina,
reflejos duodeno-pancreáticos, etc.). La regulación
neurohumoral del páncreas es compleja (14), el segmento
más importante de este punto de vista es el duodeno:
hacia la porción distal ya disminuye la estimulación y
aparecen factores inhibidores de la secreción. La
condición de una estimulación adecuada es la integridad
anatómica y funcional del duodeno y su mucosa.
La causa de esteatorrea en enfermedad celíaca es la atrofia
de la mucosa intestinal. Sin embargo, en pacientes
portadores de enfer medad celíaca rrecién
enfermedad ecién diagnosticada
diagnosticada,
encontramos una secreción muy disminuida de enzimas
pancreáticas en prueba de Lundh, pero en límites
normales después de estimulación e.v. con secretina y CCK
(Pap A, Berger Z.: datos propios no publicados). Es decir,
aunque no se pudo detectar un daño pancreático, la falta
de liberación de factores estimuladores de la mucosa
duodenal dañada resulta en una secreción deficiente de
enzimas y agrava la esteatorrea. Efectivamente, otros
autores encontraron recuperación más rápida en
enfermedad celíaca recién diagnosticada complementando
la dieta con tratamiento con enzimas pancreáticas en los
primeros 30 días (15).
La falta de estimulación adecuada contribuye también en
los trastornos de digestión después de diferentes cir ugías
cirugías
gastrointestinales (ver siguientes)
MEZCLA INADECUADA DE ALIMENTOS Y
ENZIMAS
Después de diferentes operaciones de estómago (Billroth
II., gastrectomía total con esófago-yeyuno-anastomosis,
etc.) el camino fisiológico de los alimentos cambia:
generalmente entran en un asa yeyunal, mientras la
secreción biliopancreática sigue llegando en el duodeno
(“asa aferente”). Una de las consecuencias de esta
situación es la estimulación débil y tardía de la secreción
pancreática, que se traduce en una producción disminuida
de las enzimas. Por otra parte, la secreción pancreática
llega al duodeno, donde no hay alimentos y los sigue con
gran atraso hacia la porción distal. Resumiendo: a pesar
de haber un páncreas sano, las enzimas pancreáticas
llegan en el lumen intestinal en cantidad disminuida y
tardíamente, cuando los alimentos ya se encuentran en
un segmento intestinal más distal. Por consiguiente, la
degradación de los alimentos es deficiente, lo que puede
producir esteatorrea significativa.
La prevalencia de cáncer gástrico es alta en varios países
de América Latina (ver otro capítulo) y el número de
pacientes operados con éxito es considerable. Tomando
en cuenta y tratando adecuadamente la insuficiencia
pancreática de muchos de ellos, su calidad de vida mejora
significativamente (16).
INSUFICIENCIA EXOCRINA DEL PÁNCREAS –
LA CONSECUENCIAS CLÍNICAS
Como consecuencia de la deficiencia de las enzimas
pancreáticas de cualquier origen, la degradación y
digestión de los alimentos es incompleta. Las moléculas
que no son aptas para la absorción, permanecen en el
lumen intestinal y son eliminadas en las heces, dando
origen a esteatorrea y – más raramente – a creatorrea.
Por consiguiente, los alimentos ingeridos quedan
“subutilizados”, entregando al organismo solo una
fracción de su energía.
Como es conocido, el páncreas sintetiza numerosas
enzimas, clasificadas principalmente en tres grupos:
proteolíticas, amililolíticas y lipolíticas. Estas enzimas
muestran diferente sensibilidad frente a cambios de
ambiente, su degradación, inactivación durante el tránsito
intestinal es de diferente proporción y de velocidad,
además, existen enzimas extrapancreáticas compensando
la perdida de algunas de ellas (ver tabla 2.)
Asociación Interamericana de Gastroenterología 223
TABLA 2. CARACTERÍSTICAS DE ENZIMAS PANCREÁTICAS
Amilasa Tripsina Lipasa
pH-sensibilidad moderada moderada marcada
destrucción intestinal mínima mínima rápida,
completa
compensación en
por
˜˜
80%
˜˜
80-100% NO
-intestinal -proteasas -lingual
gástricas
-salival -peptidasas -gástrica
intestinales
La lipasa y en general las enzimas lipolíticas del páncreas
sufren una inactivación por la disminución de pH duodenal,
que es frecuente en pancreatitis crónica; la destrucción de
la lipasa es también rápida por las enzimas proteolíticas
de origen pancreático e intestinal. Además, la contribución
de las lipasas gástrica y lingual en la digestión de las grasas
es mínima. Por lo tanto, la perdida de grasa, esteator
esteatorrrea es
la consecuencia más frecuente de la insuficiencia exocrina
de páncreas. La mala digestión de la grasa se traduce en
una desnutrición calórica, baja de peso. Además, se observa
déficit en varias vitaminas liposolubles (A,D,E,K), siendo
el más significativo entre ellas la disminución de nivel
plasmático de la vitamina E (17).
Por el contrario, las proteasas gástricas y las peptidasas
del borde en cepillo intestinal son capaces de
complementar eficientemente la función proteolítica
disminuida en insuficiencia pancreática y mantener la
digestión de proteínas en un nivel cercano a lo normal –
pérdida de proteínas en las heces es rara y si ocurre,
fácilmente controlable con terapia oral de enzimas
pancreáticas.
El caso de las enzimas amilolíticas es similar: deficiencia
de importancia clínica en pacientes no-diabéticos es
excepcional. Sin embargo, merece atención la posibilidad
de gran variación en la glicemia en diabéticos de origen
pancreático, dependiente del grado de insuficiencia
exocrina y su tratamiento.
Como ya se mencionó, los alimentos parcialmente
digeridos permanecen en el lumen del intestino delgado,
que también trae algunas consecuencias. La presencia
de nutrientes en ileon distal activa mecanismos
neurohumorales, que inhiben la secr eción pancr
secreción eática
pancreática
(“ileal break”, PYY) y aceleran el vaciamiento gástrico (18),
deteriorando aun más las condiciones de la digestión.
Además, estos nutrientes facilitan el sobr ecr
sobrecrecimiento
ecrecimiento
bacteriano, que fue encontrado más frecuente en
pacientes portadores de pancreatitis crónica (19), hallazgo
confirmado también en pacientes chilenos (20). El
sobrecrecimiento bacteriano también deteriora más la
digestión en el lumen intestinal, además, causa molestias
abdominales, independientes de la pancreatitis crónica.
INSUFICIENCIA EXOCRINA DEL PÁNCREAS –
DIAGNÓSTICO
Para demostrar una insuficiencia pancreática exocrina
clínicamente significativa, es suficiente comprobar
224 Asociación Interamericana de Gastroenterología
objetivamente la esteatorrea y descartar atrofia vellositaria
intestinal. En algunos casos puede ser importante la
caracterización directa, más exacta de la capacidad
funcional del páncreas exocrino.
DIAGNÓSTICO DE ESTEATORREA
Clínica
Clínica: La esteatorrea clínicamente se manifiesta en
aumento de cantidad de heces, deposiciones blandas,
frecuentemente con restos alimentarios reconocibles. La
diarrea, deposiciones líquidas no son características a
esteatorrea, no forman parte de los criterios diagnósticos
clínicos.
Pruebas de laboratorio
laboratorio:
Método de Van de Kamer – determinación cuantitativa
de perdida de grasa (21). Es el único método objetivo,
exacto. Se mide la pérdida de grasa en las deposiciones y
se expresa en porcentaje de una ingesta diaria
determinada, fija de grasas.
Esteatocrito: con un método similar a lo de hematocrito,
determina el contenido de grasa de las heces,
expresándolo en porcentaje (22). Es un buen método
semicuantitativo para “screening”
Una vez demostrada la esteatorrea, queda descartar otras
causas, como enfermedad celíaca (test de D-xylosa, anti-
transglutaminasa, anti-endomisio y biopsia duodenal),
raramente un sobrecrecimiento bacteriano (H2 breath test).
Una esteatorrea con normalidad de intestino delgado es
de origen pancreático en la inmensa mayoría de los casos.
ESTUDIO DE FUNCION EXOCRINA DE
PÁNCREAS
Exámenes de la función exocrina pancreática todavía
mantienen una importancia en el diagnóstico de la
pancreatitis crónica. La esteatorrea es una manifestación
de una pancreatitis crónica avanzada, cuando el
diagnóstico ya esta hecho con otros métodos,
principalmente morfológicos en la gran mayoría de los
pacientes. Sin embargo, en algunos casos puede tener
importancia la caracterización de la capacidad funcional
de páncreas, por ejemplo, en una enfermedad celíaca
recién diagnosticada, en caso de resultado no concluyente
de la biopsia duodenal o después de algunas
intervenciones quirúrgicas.
Pruebas con sondeo duodenal
Test de secretina-colecistokinina: determinación de
bicarbonato y enzimas pancreáticas en el duodeno,
después de estimulación e.v. con dosis submáxima de las
dos hormonas. El resultado da información exacta de la
capacidad funcional de páncreas, que es proporcional con
la masa del parénquima exocrino sano y no depende de
ningún otro factor. Disminución de la secreción
pancreática comprueba el daño pancreático.
Test de L undh
Lundh
undh: en su forma modificada, cuantitativa,
permite medir la actividad y cantidad total de las enzimas
pancreáticas en respuesta a una comida de prueba, que
también representa una estimulación submáxima,
suponiendo una anatomía normal e intestino sano. La
secreción pancreática disminuida en este método significa
que la secreción pancreática postprandial está
disminuida, insuficiente en el caso concreto, sea por
enfermedad de páncreas o por una estimulación intestinal
insuficiente.
Comparando los dos métodos, el test de secretina
colecistokinina puede demostrar la integridad del
páncreas, que no descarta la existencia de una
insuficiencia pancreática por hipoestimulación. Por el
contrario, un resultado patológico de test de Lundh
demuestra la existencia postprandial de una insuficiencia,
sin embargo, no comprueba obligatoriamente una
enfermedad de páncreas.
Pruebas sin sondeo duodenal
duodenal: múltiples pruebas han sido
elaboradas y utilizadas para estudiar la función
pancreática con métodos sencillos, no invasivos
(Pancreolauryl, Bentiromida, quimotripsina fecal, test de
almidon, Lipiodol, elastasa fecal…). Sin embargo,
ninguno de ellos tiene suficiente sensibilidad y
especificidad en el diagnóstico de la pancreatitis crónica.
Además, la mayoría de estas pruebas dan un resultado
patológico en diarrea, enfermedad intestinal. La
determinación de la elastasa fecal parece la mejor entre
ellas, además, su resultado se mantiene en rango normal
en diarrea de otro origen (23).
INSUFICIENCIA EXOCRINA DEL PÁNCREAS –
TRATAMIENTO
Una vez que la esteatorrea está demostrada y el origen
intestinal descartado, se establece el diagnóstico de una
insuficiencia pancreática exocrina y la indicación de su
tratamiento. Con cierta frecuencia, nos enfrentamos con
pacientes en estado grave, con todos los síntomas de la
desnutrición calórica y proteica, deficiencia de vitaminas,
anemia, trastornos de coagulación por
hipoprotrombinemia etc. Estos enfermos
excepcionalmente pueden requerir transitoriamente
nutrición enteral o parenteral. Sin embargo, en la inmensa
mayoría de los casos el apoyo nutricional y tratamiento
oral son suficientes para mejorar considerablemente el
estado nutricional del paciente.
POSIBILIDADES DE TRATAMIENTO
Solución de la causa de esteatorrea
esteatorrea:: desgraciadamente,
solo es posible en la minoría de los casos:
cuando el mecanismo de la insuficiencia es obstr uctivo y
obstructivo
la solución quirúrgica o endoscópica libera la entrada de
la secreción pancreática en el duodeno. Si la capacidad
funcional restante del páncreas es todavía suficiente, el
paciente no requiere tratamiento adicional.
Teóricamente, la estimulación de hipertrofia e hiperplasia
del tejido pancr eático podría aumentar la capacidad
pancreático
secretora de la glándula. Efectivamente, el tratamiento
con gotas nasales de octapéptido de colecistokinina (24)
y con harina de soya (25) produjo un aumento significativo
de la secreción enzimática en pancreatitis crónica,
reproduciendo el efecto trófico conocido de los trabajos
experimentales. Sin embargo, este aumento no se tradujo
Asociación Interamericana de Gastroenterología
en una reducción importante de la esteatorrea
preexistente, por consiguiente, no mostró utilidad en el
tratamiento de la pancreatitis crónica avanzada.
En algunos casos excepcionales, se puede considerar la
modificación de la cirugía digestiva previa, reconstr ucción
econstrucción
de la anatomía postquirúr gica que es la causa de la
postquirúrgica
esteatorrea. Sin embargo, en la vasta mayoría, esta
operación no es necesaria.
Terapia oral con enzimas pancreáticas
pancreáticas: junto con una
dieta adecuada, la única posibilidad real y eficiente en la
gran mayoría de los casos. El primer tratamiento exitoso
con extracto pancreático bovino fue realizado ya en 1859
en Holanda. Sin embargo, aun en nuestra época existen
algunas dificultades del tratamiento de sustitución y la
investigación es permanente para mejorar la tecnología
y la efectividad de estas enzimas en el control de la
esteatorrea. La sustitución adecuada de la lipasa es de
primera importancia. La lipasa en los extractos
pancreáticos, al igual que en la secreción pancreática
normal, es sensible a pH ácido y a las enzimas
proteolíticas de estos mismos extractos. Para proteger la
lipasa y mantener una actividad elevada, hay que
• evitar su contacto con el ambiente ácido y
• disminuir la posibilidad de su degradación por la
tripsina y quimotripsina del mismo preparado.
• Además, es de importancia capital, que las enzimas
avancen en el intestino juntas, mezcladas con los
nutrientes.
Existen diferentes preparados comercializados:
Extractos de páncr eas porcino o bovino
páncreas bovino: contienen una
actividad adecuada de las enzimas pancreáticas. Sin
embargo, sus características farmacológicas no son
ideales, están expuestos al efecto de pH, la lipasa no esta
protegida. Estos preparados son históricamente los
primeros. Aunque disminuyen en forma significativa la
esteatorrea, no son suficientes para normalizar el estado
nutricional de los pacientes en los casos avanzados,
requieren alta dosis, ingesta de muchas tabletas, además,
tratamiento simultaneo con antagonistas de H 2 o
inhibidores de bomba de protones. Su utilidad indudable
en la actualidad es en el tratamiento del dolor de origen
pancreático: sus enzimas entran en el duodeno en forma
activa, por consiguiente, a través del mecanismo feed-
back negativo duodeno-pancreático disminuyen la
secreción pancreática y reducen el dolor tanto en
pancreatitis crónica como en cáncer de páncreas (26-28).
Extractos pancreáticos en cápsulas enterosolventes
pancreáticos enterosolventes:
Tabletas – su eficiencia es mínima, por su tamaño el
vaciamiento gástrico es errático, con frecuencia se
disuelven en el intestino demasiado distal, o vacían
prácticamente intactos en las heces – su uso ya no se
justifica.
Microesferas y mini-microesferas enterosolventes
enterosolventes: Dentro
de la cápsula gelatina, que se disuelve en el estómago, se
encuentran microesferas de pancreatina, resistentes al
ácido, que se disuelven solo a pH > 4,5. Por su tamaño,
225
la mezcla de estas microesferas con la comida ya en el
estómago es perfecta y pasan por el píloro hacia el
duodeno, junto con los alimentos. Esta mezcla con los
alimentos, además, disminuye la inactivación proteolítica
de la lipasa (29). Estos preparados modernos son más
eficientes en reducir la esteatorrea, tomando un número
menor de las cápsulas y son recomendables en el
tratamiento de la insuficiencia pancreática. Sin embargo,
tienen dos desventajas:
• La liberación de las enzimas no es siempre completa en
el duodeno, por consiguiente, no es suficiente para
suprimir la secreción pancreática y disminuir el dolor.
Efectivamente, resultados negativos fueron obtenidos con
microesferas enterosolventes en el tratamiento del dolor
pancreático ( 28 )
• Los polímeros utilizados en la protección de las
microesferas pueden tener importancia en el único efecto
colateral serio de las enzimas pancreáticas, en la colopatía
fibrosante (ver más adelante)
Lipasa bacteriana y fungal
fungal: En algunos países ya se
encuentran comercializados. Su ventaja es la resistencia
al ácido y a las proteasas. Sin embargo, hasta ahora no
se ha demostrado una superioridad de estos productos
en los ensayos clínicos (30).
TRATAMIENTO DE INSUFICIENCIA
PANCREATICA EN LA PRÁCTICA COTIDIANA
NUTRICIÓN, DIET
DIETAA: El primer paso en el tratamiento –
aparte del análisis de las causas de la esteatorrea - es la
evaluación del estado nutricional del paciente para
diferenciar entre portadores de esteatorrea con
desnutrición consecutiva y los con esteatorrea no
complicada. Para calificar un paciente desnutrido, se
evalúan los siguientes parámetros:
baja de peso >5% en un mes o >10% en 6 meses
BMI < 20
albúmina < 30 g/l
transferrin < 1,5 g/l
linfocitos < 1500/mm3
Frente a una desnutrición, el tratamiento dietético inicial
debe ser más agresivo, la ingesta de calorías debe ser más
alta, 40-45 kcal/kg de peso contra 30-35 kcal/kg de peso
en pacientes con estado nutricional aceptable. Lo más
importante es la ingesta frecuente, siempre acompañada
por enzimas pancreáticas en dosis adecuada. Las grasas,
principalmente de origen vegetal no deben estar excluidas
de la dieta, muy por el contrario, deben asegurar 30-40%
de las calorías requeridas. Restricción de hidratos de
carbono solo es necesaria en pacientes diabéticos. En
pacientes desnutridos el déficit de vitaminas es frecuente
y puede requerir administración oral, a veces parenteral.
TRA
TRATTAMIENTO ORAL CON ENZIMAS P ANCREA
PANCREA TICAS:
ANCREATICAS:
Como hemos detallado anteriormente, los preparados
modernos, microesferas enterosolventes con contenido
alto de lipasa son recomendables para corregir la
226 Asociación Interamericana de Gastroenterología
esteatorrea. La actividad de lipasa en el duodeno en la
fase postprandial debe alcanzar por lo menos 40-60 U/
ml, 25 – 50.000 U de lipasa administrada con las comidas
puede asegurar esta concentración (31). Con estos
criterios de dieta y terapia de reemplazo oral de enzimas
pancreáticas, el estado nutricional de los pacientes mejora
rápidamente en la gran mayoría. La normalización
completa de la pérdida de grasa (<5%) es más bien rara,
pero no es objetivo obligatorio de la terapia.
Fracaso del tratamiento: es extremadamente raro. Frente
de un resultado insatisfactorio, se aumenta la dosis de las
enzimas. Si el resultado no mejora, se complementa el
tratamiento con bloqueadores de bomba de protones o
antagonistas de receptor H2 (32). Si el resultado aún así no
mejora, hay que tener serias dudas en cuanto la cooperación
del paciente y controlar si esta respetando las medidas
dietéticas (¡incluyendo la prohibición de alcohol!) y está
tomando los remedios. Este problema en América Latina es
aún más frecuente que en otras partes del mundo,
simplemente por razones económicas. Existen algunas
causas raras, enfermedades coexistentes que impiden el
tratamiento exitoso, como la Giardiasis, sobrecrecimiento
bacteriano intestinal grave y síndrome de asa ciega – el
tratamiento antibiótico adecuado de estos cuadros mejora
la efectividad del control de la esteatorrea.
DIETA ADECUADA +
MICROESFERAS ENTEROSOLVENTES PANCREATINA
25 – 50.000 U/ comida
SI
NO
AUMENTAR LA DOSIS
SI
NO
• AGREGAR H2 ANTAGONISTA O IBP
• ¿CUMPLIMIENTO DE TERAPIA?
SI
NO
• ¿SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO?
• ¿ASA CIEGA?
• ¿GIARDIASIS?
TRATAMIENTO ESPECÍFICO
(ANTIBIÓTICO)
FIGURA 1. ALGORITMO DEL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA
PANCREÁTICA EXOCRINA
Efectos colaterales de enzimas pancreáticas: La
pancreatina en cualquier forma comercial es generalmente
muy bien tolerada. Raramente produce nauseas, diarrea,
que se controla con la reducción de la dosis o
eventualmente con el cambio del preparado. Alergia a
proteínas porcinas es excepcional, puede dificultar el
tratamiento (33). Alza de uricemia es reportada, pero parece
independiente de la dosis de las enzimas y su relación con
el tratamiento no queda claramente demostrada. El único
efecto colateral serio descrito en los últimos 10 años es la
colopatía fibrosante (34-36). Inicialmente describieron una
lesión estenosante de colon en pacientes pediátricos,
portadores de fibrosis quística, tratados con altas dosis de
enzimas pancreáticas. Esta lesión requiere resección del
segmento comprometido de colon, puede ser hasta letal.
Este efecto colateral raro depende de la dosis utilizada de
las enzimas pancreáticas: su riesgo es prácticamente nulo
con dosis de lipasa < 10.000 U/kg de peso y aumenta sobre
50.000U lipasa /kg de peso (37). No se puede descartar la
importancia de polímero utilizado (38) en la protección de
microesferas enterosolventes, cuya cantidad también
aumenta con la dosis de enzimas. Sin embargo, ya
describieron la misma colopatía fibrosante en lactantes,
portadores de fibrosis quística, sin tratamiento previo con
enzimas pancreáticas (39). Por otra parte, ya existen casos
publicados también en adultos (40-42).
INSUFICIENCIA ENDOCRINA DEL PÁNCREAS
La pancreatitis crónica es una destrucción progresiva del
tejido pancreático. Los islotes de Langerhans son más
protegidos, tienen mejor circulación y su destrucción es
más tardía que la del parénquima exocrino. Sin embargo,
la insuficiencia endocrina - diabetes mellitus – se
desarrolla en más de 80% de pancreatitis crónica
avanzada (2,3). Sus principales peligros, complicaciones
a largo plazo son similares a las de diabetes mellitus de
otro origen. En cuanto su tratamiento, requiere insulina
en la gran mayoría, la eficiencia de los hipoglicemizantes
orales es limitada y solo transitoria, siendo la causa el
daño de las células de islotes de Langerhans, la
disminución de las células beta. El riesgo mayor es la
hipoglicemia, por las siguientes razones:
• Contraregulación disminuida (glucagon)
• Sensibilidad periférica conservada
• Ingesta de alcohol
• Nutrición variable, con frecuencia limitada por dolor
• Toma irregular de enzimas pancreáticas
La permanente interacción entre el tratamiento de la
insuficiencia exo-y endocrina merece particular atención.
Iniciación de reemplazo oral de enzimas pancreáticas en
diabéticos produce hiperglicemia (4), mientras la
suspensión del tratamiento sin disminuir la dosis de
insulina puede ser causa de hipoglicemia. Todos los
cambios en el tratamiento de la insuficiencia exocrina
avanzada requieren control estricto y probable cambios
en el tratamiento de la insuficiencia endocrina coexistente.
PANCREAS EXOCRINO EN DIABETES
La insulina ejerce un efecto trófico sobre el parénquima
exocrino. Es lógico y esperable, que la función exocrina
del páncreas también este afectada en los diabéticos.
Efectivamente, se encontró una disminución importante
de la función exocrina, medida con elastasa fecal en 35 -
50% de los diabéticos (10,11) y esteatorrea clínicamente
significativa en cerca de 60% de los pacientes con elastasa
Asociación Interamericana de Gastroenterología
fecal <100 ¼g/g (12). Sin embargo, no existen hasta el
momento experiencias publicadas con tratamiento de la
insuficiencia exocrina en estos diabéticos, sin otra
evidencia de enfermedad del páncreas exocrino. Existencia
de esteatorrea de origen pancreático >7% esta considerada
como indicación de tratamiento, aún en pacientes en
estado nutricional adecuado. Sin embargo, al respetar este
criterio, 20 - 30% de diabéticos clínicamente asintomáticos
deberían recibir terapia oral con enzimas pancreáticas.
Según los datos recientes de Internacional Diabetes
Federation, aproximadamente 194 millones de adultos
sufren de diabetes (http://www.idf.org) en el mundo, es
decir, entre ellos probablemente 40-60 millones tienen
esteatorrea compensada. Ensayos clínicos futuros tienen
que responder a la pregunta: ¿Se beneficiarían estos
pacientes del tratamiento de la insuficiencia pancreática?
CONCLUSIONES
Diferentes enfermedades pancreáticas y extrapancreáticas
pueden producir una insuficiencia exocrina del páncreas.
Esta insuficiencia se traduce en pérdida de grasa, déficit
nutricional que puede llegar hasta una desnutrición grave,
con disminución de vitaminas liposolubles y de B12,
anemia, en casos raros hipoproteinemia, edemas etc. La
presencia de nutrientes parcialmente digeridos en el
lumen intestinal produce síntomas clínicos, meteorismo,
malestar abdominal, además, facilita el sobrecrecimiento
bacteriano. El cuadro clínico puede parecer de extrema
gravedad. Sin embargo, el diagnóstico y tratamiento
adecuado, con los preparados modernos – microesferas
enterosolventes – de enzimas pancreáticas y un control
satisfactorio de estado nutricional es casi siempre posible.
PUNTOS CLAVE
• La causa dominante de la insuficiencia pancreática es
la pancreatitis crónica. A pesar de un consumo elevado
de alcohol, la pancreatitis crónica es rara en la mayoría
de los países de América Latina, con la excepción de
Brasil, México y en menor grado, Argentina.
• El tratamiento de la insuficiencia exocrina consiste en
medidas dietéticas y administración oral de enzimas
pancreáticas, en forma de microesferas enterosolventes.
• Pancreatina no protegida, convencional es más eficiente
en el tratamiento del dolor pancreático.
• Cirugía gástrica con anastomosis gastro-yeyunal o
esófago-yeyunal, también produce insuficiencia
pancreática por mecanismo complejo. El tratamiento
adecuado mejora la calidad de vida de estos pacientes.
• Sobrecrecimiento bacteriano intestinal es frecuente. Su
tratamiento antibiótico mejora la eficiencia de las
enzimas pancreáticas y disminuye los síntomas clínicos.
• Diabetes pancreática es parte de la evolución de
pancreatitis crónica. El tratamiento de la insuficiencia
exocrina puede modificar la dosis requerida de insulina.
• Insuficiencia exocrina de páncreas es detectable en 30-
50% de los diabéticos. No esta todavía claro, si esta
insuficiencia moderada, generalmente compensada,
requiere tratamiento o no.
227
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. DiMagno EP, Go VL, Summerskill WH : Relations between
pancreatic enzyme outputs and malabsorption in severe
pancreatic insufficiency. N.Engl.Med 1973; 288: 813-5
2. Ammann RW, Akovbiantz A, Largiader F, Schueler G: Course and
outcome of chronic pancreatitis. Longitudinal study of a mixed
medical-surgical series of 245 patients. Gastroenterology 1984;
86: 820-8.
3. Lévy P. Histoire naturelle de la pancréatite chronique alcoolique.
Gastroenterol Clin Biol 2002; 26:B114-23.
4. Dani R, Mott CB, Guarita DR, Nogueira CE. : Epidemiology and
etiology of chronic pancreatitis in Brazil: a tale of two cities.
Pancreas. 1990; 5:474-8.
5. Uscanga L, Robles-Diaz G, Sarles H.: Nutritional data and etiology
of chronic pancreatitis in Mexico. Dig Dis Sci. 1985 ; 30: 110-3.
6. Robles-Diaz G, Vargas F, Uscanga L, Fernandez-del Castillo C.:
Chronic pancreatitis in Mexico City. Pancreas. 1990; 5:479-83
7. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Grover H, Gerber E, Korsten MA,
Antunes MT, Marques A, Pitchumoni CS. : Racial factors and the
risk of chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol. 1999 ;94 :790-4
8. Tao N, Sussman S, Nieto J, Tsukamoto H, Yuan JM.: Demographic
characteristics of hospitalized patients with alcoholic liver disease
and pancreatitis in Los Angeles county. Alcohol Clin Exp Res. 2003;
27:1798-804.
9. Laugier R, Bernard JP, Berthezène P, Dupuy P: Changes in pancreatic
exocrine secretion with age: pancreatic exocrine secretion does
decrease in the elderly. Digestion. 1991; 50: 202-11.
10. Hardt PD, Hauenschild A, Nalop J, Marzeion AM, Jaeger C,
Teichmann J, Bretzel RG, Hollenhorst M, Kloer HU; S2453112/
S2453113 Study Group.: High prevalence of exocrine pancreatic
insufficiency in diabetes mellitus. A multicenter study screening
fecal elastase 1 concentrations in 1,021 diabetic patients.
Pancreatology. 2003; 3: 395-402.
11. Mancilla C, Hurtado C, Tobar E, Orellana I, Pineda P, Castillo I, Ledezma
R., Berger Z: Función pancreática exocrina en diabetes mellitus.
Determinación de elastasa fecal. Rev. Med Chil 2005, in press
12. Hardt PD, Hauenschild A, Jaeger C, Teichmann J, Bretzel RG, Kloer
HU; S2453112/S2453113 Study Group.: High prevalence of
steatorrhea in 101 diabetic patients likely to suffer from exocrine
pancreatic insufficiency according to low fecal elastase 1
concentrations: a prospective multicenter study. Dig Dis Sci.
2003;48 :1688-92.
13. Laugier R, Camatte R, Sarles H. :Chronic obstructive pancreatitis
after healing of a necrotic pseudocyst. Am J Surg. 1983;146:551-7.
14. Owyang C, Longsdon CD: New insights into neurohormonal regulation
of pancreatic secretion. Gastroenterology 2004; 127: 957-969
15. Carroccio A, Iacono G, Montalto G, Cavataio F, Lorello D, Greco
L, Soresi M, Notarbartolo A: Pancreatic enzyme therapy en
childhood celiac disease. A double-blind prospective randomized
study. Dig Dis Sci 1995; 40: 2555- 2560
16. Friess H, Böhm J, Ebert M, Büchler M: Enzyme treatment after
gastrointestinal surgery. Digestion 1993; 54 Suppl 2: 48-53
17. Nakamura T, Takebe K, Imamura K, Tando Y, Yamada N, Arai Y,
Terada A, Ishii M, Kikuchi H, Suda T : Fat-soluble vitamins in
patients with chronic pancreatitis. Acta Gastroenterol Belg 1996;
59: 10-14
18. Layer P, von der Ohe MR, Holst JJ, Jansen JB, Grandt D, Holtmann
G, Goebell H: Altered postprandial motility in chronic pancreatitis:
role of malabsorption. Int J Pancreatol 1989; 5 Suppl: 31-36
19. Trespi E, Ferrieri A: Intestinal bacterial overgrowth during chronic
pancreatitis. Curr Med Res Opin 1999; 15: 47-52
20. Mancilla C, Madrid AM, Hurtado C, Orellana C, Peña M, Tobar E,
Berger Z: Sobrecrecimiento bacteriano intestinal, una
complicación frecuente en pancreatitis crónica. Gastroent
Latinoam 2004; 15: 315 (abstr.)
228 Asociación Interamericana de Gastroenterología
21. Van de Kamer JH, Huinik HB, Weyers HA: Rapid method for the
determination of fat in faeces. J.Biol.Chem.1949; 177; 347-355
22. Van den Neucker AM, Kerkvliet EM, Theunissen PM, Forget PP.:
Acid steatocrit: a reliable screening tool for steatorrhoea. Acta
Paediatr. 2001;90 :873-5.
23. Löser Chr, Möllgard A, Fölsch UR.: Faecal elastase 1: a novel, highly
sensitive, and specific tubeless pancreatic function test. Gut
1996;39 :580-586.
24. Pap Á, Berger Z.. , Varró V.: Throphic effect of cholecystokinin
octapeptide in man - a new way in the treatment of chronic
pancreatitis? Digestion 1981; 21: 163-168
25. Pap Á, Berger Z., Varró V.: Beneficial effect of a soy flour diet in
chronic pancreatitis. Mt.Sinai J.Med. 1983; 50: 208-212.
26. Isaksson G., Ihse I: Pain reduction by an oral pancreatic enzyme
preparation in chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1983; 28 : 97-102
27. Slaff J, Jacobson D, Tillman CR, Curington C, Toskes P: Protease-
specific suppression of pancreatic exocrine secretion.
Gastroenterology 1984; 87: 44-52
28. Singh VV, Toskes PP.:Medical therapy for chronic pancreatitis pain.
Curr Gastroenterol Rep. 2003; 5 :110-116.
29. Pap A, Varró V: Proteolytic inactivation of lipase as a possible cause
of the uneven results obtained with enzyme substitution in
pancreatic insufficiency. Hepatogastroenterol. 1984; 31: 47 -50
30. Raimondo M, DiMagno EP: Lipolytic activity of bacterial lipase
survives better than that of porcine lipase in human gastric and
duodenal content. Gastroenterology 1994; 107: 231-235
31. Sarner M.: Treatment of pancreatic exocrine deficiency. World J
Surg. 2003;27:1192-1195.
32. Proesmans M, De Boeck K.: Omeprazole, a proton pump inhibitor,
improves residual steatorrhoea in cystic fibrosis patients treated with
high dose pancreatic enzymes. Eur J Pediatr. 2003;162: 760-763.
33. Chamarthy LM, Reinstein LJ, Schnapf B, Good RA, Bahna Sl:
Desensitization to pancreatic enzyme intolerance in a child with
cystic fibrosis. Pediatrics 1998; 102: 13
34. Smyth RL, Ashby D, O’Hea U, Burrows E, Lewis P, van Velzen D,
Dodge JA. : Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis: results of a
case-control study. Lancet. 1995;346: 1247-1251.
35. Schwarzenberg SJ, Wielinski CL, Shamieh I, Carpenter BL,
Jessurun J, Weisdorf SA, Warwick WJ, Sharp HL. : Cystic fibrosis-
associated colitis and fibrosing colonopathy. J Pediatr. 1995;
127:565-570.
36. Pawel BR, de Chadarevian JP, Franco ME.: The pathology of
fibrosing colonopathy of cystic fibrosis: a study of 12 cases and
review of the literature. Hum Pathol. 1997;28 :395-399.
37. FitzSimmons SC, Burkhart GA, Borowitz D, Grand RJ, Hammerstrom
T, Durie PR, Lloyd-Still JD, Lowenfels AB. : High-dose pancreatic-
enzyme supplements and fibrosing colonopathy in children with
cystic fibrosis. N Engl J Med. 1997 ;336:1283-1289.
38. Prescott P, Bakowski MT.: Pathogenesis of fibrosing colonopathy:
the role of methacrylic acid copolymer. Pharmacoepidemiol Drug
Saf. 1999 ;8 :377-384.
39. Waters BL.: Cystic fibrosis with fibrosing colonopathy in the absence
of pancreatic enzymes. Pediatr Dev Pathol. 1998;1:74-78.
40. Hausler M, Meilicke R, Biesterfeld S, Heimann G.: First adult
patient with fibrosing colonopathy. Am J Gastroenterol. 1998;
93:1171-1172.
41. Bansi DS, Price A, Russell C, Sarner M.: Fibrosing colonopathy in
an adult owing to over use of pancreatic enzyme supplements.
Gut. 2000;46 :283-5.
42. Mack EH, Brett AS, Brown D.: Fibrosing colonopathy in an adult
cystic fibrosis patient after discontinuing pancreatic enzyme
therapy. South Med J. 2004 ;97 :901-4.
43. O’Keefe SJ, Cariem AK, Levy M.: The exacerbation of pancreatic
endocrine dysfunction by potent pancreatic exocrine supplements
in patients with chronic pancreatitis. J Clin Gastroenterol. 2001;
32:319-23.
 M ANIFEST
ANIFESTAA CIONES G RASTROINTESTINALES
COMPROMISO DEL SISTEMA DIGESTIVO EN EL SIDA
Dr. Carlos G. Varsky*;
Dr. Martín Olmos**;
PALABRAS CLAVE
SIDA, Inmunodeficiencia, VIH (Virus de Inmunodeficiencia
adquirida), Infecciones Oportunistas
INTRODUCCIÓN
La más importante epidemia de una enfermedad infecciosa
en la historia de la humanidad es la pandemia provocada
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los
primeros casos fueron descritos en 1981 y la tasa
acumulada de personas infectadas a diciembre del 2002
fue de 42 millones. De acuerdo a los datos de ONUSIDA, a
noviembre de 2004 hay 39,4 millones de personas viviendo
con VIH, de las cuales 17,6 millones son mujeres; los
nuevos casos registrados en 2004 fueron 4,9 millones de
los cuales 640.000 son menores de 15 años. Durante el
año se produjeron 14.000 nuevos casos diarios, más del 95
% en países de ingresos bajos y medianos. La mortalidad
por SIDA en el mismo año fue de 3,1 millones. En nuestro
Continente se registran 1millón de personas con VIH en
América del Norte, 1,7 millones en América Latina y 440.000
en el Caribe1 . El área más castigada del Mundo es el África
subsahariana, con el 70 % de los afectados. Las
predicciones para los próximos años señalan un aumento
de un 25% para el año 2005 con al menos 45 millones de
infectados nuevos entre 2002 y 2010. A pesar del uso de las
terapias combinadas antirretrovirales de alta eficacia, en
inglés “highly active antiretroviral therapies” (HAART), estas
cifras no parecen declinar ya que sólo el 5% de la población
mundialmente afectada tiene acceso a ellas.
(*): Jefe del Departamento de Diagnóstico y Tratamiento
del Hospital Nacional Prof. A. Posadas (Buenos Aires,
Argentina). Miembro de la Sociedad Argentina de
Gastroenterología y la Asociación Argentina de
Endoscopía Digestiva. Miembro de Honor de la
Sociedad Cubana de Gastroenterología. Fellow del
American College of Gastroenterology
(**): Médico del Servicio de Gastroenterología del Hospital
Juan A. Fernández (Buenos Aires, Argentina).
( * * * ) : Médico del Servicio de Endoscopía del Hospital
Nacional Prof. A. Posadas (Buenos Aires, Argentina).
Asociación Interamericana de Gastroenterología 229
Y H E PPA
A TOBILIARES EN P A CIENTES CON SID
SIDAA
Dr. Klaus Mönkemüller;
Dr. Alejandro Dutack***
El compromiso de la mucosa del tubo digestivo en el SIDA
es constante. Ésta constituye muchas veces la vía de
entrada de la infección y aún cuando el acceso al
organismo sea otro, como el contagio parenteral, el virus
tiene difusión rápida hacia el tejido linfático intestinal
desde la sangre periférica. Los compartimentos de tejido
linfático intestinal constituyen uno de los más importantes
reservorios del VIH, aún en pacientes bajo HAART, donde
estas drogas fracasan en eliminar el virus de los
macrófagos crónicamente infectados que habitan la
mucosa y en reconstituir el nivel normal de linfocitos T
CD4 (+) 2, 3, 4
EFECTO DE LAS NUEVAS TERAPIAS ANTIRRETROVIRALES
En los primeros años de la epidemia del SIDA, los médicos
y entre ellos los gastroenterólogos, fuimos sorprendidos
por una serie de complicaciones digestivas presentadas
por los pacientes infectados con el virus de
inmunodeficiencia adquirida (VIH). Una plétora de
infecciones oportunistas y neoplasias fueron descritas a
lo largo de la década de los años ’80, vislumbrando un
futuro sombrío y sin esperanzas, ya que para la mayoría de
estas enfermedades no había tratamiento alguno 5.
Sin embargo este período sirvió para conocer, caracterizar
y establecer pautas y algoritmos diagnósticos de este vasto
espectro de alteraciones gastrointestinales. En la década
de los ’90 con el advenimiento de las HAART utilizadas
para detener la infección por VIH, la historia natural de la
enfermedad SIDA cambió sustancialmente y disminuyó en
más del 80% la aparición de afecciones oportunistas. Con
estas terapéuticas y el uso de medicamentos específicos
para las complicaciones que aún persisten, asistimos hoy
pacientes que padecen una enfermedad crónica tratable 6,
7, 8
. Estos cambios no han sido uniformes, dependiendo del
acceso de los pacientes al diagnóstico y a la medicación.
Hemos demostrado una significativa dificultad para
disminuir las infecciones oportunistas en hospitales de
Buenos Aires que atienden poblaciones
socioeconómicamente más postergadas. Hoy en día, pese
a las HAART las enfermedades gastrointestinales y otras
entidades clínicas asociadas no han desaparecido y
continúan otorgándonos consultas en nuestra práctica
diaria. Esto se debe a que muchos pacientes infectados
desconocen su status, inclusive, pueden debutar con
síntomas digestivos; otros no tienen acceso a las HAART; o
bien, no se adhieren eficazmente a ellas, o generan
resistencia a las mismas 6, 8.
Además siempre debe ser considerada la posibilidad de
que el síntoma digestivo sea el resultado del efecto
colateral de alguna droga antirretroviral y no de una
infección oportunista 7, 8. El parámetro más útil para
sospechar si los síntomas del paciente corresponden a una
enfermedad oportunista que debe pesquisarse o a
alteraciones inespecíficas vinculadas ya sea a la
medicación como propias de la población general es el
recuento de células CD4. Una cifra menor de 100 células
CD4/mm3 es indicativa de patología oportunista que debe
buscarse activamente, incluyendo endoscopias y biopsias.
Una cifra mayor de 300 CD4/mm3 aleja tal posibilidad 9.
La recuperación de la inmunidad que han permitido las
HAART ha producido otro fenómeno: el Síndrome de
Restauración Inmunológica. Algunas enfermedades
oportunistas cursan en forma más o menos silente
precisamente porque la reacción inmune del organismo,
responsable de parte de los síntomas, se encuentra
deprimido. Al recuperarse la inmunidad gracias a las HAART,
pueden aparecer síntomas por la reacción del organismo
frente a determinados patógenos, lo que aparenta un
empeoramiento del paciente cuando en realidad es el
comienzo de su mejoría. Algunos patógenos mencionados
en este fenómeno son las micobacterias, el CMV, los virus
B y C, el sarcoma de Kaposi. Ante esta situación el caso
debe ser evaluado cuidadosamente, intentando mantener
la terapia antirretroviral y dar tratamiento específico contra
la infección oportunista.
Hemos visto además un aumento de tumores no
marcadores de SIDA, como adenocarcinomas, vinculados
quizás al aumento del promedio etario de los pacientes
con prolongado trastorno inmunitario.
COMPROMISO ESOFÁGICO
El compromiso esofágico suele caracterizarse por la
presencia de odinofagia, disfagia o dolor retroesternal,
frecuentemente asociados entre sí. Se estima que afecta
hasta al 50 % de los pacientes infectados por el VIH y al 90
% de los pacientes con SIDA. Se ha demostrado una
disminución significativa de las células de Langerhans
esofágicas en estos pacientes. Si bien parecería más
marcada la disfagia en candidiasis y la odinofagia y dolor
retroesternal en las úlceras, la forma de presentación no
permite el diagnóstico diferencial. Algunas complicaciones
pueden presentar sintomatología propia, como las
hemorragias (hematemesis, melena) y las fístulas esófago-
bronquiales (tos al deglutir). La intensidad de los síntomas
puede llevar a la afagia, constituyéndose en un factor más
de desnutrición.
Las patologías más frecuentes son la candidiasis, el virus
Herpes simplex, el Citomegalovirus y las úlceras idiopáticas.
230 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Estadísticas numerosas de centros de distintos lugares
geográficos muestran diferentes frecuencias relativas de
estas patologías. Es frecuente la asociación de más de un
patógeno esofágico simultáneamente, por ejemplo
Candida y Herpes o CMV (Figura 1), o Herpes y CMV, a veces
en la misma lesión 10.
FIGURA 1. CANDIDA + ULCERA CMV ESOFAGICA
Imagen endoscópica de esófago: Asociación de candidiasis y
úlcera asociada a CMV. (foto Dr. Varsky)
Como la mayoría de las afecciones tiene indicación de
tratamiento diferente, la sospecha de patología esofágica
impone un diagnóstico preciso, siendo la endoscopia con
biopsias para estudios histopatológicos y microbiológicos
la indicación de elección 11.
La candidiasis esofágica es la infección oportunista más
frecuente, responsable del 50 al 79 % de los síntomas
esofágicos en estos pacientes. Suele ser la primera
marcadora de SIDA. Su presencia, sobre todo en individuos
jóvenes y al margen de la ingesta de corticoides,
inmunosupresores, diabetes y enfermedades sistémicas,
obliga a pensar en el compromiso por VIH. En ocasiones
puede ser asintomática o presentarse con epigastralgia,
vómitos o pirosis. La disfagia asociada a candidiasis oral
justifica el tratamiento empírico con Fluconazol en
pacientes con SIDA ya establecido mientras que en
portadores de VIH sin SIDA es aconsejable la confirmación
endoscópica para establecer el estadío de enfermedad. La
persistencia de síntomas luego de 1 a 2 semanas de
tratamiento antimicótico impone también el estudio
endoscópico en búsqueda de otra patología 10.
En los casos de endoscopia típica de candidiasis, la toma
de biopsias puede ser innecesaria para establecer el
diagnóstico. La histopatología tiene escasa sensibilidad
(64 al 70 %). Un examen micológico directo positivo
prácticamente confirma la afección esofágica en el 100 %
de los casos; el cultivo es útil para tipificar la especie ya
que C. glabrata, por ejemplo, es resistente a los
antimicóticos azólicos. El tratamiento debe iniciarse lo
antes posible siendo de elección el fluconazol 200 mg./
día. El ketoconazol, de menor precio, presenta toxicidad
hepática y precisa pH ácido para su absorción. El
itraconazol, menos efectivo, es una alternativa de segunda
línea. Ante el fracaso del fluconazol, podemos recurrir a la
anfotericina B por vía I.V., o, si hay toxicidad, a la nistatina
oral (en altas dosis). Otras alternativas son el gel oral de
miconazol o el cotrimazol oral. Actualmente nuevos
anticandidiásicos se encuentran en distintas fases de
experimentación.
Las recidivas son frecuentes, sin embargo la profilaxis
secundaria no mejora la sobrevida y actualmente no está
recomendada por el riesgo de aumentar la aparición de
cepas resistentes mientras que la terapia oral es efectiva
en los episodios recurrentes 12
El Virus Herpes simplex (HSV) afecta frecuentemente al
esófago en SIDA (33% de la patología esofágica en Buenos
Aires) 13.
Provoca vesículas (típicamente «en ramillete») que se ulceran
rápidamente y confluyen conformando úlceras de diferentes
tamaños (figura 2), generalmente superficiales que
constituyen el hallazgo endoscópico habitual 14. Estas úlceras,
con tendencia a la cronicidad, son dolorosas (sobre todo al
biopsiarlas) y pueden ser causa de hemorragia digestiva.
El diagnóstico requiere de la biopsia endoscópica de las
vesículas o de los bordes de las úlceras, para efectuar
estudios histológicos con o sin inmunohistoquímica. El
tratamiento debe ser precoz. El acyclovir oral, en dosis de
1 a 2,4 gr./día, debe prolongarse por lo menos una o dos
semanas luego de la desaparición de los síntomas. La vía
I.V. se usará en los casos de afagia o de resistencia que
podría deberse a absorción insuficiente. El valaciclovir y
el famciclovir oral presentan mayor absorción y
biodisponibilidad. Si la resistencia se mantiene, es
indicación de foscarnet I.V. con una respuesta clínica de
hasta el 81 %.
FIGURA 2. HSV ESOFAGICO
Esofagitis herpética precoz: Vesículas destechadas (a). Las
mismas luego confluyen conformando úlceras (b). (Fotos Dr.
Varsky)
Asociación Interamericana de Gastroenterología 231
Las recidivas son frecuentes, como es propio de este virus;
sin embargo, la posibilidad de otros patógenos aconseja
el re-examen endoscópico cuando se repita la
sintomatología.
El citomegalovirus (CMV) esofágico es también frecuente
produciendo vasculitis que produce ulceración. Se
diagnostica básicamente por histología con hematoxilina-
eosina en biopsias del fondo ulceroso. Es necesaria la
toma de 6 a 7 biopsias debido a que el hallazgo de las
células citomegálicas es bajo 15 . Pueden llegar a
complicarse con hemorragia, estenosis o fistulización
esófago-bronquial. El tratamiento con ganciclovir o
foscarnet EV tiene una eficacia del 50 al 75 %, no
requiriendo mantenimiento posterior, aunque sí su
repetición frente a la recidiva 16.
Las úlceras idiopáticas de esófago constituyen una entidad
propia dentro de la patología asociada al VIH donde, en
nuestra experiencia, son responsables del 14 % de las
lesiones esofágicas. Se trata de úlceras en general muy
profundas y dolorosas (figura 3), en las que los exámenes
practicados no encuentran etiología. Varían en número,
tamaño y profundidad 17. Pueden coincidir con la presencia
de aftas orales, por lo cual han sido llamadas también
úlceras aftosas o aftoides. Es más probable que su desarrollo
esté relacionado a la liberación de mediadores químicos
de la inflamación, como diversas citoquinas. Utilizando
TUNEL se ha demostrado una peculiar e intensa actividad
apoptótica en su fondo. Las úlceras idiopáticas pueden
complicarse provocando hemorragia, fístulas esófago-
bronquiales o estenosis 17, 18. Suelen mejorar con la
administración de talidomida a razón de 200 mg/día por
vía oral o con corticoides tanto por vía general como
aplicados localmente con inyector endoscópico 19, 20.
FIGURA 3. UIE ESOFÁGICA
Ulceras Idiopáticas de Esófago: La mayor de ellas corresponde
a la imagen más típica. En la cara opuesta (flecha) se observa
otra más pequeña. (Foto Dr. Varsky)
También pueden observarse úlceras en el transcurso de la
seroconversión del paciente VIH, cuando ésta se acompaña
de odinofagia y puede ser la única manifestación
indicadora de este síndrome, que debe ser sospechado en
un caso de disfagia aguda febril aún con serología
inicialmente negativa para el VIH 21. En la base de estas
lesiones se han hallado evidencias constantes de
presencia del propio virus de inmunodeficiencia humana.
En tales casos es conveniente hablar de úlceras esofágicas
de la seroconversión o «úlceras idiopáticas agudas».
Diversas publicaciones muestran una miscelánea de
hallazgos infecciosos asociados a disfagia u odinofagia
en estos pacientes. La tuberculosis, por ejemplo, puede
raramente a partir de ganglios mediastinales producir
úlceras en esófago medio, fístulas esófago-bronquiales o
comprometer la deglución por compresión extrínseca. Se
han descrito otros hallazgos raros, como la presencia de
Pneumocystis carinii de dudoso papel patológico a este
nivel y de histoplasmosis, que puede comprometer
cualquier segmento del tubo digestivo, con formación de
úlceras. En ocasiones hemos diagnosticado histoplasmosis
laringofaringea en el transcurso de la endoscopia
esofagogástrica.
El HPV puede localizarse en el esófago de estos pacientes
22
sin que se haya demostrado mayor prevalencia que en el
normoinmune. Rara vez producen papilomas, que en
general, no alteran la deglución. A diferencia de lo
informado en útero y en canal anal, en esófago no se ha
visto hasta ahora asociado a displasia ni a carcinoma
epidermoide. También se han hallado en esófago otros
oportunistas como Cryptosporidium, Toxoplasma gondii y
Cryptococcus neoformans 23
La enfermedad o sarcoma de Kaposi puede afectar al
esófago como al resto del organismo, produciendo un
compromiso infiltrativo en placas y más raramente
lesiones francamente proliferativas. Ambas formas pueden
producir disfagia. En general acompaña a un Kaposi
diseminado con compromiso digestivo extenso. Los
linfomas no-Hodgkin esofágicos, muy raros en el
inmunocompetente, pueden ser causas de disfagia en estos
casos.
Se describen trastornos difusos de la motilidad, cuya
relación con infecciones activas o pasadas no ha sido aún
aclarada 24, 25. Podrían ser responsables de la disfagia que
se observa a veces en esófagos endoscópicamente
normales.
Se han descrito úlceras mucosas probablemente
relacionadas a la zidovudina (AZT) y a la zalcitabina (ddC),
aunque su relación causa-efecto no está bien demostrada.
La administración de antibióticos suele desencadenar
episodios de candidiasis esofágica, lo que se observa
frecuentemente con trimetoprima-sulfametoxazol (TMS).
Es conveniente no olvidar que estos pacientes también
pueden padecer cualquiera de las patologías esofágicas
propias de la población general, en particular esofagitis
por reflujo, aunque siempre es obligatorio asegurar
mediante biopsias la ausencia de patógenos oportunistas,
sobre todo en presencia de úlceras o erosiones 10.
232 Asociación Interamericana de Gastroenterología
La conducta ante várices asociadas a cirrosis no difiere de
la que se adopta en la población general. Las ligaduras
elásticas son ventajosas desde el punto de vista de la
bioseguridad.
ESTÓMAGO Y VIH/SIDA
En contraste con el esófago y el intestino, el estómago es
menos afectado por el compromiso primario de infecciones
oportunistas en el SIDA. Las enfermedades gástricas
sintomáticas y clínicamente trascendentes no son
frecuentes en pacientes con infección por VIH. En una serie
de Argentina, anterior al uso masivo de HAART, se encontró
que solamente el 31% de los pacientes a los que se les
realizó endoscopia y biopsias gástricas tenían patologías
específicas 26.
La mayoría de las infecciones gástricas en el SIDA ocurren
como parte de un síndrome sistémico o gastrointestinal
generalizado, con compromiso secundario. Ocurre lo
mismo con los tumores como el sarcoma de Kaposi y los
linfomas no-Hodgkin.
Con la introducción de HAART, la incidencia de
enfermedades oportunistas disminuyó y los diagnósticos
de enfermedades no oportunistas entre estos pacientes
aumentó, incluyendo la infección por Helicobacter pylori26.
La endoscopia digestiva con toma de biopsias constituye
la herramienta principal para la evaluación del paciente
con enfermedad gástrica 26.
INFECCIONES GÁSTRICAS
Un gran número de patógenos oportunistas han sido
incluidos como causantes de infecciones oportunistas del
estómago en el SIDA, pero el patógeno oportunista más
común es el citomegalovirus 27.
Todas las afecciones descritas pueden resultar en una
variedad de síntomas tales como dolor epigástrico,
distensión postprandial, náuseas y vómitos. Dado que estas
infecciones suelen presentarse en el contexto de una
enfermedad generalizada, pueden asociarse a síntomas
sistémicos como astenia, anorexia, pérdida de peso, fiebre
y sudores nocturnos. El compromiso intestinal puede estar
presente y la diarrea es también frecuente 26.
FIGURA 4. CMV GÁSTRICO
Erosiones de antro
gástrico por CMV.
En este caso
simulan una
gastropatía erosiva
inespecífica. (Foto
Dr. Varsky)
La gastritis por citomegalovirus puede presentarse con una
o múltiples úlceras, o como una lesión inflamatoria difusa
con engrosamiento de los pliegues, petequias y erosiones
(figura 4). La confirmación es histológica (Figura 5). La
gastritis por Cryptosporidium se puede presentar de varias
maneras, desde edema leve de la mucosa a gastritis severas
con erosiones y suele asociarse a diarrea 28.
FIGURA 5. HISTOPATOLOGÍA. CMV GÁSTRICO
Microscopía óptica de mucosa gástrica con CMV. Numerosas
células gigantes con inclusiones citomegálicas entre las
glándulas (HE X 250). (Foto Dra. Miriam Bonfanti, Hosp.
Posadas, Bs. As.).
Otras menos frecuentes, son la gastritis por Strongyloides
estercoralis, que acompaña generalmente a una
enfermedad difusa y grave del intestino delgado,
presentando a la endoscopia lesiones severas con edema,
eritema, erosiones, zonas hemorrágicas y pliegues
engrosados.
Las micobacterias atípicas pueden comprometer
raramente la mucosa gástrica, como una gastropatía difusa
caracterizada por parches eritematosos. Menos frecuente
aún, la tuberculosis gástrica puede verse en estos pacientes,
asociada o no a compromiso pulmonar. Las lesiones
pueden ser diversas, con úlceras pequeñas o gigantes.
Esporádicamente otros gérmenes oportunistas como
Leishmania, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans
pueden comprometer el estómago dando lesiones difusas
nodulares y eritematosas al examen endoscópico 10.
Dado que ninguna de estas lesiones macroscópicas es
patognomónica es imperativo obtener múltiples biopsias
endoscópicas para llegar a un diagnóstico etiológico. De
las lesiones ulceradas se debe tomar material tanto de los
bordes como del fondo 10, 26.
ENFERMEDAD ULCEROSA PÉPTICA Y HELICOBACTER PYLORI
En la era anterior a las HAART la prevalencia de úlcera
péptica era menor en los pacientes infectados por el VIH
que en la población general. Posibles explicaciones para
esta baja incidencia de enfermedades ácido pépticas son
una disminución de la masa total de células parietales a
consecuencia de la desnutrición y la caquexia que suelen
acompañar al SIDA y la consecuente disminución de
Asociación Interamericana de Gastroenterología 233
secreción ácida. Esta hipoclorhidria también es
desfavorable para la permanencia en el medio del
Helicobacter pylori, otro agente causal de las úlceras 27.
Desde la introducción de las HAART se ha informado en
pacientes VIH positivos una prevalencia semejante a la de
población no infectada por el VIH, tanto para la frecuencia
hallada de Helicobacter pylori en la mucosa gástrica, como
para las lesiones pépticas asociadas. En las primeras series
donde se incluían pacientes con enfermedad SIDA
avanzada las cifras eran de un 10-15% mientras que los
últimos trabajos, que incluyen pacientes medicados y más
inmunocompetentes, citan una prevalencia del 40-45% de
compromiso gástrico por Helicobacter pylori 29, 30, 31.
Publicaciones más recientes, donde estudian pacientes con
niveles de CD4 más elevados por el uso de las HART y que
demuestran una prevalencia creciente de Helicobacter
pylori en la población VIH positiva, con cifras que llegan
hasta el 47.9%, se inclinan a relacionar este nivel más
alto de CD4 con la posibilidad de desarrollo y permanencia
de la infección por Helicobacter pylori 29, 30, 31, 32, 33.
TUMORES GÁSTRICOS
Los dos tumores gástricos más frecuentes en los enfermos
con SIDA son el sarcoma de Kaposi (SK) y el linfoma no
Hodgkin (LNH).
La presentación clínica del SK gástrico es variable. El
paciente puede estar completamente asintomático, o tener
molestias abdominales leves, siendo su diagnóstico un
hallazgo endoscópico. También puede presentarse con
náuseas, vómitos o hematemesis. En general se acompaña
de las típicas lesiones cutáneas de enfermedad,
recíprocamente se lo encuentra en aproximadamente un
tercio de los pacientes con lesiones de piel 10.
La confirmación histológica de las lesiones endoscópicas
suele ser difícil, ya que el tumor puede estar localizado
sólo en la submucosa. Las lesiones gástricas se presentan
como nódulos únicos o múltiples (Figura 6), color rojo
púrpura de tamaño variable, desde pocos milímetros hasta
varios centímetros10.
FIGURA 6. SK GASTRICO
Múltiples nódulos de sarcoma de Kaposi en cara posterior del
estómago. (Foto Dr. Varsky)
El aspecto endoscópico es muy característico; si el
diagnóstico histológico ya fue realizado por biopsias de
piel, estas lesiones gástricas pueden asumirse como SK
sin necesidad de anatomía patológica. El SK tanto gástrico
como intestinal puede producir hemorragia digestiva; sin
embargo esta complicación no es muy frecuente, a menos
que se asocie una coagulopatía. Tampoco la biopsia
endoscópica de la misma suele complicarse con
sangrado10.
El LNH en los pacientes con SIDA es un tumor extranodal,
el estómago puede ser el sitio primario de la localización
tumoral. La presentación clínica es a través de dolor
epigástrico, vómitos, pérdida de peso y anemia. El sangrado
gastrointestinal puede ser masivo y de mal pronóstico. Su
aspecto endoscópico no difiere al de los linfomas del
paciente sin VIH (Figura 7). El diagnóstico se confirma
histológicamente; en general son tumores de células B
con alto grado de malignidad. La respuesta a la
quimioterapia y a las HAART suelen ser inicialmente
favorables. Al comienzo de la era HAART la incidencia de
estos tumores en la población con SIDA no disminuyó.
Actualmente las cifras han mostrado una disminución
significativa 34
FIGURA 7. LINFOMA GÁSTRICO (RX Y ENDOSCOPIA)
HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA
Linfoma gástrico. a. Radiología con contraste baritado
mostrando una lesión proliferativa con centro ulcerado. b.
Imagen endoscópica de la misma lesión. (Foto Dr. Varsky)
234 Asociación Interamericana de Gastroenterología
La hemorragia digestiva alta (HDA) en el paciente VIH (+)
no parece especialmente frecuente, pero cuando se
presenta plantea algunos problemas diferentes a los de la
población general 18. En un 60 % de los casos la hemorragia
se relaciona con la patología específica de la enfermedad
de base; en Buenos Aires y en Texas se relacionó
mayormente con úlceras esofágicas mientras que en Italia
han informado como primera causa los linfomas 35, 36. Las
úlceras asociadas a HSV, a CMV y las úlceras idiopáticas de
esófago pueden ser responsables de sangrado 17.
Entre las patologías inespecíficas, la mayor incidencia
corresponde a lesiones agudas de la mucosa
gastroduodenal 18.
Otras causas de hemorragia digestiva alta son: las úlceras
gástricas y duodenales, ya sean pépticas o asociadas a CMV,
el MAI duodenal, el sarcoma de Kaposi, la estrongiloidiasis
gastroduodenal severa, la candidiasis esofágica. Los
linfomas del tubo digestivo superior pueden ocasionar
sangrados masivos, así como la infrecuente angiomatosis
bacilar.
La terapéutica endoscópica se ha utilizado con éxito en
estos pacientes, así como la angiográfica18
COMPROMISO INTESTINAL Y DIARREA
La diarrea es una de las afecciones más comunes en
individuos con VIH. Puede ser muy severa llegando a
comprometer la vida de los pacientes. Supera el 30 % en
países desarrollados y el 90 % en los subdesarrollados.
Características clínicas
La diarrea puede ser el primer síntoma relacionado con la
infección por el VIH en el 14 al 18 % de los casos por lo cual
debe considerarse la posibilidad de VIH ante todo paciente
con diarrea crónica al margen de conocerse o no alguna
conducta de riesgo 37.
La tercera parte de los pacientes que presentan «SIDA
agudo» o síndrome de seroconversión pueden sufrir
diarrea, náuseas y vómitos. Estos síntomas se resuelven
espontáneamente sin terapéutica 38.
La diarrea puede ser aguda o crónica. La diarrea crónica
puede durar semanas a meses y a veces puede producir la
muerte. Se asocia con pérdida de peso y desnutrición. Las
características de las deposiciones son variables
dependiendo del segmento intestinal afectado y del agente
etiológico implicado. Usualmente la afección del intestino
delgado produce diarreas acuosas, voluminosas,
acompañadas a veces de náuseas, vómitos y molestias
abdominales. La afección del colon se puede presentar
con dolor en abdomen inferior, pujos, tenesmos, y
pequeños volúmenes de materia fecal con sangre o mucus.
No obstante estos síntomas se pueden superponer y no
siempre se pueden diferenciar 39.
Etiología
Las causas de diarrea en pacientes VIH (+) son múltiples y
se pueden agrupar en no infecciosas, infecciosas e
idiopáticas. Con el advenimiento de las HAART, la
prevalencia de diarreas en pacientes con VIH no ha
disminuido, aunque sí ha cambiado su etiología, causada
por la propia medicación antirretroviral, por infecciones
oportunistas y no oportunistas, o idiopática, con
determinación frecuente de esteatorrea 9, 40
Diarreas no infecciosas
Dentro de la patología no infecciosa debemos considerar:
la intolerancia a la lactosa; la falta de adecuación en la
concentración, volumen o temperatura en pacientes que
reciben alimentación enteral; entre los medicamentos, los
antibióticos pueden provocar disbacteriosis; los
antirretrovirales, en particular la didanosina [ddI] que
produce hasta un 20% de episodios de diarrea
autolimitados, la lamivudina y los inhibidores de proteasas.
Los tumores (sarcoma de Kaposi y linfoma) rara vez pueden
ocasionar diarrea 41.
Diarreas infecciosas
La frecuencia y prevalencia de los diferentes patógenos
son difíciles de valorar, dependiendo de la región
geográfica considerada, el modo de selección de pacientes
y de la profundidad de la evaluación diagnóstica. Se deben
considerar los parásitos (Cryptosporidium, Isospora belli,
Cyclospora, Microsporidia, Strongyloides), virus (CMV),
bacterias (Salmonella, Shigella), micobacterias
(tuberculosis, MAI) y hongos (Histoplasma capsulatum).
a) P arasitosis
Parasitosis
Protozoarios intestinales formadores de esporas
Se incluyen cinco organismos: tres coccidios que son
denominados genéricamente como Cryptosporidium,
Isospora y Cyclospora, y 2 especies de Microsporidia:
Enterocytozoon bieneusi y Encephalitozoon intestinalis. Si
bien pertenecen a dos phyla separados presentan
características comunes. La vía de transmisión es orofecal
a través de agua o comida contaminada.
Son parásitos intracelulares que infectan los enterocitos
(en diferentes lugares de la célula según la especie), donde
se reproducen y maduran, liberando ooquistes o esporas.
La fisiopatología de la diarrea es compleja y ha sido mejor
estudiada en la criptosporidiasis. Una hipótesis sugiere la
liberación de citoquinas por las células infectadas con
activación de leucocitos que a su vez pueden alterar la
secreción y la absorción intestinal. Otros autores han
demostrado un mecanismo mediado por enterotoxinas
parasitarias. Además producen daño celular llevando a
alteraciones morfológicas como atrofia vellositaria,
hiperplasia de las criptas, aumento de linfocitos
intraepiteliales e infiltrado inflamatorio de la lámina propia.
Las manifestaciones clínicas son variables y están en
relación con el estado inmunológico del paciente. Varían
desde una infección asintomática hasta un cuadro de
diarrea severa, con deposiciones acuosas de gran volumen,
dolor abdominal, pérdida de peso, deshidratación y
malabasorción 42.
- Criptosporidiosis
Asociación Interamericana de Gastroenterología 235
La enfermedad entérica por Cryptosporidium parvum es
una de las causas más comunes de diarrea en pacientes
VIH/SIDA. Su prevalencia varía ampliamente en diversos
estudios 37, 43 con una mediana del 32 % 28.
La infección probablemente comience en el íleon,
progresando luego hacia yeyuno y duodeno, desde donde
puede afectar la vía biliar y el estómago.
El diagnóstico se realiza con la detección de ooquistes en
materia fecal utilizando la coloración de Ziehl-Neelsen,
Kinyoun u otra técnica de ácido-alcohol (Figura 8). El
análisis debe practicarse en forma repetida, pues la
excreción del parásito es intermitente. En ocasiones es
necesario recurrir a biopsias endoscópicas, siendo más
sensibles las biopsias del íleon (por ileoscopía retrógrada)
que las del duodeno post-bulbar o el colon, observando los
ooquistes de 7 a 8 micrones adheridos al ribete en cepillo44.
FIGURA 8 . CRYPTOSPORIDIUM
Ooquistes de Cryptosporidium en extendido fecal, teñido con
Ziehl Neelsen. (Foto Dra. Graciela Peluffo, Hosp. Posadas, Bs.
As.)
No existe en la actualidad una terapéutica efectiva
comprobada para la criptosporidiasis en SIDA. Se ha
recurrido al calostro bovino hiperinmune, espiramicina,
diclazuril, paromomicina y nitazoxanida con eficacia
limitada. Los resultados terapéuticos más importantes, sin
embargo, se obtienen con las terapias antirretrovirales de
alta actividad y el consiguiente mejoramiento del estado
inmunitario, que permiten detener la diarrea y negativizar
la detección del parásito 45, 46.
-Isosporosis
La Isospora belli es un protozoario endémico en países en
desarrollo. La prevalencia en diarrea en los pacientes VIH
llega al 9 % en Buenos Aires 37.
En ocasiones puede provocar esteatorrea y eosinofilia 38.
El diagnóstico se realiza con la detección de quistes con
las mismas técnicas utilizadas para el Cryptosporidium (ver
más arriba) (Figura 9).
Afortunadamente la infección por Isospora belli responde
en forma completa al tratamiento con trimetoprima-
sulfametoxazol (TMS). Presenta un alto porcentaje de
recurrencia (50 %) dentro de los 2 meses de completado el
tratamiento inicial, por lo que algunos autores
recomendaban profilaxis secundaria con TMS o
pirimetamina. Responde en forma menor con
ciprofloxacina.
FIGURA 9. ISOSPORA
Ooquiste de Isospora belli en extendido fecal, teñido con Ziehl
Neelsen. (Foto Dra. Graciela Peluffo, Hosp. Posadas, Bs. As.)
-Microsporidiasis
Antes del advenimiento de la epidemia por VIH este
organismo era desconocido como causa de enfermedad
en humanos. Se trata de un protozoario desprovisto de
mitocondrias, lo que lo hace intracelular obligado. De
acuerdo a lo publicado, su prevalencia es muy variable en
diferentes partes del Mundo.
Las especies que provocan compromiso intestinal son
Enterocytozoon bieneusi y Encephalitozoon (Septata)
intestinalis. El primero, al igual que el Cryptosporidium
puede infectar el tracto biliar. E. intestinalis se localiza
dentro de vacuolas en las células infectadas pudiéndose
encontrar, además de los enterocitos, en los macrófagos,
fibroblastos y células endoteliales de la lámina propia y
diseminarse a hígado, tracto respiratoro, riñones y cerebro,
particularmente en las células de la microglía provocando
lesiones similares a la toxoplasmosis. Virtualmente puede
infectar cualquier célula del organismo 42, 47.
El diagnóstico de la microsporidiosis intestinal es
dificultoso y depende de la experiencia del investigador.
Hasta 1990 requería de la microscopía electrónica en
biopsias del intestino delgado para su hallazgo. Utilizando
las coloraciones de Gramm y Giemsa es posible su
visualización al microscopio óptico. Se han desarrollado
técnicas con tinciones tricrómicas modificadas y
fluorocrómicas para detectar esporos en materia fecal,
aspirado duodenal y biopsias. La utilización de PCR en
materia fecal, puede ser útil en el diagnóstico de estos
parásitos 48.
El tratamiento de esta afección es limitado por la natural
resistencia de las esporas y su localización intracelular.
La droga más promisoria es el albendazol, que mejora la
diarrea, siendo en particular sensible el E. Intestinalis que
puede ser eliminado a una dosis de 400 mg dos veces por
236 Asociación Interamericana de Gastroenterología
día, por vía oral. La mejoría y la desaparición de los
parásitos más efectiva es la terapia HAART con la
consiguiente recuperación inmunológica.
-Cyclosporosis
En 1983 fue identificado otro parásito coccidio, Cyclospora
cayetanensis que debe su nombre a la Universidad Peruana
Cayetano Heredia de Lima. Es endémica en Perú y Haití y
es capaz de producir diarrea prolongada en pacientes
normoinmunes. Se han descrito brotes epidémicos por
alimentos contaminados. Con las coloraciones específicas
los quistes son muy similares al Cryptosporidium, aunque
de mayor tamaño, pudiendo diferenciarse por microscopía
de fluorescencia o utilizando anticuerpos monoclonales.
Es sensible a trimetoprima-sulfametoxazol (160 / 800 mg
4 veces por día durante 10 días), seguido por una profilaxis
secundaria administrada 3 días por semana
-Otras parasitosis
Giardia lamblia si bien no presenta un comportamiento
oportunista es comúnmente descrito en pacientes con VIH;
fue el patógeno más frecuentemente hallado en pacientes
con VIH y diarrea en Buenos Aires 37. El diagnóstico se
realiza por el hallazgo de quistes y trofozoitos en materia
fecal. La excreción de quistes puede ser baja siendo
necesaria en ocasiones la utilización de la endoscopia con
biopsias duodenales. Se deben tratar los pacientes
sintomáticos y los portadores. El metronidazol es la primera
elección. La furazolidona, paromomicina y el albendazol
son alternativos.
Al igual que el anterior, la prevalencia de Entamoeba
histolytica no parece mayor en pacientes con VIH que en la
población general, por lo que no constituirían verdaderos
oportunistas. Algunas colonias avirulentas son halladas
frecuentemente en heces de hombres homosexuales
asintomáticos. La estrongiloidiasis, a pesar de lo
inicialmente sospechado, no aparece con especial
frecuencia en estos pacientes. En los últimos dos años se
ha incrementado el diagnóstico de formas severas de
estrongiloidiasis en pacientes con SIDA en nuestro medio.
La respuesta clínica al tratamiento inicial con Albendazol,
Tiabendazol o Ivermectina es buena, pero la recidiva
inmediata al suspenderlo obliga al mantenimiento
prolongado.
El rol patogénico de Blastocystis hominis sigue siendo
discutido. Sin embargo, la tendencia actual es la de tratarlo,
aunque es conveniente descartar otras causas de diarrea.
b) Virosis
-Enfermedad intestinal por Citomegalovirus
La infección intestinal por citomegalovirus es
esencialmente oportunista 49. La manifestación más común
de la enfermedad gastrointestinal por citomegalovirus es
la colitis. Los síntomas habituales son fiebre, diarrea de
características variables, ya sea acuosa o sanguinolenta,
intermitente o severa, dolor abdominal y pérdida de peso.
La asociación de fiebre y diarrea sanguinolenta sugiere el
diagnóstico 49. El dolor abdominal severo, sobre todo en el
marco colónico obliga a buscar esta patología.
Como ya se mencionó el citomegalovirus produce daño
vascular por lo que en ocasiones la progresión de las
lesiones puede llevar a la necrosis isquémica (Figura 10) y
perforación.
FIGURA 10. NECROSIS INTESTINAL POR CMV
Necrosis intestinal por CMV. (Foto Dr. Varsky)
Ante la sospecha de colitis por CMV se debe realizar una
colonoscopia tratando de explorar todo el colon ya que un
18 % de los pacientes puede tener afectado sólo el colon
derecho. Las lesiones endoscópicas pueden ser eritema,
erosiones y ulceraciones que usualmente dejan mucosa
conservada entre las mismas 50 (Figura 11). El diagnóstico
se establece por el hallazgo en las biopsias de un infiltrado
inflamatorio crónico asociado a las células citomegálicas
descritas, que pueden hallarse en el corion, endotelio e
intraglandularmente 49.
El tratamiento se basa en la administración de ganciclovir
o foscarnet en dosis habituales de ataque sin necesidad
de recurrir a dosis de mantenimiento posterior. Ambos
fármacos parecen igualmente efectivos, mejorando el
cuadro clínico en un 73 % y el endoscópico en un 83 %. El
valganciclovir, una promisoria prodroga del ganciclovir que
se administra por vía oral, aún no ha sido probada en CMV
gastrointestinal.
FIGURA 11. CMV COLON
Ulcera colónica con intensa reacción vasculítica. Por CMV. (Foto
Dr. Varsky)
Asociación Interamericana de Gastroenterología 237
-Herpes simplex rectal
Las rectitis herpéticas pueden o no asociarse a herpes anal
o perianal. No causan verdaderas diarreas, sino un cuadro
de rectitis con secreción y dolor rectal 50. La endoscopia
muestra úlceras cuyas biopsias permitirán el diagnóstico
por técnicas similares a las descritas en el esófago (ver
más arriba).
- Enfermedad intestinal por Adenovirus
Su hallazgo es poco frecuente. Su patogenicidad como
infección intestinal permanece en duda, dada la
identificación del virus en pacientes VIH (+) sin diarrea. Si
bien se puede sospechar en la biopsia con H-E, el
diagnóstico se basa en la identificación del virus en tejido
mediante técnicas virológicas o microscopía electrónica
en ausencia de otra causa de diarrea.
-Otros virus
Se han realizado diversos estudios con el intento de
encontrar una relación causal en pacientes VIH (+) con
diarrea y distintos agentes virales como astrovirus, agente
de Norwalk, rotavirus y picobirnavirus. Sin embargo los
resultados han sido variables dependiendo de la región
geográfica estudiada o los métodos empleados para su
diagnóstico, por lo que estos hallazgos requieren
confirmación.
c) Afecciones bacterianas
Enterobacterias
Las causas más comunes de enterocolitis bacterianas son
Salmonella, Shigella y Campylobacter.
La bacteriemia es 100 veces más común en estos pacientes,
a menudo sin síntomas intestinales y se pueden presentar
en estadíos tempranos de la infección con VIH. Las recidivas
pueden ser frecuentes y también está descrita la infección
crónica 37.
En la salmonelosis los síntomas son dolor abdominal,
diarrea acuosa y fiebre. Las especies más encontradas son
S. typhimurium y S. enteritidis.
La shigella puede ocasionar desde una diarrea moderada
hasta un cuadro disentérico grave, megacolon tóxico y
perforación. El diagnóstico se basa en coprocultivos y en
ocasiones en hemocultivos.
Los antibióticos empleados en la salmonelosis o la
shigelosis no difieren de los utilizados en el paciente
normoinmune, siendo de elección las quinolonas,
amoxicilina y TMS. Respecto al Campylobacter el
tratamiento de elección son los antibióticos macrólidos o
quinolonas 38 y se ha observado el desarrollo de cepas
multirresistentes.
Escherichia coli enteroagregante (enteroadherente): Se ha
involucrado a esta bacteria con capacidad agregante en
cultivos de células como patógeno en pacientes VIH (+)
con diarrea. Fue aislada en portadores asintomáticos y la
producción de síntomas está en relación con la
inmunodepresión, por lo que se lo puede considerar como
un agente oportunista. Responde a la ciprofloxacina y
existen altos porcentajes de resistencia a la ampicilina y
trimetroprima-sulafametoxazol.
 -Clostridium diffícile asocia con una mayor sobrevida, sin embargo en nuestra
observación se mantiene la afectación intestinal. Los
El uso frecuente de antibióticos en pacientes VIH/SIDA pone
esquemas de tratamientos antivirales actuales parecen
a esta población en riesgo de adquirir diarrea o colitis
restablecer la inmunidad contra esta micobacteria 53,
asociada al Cl. diffícile. La infección estaría primariamente
produciendo en algunos casos un aumento transitorio de
asociada con la hospitalización y el uso endovenoso de
la sintomatología por el síndrome de restitución inmune.
antibióticos.
Clínicamente se puede observar desde una diarrea
moderada hasta una colitis severa. FIGURA 12. MAI DUODENAL
El diagnóstico más específico depende de la demostración
de las toxinas en materia fecal. En el estadío de colitis
seudomembranosa la sigmoidoscopia o la colonoscopia
pueden revelar las características placas blanco-
amarillentas adheridas a la mucosa, con confirmación
histológica
El tratamiento de elección es costoso y consiste en la
vancomicina oral de 125 a 500 mg cuatro veces por día,
durante 10 días. El metronidazol de 500 a 750 mg tres veces
por día es más económico, aunque a veces hay resistencia
bacteriana.
-Angiomatosis bacilar
Se trata de una infección producida por Bartonella
henselae y Bartonella quintana, que son consideradas Duodeno postbulbar con placas blanquecinas por
finalmente rickettsias. Pueden afectar distintos órganos Mycobacterium avium intracellulare. (Foto Dr. Varsky)
de la anatomía produciendo nódulos de color rojo vinoso
que pueden confundirse con lesiones de sarcoma de -Mycobacterium tuberculosis
Kaposi. Si bien su manifestación más evidente suele ser la
cutánea, se ha descrito compromiso colónico con diarrea El compromiso intestinal aumenta progresivamente junto
sanguinolenta sin afectar la piel 51. El diagnóstico se a la prevalencia general de esta enfermedad. El sitio más
obtiene por biopsias teñidas con coloración de Warthin comúnmente afectado es el cecoascendente e íleon
Starry y se trata con antibióticos macrólidos. terminal. Puede o no presentarse junto a TBC pulmonar.

d) Micobacterias En estos pacientes la afección puede progresar

rápidamente por lo que se requiere un diagnóstico precoz.
-Mycobacterium avium-complex Se puede presentar con dolor en fosa ilíaca derecha y ser
Las micobacterias de esta especie o complejo constituyen interpretado y operado erróneamente como apendicitis
una causa frecuente de afectación bacteriana sistémica en aguda.
personas infectadas por el VIH. La infección es usualmente La colonoscopia con biopsia y cultivo es el estudio de
posterior al diagnóstico de SIDA y en general ocurre cuando elección para el diagnóstico de TBC intestinal siendo
los niveles de CD4 son inferiores a 100 por mm3 39. conveniente incluir la exploración del íleon terminal
El tracto gastrointestinal es el lugar de entrada del (Figura 13). Las biopsias pueden no demostrar la formación
organismo en más del 90% de los casos y puede ser de granulomas, sobre todo en individuos seriamente
afectado cualquier segmento, siendo la localización más inmunocomprometidos, por lo que es aconsejable efectuar
frecuente el intestino delgado 52. Los pacientes pueden tinción de Ziehl-Neelsen y cultivos en toda biopsia
presentar fiebre, pérdida de peso, diarrea crónica con intestinal en estos pacientes.
malabsorción y dolor abdominal, aunque en nuestra
experiencia el 80 % de los casos resultaron hallazgos
endoscópicos en la exploración del duodeno post-bulbar,
en pacientes sin fiebre ni diarrea. El aspecto endoscópico
de la mucosa duodeno-yeyunal con la presencia de placas
blanco-amarillentas es sumamente indicativo (Figura 12)
y las biopsias muestran características histológicas
similares a las de la enfermedad de Whipple, aunque la
tinción de Ziehl-Neelsen permite visualizar las
micobacterias usualmente en gran cantidad dentro de los
histiocitos que invaden la lámina propia. El diagnóstico se
basa en estas observaciones, que se pueden confirmar por
cultivo, aunque puede no desarrollar en las biopsias
intestinales. La terapia incluyendo claritromicina
disminuye la bacteremia en más del 90 % de los casos y se

238 Asociación Interamericana de Gastroenterología

FIGURA 13. TBC ÍLEON
Tuberculosis en íleon distal. Ulcera con importante
componente infiltrativo de los pliegues del íleon observada por
ileoscopía retrógrada. (Foto Dr. Varsky)
e) Micosis
- Histoplasmosis
La infección primaria gastrointestinal no es una
manifestación común de la histoplasmosis. Generalmente
es secundaria a una enfermedad diseminada. La zona íleo-
cecal es la más frecuentemente afectada y los síntomas
incluyen diarrea, pérdida de peso, fiebre y dolor abdominal.
El diagnóstico se basa en las biopsias endoscópicas de las
lesiones. El tratamiento es el de la enfermedad
diseminada.
- Candidiasis
Si bien existen informes aislados de colitis por Cándida no
se ha hallado evidencia de que esta micosis provoque
diarrea en pacientes con SIDA. El desarrollo de Cándida
en cultivos de materia fecal no señala compromiso
patológico.
Diarreas idiopáticas
Existe entre un 20 y un 50 % de los pacientes VIH (+) con
diarrea crónica y pérdida de peso en quienes a pesar de
una extensa evaluación no es posible identificar un
patógeno reconocido 41. Entre ellos se encuentra lo que se
denominó enteropatía asociada al SIDA 41, que consiste en
atrofia vellositaria e hiperplasia críptica. Se han realizado
numerosas investigaciones con el fin de determinar la
etiopatogenia de este trastorno por lo que se ha propuesto
una variedad de mecanismos complejos. El mismo VIH
puede ocasionar infiltración linfoide de la mucosa
intestinal, depleción del contenido de linfocitos CD4
mucosos y un incremento de la muerte celular en la lámina
propia, además sería responsable de la atrofia vellositaria
y la hiperplasia críptica que suele observarse en estos
pacientes, alterando las funciones absortiva y secretora.
Recientemente Kotler y col han demostrado una reversión
de estas alteraciones asociado a una mejoría ostensible
en los síntomas cuando los pacientes comienzan una
Asociación Interamericana de Gastroenterología 239
terapéutica antirretroviral, por lo que se puede deducir que
el propio VIH podría ser el responsable de la enteropatía 54.
Por otro lado, se mencionan mecanismos alérgicos por
estimulación crónica de los mastocitos con aumento de la
Ig E sérica. Los niveles aumentados de citoquinas
proinflamatorias, que también afectan a la mucosa
intestinal, como interferón alfa e interleukina 1B podrían
explicar alteraciones similares a las de las colopatías
crónicas inflamatorias (colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn). Otro mecanismo podría ser la alteración directa
de células enterocromafines con liberación de péptido
intestinal vasoactivo (VIP), hormona que estimula
activamente la secreción líquida de las células intestinales.
La disminución de los niveles de Ig A conduciría a un
sobrecrecimiento bacteriano intestinal, lo que se vería
además favorecido en casos de hiposecreción ácida
gástrica. El tratamiento del mismo explicaría el efecto
beneficioso sobre las diarreas obtenido a veces
empíricamente con antibióticos de amplio espectro. Se
han descrito en los pacientes VIH (+) alteraciones de la
inervación autonómica con alteraciones de la motilidad
digestiva aún no bien definidas, que podrían contribuir
también a la producción de diarrea.
Probablemente muchas de estas alteraciones
inmunológicas están presentes en forma simultánea y
contribuyen a la patogenia de estos cuadros diarreicos.
No debemos olvidar el frecuente efecto diarreico de drogas
antirretrovirales. Los inhibidores de proteasa por ejemplo
pueden inhibir las proteasas digestivas del paciente.
Además, la existencia de patógenos aún no identificados o
la posibilidad de un subdiagnóstico por dificultades
metodológicas de un patógeno presente deben ser tenidas
en cuenta.
M ETODOL E STUDIO DIARREAS
OGÍA
ETODOLOGÍA DE DE L AS EN EL
PA CIENTE CON VIH
Luego del pormenorizado interrogatorio, incluyendo la
ingesta actual o pasada de medicamentos y las
características de la diarrea, debe solicitarse el estudio de
la materia fecal incluyendo parasitológico en fresco y
seriado con las tinciones adecuadas, coprocultivo y toxina
para C. diffícile si hay antecedentes de antibióticoterapia.
Siempre debe considerarse el nivel del recuento de células
CD4. En el caso de que éste sea elevado (por encima de
300/mm3) considerar la diarrea por antirretrovirales y su
modificación. Si el recuento es bajo, sobre todo menor a
100/mm3 y si los estudios fecales son negativos, debe
comenzarse la búsqueda endoscópica con biopsias, siendo
de elección la colonoscopia con ileoscopia y biopsia
sistemática del íleon. Si aún no se halla respuesta al
cuadro, debe practicarse la endoscopia peroral con biopsias
del duodeno postbulbar. Ante una eventual negatividad de
los estudios recurriremos al tratamiento sintomático. En
ocasiones son de utilidad los hemocultivos y la medicación
empírica con antibióticos de amplio espectro.
La no respuesta a las medidas establecidas sugiere
considerar la repetición de la evaluación mientras se
aguarda que el adecuado tratamiento antirretroviral
mejore el cuadro.
Tratamiento sintomático:
En primer lugar debe considerarse la rehidratación del
paciente, requiriendo en algunas oportunidades
internamiento. En segundo término, debe prestarse
atención a la dieta y al soporte nutricional. Las diarreas
contribuyen por deshidratación y malabsorción a
comprometer el estado nutricional del enfermo. En
diarreas graves puede ser necesaria la nutrición
parenteral. La reposición de albúmina puede estar
indicada.
Se han desarrollado algunos regímenes para pacientes
con SIDA y diarrea al margen de su etiología. Una dieta
pobre en residuos, libre de lactosa, asociada a
antidiarreicos puede ser eficaz en diarreas leves. Para
lapsos cortos se ha utilizado la dieta llamada BRAT (siglas
en inglés de «bananas, arroz, manzanas y tostadas o té»),
que puede contribuir a controlar la diarrea, si bien es
nutricionalmente incompleta.
La loperamida como fármaco que disminuye la motilidad
gastrointestinal se puede utilizar en un rango de dosis
desde 4 mg hasta 16 mg/día. Es preferible una posología
fija que “a demanda». También se utiliza la combinación
de difenoxilato y atropina en una dosis de hasta 16 mg del
primero, repartida durante el día. Se ha utilizado tintura
de opio, atapulguita y otros fármacos. Según algunos
autores, las sales de bismuto deberían evitarse por el riesgo
de intoxicación por bismuto en dosis excesivas.
En pacientes refractarios a estos tratamientos se ha
utilizado el octreótido de somatostatina (octreotide) con
resultados controvertidos, habiéndose informado mejoría
sintomática en algunos casos de diarreas idiopáticas o
asociadas a Cryptosporidium 55. Se utiliza en forma
subcutánea, en 3 dosis diarias, comenzando con 100 g,
aumentando hasta hallar la dosis útil, no más de 500 g por
aplicación). Debería asociarse a un suplemento de enzimas
pancreáticas.
El uso de HAART está cambiando la historia natural de la
diarrea asociada a VIH, al disminuir la carga viral y permitir
además que la inmunidad recuperada del paciente
neutralice o elimine los patógenos.
Patología intestinal no diarreica:
El intestino puede ser sitio de localización de patología
que no se expresa a través de diarrea sino como dolor
abdominal y hemorragia.
El dolor abdominal puede asociarse a úlceras por CMV o
idiopáticas y a infección por MAI, o a sarcoma de Kaposi 38.
La exploración del intestino delgado ha demostrado ser
útil en algunos casos de síndrome febril con dispepsia
inespecífica sin diarrea. Así, hemos diagnosticado MAI
intestinal o histoplasmosis sin diarrea.
La hemorragia digestiva baja (HDB) es más frecuente en
varones homosexuales. Representa patología infecciosa
en el 42 % de los casos, principalmente úlceras asociadas
a CMV y en menor medida HSV, TBC, colitis
seudomembranosa y Chlamydia. En un 30 % es
240 Asociación Interamericana de Gastroenterología
manifestación de patología idiopática. Dentro de ella
debemos distinguir las colitis ulceradas (úlceras aisladas
que asientan sobre mucosa por otro lado conservada),
probablemente emparentadas con las úlceras idiopáticas
de otros sectores del tubo digestivo; y las colitis ulcerosas,
morfológicamente similares a las colitis ulcerosas de
individuos normoinmunes (asientan sobre mucosa
uniformemente alterada desde el recto). El uso de
corticoides o de talidomida debe ser intentado en estos
casos. El linfoma no-Hodgkin puede ser responsable de
sangrado en casos aislados. Por último, la patología anal
es responsable del resto de las HDB 56.
Lesiones Anales y Yuxtaanales
Yuxtaanales
uxtaanales:
El dolor anal, la secreción anal, la proctorragia, el prurito
y la presencia de lesiones tumorales motivan estudios de
la región perianal. Se puede observar tanto patología
oportunista o específica de la enfermedad por VIH (úlceras
herpéticas, sarcoma de Kaposi) como patología inespecífica
(hemorroides, fisuras) y patología de condición oportunista
discutida (condilomas acuminados) 57.
Condilomas acuminados: Estas lesiones son producidas
por el Papillomavirus humano (HPV). En la piel perianal y
la mucosa anorectal toman el aspecto de pápulas
verrugosas bastante blandas del tamaño de la cabeza de
un fósforo que coalescen en masas tipo coliflor. Es la
enfermedad de transmisión sexual más frecuente en
homosexuales, tengan o no infección por VIH. Se considera
que ciertos subtipos de HPV son oncogénicos. La presencia
de displasia es elevada, sobre todo en los casos de SIDA.
Estos cambios podrían estar relacionados con la mayor
incidencia de carcinomas epidermoides perianales en estos
pacientes. Si se confirmara esta relación, podría ser una
indicación de controles periódicos estrictos, con
tipificación del subtipo de HPV.
Úlceras anales: Es otro de los hallazgos frecuentes, que
llega al 11 % de la patología anal en nuestra experiencia.
Más de la mitad de los casos se deben a HSV 58. El raspado
citológico o la biopsia cutánea de la porción externa de las
lesiones, o la biopsia endoscópica en la vertiente
intrarectal, permitirán el diagnóstico. En segundo término
se pueden encontrar úlceras asociadas a CMV 58. También
la sífilis puede producir lesiones que merecen el
diagnóstico diferencial. Ocasionalmente la tuberculosis,
o el linfogranuloma venéreo pueden presentarse en forma
de úlceras anales. Se han descrito también úlceras
asociadas a Ureaplasma urealyticum y a actinomicosis. Las
úlceras idiopáticas pueden presentarse en la región anal
y pueden llegar a ser muy profundas e invalidantes. En
ocasiones la fisura anal es difícil de diferenciar de las
úlceras del margen anal. La fisura suele ser fusiforme y
distal a la línea pectínea. La ulceración se suele extender
a ambos lados de la línea, es más profunda y sus bordes
suelen ser redondeados.
Fístula perianal: Los orificios fistulosos son señalados por
secreción anal, generalmente purulenta, que a veces es
erróneamente referida por el paciente como diarrea. Se
tratan quirúrgicamente.
Otras enfermedades de transmisión sexual (ETS) ano-
rectales: En pacientes que practican sexo anal, sobre todo
hombres homosexuales, los síntomas pueden estar
vinculados a ETS cuyas características no difieren de las
que vemos en los normoinmunes. La proctitis y/o criptitis
asociadas a secreción anal muco-purulenta puede
corresponder a Neisseria gonorrheae 58. También puede
cursar con prurito anal y proctorragia. El diagnóstico se
basa en el cultivo, para lo cual las muestras (hisopado)
deben colocarse inmediatamente en medios adecuados
como Thayer-Martin o Stuart. La identificación
microscópica de diplococos intracelulares Gram (-) es
altamente indicativa. Ante la sospecha de gonorrea, se
puede iniciar tratamiento empírico mientras se aguarda
el resultado de los cultivos, utilizando ceftriaxona o
ciprofloxacina. Las infecciones por los serotipos B y del D
al K de Chlamydia también son causa de proctitis 58 con
proctalgia, tenesmos, fiebre, secreción anal y proctorragia.
Los serotipos L1, L2 y L3 son responsables del
linfogranuloma venéreo que puede presentar úlceras
anales o perianales. Estas bacterias responden a los
antibióticos de amplio espectro que pueden intentarse en
forma empírica.
Tumores anales: Al igual que en el resto del tubo digestivo,
el más frecuente es el sarcoma de Kaposi. Las lesiones
intra-anales pueden ser dolorosas si se encuentran
ulceradas. El linfoma no-Hodgkin puede asentar sobre
lesiones previas, como fístulas perianales o úlceras
crónicas. El carcinoma epidermoide anal ha sido
considerado uno de los tumores característicos del SIDA,
aunque su frecuencia no es tan alta. Se han observado
carcinomas in situ y carcinomas agresivos en pacientes
previamente expuestos al HPV 59, 60.
ENFERMEDADES DEL TRACTO BILIAR EN
SIDA
Colangiopatía por SIDA
Desde comienzos de los años ochenta se han escrito
numerosos informes y ha sido descrito el espectro clínico,
causas, fisiopatología y manejo de una entidad, ahora
llamada colangiopatía por SIDA 61, 62. La colangiopatía por
SIDA se define como un síndrome caracterizado por
marcadas anormalidades en los ductos biliares en
pacientes con infección por HIV.
Etiología
Las enfermedades oportunistas son las causas
predominantes de la colangiopatía por SIDA 61, 62. La
inflamación del epitelio biliar es la causa de la enfermedad
ductal en la mayoría de los pacientes. La presencia de
agentes infecciosos ha sido demostrada en una gran
proporción de casos mediante biopsias hepáticas
conteniendo ductos biliares, biopsias del conducto biliar
principal (CBP) y/o papila luego de esfinterotomía
endoscópica, cepillado biliar y citología y biopsias del
duodeno periampular. El resultado microbiológico es mejor
cuando son tomadas conjuntamente múltiples biopsias
(duodenal y papilar) y muestra de bilis, pudiendo
corresponder a uno o más gérmenes. La microscopía
electrónica de muestras del árbol biliar puede aumentar
el rendimiento diagnóstico detectando microorganismos
como Enterocytozoon bieunesi u otras microsporidiasis.
Otras infecciones informadas son Cyclospora,
Asociación Interamericana de Gastroenterología 241
citomegalovirus, micobacterias atípicas y giardias. A pesar
de que las infecciones causan la mayor parte de la
colangiopatía por SIDA, la infiltración neoplásica del ducto
biliar por sarcoma de Kaposi (SK) o linfoma primario de los
ductos biliares pueden presentarse de la misma manera63.
Presentación Clínica
La presentación clínica de la colangiopatía por SIDA es
variable, desde asintomática hasta dolor severo en el
cuadrante superior derecho del abdomen, fiebre y
escalofríos (colangitis) 62. La detección de pruebas hepáticas
anormales es a menudo la primera pista diagnóstica,
especialmente en pacientes sin síntomas abdominales.
La presentación más frecuente es dolor epigástrico y/o en
cuadrante superior derecho 61. Se presenta fiebre hasta en
65% de los pacientes mientras que la ictericia es
infrecuente (menos del 5%) 61, 62, 64. La diarrea es un síntoma
comúnmente asociado dado que los agentes patógenos que
afectan al epitelio biliar también involucran al intestino
delgado.
Laboratorio
La fosfatasa alcalina sérica es la prueba bioquímica
hepática mas comúnmente elevada, alcanzando en la
mayoría de las series valores de 700-800 UI/l (3-5,10).
Frecuentemente, existen leves incrementos de
aminotransferasas con valores que oscilan entre 65-123
UI/l, mientras que la hiperbilirrubinemia es claramente
infrecuente (3,10). Una importante elevación de
transaminasas sugiere hepatitis posiblemente inducida por
drogas o infección viral, dependiendo del contexto clínico.
El recuento de linfocitos CD4 en estos pacientes es
habitualmente muy bajo con un valor medio de 60/mm3 62.
Estudios Imagenológicos
La ultrasonografía (US) es el método diagnóstico inicial 65.
Con el uso de ultrasonido en tiempo real, Da Silva y cols 65
describieron la presencia de un «nódulo ecogénico
hiperecoico» del extremo distal del conducto biliar principal
(CBP) en dos tercios de los pacientes con colangiopatía
por SIDA; estos hallazgos se correlacionaron con edema
de la papila de Vater observada mediante ERCP en 8 casos.
Tomando la ERCP como el «gold standard», la US tiene una
sensibilidad de aproximadamente 75-87% 61, 62 . La
tomografía computada de abdomen puede mostrar
dilataciones de los ductos biliares con una sensibilidad
algo superior a la US. La ERCP tiene mayor sensibilidad y
especificidad para el diagnóstico de lesiones ductales,
permitiendo a su vez la toma de muestras para estudios
microbiológicos. Durante ERCP característicamente el
árbol biliar aparece irregular y distorsionado con
dilataciones focales y estrecheces, remedando una
colangitis esclerosante primaria. Los patrones
colangiográficos de la colangiopatía por SIDA pueden
dividirse en cuatro grupos característicos: colangitis símil
esclerosante con estenosis papilar, estenosis papilar sola,
colangitis símil esclerosante sin estenosis papilar y largas
estrecheces en ductos biliares extrahepáticos. El hallazgo
colangiográfico más común es estenosis papilar (Figura
14) asociada con “colangitis esclerosante” intrahepática,
ocurriendo en aproximadamente 50-60% de los pacientes61.
FIGURA 14. ERCP COLANGITIS
Colangiopatía del VIH. Colangiografía endoscópica retrógrada
mostrando estenosis papilar con dilatación de la vía biliar y
aspecto arrosariado de la vía biliar intrahepática. (Foto Hosp.
Fernández, Bs. As.)
Tratamiento
Los pacientes con dolor abdominal o colangitis asociada
con estenosis papilar pueden beneficiarse de
esfinterotomía endoscópica 61, 62, 63. Algunos pacientes con
estrecheces pueden beneficiarse con dilatación con balón
y colocación de stents. Sin embargo, en otras series
solamente 32% de los pacientes tuvo respuesta sintomática
64
. Para los pacientes con colangitis esclerosante difusa
intra y extrahepática solamente existen escasos
tratamientos específicos. A pesar de la etiología infecciosa
de esta enfermedad, el tratamiento médico para
Cryptosporidium y microsporidia no han resultado eficaces
para mejorar los síntomas biliares o anormalidades
colangiográficas. La mejoría de la función inmunológica
mediante terapia antiretroviral ha demostrado ser eficaz
para tratar las infecciones oportunistas 64 .
Afectación vesicular
La manifestación mas común de enfermedad vesicular en
estos pacientes es la colecistitis alitiásica, presentándose
con dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen y
fiebre, pudiéndose palpar una masa en los casos de vesícula
gangrenosa. A su vez la litiasis vesicular ha sido
demostrada como etiología de colecistitis hasta en 25% de
pacientes con SIDA (7). Al igual que en la colangiopatía por
SIDA, las causa de las afecciones de la vesicular biliar son
primariamente infecciosas. Así se han descrito asociadas
a Cryptosporidium, Isospora, citomegalovirus,
micobacterias atípicas, Cyclospora, microsporidiasis,
Candida, Pneumocystis, Salmonella, Campylobacter fetus y
Enterobacter cloacae. Sin embargo, hasta en un 35% de
pacientes con colecistitis alitiásica no es posible identificar
el agente patógeno. La obstrucción neoplásica del
242 Asociación Interamericana de Gastroenterología
conducto cístico (e.g. SK) puede también ser causa de
colecistitis (11). El diagnóstico de la colecistitis alitiásica
es clínico, estando indicada la cirugía con
colecistectomía62.
PÁNCREAS Y SIDA
En un principio se pensaba que los desórdenes
pancreáticos no eran frecuentes en pacientes con SIDA.
Esto se debe probablemente a que la mayoría de los
pacientes con SIDA y afectación pancreática son
asintomáticos o se presentan con manifestaciones clínicas
debido a enfermedades sistémicas. Varios estudios post-
mortem han demostrado una gran variedad de desórdenes
pancreáticos hasta en 90% de estos pacientes,
específicamente cuando el paciente ha tenido
enfermedades diseminadas como cripstosporidiosis,
linfoma, etc. 66, 67, 68. Chehter y col del Instituto de Medicina
Tropical de Sao Paulo informaron la experiencia más
grande a nivel mundial en trastornos pancreáticos en
pacientes con SIDA 67, 68. En una serie de 109 autopsias
consecutivas y 38 controles encontraron que el compromiso
pancreático era muy frecuente, presentándose en 90% de
pacientes 67. Entre los cambios histológicos se destacan:
disminución de los gránulos de zimógeno, atrofia acinar,
aumento de pigmento de lipofucsina y rarefacción del
complejo de Golgi, que representa el sustrato morfológico
de la malnutrición proteica en pacientes con SIDA 67, 68.
Existen tres patrones de cambios morfológicos
pancreáticos: “símil nutricional’, inflamatorio y la
combinación de ambos. El patrón “símil nutricional”
(atrofia, escasos gránulos de zimógeno y esteatosis) puede
ser debido a factores nutricionales (similares al
kwashiorkor) inducidas por la infección por VIH o
relacionadas al propio virus 67, 68.
La etiología infecciosa de la pancreatitis en SIDA es similar
a la de la colangiopatía por SIDA. Está asociada a
pancreatitis aguda y crónica. Entre los microorganismos
aislados se describen: Cryptosporidium, micobacterias,
Toxoplasma, citomegalovirus, Pneumocystis carinii, VIH 67,
68, 69. 70
Sin embargo, la real incidencia de la pancreatitis de
origen infeccioso es desconocida. La causa más importante
de disfunción pancreática en pacientes con VIH es el efecto
tóxico por medicamentos como pentamidina, didanosina y
zalcitabina. La malnutrición tiene un rol destacado en la
etiología y al igual que en la pancreatitis en pacientes no
infectados, existe un porcentaje no despreciable de
pancreatitis de origen alcohólico e idiopáticas. La
presentación clínica de pancreatitis tanto aguda como
crónica en pacientes con SIDA es similar a la de pacientes
no inmunodeprimidos. Sin embargo, es más común la
presencia de elevaciones asintomáticas de la amilasa y
lipasa 66, 67 . En la mayoría de los casos existe
concomitantemente colangiopatía por SIDA del tipo
estenosis papilar, por lo cual el paciente presenta el típico
cuadro clínico de colangiopatía por SIDA 66, 67, 68, 69, 70.
Ocasionalmente la inflamación de la cabeza del páncreas
es tal que la presentación de pancreatitis es similar a la de
un cáncer de páncreas 69.
El estudio de elección en estos pacientes es la tomografía
computada del abdomen y de ser posible debe incluir la
aspiración de tejido pancreático o la biopsia para demostrar
la presencia de una infección oportunista. La ERCP es
necesaria para la evaluación de la vía biliar principal (dada
la frecuencia de concomitancia con la colangiopatía por
SIDA) y del conducto pancreático en los casos de sospecha
de pancreatitis crónica 66, 67, 68. Barthet y cols realizaron
ERCP en 28 pacientes con colangiopatía por SIDA,
encontrando pancreatogramas anormales en 15 de ellos
70
. Se comprobaron infecciones oportunistas en 14 de 15
pacientes con alteraciones en el pancreatograma 70. Los
hallazgos pancreatográficos fueron sugestivos de
pancreatitis crónica y estrechamente relacionados con la
presencia de colangitis esclerosante vinculada al SIDA.
Los hallazgos más frecuentes fueron dilataciones,
irregularidades, estenosis cortas del conducto pancreático
principal e irregularidades en ramas laterales 70. Catorce
de estos 15 pacientes (93.3%) tenían colangitis y un
recuento de CD4 menor a 60/mm3 70 . Por otra parte, Evrard
y cols evaluaron 20 pacientes con SIDA (no alcohólicos) a
los que se les fue realizado un pancreatograma 71. En ese
estudio demostraron que 37% tenia cambios pancreáticos
crónicos, los cuales parecen no estar relacionados con
alteraciones morfológicas y/o infecciones oportunistas del
tracto biliar 71. El manejo de la pancreatitis aguda es de
soporte y la evolución y pronóstico no difieren de los
pacientes no infectados, siendo APACHE II el mejor criterio
para evaluar el pronóstico. Raramente una infección puede
ser identificada y tratada 70, 71, 72.
HIGADO Y SIDA
El compromiso hepático en los pacientes con VIH es
frecuente 73.
Existen múltiples factores que se relacionan en forma
directa o indirecta con el hígado como las vías de
transmisión de los virus hepatotropos similares al VIH. Por
otro lado la mayoría de las drogas indicadas en las HAART
producen hepatotoxicidad, al igual que otras utilizadas con
frecuencia como la trimetoprima-sulfametoxazol,
paracetamol y claritromicina. Finalmente los individuos
con severo compromiso inmunológico son susceptibles a
desarrollar hepatopatías por enfermedades
oportunistas73,74.
Virus hepatotropos
El uso de las HAART ha disminuido la incidencia de las
enfermedades oportunistas en pacientes con VIH logrando
una larga sobrevida de modo que el compromiso hepático
asociadas a los virus B (VHB) y C (VHC) surge como una de
las principales causas de morbimortalidad en esta
población 74.
Virus C:
Los virus VIH y VHC comparten el modo de transmisión, si
bien el contagio sexual es mucho menor para el virus C. La
prevalencia del VHC en la población VIH varía entre el 60
al 90% de pacientes hemofílicos, 50 al 90 % de usuarios de
droga endovenosa y entre un 4 a 8% de varones
homosexuales 75.
A partir de 1999 la Sociedad Americana de Enfermedades
Infecciosas incluyó en sus guías a la hepatitis C como una
infección oportunista.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 243
Impacto sobre la historia natural del VIH
Los primeros estudios sobre la influencia del VHC sobre el
VIH mostraron resultados conflictivos, recientemente se
ha hallado que el virus de la hepatitis empeora la evolución
de VIH a SIDA (5)
Los mecanismos potenciales podrían ser: el permanente
estado de activación inmune provocado por el VHC lo que
favorecería la replicación del VIH y una depleción de
linfocitos CD4 a causa de una infección directa de células
inmunes por el mismo VHC 76.
Impacto del VIH sobre la hepatitis C
La coinfección con ambos virus provoca una enfermedad
hepática más severa y una progresión rápida hacia la
cirrosis. En un estudio del Reino Unido sobre una
población de hemofílicos portadores de VHC encontraron
un incremento de 16,7 veces en la mortalidad vinculada a
problemas hepáticos en relación a la población general,
sin embargo en los pacientes coinfectados con el VIH el
aumento fue de 94 veces.
El grado de cirrosis y la mortalidad por enfermedad
hepática están asociados a bajos niveles de CD4. Esta
paradoja entre el grado de severidad de la hepatopatía y
una actividad inflamatoria mínima, sugiere que el proceso
de fibrogénesis en pacientes VHC y VIH positivos está
relacionado con mecanismos inmunomediados y de
citotoxicidad directa del VHC así como con sobreproducción
de citoquinas profibrogénicas 77. Por otro lado la caída de
CD4 pude ocasionar variaciones sobre quasiespecies del
virus C llevando a una potencial selección de aquellas de
mayor virulencia.
Se ha descrito una hepatitis colestática fibrosante de gran
mortalidad que está mediada por mecanismos directos de
citotoxicidad 74.
Tratamiento
Dado que los pacientes coinfectados con ambos virus tienen
una rápida progresión de su enfermedad hepática deben
ser evaluados para recibir tratamiento para la hepatitis C.
La terapia antiviral esta recomendada en pacientes con
aminotransferasas repetidamente elevadas, bajo nivel en
plasma de carga viral (VIH-ARN) con un recuento de
linfocitos CD4 mayor a 350 cel/uL 76.
El tratamiento actualmente recomendado es la
combinación de interferón pegilado con ribavirina,
sustentado en por lo menos tres estudios multicéntricos.
La respuesta sostenida global es del 30%. 77.
Virus B:
Las formas de contagio son las mismas que para el VIH:
parenteral, sexual y vertical. La prevalencia varía del 58 al
90% y un 10% tiene antígeno HBs positivo (portadores
crónicos) 75.
Impacto sobre la historia natural del VIH:
Potencialmente, al igual que con el virus C y otras
infecciones asociadas, la hepatitis B puede provocar una
activación inmune crónica, con el consecuente aumento
de replicación del VIH.
Se ha descrito que la proteína X del virus B puede inducir
la replicación del VIH contribuyendo a una rápida
progresión al SIDA en individuos coinfectados.
Influencia del VIH sobre el VHB
Durante la infección aguda la enfermedad se presenta con
menos síntomas, con un alto porcentaje de desarrollo de
estados crónicos en relación a los pacientes VIH negativos,
sobre todo en aquellos con bajo recuento de CD4.
Los pacientes VIH con infección crónica por el virus B
tienen mayores niveles de DNA – BHV, lo que produce un
alto nivel de contagio. Presentan bajo porcentaje de
seroconversión a anti HBe y anti HBs.
Entre el 72 y el 85% de los pacientes con el virus B en
estado replicativo expresan el HBe y tienen una tasa de
reactivación que llega hasta el 30% 75, 77.
Al igual que en la hepatitis C, el desarrollo de cirrosis está
incrementado.
Se ha establecido que los altos niveles de replicación del
VHB en coinfectados provocan un daño hepático severo.
Los pacientes portadores crónicos sin evidencia de
replicación, determinado por la ausencia de HBV-DNA, no
presentan este riesgo 74.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento en pacientes coinfectados con
VIH y VHB es suprimir la replicación del virus B de modo de
detener el daño hepático.
En la actualidad se dispone de distintas drogas y la elección
de cada una va a depender del estado inmune del paciente
y del daño hepático.
En los pacientes con buen estado inmunológico que no
requieren terapia antiretroviral generalmente se utiliza
interferón pegilado conociendo que la erradicación va a
ser menor que en pacientes VIH negativos. En aquellos
que están con HAART se debe incluir a la lamivudina (3TC)
dentro del mismo ya que controla la replicación de ambos
virus. La eficacia de la lamivudina está limitada por la
emergencia de cepas resistentes de ambos virus en los
tratamientos prolongados.
El adefovir es un análogo a los nucleósidos que reduce en
forma significativa la replicación del virus B con pocos
efectos adversos, pero su eficacia a largo plazo no está
establecida. No es efectiva contra el VIH a la dosis de 10
mg/día, por lo que podría utilizarse en aquellos que no
tuvieron respuesta al interferón o en pacientes bajo HAART
con el VIH controlado.
El tenofovir, otro análogo nucleósido, es efectivo contra
ambos virus por lo que se utiliza en los pacientes con HAART.
Es una alternativa a la lamivudina en los casos de
resistencia a ésta. Se discute si se utiliza la combinación
de tenofovir con lamivudina 76, 77.
Vacunación:
Está recomendada la vacunación contra las hepatitis A y B
en los portadores del VIH.
244 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Se ha documentado la aparición de hepatitis fulminante
en pacientes con hepatitis crónica que se sobreinfectan
con el virus A.
La respuesta a la vacunas es menor con bajos niveles de
CD4. Se pueden utilizar dosis mayores de antígeno o
aumentar el número de inoculaciones en el caso de la
vacuna contra la hepatitis B. En relación a la hepatitis A se
recomienda la vacunación en las personas con IgG anti
HAV negativa y niveles de CD4 por arriba de 200 células
por mm3.
Hepatotoxicidad por antiretrovirales
Previo al uso de HAART la hepatotoxicidad por drogas
antivirales era observada raramente. En la actualidad
prácticamente todos los agentes antivirales disponibles
han sido asociados con daño hepático.
Entre un 5 y un 10% de los pacientes que inician triple
terapia presentan elevación de aminotransferasas 78. Sin
embargo la incidencia de daño hepático sintomático es
del 1,5 al 5% 79.
Diversos estudios han demostrado que la coinfección con
los virus de la hepatitis B o C son los factores de riesgo
más significativos en la elevación de transaminasas que
sigue al inicio de HAART
Los mecanismos de toxicidad son varios y no bien
dilucidados. A esto se agregan otros factores de confusión
como el alcohol, drogas concomitantes, infecciones, que
influyen en los resultados de los trabajos al respecto.
El problema más común con los inhibidores no
nucleosídicos de la transcriptasa reversa (NNRTI) son las
reacciones de hipersensibilidad, particularmente con la
nevirapina. Se presenta con fiebre, rash cutáneo, aumento
de transaminasas y eosinofilia; se manifiesta en el
comienzo de la terapia y pueden ser graves. Son
idiosioncráticas y están mediados por mecanismos
inmunológicos.
También se ha comunicado toxicidad hepática tardía con
nevirapina asociada a stavudina que ocurre a los 4 – 5
meses de iniciado el tratamiento y podría estar relacionada
con daño mitocondrial 80.
Los inhibidores de la proteasa (PI) son metabolizados por
el sistema de enzima citocromo P450 al cual también
inhiben o estimulan. Esto puede contribuir a la toxicidad
por aumento en los niveles plasmáticos de otras drogas.
La naturaleza de la injuria hepática no está establecida,
se ha comunicado el hallazgo de actividad inflamatoria en
las biopsias hepáticas (“Hepatitis relacionada a drogas”).
En un estudio, el ritonavir a dosis plena de 600 mg dos
veces por día produjo hepatotoxicidad severa en el 54% de
los pacientes; se considera como un factor independiente
de toxicidad 81.
Los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos
nucleosídicos (NRTI) como la zidovudina pueden inhibir a
la polimerasa mitocondrial alterando la cadena
respiratoria celular con la consecuente esteatosis macro o
microvesicular hepática. Se comunicaron casos de
microesteatosis severa con acidosis láctica 82.
Enfermedades oportunistas en hígado
Las enfermedades oportunistas pueden ser ocasionadas
por un gran número de virus, bacterias, hongos, parásitos
y tumores.
La afectación aislada del hígado es rara, frecuentemente
el compromiso hepático forma parte de una enfermedad
generalizada que se presenta con un síndrome febril,
alteraciones en el hepatograma y en ocasiones ictericia.
En el estudio de estos pacientes hay que considerar:
1.- El compromiso inmunológico ya que este puede
determinar en parte el tipo de enfermedad.
2.- La ecografía que es de gran utilidad para orientar el
diagnóstico etiológico y descartar patología de la vía
biliar 83.
3.- La biopsia hepática con tinciones adecuadas.
Micobacterias
En nuestro medio predomina el Mycobacterium
tuberculosis. Se presenta con síndrome febril, aumento de
enzimas de colestasis y pocas veces ictericia. El
compromiso inmunológico puede no ser severo. Los
hallazgos ecográficos más frecuentes son
hiperecogenicidad hepática, adenopatías
retroperitoneales y lesiones esplénicas 84.
Las micobacterias atípicas afectan a pacientes con muy
bajo recuento de CD4 y prácticamente siempre el
compromiso hepático forma parte de una infección
sistémica.
La biopsia hepática tiene un alto rendimiento diagnóstico
en los pacientes con fiebre, aumento de FAL y los hallazgos
ecográficos mencionados. La punción de médula ósea es
útil en aquellos casos que no se presentan con estos signos.
Bartonella henselae
Responsable de la peliosis hepática bacilar, entidad poco
frecuente, descrita desde el inicio de la epidemia por el
VIH. Provoca dilataciones vasculares visualizadas como
lesiones focales en la ecografía. Se observa en pacientes
con inmunodepresión severa y generalmente es sistémica
con angiomas cutáneos similares al sarcoma de Kaposi.
Citomegalovirus
Compromiso sistémico con fiebre, dolor abdominal,
elevación de enzimas hepáticas a predominio de
transaminasas.
Histoplasmosis
Se acompaña frecuentemente de lesiones cutáneas y en
menos del 50% de lesiones pulmonares
En la ecografía se pueden observar adenopatías
retroperitoneales
Pneumocystis carinii
El compromiso hepático se asocia con el uso de
pentamidine por vía inhalatoria como profilaxis.
En la ecografía se pueden ver lesiones focales hepáticas,
esplénicas y renales
Asociación Interamericana de Gastroenterología 245
Leishmania donovani
La manifestación clínica más frecuente es la leishmaniasis
visceral. Puede afectar a pacientes en cualquier estadío
del VIH, independientemente de su estado inmune. Tiene
la característica de permanecer silente y reactivarse
posteriormente, por lo que debe sospecharse en regiones
endémicas o en pacientes provenientes de las mismas.
Tumores
El linfoma no Hodgkin se puede presentar en cualquier
estadío de la enfermedad por el VIH y pude ser primario.
Los síntomas más frecuentes son fiebre, pérdida de peso,
sudoración, dolor abdominal. Provoca aumento de fosfatasa
alcalina y los hallazgos ecográficos característicos son
lesiones multifocales hipoecoicas, adenopatías
retroperitoneales y lesiones focales esplénicas.
El sarcoma de Kaposi suele asociarse con lesiones
cutáneas. En la ecografía pueden verse nódulos
hiperecoicos e imágenes ecogénicas periportales.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. ONUSIDA. AIDS epidemic update 2004. www.unaids.org
2. Janoff EN, Smith P. Emerging Concepts in Gastrointestinal
Aspects of HIV-1 Pathogenesis and Management.
Gastroenterology 2001; 120:607-21.
3. Mehandru S, Poles MA, Tenner-Racz K, Horowitz A, Hurley A,
Hogan C, Boden D, Racz P, Markowitz M. Primary HIV-1 infection
is associated with preferential depletion of CD4+ T lymphocytes
from effector sites in the gastrointestinal tract. J Exp Med.
2004; 200:761-70.
4. Smith PD, Meng G, Salazar-Gonzalez JF, Shaw GM. Macrophage
HIV-1 infection and the gastrointestinal tract reservoir. J Leukoc
Biol. 2003;74:642-9.
5. Mönkemüller K, Call S, Lazenby A.: Decline of opportunistic
gastrointestinal disroders in the era of combination antretroviral
therapy. Am J Gastroenterol 2000; 95:452-57.
6. Murphy E, Collier AC, Kalish L. Highly active antiretroviral
therapy decreases mortality and morbidty in patiens with
advanced HIV disease. Ann Intern Med 2001;134:17-26.
7. Detels R, Tarwater P, Phair J. Effectiveness of potent antiretroviral
therapies on the incidence of opportunistic infections before and
after AIDS diagnosis. AIDS 2001;15:347-55.
8. Bini EJ, Cohen J. Impact of Protease Inhibitors on the Outcome
of Human Immunodeficiency Virus-Infected Patients with
Chronic Diarrhea. Am J Gastroenterol, 1999;4:3553-9
9. Mönkemüller KE, Wilcox CM Investigation of diarrhea in AIDS.
Can J Gastroenterol. 2000 ;14:933-40
10. Varsky C, Dutack A: Compromiso Digestivo en el SIDA. En:
SIDA y Enfermedades Asociadas. 2ª Edición. Ed. por Jorge
Benetucci y col. Ed. FUNDAI. Buenos Aires, 2001. Págs. 399-
418
11. Dancygier H: AIDS and gastrointestinal endoscopy. Endoscopy
1994;26:175-84
12. Bonacini M, Laine L. Esophageal disease in patients with AIDS.
Gastroint.Endosc.Clin. of N. Am. 1998 ;Vol 8:811-23
13. Varsky C., Merlín M, Weinstock D., Dutack A., Ceresole M, Bonfanti
M. Herpes Simplex Infection: Epidemiological, Clinical and
Endoscopic Findings in 107 HIV(+) Patients with Esophageal
HSV Infection. Gut 1999; 45 (Suppl V): A350-51 (Abst)
14. Varsky C, Weinstock D, Merlín M, Dutack A, Alonio V, Bonfanti
M, et al. Which is the Real Presentation of Esophageal Herpes?
A Detailed Analysis of Symptoms and Endoscopic Characteristics
of a Large Series of HSV Alone in HIV Infected Patients. Digestive
Disease Week, American Gastroenterological Association. San
Diego, California, USA, 2000, Abstract book: A-346.
15. Wilcox CM, Straub RF, Schwartz DA: Prospective evaluation of
biopsy number for diagnosis of viral esophagitis in patients
with HIV infection and esophageal ulcer. Gastrointest Endosc
1996;44: 587-93.
16. Wilcox CM, Straub RF, Schwartz DA: Cytomegalovirus esophagitis
in AIDS: a prospective evaluation of clinical response to
Ganciclovir therapy, relapse rate, and long-term outcome. Am j
Med 1995; 98:169-76
17. Wilcox CM, Schwartz DA: Endoscopic characterization of
idiopathic esophageal ulceration associated with Human
Immunodeficiency Virus infection. J Clin Gastroenterol 1993;
16:251-56
18. Varsky C, Marozzi F, Bonfanti M: Hemorragia digestiva alta en
pacientes VIH(+) en Buenos Aires. Actualizaciones en SIDA
1995; 3:29-38
19. Paterson D, Georghiou P, Allworth A: Thalidomide as a treatment
of refractory aphtous ulceration related to human
immunodeficiency virus infection. Clin Infec Dis 1995; 20:250-4
20. Kotler D, Reka S, Orenstein JM, Fox CH.: Chronic Idiopathic
Esophageal Ulceration in the Acquired Immunodeficiency
Syndrome. Characterization and Treatment with Corticosteroids.
J Clin Gastroenterol 1992; 15:284-90
21. Olmos M., Giménez Villamil C., Kido N., Pardo R..: Odynophagia
in Acute HIV Infection Gut 1999; 45 (Suppl V): E-21 (Abst)
22. Dutack A, Varsky C, Alonio V, Bonfanti M, Weinstock D, Merlín
M, et al: High Prevalence of HPV Without Dysplasia in the
Esophagus of VIH/AIDS. Gastroenterology 1999;29:214 (Abst)
23. Molina C, Olmos M, Piskorz E, Costaguta M, Magnanini F,
Concetti H et al. Patología esofágica asociada al SIDA.
Actualizaciones en SIDA 1995; 3:210-9
24. Fried RL, Brandt U, Lauvar D, Simon D.: Esophageal motility
in AIDS patients with symptomatic opportunistic infections of
the esophagus. Am J Gastroenterol 1994; 89:2003-5
25. Mazzadi S, Salis G, García OA, Gallo N, Sarmiento N, Daciuk L,
et al: Esophageal Motility Disorders in “Esophagus Free
Symptom” HIV Patients). Gastroenterology 1998; 114:A801
26. Olmos M A, Araya V, Fanín A, Piskorz E, Coronado Quedasa E,
Perez H, Cahn P. Evaluación endoscópica de pacientes VIH
positivos con síntomas digestivos altos. Acta Gastroenterol
Latinoamer 2004;34 (en prensa).
27. Varsky C, Correa M, Sarmiento N. Prevalence and etiology of
gastroduodenal ulcer in HIV-positive patients: a comparative study
of 497 symptomatic subjects evaluated by endoscopy. Am J
Gastroenterol 1998; 93:935-40.
28. Hunter PR, Nichols G. Epidemiology and clinical features of
Cryptosporidium infection in immunocompromised patients. Clin
Microbiol Rev. 2002 Jan;15:145-54).
29. Olmos M A, Araya V, Piskorz E, Coronado Quesada E, Concetti
H, Perez H, Cahn P. Co-infection: Helicobacter pylori / Human
Immunodeficiency Virus. Dig Dis Sci 2004 (en prensa)
30. Valdés Alonso L, González M, Ruiz Perez A, Arteaga E, Borbolla
E, Fonseca M E. Infección por Helicobacter pylori en un grupo
de pacientes VIH/SIDA. Rev Cubana Med Trop 2001; 53(3):199-
203.
31. Chiu HM, Wu MS, Hung CC, Shun CT, Lin JT. Low prevalence of
Helicobacter pylori but high prevalence of cytomegalovirus-
associated peptic ulcer disease in AIDS patients: Comparative
study of symptomatic subjects evaluated by endoscopy and CD4
counts. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:423-8.
246 Asociación Interamericana de Gastroenterología
32. Lichterfeld M, Lorenz C, Nischalke H, Scheurlen C. Decrease
prevalence of Helicobacter pylori in HIV patients with AIDS
defining diseases. Z Gastroenterol 2002;40:11-4.
33. Fabris P, Pilotto A, Bozzola L, Tositti G, soffiati G, Manfrin V.
Serum pepsinogen and gastrin levels in HIV positive patients:
relationship with CD4+ cell count and Helicobacter pylori
infection. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16(4):807-11.
34. Gabarre J, Bossi P. HAART and changes of epidemiology,
treatment and prognosis of HIV-positive patients with Kaposi’s
sarcoma and lymphoma. Bull Cancer. 2003 May;90:419-25.
35. Varsky C, Merlín M, Bonfanti M, Dutack A, Weistock D, Ceresole
M, et al. Upper Gastrointestinal Bleeding in HIV [+] Patients.
Digestion 1998; 59[suppl 3]: 649
36. Hernández EJ, Jain R, Burdick JS, Seidel RH, Peterson WL.:HIV
does not affect outcome in acute upper GI hemorrhage.
Abstracts of the DDW, AGA, 1998
37. Merlin M, Gándara S, Ianniccillo H, Dutack A, Raffo L, Di
Bartolomeo S et al.: Diarrea aguda y crónica en SIDA: estudio
de 435 pacientes HIV (+), en Buenos Aires. Acta Gastroent
Latinoamer 1996; 26:15-22
38. Smith PD: Infectious diarrheas in patients with AIDS.
Gastroenterol Clin North Am 1993; 22:535-48
39. Mosenkis BN, Simon D: Infectious colitides in patients with
acquired immunodeficiency syndrome. The gastroenterologist
1995; 3:241-248
40. Poles MA, Fuerst M, McGowan I, Elliott J, Rezaei A, Mark D,
Taing P, Anton PA. HIV-related diarrhea is multifactorial and fat
malabsorption is commonly present, independent of HAART. Am
J Gastroenterol. 2001;96:1831-7
41. Simon D, Brandt LJ: Diarrhea in patients with the acquired
immunodeficiency syndrome. Gastroenterology 1993; 105:
1238-42
42. Goodgame R. Understandig intestinal spore-forming protozoa:
crypstosporidia, microsporidia, isospora, and cyclospora. Ann
Intern Med. 1996; 124: 429-41
43. Florez AC, Garcia DA, Moncada L, Beltran M. Prevalence of
microsporidia and other intestinal parasites in patients with
HIV infection, Bogota, 2001. Biomedica. 2003 Sep;23:274-82.
44. Greenberg PD, Koch J, Cello PJ Diagnosis of Cryptosporidium
parvum in patients with severe diarrhea and AIDS.Dig Dis Sci.
1996;41:2286-90.
45. Foudraine NA, Weverling GJ, van Gool T, Roos MT, de Wolf F,
Koopmans PP, van den Broek PJ, Meenhorst PL, van Leeuwen R,
Lange JM, Reiss P Improvement of chronic diarrhoea in patients
with advanced HIV infection during potent antiretroviral therapy.
AIDS 1998;12:35-41
46. Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper D, Treatment of
HIV-1 associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with
combination antiretroviral therapy. Lancet. 1998. 351: 256-61
47. Velasquez JN, Di Risio C, Carnevale S, Corti M, Benetucci J,
Bossini JP, et al Estudio morfológico de Enterocytozoon bieneusi
en pacientes con SIDA y diarrea crónica. Acta Gastroenterol
Latinoam 1997; 27: 241-5
48. Carnevale S, Velasquez JN, Labbe JH, Chertcoff A, Cabrera MG,
Rodríguez MI. Diagnosis of Enterocytozoon bieneusi by PCR in
stool samples eluted from filter paper disk. Clin Diagn Lab
Immunol 2000; 7: 504-6
49. Janoff EN: Diarrheal disease with viral enteric infections in
immunocompromised patients. In: Surawicz C, Owen RL ed.
Gastrointestinal and hepatic infections. Philadelphia: WB
Saunders, 1995: 93-120
50. Varsky C, Martinez Lopez C, Dutack A, Bonfanti M, Peluffo G,
Freire MC: Úlceras colónicas en pacientes HIV (+). Acta
Gastroenterol Lat Amer 1995; 25: 153-61
51. Huh YB, Rose S, Schoen RE, Hunt S, Withcomb DC, Finkelstein S.
Colonic Bacillary Angiomatosis. Ann Intern Med 1996,124:735-7
52. Horsburgh CR, The Pathophysiology of Disseminated
Mycobacterium avium Complex Disease in AIDS. J Infect Dis
1999; 179 (suppl 3): S461-S465
53. Autran B, Carcelain G, Li T, Positive effects of combined
antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and function
in advanced HIV disease. Science 1997; 277: 112-6
54. Kotler D., Characterization of Intestinal Disease Associated
with Human Immunodeficiency Virus Infection and Response to
Antiretroviral Therapy. J. Infect Dis 1999, 179(suppl 3)S454 S456
55. Simon D, Cello J, Valenzuela J, Levy R, Dickerson G, Goodgame
R et al. Multicenter trial of octreotide in patients with refractory
acquired immunodeficiency syndrome-associated diarrhea.
Gastroenterology 1995; 108:1753-60
56. Varsky C, Marozzi F, Bonfanti M, Dutack A, Peluffo G, Weinstock
D et al. Hemorragia digestiva baja (HDB) en pacientes
infectados por el virus de inmunodeficiencia humana. Acta
Gastroent Latinoam 1995; 25:221
57. Modesto VL, Gottesman L: Sexually transmitted diseases and anal
manifestations of AIDS. Surg Clin North Am 1994; 74:1433-64
58. Goldberg GS, Orkin BA, Smith LE: Microbiology of human
immunodeficiency virus anorectal disease. Dis Colon Rectum
1994; 37:439-443.
59. Puy-Montbrun T, Denis J, Ganansia R, Mathoniere F, Lemarchand
N, Arnous-Dubois N. Anorectal lesions in human
immunodeficiency virus-infected patients Int J Colorectal Dis.
1992 ;7:26-30
60. Brar H, Gottesmas L, Surawicz C. Anorectal pathology in AIDS.
Gastrointest Endosc Clin of N Am. 1998; 8: 913-31
61. Cello JP. Acquired immunodeficiency syndrome cholangiopathy:
spectrum of disease. Am J Med 1989;86:539-546.
62. Wilcox CM, Mönkemüller KE. Hepatobiliary diseases in patients
with AIDS: focus on AIDS cholangiopathy and gallbladder
disease. Dig Dis. 1998;16:205-13.
63. French AL, Beaudet LM, Bebnator DA, Levy CS, Kass M,
Orenstein JM. Cholecystectomy in patients with AIDS:
clinicopathologic correlations in 136 cases. Clin Infect Dis
1995;852-8.
64. Ko WF, Cello JP, Rogers SJ, Lecours A. Prognostic factors for the
survival of patients with AIDS cholangiopathy. Am J
Gastroenterol 2003;9:2176-81.
65. DaSilva F, Boudghene F, Lecomte, Delage Y, Grange JD, Bigot
JM. Sonography in AIDS-related cholangitis: prevalence and
cause of an echogenic nodule in the distal common bile duct.
AJR Am J Roentgenol 1993;160:1205-7.
66. Dowell SF, Moore GW, Hutchins GM. The spectrum of pancreatic
pathology in patients with AIDS. Mod Pathol 1990 ;3:49-53.
67. Chehter EZ, Longo MA, Laudanna AA, Duarte MI. Involvement
of the pancreas in AIDS: a prospective study of 109 post-mortems.
AIDS 2000 8;14:1879-86.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 247
68. Chehter EZ, Duarte MI, Takakura CF, Longo MA, Laudanna AA.
Ultrastructural study of the pancreas in AIDS. Pancreas
2003;26:153-9.
69. De Souza LdoR; Rodrigues MA; Morceli J; Kemp R; Mendes RP.
Cryptosporidiosis of the biliary tract mimicking pancreatic cancer
in an AIDS patient. Rev Soc Bras Med Trop 2004;37:182-5.
70. Barthet M, Chauveau E, Bonnet E, Petit N, Bernard JP, Gastaut
JA, Sahel J.Pancreatic ductal changes in HIV-infected patients
Gastrointest Endosc. 1997;45:59-63.
71. Evrard S, Van Laethem JL, Urbain D, Deviere J, Cremer M.
Chronic pancreatic alterations in AIDS patients Pancreas
1999;19:335-8.
72. Gan I, May G, Raboud J, Tilley J, Enns R. Pancreatitis in HIV
infection: predictors of severity. Am J Gastroenterol
2003;98:1278-83.
73. Tagle AM: Infecciones Hepatobiliares en SIDA. Rev
Gastroenterol Peru 1997;17 Supl 1:107-14
74. Fainboim H. Compromiso Hepático en la Infección por el HIV.
En: SIDA y Enfermedades Asociadas. 2ª Edición. Ed. por Jorge
Benetucci y col. Ed. FUNDAI. Buenos Aires, 2001. Págs. 443-60
75. Fainboim H, Gonzalez J, Fassio E et al. Prevalence of hepatitis
viruses in an anti-human immunodeficiency virus-positive
population from Argentina. J Viral Hepat 1999; 6: 53-7
76. Soriano V, Miró M, García-Samaniego J. et al. Consensus
conference on chronic viral hepatitis and HIV inefection: updated
Spanish recommendations. J Viral Hepat, 2004; 11: 2-17
77. Vallet-Pichard A, Pol S. Hepatitis viruses and human
immunodeficiency virus co-infection: pathogenesis and
teatment. J Hepatol 2004; 41: 156-66
78. Becker S Liver toxicity in epidemiological cohorts. Clin Infect
Dis. 2004; 38 (suppl 2) S49 – S55
79. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, et al. Hepatotoxicity
associated with nevirapine or efavirenz – containing
antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections.
Hepatology 2002; 35: 182–9
80. Kontorinis N, Dieterich M. Toxicity of Non-Nucleoside Analogue
Reverse Transcriptase Inhibitors. Semin Liver Dis 2003; 23:
173-81
81. Sulkowski M. Hepatotoxicity Associated with Antiretroviral
Therapy Containig HIV-1 Protease Inhibitors. Semin Liver Dis;
23: 183-193
82. Fainboim H, Mendez N, Contreras M, et al: Ultrasonografía abdominal
en pacientes con infección por HIV-estadío IV. Su correlación con
patología hepatobiliar. Arch Arg Enf Ap Dig 1991; 5:3
83. Mendez N, Di Leonardo M, Sawicki M. Y col La ultrasonografía
abdominal como método diagnóstico orientador en TBC y o
micobacteriosis en pacientes HIV. Rev Arg Radiol 1995; 59: 87–91
H E PPA
A TITIS V IRALES A G U D AS
DAS

Epidemiología de las Hepatitis Virales en las

Américas

Dr. Gustavo Farfán Flores*

Las hepatitis virales tienen importancia por su evolución I. HEPATITIS VIRAL A:

clínica, desarrollo de enfermedad hepática crónica y
mortalidad. Se han realizado diversos estudios sobre sus
medios de transmisión y prevalencia en diferentes países
de las Américas. Estas hepatitis se catalogan en 2 grupos:
(I). Por transmisión enteral o fecal-oral y son las hepatitis
tipo A y E, siendo de mayor prevalencia en países de niveles
socioeconómicos y sanitarios bajos; y (II). Por trasmisión
parenteral y percutánea, las hepatitis B, C y D, siendo definida
la vía sexual en la hepatitis B. Estas hepatitis (B, C y D)
pueden evolucionar a la cronicidad. La hepatitis viral B con
prevalencias importantes en determinadas áreas
geográficas y en los llamados grupos de riesgo. La hepatitis
C, transmitida predominantemente post-trasfusiones
endovenosas y hemoderivados. La hepatitis D, asociada a la
B y por ello en mayor prevalencia en las zonas de alta
infección por la hepatitis B. Evaluaciones han señalado que
a nivel mundial, más de un millón de defunciones anuales
se atribuyen a la hepatitis B (1). Considerando los riesgos
de estas hepatitis virales, que pueden ser de curso
fulminante o generar cronicidad , en estudios anteriores
internacionales (2), tasas de mortalidad de hepatitis virales
agudas de tipos no determinados, mostraron una
distribución por países, que orientaron a las investigaciones
Estudios han mostrado que esta hepatitis, es una infección
que en las Américas es mayor en la población infantil, a
excepción de Canadá, E.E.U.U. y pequeñas islas del Caribe
(Bárbados: 64.2% de anti-VHA + en donantes de sangre
(3)). El 90% de la población adquiere inmunidad en la
primera década de la vida y por ello, en donantes adultos
de esos países, la positividad del marcador de esta hepatitis
es mayor del 94% (5), como se observa en la tabla 2. De
acuerdo a la prevalencia de las poblaciones, se ha
determinado la distribución por grupos de edades (4): en
zonas de alta prevalencia (anti-VHA +) es mayor en recién
nacidos, zonas de intermedia prevalencia es mayor en
población infantil y adolescentes y de baja prevalencia,
en adolescentes y adultos.
TABLA 2: PREVALENCIA DE INFECCIÓN POR HEPATITIS
VIRAL A EN DONANTES DE SANGRE:
DISTRIBUCIÓN EN REGIONES Y PAÍSES DE LAS AMÉRICAS (5)
BAJA INTERMEDIA ALTA
Prevalencia
15-60% 60-90% 99-100%

sobre la distribución epidemiológica de los diferentes tipos Norte

EEUU 40% México 98.4%
de estas hepatitis virales. En la tabla 1 se muestran estas América
tasas de mortalidad (TM) anuales por países y agrupados los Barbados Costa Rica
que tienen igual TM:
64.2% 99.8%
Centro
TABLA 1: TASAS DE MORTALIDAD (TM) ANUALES POR Rep.
América Puerto Rico
HEPATITIS VIRALES AGUDAS (OMS 1977-1982) Dominicana
84.3%
TM 99.8%
1. 4.01 BRASIL (Norte) Ecuador
2. 3.02 BRASIL (Centro-Oeste)
99.4%
3. 1.10 GUAYANA
4. 0.90 PERÚ Brasil
5. 0.85 BRASIL (Sur-Este) 98.4%
6. 0.70 BRASIL (Nor-Este), REPÚBLICA DOMINICANA,
Chile
MÉXICO (*)
7. 0.60 CHILE, BARBADOS (*) 98.0%
8. 0.50 PARAGUAY, TRINIDAD-Tobago, COLOMBIA (*) Surinam Colombia
9. 0.40 ARGENTINA, ECUADOR, COSTA RICA, EL Sud América
81.5% 97.3%
SALVADOR, VENEZUELA (*).
10. 0.30 E.E.U.U., CUBA (*) Perú
11. 0.20 CANADÁ, PUERTO RICO, PANAMÁ (*) 97.0%
12. 0.10 HONDURAS Venezuela
13. 0.00 NICARAGUA, BAHAMAS, GRANADA (*)
96.0%
(Grupos de igual TM:*) (TM: Por cada 100000 habitantes)
Argentina
(*): Profesor Principal. Universidad Peruana Cayetano Heredia. 94.2%
Lima-Perú.

248 Asociación Interamericana de Gastroenterología

 Con estos resultados (tabla 2) se puede considerar, de PERÚ (13)
manera global, que la prevalencia de la hepatitis viral A en
Norte América es baja (40%), en Centro América entre alta Edades Clase alta Clase baja
e intermedia (99.8-64.2%) y en Sud América entre
1-9 30.3-28.3 54.8-27
intermedia y alta (99.4-81.5%), pero con mayor número de
zonas de alta prevalencia. De acuerdo a los patrones de 10-19 47.5-46.7 82.6-74.6
prevalencia de esta hepatitis (tabla Nº 2), se ha
determinado la prevalencia global por regiones y grupos 20-39 90-64.7 97.8-85.1
de edades (5), como se muestra en la tabla 3:
TABLA 3: PREVALENCIA DE LA HEPATITIS VIRAL A POR
REGIONES Y GRUPOS DE EDADES I. HEPATITIS VIRAL E:
Prevalencia BAJA INTERMEDIA ALTA
La infección de este virus es trasmitida por contaminación
EE.UU
fecal de aguas y causa epidemias. En países de
Áreas geográficas
CANADA
Parte de las Américas Centro y Sud América Latinoamérica ha habido brotes epidémicos, en zonas de
Edades de mayor adultos población infantil población infantil
América Central y Sud América, esporádicamente y en
infección adolescentes adolescentes recién nacidos
países tropicales (13,14). Los estudios de esta hepatitis en
países de Las Américas se muestran en la tabla 5. En Chile
Estudios en poblaciones generales de algunos países, el total (anti HVE +) es el 17.5% y también se presenta
muestran la positividad del Anti-VHA +, en E.E.U.U., 38.2% mayor tendencia en niños; y en donantes de sangre se
(6), y 40% (7); en Argentina 69% (8), República Dominicana halló el 7.2%; se observa que en Bolivia, la prevalencia es
93.85 (9) y Perú 92.2 (10) y 98% (11). En Sud América es más mayor y más en la zona urbana que en la rural. En el Perú,
alta, con excepción de Argentina que es menor. También en Ayacucho, de los casos detectados uno era con anti-
se ha demostrado que esta infección en grupos de edades VHE, IgM +, en relación a infección aguda. Continúa Chile
se correlaciona con poblaciones de clases y Uruguay, con mayores prevalencias; siendo en menor
socioeconómicas: en clases bajas es mayor en menor edad, porcentaje en los otros países (R. Dominicana, Brasil, Costa
como se observa en la tabla 4: Rica y Venezuela. En E.E.U.U. es solo resultado del estudio
en donantes de sangre, menor que lo hallado en Chile,
que está también en nivel más alto en poblaciones.
TABLA 4: HEPATITITS VIRAL A: DISTRIBUCIÓN POR
GRUPOS DE EDADES Y CLASES SOCIOECONÓMICAS (CSE)
BRASIL (12)
Edades Clase alta Clase baja
1-10 29.9-17.5 71.8-48.5
11-20 65-51.4 87.3-71.1
21-40 94.7-80.8 96.1-95.1

TABLA 5: PREVALENCIA DE INFECCIÓN POR HEPATITIS VIRAL E EN POBLACIONES Y DONANTES DE SANGRE

% Anti-VHE,IgG +
(referencias) Poblaciones Donantes de sangre
20.1 (41.7-10.7) Zona
amazónica
(16) BOLIVIA 19.5 (25-11.7) Zona rural
andina
48.7 (66.3-30.5) Zona Urbana
(18) PERÚ 19.05 (región de sierra)
(17) CHILE 17.5 (niños 36.1; adultos 7.6%)
(19) URUGUAY 15
7.2
(9) REP. DOMINICANA 9
(20) BRASIL 3 (S. Pablo) 4.3 (R. Janeiro)
(21) COSTA RICA 2.5
0.9
(22) VENEZUELA 2
(23) E.E.U.U. 1-2

Asociación Interamericana de Gastroenterología 249

 Igualmente, en estudios de casos de Hepatitis Agudas, la Estudios realizados por países (1), muestran prevalencias
Hepatitis E como causa fue mayor en Chile, continuando alternativas: entre alta e intermedia: Brasil, Perú y
en mayor porcentaje E.E.U.U. y Brasil; aunque son estudios Venezuela y prevalencias globales: solo alta en Colombia,
en solo tres países: Anti-VHE + IgM +: Chile (24): 8.3%, República Dominicana y Haití; intermedia Ecuador, Bolivia,
E.E.U.U. (20); 4.9%, Brasil (20); 2.1%. En los grupos de riesgo, Honduras, Guatemala y baja: E.E.U.U., Canadá, México,
se han considerado como probables, los trabajadores de Chile, Argentina, Uruguay y Paraguay (tabla 7).
limpieza en diversas entidades y en hospitales, como se
determina en los resultados de un estudio (20) en Brasil: La distribución por regiones, de la infección de la HVB, se
Anti VHE +: personal de limpieza de hospital 13.2%, asocia también a grupos de edades y factores de trasmisión
usuarios de drogas 11.8%, hemodialisados 6.2%, (25) y en países de alta prevalencia, la infección es
profesionales de la salud 2.6%. En los grupos de predominante en edad infantil y recién nacidos por la
hemodialisados y drogadictos, no habría una relación trasmisión perinatal y en países de baja prevalencia es
comprobada para riesgo de esta infección. Esta infección mayor en adultos, por trasmisión percutánea, drogas
afecta a adultos y población infantil; y en gestantes puede endovenosas y sexual. Todo se señala en la tabla 8, con los
evolucionar a una hepatitis severa con riesgo de resultados de un estudio internacional (25).
mortalidad.
TABLA 8: HEPATITIS VIRAL B: PATRONES DE PREVALENCIA
POR ZONAS GEOGRÁFICAS, GRUPOS DE EDADES Y VÍAS DE
II. HEPATITIS VIRAL B:
TRANSMISIÓN PREDOMINANTE (25)
La endemicidad de la hepatitis viral B (HVB), es importante
por ser considerada un problema de salud en países;
por su evolución a la cronicidad, a la cirrosis hepática
y al carcinoma hepatocelular. La prevalencia de HVB
en poblaciones, determinada por niveles de
marcadores inmunoserológicos, ha mostrado
variantes de esta prevalencia en determinadas zonas
de ciertos países de las Américas. Se consideran grupos
de países de prevalencia alta, intermedia y baja, de
acuerdo a los resultados de los marcadores, antígeno
HBsAg y anticuerpo Anti-HBc (total), como se señala
en la siguiente tabla:
La distribución por regiones, de cifras porcentuales de
TABLA 6: PREVALENCIA DE LA HEPATITIS VIRAL B EN fallecimientos por enfermedades hepáticas crónicas por
POBLACIONES GENERALES Y REGIONES DE LAS AMÉRICAS (1) HVB (26), han demostrado que es mayor en Sud América,
continuando países del Caribe y América Central, México
Prevalencia ALTA INTERMEDIA BAJA
en menor número y porcentaje. En la tabla 9 se muestran
HBsAg mayor 8% 2-7% menor 1% las cifras de estos fallecimientos por regiones y por cada
Anti-HBc (total) mayor 40% 15-40% menor 15% tipo de enfermedad.
NORTE AMÉRICA
REGIÓN AMAZÓNICA AMÉRICA CENTRAL
Y CONO SUR DE
DE SUD AMÉRICA Y SUD AMÉRICA
SUD AMÉRICA

TABLA 7: PREVALENCIA DE LA HEPATITIS VIRAL B, EN RELACIÓN A POSITIVIDAD DEL HBSAG EN PAÍSES DE LAS AMÉRICAS (1)

250 Asociación Interamericana de Gastroenterología

 TABLA 9: FALLECIMIENTOS POR ENFERMEDADES HEPÁTICAS CRÓNICAS POR HVB
HEPATITIS CRÓNICA
Sud América 72.65 (2965)
Caribe 17.21 (706)
América Central y
10.04 (410)
México
Con los patrones de prevalencia (tabla 6), estudios en
poblaciones de determinados países (tabla 10) muestran
que en E.E.U.U. y México es baja; intermedia en México y
República Dominicana, o alta de acuerdo a los hallazgos
señalados en la tabla 7. En Bolivia, Venezuela, Perú y Brasil,
hay variaciones de acuerdo al tipo de población y zonas
geográficas. En Bolivia, en la región Amazónica, por el
marcador Anti-HBc + (74%), estaría en alta prevalencia,
siendo bajas en las zonas andina rural y urbana (16). En
Venezuela, en el estudio de la zona tropical (indígenas),
mostró alta prevalencia (27,28); en el Perú en la región de
la Selva, es entre alta e intermedia, en la sierra entre las
tres variaciones: alta, intermedia y baja y en la costa es
menor, entre intermedia y baja (29,30). En el Brasil se ha
determinado que en la región Norte, donde está la zona
Amazónica, es alta y las otras zonas (Sur, Noreste, Centro
Oeste y Sureste) están entre intermedia y baja. Los factores
de estas variaciones, están en relación a las zonas
geográficas citadas y factores socioeconómicos. Esta
distribución ya ha sido considerada, al establecerse que
de manera general, aumenta la prevalencia en zonas
TABLA 10: PREVALENCIA DE LA HEPATITIS VIRAL B EN POBLACIONES DE LAS AMÉRICAS
% (número de casos)
CARCINOMA
CIRROSIS HEPÁTICA
HEPATOCELULAR
72.81 (12782) 72.74 (1022)
17.32 (3042) 17.36 (244)
9.86 (1731) 9.89 (139)
tropicales; con mediana endemicidad en Brasil, países
andinos y parte central de América y Caribe y alta en zonas
de áreas del Amazonas de Brasil y Perú (26). Pero también
se han determinado cambios de esta prevalencia de la HVB,
en regiones de cada país, por migraciones de poblaciones
de alta a baja prevalencia, como se ha observado en Brasil
y Perú. Por grupos etáreos se ha determinado mayor
porcentaje entre los 1-5 años y 6-10 años de edad, en
países de mayor prevalencia, se encuentran cifras
mayores, como se observa en Brasil y República
Dominicana (31) (tabla 11).
Considerando los riesgos de enfermedades hepáticas por
HVB, es interesante los estudios en los llamados grupos de
riesgo y se puede observar que es mayor el porcentaje
hallado en países de mayor prevalencia (tabla 12), siendo
mayor en los hemodialisados de Brasil y el Perú y menor
en E.E.U.U. en drogadictos, hallándose mayor prevalencia
en el Perú que en E.E.U.U. En el Perú eran drogadictos no
endovenosos y aparentemente por promiscuidad sexual.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 251
 TABLA Nº 11: PREVALENCIA DE LA HVB EN PAÍSES DE LATINOAMÉRICA Y GRUPOS DE EDADES (O.P.S. 1999) (31)
% Anti-HB + Total 1-5 6-10 11-15 16-30 31-40
República Dominicana 21.4 9.9 6.2 10.9 26.2-27.7 37.9
Brasil 7.9 3.8 8.0 4.8 5.6-12.3 16.6
Venezuela 3.2 1.7 4.1 0.0 4.6-5.7 11.1
Argentina 2.1 3.9 2.7 1.0 0.7-0.5 5.7
México 1.4 0.8 0.8 0.8 1.2-1.8 3.3
Chile 0.6 0.0 0.0 0.0 1.0-0.0 4.0

TABLA Nº 12: GRUPOS DE RIESGO PARA INFECCIÓN POR HVB

Referencias HBsAg + Anti-HBc+
Brasil (20) 8.7
Hemofílicos
Perú (32) 19.7
EEUU (33) 10.0-3.0
Hemodialisados Brasil (20) 25.0-7.0
Perú (34) 17.5
Drogadictos
Endovenosos EEUU (36) 8.7-6.9-5.9
No Endovenosos Perú (29) 13.8-2.4 16.6-12.1
Transplantes de
Argentina (35) 17.1 45.0
órganos
EEUU (33) 6.0
Homosexuales
Brasil (20) 23.0-6.7

Brasil (20) 7.6-3.6

13.1
Bolivia (16) 9.1
Meretrices 89.3-67.8-
Perú (29) 12.9-5.4
27.1
Venezuela (37) 11.0
29.0

En homosexuales, es mayor la prevalencia en Brasil, en
comparación con EEUU y en grupos de meretrices, en el
Perú sería más alta que en los otros dos países que son de
alta prevalencia de la HVB.
El grupo de gestantes infectadas con la HVB, constituyen
riesgo para la transmisión perinatal, estudios al respecto
demuestran también mayor prevalencia en los países de
mayor infección por la HVB. En la Tabla Nº 13, se observa
que es más baja en gestantes de Cuba y es mayor en
Venezuela y Perú. En este último país, los niveles son
también más elevados en zonas de selva y sierra.

TABLA 13: HEPATITIS VIRAL B EN GESTANTES DE PAÍSES DE CENTRO Y SUD AMÉRICA.

Referencia País % HBsAg + %Anti-HBc+

(38) Brasil 1.84-1.05
(39) Venezuela 3.80 13.00
Costa 0.38 3.18
(40) Perú Sierra 2.20-1.36 76.20-36.20
Selva 1.38 17.10
(41) Cuba 0.06

252 Asociación Interamericana de Gastroenterología

Otro grupo de riesgo, es el personal que labora en
entidades de salud y se ha demostrado que es mayor en
determinados servicios como los de cirugía, bancos de
sangre, laboratorios y hemodiálisis y en general es mayor
en los países de prevalencia elevada de la HVB, todo lo
cual se señala en la Tabla Nº 14. Esta infección viral sería
mayor en los trabajadores de salud de Brasil, Perú,
Venezuela, Cuba y Ecuador.
TABLA 14: INFECCIÓN POR HEPATITIS VIRAL B EN
PERSONAL DE ENTIDADES DE SALUD
TABLA 15: PREVALENCIA DE LA HEPATITIS VIRAL D EN PORTADORES DEL ANTÍGENO HBSAG DE LA HEPATITIS VIRAL B:
Asociación Interamericana de Gastroenterología 253
II: HEPATITIS VIRAL D:
La prevalencia de la hepatitis viral D (HVD) está en relación
con la infección por el virus de la Hepatitis B (HVB) y por
ello, los estudios de detección del anticuerpo Anti-VHD, en
portadores del VHB (con HBsAg +), muestran su mayor
prevalencia en el mismo orden. Se ha hallado mayor
prevalencia en Brasil, Colombia, Perú y Venezuela y en
menor porcentaje en países de menor prevalencia del VHB,
como son México, EEUU y Argentina. En otros países es
variable.
Se considera internacionalmente, que el porcentaje
de portadores del HBsAg+ infectados por el virus de la
hepatitis Delta, es mayor al 5% (49). Existen también
patrones de prevalencia de la HVD como se observa en
la tabla Nº 15, en portadores asintomáticos del HBsAg.
En casos de enfermedad severa, se considera que el
25% aproximadamente de casos de hepatitis viral B
fulminante, se asocia a coinfección con el virus de la
hepatitis Delta (VHD) (49). Y la superinfección de
portadores crónicos del HBsAg, es de riesgo para la
severidad o evolución a la cronicidad. Existen también
patrones de prevalencia que señalan la frecuencia del
Anti-VHD + en relación a enfermedad hepàtica crónica,
como se observa en la tabla Nº 16, donde se incluye la
frecuencia de la Hepatitis aguda por VHD (20).
 TABLA 16: FRECUENCIA DE ANTI-VHD+ EN ENFERMEDADES HEPÁTICAS CRÓNICAS Y HEPATITIS AGUDAS:

Enfermedad Hepática Crónica

Alta Modera
Baja Muy Baja
País Mayor da
Hepatitis Aguda por Virus D 10-15% Menor 5%
60% 30-50%
(19)
100.0 20.00
Venezuela 86% Brasil (20)
Hepatitis Amazonas S. Paulo
Colombia 60% Crónica Argentina
2.20
(20)
Brasil 28.0-5.2
Brasil (49) 78.3
Cirrosis EEUU (53) 41.2
EEUU 6.10
Hepática Argentina
5.7
(20)
Argentina 0.70
Brasil (50) 66.7
Carcinoma
20.0
Hepatocelular Perú 41.6 (51)
(52)

En los casos de Hepatitis viral aguda, el porcentaje es alto HEPATITIS VIRAL C EN POBLACIONES: (54) (2003)
en Venezuela y Colombia (86.0 y 60.0%), en Argentina y
EEUU es baja. En Brasil en las Hepatitis Agudas no es alta
Prevalencia Porcentaje Países
la HVD, pero en las Hepatitis crónicas, cirrosis hepática y
carcinoma Hepatocelular es alta las cifras porcentuales Muy Baja 0.04-0.09 N. Zelandia, Japón.
de acuerdo a los patrones señalados (Tabla 16).
Baja 0.15-0.50 EEUU
Moderada 0.60-1.50 Cuba
II.- HEPATITIS VIRAL C:
La infección por el virus de la Hepatitis C (HVC) es Alta 1.60-3.50 Regiones de Brasil
endémica a nivel mundial, evolucionando sin síntomas y
llegando a la cronicidad en el 20 – 30% de casos (54). La Muy alta Mayor de 4.00 Egipto
prevalencia de esta hepatitis ha sido evaluada en donantes
de sangre y se estima que es menor de una prevalencia
real, en una población; pero se aplica para establecer Y en donantes de sangre se ha evaluado, de acuerdo a
niveles y comparar los resultados entre países. Se otros patrones de prevalencia (54), como se observa en la
considera, mediante los siguientes índices, la prevalencia Tabla Nº 17.
de esta infección en países de las Américas y otros
continentes.
Alta Moderada Baja Muy Baja
(1.60-3.50%) (0.60-1.50) (0.15-0.50) (0.04-0.09)
Haití 1.2 EEUU 0.30 Bermuda 0.04
Guatemala 1.08 Nicaragua 0.28 México 0.07
Cuba 0.74 El Salvador 0.25 Curacao 0.03
Rep. Dominicana 0.64 Costa Rica 0.21
Panamá 0.60 Aruba 0.20
Honduras 0.60 Paraguay 0.59
Brasil 0.67 Colombia 0.56
Argentina 0.66 Venezuela 0.56
Perú 0.50
Uruguay 0.43
Bolivia 0.28
Ecuador 0.20
Chile 0.13
Surinam 0.10

254 Asociación Interamericana de Gastroenterología

 Sin embargo, en otros estudios en donantes de sangre, se
ha detectado el Anti-VHC+ con variaciones, de acuerdo a
los patrones de prevalencia señalados (Tabla 17), éstas
serían:
País Prevalencia
Brasil Alta 2.03 (56) y Moderada 1.20 (57)
Argentina Moderada 1.00 (58)
México Moderada 0.65, 0.68 (59) y Baja 0.34 (60)
Perú Moderada 0.80-1.10 (62), 0.60 (63) y Baja 0.25 (63)
Venezuela Moderada 0.75 (64), 0.73 (65) y Baja 0.50 (65), 0.59 (64) estudios, en República Dominicana y Venezuela, son
Chile Baja 0.30 (66)
Todo lo cual muestra que en comparación con los resultados
de la tabla 17, el Brasil estaba dentro de los de moderada
prevalencia. Argentina igual mantiene las cifras dentro de
prevalencia moderada, el Perú que estaba en el grupo de
baja prevalencia, con esta información está entre
moderada y baja, al igual que Venezuela y en Chile si
coincide el nivel bajo de ambos informes. En estudios en
poblaciones de las Américas, la HVC muestra también
variaciones, como se observa en la Tabla Nº 18 donde están
entre prevalencia baja y moderada, República Dominicana,
México, Argentina y Brasil y baja en EEUU, Venezuela,
Bolivia y Canadá. Incluso en un resultado de Brasil con
9.60%, estaría al borde de pasar al nivel alto, lo cual
asociándolo a las cifras citadas, en donantes de sangre,
en este país habría una importante prevalencia de la HVC,
probablemente en determinadas zonas. También si se
compara las cifras de las poblaciones de estos 3 países, de
hepatitis viral C y B, lo que también se ha incluido en
mayores las cifras de hepatitis viral B (HBsAg+) y en México
es mayor la hepatitis viral C (Anti-VHC+).
De los grupos de riesgo para la infección por esta hepatitis
C, se han realizado estudios en hemodialisados,
hemofílicos, multitransfundidos, post operados,
transplante de órganos y drogadictos, como se observa en
la Tabla 19, con los resultados hallados.

TABLA Nº 18: PREVALENCIA DE LA HEPATITIS VIRAL C EN POBLACIONES

(Población pediátrica)

Asociación Interamericana de Gastroenterología 255

 TABLA Nº 19: HEPATITIS VIRAL C EN GRUPOS DE RIESGO:

En estos grupos, también habría mayor prevalencia de la donde es mayor la HVB, aunque el HBsAg + es en el 2.4%,
hepatitis viral C en los países respectivos, como Argentina el Anti-HBc, IgG: 12.1% positivos, que mostraría la mayor
que es mayor en hemofílicos (86.4%), en hemodialisados prevalencia de esta hepatitis viral B en este grupo de riesgo,
en segundo lugar (47.62-20.8%), siendo mayor en este como se ha observado en donantes de sangre, en este país
grupo Colombia (60-40%). México es el mayor en el grupo (64).
de multitrasfundidos (63.20%). En infección por tatuajes
Del grupo de riesgo correspondiente a los trabajadores de
son bajas las cifras. En el grupo de hemodialisados, en
salud, se observa en la siguiente tabla 20; aún habiéndose
tres países también se hizo detección de la hepatitis viral
determinado de manera general que es mayor en el
B, mediante el antígeno HBsAg, se observa que en
personal de los hospitales de Argentina, continuando en
Argentina predomina la HVC (Anti-VHC +:38.5, HBsAg
México y Brasil, pero hay mayor diferencia en el Perú y
+:9.6%), igualmente en Ecuador es mayor la HVC, con una
Venezuela, donde los hallazgos en la detección Anti-HVC
diferencia no tan amplia como en Argentina, en Venezuela
+ ha sido bajo comparando con los de Argentina, incluso
es mayor la HVB en este grupo de riesgo (Venezuela: Anti-
en los servicios de mayor riesgo de esta infección en estas
VHC +:3.27%; HBsAg +: 11.4%). En el grupo de drogadictos
entidades de salud, sin embargo en un estudio en
los de uso endovenoso de drogas, es mayor en Canadá
Argentina, el personal de servicio de hemodiálisis el Anti-
(Anti-VHC +:58-43%) y los uso de drogas por inhalación
VHC + fue de 0%.
intranasal, es también mayor en Canadá (4.0-10.0%) y
Estados Unidos (18-14), siendo menor en el Perú (2-4%),

256 Asociación Interamericana de Gastroenterología

 TABLA 20: INFECCIÓN POR HEPATITIS VIRAL C, EN TRABAJADORES DE SALUD %ANTI-VHC +

Referencia País
(89) ARGENTINA personal de riesgo 86%
(90) MÉXICO personal de riesgo: 5.64
(78) BRASIL profesionales de la salud: 2.2%
(91) PERÚ: 1.16 (Lima 1.23, provincias 0.91)

Los genotipos del VHC, son los 1,2,3,4,5; siendo los más
frecuentes los 1,2 y 3, predominando el tipo 1, con los
subtipos 1ª,1b. El 1b representa la mayoría de infecciones
en el Sur y Este de Europa, China y Japón ( ). EL 1a es más
frecuente en Europa Norte y Norte América y estudios en
otros países de las Américas predomina el 1b, en
poblaciones y donantes y como representa el tipo más
frecuente también en enfermedades crónicas del hígado,
se lo ha hallado con elevada predominancia en el
carcinoma Hepatocelular, todo lo cual se puede ver en la
tabla 23. Además en el Perú varía, pues es mayor en
población y hepatitis crónica, el 1ª; al igual que en Puerto
Rico en un estudio (97).
III. ENFERMEDADES HEPÁTICAS CRÓNICAS
Las enfermedades hapáticas crónicas generadas por
hepatitis virales, como los tipos B y C, también pueden
señalar epidemiológicamente las prevalencias de estas
infecciones por regiones o países. En la tabla 22 se puede
observar que en Chile es mayor la etiología por hepatitis
viral C y por la hepatitis B, en Venezuela y Perú, en Brasil
hay variaciones siendo mayor la Hepatitis C, como causa,
en S. Paulo y B. Horizonte; en otra zona es mayor la hepatitis
B y en cifras porcentuales mayores. En los resultados de
los estudios, algunos de ellos (Perú, Brasil), se muestra el
porcentaje de todos los marcadores virales que demuestran
la infección por estas dos hepatitis.

TABLA 21: GENOTIPOS DEL VHC

1a35%,1b25% 2b 85 ( )p21 AREH (Chile 2002)

Asociación Interamericana de Gastroenterología 257

 TABLA 22: CIRROSIS HEPÁTICA: PREVALENCIA DE LAS ETIOLOGÍAS VIRALES
Ref/País Hepatitis B HbsAg +
(104) CHILE
(105) VENEZUELA 14.3%
(106) PERÚ 13.2%
(107) 5%
(108) BRASIL
S. Paulo 4.1%
B.Horizonte 15.1%
24.1%
En los casos del Carcinoma Hepatocelular, se ha obtenido
los resultados de estudios realizados en países de las
Américas, donde se puede determinar el predominio del
tipo de hepatitis causante de esta patología hepática que
es un proceso mayormente causado por estas infecciones
virales y guardaría una correlación con la prevalencia en
cada zona o país. En la tabla 23 se muestra que es mayor la
hepatitis viral C, en México, Chile y Argentina. En E.E.U.U.
en un estudio es mayor la hepatitis B y luego en otro
posteriormente la hepatitis C, lo cual puede relacionarse
al tipo de zona donde se realizó el estudio o las técnicas de
detección de la hepatitis C, que al inicio sus resultados
fueron considerados relativos. Vemos que en el Perú y Brasil
la hepatitis B es la predominante; incluso en Brasil se
presenta un estudio nacional (124), con HBsAg+: 41.6% y
Anti-HVC +:26.9% y en el 3.8% de casos con las dos
infecciones virales conjuntas (hepatitis B y C). En Cuba el
TABLA 23: CARCINOMA HEPATOCELULAR: PREVALENCIA DE LAS ETIOLOGÍAS VIRALES
258 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Anti-HBc + Hepatitis C Anti-VHC+
6% 15%
24.1% 13.7%
46.2% 10.84%
1%
11.4%
16.2%
15%
50% con el antígeno HbsAg +, pero no se investigó la
hepatitis C; igualmente en Venezuela, solo se muestra
resultados de marcadores de la hepatitis B. Como se reitera,
con estos resultados se está reconfirmando que
enfermedades hepáticas crónicas, muestran también una
mayor prevalencia del tipo de hepatitis más frecuentes por
cada país, con ciertas variantes, que en determinados países
existe, sobre todo la hepatitis viral B, como antes se expuso.
En el caso de Brasil, en un estudio a nivel nacional (124)
se observa el predominio de la hepatitis B, como causante
de los casos de carcinoma hepatocelular (HBsAg +: 41.6%,
Anti-VHC +: 26.9%); pero un estudio en Sao Paolo (124) el
Anti-VHC +: 39% y el HbsAb + 20.4%, en menor porcentaje,
lo cual mostraría que esta zona es más alta la hepatitis C,
que se ha establecido en otro estudio antes citado, pero
requeriría otras reevaluaciones, para confirmar todo ello.
Al finalizar lo expuesto, se puede resumir la información
epidemiológica. La hepatitis A, de acuerdo a los patrones
de prevalencia, es baja en Estados Unidos y Canadá; (64.2-
84.3) intermedia en países de Centro y Sud América
(Barbados, Puerto Rico, Surinam) y alta (94.2-99.8%) en la
mayor parte de países de Centro y Sud América. En los
casos por hepatitis viral E, se ha hallado mayor prevalencia
por poblaciones de Bolivia, Chile, Perú y Uruguay (48.7-
15%) y en menor prevalencia República Dominicana,
Brasil, Costa Rica y Venezuela (9-2%), en E.E.U.U. 1-2 % en
donantes de sangre.
La hepatitis viral B tiene alta prevalencia en regiones
tropicales de las Américas, siendo alta en poblaciones de
Haití y Colombia, por variaciones geográficas están entre
alta, intermedia y baja Brasil, Perú y Bolivia; alta e
intermedia Venezuela; intermedia Honduras, Guatemala,
Ecuador y República Dominicana. Es baja prevalencia en
Canadá, México, Estados Unidos, Chile, Argentina, Uruguay
y Paraguay.
En estudios de grupos de riesgo para esta infección (HVB)
también se ha detectado mayor porcentaje en Brasil y Perú,
comparativamente, que con E.E.U.U.; lo que se observa
igualmente en trabajadores de salud.
La hepatitis viral D, relacionada a la HVB, se observa por
ello en poblaciones de prevalencia alta a moderada en
Perú, Venezuela, Colombia y más alta en Brasil y baja en
E.E.U.U., México y Argentina.
En los casos de hepatitis viral C, estudios en poblaciones
ha mostrado prevalencia baja y moderada en República
Dominicana y Argentina, baja en Venezuela, E.E.U.U.,
Canadá y Bolivia y moderada en Brasil. Y en estudios en
donantes de sangre, se encontró:
1. Moderada en Haití, Guatemala, Cuba, Panamá,
Honduras, Argentina.
2. Brasil entre alta y moderada,
3. Baja en E.E.U.U., Nicaragua, El Salvador, Costa Rica,
Aruba, Paraguay, Colombia, Uruguay, Ecuador, Chile,
Surinam, y
4. Entre moderada y baja Perú y Venezuela,
5. Muy bajas en Bermuda, México y Curaçao.
Hay cierta coincidencia entre países con detección del
Anti-HVC + en poblaciones y donantes de sangre, como
en Venezuela y Bolivia que fueron bajas en ambos informes.
En Brasil con nivel moderado en poblaciones y donantes
de sangre, hasta cifras altas. En los casos de enfermedades
hepáticas crónicas generadas por la hepatitis B y C, el
carcinoma hepatocelular tiene importancia porque es una
patología relacionada con esta infección y se puede
determinar en estos informes que predomina la hepatitis
B en el Perú, Venezuela y Brasil como causante de esta
neoplasia hepática primaria y la hepatitis C es mayor en
México, Chile, Argentina y Estados Unidos; que mostraría
también la prevalencia mayor de estos tipos de hepatitis,
en estos países.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 259
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Alter MJ, Shapiro CN, Epidemiology and prevention oh chronic
hepatitis and C in North and South America. Schinazi R. F.
Sommadossi J. P. Thomas H. C. Therapies for Viral Hepatitis.
London, International Medical press, 1998, pp 3-6.
2. Mortalidades anuales por hepatitis viral aguda en las Américas.
Organización Mundial de la Salud. Statistical reports 1977-
1982. Vol 1,2. Ginebra 1979-1982.
3. Hadler SC, Fay OH, Pinheiro F, y col. Las Hepatitis en las
Américas: informe del grupo colaborador de la OPS. Bol of Sanit.
Panam; 103 (3), p 185-209; 1987.
4. Berenguer M, Wright TL. Viral Hepatitis. Gastroenterology and
Liver Disease. Ed. Mark Feldman MD, Lawrence S, Friedman
MD, Marvin H. Sleinsenger MD. Saunders, 2002. USA pp 1278-
1341.
5. Nath N, Mazzur S, Frang C y col. Prevalencia de Anti-VHA en
adultos donantes de sangre de 13 países de las Américas y
territorio occidental. Bolo f Sani Panam 90 (5) 425-429, 1981.
6. Alters M J. Mast E. The epidemiology of viral Hepatitis in the
United States. Gastroenterology Clinics of North America. W
Saunders Company. USA, 1994, v 23, n 3: 437-455.
7. Koff RS Seroepidemiology of Hepatitis A in the United States.
The Journal of Infections Diseases 1995, 171 (suppl 1) 519-23.
8. Findor JA, Rey JA, Pinchuk L y col. Prevalencia de Anti-HAV en
población general en Buenos Aires, Argentina. XXV Congreso
Panamericano de Enfermedades Digestivas, 1997. Santo
Domingo, p 73.
9. Terao H. Shuto R, Nishisono A et al. Seroepidemiological Studies
of Hepatitis Viruses (A-E) in the Dominican Republic. XXV
Congreso Panamericano de Enfermedades Digestivas, 1997.
Santo Domingo, p 43.
10. Mendez M, Arce M, Kruger H y col. Prevalencia dre Marcadores
serológicos de Hepatitis Vírica en diversos grupos de población
del Perú. Boletín de la Oficina Sanitaria Panamericana, 106(2),
1989, p 127-138.
11. Cabezas SC, Gotuzo HE, Escamilla J y col. Prevalencia de
marcadores serológicos de Hepatitis Viral A, B y Delta en
escolares aparentemente sanos en Huanta (Perú) Rev.
Gastroenterol. Perú, 14 (2): 123-34, 1994.
12. Clemens SA, Fonseca JC, Azevedo T. et al. Hepatitis A and B
seroprevalence in 4 centers in Brazil. Rev. Soc Bras Med Trop,
33 (1): 1-10. 2000.
13. Vildosola H, Colichon A y col. Prevalencia de anticuerpos contra
Hepatitis A (Anti-HVA IgG) en una población de 01 a 39 años de
Lima. Rev Gastroent. Perú 20: 141-145. 2000.
14. Aggasrwal R, Krawczinski K, Hepatitis E. An overviewand recent
advances in clinical and laboratory research. J Gastroenterol
Hepatol, 15 (1): 9-20, 2000.
15. Balayan MS. Epidemiology of Hepatitis E virus infection. J Viral
Hepat, 4 (3): 155-65, 1997.
16. León P, Venegas E, Bendoechea L. Y col. Prevalencia de las
infecciones por virus de las Hepatitis B, C, D y E en Bolivia. Rev
Panam Salud Pública / Pan Am J Public Health, 5 (3), p 144-151,
1999.
17. Ibarra H, Riedemann S, Frick P. y col. Virus Hepatitis E (VHE):
Estudio prospectivo en 469 personas. Gastroentetrología
Latinoamericana, 5: 46, 1994.
18. Colichon YA. Prevalencia de Hepatitis E en pacientes con
diagnóstico de Hepatitis no A, no B, no C (NANBNC) en Huanta-
Ayacucho, Perú. Suplemento de XV Congreso de la Asociación
Latinoamericana para Estudio del Hígado (ALEH). S. Paulo.
Brasil, p 61, 1998.
19. Cruells MR, Mescía G, Gaibisso R, y col. Estudio epidemiológico
de los virus de la Hepatitis A y E en diferentes poblaciones de
Uruguay. Gastroenterol Hepatol 20: 295-298, 1997.
20. Clemente CM, Carrillo FJ. Epidemiología. Hepatitis agudas e
crônicas, Luiz Caetano da Silva, 3era edicâo. Editora Sarvier.
Brasil, p 109-134, 2003.
21. Cabas J et al. Viral Hepatitis E in Costa Rica, something not
expected; The Canadian Journal of Gastroenterology.
Supplement B, 13: 236-B, 1999.
22. Pujol FH, Favorov MO, Marcano T, et al. Prevalence of antibodies
against hepatitis E virus among urban and rural population in
Venezuela. J Med Virol, 42: 234-236, 1994.
23. Terrault NAQ, Wright TL. Viral Hepatitis A through G, Chapter
68. Volume 2, 6th edition. W. B. Saunders Company. USA, 1998,
1123-1170.
24. Brahm J, Hurtado C, Moraga M, y col. Infección con el virus de
la Hepatitis E en Chile. Estudio clínico y epidemiológico.
Gastroenterología Latinoamericana. 5: 42, 1994.
25. Chan HL, Girany MG, Lok AS. Hepatitis B. Shiff´s Diseases of
the liver. 8 edition, Eugene R Schiff, Michael F. Sonell, Willis C
Maddrey, Ed Lippicontt-Raven Publishers, Philadelphia, 1999,
pp 757-791.
26. Fay O. and the Latin American Regional study Group. Hepatitis
B in Latin America: Epidemiological patterns and eradication
strategy. Vaccine, vol supplement 1990, p S 100-S106.
27. Blitz-Dorfman L, Monsalve F, Porto L, et al. Epidemiology of
Hepatitis C Virus in Western Venezuela: Lack of specific antibody
in Indian communities. J Med Virol 1994; 43: 287-290.
28. Blitz-Dorfman L, Monsalve F, Atencio R, et al. serological survey
of markers of infection with viral hepatitis among the Yukpa
Amerindians from western Venezuela. Ann Trop Med Parasitol
1996; 90: 655-657.
29. Farfán FG. Hepatitis aguda por virus B. Revista Diagnóstico,
Vol. 38: 261-264, 1999.
30. Farfán FG. Hepatitis Viral. XVI Congreso Peruano de
Enfermedades Digestivas.Sociedad de Gastroenterología del
Perú. Jorge Ferrandiz, Ed Mad Corp SA, p 108-112, 1998.
31. Silveira TR, Fonseca JC, Rivera L, et al. Hepatitis B
seroprevalence Latin America. Rev Panam. Public Health, 6 (6),
1999 ; p 378-383.
32. Hyams KC, Phillips IA, Yuen A, et al. Seroprevalence of Hepatitis
C antibody in Perú. Journal of Medical Virology, 37: 127-131,
1992.
33. Centers for Disease Control: Protection against viral hepatitis.
Recommendations of the inmmunization practices. Advisory
Comitee (ACIP) MMWR, 39 (RR-2): p. 9; 1990.
34. Colichon A. Romero J, Méndez P. Prevalencia de Hepatitis Viral
B (HVB) y C (HVC) en pacientes en hemodiálisis crónica y
transplantados renales, en Lima, Perú. VI Congreso
Panamericano de Infectología, X Congreso Chileno de
Infectología, Viña del Mar, Chile, Mayo 1993.
35. Frider B, Castaño G, Sookoian S y col. Infección por el virus B y
C en transplantados renales, Gastroenterología y Hepatología.
15 (5), p 310, 1992.
36. Orin S, Levine et al. Epidemiology of Hepatitis B virus infections
among injecting drug users: Seroprevalence risk factors and
viral interactions. Epidemiologic Reviews. Johns Hopkins.
University School of Hygiene and public health; 16; Nº 2, USA, p
418-436.
37. Machado I, Carbajal J, Mondolfi A et al. Seroepidemiological
differences between Hepatitis B virus infection in urban areas
and the ameridian population in Venezuela. Viral Hepatitis and
Liver Disease. Alan R. Siss, Inc, p 174-176, 1998.
38. Duarte G, Mussi Pinhata MM, Martinez R et al. Frecuency of
pregnant women HBsAg in Brazilian community. Rev Panam
Salud Pública / Pan Am J. Public Health 1(1), 1997, p 35-38.
39. Pujol FH, Rodríguez I, Martinez N et al. Viral hepatitis
serological makers among pregnant women in Caracas,
Venezuela: Implication for perinatal transmision of Hepatitis B
260 Asociación Interamericana de Gastroenterología
and C. GEN ( Revista de la Sociedad Venezolana de
Gastroenterología) 48 (1): 25-29, 1994.
40. Vásquez S. Cabezas SC, García B y col. Prevalencia de Portadores
de HBsAg y Anti HBs en gestantes residentes en áreas de
diferente endemicidad de VHB en departamentos de Centro-
Sur del Perú. Rev Gastroenterol Perú 19 (2): 110-115.
41. Rodríguez R MA, Corrales GO, Cabrera MV. Infección por el
virus de la hepatitis B en mujeres embarazadas y sus progenies.
Sancti Spiritus, 1990. XXII Congreso Panamericano de
Enfermedades Digestivas. La Habana – Cuba, Programa –
Resúmenes, 1991, p 131.
42. Hoosfnagle JH. Hepatitis B; in Gastroenterology, W Haubrich, F
Schaffner ed, WB Saunders Company USA, 1995, p 2062-2081.
43. Figueroa BR, Rolando N, Zumaeta E y col. Marcadores
serológicos de hepatitis viral en personal hospitalario de alto
riesgo. Rev Gastroenterol Perú 4 (2) 81-87, 1984.
44. Vildósola H, Colichón A, Bardales F y col. Prevalencia de
marcadores serológicos de Hepatitis B, en personal de salud y
administrativo de un Hospital General de la Selva del Perú. Rev
Gastroenterol Perú 9: 77-82; 1989.
45. Betancourt C, Barreiro M, Echevarría M y col. HBsAg y Anti HB-
core total en personal de riesgo en el Hospital Raúl Leoni de
San Félix, Estado Bolívar, Venezuela. GEN ( Revista de la
Sociedad Venezolana de Gastroenterología) 46 (3) p 269, 1992.
46. Robles JC, Alcívar MB, Ceballos MR y col. Prevalencia de
marcadores de virus B en le personal médico y administrativo
del Hospital regional y SOLCA. Ecuador XXII Congreso
Panamericano de Enfermedades Digestivas. La Habana – Cuba.
Programa. Resúmenes, 1991, p 135.
47. Castañeda FBP, Gonzales-Carbajal, Sotto EA y col. Prevalencia
de los Marcadores sexológicos en la Hepatitis B en dos
instituciones psiquiátricas de Ciudad de La Habana, Cuba, XXII
Congreso Panamericano de Enfermedades Digestivas. La
Habana. Cuba, Programa – Resúmenes, 1991, p 135.
48. De la Rosa ML, Quezada JE, Zermiño y col. Prevalencia de
seropositividad a la infección por los virus de la Hepatitis B y C
en la población de derechoabientes del Hospital General del
ISSSTE en Torreón, COAH, México. Memorias XVI Congreso de
la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado.
México, 2000, p 102.
49. Fields HA, Hadler S. Delta Hepatitis: A review. In Journal of
Clinical Inmunoassay. Reprinted by the US Department of the
health and human Servicies Public Health Service 1990, 128-
42.
50. Ferraz da Fonseca JC. Epidemiología, In Hepatite Delta.
Universidade do Amazonas. Imprenta Universitaria Manaus,
Brasil 1993; p 5-12.
51. Indacochea S, Bueno HR, De La Fuente J y col. Cáncer Hepático
en área endémica de Hepatitis B y Delta. Rev Gastroenterol
Perú 17 (1),56-59,1997.
52. Bueno HR, Indacochea S, Oberst R y col. Rol de los virus de
hepatitis B y Delta en la etiología del Hepatocarcinoma y otros
crónicos. Rev Gastroelterol Perú 14(2) 135-9, 1994
53. Rizzeto M, Purcell RH, Gerin JL. Epidemiology of HBV.associated
delta agent: geographical distribution anti.-delta and prevalence
in polytransfuced HBsAg carriers. Lancet, 1: 1215-9;1980.
54. Wasley A, Alter MJ, Epidemiology of Hepatitis C; Geographic
differences and Temporal trends, Semin Liver Dis. 20 (1) 1-16,
2000.
55. Quer J, Esteban JI. Epidemiology. In: Zuckermas AJ, Thomas
HC (eds). Viral Hepatitis. 2nd ed. United Kingdom, Churchill
Livingstone 1998, pp 271-283.
56. Cruz JR, Pérez-Rosales MD; Availability, safety and quality of
blood for transfusion in the Americas. Rev Panam Salud Pública
(Pan Am J Public Health) 13(2/3), 103-109, 2003..
57. Oliveira G, Cury DB, Cury PC, HUPPES. Prevalencia anti-HVC
en dadores de sangre. Deop. De Gastroent. Da Universida da
 Católica de Pelotes. RS. Brasil GED. Vol 14 (suplement) 1995, p
81.
58. Almeida PR, Mattos A, Both C et al. Expressio Laboratorial e
Histopatología da Hepatitis C em dadores de sangre. Hosp Nac
Sa DaConceicao P Alegre, RS. Brasil Inform Congr Panam. Enf
Digest Brasil, 1995 ps 82.
59. Cañero Velasco MC, Gonzakles JE, Nucifora JE y col. Prevalencia
de HAV, HBV y HCV en pacientes pediátricos hemodialisados y
transplantados renales. Memorias XVI Congreso de la
Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado, México,
2000, p 82.
60. Ladron de Guevara AL, Gomez – PN, Vasquez – Cantarell M y
col. Prevalencia y factor de riesgo por hepatitis B y C en
donadores de sangre asintomáticos. México. Memorias XVI
Congreso de la Asociación Latinoamericana para el Estudio del
Hígado, México, 2000, p 101.
61. De la Rosa ML, Quezada JE, Zermeño E y col. Prevalencia de
Seropositividad a la infección por los virus de la hepatitis B y C
en 6029 donadores de sangre del Hospital General del ISSSTE
en Torreón, COAH, México. Memorias XVI Congreso de la
Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado, México,
2000, p 102 (t 101).
62. Sanchez JL, Sjogren M. Callahan J, et al Hepatitis C in Perú: risk
factors for infection, potencial iatrogenic transmission and
genotype distribution. Am J Trop Med Hyg 2000, 63: 242 – 248.
63. Farfán G, Cabezas C. Prevalencia de la Hepatitis Viral C en
donantes de sangre del Perú, Rev Gastroenterol. Perú, 2003,
23(3): 171-176.
64. Gutiérrez C, León G, Liprnadi F y col, Bajo impacto de la infección
silente por el virus de la hepatitis B a la incidencia de hepatitis
post transfusional en Venezuela. Rev Panam salud Publica / Pan
Am J Public Health 10 (6) 2001, 328 – 387.
65. Garassini MA, Alvarado MM. Hepatitis Viral C. Revista de la
Sociedad Venezolana de Gastroenterología. 47 (4). 1993. p 257-
273.
66. Silva C, Sabah S, Maira J. Análisis clínico y de laboratorio en
portadores de anti-virus C detectados en Banco de sangre.
Valparaíso. Gastroenterología Latinoamericana, 5 (3)
suplemento, Noviembre 1994, p 12.
67. Reyes P, Mejía D. Seroprevalencia del anticuerpo de Hepatitis
C en la región norte de República Dominicana. XXV Congreso
Panamericano de Enfermedades Digestivas. Santo Domingo
1997, p 38.
68. De La Rosa ML, Quezada JE, Zermeño E y col. Prevalencia de
seropositividad a la infección por los virus de la hepatitis B, C y
SIDA en una muestra abierta de la población general adulta de
Torreón, COAH, México, XVI Congreso de la Asociación
Latinoamericana para el estudio del Hígado, Memorias; México
2000, p 102 (t 102).
69. Lizarzabal M, Romero G, Rancel R y col. Características
seroepidemiológicas y factores de riesgo de infección por virus
Hepatitis B y C en personal de salud y población general H.V.M.,
2000. Revista Gastroenterología Perú 71(4),527.
70. Daurich JR, Rey J. Pinchuk L y col. Prevalencia de marcadores
serológicos del HCV en población general en Buenos Aires,
Argentina. Gastroenterología Endoscopía Digestiva
(suplemento) 17, 1998, s68, 132.
71. Prevalence and incidente of hepatitis C virusinfection in the US
military: a seroepidemiologic survey of 21000 troops. American
Journal of Epidemiology, USA 2002, 155 (8) p 778.
72. Souto FJD, Fontes CJF, Marteli CMT, et al. Hepatitis C prevalence
among an inmigrant community to the southern amazon, Brazil.
Mem Inst Oswaldo Cruz, 94 (6): 719-23, 1999.
73. Botero RC, Siritus D, Sierra F y col. Seroprevalencia de la
infección con el virus de la Hepatitis C en grupos de alto riesgo
en Colombia. Asociación Colombiana de Hepatología. Revista
de la Sociedad Venezolana de Gatsroenterología (GEN), 46(3);
p 237, 1992.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 261
74. Findor JA, Frider B. Prevalencia de autoanticuerpo a el VHC
(Anti VHC) por por enzimoinmunoensayo (EIE) de IIa generación
en unidades de diálisis y confirmación con inmunoensayo lineal
(LIA), Archivos argentinos de Enfermedades del aparato
digestivo. Vol 6 (2), p 116, 1992.
75. Vilar JH, Tejada RM, Cerdán JA. Anti – HCV en hemodialisados,
personal sanitario e ingresos hospitalarios. Argentina.
Gastroenterología y Hepatología, 15 (5), p 340. 1992.
76. Fernández JL, Viola L, Cavalli N y col. Historia natural del virus
C en 104 en pacientes de hemodiálisis. Gastroenterología y
Hepatología, 15(5), Ed. Doyma SA, Barcelona, p 304, 1992.
77. Padron G, Aras E, Roca J y col. El virus de la hepatitis C en Cuba.
Revista de la Sociedad Venezolana de Gastroenterología (GEN),
46 (3), p 256, 1992.
78. Relatorio do Grupo do Estudo da Sociedade Brasileira de
Hepatología, GED, 18: S3, 1999.
79. Marriot E, Blum G, Patiño J y col. Epidemiología de la hepatitis
viral B y C en hemodialisados en Guayaquil, Ecuador. XVI
Congreso de la Asociación Latinoamericana para el estudio del
Hígado, Memorias. México, p 102, 2000.
80. Colichon A, Miyahira J. Prevalencia de anticuerpos anti hepatitis
C en pacientes hemodialisados: Estudio multicéntrico en Lima.
II Congreso Peruano de Hepatología, Lima-Perú, p 41, 1997.
81. Rodríguez MI, Soto JR y col. Incidencia de infección por virus C
en una unidad de Hemodialisados, Hosp. San Juan de Dios.
Chile. Gastroenterología Latinoamericana, 5(3), suplemento, p
66, 1994.
82. Romero G, Rubio L, Rodríguez B. Prevalencia de Hepatitis B y C
en pacientes hemodialisados y transplantados renales. Revisión
de 10 años. Venezuela. XXV Congreso Panamericano de
Enfermedades Digestivas. Santo Domingo, 1997, p 47.
83. Hyams KC, Phillips IA, Yuen AM et al. Seroprevalence of Hepatitis
C antibody in Perú. Journalof Medical Virology, 37: 127-131,
1992.
84. Anderson FM, Hepatitis C: Transmission. The Hepatitis
Knowiedge Newsletter. 1 (2): 1-4, 2001.
85. Betancourt C, Carneiro M, Velásquez O. Seroprevalencia de
anti – VHC en ciudad Guayana, Edo. Bolívar, Venezuela. Revista
de la Sociedad Venezolana de Gastroenterología, 46 (3): p 268,
1992.
86. Farfán G. Cabezas C, Malpartida J. Detección del virus de la
Hepatitis B y C en drogadictos de Lima, Rev Gastroenterol
Perú, 18 (1) p 79, 1998.
87. Tours S. HCV prevalence is higher, than expected in non injeting
drug users. Last Updated: 2001, 05 – 11, 9-44:22. Edt. (Reuters
health). New York.
88. García E, Lavernia A, Escobar M. Pesquiaje del Anti-HVC en
niño transfundidos. XXV Congreso Panamericano de
Enfermedades Digestivas, 1997, p 79.
89. Sookoian S, Kina M y col. Prevalencia del anti-VHC en el personal
de salud. Bs As. Archivos Argentinos del Aparato Digestivo,
6(2): pg 128, 1992.
90. Rodrigo LS, Rodríguez MG y Linares AR. Etiología y
Epidemiología de la Hepatitis crónica. Gastroenterología y
Hepatología, España 17 (2) 50-59, 1994.
91. Colichon A, Figueroa R, Moreno A. Prevalencia serológica de
anticuerpos al virus de la Hepatitis C en personal de la salud
en el Perú. Revista Gastroenterológica del Perú, 2004; 24 (1):
13-20.
92. Lizarzabal M, Romero G, Rangel R. Características
seroepidemiológicas y factores de riesgo de infección por virus
Hepatitis B y C en personal de salud y población general. HUM,
año 2000. Venezuela. Revista de Gastroenterología del Perú,
21 (4) p s27.
93. León R, Gamboa A, Quiroz E. Sobreprevalencia de anticuerpos
anti virus de hepatitis C en trabajadores de la salud y empleados
 de instituciones sanitarias en Venezuela. Gastroenterología y
Hepatología, 25 vol, 2 suplemento, p 17, 2002.
94. Carrillo FJ, Correa MCJM. Magnitude of Hepatitis B and C in
Latin America. In: Schinazi R, Sommadossi FP, Thomas HC.
Terapies for Viral Hepatitis. London; International Medical Press,
pp 25-34, 1998.
95. Rodríguez-Pérez F, Suárez.Pérez E, Alvarez M. Prevalencia de
genotipos de Hepatitis C en Puerto Rico. Gastroenterología y
Hepatología; 25 (suplemento 2) XVII Congreso Asociación
Latinoamericana para el Estudio del Hígado. Santiago de Chile,
2002; p21.
96. Daurich JR, Rey J, Pinchuk L y col. Prevalencia de marcadores
séricos del HCV en población general de Buenos Aires,
Argentina, Gastroenterología, Endoscopía Digestiva(
suplemento) 17, s68, 132, 1998.
97. Avance de la Hepatitis C a escala mundial Medical MAG, 2
820), 1997,66-68.
98. León R, Garassini MA, De Medina M y col. Genotipos del virus
de la Hepatitis C (VHC) en Venezuela. Correlación con serotipos
determinados por prueba de inmunoblot en tira. XXV Congreso
Panamericano de Enfermedades Digestivas. Santo Domingo,
1997, p 73.
99. Sánchez JL, Sjogren MH, Callahan JD et al. Hepatitis C in Perú:
Risk factors for infection, potencial iatrogenic transmission and
genotype distribution. Am J Trop Med Hyg, 63 (5,6) p 242-248,
2000.
100. Colareta SM, Determinación de genotipos de Hepatitis C en
una población de pacientes y su correlación con la respuesta al
tratamiento. Tesis de Licenciatura. U.P.C.H., Lima – Perú, 2004.
101. Daurich JR, Schijman A, Bruch E y col. Prevalencia de los
diferentes genotipos en un grupo de 434 pacientes argentinos
con infección crónica C. XXV Congreso Panamericano de
Enfermedades Digestivas. Santo Domingo, 1997, p 68.
102. Martin JR, Castro F, Rodríguez Medina JR y col. Prevalencia de
Genotipos de hepatitis C y respuesta a interferon alfa 2B en la
población portorriqueña. XXV Congreso Panamericano de
Enfermedades Digestivas. Santo Domingo. 1997, p 46.
103. Daurich JR, Bruch Igartua E, Sorda JA, y col. Frecuencia de
Hepatocarcinoma y su relación con el genotipo en un grupo de
pacientes argentinos con infección crónica HCV. XXV Congreso
Panamericano de Enfermedades Digestivas. Santo Domingo.
1997. p69.
104. Gil LC, Agar V, Planzer M y col. Cirrosis Hepática descompensada:
estudio clínico y pronóstico. Santiago. Chile. Gastroenterología
Latinoamericana 10(4) 1999 p 312 /XXVI congreso de
Gastroenterología)
105. Garansini ME, Louis C, Rojas N y col. Marcadores Virales en
pacientes con cirrosis hepatica no espiritu santo, algunas
observaciones epidemiológicas de 460 casos (1993-97). EL
HUCAM-UFES, Victoria ES, Brasil. Gastroenterología
Endoscópica Digestiva (suplemento) 17, 1998; S97, 251.
106. Figueroa R. Enfermedad Hepática crónica: marcadores virales
de la Hepatitis B y C en población hospitalaria de CNS XIII
Congreso Peruano de Enfermedades Hepáticas; Libro de
resúmenes. 1992 p 42.
107. Cabreros O., Lozano A, Vargas G. Cirrosis Hepática:
Manifestaciones Clínicas y complicaciones. HA Langgue Louis.
Revista de Gastroenterología Perú, 18(suplemento) 1998, p 155;
XVI Congreso Peruano de Enfermedades Digestivas.
262 Asociación Interamericana de Gastroenterología
108. Hepatic Cirrhosis: Comparison between two different
populations in the same geographic area. Sao Paulo Brasil.
Gastroenterología y Hepatología 25 (supl 2). XVII Congreso de
la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado, p
10. Santiago de Chile 2002, p 10.
109. Sallie R et al. Viral hepatitis and Hepatocelular carcinoma.
Gastroenterology Clinics of North America. Viral Hepatitis, W.B.
Saunders Company USA, 23 (3). Pp 567-579, 1994.
110. Khan D. Ganger. Hepatitis C the major risk factor as with
hepatocelular carcinoma. Clinical Hepatology, Chicago, USA.
Gastroenterology (supplement) 108 (4), A 1096. 1995.
111. Lizardis-Cervera J, Terrazas-Solis H, Alvarez-Miller L y col.
Carcinoma Hepatocelular no asociado a cirrosis: características
químicas, bioquímicas y anatomopatológicas. México.
Gastroenterología Endoscópica Digestiva (suplemento) 17s;
1998; 92-2 30.
112. Montaño A, Meza J, Olivera y col. Factores pronósticos, sobreviva
y modalidades de tratamiento en pacientes con carcinoma
hepatocelular: una serie retrospectiva mexicana.
Gastroenterología y Hepatología. XVII Congreso de la Asociación
Latinoamericana para el Estudio del Hígado, Santiago de Chile,
2002; p 30.
113. Recimos Morales JC, Magaña García Ca, Gabourel P, IA y col.
Carcinoma hepatocelular. Diagnóstico y tratamiento.
Experiencia en el Hospita Central Militar. Memorias. XVI
Congreso de la Asociación Latinoamericana para el estudio del
Hígado (ALEH), México, 2000p 120.
114. Rodríguez GP, García RH, Sotto E. A y col. Carcinoma
Hepatocelular asociado o no a Cirrosis Hepática y su relación
con la presencia del antígeno de superficie del virus B de la
hepatitis. XXII Congreso Panamericano de Enfermedades
Digestivas, Cuba,1991, p 136.
115. Sanhueza E, Zaror M, Isa R y col. Hepatocarcinoma,
características clínicas. Santiago. Chile. Gastroenterología
Latinoamericana. 10 (4), p 309, 1999.
116. Gil LC, Defilippi C, Oksenberg D y col. Carcinoma Hepatocelular:
Etiología, diagnóstico y tratamiento. Gastroenterología y
Hepatología, 25 (suplement 2) p 28, 2002.
117. Miquez C, Abecasis R, Bogan Z y col. Análisis retrospectivo de
la prevalencia del Hepatocarcinoma en los últimos años. Buenos
Aires. Argentina. XXV Congreso Panamericano de Enfermedades
Digestivas Santo Domingo, p66, 1997.
118. Ruiz E, Almonte M, Pizarro R y col. Infección con virus de la
Hepatitis B y Hepatitis C como factores de riesgo para
hepatocarcinoma en el Perú: estudio de casos y controles. Revista
de Gastroenterología del Perú; 18(3): 199-212; 1998.
119. Añez MS, Ocariz L, Gonzales E. Marcadores víricos B y D en
carcinoma hepatocellular. Gastroenterología y Hepatología. 15
(5), p294, 1992
120. Gonçalves C, Pereira F, Gayot L. Hepatocellular carcinoma in
Brazil: report of a national (Florianopolis, SC, 1995). Sociedade
Hepatología Nacional Brasileira de Hepatologia, p 1-9, 2003.
121. Trejo – Avila L, Martínez V, Trejo R y col. Prevalencia de
Genotipos del virus de Hepatitis C y su relación con progresión
de enfermedad hepática. XVI Congreso de la Asociación
Latinoamericana para el Estudio del Hígado, México 2000, p
101 (t 96).

ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO DE LA
HEPATITIS CRÓNICA B
Miguel A. Garassini S*;
INTRODUCCIÓN - VIROLOGÍA CLÍNICA
Alrededor de 5% a 10% de los adultos inmunocompetentes
y 80% a 90% de los niños que se infectan al nacer no logran
erradicar el virus B y la infección se hace crónica. Alrededor
de una tercera parte de los crónicamente infectados
desarrolla a largo plazo cirrosis y 5% a 10%, cáncer
hepático.
El genoma del virus de la hepatitis B está constituido por
ácido desoxiribonucleico (ADN), pero se replica a través
de intermediarios de ARN para lo cual dispone de una
enzima polimerasa con actividad de transcriptasa inversa,
esto lo asemeja a los retrovirus como el HIV. La polimerasa
del virus B constituye actualmente un blanco importante
para el ataque terapéutico.
Como parte de su estrategia de replicación, inserta en el
núcleo del hepatocito un microcromosoma de ADN
circular covalente cerrado (ADNccc), el cual posee toda
la información genética necesaria para que el virus se
multiplique. El micro cromosoma viral puede replicarse
a medida que lo hace el hepatocito infectado, por lo que
es capaz de permanecer en el organismo indefinidamente.
El ADNccc, escondido en el núcleo, no puede ser
detectado por el sistema inmunológico. Esto solo ocurre
cuando el virus se replica activamente y se exponen
proteínas virales en la membrana plasmática del
hepatocito. El reconocimiento de estas proteínas extrañas
en la superficie de la célula resulta indispensable para
que el sistema inmunológico desarrolle una respuesta
específica dirigida a eliminar los hepatocitos infectados.
Además, el genoma del virus B es de la misma naturaleza
(*): ExJefe del Departamento y Director del Curso Universitario
de Postgrado de Gastroenterología
(Universidad Central de Venezuela) del Hospital Militar “Dr.
Carlos Arvelo” de Caracas.
Ex Presidente de la Sociedad Venezolana de
Gastroenterología y de su Sección de Hepatología.
Ex Presidente de la Asociación Latinoamericana para el
Estudio del Hígado (ALEH).
correo electrónico: migagars514@cantv.net
(**): Instructor de la Cátedra de Clínica Gastroenterológica de
la Universidad Central de Venezuela,
Servicio de Gastroenterología del Hospital Universitario de
Caracas.
Secretario de la Sociedad Venezolana de Gastroenterología.
Primer Vicepresidente de la Asociación Latinoamericana
para el Estudio del Hígado (ALEH).
correo electrónico: garami@cantv.net
Asociación Interamericana de Gastroenterología
H EP
EPAA TITIS V IRALES C RÓNIC AS
Miguel E. Garassini Ch.**
(ADN) que el genoma de la célula huésped, esto permite
que segmentos del ADN viral se integren al ADN del
hepatocito, el cual seguirá sintetizando las proteínas
virales allí codificadas.
La infección se hace crónica si el sistema inmunológico
no logra eliminar todos los hepatocitos infectados en la
fase inicial (primeros 6 meses). Durante la infección
crónica el virus se puede encontrar en forma latente
(portador inactivo) o replicándose en forma activa. La
lesión hepática se produce durante la fase de mayor
replicación viral. Una vez establecida la cronicidad resulta
muy difícil, si no imposible, pretender efectivamente
erradicar por completo al virus, al menos con las armas
terapéuticas con que se cuenta. En los momentos actuales
la meta realista del tratamiento antiviral es suprimir o
disminuir significativamente la replicación viral durante
el mayor tiempo posible.
Hepatitis crónica B
El virus B entra y sale del hepatocito mediante
mecanismos activos y específicos de endo y exocitosis,
sin dañar la membrana celular. Asimismo utiliza parte de
la maquinaria de la célula para la producción de nuevos
virus sin lesionar a la célula huésped. El virus B por tanto
no es citopático, la hepatitis la provoca el sistema
inmunológico.
Una vez identificados los hepatocitos infectados, el
sistema inmunológico procede a su sistemática
eliminación como única alternativa para lograr la
erradicación del agente invasor. Para ello utiliza linfocitos
T citotóxicos que lesionan la célula provocando necrosis
y también estimulando receptores celulares de la muerte
(Fas) que inducen su autodestrucción (apoptosis). Este
proceso de muerte celular se acompaña de la generación
y activación de citoquinas pro inflamatorias y pro
fibrogénicas. Esto conlleva a mayor daño tisular e
incremento progresivo del tejido conectivo, especialmente
del colágeno, debido a activación de las células estelares.
Cuando el proceso necroinflamatorio persiste por más
de 6 meses se habla de hepatitis crónica B B. Los criterios
diagnósticos de la hepatitis crónica B son: antígeno de
superficie del virus B (HbAgs) presente por más de 6
meses, altos títulos de ADN VHB sérico, elevación
persistente o intermitente de los niveles de transaminasas
y cambios histológicos correspondientes a hepatitis
crónica.
263
Se distinguen dos tipos de hepatitis crónica B: antígeno-
e positivo y antígeno -e negativo (tabla 1). El antígeno-e
antígeno-e
es un péptido viral soluble que solo se genera y se exporta
del citosol del hepatocito cuando el virus se replica. En
la hepatitis crónica B antígeno-e positivo, la ausencia en
el suero de dicho antígeno y la presencia en cambio del
anticuerpo correspondiente (anticuerpo anti-e), indica un
estado no replicativo o de muy baja replicación. La
seroconversión de antígeno-e a anticuerpo anti-e
constituye un indicador importante de respuesta
favorable al tratamiento del paciente con hepatitis crónica
B antígeno-e positivo.
En un subgrupo de pacientes en fases tardías de infección
crónica B, luego de haber seroconvertido a anti-e se
produce una mutación del virus (mutantes de la región
del precore o de la región promotora del core del genoma
viral). Esta variante viral que mantiene su capacidad de
replicación se asocia con presencia de anticuerpo anti-e
y ausencia de antígeno-e sérico. En estos pacientes con
hepatitis crónica B antígeno-e negativo, se puede
establecer la magnitud de la actividad replicativa mediante
la detección y cuantificación en el suero del ADN viral.
TABLA 1. HEPATITIS CRÓNICA B dichos niveles. Sin embargo, hay que tener en cuenta que
Hepatitis crónica B Hepatitis crónica B
antígeno-e positivo antígeno-e negativo
antígeno de superficie antígeno de superficie
presente (> 6 meses) presente (> 6 m)
antígeno-e positivo antígeno-e negativo
anticuerpo anti-e negativo anticuerpo anti-e positivo
ADN viral presente ADN viral presente
en suero > 105 copias/ml en suero > 104 copias/ml
transaminasas elevadas transaminasas elevadas
Metas y beneficios del tratamiento antiviral
La meta realista, del tratamiento antiviral de la hepatitis
crónica B, no es la erradicación completa del virus, sino
suprimir la replicación viral al nivel más bajo posible por
el mayor tiempo permitido. Esta situación favorable se
acompaña de mejoría clínica, bioquímica e histológica,
disminuyendo la fibrogénesis, con el consecuente retardo
de la evolución a enfermedad hepática avanzada y sus
complicaciones.
Evaluación de la respuesta al tratamiento
Se han delineado al menos 5 respuestas al tratamiento:
bioquímica, serológica, virológica, histológica y completa
(tabla 2).
La respuesta bioquímica se determina analizando la
evolución de los niveles de transaminasas, un descenso
importante o su normalización constituye un signo
favorable. Sin embargo, sucede en algunos pacientes, que,
luego de comenzado el tratamiento antiviral , se produce
una elevación de las transaminasas (“flare”). Este hecho,
que sucede en 20% a 40% de los pacientes tratados con
interferón, si bien puede provocar inquietud tanto en el
paciente como en el médico, por lo general indica mayor
264 Asociación Interamericana de Gastroenterología
probabilidad de respuesta favorable al tratamiento, ya que
refleja una actividad incrementada del sistema
inmunológico en el proceso de destrucción de hepatocitos
infectados.
La respuesta ser ológica se caracteriza por la pérdida del
serológica
antígeno-e y la eventual aparición del anticuerpo anti-e.
La desaparición del antígeno e y sobre todo, la
seroconversión de antígeno-e a anti-e, se asocia
generalmente con niveles de ADN sérico por debajo de
10.000 (104) copias/ml. Constituye un procedimiento
sencillo que denota supresión de la replicación y
respuesta al tratamiento. Tiene valor para decidir la
suspensión del tratamiento. Lamentablemente no puede
utilizarse en pacientes con hepatitis crónica antígeno-e
negativo.
Se habla de respuesta vir
virológica
ológica cuando el ADN VHB se
hace indetectable en el suero utilizando un método muy
sensible de PCR, o por el descenso de la viremia a niveles
inferiores a 104 copias/ml.
La cuantificación del ADN VHB previa al inicio del
tratamiento, no solo aporta criterios para decidir la
conveniencia del tratamiento antiviral sino que permite
evaluar la respuesta al constatar el grado de descenso de
hasta en pacientes que aparentemente se han curado de
la infección, con negativización del antígeno de superficie,
se ha podido detectar muy bajos niveles de ADN VHB
sérico circulante (infección oculta por VHB) 1. Por este
motivo, para los fines de evaluación del tratamiento puede
traer confusión el uso de técnicas demasiados sensibles,
como los métodos cualitativos basados en amplificación
previa de la muestra mediante PCR, cuyos resultados
pueden permanecer positivos indefinidamente,
independientemente de la evolución clínica favorable de
la hepatitis crónica. Se considera por tanto que carece de
relevancia clínica la viremia residual en ausencia de
evidencia de actividad necroinflamatoria.
Por razones prácticas para decidir el tratamiento antiviral,
se ha mencionado un umbral en relación a la carga viral
por debajo de la cual se considera que la replicación viral
es baja (portador inactivo) y tiene poca relevancia clínica.
Este umbral constituye un criterio para decidir la
conveniencia de iniciar tratamiento y para evaluar la
respuesta a la medicación antiviral. En general se
menciona que en pacientes con hepatitis crónica B
antígeno–e positivo este umbral está en los alrededores
de 100.000 (105) copias de ADN VHB por ml. de suero,
que por lo general constituye también la cifra a partir de
la cual el ADN VHB es fácilmente detectado, si utilizamos
técnicas poco sensibles como la de hibridación directa.
Los niveles de ADN viral tienden a ser más bajos en
pacientes con hepatitis crónica antígeno-e negativo por
lo que se postula que el umbral en estos pacientes pudiera
ser menor (104) .
La respuesta histológica se basa en el análisis de biopsias
hepáticas tomadas antes y después del tratamiento. Una
respuesta favorable al tratamiento se asocia con
disminución o desaparición de la actividad inflamatoria
la cual puede asociarse con disminución del grado de
fibrosis e inclusive se han reportado casos de reversión de
la cirrosis 2.
Se define como respuesta completa cuando a la
respuesta bioquímica y virológica se asocia también la
pérdida del antígeno de superficie. Esta situación, si bien
poco frecuente, sucede en un porcentaje de sujetos a lo
largo de los años luego de lograda la seroconversión del
antígeno-e.
De acuerdo al momento en que se determina la respuesta
se distinguen varios tipos: la que se obtiene durante la
administración del medicamento, al final del tratamiento
y la respuesta sostenida, aquella que persiste luego de 6
o más meses de haber suspendido la medicación. La
respuesta durante el tratamiento se debe
fundamentalmente a la acción antiviral directa del
medicamento en su capacidad de inhibir la replicación
viral, sin necesariamente eliminar por completo el
genoma viral y de esta forma controlando pero no
erradicando la infección. La respuesta sostenida requiere
la intervención del sistema inmunológico para que una
vez suspendida la medicación utilice tanto su brazo
humoral como celular para neutralizar virus circulantes
y eliminar hepatocitos infectados.
TABLA 2.- RESPUESTA AL TRATAMIENTO ANTIVIRAL
Respuesta bioquímica* normalización de
transaminasas
Respuesta serológica* desaparece el antígeno-e,
aparece anticuerpo anti-e
Respuesta virológica* descenso significativo
(<104) de ADN-VHB sérico
Respuesta histológica disminuye inflamación /
fibrosis en la biopsia
Respuesta completa desaparece el antígeno de
superficie (HbAgs)
* durante, al final del tratamiento, o sostenida cuando
persiste luego de 6 meses de finalizado
Probabilidad de responder al tratamiento antiviral
Existe mucha variabilidad personal en la posibilidad de
obtener una respuesta terapéutica beneficiosa. Los
factores que favorecen una mejor respuesta, en especial
una respuesta sostenida, son, en primer término el nivel
de las transaminasas. Mientras más elevados los niveles
de transaminasas previos al tratamiento, mayor
probabilidad de respuesta. Pacientes con transaminasas
elevadas más de 5 veces por encima del valor superior
normal tienen una tasa de seroconversión espontánea
de 52% a los 12 meses y 68% a los 18 meses; en cambio,
esto solo ocurre en 5% y 8% respectivamente cuando
las transaminasas están por debajo de estos valores3.
Cifras altas de transaminasas indican actividad vigorosa
del sistema inmunológico. Mientras más competente sea
el sistema inmunológico, mayor probabilidad existirá de
controlar la infección viral. En relación a la carga viral,
una viremia cuantificada baja es de mejor pronóstico pues
Asociación Interamericana de Gastroenterología
indica que en cierta manera el sistema inmunológico está
limitando la replicación viral. Factores que se asocian con
menor probabilidad de respuesta son la coinfección con
otros virus como VIH, virus de la hepatitis Delta y virus
de la hepatitis C, la de edad avanzada, cirrosis y la
existencia de comorbilidades que limitan la aplicación
adecuada de los medicamentos.
Opciones actuales del tratamiento antiviral
En los momentos actuales, tres medicamentos se
recomiendan para el tratamiento de la hepatitis crónica
B: Interferón alfa, lamivudina y adefovir dipivoxil 4.
Inter ferón alfa
Interferón
La familia de los interferones constituyen un grupo de
moléculas mensajeras (citoquinas), sintetizadas por
diversas células del organismo, con propiedades
antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas. La
síntesis de interferón alfa se dispara ante una infección
viral, esto permite detener el avance del agente invasor
dando tiempo para que el sistema inmunológico lo
identifique y se desarrolle una respuesta inmunológica
específica que permita su erradicación. La acción del
interferón es inespecífica y universal y se activa de
inmediato ante cualquier proceso infeccioso viral. El
Interferón alfa también estimula al brazo celular de
sistema inmunológico, que en última instancia, a través
de los linfocitos T citotóxicos, es responsable de la
eliminación de los hepatocitos infectados.
Junto al interferón alfa estándar o convencional se
dispone actualmente para fines terapéuticos de Interferón
alfa pegilado (interferón-peg) al cual se la ha adosado en
forma covalente una cadena de polietilenglicol. El
polietilenglicol es un polímero inerte que al incorporarse
al interferón disminuye el aclaramiento e incrementa la
vida media del medicamento. Esto permite mantener una
actividad antiviral más constante y distanciar su
administración a una vez por semana. El tamaño y la
configuración (lineal o ramificada) de la cadena de
polietilenglicol deter minan las propiedades del
medicamento. Actualmente se dispone de dos interferones
alfa pegilados (2a y 2b) con diferente farmacocinética.
La dosis de Interferón alfa estándar recomendada para el
tratamiento de la hepatitis crónica B es de 5 millones de
unidades diarias o 10 millones de unidades 3 veces por
semana por un lapso de 4 a 6 meses administrado por vía
subcutánea. Si a los 4 meses de tratamiento el ADN,
determinado por técnicas poco sensibles, permanece
positivo, pero se han obtenido beneficios del tratamiento
(Ej. normalización o reducción significativa de
transaminasas), se justificaría prolongar el tratamiento
al menos hasta 6 meses. En hepatitis crónica B antígeno-
e positivo el Interferón induce el aclaramiento del
antígeno-e en alrededor del 33% de los pacientes tratados
5
, lo cual usualmente persiste por largo tiempo, hasta 80%
y 90% de los pacientes durante períodos de 4 a 8 años6.
Un grupo significativo de estos sujetos eventualmente
pierde el antígeno de superficie.
Un estudio piloto sobre la utilización de interferón pegilado
para el tratamiento de la hepatitis crónica B antígeno e
positivo (interferón alfa 2a 180ug semanales), mostró que
265
el doble de pacientes respondieron al compararlos con los
tratados con interferón estándar (28% vs. 12%) 7 . Lo
presentado hasta ahora hace suponer que el interferón
pegilado, administrado una vez por semana ofrece
posiblemente mayores beneficios.
La respuesta sostenida al tratamiento en la hepatitis
crónica B antígeno-e negativo es de menos de 25% y existe
mayor tendencia a recurrir al suspender la medicación
(60% a 90% de recurrencia)8,9 por lo que se plantea en
estos pacientes prolongar el medicamento por mayor
tiempo, hasta por 1 año.
El interferón no tiene utilidad en el tratamiento de
pacientes con bajos niveles de transaminasas y elevada
concentración de ADN VHB sérico, tampoco en pacientes
inmunodeprimidos, trasplantados y en cirrosis
descompensada.
Efectos secundarios comunes del tratamiento con
Interferón lo constituyen síntomas similares al cuadro
gripal, leucopenia, plaquetopenia y depresión. Resulta
necesario vigilar la aparición de fenómenos auto inmunes,
en especial en relación a la glándula tiroidea cuya función
es conveniente evaluar periódicamente durante el
tratamiento. Entre las contraindicaciones para el uso del
Interferón se encuentran la cirrosis descompensada,
enfermedades auto inmunes activas, citopenias severas
previas al inicio del tratamiento, cuadros psiquiátricos o
depresivos no controlados.
Lamivudina
Es un nucleósido sintético con actividad antiviral que
suprime efectivamente la replicación del virus B con efecto
terapéutico significativo en pacientes con hepatitis crónica
B10. El virus B actúa como un retrovirus de manera que
para replicar su ADN primero se transcribe en ARN que
sirve de molde para la generación de nuevas moléculas
de ADN viral. Para ello requiere de una transcriptasa
inversa, la ADN VHB polimerasa, que es inhibida por la
lamivudina. Los retrovirus como el VIH utilizan este tipo
de enzima y la lamivudina se utiliza también para el
tratamiento de infección por VIH.
La lamivudina es un medicamento seguro y bien tolerado,
se asocia con muy pocos efectos secundarios. Se
administra diariamente por vía oral a una dosis de 100
Mg. en los pacientes que no estén coinfectados con HIV.
La duración del tratamiento va a depender de la evolución
de la infección, pero en cualquier caso, la duración
mínima en pacientes con hepatitis crónica B antígeno-e
positivo es de un año, siendo necesario prolongar más el
tiempo mínimo de tratamiento en pacientes antígeno-e
negativo.
Para suspender el medicamento se recomienda primero
completar un año de tratamiento y luego de lograda la
seroconversión del antígeno-e, o que el ADB VHB sérico
sea indetectable con métodos sin amplificación previa de
la muestra, repetir dichas determinaciones al menos dos
veces en un período de 6 meses antes de suspender la
medicación. Por lo general el tratamiento es prolongado
(años) ya que la suspensión precoz se acompaña de
retorno de la replicación viral activa lo cual se puede
266 Asociación Interamericana de Gastroenterología
asociar a reactivación de la hepatitis, ocasionalmente
severa.
Al año de estar recibiendo el medicamento, entre 40% y
70% de los pacientes tratados con lamivudina normalizan
las transaminasas, lo que se acompaña de mejoría
histológica en 49% a 56%, pérdida del antígeno-e en 17%
a 32%, ADN VHB no detectable (< 400 copias/ml) en 29%,
seroconversión a anti-e en 16% a 18%,11. El porcentaje
de seroconversión a anti-e llega hasta 50% cuando el
tratamiento se prolonga por 5 años siendo mayor en
pacientes con valores basales de transaminasas
elevadas12.
Un problema importante del tratamiento con lamivudina
lo constituye el desarrollo de resistencia del virus B al
medicamento. Esto sucede cuando se producen
mutaciones en el motivo YMDD del gen P que codifica la
polimerasa viral, lo que determina que dicha enzima
pierda la susceptibilidad al efecto inhibidor de la
lamivudina 13. Las mutaciones se ven favorecidas por la
formidable tasa de producción viral que se calcula en 1011
viriones diarios. El desarrollo de resistencia a la
lamivudina aparece a partir de los primeros 6 a 9 meses
de tratamiento y ocurre en alrededor de 20% de los
pacientes durante cada año que reciben el medicamento
llegando prácticamente a 100% a los 5 años.
La resistencia al medicamento se manifiesta al reaparecer
o elevarse los niveles de ADN VHB sérico lo cual
comúnmente se asocia con elevación de los valores de
transaminasas en un paciente que cumple
disciplinadamente el tratamiento. Existen métodos que
permiten precisar esta situación, uno de los más
asequibles utiliza técnicas de biología molecular para
detectar mutaciones asociadas a la resistencia en la
región involucrada de la polimerasa (YMDD)14.
Adefovir Dipivoxil
Dipivoxil
El adefovir es un nucleótido sintético análogo de la
adenosina que actúa como inhibidor competitivo y
terminador de cadena de la replicación viral mediada por
la ADN polimerasa. En su forma de adefovir dipivoxil que
conforma el profármaco es fácilmente absorbido en el
tracto gastrointestinal para luego ser rápidamente
convertido en el interior de las células en adefovir di
fosfato con actividad antiviral. Es un efectivo supresor de
la replicación del virus B y tiene potente actividad in
Vitro contra hepadnavirus, retrovirus y herpes virus 15. El
adefovir se elimina inalterado por filtración glomerular y
secreción tubular, no se han detectado alteraciones en
la farmacocinética de adefovir en sujetos con disfunción
hepática moderada o severa; no inhibe las enzimas
comunes del citocromo P450 y no presenta interacciones
farmacológicas clínicamente relevantes.
Una ventaja del adefovir reside en que es efectivo contra
los virus mutantes resistentes a la lamivudina. El
desarrollo de resistencia al adefovir solo se ha demostrado
en porcentaje muy pequeño, alrededor de 2%, en un
estudio de pacientes sometidos a tratamiento continuo
por un período de dos años 16. Los virus mutantes
(mutaciones N236T) que se hacen resistentes al adefovir
son sensibles a la lamivudina. El medicamento es bien
tolerado y solo se ha detectado nefrotoxicidad leve que Ventajas y desventajas de los diferentes
aparece con dosis 3 a 12 veces superiores a la medicamentos
recomendada de 10 Mg. diarios 17. Se elimina por la
El Interferón tiene la ventaja que su administración es
orina sin previa biotransformación. Hay que tener cuidado
por tiempo limitado (4 a 6 meses), mientras que con la
en pacientes con insuficiencia renal ya que la acumulación
lamivudina y el adefovir el tratamiento generalmente es
del medicamento puede llegar a niveles nefrotóxicos.
por varios años y de antemano no se puede predecir su
En un estudio piloto controlado de 338 sujetos con duración. El interferón posee leve a moderada actividad
hepatitis crónica antígeno-e positivo, entre los pacientes antiviral y por ende menor capacidad para suprimir la
tratados con adefovir dipivoxil (10 mg/día), al año de replicación viral, pero, por su efecto inmunomodulador,
recibir el medicamento 48%, normalizaron las estimula la destrucción inmunomediada de hepatocitos
transaminasas, hubo reducción de 3,5 log10 de los niveles infectados lo que favorece que se mantenga la respuesta
de ADN VHB sérico, 25% de pérdida del antígeno-e que una vez suspendida la medicación. Al contrario del
se eleva a 44% a las 72 semanas, seroconversión a anti-e Interferón, la lamivudina y el adefovir son básicamente
en 12% que se eleva a 23% a las 72 semanas, en 21% el antivirales, no afectan mayormente al sistema
ADN VHB resultó indetectable (<400 copias /ml) y mejoría inmunológico, son potentes inhibidores de la replicación
histológica en 53%. El tratamiento fue bien tolerado, no viral mientras se está administrando el medicamento. Con
hubo diferencia en los efectos secundarios al compararlos la lamivudina se plantea la incertidumbre de lograr una
con el grupo control que recibió placebo18. En pacientes respuesta sostenida antes de que emerjan virus mutantes
con hepatitis crónica B antígeno-e negativo, al año de resistentes. La Lamivudina y el Adefovir tienen ventajas
tratamiento se normalizaron las transaminasas en 72%, sobre el Interferón, como son, la administración oral y el
negativización de ADB VHB en 51% con mejoría estar prácticamente exentos de efectos secundarios. Entre
histológica en 64% dé los pacientes tratados 19. la Lamivudina y el Adefovir, este último tiene la ventaja
de muy bajo desarrollo de resistencia y de que es efectivo
Tratamientos combinados
cuando se ha desarrollado resistencia a la Lamivudina.
El mecanismo de acción del interferón incluye la En pacientes inmunodeprimidos y con descompensación
estimulación de la respuesta inmunológica, de hepática el interferón está contraindicado no así la
importancia para mantener la respuesta una vez lamivudina y el adefovir (tabla 3).
suspendido el medicamento. La lamivudina y el adefovir
se comportan como antivirales que impiden la replicación
viral, pero tienen poco efecto directo sobre la respuesta TABLA 3. VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS
inmunológica, de manera que son muy efectivos mientras MEDICAMENTOS
se está recibiendo el medicamento. Resulta lógico
suponer que la combinación de un medicamento con
efecto inmunoestimulador, con un potente antiviral , Ventajas: Inter ferón
Interferón Ventajas: Lamivudina y
puede mejorar la respuesta. Así mismo, la replicación viral Adefovir
activa resulta esencial para el desarrollo de mutaciones, duración corta del
la combinación de medicamentos pudiera suprimir la tratamiento administración oral
replicación desde el inicio del tratamiento lo que no mutantes virales muy pocos efectos
disminuiría la aparición de virus resistentes. de escape secundarios
Los primeros ensayos combinando interferón alfa con utilizable en
lamivudina han mostrado que si bien hay mejoría de la descompensados
respuesta durante el tratamiento y sobre todo se retarda
efectivo en
o evita la aparición de mutantes resistentes a la
inmunosuprimidos
lamivudina, la respuesta sostenida sigue siendo baja y
no ha resultado superior a la provocada por el uso Desventajas: Inter ferón Desventajas Lamivudina y
Interferón
individual de cada medicamento20, 21. Nuevos estudios Adefovir
están en marcha para dilucidar esta situación, mientras
inyectado tratamiento prolongado o
tanto, no hay suficientes datos que permitan recomendar,
indefinido
fuera de protocolos de investigación, el uso rutinario de
la combinación interferón- lamivudina, ya sea en forma efectos secundarios mutantes de escape (solo
secuencial o simultánea,22. importantes lamivudina)
En pacientes con cirrosis avanzada que desarrollan contraindicado en monitoreo de creatinina
resistencia a la lamivudina la adición de adefovir provoca descompensados (solo adefovir)
intensa supresión viral 23, esto sucede también en poca utilidad en
pacientes coinfectados con HIV y los sometidos a inmunosuprimidos
trasplante hepático 24 . No hay evidencias que la
combinación de lamivudina y adefovir sea superior al
adefovir solo 25. Selección del paciente a ser tratado
En general se consideran candidatos a tratamiento los
pacientes, tanto antígeno-e positivo como negativo, que

Asociación Interamericana de Gastroenterología 267

cumplan los criterios diagnósticos de hepatitis crónica B26.
Hay que tener en cuenta que con los medicamentos
actualmente disponibles solo se logra una respuesta
sostenida en un porcentaje minoritario de pacientes. Por
otro lado, los tratamientos se asocian con efectos
secundarios indeseables, deben ser administrados por
períodos largos de tiempo y su costo es elevado. Resulta
por tanto necesario analizar en forma individual la
relación beneficio/efectos secundarios/costo y que no
exista contraindicación al uso de los diferentes fármacos.
Está indicado el tratamiento en pacientes con hepatitis
crónica antígeno-e positivo que presenten niveles de
transaminasas mayor de dos veces el límite superior de
lo normal o evidencias de actividad necroinflamatoria
moderada a severa en la biopsia hepática. En pacientes
con enfer medad hepática compensada se ha
recomendado esperar al menos 6 meses antes de iniciar
la terapia a fin de detectar si se produce una
seroconversión espontánea del antígeno-e.
Se recomienda el tratamiento de los pacientes antígeno-
e negativo que reúnen las condiciones antes mencionadas
y que presenten ADN VHB sérico >104 copias/ml 27. En
ambos grupos se puede utilizar interferón alfa, lamivudina
o adefovir. En los pacientes antígeno-e negativo sería
preferible el adefovir debido a que el tratamiento es más
prolongado y se corre riesgo de desarrollo de resistencia
a la lamivudina.
Transaminasas nor males
normales
Existe controversia en relación al tratamiento de los
pacientes con niveles normales o bajos de transaminasas
(menos de 2 veces el valor superior normal). Los pacientes
con transaminasas persistentemente normales en general
presentan procesos inflamatorios hepáticos leves y tienen
pocas probabilidades de responder al tratamiento antiviral.
Por estas razones resulta difícil justificar el tratamiento.
Sin embargo, algunos de estos pacientes pueden presentar
lesión necro-inflamatoria significativa demostrada por la
biopsia y en estos casos se puede considerar el tratamiento
en presencia de replicación viral activa.
Cirrosis hepática
Cirrosis
El interferón puede provocar en el paciente cirrótico
severas complicaciones. Estos pacientes presentan una
reducción de la masa hepática funcionante, la
estimulación del sistema inmunológico puede provocar
un incremento del proceso inflamatorio (“flare”) debido
a necrosis de hepatocitos infectados lo que puede reducir
aún más el parénquima y provocar descompensación
hepática. La granulocitopenia inducida por el interferón
favorece el desarrollo de infecciones bacterianas y
micóticas. El interferón pudiera utilizarse solo en
pacientes con cirrosis compensada (Child-Plugh A) y es
prudente comenzar con dosis menores para evaluar
tolerancia.
La lamivudina puede utilizarse en pacientes cirróticos
descompensados debido a que se asocia con escasos
efectos secundarios y solo raramente induce exacerbación
de la hepatitis 28. En numerosas publicaciones se ha
demostrado que la lamivudina provoca mejoría clínica
significativa en pacientes cirróticos descompensados, en
268 Asociación Interamericana de Gastroenterología
algunos de los cuales se pudo postergar o evitar el
trasplante hepático 29,30. El desarrollo de resistencias a la
lamivudina puede superarse utilizando adefovir, aunque
existe cierta preocupación de su posible efecto nefrotóxico
a dosis altas en pacientes con descompensación hepática
severa. En estas circunstancias el entecavir, desprovisto
de efectos nefrotóxicos pudiera ser una alternativa .
Trasplante hepático
En ausencia de profilaxis, alrededor de 80% de los
pacientes infectados con virus B que se someten a
trasplante hepático se reinfectan y la sobrevida de estos
pacientes se acorta siendo de 40% a 60% en 5 años. Los
pacientes que se reinfectan están en riesgo de presentar
lesión hepática severa como el desarrollo de hepatitis
colestática fibrosante que se acompaña de pérdida a corto
plazo del hígado trasplantado. Se considera que estos
cuadros severos se presentan debido a la
inmunosupresión necesaria para evitar el rechazo del
órgano trasplantado que a la vez permite una replicación
exagerada del virus que al avasallar a la célula invadida
se transforma en citopático. La administración de
gammaglobulina hiperinmune B a altas dosis, desde el
mismo momento del trasplante y continuada por tiempo
indefinido protege al hígado de la reinfección 31. En los
pacientes, que previos al trasplante presentan replicación
activa del virus B, se recomienda comenzar tratamiento
pretrasplante con lamivudina la cual se ha de continuar
luego junto con la gammaglobulina32. Debido a que
existen reservorios del virus B fuera del hígado cualquier
medida terapéutica debe mantenerse por largo tiempo,
el frecuente desarrollo de resistencia a la lamivudina
puede requerir su sustitución en un momento dado por
otros nucleósidos o nucleótidos.
Pacientes en hemodiálisis y post-trasplantados de riñón
El paso a la cronicidad de la infección original por virus B
es más frecuente en sujetos inmuncomprometidos, esto
sucede hasta en 60% de pacientes en diálisis 33. Si bien la
vacunación rutinaria contra la hepatitis B ha disminuido
el porcentaje de pacientes en diálisis infectados con este
virus, un número significativo no responden a la vacuna.
El interferón ha demostrado efectividad en algunos
estudios en pacientes en diálisis, pero se acompaña de
efectos secundarios importantes. La lamivudina es mejor
tolerada y parece ser una opción superior pero con el
inconveniente del desarrollo de resistencia a largo plazo.
El adefovir debe utilizarse con cautela en estos pacientes
por su potencial nefrotóxico, siendo necesario hacer
ajustes de la dosis de acuerdo con el aclaramiento de la
creatinina: mantener la dosis habitual (10 mg/24 horas)
si el aclaramiento es mayor de 50 ml/min, 10 mg cada 48
horas si se encuentra entre 24 y 49 ml/min y 10 mg cada
72 horas si el aclaramiento de creatinina está entre 10 y
19 ml/min. En pacientes en hemodiálisis 10 mg cada 7
días luego de la diálisis.
Los tratamientos actualmente asequibles, si bien
controlan efectivamente la replicación viral y mejoran
las alteraciones hepáticas, no logran erradicar la infección
viral la cual ha de persistir luego del trasplante renal.
El paciente infectado con virus B sometido a trasplante
renal tiene riesgo de exacerbación de la hepatitis a
consecuencia de la inmunosupresión. La lamivudina
provoca remisión bioquímica y reducción de la carga viral
en 100% de los pacientes trasplantados infectados con
virus B 34 , pero puede sobrevenir resistencia al
medicamento por lo cual se investigan nuevas opciones
terapéuticas.
Hepatitis aguda severa
Aproximadamente 1% de los pacientes con hepatitis B
aguda desarrollan insuficiencia hepática fulminante. En
estas circunstancias el interferón está contraindicado
debido a que su efecto inmunoestimulador pudiera
incrementar aún más el daño hepático. Los pacientes que
no tienen opción a un trasplante de hígado pueden ser
tratados con lamivudina. En series pequeñas publicadas,
la lamivudina fue bien tolerada con resultados
beneficiosos por lo que los autores recomiendan iniciar
el tratamiento tan pronto surjan evidencias de importante
deterioro de la función hepática 35,36,37.
Coinfección HIV/VHB
La coinfección HIV/VHB es relativamente frecuente. En
Occidente, la prevalencia de antígeno de superficie del
virus B en sujetos HIV positivos es 10 veces mayor que
en la población general. Los pacientes coinfectados
presentan mayor incidencia de cirrosis y mortalidad al
compararlos con pacientes solo infectados con VIH. Para
el tratamiento de los pacientes coinfectados es necesario
tener en cuenta las interacciones entre los dos virus, el
sistema inmunológico y los medicamentos
antiretrovirales. Con el advenimiento de la terapia
antiretroviral de alta actividad (HAART),se ha descrito
mayor progresión de las lesiones hepáticas en pacientes
infectados con virus B, lo cual se ha atribuido a la
restauración de la actividad inmunológica que lesiona al
hígado infectado y también, al efecto hepatotóxico de los
medicamentos utilizados.
Con los limitados datos hasta ahora publicados no resulta
posible recomendar la monoterapia con interferón alfa2
en estos pacientes, ya que la respuesta beneficiosa ha
sido muy baja. Se requiere de estudios más extensos
incluyendo el uso de interferón pegilado solo y en
combinación con otros medicamentos para establecer la
eficacia y seguridad del interferón en el tratamiento de
estos pacientes coinfectados.
La lamivudina inhibe la replicación tanto del virus B como
del HIV. Los pacientes infectados por HIV y coinfectados
con virus B tratados con antiretrovirales que incluyen la
lamivudina a dosis altas , presentan una marcada
supresión del ADN VHB 38 que en un estudio, llegó a ser
indetectable al año hasta en 96,3% de los pacientes 39,
aunque la tasa de seroconversión a anti-e es baja. La dosis
recomendada de lamivudina en pacientes coinfectados
con HIV es de 150 mg dos veces al día. El problema lo
constituye el desarrollo de resistencia a la lamivudina,
que un estudio en este grupo de coinfectados, fue de 50%
a los 2 años y 90% a los 4 años de tratamiento 40. En los
pacientes que han desarrollado resistencia a la
lamivudina, la adición al tratamiento de 10 mg diarios de
Asociación Interamericana de Gastroenterología
adefovir dipivoxil controla nuevamente la replicación del
virus y provoca significativa disminución de la actividad
necroinflamatoria evaluada mediante biopsia hepática,41.
El tenofovir disoproxil fumarato (TDF) es el precursor del
tenofovir, un nucleótido que inhibe la transcriptasa
reversa que ha demostrado potente actividad in Vitro
tanto contra el virus B salvaje como el resistente a la
lamivudina; asimismo ha resultado activo contra VIH
resistentes a nucleósidos y ha sido aprobado su
utilización para el tratamiento de la infección por VIH 1 a
una dosis de 300 mg/día 42. Este medicamento se perfila
como una opción en el tratamiento antiretroviral de los
pacientes coinfectados, falta esperar la evolución de los
pacientes para determinar el grado de desarrollo de
resistencia a este medicamento a través de los años.
Tratamiento de niños
La eficacia del interferón alfa en niños con hepatitis
crónica B es similar a la del adulto con iguales efectos
secundarios. La dosis recomendada es de 6 millones de
unidades (MU) por metro cuadrado 3 veces por semana
con un máximo de 10 MU/día administrados durante 6
meses 43 . Alrededor del 30% de los niños con
transaminasas elevadas responden al tratamiento con
aclaramiento del antígeno-e 44 , lo que solo sucedió en
10% de los que presentaban transaminasas normales
previos al tratamiento 45.
La lamivudina ha resultado efectiva y segura en niños
con hepatitis crónica B. La dosis recomendada es de 3
mg/kg/día hasta un máximo de 100 mg/día. En un estudio
de niños con elevación de transaminasas mayor de 1,3
veces lo normal, al año de administrar el medicamento,
se demostró aclaramiento del antígeno-e en 26% y
seroconversión a anti-e en 22% de los pacientes
tratados46. Los resultados son mejores mientras más
elevados sean los niveles de transaminasas previas al
tratamiento. El desarrollo de resistencia al medicamento
ha resultado similar a la del adulto, alrededor de 20% en
el primer año.
Nuevos tratamientos en estudio
La necesidad de contar con nuevas opciones terapéuticas
que superen las dificultades actuales, ha motivado la
investigación en diversas áreas en busca de un
medicamento, o combinación de medicamentos, que
permita un control adecuado y eventual erradicación de
la infección por virus B, que, a pesar de las medidas de
control y la vacunación, sigue afectando alrededor de
350 millones de personas en todo el mundo. Se requiere
el desarrollo de terapias más efectivas para reducir la
morbilidad y mortalidad de la hepatitis crónica B.
En base al importante papel que juega el sistema
inmunológico para la erradicación o control de la
infección viral, se plantean nuevas modalidades de
inmunomodulación como el uso del interferón pegilado
comparando la monoterapia con la terapia combinada
con nucleósidos y nucleótidos. La timocina alfa es un
péptido que estimula la maduración de las células T e
incrementa numerosas funciones de dichas células.
Algunos estudios han sugerido que puede beneficiar a
ciertos pacientes infectados con virus B y ha sido
269
aprobado su uso para este fin sobre todo en países asiáticos.
Sin embargo, los estudios publicados muestran resultados
variables y su utilización en Occidente ha resultado
controversial 47, 48.
Los nucleósidos y nucleótidos actualmente en estudio
actúan por inhibición de la ADN VHB polimerasa. Entre
ellos, el entecavir ya se encuentra sometido a ensayos
de fase 3. Ha demostrado efectiva actividad supresora de
la replicación viral gracias a una potente inhibición de la
ADN VHB polimerasa, hasta 30 veces más potente que la
lamivudina. Tiene buena tolerancia y es efectivo contra
virus B resistente a la lamivudina 49. El entecavir inhibe
selectivamente al virus B y no tiene efecto inhibidor sobre
otros virus ADN como los herpes virus y citomegalovirus
ni contra virus ARN como el HIV. Otros nucleósidos/
núcleotidos en estudio como el tenofovir, emtricitabine,
telbivudine, clevudine, elvucitabine, valtorcitabine y B-
L-nucleósidos requieren en este momento de mayores
ensayos para definir su utilidad clínica50.
Se están investigando otras estrategias terapéuticas para
el inhibir al virus B por mecanismos distintos al de la
ADN VHB polimerasa. Entre ellos cabe destacar a los
derivados de la fenilpropenamida cuyo mecanismo de
acción es interfiriendo con los procesos de encapsidación
del virus. Nuevas modalidades en estudio incluyen, entre
otros, el uso de ribozimas, oligonucleótidos antisentido
y vacunas terapéuticas.
PUNTOS CLAVE
- El virus B inserta en el núcleo del hepatocito infectado
un microcromosoma viral que no puede ser reconocido
por el sistema inmunológico y que es capaz de persistir
por tiempo indefinido.
- El virus B no es citopático, el daño hepático lo provoca
el sistema inmunológico al destruir hepatocitos
infectados.
- La meta actual del tratamiento antiviral de la hepatitis
crónica B es suprimir la replicación viral al nivel más
bajo posible por el mayor tiempo permitido.
- Se justifica tratar a pacientes con niveles de
transaminasas al menos dos veces por encima de su
valor máximo considerado como normal.
- Se recomienda tratar a pacientes con hepatitis crónica
B antígeno-e positivo con niveles de ADN VHB sérico
mayor de 105copias /ml y mayor de 104 cuando se trata
de antígeno-e negativo.
- La respuesta serológica se caracteriza por desaparición
del antígeno-e y eventual aparición del anticuerpo
anti-e
- La respuesta virológica se caracteriza por el descenso
significativo de los niveles de viremia (a menos de 104)
o que eventualmente el ADN VHB se haga indetectable
en el suero.
- En la mayoría de los pacientes que presentan respuesta
sostenida la misma se mantiene por tiempo indefinido
y algunos sujetos llegan a negativizar con el tiempo el
antígeno de superficie.
270 Asociación Interamericana de Gastroenterología
- Pacientes con hepatitis crónica B antígeno-e positivo
responden mejor que los antígeno-e negativo
- Tres medicamentos actualmente aceptados: Interferón
alfa, Lamivudina y Adefovir
- El interferón se administra por 4 a 6 meses.
- Lamivudina y Adefovir requieren tratamiento
prolongado o indefinido, como mínimo de un año ya
que la suspensión precoz se acompaña de retorno de
la replicación viral activa.
- Nuevos nucleósidos y nucleótidos se encuentran en
fase avanzada de ensayo clínico.
PALABRAS CLAVE:
Tratamiento hepatitis viral, Hepatitis crónica B, Interferón,
Lamivudina, Adefovir dipivoxil
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1- Rehermann B, Ferrari C, Pasquinelli C, Chisari FV. The hepatitis
B virus persists for decades after patients recovery from acute
viral hepatitis despite active maintenance of a cytotoxic T-
lymphocyte response. Nat Med 1996;2:1104-8.
.
2- Malekzadeh R, Mohamadnejad M, Rakhshani N, et al.
Reversibility of cirrhosis in chronic hepatitis B. Clin
Gastroenterol Hepatol 2004;2:344-7.
3.- Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion:
implication on anti-hepatitis B virus therapy. J Gastroenterol
Hepatol 2003;18:246-52.
4 .- Buti M. Actualización en el tratamiento de la hepatitis crónica B.
Gastroenterología y Hepatología 2004;27:55-7.
5.- Wong DKH, Cheung AM, O´Rourke K, Naylor CD, Detsky AS,
Heathcote J. Effect of alpha-interferon in patients with hepatitis
B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann
Intern Med 1993;119:312-23.
6.- Niederau C, Heintges T, Lange S, Goldmann G, Niederau CM, Mohr
L, et al. Long term follow-up of HbeAg-positive patients treated
with interferon-alpha for chronic hepatitis B. N Engl J Med
1996;334:1422-7.
7.- Cooksley WGE, Piratvisuth R, Lee S-D, et al. Peg interferon alfa-
2ª(40kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-
positive chronic hepatitis B. J Vir Hepatitis 2003;10:298-305.
8.- Lampertico P, Del Ninno E, Manzini A, Donato MF, Rumi MG,
Lunghi G, et al. A randomised controlled trial of a 24 months
course of interferon-alpha 2b in patients with chronic hepatitis B
who had hepatitis B virus DNA without hepatitis B e antigen in
serum. Hepatology 1997;26:1621-5.
9.- Manesis EK, Hadziyannis SJ. Interferon alpha treatment and
retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis
B. Gastroenterology 2001;121:101-9.
10.- Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial
treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J
Med 1999;341:1256-63.
11.- Lok ASF, McMahon B. Chronic hepatitis B. Hepatology
2001;34:1225-41.
12.- Liaw Y-F, Leung NWY, Chang, et al. Effects of extended lamivudine
therapy in Asian patients with chronic hepatitis B.
Gastroenterology 2000;119:172-80.
13.- Zoulim F, Trepo C. Drug therapy for chronic hepatitis B: antiviral
efficacy and influence of hepatitis B virus polymerase mutations
on the outcome of therapy. J Hepatol 1998;29:151-68.
14.- Ling R, Mutimer D, Ahmed M, et al. Selection of mutations in
the hepatitis B virus polymerase during therapy of transplant
recipients with lamivudine. Hepatology 1996;24:711-3.
15.- Balzarini J, Herdewijn P, Rosenberg I, et al. Marked in vitro
antiretrovirus activity of 9-(2.phosphonyl-methoxyethyl)adenine,
a selective anti-human immunodeficiency virus agent. Proc Natl
Acad Sci USA 1989;86:332-6.
16.- Xiong S, Yang H, Westland CE, et al. Resistance surveillance of
HbeAg chronic hepatitis B (CHB) patients treated for two years
with Adefovir Dipivoxil (ADV). Program and abstracts of the 38th
Annual Meeting of the European Association for the Study of the
Liver; July 3-6, 2003; Geneva, Switzerland. Abstract 4543.
17.- Dusheiko G. Adefovir Dipivoxil for the treatment of HbeAg-positive
chronic hepatitis B: a review of the major clinical studies. J Hepatol
2003;39:S116-23.
18.- Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir Dipivoxil for the
treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N
Engl J Med 2003;348:808-16.
19.- Hadziyannis S, Tassopoulos N, Heathcote J, et al. Adefovir dipivoxil
for the treatment of patients hepatitis B e antigen negative chronic
hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:800-7.
20.- Schiff ER, Dienstag JL, Karayalcin S, et al. Lamivudine and 24
weeks of lamivudine/interferon combination therapy for hepatitis
B e antigen-positive chronic hepatitis B in interferon
nonresponders. J Hepatol 2003:38:818-26.
21.- Sanantonio T, Niro GA, Sinisi E, et al. Lamivudine/interferon
combination therapy in anti-HbeAg positive chronic hepatitis B:
a controlled pilot study. J Hepatol 2003;36:799-804.
22.- Schalm S. Combination therapy for chronic hepatitis B. J Hepatol
2003:39:S146-50.
23.- Perillo RF, Schiff ER, Han HWL, et al. The addition of adefovir
dipivoxil to lamivudine in decompensated chronic hepatitis B with
YMDD variant HBV and reduced response to lamivudine.
Hepatology 2001;34 Suppl:349ª.
24.- Schiff ER, Neuhaus P, Tillman H, et al. Safety and efficacy of
Adefovir Dipivoxil for the treatment of lamivudine resistant HBV
in patients post liver transplantation. Hepatology 2001;34
Suppl:446-A.
25..- Peters M, Hann HW, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone and in
combination with lamivudine suppresses YMDD mutant hepatitis
B virus replication: 48 weeks preliminary analysis. Hepatology
2002;36:374ª.
26.- Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B:
summary of a workshop. Gastroenterology 2001;120:1228-53.
27.- Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, et al. Efficacy of lamivudine
in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus
DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology
1999;29:889-96.
28.- Perillo RP. Acute flares in chronic hepatitis B: the natural and
unnatural history of an immunologically mediated disease.
Gastroenterology 2000;120:1009-22.
29.- Perillo R, Wright T, Rakela J, et al. A multicenter United States-
Canadian trial to asses lamivudine monotherapy before and after
liver transplantation for chronic hepatitis B. Hepatology
2001;33:424-32.
30.- Fontana RJ, Hann H-WL, Perrillo R, et al. Determinants of survival
in patients with decompensated chronic hepatitis B treated with
antiviral therapy. Gastroenterology 2002;123:719-27.
31.- Samuel D, Bismuth A, Mathieu D, et al. Passive immunoprofilaxis
after liver transplantation in HbsAg positive patients. Lancet
1991;337:813-5.
32.- Roche B, Samuel D. Liver transplantation for hepatitis B virus-
related liver disease: indications prevention of recurrence and
results. J Hepatol 2003;39:S181-9.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
33.- Bruguera M, Vidal L, Sánchez-Tapias JM, et al. Incidence and
features of liver disease in patients on chronic haemodialysis. J
Clin Gastroenterol 1990;12:298-302.
34.- Rostaing L, Henry S, Cisterne JM, et al. Efficacy and safety of
lamivudine on replication of recurrent hepatitis B after cadaveric
renal transplantation. Transplantation 1997;64:1624-7.
35.- Tillmann HL, Wedemeyer H, Hadem J, et al. Early lamivudine
therapy may prevent liver failure in patients with fulminant
hepatitis : Hepatology 2002;36:375A.
36.- Kondili LA, Osman H, Mutimer D. The use of lamivudine for
patients with acute hepatitis B (a series cases). J Viral Hepatitis
2004;11:427
37.- Garassini ME, Lara J, Orellana S. Lecuna V. Tratamiento con
Lamivudina de pacientes con hepatitis aguda por virus B severa.
Gastroenterología y Hepatología 2002; 25 (suplemento 2):20
(Abstract)
38.- Dore GL, Cooper DA, Barret C, et al. Dual efficacy of lamivudine
treatment in human immunodeficiency virus/hepatitis B virus-
co infected persons in a randomised, controlled study (CAESAR).
The CAESAR Coordinating Committee. J Infect Dis 1999;180:607-
13.
39.- Benhamu Y, Katlama C, Lunel F, et al. The effect of lamivudine on
replication of hepatitis B virus in HIV-infected men. Ann Inter.
Med 1996;125:705-12.
40.- Benhamu Y, Bochet M, Thibault V, et al. Long term incidence of
hepatitis B virus resistance to lamivudine in HIV-infected patients.
Hepatology 1999;30:1302-6.
41.- Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Safety and efficacy of
adefovir dipivoxil in patients co-infected with HIV-1 and
lamivudine-resistant hepatitis B virus: an open label pilot study.
Lancet 2001;358:718-23.
42.- Benhamu Y, Bochet M, Tubiana R, et al. Tenofovir disoproxil
fumarate suppresses lamivudine resistant HBV replication in
patients coinfected with HIV/HBV. J Hepatol
200236(Suppl):138(abstract).
43.- Bortolotti F. Treatment of chronic hepatitis B in children. J Hepatol
2003;39:S200-S205.
44.- Sokal EM, Conjeevaram HS, Roberts EA, et al. Interferon alpha
therapy for chronic hepatitis B in children: a multinational
randomised controlled trial. Gastroenterology 1998;114:988-95.
45.- Lai CL, Lok AS, Lin HJ, et al. Placebo-controlled trial of
recombinant alpha 2-interferon in Chinese HbsAg-carrier children,
Lancet 1987;2:877-80.
46.- Jonas MM, Kelley DA, Mizerski J, et al. Clinical trial of lamivudine
in children with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002;346:1706-
13.
47.- Chien RN, Liaw YF, Chen TC, et al. Efficacy of thymosin alpha1 in
patients with chronic hepatitis B: a randomised, controlled trial.
Hepatology 1998;27:1383-7.
48.- Mutchnick MG, Lindsay KL, Schiff ER, et al. Thymosin alpha 1
treatment of chronic hepatitis B: results of a phase III multicenter,
randomized, double blind and placebo controlled study. J Viral
Hep 1999;6:397-403.
49.- Lai C-L, Rosmawati M, Lao J, et al. Entecavir is superior in
reducing HBV DNA in patients with chronic hepatitis B infection.
Gastroenterology 2002;123:1831-8.
50.- Buti M, Esteban R. Entecavir, FTC, L-FMAU, LdT and others. J
Hepatol 2003;39:S139-42.
271
E NFERMEDADES H EPÁTICAS A UTOINMUNES
HEPATITIS AUTO – INMUNE
Eduardo Luiz Rachid Cancado*
INTRODUCCIÓN
La Hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad
inflamatoria crónica del hígado que se presenta
preferencialmente en mujeres jóvenes y lleva a la
destrucción progresiva del parénquima hepático en
ausencia de tratamiento inmunosupresor.
A pesar que la causa de la enfermedad permanece
desconocida, las evidencias disponibles apuntan a un
disturbio de la inmunorregulación, caracterizado por la
presencia de niveles elevados de gammaglobulinas,
autoanticuerpos circulantes e infiltrado inflamatorio portal
exuberante con predominio de plasmocitos.
El diagnóstico requiere la identificación de enfermedad
hepatocelular, en la mayoría de las veces en mujeres,
caracterizada por aumento predominante de los niveles
de aminotransferasas en relación a los niveles de
fosfatasas alcalinas; hipergammaglobulinemia, reactividad
de anticuerpos anti músculo-liso (AAML), antimicrosomales
de hígado y riñón tipo 1 (AAMFR- 1), antinucleares (AAN)
anticitol hepático de enfermedad autoinmune
concomitante en el paciente en cuestión o en familiares
de primer grado, alteraciones histológicas sugestivas
(hepatitis de interfase, infiltración plasmocitaria y rosetas
de hepatocitos); respuesta adecuada al tratamiento
especifico. De forma complementaria es necesario excluir
enfermedades hepáticas más frecuentes como la hepatitis
por virus A, B,C, enfermedad hepática alcohólica,
esteatohepatitis no alcoholica y hepatitis medicamentosa.
Paralelamente deben ser consideradas la exclusión de
hemacromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de
alfa 1 antitripsina, cirrosis biliar primaria y colangitis
esclerosante primaria.
(*): Profesor Asociado de la Disciplina de Gastroenterología
clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad
de Sao Paulo (FMUSP)
(**): Medico Asistente de la Disciplina de transplante y cirugía
del hígado de la FMUSP
Doctor en Gastroenterología por la FMUSP
( * * * ) : Coordinador de la Unidad de Gastroenterología y
Hepatología del Hospital Portugués de Bahía
Doctor en Gastroenterología por la FMUSP
272 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Alberto Queiroz Farías**
Paulo Lisboa Bittencourt***
PATOGENIA
Los mecanismos patógenos de HAI son desconocidos, la
mayoría de los auto-anticuerpos circulantes en la hepatitis
autoinmune no tienen especificidad para el hígado ni son
reconocidamente patogénicos. En el pasado, se dio mucha
importancia al anticuerpo antiproteína especifica del
hígado (anti-LSP) Entre tanto ese anticuerpo es muy
heterogéneo reaccionando tanto con fracciones de
antígenos específicos para el hígado humano como
también para otros órganos y para otras especies. Dentro
del complejo antigénico LSP fue aislado el receptor de a
asialoglicoproteína (RASGP) cuyo anticuerpo
correspondiente el anti-RASGP, reconoce la glicoproteina
de la membrana hepatocelular. El anti-RASP esta presente
en la mayoría de los pacientes con HAI. Entre tanto, también
es detectado en otras enfermedades crónicas del hígado y
por ese motivo, ha sido más reconocido como marcador de
agresión periportal que como marcador especifico de la
HAI (1-3).
Los principales locus envueltos en la predisposición
genética a la HAI se encuentran en el complejo principal
de histocompatibilidad (antígenos del HLA) en el brazo
corto del cromosoma seis. Las moléculas del HLA son
glicoproteínas de membrana que presentan antígenos al
receptor del linfocito T. Ellas presentan polimorfismo
acentuado, principalmente en las regiones donde ocurre
la unión con el antigeno. Esas regiones son denominadas
bolsones cuyos aminoácidos influencian la afinidad de
unión de la molécula de HLA a péptidos antigénicos. Se
cree que la asociación de moléculas HLA con enfermedades
autoinmunes trasmite la propensión de determinadas
moléculas de ligarse a auto – antígenos.
Diferentes antígenos HLA fueron asociados a HAI en
diferentes poblaciones. En los EE.UU y en Europa la
predisposición genética a HAL-1, cuyos marcadores son el
AAML y el AAN, fue asociada a las moléculas de HLA-DR3 y
DR4 codificadas por los alelos DRB1*0301 y DRB1*0401
(4,5); en el Japón, México y Argentina a los antígenos HLA
- DR4, codificados por los alelos HLA – DRB1*0405,
DRB1*0404 y DRB1*0405, respectivamente (6-8) y el
antigeno HLA – DR13, en Argentina y en Brasil, codificado
por el alelo DRB1*1301 (6,9-11).
Un análisis de las secuencias de aminoácidos codificados
por los alelos HLA-DR3 y DR4 reveló la presencia de un
aminoácido común en la posición 71 de la cadena B de la
molécula HLA-DR. La mayoría de los pacientes con esos
alelos presentaba en esta posición residuo de lisina (lys
71) la posición 71 se sitúa en el bolsón 4 de la molécula de
HLA y tiene un papel importante en la unión de la molécula
a antígenos y en la presentación de péptidos antigénicos
al receptor del linfocito T. Los alelos, que no exhiben lisina
en esta posición, presentan arginina, sustitución que no
altera las características físico-químicas del bolsón 4. Se
supone que de esta forma esas diferentes moléculas se
unen al autoantígeno común responsable del
desencadenamiento de la enfermedad.
Por otro lado el análisis de las secuencias de aminoácidos
codificados por el alelo DRB1*1301, asociado a HAI-1 en
América del Sur, reveló la presencia de ácido glutámico en
la posición 71, residuo que confiere al bolsón 4 de las
moléculas propiedades físico-químicas distintas,
sugiriendo probablemente, la presencia de auto-antígenos
diferentes asociados a la susceptibilidad a la enfermedad
en Brasil y en Argentina (2,3)
La comparación de los aminoácidos codificados por los
alelos asociados a HAI-1, en esos países revelo la presencia
de residuo común de valina en la posición 86, que pasó
entonces a su asociado la susceptibilidad al HAI-1 en esos
países (10,11).
Contrariamente a lo observado en la HAI Tipo 1, la HAI Tipo
2, cuyos marcadores son el AAMFR-1 y el AACM-1 fue
asociada principalmente al HLA-DR7 en Brasil (9). En
relación a la HAI Tipo 3, el marcador genético más frecuente
en 23 pacientes brasileros con el AAAHS fue el HLA-DRS
(52.2%) el HLA-DRI3 estuvo presente (47.8%) casi
exclusivamente en los pacientes que exhibían
simultáneamente el AAAHS y el AAML (12), De forma
semejante, en pacientes de los EE.UU, la frecuencia del
HLA-DR3 fue mayor en pacientes que eran positivos para
el AAAHS. Como el HLA DR3 es más frecuente en la HAI-1
en esta población, esa diferencia pierde un poco de
importancia cuando se compara con la mayor prevalencia
del HLA-DR3 en brasileros, una vez que fue la única
situación en que ese marcador inmunogenético estuvo
asociado a la mayor susceptibilidad primaria al desarrollo
de la enfermedad.
Otros locus fueron relacionados a la HAI, incluyendo
polimorfismos en el alotipo Gm de la inmunoglobulinas,
en el gen de la región constante de la cadena B del receptor
del linfocito T.
La asociación entre el polimorfismo en el promotor del
gen del factor de necrosis, tumoral alfa (TNF-alfa) en la
molécula de adhesión CTLA-4 (14-17) y la susceptibilidad
a la HAI ha sido investigada en diferentes poblaciones, de
diferentes orígenes étnicos, con resultados contradictorios.
El TNF -alfa es una potente citocina inmunomoduladora y
pro-inflamatoria que ha sido implicada en la patogénesis
y en la gravedad de varias enfermedades auto-inmunes.
El CTLA-4 es una molécula de adhesión que es expresada
en células T activadas, ligándose al receptor B7 expresadas
por células presentadoras de antígenos. Una Inter-relación
entre el CTLA-4 y el receptor B7 produce señal negativa
para la proliferación de células T y puede mediar una
apoptosis. En la población brasilera la susceptibilidad
Asociación Interamericana de Gastroenterología 273
genética a la HAI no fue asociada a ningún genotipo de
TNF-alfa o de CTLA-4 (18, 19).
La expresión hepatocelular en la HAI es medida por células
por citotoxicidad celular directa, mediada por citocinas del
tipo 1, o por anticuerpos, mediada por citocinas tipo 2 (20).
Se desconoce entretanto, el blanco antigénico responsable
del desencadenamiento de la enfermedad. Linfocitos T
activados, preponderantemente con fenotipo auxiliador
(CD4 +) son encontrados en sangre periférica y en los
espacios porta del hígado
Estas células exhiben marcadores de activación (receptor
para interleucina – 2 y HLA-DR) son oligoclonales y
presentan respuesta proliferativa frente a algunos epítopos
reconocidos por los autoanticuerpos, principalmente
péptidos del CYP2D6 (antigeno blanco del AAMFR-1) y del
RASGP. Una proliferación de esas células es bloqueada
cuando anticuerpos anti-HLA-DR son adicionados al medio
de cultivo, lo que no ocurre con anticuerpos anti-HLA-DQ y
el anti HLA-DP, indicando que la restricción del
reconocimiento antigénico es modulada in vitro por
moléculas de HLA-DR (20-24). Linfocitos T citotóxicos CD8+
son encontrados también en el infiltrado portal
principalmente en las áreas de interfase, próximas a las
áreas de necrosis en sacabocado (20,21). Varios agentes
potencialmente desencadenantes de la enfermedad fueron
propuestos e incluyen virus (herpes virus, virus del
sarampión y los virus de la hepatitis A y C) drogas y toxinas
(1,3). En Argentina fue demostrada la ocurrencia de casos
de hepatitis aguda prolongada por el virus A asociada a
autoanticuerpos circulantes, en individuos con HLADR13,
que esta relacionado en América del Sur a mayor
susceptibilidad a la HAI (25).
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de HAI es establecido, sobre todo, por la
exclusión de otras causas de enfermedad hepática. Los
autoanticuerpos, que son sus principales marcadores
serológicos, pueden ser detectados en otras enfermedades,
principalmente las infecciosas y auto-inmunes y por ese
motivo, deben ser interpretados en el contexto clínico. El
Grupo Internacional de Estudios de la Hepatitis
Autoinmune, estableció sistemas de puntajes, permitiendo
una clasificación del cuadro como HAI probable o definitivo.
Posteriormente en 1999, esos criterios fueron revisados
con la intención de mejorar la distinción de los casos de
colestásis (26).
A pesar que el sistema de puntajes ha tenido el mérito
innegable de uniformizar el diagnóstico de las formas
clásicas de HAI, todavía existen casos en que el diagnóstico
solamente puede ser establecido retrospectivamente,
después de respuesta terapéutica favorable al tratamiento
inmunosupresor, particularmente si hubiera recidiva de la
enfermedad después de la suspensión de la drogas (tabla
1).
 TABLA 1. SISTEMA DE SCORE PARA EL DIAGNÓSTICO DE marcadores y generalmente es de pronóstico sombrío.
HAI, REVISADOS EN 1999 Formas asintomáticas identificadas en exámenes de
Parámetros Score despistaje son muy raras.
Sexo femenino +2
Fosfatasa Alcalina: AST/ALT (número por encima de lo normal) En nuestra experiencia las manifestaciones
< 1,5 +2
1,5-3,0 0 autoinmunes asociadas al HAI son más frecuentes en
> 3,0 -2 los pacientes con anticuerpos antinucleares y/o anti-
Globulinas, Gamaglobulinas o IgG (número por encima de lo normal)
>2,0 +3 mitocondriales positivo, es menos frecuente en
1,5-2,0 +2 aquellos con AAML aislado, probablemente porque la
1,0-1,5 +1
<1,0 0 última forma es más frecuente en niños y adultos
Auto-anticuerpos (títulos de la IFI )
Adultos: AAN, AAML, AAMFR-1 jóvenes. Se destacan como enfermedades auto-
>1/80 +3 inmunes asociadas a las tiroidopatias auto-inmunes,
1/80 +2
1/40 +1 la enfermedad reumatoide, la anemia hemolítica auto-
< 1/40 0
Niños AAN, AAML, AAMFR-1
inmune y la enfermedad celiaca. En la HAI no hay
>1/20 +3 asociaciones de otras enfermedades auto-inmunes tan
Niños AAN, AAMFR-1
1/10 - 1/20 +2 bien definidas como ocurre, por ejemplo, en la cirrosis
Niños AAML
1/20 +2
biliar primaria en que hay asociación bien nítida con
1/10 0 el síndrome de Sjogren (síndrome sicca) y la
Anticuerpos antimitocondriales positivos -4
Marcadores Virales
esclerodermia (forma CREST) (27). Pacientes con
Anti-VHA IgM, AgHBs o anti-HBc IgM positivo -3 cuadros importantes de hipokalemia, debilidad
Anti-VHC y RNA de VHC positivo -3
Anti-VHA IgM, AgHBs, anti-HBc IgM o anti-VHC negativos +3 muscular acidosis metabólica espontánea y litiasis
Historia de uso reciente de drogas hepatotóxicas positiva/negativa -4/+1 renal deben ser investigados para el diagnóstico de
Consumo alcóholico: < 25g/dia +2
> 60g/dia -2 acidosis tubular renal completada.
Otra enfermedad auto-inmune en el paciente o en familiar de primer grado +2
Histología: Hepatitis de Interface +3 La forma parcial asintomática, puede ser encontrada
Roscetas +1
Infiltrado inflamatorio acentuado predominantemente de células plasmáticas +1 en hasta 50% de los pacientes con HAI. No se sabe si
Ninguna de las alteraciones anteriores -5 esta manifestación, también encontrada comúnmente
Alteraciones biliares sugestivas de CBP y CEP -3
Otra alteración sugestiva de otra etiología -3 en otras enfermedades hepáticas auto-inmunes o
Auto-anticuerpos auxiliares en pacientes con AAN, AAML o AAMFR-1 negativos
AAAHS/antihígado y páncreas, AACH-1, anti-LSP, anti-RASGP, antiantígeno de metabólicas, estará relacionada al factor auto-inmune
membrana plasmática de hepatocito humano o antifracción glicoesfingolipídea de o se presentará como manifestación funcional.
membrana plasmática del hepatocito, anticuerpo anticitoplasma del neutrófilo:
positivo/negativo +2/0
HLA DR3 o DR4 en caso de negatividad para los auto-anticuerpos (puede ser adaptado a +1 La presencia de anticuerpos antitúbulo colector,
variaciones geográficas) principalmente en pacientes HAI2, sería evidencia a
Respuesta Terapéutica
Completa +2 favor de manifestación auto-inmune (28). En la tabla
Recidiva durante o después de la retirada del tratamiento por respuesta completa +3 2, están representados los principales parámetros
Inicial
clínicos y bioquímicos de los diversos tipos de HAL. A
Diagnóstico definitivo: antes de tratamiento >15
después de tratamiento >17 titulo de comparación, fueron representados los mismos
Diagnóstico probable: antes de tratamiento 10-15 parámetros de pacientes con cirrosis biliar primaria.
después de tratamiento 12-17 Posiblemente existen variaciones geográficas y raciales
MANIFESTACIONES CLINICAS en las manifestaciones clínicas de la HAI. En estudio en
Cualquier paciente, en cualquier grupo etáreo, con que se comparan las características de los pacientes con
manifestación inicial de Hepatitis aguda o crónica HAI-1 del Brasil con las de aquellos acompañados en la
agudizada, en que los marcadores virales sean negativos, clínica Mayo (Rochester,E.U.A), pacientes brasileros con
debe ser investigado sintomáticamente debida a la HAI-1 fueron significativamente más jóvenes y tuvieron
posibilidad de HAI, aún con autoanticuerpos negativos. menor frecuencia de enfermedades auto-inmunes
Cerca del 10% de los pacientes con HAI, no tienen esos asociadas que los norteramericanos. Los niveles de amino
marcadores y el diagnóstico será establecido por el transferasas y de gammaglobulinas fueron más elevados
conjunto de datos clínicos y laboratoriales y con las en los sudamericanos, que también presentan más
alteraciones encontradas en el examen histológico del comúnmente el AAML. En contraste, los pacientes de los
hígado. Con todo, las formas de presentación inicial de la Estado Unidos exhibieron niveles más bajos de albúmina
HAI más comunes en nuestro medio son los cuadros y mayor frecuencia del AAN.
semejantes a hepatitis aguda en mujeres jóvenes, La diferencia importante que podría explicar las diferencias
principalmente niños y adolescentes. entre las dos poblaciones fue la mayor expresión del
En menor proporción, manifestaciones generales HLADR13 en brasileros. El HLADR3 se presentó igualmente
específicas como adinamia y astenia pueden ser en ambos grupos, en cuanto el HLADR4 fue menos
observadas aisladamente. Todavía la HAI se presenta como frecuente en los brasileros.
cirrosis hepática descompensada, con hemorragia Los resultados del estudio en que se compararon
digestiva secundaria a hipertensión portal o ascitis. norteamericanos de raza blanca y negra con HAI refuerzan
Eventualmente, manifestaciones extrahepáticas, la existencia de diferencias en el comportamiento de la
especialmente artralgia pueden ser las quejas más enfermedad en un mismo país, en una misma área
importantes. La hepatitis fulminante es poco frecuente, geográfica.
más común en los pacientes con HAI-2 y en la HAI sin

274 Asociación Interamericana de Gastroenterología

 La HAI en negros parece ocurrir en pacientes más jóvenes Auto-anticuerpos hepáticos
y ser más grave que en los blancos, toda vez que 85% de los
Los autoanticuerpos son los marcadores más característicos
negros ya presentaban cirrosis en las biopsia hepática
de la HAI, pero no son patognomónicos. Son detectados en
inicial comparada con apenas 38% de los blancos. Los
cerca de 90% de los casos. Con excepción del AAAHS, todos
niveles de bilirrubinas fueron más elevados y la actividad
son identificados por inmunofluorescencia y cuanto más
de la protrombina menor, de la misma forma que en latino
elevados los títulos, mayor la correspondencia con el
americanos, no hubo susceptibilidad primaria a la HAI
diagnóstico de la HAI.
relacionada a los HLA DR34 y DR4. En este trabajo no fue
investigada la susceptibilidad al HLA DR13 (30). Se consideran títulos elevados, aquellos con valores encima
de 1/80.
Anticuerpo antimúsculo liso/anticuerpo antiactina
EXAMENES COMPLEMENTARIOS (AAA): Está presente en cerca de 70% de los casos. La
Exámenes bioquímicos
reacción típica de ese autoanticuerpo en la HAI es la que
Las transaminasas en general están elevadas en más de se observa en las capas musculares del estómago, en los
10 veces el valor normal, pero hay variación amplia. Al vasos, glomérulos y en las fibrillas de las células tubulares
contrario, los valores de fosfatasa alcalina raramente son renales de corte de riñón y estómago de ratón (figura 1). El
mayores que 5 veces. Los niveles de bilirrubinas también AAML con esas características generalmente corresponde
son extremadamente variables, desde formas anictéricas al anticuerpo que reacciona con antígenos de los
hasta cuadros con ictericia importante cuando la lesión microfilamentos de las células (33,34) (figura 2). La actina
hepatocelular es intensa, especialmente en las formas filamentosa (Actina F, polimerizada) es considerada el
fulminantes. Los niveles elevados de gammaglobulinas antígeno blanco del AAML. Las evidencias favorables a esa
caracterizan la HAI, especialmente las formas clásicas de afirmación son: a) la actina es el principal componente de
HAI-1, cuando el marcador es el AAML/AAA. La HAI-2 cursa los microfilamentos; b) la adsorción de sueros positivos
generalmente con niveles más bajos. Un dosaje para el AAML con actina negativa a fluorescencia en corte
sistemático de las inmunoglobulinas IgG, IgM y IgA no es de tejidos por células, c) la reacción de
necesario, pero conveniente para mejor caracterización inmunofluorescencia directa utilizando faloidina marcada
de los pacientes, especialmente de los pacientes con HAI- con fluorocromo proporciona la misma reacción de AAML/
2, que más frecuentemente pueden presentar deficiencia AAA por inmunofluorescencia directa (35). La faloidina es
aislada de IgA (31). Una particularidad observada en los la sustancia que tiene afinidad directa para la actina
pacientes con HAI-1 es la presencia de niveles elevados polimerizada. Las evidencias contrarias son: a)no se
de IgE, en ausencia de enfermedades parasitarias o consiguió la uniformización de la técnica de investigación
alérgicas. Los principales parámetros bioquímicos de los de AAA utilizando el antígeno blanco propuesto que consiga
pacientes con los diferentes tipos de HAI están sustituir la inmunofluorescencia en cultivo de células; b)
representados en la tabla 2. la adsorción del suero con actina G también negativa a la
reacción de inmunofluorescencia; c)
anticuerpos con el mismo patrón de
TABLA 2. PARÁMETROS CLÍNICOS Y BIOQUÍMICOS INICIALES DE LOS PACIENTES CON inmunoflorescencia en fibroblastos y
HAI TIPO 1, HAI TIPO 2, HAI TIPO 3, HAI SIN MARCADOR, HAI FORMA adsorbidos por la actina, generalmente de
VARIANTE CON ANTIMITOCONDRIALES Y CBP
clase IgA, fueron detectados en la enfermedad
celiaca en la ausencia de AAML, sugiriendo
Parámetros HAI-1 HAI-2 HAI-3 HAI-SM HAI-AAM CBP que en los microfilamentos existen diferentes
(valores normales) n=176 n=30 n=20 n= 13 n=18 n=85
antígenos blancos ;d) anticuerpos contra otras
18,1±14,6 8,2±8,3 24,5±14,7 28,4±16,6 39,7±19,1 48,6±12,1
Edad de inicio
[12] [4] [25] [30] [47] [49]
componentes de los microfilamentos, como
Sexo femenino 142 (81) 27 (90) 20 (100) 10 (77) 18 (100) 79 (93) alfa – actinina, caldesmon, miosina y DNAse,
Presentaçión aguda 126 (72) 20 (67) 15 (75) 8 (62) 11 (61) 22 (26) exhiben el mismo patrón observado en la HAI.
Signos y síntomas
44 (25) 4 (13) 5 (25) 2 (15) 7 (39) 63 (74)
crónicos Por esos motivos la mejor denominacion a
Hepatitis fulminante 6 (3) 6 (20) 0 3 (23) 1 (6) 0
Auto-imunidad asociada 18 (10) 6 (20) 7 (35) 3 (23) 7 (39) 30 (35)
estos anticuerpos es antimicrofilamentos, que
AST 416±372 266±210 337±384 525±433 326±248 56±67 es la mejor descripcion del que se ve a la
(18 U/L) [318] [194] [229] [468] [300] [40] inmunofluorescencia. En cerca del10% de los
ALT 345±291 268±221 334±314 391±311 333±330 56±60 casos de HAI-1, la reactividad del AAML no
(18 U/L) [261] [177] [251] [257] [196] [40]
γ-GT 101±95 80±125 67±58 134±89 103±63 282±212 tiene correspondencia con antigenos de los
(28 U/L) [68] [49] [47] [105] [87] [261] microfilamentos.
γ-globulinas 3,8±1,2 2,6±1,1 3,6±1,2 2,5±1,3 3,0±1,4 1,9±0,7
(0,7-1,6 g/dl) [3,8] [2,4] [3,4] [2,0] [2,8] Anticuerpos
[1,8] antinucleares.- Estan
Bilirrubinas 6,6±6,7 11,1±9,6 3,7±2,9 12,1±11,2 8,1±9,0 3,4±5,5
presentes en aproximadamente 50% de los
(0,2-1,0 mg/dl) [4,1] [9,3] [2,9] [9,6] [4,2] [1,6]
Albúmina 3,4±0,6 3,4±0,8 3,3±0,7 3,5±0,5 3,3±0,9 casos en asociacion con AAML-AAA y
3,7±0,6
(3,5-5 g/dl) [3,4] [3,5] [3,2] [3,6] [3,4] raramente con AAMFR-1. En otras series de
[3,7]
Colesterol 151±48 157±46 180±53 208±59 158±48 pacientes con HAI en que hay predominio de
287±211
(<200 mg/dl) [150] [152] [171] [188] [143] [252]
pacientes con inicio de enfermedad en edad
percentaje ( ); mediana [ ] Leyenda: HAI- hepatitis auto-inmune; AAM- anticuerpo adulta es el marcador más frecuente. Como
antimitocondrial; CBP- cirrosis biliar primaria; SM – sin marcador marcador aislado esta presente en cerca de
15% de los pacientes, siendo poco común

Asociación Interamericana de Gastroenterología 275

 FIGURA 1
Anticuerpos antimúsculo liso en cortes de riñón de ratón, con reacción
en vaso, glomérulo e fibrilas de células tubulares (patrón T)
FIGURA 2
Anticuerpos antimicrofilamentos – reacción en fibroblastos
humanos
encontrarlo en esa situación en niños (36,37). Los patrones
son variables sugiriendo antigenos-blanco diferentes en
la presencia del AAN.
En 81 pacientes con HAI-1 (casuística conjunta de pacientes
adultos y niños del Hospital de Clínica y el Instituto de la
Niñez de la USP) y con el AAN positivo, los patrones más
comunes fueron el puntillado en 43 (26.7%), o homogéneo
en 33 (20.2%), o nucleolar en 12 (7.4%) o de puntos nucleares
en 5 (3.1%) y el centromérico en 2 (1.2%) (37). Hay con
frecuencia asociacion de patrones, siendo más frecuente la
asociacion del homogéneo-puntillado y del puntillado-
nucleolar. Cuando se analizaron las especifidades antigénicas
se observa que el antihistona estuvo presente en 18.5 %, el
anti-Ro en 9.9%, anti-RNP en 4.9%, el anti-LA en 3.7% de 81
pacientes con AAN. El anti-Sm y el anti-DNA nativo no fueron
identificados en esta casuística. Todavia esos anticuerpos
pueden estar presentes independientemente de la presencia
del AAN por la inmunofluorescencia indirecta. Esa falta de
correspondencia entre la positividad del AAN y la reactividad
para las especifidades antigénicas, sin embargo paradojal,
puede ser más bien ejemplificada al observarse que en más
del 50% de las veces en que el AAN estuvo positivo no se
276 Asociación Interamericana de Gastroenterología
encontró cualquier positividad para una de las especifidades
antigénicas mencionadas. La explicacion para estas
observaciones es que probablemente los blancos antigénicos
del AAN en la HAI deben ser otros que los investigados.
Pacientes con AAN aislados tienen caracteristicas clínicas y
genéticas diferentes de los pacientes con AAML/AAA. Son
generalmente adultos, con manifestaciones autoinmunes
hepáticas, en especial manifestaciones reumatológicas,
niveles más elevados de enzimas canaliculares, enfermedad
hepática menos agresiva, respuesta completa al tratamiento
inmunosupresor y no presentan antigeno HLA-DR
predominante, tampoco el DR13 (37). Las diferencias entre
los pacientes con AAN aislado y los pacientes con AAML/AAA
con o sin reactividad para el AAN son evidencias de que el
grupo HAI-1, de la manera que es clasificado actualmente es
todavía heterogéneo.
Anticuerpo antimicrosoma del hígado y riñón tipo
1.- Es el marcador más importante de la HAI-2, presente en
cerca de 90% de los pacientes de ese sub grupo. El antígeno
blanco es el citocromo CYP2D6, proteína de 50 kDa
localizada en el retículo endoplasmático (38). Otras dos
bandas, de 56 y 66 kDa, son tambien identificadas menos
frecuentemente y no es poco comun detectar asociación de
bandas. Debe ser siempre investigado en la sospecha de
HAI en niños y en las formas fulminantes, siendo muy
infrecuente en adultos por encima de los 20 años.
Los niños con HAI-2 Y AAMFR-1 son significativamente más
jóvenes que aquellos con AAML/AAA. Pueden también ser
encontrados en pacientes con hepatitis C, pero normalmente
con títulos más bajos que en aquellos con HAI-2 (39,40).
La investigación del AAMFR-1 por la inmunofluorencencia
indirecta normalmente es suficiente para caracterizarlo.
Técnicas más sensibles y específicas para identificarlo,
como el inmunoblot y el ELISA usando antígenos extraídos
del hígado murino o antígenos recombinantes, deben ser
utilizadas para confirmar patrones poco característicos,
títulos bajos y mejor diferenciación con el antimitocondria
(39) (figuras 3 y 4). El AAMFR-1 reacciona con los túbulos
proximales y homogéneamente en todos los hepatocitos en
cuanto el antimitocondria reacciona con células de los
túbulos proximales y distales y con células parietales de la
mucosa gástrica.
FIGURA 3
Anticuerpos antimicrosoma de hígado y riñon tipo 1 – patrón de
fluorescencia en cortes localizados en la cortical
 FIGURA 4
Anticuerpos antimitocondriales – reacción en túbulos renales
dejando apenas los glomérulos no reaccionantes, en razón de
reactividad en los túbulos proximales y distales
Anticuerpo anticitosol hepático tipo 1.- Es considerado
también marcador de la HAI-2, presente en cerca del 30-40% de
los casos(39,41), siendo marcador aislado en aproximadamente
10%. El antígeno blanco es una ciclodeaminasa formimino
transferasa, proteína de 62 KDa(42). Presenta reacción difusa
en hepatocitos, a la inmunofluorescencia indirecta, exceptuando
los localizados alrededor de la vena centrolobular (figura 5).
Cuando esta presente en asociación con AAMF-1 es imposible
identificarlo con seguridad por la inmunofluorescencia, siendo
mandatoria su investigación utilizando antígenos extraídos del
hígado murino o humano, antígenos recombinantes o el propio
antígeno blanco específico, por inmunodifusión o
inmunoblot(39).
Si bien que el AACH-1 sea más frecuente en la HAI-2 (Con el
AAMFR-1) que en el HAI-1, 25% x 4% respectivamente, las
características clínicas, laboratoriales e inmunogenéticas
(HLA) de los pacientes con AACH-1 aislado, son más parecidas
con las de los pacientes con HAI-1 que con las de los
pacientes con HAI-2 y AAMFR-1. La asociación de la HAI-2
con el HLADR7 solo esta relacionada con los pacientes con
AAMFR-1, no siendo encontradas en pacientes con AACH-1
aislado. Por estas razones, los pacientes con HAI-2,
considerando los dos marcadores más importantes, no
constituyen también un grupo homogéneo de pacientes.
FIGURA 5
Anticuerpos anticitosol hepático – reacción en cortes de riñón de
ratón, con reacción menos intensa alre dedor de la vena
centrolobulillar.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 277
Anticuerpo antiantígeno hepático soluble /
antihígado y páncreas: detectado inicialmente por
técnica de radioinmunoensayo (43), la investigación de
ese anticuerpo fue positiva en pacientes con enfermedad
hepática, predominando el sexo femenino, con
hipergammaglobulinemia y buena respuesta a los
corticoesteroides. Sin embargo la mayoría de los pacientes,
presenta por la IFI, otro autoanticuerpo como marcador
que fue observado en sueros con positividad exclusiva para
el AAAHS, sugiriendo un nuevo grupo de HAI, el HAI-3.
Las publicaciones iniciales sobre la importancia de ese
auto-anticuerpo fueron todas provenientes de Alemania.
El estudio de ese marcadores en pacientes
norteamericanos, no obstante tenga confirmado su
especificidad para la HAI, no fue capaz de caracterizarlo
como marcador de tercer subtipo de HAI, pues estuvo casi
siempre asociado a otro auto-anticuerpo clásico de HAI
(AAML o AAN) (44). Además esta también presente en
enfermedades auto-inmunes colestásicas.
En estudios más recientes, mediante búsqueda de biblioteca
de cDN*/7ºA de linfoma humano con suero conteniendo
altas concentraciones de AAAHS, fue aislado el cloon cDNA
productor de una enzima, de peso molecular de 50 kDa, de
474 aminoácidos. La función exacta de esa proteína es
desconocida, aunque haya evidencias de que actúe en el
metabolismo de la serina selenocisteína (45,46). Ese
anticuerpo es el mismo anticuerpo antihígado y páncreas,
otro anticuerpo descrito previamente como marcador de la
HAI. Investigadores de Barcelona seleccionaron ese
anticuerpo a proteínas antigénicas asociadas al UGA
supresor tRNA (tRNP (Ser)ser), por tanto sería anti-tRNP (ser)sec),
donde ser=serina y sec= selenocisteina) con positividad
en cerca de 50% de los pacientes con HAI-1 (47).
En 132 pacientes brasileros con HAI estudiados por la
técnica de ELISA, 23 sueros fueron positivos (17,4 %), 16
eran AAML/AAA y apenas uno tenía AAN aislado. Ninguno
de los 16 pacientes con HAI-2 presentó ese anticuerpo, lo
que ocurrió en 6 de los 18 pacientes (33.3 %) con HAI que
no presentaban cualquier marcador serológico.
La presencia del AAAHS, más frecuente en pacientes con HAI-
1 y en pocos pacientes sin autoanticuerpos marcando las HAI,
ha sido argumento contra la existencia de la HAI-3. Más allá,
los pacientes con AAAHS aislado, presentan características
clínicas y bioquímicas parecidas con los del tipo 1. seria
entonces un tercer marcador de la HAI-1, después del AAML y
del AAN. Otra característica de los enfermos con AAAHS estaría
relacionada a mayor gravedad de la enfermedad. Es difícil
evaluar ese compartimiento en casuística con número
pequeño de casos con AAAHS aislado, una vez que en cerca de
50% de los pacientes con ese marcador, observamos el
HLADR13, que fue característica presente en pacientes
brasileros con cuadro clínico, en general, más grave de HAI,
cuando fueron comparados con pacientes norte-americanos.
A diferencia, estudios prevenientes del Reino Unido
encontraron positividad extremadamente elevada de AAAHS
(58%) en pacientes con HAI-1 y HAI-2. El experimento utilizado
fue el primero para detectar anticuerpo dirigidos contra
epítopos que conforman el antígeno tRNP ( ser)sec expresado
en células eucariotas. Si esos resultados se confirmaran
constituirían un argumento contrario a la existencia de un
tercer tipo de HAI (48). Usando técnica semejante, el AAAHS a las observadas en la CBP (52). Esos hallazgos en nada
fue detectado principalmente contra antígenos alteran la respuesta terapéutica y no se tornan obstáculos
conformacionales, en cerca de 10% de pacientes con hepatitis a la obtención de remisión de actividad. Lesiones biliares
C y en hasta 27% cuando el AAMFR-1 estuvo presente (49). intensas, floridas y la presencia de granuloma, ductopenia
y colestasis son características de la CBP y no son
Histología hepática
encontradas en la HAI.
Aunque no haya alteración histológica patognomónica, la
Pacientes con formas de hepatitis grave, en que se observa
presencia de necrosis importante en sacabocado (hepatitis
extensas fajas de necrosis del parénquima hepático,
de interfase) de actividad lobular moderada a intensa, de
pueden eventualmente presentar dificultad en la definición
necrosis en puente, de infiltrado inflamatorio
del diagnóstico histológico. Esas formas, como todas las
linfoplasmocitario moderado a intenso y de rosetas
otras que no constituyen las formas clásicas de la HAI, como
apuntan para un diagnóstico probable de HAI a despecho
veremos a continuación, tienen el diagnóstico dificultado
de otras manifestaciones clínicas. Una evaluación conjunta
por los parámetros adoptados por el grupo internacional
de esos patrones histológicos tiene alta especificidad y
de estudios de la HAI y por tanto deben ser analizadas por
alto valor predictivo positivo, pero baja sensibilidad para
separado.
la HAI. El diagnóstico histológico de la HAI fue realizado
en solamente 40% de los pacientes con diagnóstico clínico FORMAS VARIANTES DE LA HAI
VARIANTES
de HAI. Una evaluación conjunta de los parámetros
No hay una uniformización universal de esas formas de
“necrosis en sacabocados” y “hepatitis lobular ”, de
presentación de las enfermedades autoinmunes hepáticas.
moderada a grave intensidad, en la ausencia de agregados
En todas las situaciones en que el paciente no se presenta
linfoides portales, con todo, tiene una especificidad de 81%
con las formas clásicas de la HAI, esta caracterizada una
y valor predictivo de 68%. Por otro lado, el examen
forma de variante (53). Asi pacientes con características
histológico tiene valor predictivo negativo de solo 57%.
de HAI y alteraciones colangiográficas sugestivas de
Como consecuencia la ausencia de características
colangitis esclerosante primaria son denominados
histológicas de la HAI no excluye el diagnóstico en 43% de
portadores de colangitis esclerosante auto-inmune (54).
los pacientes (50).
Este suceso debe ser investigado en hombres con HAI, en
La biopsia hepática adquiere fundamental importancia en pacientes con asociación de la HAI y enfermedad
los pacientes de sexo masculino, en los pacientes con inflamatoria intestinal, en enfermos que a pesar del
cuadro clínico bioquímico e inmunoserológico incompletos, tratamiento, presentan niveles persistentemente elevados
en pacientes sin autoanticuerpos o con marcadores no de gamaglutamil transferasa y fosfatasa alcalina.
tradicionales, como los anti-mitocondriales. Segundo el
Pacientes con HAI sin reactividad para los auto-anticuerpos
grupo internacional de estudios de la HAI has recomendado
clásicos caracterizan las formas sin marcadores.
indicarla siempre, en enfermos con el cuadro clásico, si
hay buenas condiciones de coagulación con el objetivo de El diagnóstico de HAI en estas circunstancias muchas veces
estadiaje y acompañamiento terapéutico. es difícil y con frecuencia es hecho retrospectivamente. El
hecho que la hepatitis aguda o crónica responda al
En situaciones en que la biopsia adquiere importancia
tratamiento con corticoide e inmunosupresor no quiere
capital en el diagnóstico y el paciente no presenta
decir necesariamente que se trate de HAI. Después de la
condiciones clínicas para realizarla, iniciamos el
suspensión del tratamiento, el retorno de la actividad de
tratamiento inmunosupresor en la expectativa de obtener
la enfermedad es un argumento altamente sugestivo para
mejoría de la función hepática. En verdaderos casos de
el diagnóstico definitivo de HAI.
HAI, se observa mejoría suficiente para realizar tal
procedimiento, sin perjuicios importantes para la Pacientes con hepatitis crónica y positividad para el
informaciones diagnósticas. anticuerpo antimitocondrial con confirmación de la
reactividad para el anti-M2 (contra las enzimas piruvato
En nuestra experiencia, las alteraciones histológicas
deshidrogenasa, alfaceto ácido deshidrogenasa y
generalmente apuntan para enfermedad crónica en la gran
alfacetoglutarato deshidrogenasa apuntarían tanto para
mayoría de los casos, como también en aquellos con
formas híbridas con la CBP cuanto para una forma variante
presentación aguda. En el momento en que fue posible
de la HAI caracterizada por el anticuerpo antimitocondria
realizar la biopsia hepática en 171 pacientes con HAI (143
positivo. En nuestra experiencia, la positividad del
con HAI-1 y 28 con HAI-2) 41.5% y 25.1% presentaban
antimitocondria ocurre en cerca del 5% de los casos del
cuadro histológico de cirrosis hepática y hepatitis crónica,
HAI. Son pacientes que presentan características
con alteraciones estructurales en estadío 3
bioquímicas, histológicas y de respuesta terapéutica de la
respectivamente (29). No es imposible después del
HAI clásica (tabla 2) sin colestasis. Hay referencias en la
tratamiento efectivo de por lo menos 2 años observar
literatura de casos con insuficiencia hepática fulminante,
reducción del componente fibrótico y disminución del
experiencia que también compartimos (55). La mayor parte
puntaje “alteraciones estructurales”, en la biopsia del
presenta simultáneamente AAN o AAML con especificidad
control, (51).
para antígenos de los microfilamentos. En el seguimiento
Lesiones biliares generalmente de baja a moderada a largo plazo ningún paciente desarrolló cirrosis biliar
intensidad pueden ser observadas con frecuencia en las primaria. De esa forma consideramos que enfermos con
formas clásicas de la HAI, principalmente las que recuerdan características de HAI y positividad para el anticuerpo

278 Asociación Interamericana de Gastroenterología

antimitocondrial deben ser tratados como las formas
clásicas de la enfermedad.
Conducta terapéutica similar a los cuadros clásicos de HAI
puede ser necesaria aún en la presencia de marcadores
de replicación del VHC. Con todo, la reactividad de anti-
anticuerpos no es característica contraria a la respuesta
terapéutica satisfactoria al interferón.
TRATAMIENTO
La HAI habitualmente evoluciona a cirrosis hepática y
raramente entra en remisión espontánea, lo que justifica
el tratamiento en la tentativa de impedir su progresión
para formas más graves de la enfermedad. De modo
general, esta justificado el tratamiento de todo paciente
que reúna los criterios para el diagnóstico probable o
definitivo de HAI, particularmente los enfermos con buena
reserva funcional hepática, sintomáticos y con importante
actividad inflamatoria en la biopsia hepática. Para los
pacientes con formas leves de la enfermedad,
especialmente los ancianos asintomáticos, la indicación
y los beneficios del tratamiento son menos claros.
Los portadores de cirrosis avanzada en el momento del
diagnóstico tienden a presentar actividad inflamatoria
menos intensa y menor respuesta terapéutica, de forma
que la indicación de tratamiento de esos casos es
discutible, principalmente si hubiera señales de
descompensación como al presencia de ascitis, situación
asociada a un elevado riesgo de infecciones graves como
la peritonitis bacteriana espontánea. Los pacientes que
reúnen los criterios diagnósticos de HAI y no poseen los
característicos auto-anticuerpos también son candidatos
a recibir tratamiento inmunosupresor idéntico a lo
utilizado en la HAI clásica, pues 83% pueden entrar en
remisión.
Inducción de la Remisión.- Dos esquemas terapéuticos
son igualmente efectivos en la inducción de la remisión
clínica, bioquímica e histológica en la HAI: la monoterapia
con corticoesteroides y su asociación con un antimetabolito
de las tiopurinas, generalmente la azatioprina.
Habitualmente si la dosis inicial de corticoesteroide fuera
de 1mg/kg/día no se asocia la azatioprina. En el esquema
de combinación de drogas comúnmente se administra la
prednisona o la prednisolona en la dosis de 0.5 mg/kg/día
y la azatioprina 50 mg por día para pacientes adultos. Las
drogas son administradas por vía oral, por la mañana y en
dosis única.
En los esquemas de monoterapia de la Clínica Mayo (56)
la dosis inicial de 60 mg de prednisona es administrada
diariamente por una semana, 40 mg por otra semana más,
30 mg por dos semanas y como mantenimiento 20 mg/día.
Entre tanto, resultados similares empleando dosis
iniciales menores, fueron reportados en estudios del Royal
Free Hospital, en Inglaterra (57)
No habiendo contra-indicaciones, iniciamos en pacientes
adultos 30 mg/día de prednisona y 50 mg/día de azatioprina.
Es prudente evaluar al paciente en 15 días para analizar la
tolerancia a las drogas. Hay casos graves de mielotoxicidad
secundaria a la azatioprina y de descompensación
diabética y disturbios psiquiátricos producidos por el
Asociación Interamericana de Gastroenterología 279
corticoide. Después de 30 días, la dosis del corticoide es
reducida a 20 mg/día en cuanto la dosis de azatioprina
será de 50-75 mg/día. Después de 60 días un nuevo ajuste
es recomendado, disminuyendose la prednisona a 15 mg/
día. La dosis de los medicamentos en los meses
subsiguientes dependerá de los efectos colaterales
presentados pero en general la dosis de prednisona variará
de 5 a 15 mg/día y la de azatioprina de 50 a 150 mg/día.
Como regla general, los pacientes necesitarán de terapia
combinada para la obtención de revisión histológica.
Los corticoesteroides actuan disminuyendo rápidamente
la producción de inmunoglobulinas incluyendo los anti-
anticuerpos, al corregir el defecto de función de la célula T
supresora (58). Las azatioprina, por otro lado, actuaría
lentamente en las celulas NK (59), llevando más de seis
meses para depletarlas de la circulación, lo que
probablemente explicaría la razón de esa droga de no
diferir del placebo en la inducción de la remisión de la HAI
(60). Por eso los corticoesteroides son considerados drogas
de elección para la inducción de la remisión y deben formar
parte de los esquemas terapéuticos con esa finalidad.
Sería preferible utilizar la prednisolona porque,
teoricamente, la conversion hepática de la prednisona en
prednisolona, metabolito activo, estaría alterada por la
hepatopatia (61). No existe estudios controlados
comparando las dos drogas en el tratamiento de la HAI o
demostrando claramente la superioridad de una sobre la
otra, no se justifica la utilización de prednisolona por lo
que es más cara.
El esquema combinado es el más recomendable para la
mayor parte de los pacientes. En otro estudio de la Clínica
Mayo, comparando la prednisona en la dosis de 20 mg/día,
administrándola en días alternos con reducción progresiva
de la dosis y la prednisona asociada a la azatioprina, se
concluyó que la asociación de las dos drogas es el
tratamiento inicial de elección porque permite mayores
índices de remisión histológica y reducción de los efectos
colaterales del corticoesteroide (62).
El esquema combinado es de elección para mujeres en la
menopausia, en los portadores de osteoporosis, síndrome
de Cushing e hipertensión arterial porque la azatioprina
actúa como droga reductora de la dosis de corticoesteroide,
evitando o minimizando sus efectos colaterales. El
corticoesteroide aisladamente, por otro lado es la mejor
elección para los pacientes citopénicos, con antecedentes
de enfermedad maligna y para mujeres en el inicio de la
gestación.
Los resultados de los esquemas con corticoesteroides en
días alternos son inferiores (60), por eso pueden ser
utilizados en niños en la tentativa de mantener el
desarrollo físico adecuado. La pulsoterapia con
corticoesteroides fue insuficientemente estudiada y los
resultados existentes no la recomiendan. En torno de 45%
de los pacientes que utilizaron la pulsoterapia presentaron
efectos colaterales graves inducidos por la droga como
catarata, hipertensión arterial, psicosis y diabetes,
comparados a apenas 10% con el esquema combinado. El
uso de corticoesteroides, en dosis elevadas, esta asociado
a alteraciones cosméticas que pueden representar
disminución de la adherencia del paciente al tratamiento.
Los efectos colaterales de la azatioprina incluyen hepatitis
colastásica nausea, vómitos y citopenia. Parecen ser
dependientes de las dosis y ocurren en menos de 10% de
los pacientes recibiendo hasta 50 mg diarios. Citopenias
graves por hipersensibilidad son complicaciones en el
inicio del tratamiento y deben ser cuidadosamente
investigadas. Ha sido implicada en el desarrollo de
hiperplasia nodular regenerativa lo que implicará mayor
riesgo de hemorragia digestiva por hipertensión portal.
Existe preocupación en cuanto al desarrollo de neoplasias
malignas en los pacientes que reciben azatioprina,
principalmente en dosis elevadas, riesgo que parece ser
pequeño, no suplantando los beneficios de su uso.
Si hubiera necesidad de emplear dosis diarias más altas
para mantener las aminotransferasas y las
gammaglobulinas en niveles normales, se debe sopesar
entre el desarrollo de altos índices de efectos colaterales
o la persistencia de elevación de las enzimas hepáticas
dos o tres veces el valor normal. Por otro lado el uso de
azatioprina sola como tratamiento de mantenimiento
también es recomendado, después de haber sido obtenidas
la normalización bioquímicas, con terapéutica combinada
(63). No optamos por esta práctica, porque raramente
obtenemos remisión de la actividad histológica, a pesar
de la persistencia de niveles normales de las enzimas.
Duración y Monitorización del tratamiento: Se
recomienda evitar la suspensión del uso de las drogas antes
de los dos años de normalidad de los exámenes
laboratoriales. Antes de suspender el tratamiento, es
necesario realizar una biopsia hepática para confirmar que
no hay actividad inflamatoria. Aún con exámenes
bioquímicos normales, la presencia de actividad
inflamatoria nos obliga al aumento de las dosis de las
medicaciones al contrario de tentar retirarlas. La
suspensión del tratamiento solamente deberá ser
intentada en los pacientes que pueden ser monitorizados
con frecuencia, pues podrá llevar a la descompensación
de la hepatopatía.
Son de 60 a 80% en dos años las tasas de remisión obtenidas
por el tratamiento inicial monoterápico o combinado (64).
Algunas pacientes permanecerán en remisión después de
la suspensión de las drogas, por tanto la mayor parte, 60 a
90% requerirá terapia de mantenimiento a largo plazo.
Clásicamente la respuesta terapéutica en la HAI es evaluada
por el dosaje periódico de aminotransferasas,
gammaglobulinas, albúmina y tiempo de protrombina y por
la repetición de la biopsia hepática. La respuesta completa
al tratamiento es definida por la normalización de las
aminotransferasas, bilirrubinas y gammaglobulinas y por
la ausencia de actividad de interfase. (grado de actividad
periportal 0 y 1).
Habitualmente, suspendemos la azatioprina de una sola
vez, mientras la dosis de corticoide es reducida a 2.5 mg
por semana. Se cuestiona si otras tentativas deberían ser
realizadas, después de la experiencia anterior con el
fracaso por el retiro de las drogas. Esa no es la proposición
de la Clínica Mayo, en que 21% de los pacientes obtuvieron
remisión sostenida después del tratamiento inicial y 28%
después del re-tratamiento. En 10 años se seguimiento,
280 Asociación Interamericana de Gastroenterología
47% de los pacientes obtuvieron remisión después de la
suspensión de la terapéutica (65)
La recidiva, definida como el aumento de los niveles de
aminotransferesas en dos veces el valor superior de la
normalidad, generalmente ocurre en el primer año después
del retiro de las drogas, pero es posible después de muchos
años.
Cuando ocurre, el esquema inmunosupresor debe ser
reintroducido en las dosis ya citadas. Los factores
asociados a la reactivación- de la enfermedad todavía están
mal definidos, por ello las suspensiones prematuras de
los medicamentos, curso prolongado de la enfermedad
antes del tratamiento, niveles elevados de
gammaglobulinas o desarrollo de cirrosis durante la terapia
y la incapacidad de la terapéutica de actuar sobre los
mecanismos patogénicos de la enfermedad parecen estar
implicados.
Hepatitis Autoinmune y gestación: En general, cursa
sin inconvenientes en las pacientes con buena reserva
funcional. El uso de azatioprina durante la gestación no
fue todavía totalmente determinado, aunque la incidencia
de malformación fetal es baja (66). Nuestra orientación es
retirarla a partir del momento en que se planea la gestación,
en cuanto la dosis de corticoesteroide sea elevada a 20
mg/día. El riesgo de empeoramiento de la enfermedad es
descrito, pero, en general la gestación es bien tolerada y
la actividad de la enfermedad se mantiene bajo control.
Damos preferencia a parto normal por los inconvenientes
de la laparotomía en hepatópatas crónicas. Reinstalamos
la azatioprina después del termino del periodo de lactancia.
Sin embargo hay riesgo de reactivación de la enfermedad
en el post parto lo que acarreará cambios en el esquema
terapéutico
Nuevas opciones de tratamiento: El tratamiento
clásico de la HAI es universalmente efectivo, en la inducción
y en el mantenimiento de la remisión de la actividad de la
enfermedad, estando asociado a efectos adversos
importantes y a tasas de fallas de 9 a 13% (1,67,68). El 13%
de los pacientes tratados, la respuesta terapéutica fue
considerada incompleta y, en otros 13% el uso de
corticoesteroide fue interrumpido debido a los efectos
colaterales incapacitantes (1.67). A pesar de eso cerca de
40 a 55% de los pacientes tratados desarrollan cirrosis
después de 10 años, a pesar de la respuesta clínica,
laboratorial e histológica obtenida durante el tratamiento
inmunosupresor (1.67).
En este contexto, diversas drogas fueron o están siendo
probadas como opciones para mejorar el control
farmacológico de la enfermedad, particularmente en los
pacientes que presentan contraindicaciones bien
definidas o intolerancia al régimen terapéutico habitual.
Deflazacort
Deflazacort: Es un derivado oxazolínico de la
prednisolona, que presenta pocos efectos colaterales sobre
el metabolismo óseo y de la glucosa. Fue utilizado en 15
pacientes en remisión bioquímica y en sustitución de la
prednisona y /o azatioprina, haciéndose la correspondencia
de dosis de 5 mg de prednisona para 7.5 mg de deflazacort.
Los buenos resultados iniciales y los poco efectos colaterales
observados justifica ensayos futuros evaluando su papel en
la inducción de la remisión (69).
Budesonida: Es un corticoide casi totalmente
metabolizado por el hígado durante el primer pasaje
después de la administración por vía oral. Presenta efecto
tópico importante, con la ventaja de que sus metabolitos
serán destituidos de su actividad glicocorticoide
significativa. En un estudio en que la droga fue empleada
en dosis de 6 – 8 mg/día en el inicio del tratamiento y de 2
– 6 mg/día para el mantenimiento, la budesonida fue eficaz
en la reducción de la inflamación, con bajos efectos
colaterales. Entre tanto, hubo reducción importante de los
niveles de cortisol plasmático en los pacientes que ya
presentaban cirrosis hepática, probablemente por la
presencia de shunts portosistémicos o por la disminución
de su metabolismo hepático (70). En otro estudio, la terapia
con budesonida, en pacientes que eran dependientes de
tratamiento continuado para prevenir la exacerbación de
la HAI, estuvo asociada a alta ocurrencia de falla terapéutica
y a efectos colaterales (71).
Ciclosporina: La ciclosporina (CyA) se liga a la ciclofilina,
formando un complejo que inhibe la actividad de la
calcineurina, una fosfatasa activada por el calcio,
impidiendo de este modo la activación de factores de
transcripción esenciales para la inducción de la
interleucina-2. La célula T no entra en la fase S del ciclo
celular, lo que resulta en inmunosupresión selectiva. Se
trata de una droga tóxica, lo que de cierta forma limita su
uso, pues su dosis debe ser ajustada para cada paciente, de
modo que pueda mantenerse un nivel adecuado en sangre.
La nefrotoxicidad es el principal efecto adverso. Otros
efectos colaterales incluyen hipertensión arterial,
hiperpotasemia, hipomagnesemia, hiperuricemia,
dislipidemia, hiperglicemia, neurotoxicidad (parestesias,,
cefalea, tremores, convulsiones y confusión mental),
hirsutismo, hiperplasia gingival y síndrome urémico-
hemolítico. A pesar de su toxicidad su uso es una alternativa
razonable para los pacientes no respondedores y/o
dependientes de dosis elevadas de corticoesteroides.
En un estudio abierto la C y A fue evaluada en la inducción
de la remisión de la HAI en 19 pacientes adultos, 9 de los
cuales no fueron tratados previamente con otras drogas
(72). Los pacientes recibieron la formulación en
microemulsión de la C y A.
La dosis utilizada fue 2 a 5 mg/kilo/dÍa, de modo de
mantener los niveles en valores entre 100 y 300 ng/ml.
Cerca de 16% de los pacientes tuvieron que descontinuar
el uso de la C y A debido a los efectos adversos. De los 15
pacientes que completaron los 6 meses de tratamiento, 14
obtuvieron remisión clínica completa de la HAI, de acuerdo
con los criterios del Grupo Internacional de Estudios de la
HAI. A pesar de haber habido mejora, no hubo remisión
histológica en ninguno de los 14 casos en que la biopsia
hepática fue realizada.
En estudio piloto, multicéntrico, incluyendo niños con HAI,
la C y A, en monoterapia fue administrada durante 6 meses,
seguida por dosis bajas de prednisona y azatioprina por 1
mes, suspendiéndose entonces la ciclosporina. De los
treinta pacientes tratados, 25 normalizaron la ALT en seis
meses y todos en un año de tratamiento. El índice de
Asociación Interamericana de Gastroenterología 281
crecimiento mostró tendencia a mejoría durante el
tratamiento y los efectos colaterales de la ciclosporina
fueron leves y desaparecieron durante el retiro de la
medicación (73). Esos resultados justificarían la utilización
de esa medicación en estudios clínicos ampliados. Con
todo la utilización de la C y A debe ser vista como una
opción terapéutica todavía a ser definida. Existe amplia
literatura acerca de la autoinmunidad inducida por esa
medicación, habiendo posibilidad de estar comprometida
en el desarrollo de la HAI “de novo” después del transplante
hepático (74).
Tacr olimus (FK
acrolimus -506): A pesar de no estar
(FK-506):
estructuralmente relacionados, el tacrolimus y la C y A
presentan acciones semejantes a nivel molécula y celular.
Aunque el mecanismo de acción sea semejante, inhibiendo
la trascripción de los genes de la interleucina-2 y la
activación de linfocito T, el tacrolimus es, in vitro, cerca de
10 a 100 veces más potente que la C y A.
El tacrolimus es también una droga tóxica cuyos efectos
colaterales son comunes a otras drogas inmunosupresoras
particularmente a la C y A. Los principales son
neurotoxicidad, nefrotoxicidad, hipertensión arterial,
hiperpotasemia, cefalea y alopecía.
Los datos disponibles al respecto en el uso del tacrolimus
en el tratamiento de la HAI todavía son preliminares. En
un estudio con un casuística reducida, su uso fue asociado
a respuesta favorable, sin embargo a costa de compromiso
leve de la función renal (75). En portadores de HAI
refractarios al corticoide, el tacrolimus fue adicionado al
esquema convencional (corticoide y azatioprina), en dosis
bajas con el objetivo de alcanzar niveles séricos en valores
máximos de 6 ng/ml. Fue posible suspender el corticoide
en la mayoría de los pacientes (76).
Micofenolato mofetil (MMF) En el hígado es convertido
en ácido micofenólico que inhibe a la inosina monofosfato
deshidrogenasa,, enzima que regula etapa importante en
las síntesis de purinas, llevando a la deplesión de
nucleótidos de guanina y a la inhibición de la síntesis de
DNA (77).
Los efectos adversos más comunes son diarrea, vómitos,
anemia, plaquetopenia y leucopenia. La mayor ventaja de
la droga es la inmunosupresión más selectiva que la
obtenida con la azatioprina. Pacientes que respondían poco
al tratamiento convencional fueron tratados con MMF, Igr
dos veces / día y cerca de 70% presentaron normalización
bioquímica después de tres meses de tratamiento. El
corticoesteroide tuvo dosis reducida, o fue suspendido,
hubo reducción de los marcadores de actividad inflamatoria
hepática y los efectos colaterales fueron infrecuentes (78).
Acido ursodeoxicólico.- Su uso en pacientes que
respondieron insatisfactoriamente al tratamiento
convencional de la HAI, esto es, que presentaron recidivas
o respuesta incompleta, fue asociado a reducción inicial,
no persistente, de los niveles de aminotransferasas y de
fosfatasa alcalina. Entre tanto no se demostró ni reducción
de la actividad histológica ni disminución de la dosis
necesaria de corticoesteroide (79). Tiene indicación
apenas en las formas variantes colestásicas, en especial
en la llamada colangitis esclerosante auto-inmune en
asociación al esquema de tratamiento para HAI. En
pacientes que persisten con alteraciones de enzimas
canaliculares, especialmente de la gammaglutamil
transpeptidasa, se puede optar por el uso del ácido
ursodeoxicólico con normalización de sus niveles.
TRASPLANTE HEPÁTICO
Las indicaciones de trasplante hepático en la HAI no
difieren de las indicaciones para otras enfermedades
hepáticas en fase final (80). De modo general se indica el
trasplante hepático cuando se considera que la expectativa
de sobrevida en un año del paciente sea menor e igual al
90%, lo que en la práctica significa incluir en lista de espera
a todos los pacientes que presentan puntaje de Child-Pugh
mayor o igual a 7 (Child-B). Habitualmente no incluimos
pacientes que no fueron sometidos a tratamiento adecuado
por periodo de por lo menos 1 año. Aun cuando el paciente
inicialmente presente puntaje de Child-Pugh mayor que
7, el tratamiento bien llevado ciertamente proporciona
mejoría de la función hepática, tornando el transplante
innecesario. Las excepciones para esa conducta son
representadas por los pacientes que ya presentaron
complicaciones de la enfermedad (episodios repetidos de
hemorragia digestiva, ascitis y peritonitis bacteriana) y
para los casos que se presentan con hepatitis fulminante,
cuando el tratamiento inmunosupresor no tiene efecto
inmediato. La presencia de fatiga intensa y el deterioro
progresivo del estado general también son aceptados en
muchos centros médicos como criterio para indicar el
transplante. El surgimiento espontáneo de ascitis en
pacientes bajo tratamiento inmunosupresor adecuado
debería llevar al médico a discutir la indicación de
trasplante en su paciente. En el paciente en que no se
observó remisión de la enfermedad y presenta ascitis a
pesar del uso de diuréticos, parece razonable tentar reducir
las dosis de las medicaciones inmunosupresores, para
dismunir el riesgo de infecciones mientras se espera el
trasplante. La institución de profilaxis antibiótica para la
peritonitis espontánea no esta definida . Es recomendable
que la reducción de las dosis de los inmunosupresores sea
conducida con extremo cuidado, porque la agudización de
la HAI sería poco tolerada por esos pacientes, que presentan
una reserva funcional hepática muy baja.
En razón de la posibilidad de recidiva de la HAI después
del trasplante y del mayor número de episodios de rechazo
agudo y crónico, el mantenimiento del uso de
corticoesteroide en el grupo de pacientes con
enfermedades auto-inmunes hepáticas, especialmente la
HAI a sido propuesto en diversos centros de trasplante
hepático. Todavía, se ha cuestionado esta opción
terapéutica, ya que 17 de 25 pacientes (68%) obtuvieron
éxito con el retiro del corticoide, con una media de
seguimiento de 22 meses (81).
Hay consenso sobre la recurrencia de la HAI después del
trasplante, con frecuencia entre 27% y 41% (82-84).
Entre tanto, se debe destacar que no se diagnostican casos
típicos de la enfermedad en sus formas iniciales. Estuvo más
relacionado a pacientes que llegaron al trasplante con la
enfermedad hepática mal controlada, esto es, con actividad
inflamatoria importante en el explante. Por esa razón aún el
paciente haya sido incluído en lista, el tratamiento de la HAI
282 Asociación Interamericana de Gastroenterología
debe ser propuesto y bien conducido hasta el momento del
trasplante. El uso de tacrolimus en vez de C y A parece
relacionarse también a un menor índice de recidiva de la
enfermedad. De la misma forma como ocurre con los
pacientes con HAI antes del trasplante, puede existir actividad
histológica de la recidiva de la enfermedad, en pacientes
asintomáticos y con bioquímica normal, sugiriendo que haya
necesidad de control histológico periódico(85).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Czaja AJ Autoimmune hepatitis. Evolving concepts and treatment
strategies. Dig Dis Sci 1995;40:435-56.
2. Czaja AJ, Manns MP, McFarlane IG, Hoofnagle JH. Autoimmune
hepatitis: The investigational and clinical challenges. Hepatology
2001, 31: 1194-1200.
3. Manns MP, Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: clinical
challenges. Gastroenterology 2001,120:1502-1517.
4. Czaja AJ, Strettell MD, Thomson LJ, Santrach PJ, Moore SB,
Donaldson PT, Williams R. Associations between alleles of the
major histocompatibility complex and type 1 autoimmune hepatitis.
Hepatology 1997;25:317-323.
5. Doherty DG, Donaldson PT, Underhill JA, Farrant JM, Duthie A,
Mieli-Vergani G, McFarlane IG, Johnson PJ, Eddleston AL, Mowat
AP, et al. Allelic sequence variation in the HLA class II genes and
proteins in patients with autoimmune hepatitis. Hepatology
1994;19: 609-715.
6. Fainboim L, Marcos Y, Pando M, Capucchio M, Reyes GB, Galoppo
C, Badia I, Remondino G, Ciocca M, Ramonet M M, Fainboim H,
Satz LS. Chronic active hepatitis in children. Strong association
with a particular HLA-DR6 (DRB11301) haplotype. Hum Immunol
1994;41:146-50.
7. Seki T, Ota M, Furuta S, Fukushima H, Kondo T, Hino K, Mizuki N,
Ando A, Tsuji K, Inoko H et al. HLA class II molecules and
autoimmune hepatitis susceptibility in Japanese patients.
Gastroenterology 1992;103:1041-47.
8. Vazquez-Garcia MN, Alaez C, Olivo A, Debaz H, Perez-Luque E,
Burguete A, Cano S, de la Rosa G, Bautista N, Hernandez A,
Bandera J, Torres LF, Kershenobich D, Alvarez F, Gorodezky C.
MHC class II sequences of susceptibility and protection in Mexicans
with autoimmune hepatitis. J Hepatol 1998;28:985-90.
9. Bittencourt PL, Goldberg AC, Cancado EL, Porta G, Carrilho FJ,
Farias AQ, Palacios SA, Chiarella JM, Abrantes-Lemos CP, Baggio
VL, Laudanna AA, Kalil J. Genetic heterogeneity in susceptibility
to autoimmune hepatitis types 1 and 2. Am J Gastroenterol
1999;94:1906-13.
10. Goldberg AC, Bittencourt PL, Mougin B, Cancado ELR, Porta G,
Carrilho FJ, Kalil J. Analysis of HLA Haplotypes in Autoimmune
Hepatitis Type 1: Identifying the Major Susceptibility Locus. Human
Immunology 2001;62:165-169.
11. Pando M, Larriba J, Fernandez GC, Fainboim H, Ciocca M, Ramonet
M, Badia I, Daruich J, Findor J, Tanno H, Canero-Velasco C, Fainboim
L. Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitis in
Argentina: evidence for differential genetic predisposition.
Hepatology 1999;30:1374-80.
12. Baeres M, Herkel J, Czaja AJ, Wies I, Kanzler S, Cancado ELR,
Porta G, Nishioka M, Simon T, Daehnrich C, Schlumberger W, Galle
PR, Lohse AW. Establishment of standardised SLA/LP
immunoassays: specificity for autoimmune hepatitis, worldwide
occurrence, and clinical characteristics. Gut 2002;51:259-264.
13. Czaja AJ, Donaldson PT, Lohse AW. Antibodies to soluble liver
antigen/liver pancreas and HLA risk factors for type 1 autoimmune
hepatitis. Am J Gastroenterol 2002;97:413-419.
14. Agarwal K, Czaja AJ, Jones DEJ, Donaldson PT. Cytotoxic T
lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphisms and
susceptibility to type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology,
2000;31:49-53.
15. Cookson S, Constantini PK, Clare M, Underhill JA, Bernal W, Czaja
AJ, Donaldson PT. Frequency and nature of cytokine gene
polymorphisms in type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology
1999;30: 851-56.
16. Whittingham S, Mathews JD, Schanfield MS, Tait BD, Mackay IR.
Interaction of HLA and Gm in autoimmune chronic active hepatitis.
Clin Exp Immunol 1981;43:80-86.
17. Manabe K, Hibberd ML, Donaldson PT, Underhill JA, Doherty DG,
Demaine AG, Mieli-Vergani G, Eddleston AL, Williams R. T-cell
receptor constant beta germline gene polymorphisms and
susceptibility to autoimmune hepatitis. Gastroenterology
1994;106:1321-1325.
18. Bittencourt PL, Palácios SA, EL Porta G, Drigo S, Carrilho FJ,
Laudanna AA, Kalil J, Goldberg AC. Autoimmune hepatitis types 1
and 2 in Brazil is not associated with polymorphisms in tumor
necrosis factor-a polymorphisms. J Hepatol 2001;35:24-28.
19. Bittencourt PL, Palácios SA, Cancado ELR, Porta G, Carrilho FJ
Laudanna AA, Kalil J, Goldberg AC. CTLA-4 gene polymorphisms
do not confer susceptibility to autoimmune hepatitis types 1 and 2
in Brazil. Liver. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:1061-6.
20. Kita H, Mackay IR, Van De Water J, Gershwin ME. The lymphoid
liver: Considerations on pathways to autoimmune injury.
Gastroenterology 2001;120:1485-1501.
21. Hashimoto E; Lindor KD; Homburger HA; Dickson ER; Czaja AJ;
Wiesner RH; Ludwig J. Immunohistochemical characterization of
hepatic lymphocytes in primary biliary cirrhosis in comparison with
primary sclerosing cholangitis and autoimmune chronic active
hepatitis. Mayo Clin Proc 1993;68:1049-65.
22. Lobo-Yeo A, Alviggi L, Mieli-Vergani G, Portmann B, Mowat AP,
Vergani D. Preferential activation of helper/inducer T lymphocytes
in autoimmune chronic active hepatitis. Clin. Exp. Immunol
1987;67:95-104.
23. Löhr H, Schlaak JF, Lohse AW, Böcher WO, Arenz M, Gerken G,
Meyer Zum Büschenfelde KH. Autoreactive CD4+ LKM-specific
and anticlonotypic T-cell responses in LKM-1 antibody-positive
autoimmune hepatitis. Hepatology 1996;24:1416-1421.
24. Löhr H, Treichel U, Poralla T, Manns MP, Meyer Zum Büschenfelde
K.H, Fleischer B. The human hepatic asialoglycoprotein receptor
is a target antigen for liver-infiltrating T cells in autoimmune chronic
active hepatitis and primary biliary cirrhosis. Hepatology
1990;12:1314-20.
25. Fainboim L, Canero Velasco MC, Marcos CY, Ciocca M, Roy A,
Theiler G, Capucchio M, Nuncifora S, Sala L, Zelazko M. Protracted,
but not acute, hepatitis A virus infection is strongly associated
with HLA-DRB1*1301, a marker for pediatric autoimmune hepatitis.
Hepatology 2001;33:1512-1517.
26. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, EL,
Chapman RW, Cooksley WGE, Czaja AJ , Desmet VJ, Donaldson PT,
Eddleston ALWF, Fainboim L, Heathcote J, Homberg J-C, Hoofnagle
JJ, Kakumu S, Krawitt EL, Mackay IR, MacSween RNM, Maddrey
WC, Manns MP, McFarlane IG, Meyer zum Büschenfelde K-H, Mieli-
Vergani G, Nakanuma Y, Nishioka M, Penner E, Porta G, Portmann
BC, Reed WR, Rodes J, Schalm SW, Scheuer PJ, Schrumpf E, Seki T,
Toda G, Tsuji T, Tygstrup N, Vergani D, Zeniya M. «International
autoimmune hepatitis group report: review of criteria for diagnosis
of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929-938.
27. Cancado ELR, Porta G. Autoimmune hepatitis in South America.
In: Manns MP, Paumgartner G, Leuschner U. Imunology and Liver.
Falk Symposium 114. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers,
2000:82-92.
28. Farias AQ. Acidose tubular renal nas doenças hepáticas: análise
dos fatores de risco. Tese de doutoramento na Disciplina de
Gastroenterologia da FMSUP, 2001, 93p.
29. Czaja AJ, Souto EO, Bittencourt PL, Cancado ELR, Porta G,
Goldberg AC, Donaldson PD. Clinical distinctions and pathogenic
implications of type 1 autoimmune hepatitis in Brazil and the
United States. J Hepatol. 2002;37:302-308.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 283
30. Lim KN, Casanova RL, Boyer TD, Bruno CJ. Autoimmune hepatitis
in African Americans presenting features and response to therapy.
Am J Gastroenterol 2001;96:3390-3394.
31. Homberg JC, Abuaf N, Bernard O, Islam S, Alvarez F, Khalil SH,
Poupon R, Darnis F, Levy VG, Grippon P, Opolon P, Bernuau J,
Benhamou JP, Alagille D. Chronic active hepatitis associated with
antiliver/kidney microsome antibody type 1: A second type of
autoimmune hepatitis. Hepatology 1987;7:1333-1339.
32. Porta G, Schneidwind KDR, bittencourt PL, Ribeiro CMF, Miura IK,
Pugliese RPS, Baggio V, Farias AQ, Kanamura C, Alves VAF, Goldberg
AC. High IgE levels are observed in a subset f patients with
childhood atoimmune hepatitis. Falk Symposium No 142.
Gastroenterology Week Freiburg 2004;142:12.
33. Bottazzo GF, Florin-Christensen A, Fairfaix A, Swana G, Doniach
D, Groeschel-Stewart U. Classification of smooth muscle
autoantibodies detected by immunofluorescence. J Clin Pathol
1976;29:403-410.
34. Cancado ELR, Vilas-Boas LS, Abrantes-Lemos CP, Novo NF, Porta
G; Silva LC, Laudanna AA. Heat serum inactivation as a mandatory
procedure for anti-actin antibody detection in cell culture.
Hepatology 1996;23:1098-1104.
35. Cancado ELR, Abrantes-Lemos CP; Vilas-Boas LS, Novo NF,
Carrilho FJ, Laudanna AT. Thermolabile and calcium-dependent
serum factors interfer with polymerized actin, and impair anti-
actin antibody detection. J Autoimmunity 2001;17:223-228.
36. Czaja AJ, Cassini F, Cataleta M, Valentini P, Bianchi FB. Antinuclear
antibodies and patterns of nuclear immunpfluorescence in type 1
autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 1997;42:1688-1696.
37. Della Guardia B. Caracterização antigênica e dos padrões do
anticorpo antinuclear nas doenças hepáticas auto-imunes». Tese
de Doutorado, Faculdade de Medicina USP, 2002.
38. Alvarez F, Bernard O, Homberg JC, Kreibich G. Anti-liver-kidney
microsome antibody recognizes a 50,000 molecular weight protein
of the endoplasmic reticulum. J Exp Med 1985;161:1231-1236.
39. Almeida MD. ‘Estudo comparativo entre as técnicas de detecção
do anticorpo antimicrossoma de fígado e rim tipo 1 e anticorpo
anticitosol hepático tipo 1 na hepatite auto-imune e na hepatopatia
pelo vírus C’. Dissertação de Mestrado, Faculdade de Medicina
USP, 2000.
40. Yamamoto AM, Cresteil D, Boniface O, Clerc FF, Alvarez F.
Identification and analysis of cytochrome P450IID6 antigenic sites
recognized by anti-liver-kidney microsome type-1 antibodies
(LKM1). Eur J Immunol 193;23:1105-1111.
41. Martini E, Abuaf N, Cavalli F, Durand V, Johanet C, Homberg JC.
Antibody to liver cytosol (anti-LC1) in patients with autoimmune
chronic active hepatitis type 2. Hepatology 1988;8:1662-1666.
42. Lapierre P, Hajoui O, Homberg JC, Alvarez F. Formimiotransferase
cyclodeaminase is an organ specific autoantigen recognized by
sera of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology
1999;116:643-649.
43. Manns MP, Gerken G, Kyriatsoulis A, Staritz M, Meyer-Zum-
Buschenfelde K.H. Characterization of a new subgroup of
autoimmune chronic active hepatitis by autoantibodies against a
soluble liver antigen. Lancet 1987;1:292-294.
44. Czaja AJ, Carpenter HA, Manns MP. Antibodies to soluble liver
antigen, P450IID6, and mitochondrial complexes in chronic
hepatitis. Gastroenterology 1993;105:1522-8.
45. Kernebeck T, Lohse AW, Grotzinger J. A bioinformatical approach
suggests the function of the autoimmune hepatitis target antigen
soluble liver antigen / liver pancreas. Hepatology 2001;34:230-
233.
46. Wies I, Brunner S, Henninger J, Herkel J, Kanzler S, Meyer zum
Buschenfelde KH, Lohse AW. Identification of target antigen for
SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis. Lancet.
2000;355:1510-1515.
47. Costa M, Rodrigues Sanchez JL, Czaja AJ, Gelpi C. Isolation and
characterization of cDNA encoding the antigenic protein of the
human tRNP(Ser)Sec complex recognized by autoantibodies from
 patients with type 1 autoimmune hepatitis. Clin Exp Immunol
2000;121:364-374.
48. Ma Y, Okamoto M, Thomas MG, Bogdanos DP, Lopes AR, Portmann
B, Underhill J, Dürr R, Mieli-Vergani F, Vergani D. Antibodies to
conformational epitopes of soluble liver antigen define a severe
form of autoimmune liver disease. Hepatology 2002;35:658-664.
49. Vitozzi S, Lapierre P, Djilali-Saiah I, Marceau G, Beland K, Alvarez
F. Anti-soluble liver antigen (SLA) antibodies in chronic HCV
infection. Autoimmunity 2004;37:217-22.
50. Czaja AJ, Carpenter HA. Sensitivity, specificity and predictability of
biopsy interpretations in chronic hepatitis. Gastroenterology
1993;105:1824-1832.
51. Schvarcz R, Glaumann H, Weiland O. Survival and histological
resolution of fibrosis in patients with autoimmune chronic active
hepatitis. J Hepatol 1993;18:15-23.
52. Czaja AJ, Muratori P, Muratori L, Carpenter HA, Bianchi FB.
Diagnostic and therapeutic implications of bile duct injury in
autoimmune hepatitis. Liver int 2004;24:322-9.
53. Czaja AJ. The variant forms of autoimmune hepatitis. Ann Intern
Med 1996;125:588-598.
54. Vergani D, Mieli-Vergani G Autoimmune hepatitis and sclerosing
cholangitis.Autoimmunity. 2004;37:329-32.
55. Kayacetin E, Koklu S, Temucin T. Overlap syndrome of primary
biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis with unusual initial
presentation as fulminant hepatic failure. Dig Liver Dis
2004;36:419-22.
56. Soloway RD, Summerskill WH, Baggentoss A, Geall MG, Gitnick
GL, Elveback IR, Schoenfield LJ. Clinical, biochemical and
histological remission in severe chronic active liver disease: a
controlled study of treatments and early prognosis.
Gastroenterology 1972;63:820-833.
57. Cook GC, Mulligan R, Sherlock S. Controlled prospective trial of
corticosteroid therapy in active chronic hepatitis. Q J Med
1971;40:159-185.
58. Nouri-Aria KT, Hegarty JE, Alexander GJ, Eddleston AL, Williams R.
Immunoglobulin G production in autoimmune chronic active
hepatitis. Effects of prednisolone on T and B lymphocyte function.
Clin Exp Immunol 1985;61:290-296.
59. Pedersen BK, Beyer JM. A longitudinal study of the influence of
azathioprine on natural killer cell activity. Allergy 1986;41:286-
289.
60. Murray-Lyon IM, Stern RB, Williams R. Controlled trial of
prednisolone and azathioprine in active chronic hepatitis. Lancet
1973;1:735-737.
61. Schalm SW, Summerskill WHJ, Go VLW. Prednisone for chronic active
liver disease: pharmakinetics, including conversion to prednisolone.
Gastroenterology 1977;72:910-913.
62. Summerskill WHJ, Korman MG, Ammon HV, Baggentoss AH.
Prednisone for chronic active liver disease: dose titration, standard
dose, and combination with azathioprine compared. Gut
1975;16:876-883.
63. Stellon AAJ, Keating JJ, Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R.
Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis
with azathioprine after corticosteroid withdrawal. Hepatology
1988;8:781-784.
64. Heneghan MA, McFarlane IG. Current and novel
immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis. Hepatology
2002;35:7-13.
65. Czaja AJ, Menon KV, Carpenter HA. Sustained remission after
corticosteroid therapy for type 1 autoimmune hepatitis: a
retrospective analysis. Hepatology 2002;35:890-897.
66. Heneghan MA, Norris SM, O’Grady JG, Harrison PM, McFarlane
IG. Management and outcome of pregnancy in autoimmune
hepatitis. Gut 2001;48:97-102.
67. Czaja AJ. Treatment of autoimmune hepatitis. In: Autoimmune
liver diseases. EL Krawitt, RH Weisner, M Nishioka (eds).
Amsterdam, Elsevier, 1998;499-515.
284 Asociación Interamericana de Gastroenterología
68. Van den Berg AP. Autoimmune hepatitis: pathogenesis, diagnosis
and treatment. Scand J Gastroenterol (Suppl) 1998;225:66-69.
69. Rebollo Bernardez J, Cifuentes Mimoso C, Pinar Moreno A, Caunedo
Alvarez A, Salas Herrero E, Jimenez-Saenz M, Herrerias Gutierrez
J. Deflazacort for long-term maintenance of remission in type I
autoimmune hepatitis. Rev Esp Enferm Dig 1999; 91:630-638.
70. Danielsson Å, Prytz H. Oral budesonide for treatment of
autoimmune chronic active hepatitis. Aliment Pharmacol Ther
1994;8:585-590.
71. Czaja AJ, Lindor KD. Failure of budesonide in a pilot study of
treatment-dependent autoimmune hepatitis. Gastroenterology
2000;119:1312-1316.
72. Malekzadeh RMD, Nasseri-Moghaddam S, Kaviani MJ, Taheri H,
Kamalian N, Sotoudeh M. Cyclosporin A is a promising alternative
to corticosteroids in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci
2001;46:1321-1327.
73. Alvarez F, Ciocca M, Cañero-Velasco C, Ramonet M, de Davila
MTG, Cuarterolo, M, Gonzalez T, Jara-Veja P, Camarena C, Brochu
P, Drut R, Alvarez E. Short-term cyclosporine induces a remission
of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol 1999;30:222-227.
74. Mieli-Vergani G, Vergani D. De novo autoimmune hepatitis after
liver transplantation. J Hepatol. 2004;40:3-7.
75. Van Thiel DH, Wright H, Caroll P, Abu-Elmagd K, Rodriguez-Rilo H,
McMichael J, Irish W, Starzl TE. Tacrolimus: a potential new
treatment for autoimmune chronic active hepatitis: results of an
open-label preliminary trial. Am J Gastroeterol 1995;90:771-6.
76. Aqel BA, Machicao V, Rosser B, Satyanarayana R, Harnois DM,
Dickson RC. Efficacy of tacrolimus in the treatment of steroid
refractory autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 2004;38:805-
9.
77. Sievers TM, Rossi SJ, Ghobrial RM, Arriola E, Nishimura P, Kawano
M, Holt CD. Mycophenolate mofetil. Pharmacotherapy
1997;17:1178-1197.
78. Richardson PD, James PD, Ryder SD. Mycophenolate mofetil for
maintenance of remission in autoimmune hepatitis in patients
resistant to or intolerant of azathioprine. J Hepatol 2000;33:371-
375.
79. Czaja AJ, Carpenter HA, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as
adjunctive therapy for problematic type 1 autoimmune hepatitis:
a randomized placebo-controlled treatment trial. Hepatology
1999;30:1381-1386.
80. Lucey MR, Kimberley AB, Everson GT, Fung JJ, Gish R, Keeffe EB,
Kneteman NM, Lake JR, Martin P, McDiarmid SV, Rakela J, Shiffman
ML, So SK, Wiesner RH. Minimal criteria for placement of adults
on the liver transplant waiting list: a report of a national conference
organized by the American Society of Transplant Physicians and
the American Association for the Study of Liver Diseases. Liver
Transpl and Surg 1997;3:628-637.
81. Trouillot TE, Shrestha R, Kam I, Wachs M, Everson GT. Successful
withdrawal of prednisone after adult liver transplantation for
autoimmune hepatitis. Liver Transpl Surg 1999;5:375-380.
82. Ayata G, Gordon FD, Lewis WD, Pomfret E, Pomposelli JJ, Jenkins
RL, Khettry U. Liver transplantation for autoimmune hepatitis: a
long-term pathologic study. Hepatology 2000;32:185-192.
83. Milkiewicz P, Gunson B, Saksena S, Hathaway M, Hubscher SG,
Elias E. Increased incidence of chronic rejection in adult patients
transplanted for autoimmune hepatitis: assessment of risk factors.
Transplantation 2000;70:477-480.
84. Reich DJ, Fiel I, Guarrera JV, Emre S, Guy SR, Schwartz ME, Miller
CM, Sheiner PA. Liver transplantation for autoimmune hepatitis.
Hepatology 2000 32 (Pt 1):693-700.
85. Duclos-Vallée J-C, Sebagh M, Rifai K, Johanet C, Ballot E, Guettier
C, Karam V, Hurtova M, Feray C, Reynes M, Bismuth H, Samuel D.
A 10 year follow-up study of patients transplanted for autoimmune
hepatitis: histological recurrence precedes clinical and biochemical
recurrence. Gut 2003;52:893-897.
Sindrome de Overlap
Dr. Jorge Findor
INTRODUCCIÓN
El mecanismo inmunológico que genera lesión en el
hígado puede actuar contra diferentes poblaciones
celulares, así como los hepatocitos y/o las células que
componen el epitelio de los conductos biliares. En los
últimos 50 años han sido claramente establecidas como
resultado de ese probable mecanismo autoinmune tres
entidades a saber: hepatitis autoinmune (HA), cirrosis biliar
primaria (CBP) y colangitis esclerosante primaria (CEP). El
diagnóstico diferencial entre estas tres enfermedades se
basa en la clínica, en la presencia de autoanticuerpos en
el suero y de un cuadro histopatológico compatible. A pesar
de ello en algunas instancias la enfermedad hepática
autoinmune puede afectar simultáneamente tanto los
hepatocitos como al epitelio biliar. Este hecho puede
dificultar el diagnóstico diferencial y en algunas
circunstancias el manejo terapéutico.
Algunos se plantean si el síndrome de sobreposición
realmente existe, a lo cual contestamos afirmativamente,
pero no ha sido todavía establecido si constituye una
entidad clínica independiente o simplemente refleja una
variante de algunas de las enfermedades autoinmunes.
La frecuencia de esta situación no ha sido aún claramente
establecida, sus límites son imprecisos y la nomenclatura
con la que se designa ha sido variable. Esta circunstancia
ha recibido varias denominaciones como variante
sindrómica, síndrome de sobreposición (“overlap
syndrome”) o “cross over syndrome” (1,2). Finalmente otros
consideran que no hay una verdadera sobreposición y que
este término implica una imprecisión en la posibilidad de
definir la enfermedad.
DEFINICIÓN
Se define como síndrome de sobreposicion a la presencia
de características clínicas, bioquímicas y/o histológicas de
dos entidades hepáticas autoinmunes en forma simultánea
o en forma consecutiva. Esta última situación ha sido
observada excepcionalmente. Las asociaciones más
frecuentemente observadas en la practica clínica son entre
CBP y HA en la población adulta y entre HA y CEP en la
población pediátrica (3).
Su frecuencia varía significativamente en diferentes
casuisticas. Este hecho se debe probablemente a los
distintos criterios empleados para definir este síndrome
como así también cual de la enfermedad hepática
Asociación Interamericana de Gastroenterología 285
autoinmune ha sido considerada como primaria. En muy
pocas ocasiones puede producirse un viraje de una a otra
enfermedad (4,5). Esta secuencia también ha sido
observada en pacientes con estadío terminal de CBP que
fueron trasplantados y en quienes aparece una HA en el
hígado trasplantado (6).
La asociación familiar de diferentes enfermedades
hepáticas autoinmunes es otro hecho que indicaría la
estrecha relación fisiopatogénica existente entre ellas (7).
Esta eventualidad es bastante más frecuente en la CBP
que en la HA.
Para algunos autores los pacientes con síndrome de
sobreposición deberían padecer de ambas enfermedades
en forma simultánea.
El síndrome de sobreposición podrá variar en su
presentación de acuerdo al predominio del componente
colestático o hepatítico (8).
La clasificación de síndrome de sobreposición dependerá
en parte de cual fue el diagnóstico original que se ha
efectuado. Así, por ejemplo, Chazouilliers y col aplican los
criterios mayores de HA y CBP para establecer el
diagnóstico de sobreposición. En la actualidad este criterio
es uno de los más aceptados y se lo conoce como criterio
francés (9).
Para otros el síndome de sobreposición es considerado
como un proceso más bien dinámico y referido para
aquellos casos en que una enfermedad con patente
colestática pasa a otra con patente hepatítica o viceversa.
SÍNDROME DE SOBREPOSICION ENTRE HA Y CBP
La asociación de CBP con fenómenos hepatíticos es la
forma mas frecuentemente observada en la población
adulta habiéndose comprobado hasta en un 20% de los
casos. Por el contrario estudiando pacientes con HA con
fenómenos de colestasis ese porcentaje desciende hasta
el 5% (10).
Chazouillieres y col (9), sobre un grupo de 132 pacientes
con diagnóstico de CBP establecido por 2 de los siguientes
3 criterios: elevación de la fosfatasa alcalina 2 veces por el
valor normal o gamma GT superando 5 veces el límite
superior, AMT positivo y biopsia hepática mostrando lesión
ductal florida. Estudiaron en ellos la presencia de 2 de los
siguientes 3 criterios de HA: nivel de ALT de por lo menos 5
veces por el valor normal, niveles de IgG sérica de por lo
menos 2 veces por el valor normal o presencia de factor
antinúcleo (FAN) y/o anticuerpo antimúsculo liso (AML) y
una biopsia hepática que muestra una moderada a severa
necrosis hepática de interfase. Aplicando estos criterios
12 de 132 (9%) pacientes con diagnóstico inicial de CBP
tenían también características simultáneas de HA.
En una reciente evaluación nuestra aplicando los criterios
del grupo francés en 483 pacientes, 222 de ellos con
diagnóstico de CBP y 261 con HA, hemos hallado 20
pacientes (4.1%) que presentaban rasgos de la otra
enfermedad ya sea simultáneamente o en forma
consecutiva (11). La relativamente baja frecuencia en
nuestro grupo de pacientes con síndrome de sobreposición
podría en parte deberse al alto número de pacientes con
HA, en los que se sabe que la prevalencia de este síndrome
es menor que en la CBP. Tres pacientes presentaron durante
el seguimiento un viraje a la otra entidad. Dos de ellos con
diagnóstico inicial de CBP y uno de HA, confirmando así la
rareza de esta variante de presentación.
El score propuesto originalmente por el grupo
internacional para el estudio de la HA ha sido modificado
en el año 1999 con el fin de poder identificar con mayor
certeza a los pacientes portadores de una HA y así poder
definir con mayor exactitud el llamado “síndrome de
sobreposición” (12). Para algunos este score diagnóstico
tendría una utilidad limitada en las diferenciación de los
cuadros colestáticos que se asocian con una HA (13, 14).
Colangitis autoinmune o colangiopatía autoinmune fueron
los términos utilizados para describir pacientes quienes
tenían las características clínicas, bioquímicas e
histológicas de CBP en ausencia de anticuerpos AMT, pero
con títulos elevados de FAN y/o AML. Estos pacientes tienen
un curso clínico y respuesta terapéutica similar a aquellos
pacientes con AMT positivo. Por tal motivo la colangitis
autoinmune es aceptada actualmente, por la mayoría de
los autores, como una variante de la CBP más que un
síndrome de sobreposición (15, 16).
SÍNDROME DE SOBREPSOSICIÓN ENTRE HA Y CEP
Esta asociación es infrecuente en la población adulta pero
es reconocida con creciente frecuencia en la población
pediátrica.
Recientemente en un grupo de 55 niños con todas las
características de HA en el momento de la presentación se
evaluó radiológicamente el árbol biliar encontrándose en
28 (51%) una colangiopatía. Los autores describen a este
cuadro como “colangitis esclerosante autoinmune” (CEA),
término aún en discusión y la consideran como una entidad
independiente (17). Se pudo identificar dos características
clínicas que diferenciaban los pacientes que tenían HA de
aquellos con CEA. Existía una mayor prevalencia de
enfermedad intestinal inflamatoria crónica en aquellos
con CEA y un mayor antecedente familiar de enfermedades
autoinmunes en los que tenían HA. Por otra parte el
pronóstico era mejor para los pacientes con HA. Los niños
con CEA tenían una frecuencia significativamente menor
de HLA II DR4 que aquellos con HA, pero la frecuencia era
similar de DR3, DR15 y DR13.
286 Asociación Interamericana de Gastroenterología
En otro estudio de la Clínica Mayo sobre 162 pacientes con
HA, 37 con CBP y 26 con CEP se encontró que en el 12% de
los primeros, el 19% de la CBP y 54% de las CEP hubo
evidencia de alguna combinación de estas enfermedades
lo que justificaba su clasificación como síndrome de
sobreposición (10).
En una serie reciente que incluía 32 niños con CEP pero
con clínica compatible de HA, en 5 de ellos la biopsia
hepática permitió confirmar el diagnóstico de
superposición de ambas enfermedades (18). Estos
hallazgos justificarían la realización de una colangiografía
en todo niño con HA y fenómenos de colestasis, con un
curso progresivo o mala respuesta a la terapéutica
inmunosupresora.
Existen también comunicaciones que describen el
síndrome secuencial del pasaje de una HA a una CEP en la
población adulta (19).
TRATAMIENTO
Está establecido en la HA que la respuesta a la
corticoterapia es observada en un elevado porcentaje de
casos, mientras que el beneficio de este tratamiento es
cuestionable en la CBP en especial por los efectos
secundarios que desencadena y no ha demostrado
beneficio alguno en la CEP. El ácido ursodesoxicólico
(AUDC) en cambio es efectivo en el tratamiento de la CBP
mejorando los parámetros bioquímicos, evita la progresión
histológica, disminuye la mortalidad y necesidad de
transplante (20). La respuesta al AUDC en dosis de 13-15mg/
kg/peso/día no parece depender de la presencia o ausencia
de AMT (21). Por lo contrario el efecto beneficioso del AUDC
en la CEP no ha sido observado con la dosis utilizada en la
CBP, pero se obtuvieron resultados más alentadores con el
empleo de dosis más elevadas, aunque estos hallazgos
deberían aún ser confirmados (22). Estas experiencias
sugieren que en los síndromes de sobreposición en los
cuales la enfermedad predominante es una CBP,
independientemente de la presencia de AMT, la respuesta
al tratamiento con AUDC es buena. Por el contrario si la
enfermedad dominante es la HA es esperable una mejor
respuesta utilizando corticoesteroides combinados o no
con AUDC. Por ello algunos autores han sugerido que la
respuesta terapéutica obtenida podría ser un parámetro a
tener en cuenta para definir la enfermedad predominante.
Otros sin embargo comunican buenos resultados con el
empleo de AUDC incluso en los casos con un componente
hepatítico acentuado (23).
En los casos de síndrome de sobreposición de aparición
secuencial el tratamiento será el correspondiente a la
enfermedad que predomina en cada período ya sea esta
HA o CBP.
El síndrome de sobreposicion entre HA y CEP aún no tiene
parámetros terapéuticos bien definidos. Se ha intentado
el uso de corticoesteroides obteniéndose beneficios
principalmente en la normalización de las
aminotransferasas. En otras circunstancias se ha utilizado
altas dosis de AUDC sobre todo en aquellos en los que
predomina los fenómenos colangíticos, aunque los
resultados de este tratamiento deben ser aún confirmados.
Por último el tratamiento combinado de corticoesteroides
y AUDC teóricamente debería contemplar ambos aspectos
de este tipo de sobreposición pero los resultados obtenidos
no parecen ser demasiados satisfactorios.
En los casos de CEA se ha sugerido un tratamiento
corticoesteroide con resultados comparables a los
obtenidos en la HA.
Podemos afirmar entonces que el tratamiento de los
síndromes de sobreposición aún no ha sido estandarizado.
Un enfoque práctico consiste en el tratamiento de la
enfermedad predominante ya sea esta hepatitíca o
colestática. En el caso de no obtenerse una respuesta
satisfactoria lo aconsejable sería introducir otra droga a la
que se está suministrando, sea esta AUDC o
corticoresteroides.
RESUMEN
La prevalencia de los síndromes de sobreposición no
parece diferir en las poblaciones hispánicas de nuestro
continente comparadas con aquellas norteamericanas y
europeas. Los límites estrictos que se deberían emplear
para el diagnóstico del síndrome de “overlap” son aún mal
definidos e imprecisos y ello explica en parte la divergencia
de su frecuencia en diferentes casuísticas. Ello ha llevado
a un sobrediagnóstico de este síndrome.
La CEP con fenómenos hepatitícos es la sobreposición más
frecuentemente observada en población pediátrica
mientras que en el adulto la circunstancia más frecuente
es la sobreposición de la CBP con HA.
No están aún debidamente aclarados los mecanismos
fisiopatogénicos que se traducen en un mayor componente
colestático o hepatítico y por ello aún no existen esquemas
terapéuticos estandarizados y validados para estos
síndromes. En rasgos generales si la enfermedad
predominante es colestática con el uso de AUDC se suelen
obtener resultados satisfactorios, mientras que en aquellas
circunstancias en que predominan los fenómenos
hepatíticos se debería plantear el tratamiento
inmunosupresor solo o combinado con AUDC.
En el futuro una mejor caracterización de los síndromes
de sobreposición y los mecanismos fisiopatogénicos
involucrados permitirán establecer mejores pautas
terapéuticas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Vogel A, Wedemeyer H, Manns M and Strassburg C Autoimmune
hepatitis and overlap syndromes.. J Gastroenterol Hepatol 17:
S389-398, 2002.
2. Ben Ari Z and Czaja A.Autoimmune hepatitis and its variant
syndromes. Gut 49:589-594, 2001.
3. Woodward J and Neuberger J. Autoimmune Overlap Syndromes.
Hepatology 33:994-1002, 2001.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 287
4. Colombato LA, Alvarez F, Cote J et al. Autoimmune
cholangiopathy: the result of consecutive primary biliary cirrosis
and autoimmune hepatitis? Gastroenterology 107;1839-1943,
1994.
5. Horsmans Y, Piet A, Brenard R, Rahier J et al. Autoimmune
chronic hepatitis responsive to immunosuppressive therapy
evolving into a typical primary biliary cirrhosis syndrome: a
case report. J Hepatol 21;194-198, 1994.
6. Jones D, James O, Portmann B, Burt A et al. Deveopment of
autoimmune hepatitis following liver transplantation for primary
biliary cirrhosis. Hepatology 30;53-57, 1999.
7. Findor J, Sordá J, Daruich J et al. Familial association in
autoimmune liver disease. Medicina 62:241-244, 2002.
8. Czaja A. Autoimmune liver disease. Curr Opin Gastroenterol
19:232-242, 2003.
9. Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L, Montembault S et al.
Primary Biliary Cirrhosis–Autoimmune Hepatitis Overlap
Syndrome: Clinical Features and Response to Therapy.
Hepatology 28:296-301, 1998.
10. Czaja A. Frequency and nature of the variant syndromes of
autoimmune liver disease. Hepatology 28;360-365, 1998.
11. Findor J, Sordá J, Gonzalez B et al. Overlap syndrome between
autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis. J Hepatol
S39;714, 2003.
12. Alvarez F, Berg P, Bianchi F et al. International Autoimmune
hepatitis group report: Review of criteria for diagnosis of
autoinmmune hepatitis. J Hepatol 31;929-938, 1999.
13. Chazouilleres O. Diagnosis of primary sclerosing cholangitis –
autoimmune hepatitis overlap syndrome: to score or not score?
J Hepatol 33:661-663, 2000.
14. Heathcote J. Overlap of autoimmune hepatitis and primary
biliary cirrhosis: an evaluation of a modified scoring system. Am
J Gastroenterol 97:1090-1091, 2002.
15. Brunner G, Klinge O. A chronic destructive non-suppurative
cholangitis-like disease picture with antinuclear antibodies
(immunocholangitis) Dtsch Med Wochenschr 112:1454-
1458,1987.
16. Devesa F, Ferrando MJ, Bustamante M et al. Autoimmune
cholangitis or autoimmune hepatitis with cholestatic
component. Gastroenterol Hepatol 24:143-144, 2001.
17. Gregorio G, Portmann B, Karani J et al. Autoimmune hepatitis/
sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: A 16 year
prospective study. Hepatology 33:544-553, 2001.
18. Wilshanski M, Chait P, Wade JA et al. Primary sclerosing
cholangitis in 32 children: clinical, laboratory and radiographic
features with survival analyses. Hepatology 22:1415-1422, 1995.
19. Abdo A, Bain V, Kichian K et al. Evolution of Autoimmune
Hepatitis to Primary Sclerosing Cholangitis: A Sequential
Syndrome. Hepatology 36:1393-1399, 2002.
20. Findor J y Sordá J. Cirrosis biliar primaria.
21. Gisbert J, Jones A, Pajares J et al. Review article: is there an
optimal therapeutic regimen for antimitochondrial antibody-
negative primary biliary cirrosis (autoimmune cholangitis)?.
Aliment Pharmacol Ther 17:17-27, 2003.
22. Harnois DM, Angulo P, Jorgensen RA, et al. High-dose
ursodeoxycholic acid as a therapy for patients with primary
sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 96;1558–62, 2001.
23. Joshi S, Cauch-Dudek K, Lindor K, et al. PBC with autoimmune
hepatitis features: Natural history and treatment with
ursodeoxycholic acid. Hepatology 35:409–13, 2002.
T ÓPICOS S ELECTOS EN G ASTROENTEROLOGÍA

TUMORES NEUROENDOCRINOS DEL APARATO

DIGESTIVO

Dr. Rodrigo Ubilluz Dhaga del Castillo*

PALABRAS CLAVE: TABLA 1. PONDERACIÓN DE LA MALIGNIDAD

Tumores neuroendocrinos del aparato digestivo. Revisión.
Estrategia del manejo clínico. Diagnóstico por imágenes. Carcinoide 100
Tratamiento quirúrgico. Resección agresiva. Oncolíticos.
Glucagonoma 80

INTRODUCCION Gastrinoma 75
Se denomina tumores neuroendocrinos del aparato
digestivo a los que tienen origen común en las células con Somatostatinoma 70
un fenotipo neuroendocrino que están dispersas en el
páncreas y la mucosa del tracto gastrointestinal. Son No funcionantes 50
tumores raros, pero se ha acostumbrado dispersar su
estudio nosológico en varios capítulos independientes: Insulinoma 10
enfermedad ulcerosa péptica (síndrome de Zollinger-
Ellison); neoplasias gástricas (carcinoide gástrico), Referencias: 1,2,46
neoplasias del intestino delgado (síndrome carcinoide),
neoplasias del páncreas (tumores endocrinos), neoplasias permitiendo, en una proporción substancial de la
endocrinas múltiples (MEN-1). En todo caso, la información casuística, supervivencias de varios años. Siendo evidente
suministrada por la tecnología moderna viene creciendo la incurabilidad, queda delante la acción terapéutica
en progresión geométrica. El objetivo concreto de esta individualizada para cada paciente. La Clasificación
monografía es revisar los aportes panamericanos revisada (año 2000) de la Organización Mundial de la Salud
pertinentes, dentro de parámetros editoriales atingentes se basa en criterios topográficos, citológicos, inmunohisto-
al espacio textual y el acopio bibliográfico.. El resultado es químicos y de biología hormonal y tiende a una meta:
una selección de tópicos básicos y publicaciones recientes pronóstico aplicable al manejo clínico 1
que conciernen a la estrategia del diagnóstico y la No obstante, no se ha respondido al requerimiento de los
terapéutica contemporáneos de estos fascinantes tumores. clínicos, de tal manera que siguen vigentes los índices de
FUNDAMENTOS agresividad, especialmente las metástasis . TABLA 2
Se ha usado nombres diversos: tumores carcinoides,
apudomas, tumores del páncreas insular, adenomas TABLA 2. INDICADORES DE AGRESIVIDAD.
pancreáticos endocrinos, neoplasias endocrinas no
Metástasis hepáticas.
funcionantes, nesidioblastoma, entre otros. Es frecuente
designarlos en la época actual como “tumores
Metástasis óseas.
neuroendocrinos pancreatogastroentéricos” o
“gastroentero-pancreáticos” o “del aparato digestivo”
Invasión de órganos, arterias venas, nervios.
(TNE-AD).
Los TNE-AD se caracterizan por un potencial maligno muy Metástasis linfáticas regionales y locales.
elevado, con una excepción: el insulinoma.TABLA 1 Sin
embargo, es peculiar que los estados clínicos avanzados Rapidez de crecimiento.
pueden evolucionar con grados diferentes de agresividad
Ubicación del foco primario de algunos tumores.
(*): Ex-Presidente de la Sociedad de Gastroenterología del Perú.
Celulares: grado de diferenciación; inmunohistoquimica.
Ex-Vicepresidente de la Sociedad Interamericana de
Endoscopía Digestiva.
Profesor Principal de Medicina, Universidad Nacional Referencias: 1,2,24,44
Mayor de San Marcos, Lima-Perú
rubilluz23@aol.com
rsiretul33@aol.com

288 Asociación Interamericana de Gastroenterología

En este dominio, la imagenología se encuentra en
posición privilegiada dentro de la estrategia
contemporánea para el manejo de los TNE-AD 2 TABLA 3
TABLA 3. ESTRATEGIA DEL MANEJO CLÍNICO DE LOS
TNE-AD FUNCIONANTES.
I Diagnóstico de síndromes característicos.
II Exámenes de laboratorio :
o Inespecíficos;
o Específicos de la secreción hormonal.
III Imagenología de metástasis hepáticas.
IV Imagenología del tumor primario.
V Evaluación comprehensiva e individualizada.
VI Terapéutica del tumor inmediata y a largo plazo.
Referencias: 2,43,44
IMÁGENES EN EL DIAGNOSTICO
Es irremplazable la perspicacia para sospechar
inicialmente, en el fondo de los síndromes típicos, la
hipersecreción hormonal y proceder a su confirmación por
el laboratorio. En la etapa siguiente se advierte que al
usar la imagenología el centro del interés son las
metástasis, y no el tumor primario, puesto que la presencia
de aquellas niega la posibilidad de curación quirúrgica y
restringe los pasos próximos. Se trata de tomar una
decisión clínica que debe sustentarse sobre la mejor
evidencia actual, derivada de la investigación en
pacientes.3 Hay que ponderar los factores actuantes, en
sus facetas útiles y en las que crean dificultades.
Factores tumorales propios
propios. Los TNE-AD son
estadísticamente raros. Las membranas celulares de la
gran mayoría tienen abundantes receptores de
somatostatina. Todos son hipervasculares. Varían en cuanto
a número, dimensiones, ubicación en segmentos del
órgano o ectópicamente, invasión de vasos sanguíneos,
intrusión en órganos vecinos, metástasis a ganglios
linfáticos, hígado, huesos, etc.
Seguridad del paciente
paciente. Preocupan la invasión del
paciente y los riesgos consecuentes.
Factores tecnológicos y económicos
económicos. Pueden pesar
definitivamente en la decisión.
EVALUACIÓN DE LA IMAGENOLOGÍA
En este momento es pertinente comparar la eficacia de
cada método de imágenes frente a los TNE-AD más
frecuentes, o menos raros. TABLA 4
Varios aspectos merecen consideración.

TABLA 4 . EFICACIA COMPARADA DE LOS MÉTODOS DE IMÁGENES EN EL DIAGNOSTICO PRE-OPERATORIO.

Funcionantes Metástasis hepáticas Tumores primarios

Carcinoide SRS-SPECT(85-93%) SRS-SPECT (80-97%)

Enteroclisis. CT* MR*

EGD + USE. Colonoscopia ( incl. ileón distal)

Insulinomas MR*. CT* (70-80%) USE+FNA (60-93%)

SASI (80-94%)

Gastrinoma SRS-SPECT >90% SRS-SPECT (75-95%); duodeno: 50%

MR*. CT* (50-80%) EGD+USE+FNA: páncreas 95%; duodeno<60%

MR*.CT* (70%). SASG :70-90%

Glucagonoma. SRS-SPECT >90% SRS-SPECT (50- 95%)

Vipoma. MR *CT* (70-80%) CT*. MR* (80-95%)

Somatostatinoma

No funcionantes SRS-SPECT >90% SRS-SPECT (80-90%)

MR*. CT* (80-90%) MR*. CT* (70-80%)

SRS-SPECT = cintigrafía con receptores de somatostatina, método «single photon emission tomography». CT *= tomografía
computarizada con tecnología avanzada. MR* = resonancia magnética con tecnología avanzada. USE = ultrasonografía
endoscópica. EGD = esofagogastroduodenoscopía. FNA = aspiración con aguja fina guiada. SASI = estimulación intra-arterial
selectiva con secretina o gluconato cálcico y muestreo de vena hepática para insulina. SASG = similar a la anterior, con secretina,
para titular gastrina
Referencias: 4,8,9,13,23,24,25,29

Asociación Interamericana de Gastroenterología 289

RADIOLOGIA DEL INTESTINO DELGADO.
ENTEROCLISIS El convencional estudio usando contraste
doble, o simple, se mantiene exclusivamente para el
carcinoide intestinal, tanto por su eficacia en el estudio de
la obstrucción tumoral y las alteraciones generadas por la
reacción desmoplásica del mesenterio, como por su
accesibilidad y costo bajo.4
TOMOGRAFIA COMPUTARIZADA La tecnología actual
emplea la adquisición multifásica de cortes delgados en
un breve período de apnea y su re-formación tri-
dimensional; además, usa el realce post-contraste
intravenoso para aprovechar la característica hiper-
vascularidad de los TNE-AD y demostrar pequeños tumores
pancreáticos primarios (p.e. insulinoma), a la vez que delata
metástasis distantes y representa el sistema vascular
preoperatoriamente.5,6
El tumor carcinoide primario intestinal puede eludir a CT,
pero es descubierto por los signos indirectos ya
mencionados a favor de la enteroclisis. Las dimensiones
generalmente mayores de varios tumores funcionantes y
la virtual totalidad de los no funcionantes explican su
exhibición excelente mediante CT.
Un estudio comparativo entre CT y cintigrafía de receptores
de somatostatina en 27 pacientes con TNE-AD estableció
equivalencia en cuanto a sensibilidad, especificidad y
precisión. CT fue mas sensitiva ante metástasis al hígado
(Johns Hopkins Hospital, Baltimore) 7
Las ventajas de CT son: costo relativamente bajo, equipos
accesibles, interpretación simple para radiólogos
generales, capacidad para guiar la punción percutánea.
Sus limitaciones: inyección intravenosa de complejos
yodados, irradiación.
RESONANCIA MAGNÉTICA
Las secuencias dinámicas y rápidas después de inyectar
gadolinium y la experiencia adquirida por los radiólogos
elevó el valor predictivo positivo de RM a 96% sobre 22
pacientes con TNE-AD. Resultó característica la imagen
anular del gastrinoma. La mayoría de los gastrinomas
resaltaron de manera intensa. 8 La precisión diagnóstica
en metástasis hepáticas ha llegado a 90-100%. 9 Las
ventajas de MR son: inocuidad de la sustancia de contraste,
y ninguna irradiación. Sus limitaciones: acceso difícil a
scanners de calidad alta, empleo de tiempo mayor para
obtener imágenes, dificultad para su interpretación, e
incapacidad para dirigir la punción percutánea.10
Se ha propuesto la secuencia de MR antes de la operación,
y ultrasonografía durante ella, como un recurso valioso en
cuanto combina dos méritos: localización precisa y mínima
invasión.11
ENDOSCOPIA DEL TRACTO DIGESTIVO
La esofagogastroduodenoscopia está en primera línea
en los problemas del síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) y
el carcinoide gástrico.
La colonoscopia incluyendo el ileon distal es útil en el
diagnóstico de carcinoides ubicados en esos sectores y, de
reunirse las condiciones, puede hacer posible la exéresis.
Actualmente no hay indicación para la enteroscopia y la
290 Asociación Interamericana de Gastroenterología
video-cápsula inalámbrica en el manejo del tumor
carcinoide; la ultima correría el riesgo de ser retenida si
hubiera obstrucción intestinal.12
ULTRASONOGRAFÍA ENDOSCÓPIC A Y
ASPIRACIÓN CON AGUJA FINA
EUS se ha establecido con solidez en el diagnóstico de
varios TNE-AD. 13,14
La experiencia latinoamericana comenzó tempranamente.
15,16,17
El patrón ecográfico hipoecogénico con anillo
hiperecogénico corresponde por regla general a
insulinomas, esos pequeños y solitarios tumores
intrapancreáticos.18 El rendimiento llegó a ser total en
una serie de pacientes con insulinomas ubicados en cabeza
y cuerpo del páncreas, pero se redujo en la cola a 50%. 19
EUS es muy eficaz para gastrinomas en la cabeza
pancreática (70%) y mucho menos (40%) en el duodeno y
las regiones adyacentes. 20
EUS es aplicable al diagnóstico precoz del síndrome MEN-
1 asintomático. A lo largo de 5 años un estudio prospectivo
descubrió, en 17 % de 65 personas en esa categoría clínica,
tumores dentro del páncreas que medían de 0.4 a 4 cm.,
con mediana =1.0 cm. Los exámenes de la sangre de todos
ellos no mostraron anormalidades bioquímicas
relacionadas con TNE. Así fue posible ofrecerles
tratamiento quirúrgico verdaderamente precoz. 21
La aspiración con aguja fina dirigida (FNA) es
complementaria de EUS, carece de riesgos y hace factible
la confirmación citológica de TNE pancreáticos, peri-
pancreáticos, intramurales en duodeno y estómago y, en
algunos casos, adyacentes a estos órganos.22 EUS descubrió
96% de 33 insulinomas en 30 pacientes. En ellos FNA
obtuvo sensibilidad, especificidad y precisión > 82% y valor
predictivo positivo = 95%. 23
Merecen cuidadosa consideración los factores tecnológico
y logístico para hacer óptima la efectividad de EUS-FNA.24.
PROCEDIMIENTOS INTRA-ARTERIALES
ESPLÁCNICOS
La arteriografía abdominal ha sido desplazada por la
inyección de secretagogos, selectiva y sucesivamente, en
diferentes arterias del área celíaca y el subsiguiente
muestreo de sangre venosa hepática. Es un método
complejo e invasor, restringido a gastrinoma e insulinoma.
En el primero, el agente estimulador puede ser secretina o
gluconato cálcico y la hormona a dosar es gastrina (SASG).
En el segundo, el agente es secretina y se titula los niveles
de insulinemia (SASI).
En una serie de 36 pacientes con insulinoma la
sensibilidad llegó a 94%, mientras que RM quedó en 45%
(National Cancer Institute, Bethesda). 25
En la bibliografía latinoamericana hay algunos aportes
recientes. 26, 27, 28
CINTIGRAFIA DE RECEPTORES DE
SOMATOSTATINA
La medicina nuclear puede ser usada en TNE-AD en dos
modalidades. La primera, tomografía por emisión de
positrón (PET), todavía no ha transpuesto el umbral clínico.
La segunda modalidad se basa en que la somatostatina
natural ejerce acciones normales en varios órganos y
tejidos fijándose en un conjunto de receptores de
somatostatina (sst 1-5). Los análogos sintéticos (octreotide,
lanreotide) sólo muestran afinidad por los receptores sst2
y sst 5; el receptor sst2 predomina en las membranas
celulares de 90% de los carcinoides y 80% de otros TNE-
AD, pero está mal distribuido en el insulinoma. Se emplea
la técnica “single photon emission computed tomography”
(SPECT) para rastrear al trazador gama-emisor acoplado
al análogo de somatostatina. El compuesto más usado es
111 In-DTPA-D-Phe 1]-octreotide.
SRS-SPECT u Octreo-Scan tiene actualmente la más
alta prioridad en la evaluación inicial de casi la totalidad
de los TNE-AD funcionantes, primarios y metastásicos, con
independencia de sus dimensiones, y, en forma especial,
los carcinoides (sensibilidad 80-100%) y los gastrinomas
(75-90%). La notoria excepción es el insulinoma. SRS-
SPECT tiene, además, lugar preferencial en la planificación
de la terapia de TNE-AD no funcionantes, con frecuencia
malignos y metastásicos (National Institutes of Health). 29
Se aplica a varios problemas: (a) resultados equívocos de
otros métodos, (b) complementación de resultados previos
(CT,RM), (c)metástasis óseas y mediastinales, (d) evaluación
funcional de la neoplasia y la factibilidad de terapia con
radio-fármacos y (d) recurrencias post-tratamiento. 30
La asociación de SRS y EUS, se ha dicho, aumenta la
sensibilidad de ambos y genera un verdadero “patrón de
oro”. 31
ESTRATEGIA GENERAL DEL TRATAMIENTO
ACTUAL
La piedra angular del tratamiento ideal curativo es la
extirpación quirúrgica de la masa neoplásica total. La
decisión depende de la investigación preoperatoria o, si
ella es insuficiente, de la exploración quirúrgica apoyada
por la imagenología.
En el período 1990-2004 se ha publicado diez
contribuciones latinoamericanas relevantes sobre este
tema.32 Una casuística totalizó 59 insulinomas, 4 de ellos
malignos.33 Otra sumó 23 pacientes similares.34 Se ha
comunicado tasas altas de curacion y supervivencia para
lesiones benignas 35,36 En la práctica médica fue necesaria
la pancreatectomía distal cuando, no obstante los estudios
mediante imágenes, no se logró la localización
preoperatoria.37
La ultrasonografía intraoperatoria (IOUS) ha
corroborado a nivel latinoamericano su utilidad para afinar
el diagnóstico (85-90%), en especial cuando operaciones
anteriores o actual reacción inflamatoria interfieren la
palpación manual. 38, 39
Determinados tópicos merecen ser revisados dentro del
breve espacio disponible.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 291
GASTRINOMAS PRIMARIOS EN GANGLIOS
LINFÁTICOS
La ubicación insólita de tumores solitarios de esta estirpe
en ganglios linfáticos, huesos, ovarios e hígado ha
planteado el dilema de su naturaleza: primaria o
metastásica.40 Un estudio prospectivo, a lo largo de 17
años, de 176 pacientes con ZES mostró que en el subgrupo
esporádico - no hereditario – (n = 138) la exéresis de
ganglios linfáticos, primaria y exclusivamente afectados
por gastrinoma, produjo la curación de la enfermedad. La
cuarta parte eran malignos y múltiples. Los autores instan
a explorar minuciosamente en busca de tumores primarios
en duodeno y páncreas y proceder a la extirpación rutinaria
total delos ganglios linfáticos en el “triángulo anatómico
del gastrinoma”. 41
TRATAMIENTO DE ESTADOS AVANZADOS.
La conducta en la etapa avanzada metastásica es
controversial. Cinco excelentes publicaciones inciden
sobre la acción radical.
* En el período 1992-2000 se utilizó la embolización
mecánica de la arteria hepática en 50 pacientes con
carcinoide metastásico; paralelamente otros 31 fueron a
quimioembolización. En ambos grupos la mayoría se alivió
en cuanto a síntomas. La mediana de la supervivencia libre
de crecimiento tumoral según la imagenología, fue 19
meses (rango = 17-21 meses) 42
* Un solo cirujano operó (1997-2002) 20 pacientes
descalificados preoperatoriamente para la resección de
TNE – la mitad gastrinomas – con metástasis extensas en
ganglios linfáticos e hígado y/o invasión de la vena
mesentérica superior. Se realizó los procedimientos
siguientes: pancreatectomía, esplenectomía,
reconstrucción de la vena mesentérica superior y
hepatectomía parcial. No hubo mortalidad operatoria. La
complicación principal fue fistulización pancreática. La
supervivencia total, sin evidencias de persistencia de la
enfermedad según las informaciones de laboratorio e
imágenes, fue 80% a los 5 años. Murieron 2 por progresión
de la neoplasia. La recurrencia tumoral es predecible
actuarialmente al 7º. año de seguimiento.. Finaliza Norton
recomendando reconsiderar las contraindicaciones
tradicionales para la reseccion “agresiva” en esta etapa
de la enfermedad.43
* El gastrinoma hereditario, integrante del síndrome de
neoplasias endocrinas múltiples, tipo 1 1, constituye
entre 20% y 40% del total. A diferencia del gastrinoma
esporádico (60-80%), cuya erradicación cura 1/3 de los
casos, el tratamiento de [ZES * MEN-1} es complejo y
azaroso. Dos factores intervienen: la actividad simultánea
de otra(s) enfermedad(es) endocrinas(s), así como la
historia natural del gastrinoma hereditario. En un conjunto
de 107 pacientes la agresividad neoplásica se manifestó
en el crecimiento masivo, las metástasis hepáticas y la
magnitud de la gastrinemia (National Institutes of Health,
Bethesda). 44
En estas condiciones se operó a todos los que tenían
tumores > 2.5 cm. de diámetro o metástasis hepáticas no
difusas. En comparación con estados limitados de la
enfermedad, no hubo diferencias en la morbilidad posterior
a la reseccion ni la supervivencia. Norton et al han
concluido recomendando resección quirúrgica en esta
modalidad clínica. 45
* Dieciséis pacientes con TNE metastásico al hígado (4/5
eran carcinoides) fueron objeto de procedimientos varios:
resección en cuña, trisegmentectomia derecha,
lobectomía izquierda o ablación mediante radiofrecuencia;
concomitantemente se hizo resección intestinal en 4/5 de
ellos. No hubo mortalidad operatoria. Se obtuvo atenuación
del síndrome carcinoide. A los 5 años la supervivencia
actuarial fue 80%. 46
* En determinados casos se puede hacer hepatectomía
total y trasplante hepático. Si el tumor primario reside en la
cabeza del páncreas puede ser ventajoso resecarlo en
bloque con sus metástasis hepáticas y proseguir al trasplante
multivisceral (Mayo Clinic, Rochester). 47
TRATAMIENTO CON FÁRMACOS
Manejo de los síndromes hormonales
hormonales. Octreotide ha
ratificado su eficacia en el control de síntomas
determinados. TABLA 5
TABLA 5. FARMACOTERAPIA DE LOS SÍNDROMES HORMONALES DE LOS TUMORES
FUNCIONANTES.
Funcionantes Manifestaciones clínicas
Interferon-alfa” se encuentra evaluando esta combinación
para metástasis extensas. 48
Radio fármacos. Ha aumentado el número de complejos
químicos emisores de radiaciones gama o beta y están en
marcha evaluaciones clínicas. Fue negativo un estudio
sobre posibles lesiones hepáticas agudas o subagudas
después de dosis terapéuticas completas 49
CONCLUSIONES
1. La imagenología de los tumores neuroendocrinos del
aparato digestivo desempeña el rol principal en el
diagnóstico y la planificación de su manejo clínico.
Empero, múltiples variables influyen sobre su rendimiento:
ningún método es capaz de solucionar todos los problemas,
y siempre hay alguna limitación.
2. Sobresalientes resultados obtenidos por especialistas
panamericanos en las áreas del diagnóstico y el
tratamiento de estas neoplasias son la materia de esta
revisión.
3. La heterogeneidad de nuestros países impone a los
profesionales médicos la tarea de analizarlos críticamente
con el fin de aplicarlos en congruencia con la propia
realidad local.
Tratamiento

Carcinoide Rubor, diarrea, hipotensión arterial, asma. Octreotide DP (*)

Insulinoma Hipoglicemia: en el período perioperatorio. Octreotide.

Erradicación imposible. Diazóxido

Gastrinoma Ulcera ácido-péptica, esofagitis de reflujo, I. B. P. (**)

diarrea. Manejo perioperatorio Octreotide.

Glucagonoma Eritema necrolítico migratorio, diarrea, caquexia. Octreotide DP (*)

Vipoma Diarrea crónica. Octreotide DP (*)

Prednisona

Somatostatinoma Diabetes mellitus. Malabsorción intestinal. Octreotide DP (*)

(*) DP = duración prolongada. (**) I.B.P. = inhibidor de la bomba de protones

Referencias: 2,3.

Medicación oncolítica. Los TNE de origen pancreático REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

responden en general bien a estreptozotocina o
clorozotocina – en asociación con doxorubicina o 5-
fluorouracilo. Se ha documentado mejorías notables en
insulinoma metastásico y síndrome de Verner-Morrison.
Etopósido, cisplatino, dacarbazida y ciclofosfamida pueden
dar resultados favorables.
Entre los agentes citotóxicos están los análogos de
somatostatina. 2
A escala mundial alfa-interferón aislado produjo regresión
tumoral apenas en 11 % de cerca de 500 pacientes. El Grupo
de Estudio “Alfa-Interferon International Lanreotide and
1. Rindi G, Capella C, Solcia E. Introduction to a revised
clinicopathological classification of neuroendocrine tumors of the
gastroenteropancreatic tract. Q J Nucl Med 2000;44:13-21.
2. Jensen RT. Endocrine neoplasms of the pancreas. En: Yamada T,
Alpers DH, Kaplowitz N et al.eds. Textbook of Gastroenterology. Vol
2. 4a.ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:2108-
2146.
3. Schoenfeld PS. Clinical decision making. En: Yamada T, Alpers DH,
Kaplowitz N et al. eds. Textbook of Gastroenterology. Vol 2. 4a. ed.
Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2003:2774-2783.
4. Horton KM, Kamel I, Hofmann L, Fishman EK. Carcinoid tumors of
the small bowel: a multitechnique imaging approach. AJR Am J
Roentgenol 2004;182:559-567.

292 Asociación Interamericana de Gastroenterología

5. Nino-Murcia M, Jefrey RB Jr. Multidetector-row CT and volumetric
imaging of pancreatic neoplasms. Gastroenterol Clin N Am
2002;31:881-896.
6. Kalra MK, Maher MM, Mueller PR, Saini S. State-of-the-art imaging
of pancreatic neoplasms. Br J Radiol 2003;76:857-865.
7. Kumbasar B, Kamel IR, Tekes A, Eng J, Fishman EK, Wahl RL. Imaging
of neuroendocrine tumors: accuracy of helical CT versus SRS. Abdom
Imaging 2004;27:29-33.
8. Semelka RC, Custodio CM, Cem Balci N, Woosley JT. Neuroendocrine
tumors of the pancreas: spectrum of appearances on MRI. J Magn
Reson Imaging 200;11:141-148.
9. Pedro MS, Semelka RC, Braga L. MR imaging of hepatic metastases.
MRI Clin N Am 2002;10:15-29.
10. Freeny PC. Pancreatic imaging. New modalities. Gastroenterol Clin
N Am 1999;28:723-746.
11. Van Nieuwenhove Y, Vandaele S, Op de Beeck B, Delvaux G.
Neuroendocrine tumors of the pancreas. Surg Endosc 2003;17:1658-
1662.
12. Barkin JS, O’Loughlin C. Capsule endoscopy contraindications:
complications and how to avoid their occurrence. Gastrointest Endosc
Clin N Am 2004;14:61-65.
13. Lightdale CJ, Botet JF, Woodruff JM, Brennan MF. Localization of
endocrine tumors of the pancreas with endoscopic ultrasonography.
Cancer 1991;68:1815-1820.
14. Bhutani MS. Endoscopic ultrasound in pancreatic diseases.
Gastroenterol Clin N Am 1999;28:747-770.
15. Poleo JR, Fogel R, Pedroza M, Bonilla Y. El ultrasonido endoscópico
en el diagnóstico de los insulinomas. GEN 2000;54:44-52.
16. Bandres D, Bracho V, Sosa L. Localización de tumores
neuroendocrinos gastroenteropancreáticos con ultrasonido
endoscópico: experiencia multicéntrica en Venezuela. GEN
2001;55:29-33
17. Bandres D. Utilidad del ultrasonido endoscópico en el diagnóstico
diferencial de nesidioblastosis e insulinoma en pacientes con
hiperinsulinismo. GEN 2000;54:111-115
18. Byrne MF, Jowell PS. Gastrointestinal imaging: endoscopic
ultrasound. Gastroenterology 2002;122:1631-1648.
19. Ardengh JC, Valiati LH, Geocze S. Identificaçäo dos insulinomas
pela ecoendoscopia. Rev Assoc Med Bras 2004;50:167-171.
20. Anderson MA, Carpenter S, Thompson NW. Nostrant TT, Elta GH,
Cheiman JM. Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs
management in patients with neuroendocrine tumors of the
pancreas. Am J Gastroenterol 2000;95:2271-2277.
21. Wamsteker EJ, Gauger PG, Thompson NW, Scheiman JM. EUS
detection of pancreatic endocrine tumors in asymptomatic patients
with type 1 multiple endocrine neoplasia. Gastrointest Endosc
2003;58:531-535.
22. Gines A, Vasquez-Sequeiros E, Soria MT, Clain JE, Wiersema MJ.
Usefulness of EUS-guided fine needle aspiration (EUS-FNA) in the
diagnosis of functioning neuroendocrine tumors. Gastrointest Endosc
2002;56:291-296.
23. Ardengh CJ, De Paulo AG, Ferrari P. EUS-guided FNA in the diagnosis
of pancreatic neuroendocrine tumors before surgery. Gastrointest
Endosc 2004;60:378-384.
24. Jhala NC, Jhala DN, Chhieng DC, Eloubeidi MA, Eltoum IA.
Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration. A
cytopathologist’s perspective. Am J Clin Pathol 2003;120:351-367.
25. Brown CK, Bartlett DL, Doppman JL, Gorden P, Libutti SK, Fraker
DL, Shawker TH, Skarulis MC, Alexander HR. Intrarterial calcium
stimulation and intraoperative ultrasonography in the localization
and resection of insulinomas. Surgery 1997;122:1189-1193.
26. Grosembacher L, Monaco RG, Sivori, E, Beveraggi E, Capurro L,
Balzaretti M, Litwak L Nueva metodología para la localizacion
preoperatoria de insulinomas ocultos. Medicina 1997;57:651-656
27. Martínez D, Silva G, Solís I, Toloza J, Benavides C, Hamilton J,
Osorio N, Iñíguez G, Soto N. Estimulación selectiva intra-arterial
con calcio para la localización de insulinomas. Rev Med Chil
2004;132:71-74.
28. Azevedo F, Moreira RO, Farias MLF, Peixoto PCB, Zagury L, Vaisman
M. Utilizaçäo do estimulo superseletivo arterial com cálcio e coleta
venosa hepática (EACV) no diagnóstico pré-operatório do insulinoma:
relato do caso e revisäo da literatura. Radiol Bras 2004;37:223-225.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 293
29. Gibril F, Jensen RT. Diagnostic uses of radiolabelled somatostatin
receptor analogues for gastroenteropancreatic endocrine tumours.
Dig Liver Dis 2004;36 (suppl 1): S106-120.
30. Hanson MW. Scintigraphic evaluation of neuroendocrine tumors.
Appl Radiol 2001;30:11-27.
31. Mirallie E, Pattou F, Malvaux P, Filoche B, Godchaux JM, Maunoury V,
Palazzo L, Lefebvre J, Huglo D, Paris JC, Carnaille B, Proye C. Value
of endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor
scintigraphy in the preoperative localization of insulinomas and
gastrinomas. Experience of 54 cases. Gastroenterol Clin Biol
2002;26:360-366.
32. Barboza E, Ramos C, Calle C, Ronceros V, Ponce J. Manejo quirúrgico
del insulinoma. Acta Méd Peru 1999;17:24-29.
33. Machado MCC, Jukemura J, Cunha JEM da, Penteado S, Bacchella T,
Abdo EE, Montagnini A, Herman P, Machado M, Pinotti HW.
Tratamento cirúrgico dos insulinomas: estudo de 59 casos. Rev
Assoc Med Bras 1998;44:159-166.
34. Sarotto L, Nallar M, Franzosi R, Gancedo MC, Gural RO, Avagnina A,
Giménez M, Merello LJ, Casalnuovo V, Ferraina P. Tumores
neuroendocrinos no funcionantes de páncreas. Rev Argent Cir
1999;76:185-192.
35. Canto JA, Herrera MF, Gamboa A, Angeles A, Uscanga L, Robles G,
Rull JA, Campuzano M. Los tumores endocrinos del páncreas en una
institución mexicana. Rev invest clin 1997;49:25-30
36. Lozano R, Herrera M, Hernández J, Campuzano M. Tumores
endocrinos del páncreas. Rev gastroenterol Méx 1997;62:212-217.
37. Burmeister R, Benavides C, García C, González C, Munizaga F,
Devoto E. Insulinomas. Rev Chil Cir 1997;49:206-208.
38. Silveira CRS, Hauagii ASF, Wiltgen JE, Barreto CM, Miguel GSP,
Rocha SMS da, Godoy AC de. Ultra-sonografia intra-operatória na
localizaçäo de insulinoma: relato de dois casos. Radiol Bras
2002;35:307-309.
39. Apodaca-Torrez FR, Triviño T, Edson J, Goldenberg A, Figueira A.
Insulinomas do pàncreas: diagnóstico e tratamento. Arq
gastroenterol 2003;40:73-79.
40. Odelowo OO, Nidiry JJ, Zulu SH. Primary lymph node gastrinoma: a
case report. J Natl Med Assoc 2003;95:168-171.
41. Norton JA, Alexander HR, Fraker DL, Venzon DJ, Gibril F, Jensen RT.
Possible primary lymph node gastrinoma: occurrence, natural history,
and predictive factors: a prospective study. Ann Surg 2003;237:650-
657.
42. Gupta S, Yao JC, Ahrar K, Wallace MJ, Morello FA, Madoff DC, Murthy
R, Hicks ME, Ajani JA. Hepatic artery embolization and
chemoembolization for treatment of patients with metastatic
carcinoid tumors: the M.D. Anderson experience. Cancer J
2003;9:261-267.
43. Norton JA, Kivlen M, Li M, Schneider D, Chuter T, Jensen RT. Morbidity
and mortality of aggressive resection in patients with advanced
neuroendocrine tumors. Arch Surg 2003;138:859-866.
44. Gibril F, Schumann M, Pace A, Jensen RT. Multiple endocrine
neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study
of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature.
Medicine 2004;83:43-83.
45. Norton JA, Alexander HR, Fraker DL, Venzon DJ, Gibril F, Jensen RT.
Comparison of surgical results in patients with multiple endocrine
neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg
2001;234:495-505.
46. Norton JA, Warren RS, Kelly MG, Zuraek MB, Jensen RT. Aggressive
surgery for metastatic liver neuroendocrine tumors. Surgery
2003;134:1063-1065.
47. Rosado B, Gores GJ. Liver transplantation for neuroendocrine
tumors: progress and uncertainty. Liver Transpl 2004;10:712-713.
48. Faiss S, Pape UF, Bohmig M, Dorffel Y, Mansmann U, Golder W,
Riecken EO, Wiedenmann B. Prospective, randomized, multicenter
trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and
their combination for therapy of metastatic neuroendocrine
gastroenteropancreatic tumors – the International Lanreotide and
Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol 2003;15:2689-2696.
49. Bushnell D, Menda Y, Madsen M, O’Dorisio T, Carlisle T, Zehr P,
Ponto L, Karwal M, Parker S, Ponto J, Connolly M, Bouterfa H.
Assessment of hepatic toxicity from treatment with 90Y-SMT 487
[OctreoTher(TM)] in patients with difffuse somatostatin receptor
positive liver metastases. Cancer Biother Radiopharm 2003;18:581-
588.
Células Madre e hígado

Dra. Nancy Rolando*

INTRODUCCIÓN
El creciente interés en las células madre se basa en la
posibilidad de usarlas en la regeneración de diferentes
órganos. Después de una introducción en general en
relación a las células madre, éste ensayo se concentra en
la contribución de las células madre hematopoyéticas en
la regeneración hepática.
Una célula madre, es una célula que tiene la capacidad de
renovarse infinitamente y al mismo tiempo producir una
célula hija con un potencial ilimitado de diferenciación.
Este tipo único de división se denomina división asimétrica
y está regida por un sistema complejo de señales, que tiene
lugar en el “nido” de las células madre(1) Entre estas
señales se han identificado factores genéticos, entre ellos
el gen Inscuteable (2) que coordina tres aspectos de la FIGURA 1. FACTORES EXTRÍNSECOS INVOLUCRADOS EN LA
división asimétrica: La localización asimétrica de la DIVISIÓN ASIMÉTRICA DE LAS CÉLULAS MADRE.
PROPIEDAD
membrana asociada al destino celular, la localización DEL AUTOR
asimétrica del RNA mensajero y la orientación de las agujas
mitóticas (2) Tipos de células madre.
Entre los factores de transcripción involucrados en la Células Madre Embrionarias Pluripotentes.- En edades
división asimétrica, tenemos la combinación genética Scl/ tempranas del desarrollo embrionario se han demostrado
Tal-1, que se activa en los linfomas a células T en humanos. en modelos animales, (ratones) células que tienen la
Asimismo los relojes intracelulares han sido involucrados capacidad de diferenciarse en una gran variedad de tejidos.
en la división asimétrica, ya que estos controlan el número Estas células son llamadas pluripotentes y dan origen a
de divisiones de las células madre antes de que alcancen células germinales (5) (Figura 2) Estas células también
una diferenciación final. Estos relojes intracelulares existen en el ser humano, y ha sido posible aislarlas y
controlan cambios en promotores e inhibidores del ciclo multiplicarlas en el laboratorio (6)
celular. Entre los promotores tenemos el Cul-1 que destruye
las proteínas involucradas en el ciclo celular. Entre los El estudio de estas células es el centro de debate de orden
inhibidores tenemos al CDK que inhibe el p27/kip1 moral y ético, ya que no es aceptable generar una persona
limitando la proliferación y promoviendo la diferenciación. en base a otra. Para este tipo de investigación usan
Factores de crecimiento como el TGFb y Wnts están embriones descartados que han sido producidos en
también involucrados en la división asimétrica (3) Factores clínicas de infertilidad. En un estadío muy temprano
como la integrina b1 procedente de la matriz extracelular cuando el número de células en el embrión es alrededor
también contribuyen al nido. Las interacciones celulares de mil, estas se pueden separar y cultivar en el laboratorio
son también importantes especialmente las proteínas de y obtener diferenciación en diferentes tipos de tejidos.
membranas y el receptor Notch I y su ligandina Delta. (4) Académicamente el estudio de las células madre en
(Figura 1) modelos animales esta justificado para el avance de la
ciencia. Siendo los motivos principales, el de usarlas para
el estudio detallado del desarrollo temprano del ser humano
y para la regeneración de diferentes tipos de tejido. Por
(*): MD, Senior Lecturer in Medicine. ejemplo sustentan que se podrían remplazar neuronas en
Department of Surgery Liver Transplantation and el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Hepatobiliary Medicine
The Royal Free and University College Medical School.
London. United Kingdom

294 Asociación Interamericana de Gastroenterología

El mayor dilema moral, es la posibilidad de la clonación
lo que hace que en muchos países la investigación en
este tipo de células este bajo legislación. Defender la
investigación en este tipo de células es cada vez más
difícil desde que existen las células madre del adulto, no
solo aquellas que residen en la médula ósea sino aquellas
que se encuentran en diferentes tipos de tejido.
FIGURA 2. CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS. PROPIEDAD
DEL AUTOR
Células Madre del Adulto.
Desde el tiempo en que Marie Curie descubrió la radiación,
también se descubrió que la radiación dañaba las células,
especialmente aquellas en constante división. Estas
observaciones llevaron a la identificación del sistema
hematopoyético. La investigación es este campo demostró
que solo una célula era capaz de regenerar todas las
células sanguíneas.
El verdadero impacto de estos descubrimientos solo ha
emergido recientemente, cuando se ha demostrado, que
en la mayoría de los órganos hay células con gran poder
de diferenciación. Esta característica importante se
denomina “plasticidad”. Esto significa que estas células
pueden dar origen a células diferentes al de su lugar de
origen.
Entre estas las más estudiadas son las células madre
hematopoyéticas, ya que son muy eficientes en
transformarse en diferente tipos de células de acuerdo a
la demanda y a las características del medio que las
rodean(7) (Figura 3)Hoy en día tres tipos celulares
multipotenciales han sido identificados en la médula
ósea, la célula madre hematopoyética, la célula madre
mesenquimal (8) y la célula madre multipotencial del
adulto.(9;10)
Asociación Interamericana de Gastroenterología 295
FIGURA 3. CÉLULAS MADRE DEL ADULTO.
Adaptado de Bonnet D. Haematopoietic stem cells. J Pathol
2002; 197(4):430-440.
Eglitis y colaboradores han demostrado que éstas células
madre hematopoyéticas se pueden diferenciar en células
del sistema nervioso (11) En otros órganos también se
han descrito la presencia de células con propiedades de
plasticidad. Jackson y Gussoni (12;13) demuestran que en
el hipocampo y en el bulbo olfatorio hay una gran cantidad
de células madre, que pueden crecer y diferenciarse en el
laboratorio en oligodendrocitos y astrocitos (12;13)
En estudios en ratones se ha demostrado que las células
madre que se encuentran en el sistema nervioso se puede
diferenciar en miocitos, células sanguíneas, células
intestinales, hepáticas y cardiomiocitos.(14;15) Bjornson
et al (14) reporta que células provenientes del neuro-
ectodermo pueden dar lugar a células sanguíneas de
diferente tipos, incluyendo células mieloides y linfoides así
como también a células inmaduras del sistema
hematopoyético. En otro estudio (15) Clarke reporta que
células madre del sistema nervioso pueden dar lugar a una
gran variedad de células incluyendo epidermis, mesonefros,
músculo cardiaco, tejido de pulmón, estómago, intestino y
epitelio biliar.
Al parecer estas células madre del adulto tienen la
capacidad de diferenciarse en diferentes tipos de células,
a pesar de que recientemente parece que el mecanismo
involucrado es fusión como lo discutiremos luego
Regeneración hepática
En general el hígado se regenera a partir de la duplicación
de hepatocitos existentes, de células ovales o de células
originadas en la médula ósea. El tipo celular involucrado
depende del tipo de daño hepático.
Regeneración a base de hepatocitos.
Estas células que permanecen en un estado inerte tienen
un potencial inmenso de regeneración y proliferación en
respuesta a una injuria (16). El número de hepatocitos en
división en un estado fisiológico normal se calcula entre 1
en 20,000 a 1 en 40,000 células (17). Se estima que un hígado
normal renueva todos sus tejidos una vez al año (18)
El mejor ejemplo de regeneración hepática a base de
hepatocitos es después de una hepatectomía parcial (75%)
(19), en la que el hígado es remplazado en 2 semanas (20-
24) (Figura 4)
Hoy en día basándose en experimentos en animales se ha
probado que estas células pueden dividirse hasta unas 70
veces (25;26)
Sin embargo esta capacidad enorme de replicación
disminuye en pacientes con cirrosis avanzada (27-29) y en
ratones con daño hepático crónico llegando a un estado
de “no replicación” quizás como consecuencia de un
acortamiento de la telomerasa.
FIGURA 4. REGENERACIÓN HEPÁTICA A BASE DE DIVISIÓN
DE HEPATOCITOS. HEPATECTOMÍA PARCIAL.
Propiedad del autor
Regeneración a base de células ovales.
En experimentos con animales donde se combina una
hepatectomía parcial (75%) con el uso de la retrosina que
impide la división de los hepatocitos, se ha observado la
aparición de unas células pequeñas denominadas células
ovales por Farber (30;31). Las células ovales son llamadas
células progenitoras específicas hepáticas ya que residen
en el hígado y cuya presencia se ha demostrado en los
canales de Hering.(32)
Se han detectado la proliferación de éstas células en
hepatitis viral crónica (33); en cirrosis avanzada (28),
hepatitis alcohólica, hígado graso no causado por el
alcohol, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria y en la
colangitis esclerosante.
Estas células han sido identificadas también en el hígado
de pacientes con necrosis hepática masiva (34;35). Sin
embargo este proceso no conduce a una regeneración
parenquimal efectiva.
Relación entre las células ovales y las células
madre hematopoyéticas.
Las células ovales además de expresar marcadores de línea
celular hepática y del árbol biliar expresan marcadores de
células madre hematopoyética (Thy-1, CD34, CD45, c-kit y
ftl-3). Representando un remanente de células fetales (36)
ó células madre multi-potenciales equivalentes a las
células progenitoras embrionales capaces de generar
múltiples líneas celulares incluyendo hepatocitos (37-39)
Si esta segunda opción es correcta, las células madre
hematopoyéticas podrían transformarse progresivamente
en células ovales y luego en hepatocitos.
Mecanismos involucrados en la producción de
hepatocitos a partir de células hematopoyéticas.
Para que las células hematopoyéticas de la médula ósea se
transformen en hepatocitos fisiológicamente activos, éstas
células deben transitar desde la médula ósea hacia la
sangre periférica, circular por el hígado, extravasarse a
296 Asociación Interamericana de Gastroenterología
través de la barrera endotelial, establecerse en el
parénquima hepático e integrarse en los nódulos hepáticos.
Además hay que tener en cuenta los factores sistémicos
producidos por hígados con hepatopatías que puedan
facilitar la movilización de éstas células hematopoyéticas
y los factores que beneficien la localización de las mismas
en el hígado.
Para analizar éste fenómeno nos basamos en experimentos
con modelos animales, Petersen y colaboradores (40) han
demostrado en una serie de experimentos, que las células
madre de la médula ósea participan en la producción de
hepatocitos y colangiocitos durante el proceso de
regeneración del hígado
Usando un modelo animal de trasplante de médula ósea
en ratas hembras irradiadas letalmente, ellos siguieron la
trayectoria de células sin-génicas trasplantadas,
provenientes de ratas machos. El hígado de éstos animales
fue posteriormente sometido a un protocolo de daño
hepático. Este es un protocolo establecido para la
proliferación de células ovales y consiste en la
administración de 2-acetylaminofluorene y CCl4. El 2-
acetylaminofluorene bloquea la replicación de los
hepatocitos y el CCl4 es el hepatotóxico. Luego usando el
locus sry del cromosoma Y observaron la presencia de
células con el cromosoma Y en el hígado de las ratas
hembras. La procedencia de éstas solo podría ser el sistema
hamatopoyético.
En otro experimento siguiendo el mismo protocolo
siguieron la diferenciación de células de la médula ósea
evaluando la presencia de la enzima dipeptidyl IV. Petersen
en este estudio demostró por primera vez que las células
ovales son una población que derivan del sistema
hematopoyético y que pueden diferenciarse en tejido
hepático. Además en otro experimento, ésta vez en
trasplante de hígado, ratas Lewis, que expresan el antígeno
L21-6 fueron recipientes de hígado de ratas Brown Norway,
éstas últimas no expresan este antígeno. Ellos demuestran
que el hígado presentaba estructuras ductales que
expresaban el antígeno L21-6 demostrando así que células
de la médula ósea eran capaces de diferenciarse en células
biliares
A pesar que estos estudios sugieren que relativamente un
pequeño número de células derivan de células madre de
la médula ósea, ésto abre el camino para protocolos
diseñados a incrementar este proceso.
Otro estudio muy interesante fue conducido por Lagasse y
colaboradores, (41) quienes usando un modelo animal de
tirosinemia tipo I, demostraron que pueden corregir el
defecto enzimático. (Figura 5)
Lo más interesante de este estudio es la identificación de
las células que son las precursoras de células hepáticas.
Ellos denominaron a estas células KTLS como precursoras
de hepatocitos. Estas células KTLS se denominan así desde
que son positivas para los siguientes antígenos Thy-1low
Sca-1+; C-kit high y negativo para los antígenos B220;
Mac-1; Gr-1; CD3, 4, 8, Terr119 y Lin.

FIGURA 5.
Hígado a los 7 meses de ratón con deficiencia de la
enzima Fumaril aceto acetato (modelo animal de
tirosinemia tipo I) después de trasplante de células
hematopoyéticas de ratón Rosa-26 (normal) después de
irradiación completa. La tinción de la galactosidasa b
demuestra la producción de la enzima.
Tomado de: Lagasse E, Connors H, Al Dhalimy M, Reitsma M,
Dohse M, Osborne L et al. Purified hematopoietic stem cells
can differentiate into hepatocytes in vivo. Nat Med 2000;
6(11):1229-1234.
detectaron hepatocitos derivados de la médula ósea del
donante (44)
A pesar que estos estudios demuestran claramente el papel
de la médula ósea en la regeneración del tejido hepático,
no demuestran la transformación de estas células en
hepatocitos. Recientemente dos estudios han demostrado
que los hepatocitos generados a través del trasplante de
médula ósea son el producto de fusión celular y no de
transformación (45;46) Este proceso de fusión celular resulta
en hepatocitos tetraploides, hexaploides y anuploides, sin
embargo la célula del hígado a la cual se fusionan no ha
sido aún identificada. Estos estudios han generado una ola
de preocupación por la posibilidad de la inestabilidad de
estas células y la posibilidad de generación de tumores. Sin
embargo biológicamente los hepatocitos pueden ser
tetrapoides y hexaploides.

También demostraron que infusión de 50 a 1000 células

eran suficientes para producir establecimiento de éstas
en el hígado. Después que el trasplante de médula ósea se
estableció se indujo una lesión hepática aguda en los
ratones. Meses después del trasplante, los ratones habían FIGURA 6.
corregido el defecto enzimático, habían ganado peso y se Análisis de citogenética: Metafase FISH de cultivos de
demostraron numerosos hepatocitos provenientes del células derivadas de la médula ósea en un trasplante de
donante. En otro estudio Wang y colaboradores femenino a masculino. Mostrando un hepatocito con
demostraron que hepatocitos provenientes de la médula cariotipo de 120 en rojo el cromosoma Y y en verde el
ósea pueden ser detectados en el hígado a los 7 días, cromosoma X.
llegando a reemplazar un 30% del parénquima a las 22 Tomado de Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster
semanas. A pesar de esto los autores señalan que es un M, Al Dhalimy M et al. Cell fusion is the principal source of
proceso lento y que la intensidad de la radiación o del bone-marrow-derived hepatocytes. Nature 2003;
daño hepático no incrementa el número de hepatocitos 422(6934):897-901
provenientes de la médula ósea.
En humanos, dos reportes demuestran claramente la
participación de células hamatopoyéticas en la reparación
del hígado. Theise y colaboradores, (42) revisaron todas
las biopsias hepáticas y el hígado en caso de necropsia, en
cuatro pacientes hombres que recibieron un trasplante de
hígado de mujeres. Usando técnicas como la hibridización
in situ (FISH) y marcadores celulares para hepatocitos y
colangiocitos, encuentran que después del trasplante y en
la presencia de daño hepático hasta un 40% de hepatocitos
y un 38% de colangiocitos presentaban el cromosoma Y, lo
que demuestra que eran células provenientes del receptor.
Otro estudio similar llevado a cabo en pacientes de nuestro A pesar de que la relación entre células ovales y
programa de trasplante reporta un 0.5 a un 2% de hematopoyéticas no se ha demostrado categóricamente,
hepatocitos positivos para el cromosoma Y. Los autores algunos estudios demostraron la obtención de hepatocitos
describen el hallazgo de estas células en grupos o nidos a partir de MAPCs (multipotent adult progenitors cells)
de células (43) (9;47). Estas células son capaces de diferenciarse no sólo
Además, en pacientes mujeres que recibieron un trasplante en células mesenquimales sino también en células
de células madre periféricas de donante hombre se endoteliales y endodermales generando así células de
diversos tejidos incluyendo el hígado.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 297

Por otro lado diferentes grupos de investigación han
reportado la presencia de células denominadas
precursoras de hepatocitos ya que al cultivarlas son
capaces de exteriorizar genes como los de la albúmina,
alfa feto proteína y alfa 1 anti-tripsina (AAT).Entre estas
tenemos a las células descritas por Avital y colaboradores
(48), estas células provenientes de la médula ósea son
capaces de exteriorizar marcadores hepáticos y al ser
trasplantadas en el hígado se transforman en células
morfológicamente similares a los hepatocitos.
Nuestro grupo ha identificado un tipo celular procedente
del hígado de un paciente trasplantado por lesión hepática
sub-aguda. Este tipo de células no parenquimales formaron
colonias epitelioides y secretaron AAT por más de 120 días.
Al ser analizadas usando RTPCR se demostró que
expresaban marcadores asociados con hepatocitos y
fenotipos de células biliares tales como las citoqueratinas
7,18y 19, albúmina y AAT. Además expresaban otros
marcadores de línea celular hepática y biliar. Estos
marcadores se mantuvieron hasta los 165 días en cultivo
(49). Basados en la identificación de este tipo celular (CD
117+34-CD45low) recientemente hemos identificado
estas células en sangre periférica en pacientes con
diferentes hepatopatías agudas y crónicas. Esto es un
hallazgo de mucha importancia, ya que sería el primer
eslabón que uniría las células hematopoyéticas y los
hepatocitos. Adicionalmente el factor estimulante de
colonias (G-CSF) es capaz de incrementar el número de
éstos progenitores en casos de hepatopatías.
A pesar que el futuro es muy prometedor, es necesario un
mejor conocimiento de las diferentes células progenitoras
hepáticas y de los factores sistémicos involucrados en la
transformación de éstas células, para facilitar su uso en la
corrección de la función hepática de pacientes con
insuficiencia hepática aguda o crónica.
PUNTOS CLAVE
• La regeneración hepática depende del tipo de daño
hepático.
• Después de hepatectomía parcial la regeneración se
basa en división de hepatocitos
• En situaciones donde la capacidad de división esta
alterada se han demostrado la presencia de células
ovales.
• Estas células ovales comparten características con
células hematopoyéticas.
• Diferentes modelos animales han demostrado el rol de
células hematopoyéticas en la regeneración hepática.
• Este fenómeno también se ha demostrado en humanos,
en pacientes hombres que recibieron un trasplante de
hígado de una mujer. La presencia de hepatocitos con
el cromosoma Y demuestra que estas células provenían
de la médula ósea del receptor.
• El mecanismo involucrado en la transformación de
células hematopoyéticas en células de diferentes tejidos
se llama plasticidad.
• Recientemente también se ha descrito en modelos de
regeneración hepática que el mecanismo puede ser el
298 Asociación Interamericana de Gastroenterología
de fusión, con la formación de células con cariotipos de
80 y 120. Esto ha producido mucha preocupación por la
posibilidad de generación de tumores.
• Estudios en pacientes con diferentes hepatopatias
demuestran la presencia en sangre periférica, de células
capaces de expresar genes propios de células hepáticas
y de transformarse en hepatocitos al ser trasplantadas
en animales.
• El futuro es muy prometedor, pero es necesario un mejor
conocimiento de las diferentes células progenitoras
hepáticas y de los factores sistémicos involucrados en
la transformación de éstas células.
PALABRAS CLAVE
Células madre, regeneración hepática, células ovales,
células progenitoras de hepatocitos.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Schofield R. The relationship between the spleen colony-forming
cell and the haemopoietic stem cell. Blood Cells 1978; 4(1-2):7-
25.
2. Kraut R, Campos-Ortega JA. inscuteable, a neural precursor
gene of Drosophila, encodes a candidate for a cytoskeleton
adaptor protein. Dev Biol 1996; 174(1):65-81.
3. Thorpe CJ, Schlesinger A, Carter JC, Bowerman B. Wnt signaling
polarizes an early C. elegans blastomere to distinguish
endoderm from mesoderm. Cell 1997; 90(4):695-705.
4. Guo M, Jan LY, Jan YN. Control of daughter cell fates during
asymmetric division: interaction of Numb and Notch. Neuron
1996; 17(1):27-41.
5. Brook FA, Gardner RL. The origin and efficient derivation of
embryonic stem cells in the mouse. Proc Natl Acad Sci U S A
1997; 94(11):5709-5712.
6. Reubinoff BE, Pera MF, Fong CY, Trounson A, Bongso A.
Embryonic stem cell lines from human blastocysts: somatic
differentiation in vitro. Nat Biotechnol 2000; 18(4):399-404.
7. Bonnet D. Haematopoietic stem cells. J Pathol 2002; 197(4):430-
440.
8. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, Jaiswal RK, Douglas R,
Mosca JD et al. Multilineage potential of adult human
mesenchymal stem cells. Science 1999; 284(5411):143-147.
9. Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz RE, Keene CD,
Ortiz-Gonzalez XR et al. Pluripotency of mesenchymal stem
cells derived from adult marrow. Nature 2002; 418(6893):41-
49.
10. Reyes M, Lund T, Lenvik T, Aguiar D, Koodie L, Verfaillie CM.
Purification and ex vivo expansion of postnatal human marrow
mesodermal progenitor cells. Blood 2001; 98(9):2615-2625.
11. Eglitis MA, Mezey E. Hematopoietic cells differentiate into both
microglia and macroglia in the brains of adult mice. Proc Natl
Acad Sci U S A 1997; 94(8):4080-4085.
12. Gussoni E, Soneoka Y, Strickland CD, Buzney EA, Khan MK,
Flint AF et al. Dystrophin expression in the mdx mouse restored
by stem cell transplantation. Nature 1999; 401(6751):390-394.
13. Jackson KA, Mi T, Goodell MA. Hematopoietic potential of stem
cells isolated from murine skeletal muscle. Proc Natl Acad Sci U
S A 1999; 96(25):14482-14486.
14. Bjornson CR, Rietze RL, Reynolds BA, Magli MC, Vescovi AL.
Turning brain into blood: a hematopoietic fate adopted by adult
neural stem cells in vivo. Science 1999; 283(5401):534-537.
15. Clarke DL, Johansson CB, Wilbertz J, Veress B, Nilsson E,
Karlstrom H et al. Generalized potential of adult neural stem
cells. Science 2000; 288(5471):1660-1663.
16. Sell S, llic Z. Liver Stem Cells. In: Austin TX, editor. Landis
Bioscience, 1997.
17. Bucher NLR, Malt RA. Regeneration of the Liver and Kidney.
Boston: Little Brown and Co, 1971.
18. Steiner JW, Perz ZM, Taichman LB. Cell population dynamics in
the liver. A review of quantitative morphological techniques
applied to the study of physiological and pathological growth.
Exp Mol Pathol 1966; 5(2):146-181.
19. Fausto N, Campbell JS. The role of hepatocytes and oval cells in
liver regeneration and repopulation. Mech Dev 2003;
120(1):117-130.
20. Alison MR. Regulation of hepatic growth. Physiol Rev 1986;
66(3):499-541.
21. Bucher NLR, Malt RA. Regeneration of the Liver and Kidney.
Boston: Little Brown and Co, 1971.
22. Grisham JW. A morphologic study of deoxyribonucleic acid
synthesis and cell proliferation in regenerating rat liver;
autoradiography with thymidine-H3. Cancer Res 1962; 22:842-
849.
23. Higgins GM, Anderson RM. Experimental pathology of the liver.
Restoration of the liver of the white rat following partial surgical
removal. AMA Arch Pathol 1931; 12:186-202.
24. Rabes HM, Wirshing R, Ruxzek HV, Lseler G. Analysis of cell
cycle compartments of hepatocytes after partial hepatectomy.
Cell Tissue Kinet 1976; 9:517-532.
25. Overturf K, Al Dhalimy M, Ou CN, Finegold M, Grompe M. Serial
transplantation reveals the stem-cell-like regenerative
potential of adult mouse hepatocytes. Am J Pathol 1997;
151(5):1273-1280.
26. Simson GE, FINCKH ES. The pattern of regeneration of rat liver
after repeated partial hepatectomies. J Pathol Bacteriol 1963;
86:361-370.
27. Paradis V, Youssef N, Dargere D, Ba N, Bonvoust F, Deschatrette
J. Replicative senescence in normal liver, chronic hepatitis C,
and hepatocelular carcinomas. Hum Pathol 2001; 32:327-332.
28. Falkowski O, An HJ, Ianus IA, Chiriboga L, Yee H, West AB et al.
Regeneration of hepatocyte ‘buds’ in cirrhosis from intrabiliary
stem cells. J Hepatol 2003; 39(3):357-364.
29. Rudolph KL, Chang S, Millard M, Schreiber-Agus N, DePinho
RA. Inhibition of experimental cirrhosis in mice by telomerase
gene delivery. Science 2000; 287:1253-1258.
30. Farber E. Similarities in the sequence of early histologic changes
induced in the livers by ethionine, 2-acetylaminofluorene and
3´-methyl-4-dimethylaminoazobenzene. Cancer Res
1956;16:142-148. Cancer Res 1956; 16:142-148.
31. Gordon GJ, Coleman WB, Hixson DC, Grisham JW. Liver
regeneration in rats with retrorsine-induced hepatocellular
injury proceeds through a novel cellular response. Am J Pathol
2000; 156(2):607-619.
32. Saxena R, Theise N. Canals of Hering: recent insights and current
knowledge. Semin Liver Dis 2004; 24(1):43-48.
33. Grisham JW, Thorgeirsson SS. Liver stem cells. In: Potten CS e,
editor. Stem Cells. New York: Academic Press, 1997: 233-282.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 299
34. Demetris AJ, Seaberg EC, Wennerberg A, Ionellie J,
Michalopoulos G. Ductular reaction after submassive necrosis
in humans. Special emphasis on analysis of ductular hepatocytes.
Am J Pathol 1996; 149(2):439-448.
35. Fujita M, Furukawa H, Hattori M, Todo S, Ishida Y, Nagashima
K. Sequential observation of liver cell regeneration after massive
hepatic necrosis in auxiliary partial orthotopic liver
transplantation. Mod Pathol 2000; 13(2):152-157.
36. Petersen BE, Grossbard B, Hatch H, Pi L, Deng J, Scott EW.
Mouse A6-positive hepatic oval cells also express several
hematopoietic stem cell markers. Hepatology 2003; 37(3):632-
640.
37. Crosby HA, Kelly DA, Strain AJ. Human hepatic stem-like cells
isolated using c-kit or CD34 can differentiate into biliary
epithelium. Gastroenterology 2001; 120(2):534-544.
38. Crosby HA, Nijjar SS, de GJ, V, Kelly DA, Strain AJ. Progenitor
cells of the biliary epithelial cell lineage. Semin Cell Dev Biol
2002; 13(6):397-403.
39. Uchida N, Leung FY, Eaves CJ. Liver and marrow of adult mdr-
1a/1b(-/-) mice show normal generation, function, and multi-
tissue trafficking of primitive hematopoietic cells. Exp Hematol
2002; 30(8):862-869.
40. Petersen BE, Bowen WC, Patrene KD, Mars WM, Sullivan AK,
Murase N et al. Bone marrow as a potential source of hepatic
oval cells. Science 1999; 284(5417):1168-1170.
41. Lagasse E, Connors H, Al Dhalimy M, Reitsma M, Dohse M,
Osborne L et al. Purified hematopoietic stem cells can
differentiate into hepatocytes in vivo. Nat Med 2000; 6(11):1229-
1234.
42. Theise ND, Nimmakayalu M, Gardner R, Illei PB, Morgan G,
Teperman L et al. Liver from bone marrow in humans.
Hepatology 2000; 32(1):11-16.
43. Alison MR, Poulsom R, Jeffery R, Dhillon AP, Quaglia A, Jacob J
et al. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells. Nature
2000; 406(6793):257.
44. Korbling M, Katz RL, Khanna A, Ruifrok AC, Rondon G, Albitar M
et al. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in
recipients of peripheral-blood stem cells. N Engl J Med 2002;
346(10):738-746.
45. Vassilopoulos G, Wang PR, Russell DW. Transplanted bone
marrow regenerates liver by cell fusion. Nature 2003;
422(6934):901-904.
46. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al Dhalimy
M et al. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-
derived hepatocytes. Nature 2003; 422(6934):897-901.
47. Jiang Y, Vaessen B, Lenvik T, Blackstad M, Reyes M, Verfaillie
CM. Multipotent progenitor cells can be isolated from postnatal
murine bone marrow, muscle, and brain. Exp Hematol 2002;
30(8):896-904.
48. Avital I, Inderbitzin D, Aoki T, Tyan DB, Cohen AH, Ferraresso C
et al. Isolation, characterization, and transplantation of bone
marrow-derived hepatocyte stem cells. Biochem Biophys Res
Commun 2001; 288(1):156-164.
49. Selden C, Chalmers SA, Jones C, Standish R, Quaglia A, Rolando N
et al. Epithelial colonies cultured from human explanted liver in
subacute hepatic failure exhibit hepatocyte, biliary epithelial, and
stem cell phenotypic markers. Stem Cells 2003; 21(6):624-631.
ENFERMEDAD HEPATICA TOXICA INDUCIDA POR
DROGAS
REVISIÓN SISTEMATICA ESTRUCTURADA
Fernando Sierra A., MD, MSc, FACG*
“Todo paciente con alteración del perfil bioquímico
hepático tiene una reacción adversa a una droga hasta
que se demuestre lo contrario”
Sheila Sherlock
Al finalizar de leer esta revisión el lector estará informado
de:
1. Los parámetros que definen la reacción adversa a drogas
en general y al daño hepático por las mismas en particular.
2. Los métodos cuantitativos que valoran lo que representa
el problema de la toxicidad hepática por drogas desde el
punto de vista de la sociedad.
3. Entender las principales características de los
mecanismos que facilitan la generación del daño hepático
por drogas.
4. Analizar críticamente las acciones que como médicos
debemos implementar en el manejo de un paciente con
toxicidad hepática por drogas.
METODOLOGÍA;
Para el desarrollo de esta revisión sistemática estructurada
el autor siguió la siguiente metodología;
1. Se planteó una Pregunta enfocada básicamente en el
problema clínico que plantea el tema.
2. Se siguió una estrategia de búsqueda coherente para
encontrar y revisar la literatura pertinente publicada sobre
el tema.
3. Se empleó un sistema claro de selección de los artículos
publicados que pudieran ser útiles para la realización de
la revisión.
4. Se hizo un análisis riguroso de la calidad de los artículos
revisados.
5. Finalmente, basados en la revisión de los artículos y la
información obtenida en los mismos se hacen inferencias
de manejo siguiendo las pautas de la Medicina Basada en
Testimonios; desde los mas creíbles a los menos sólidos
desde el punto de vista metodológico.
(*): Jefe Sección Gastroenterología y Hepatología. Fundación
Santa Fe de Bogotá.
Ex Presidente de la Asociación Latinoamericana para el
Estudio del Hígado.
300 Asociación Interamericana de Gastroenterología
PL ANTEAMIENTO DE L A PREGUNTA DE
INVESTIGACIÓN:
¿Cuáles son los mecanismos, las consecuencias y las
acciones que se deben ejecutar en pacientes con
reacciones hepáticas adversas a drogas?
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA:
Se hizo una búsqueda electrónica utilizando la base de
datos de: MEDLINE, EMBASE y Grupo Cochrane hepato-
biliar de Registro de estudios clínicos controlados. Los
términos MESH investigados fueron: “Adverse drug
reactions” OR “Drug-Induced Liver Disease” OR
“Hepatotoxicity” OR “Drug induce Hepatic injure” AND
“Pathogenesis” Se incluyeron estudios aleatorizados
experimentales de eficacia y seguridad, estudios analíticos
bien diseñados de Cohortes y de Casos y Controles y
descriptivos como revisiones técnicas, actualizaciones,
revisiones narrativas, capítulos de libros, series de casos e
informes de casos. No hubo limitaciones en lenguaje y la
revisión se hizo de artículos publicados desde enero de
1980 a enero de 2003.
SISTEMA DE SELECCIÓN DE ARTÍCULOS
No se incluyeron en esta revisión publicaciones de
abstracts ni literatura considerada gris. Por la característica
del tema se estimó por el autor que tanto los estudios
aleatorizados considerados tradicionalmente como los
mas sólidos para establecer causalidad como los informes
de casos pudieran aportar información útil para la
realización de esta revisión estructurada. Además se
analizaron sistemáticamente estudios de los mecanismos
de toxicidad de diferentes compuestos y drogas hechos en
animales de experimentación.
ANÁLISIS DE LA CALIDAD DE LOS ARTÍCULOS
REVISADOS:
Para estimar la validez, confiabilidad y pertinencia de los
estudios aleatorizados se empleo el índice de Jadad y
colaboradores(1). Para determinar los mismos parámetros
en los estudios analíticos se siguió las recomendaciones
de Sacket y colaboradores (2) para evaluar estudios sobre
riesgo. La serie de casos y los informes de casos fueron
interpretados a criterio del autor si eran relevantes o no
para el desarrollo de la revisión.
CONTENIDO
CONTENIDO,, PAUT
PA AS Y RECOMEND
UTAS ACIONES:
RECOMENDACIONES:
Finalmente, basado en la exhaustiva, sistemática y
estructurada revisión del tema se plantean algunas pautas
de entendimiento y manejo del paciente con reacción
adversa a drogas, fundamentando las mismas en los
testimonios científicos de mayor credibilidad, validez,
confiabilidad y pertinencia.
DEFINICIONES: “O EL ARTE DE TENER CLARO EL PUNTO
DE PARTIDA”.
Para propósito de esta revisión se define como Reacción
Adversa a Drogas
Drogas; la descrita por Edwards y Aronson(3):
“Un tipo de reacción detectada peligrosa o no placentera,
que resulta de una intervención relacionada al uso de
productos medicinales, los cuales predicen riesgos para
una administración futura y amerita su prevención o un
tratamiento especifico, o una alteración en la dosis o
incluso el retiro definitivo del producto”. Es importante
Efecto Adverso
resaltar que el término “Efecto Adverso” es preferible a
otros términos como “Efecto Efecto Tóxico Efecto
Tóxico” o “Efecto
Colatera
Colateral”. Un efecto tóxico es el que se presenta como
consecuencia de una exageración en el efecto terapéutico
deseado, el cual no es común a dosis normales; por ejemplo,
si usted le suministra a un paciente cirrótico con ascitis 80
a 120mgs de furosemida al día y el paciente presenta
calambres; este es un efecto tóxico. Es importante resaltar
que un efecto tóxico siempre está relacionado a la dosis
ingerida. Por otro lado, un efecto colateral ocurre por otro
mecanismo y puede estar relacionado o no con la dosis
ingerida. Por ejemplo, el efecto anticolinérgico relacionado
con la dosis de los antidepresivos tricíclicos es un efecto
adverso, ya que su acción no esta asociada con el propósito
terapéutico; aunque este efecto adverso puede ser útil; (o
sea ser a la vez un efecto adverso benéfico en el
tratamiento de algunas manifestaciones del Síndrome de
Intestino irritable); también una reacción alérgica
anafiláctica a la penicilina es otro efecto adverso pero en
este caso no se relaciona con la dosis. En aras de
especificar aún más las definiciones; los términos “Efecto
adverso” y “Reacción Adversa” se pueden usar
intercambiablemente; lo que realmente los diferencia es
el punto de vista de donde se evalúa; siendo el efecto
adverso el punto de vista de la droga que lo genera y la
reacción adversa el punto de vista del paciente que la
padece. Sin embargo, estos dos se deben diferenciar del
Evento Adverso
“Evento Adverso” que es cualquier desenlace adverso
que presente el paciente mientras este tomando la droga y
puede ser o no necesariamente imputado a esta(3).
Las reacciones adversas a las drogas se clasifican en seis
tipos(4):
1. Relacionadas a la dosis suministrada
suministrada: las cuales
se caracterizan por ser frecuentes, se relacionan a la
acción farmacológica de la droga, son predecibles y cursan
con baja mortalidad. Un ejemplo de este tipo de reacción
de tipo tóxico es las reacciones adversas a nivel del sistema
nervioso central vista en algunos pacientes con
encefalopatía hepática tratados con metronidazol; otro
ejemplo de este tipo de reacción, pero de tipo no tóxico,
sino colateral es la astenia o incapacidad motora que
Asociación Interamericana de Gastroenterología 301
desarrollan algunos pacientes que con hipertensión portal
reciben tratamiento con bloqueadores beta. Su manejo se
fundamenta en estrategias simples como reducir la dosis
o considerar los efectos de alguna otra intervención o Co-
terapia.
2. No relacionados a las dosis suministradas
suministradas: las
cuales se caracterizan por ser poco frecuentes, no se
relacionan a las acciones farmacológicas de la droga, son
impredecibles y cursan con pésimo pronóstico. Ejemplos
de este tipo de reacción son de dos tipos; las de tipo
inmunológico como la que se presenta en la hepatitis por
halotane y las de tipo idiosincrásico como las que se
presenta en la hepatitis por sulfas. El tratamiento es difícil,
algunas veces funciona la terapia a base de
inmunosupresores; pero lo mas importante es retirar
inmediatamente la droga y evitar su consumo de por vida.
3. Las relacionadas a la dosis y al tiempo:
tiempo Estas son
poco frecuentes y se relacionan con el acumulo de la dosis.
Ejemplos de este tipo de reacción se presenta cuando un
paciente con hepatitis auto inmune ha recibido tratamiento
con esteroides por periodos prolongados, el eje
Hipotálamo-Pituitario se suprime. El manejo usual de este
tipo de reacción incluye el descenso de la dosis o la retirada
en forma lenta.
4. Las reacciones asociadas al tiempo de
suministro
suministro: Este tipo de reacción es infrecuente,
usualmente se asocia también a la dosis suministrada y se
manifiesta o es aparente algún tiempo después del uso de
la droga. Ejemplo de este tipo de reacción es el desarrollo
de neoplasia con el empleo de Azathioprina, este tipo de
reacción no tiene tratamiento.
5. Las relacionadas a la suspensión de la droga droga:
Este tipo de reacción se presenta rápidamente al suspender
el tratamiento, también son raras. Ejemplos de este tipo
de reacción son el desarrollo de una hemorragia por
várices en un paciente con hipertensión portal que recibe
tratamiento con beta-bloqueadores y estos, por cualquier
razón, son suspendidos. El tratamiento generalmente se
hace reiniciando la droga a dosis terapéuticas.
6. Las relacionadas a una falla inesperada del
tratamiento
tratamiento: Este tipo de reacción es común, se relaciona
con la dosis inadecuada de la droga suministrada o como
consecuencia de interacción con otras drogas. Ejemplo de
este tipo de reacción es la falla en el control de la
encefalopatía hepática crónica en pacientes sometidos a
tratamiento con lactulosa pero que concomitantemente
reciban antibióticos que selectivamente eliminen las
bacterias capaces de desdoblar la lactulosa; como ocurre en
el 20% de los pacientes que reciben concomitantemente
lactulosa con metronidazol. El tratamiento usualmente se
fundamenta en incrementar la dosis o suspender la droga
concomitante que ejerce la interferencia terapéutica.
Refiriendo directa y específicamente al hígado, podemos
definir los siguientes términos: Entendemos por
Hepatotoxicidad”, el término general que se refiere al
“Hepatotoxicidad”,
daño que sufre el hígado causado por el consumo de drogas
u otros compuestos químicos(5). “Las Las reacciones
hepáticas adversas a drogas drogas”, son efectos no
intencionales y dañinos, que ocurren a las dosis
comúnmente empleadas para tratamiento profiláctico o
terapéutico(5). Estas son complicadas de definir ya que la
utilización de la medición del perfil hepático que usualmente
se emplea para definirlas puede mostrar ciertas alteraciones
solo como reflejo de una respuesta adaptativa a la droga y
no necesariamente como índice de daño hepático. Hasta el
momento consideramos que se presenta daño hepático
cuando se detecta una elevación en los niveles de
aminotransferasas o de fosfatasa alcalina o de los niveles
de bilirrubinas de por lo menos dos veces el límite superior
del rango informado como normal. A su vez , la expresión
clínica e histológica de este daño obedece a un espectro
muy amplio variando desde una muy leve alteración del
perfil hepático con mínimos síntomas, pasando por el
desarrollo de cuadros de enfermedad necroinflamatoria
importante, falla hepática fulminante, cirrosis o incluso
cáncer hepático. Se considera que para establecer el
diagnóstico de enfermedad hepática inducida por drogas,
la naturaleza del daño hepático se debe confirmar desde el
punto de vista histológico(5).
DE EL PROBLEMA O SU IMPORTANCIA:
“UBICÁNDONOS EN EL IMPACTO REAL”
Los agentes químicos que pueden producir reacciones
adversas teniendo como órgano blanco al hígado pueden
ser encontrados en la naturaleza (Usualmente los
denominados por los pacientes como “drogas naturales”,
para de cierta manera protegerlos con un aura de
benevolencia) o ser subproductos de la industria química o
farmacéutica.
El problema y su importancia se debe apreciar desde dos
puntos de vista; el primero lo que representa para la sociedad
en términos de patología real, con todos sus costos y
consecuencias y el segundo, lo que representa para la
comunidad en términos de frecuencias y riesgos. Desde el
primer punto de vista podemos afirmar que las reacciones
adversas hepáticas a las drogas son responsables de más o
menos el 40 a 50% de los casos de enfermedad hepática
atendidos por los hepatólogos(6), aproximadamente el 5% a
10% de los casos de hepatitis severa o ictericia que ameritan
ser hospitalizados son consecuencia de una reacción adversa
a drogas, además son responsables del 40% de los casos de
hepatitis severa en mayores de 50 años(7). En algunas series,
este tipo de reacción es responsable del 25% a 30% de los
casos de hepatitis fulminante(8). Además, la mitad de todos
los casos de falla hepática aguda en los Estados Unidos son
la consecuencia de las reacciones adversas a drogas(9). Se
estima que 1000 drogas han sido implicadas en causar daño
hepático en más de una ocasión, 100 causan falla hepática
aguda y 400 causan algún tipo de alteración en el perfil
hepático(9).
Desde el segundo punto de vista, los estudios epidemiológicos
adecuadamente diseñados confirman la rareza con la cual
las drogas actualmente empleadas en el uso clínico se asocian
a reacciones adversas a nivel hepático; esto también puede
deberse a la estrecha vigilancia y rigor científico impuesto
por las agencias nacionales de bioseguridad que se estable a
todas la drogas en su proceso de diseño, prueba en las fases
tempranas I y II de evaluación de seguridad y posteriormente
a su implementación en el uso clínico; proceso que da la
302 Asociación Interamericana de Gastroenterología
oportunidad de detectar muchos de los casos de toxicidad
hepática y que han sido la razón por la cual drogas con
excelentes fundamentos teóricos de eficacia no han podido
ser utilizadas en el escenario clínico; ejemplo claro de este
tipo de evento fue lo ocurrido con la troglitazona; que a pesar
de demostrar en las primeras fases de su desarrollo su enorme
potencial terapéutico en el tratamiento de la diabetes tipo 2;
tuvo que ser retirada del mercado por los casos de falla
hepática fulminante que generó. De todos modos y como
consecuencia de esta vigilancia las drogas empleadas
actualmente podríamos decir que son muy seguras y que su
capacidad para dañar el hígado es escasa. Por ejemplo, el
riesgo de daño hepático por el suministro de los Anti-
inflamatorios no esteroideos es solo de 1 a 10 por cada
100.000 individuos expuestos(10). También 1 a 5 de cada
millón de personas que ingieren la combinación de ácido
clavulínico con amoxicilina, desarrollan hepatitis(11).
Para un entendimiento un poco mas científico de estos dos
puntos de vista tan diametralmente opuestos, es importante
definir algunos aspectos empleados por la epidemiología
clínica para medir la frecuencia con la cual las enfermedades
se presentan. La forma mas adecuada para estimar el
RIESGO de que una droga genere una reacción adversa a
nivel hepático es midiendo la INCIDENCIA
ACUMULADA
ACUMULADA(12); la cual se obtiene de dividir el número
de casos que desarrollan la reacción adversa hepática durante
el tiempo de seguimiento por el número de sujetos libres de
cualquier alteración hepática en el momento que inician la
exposición a la droga desde el inicio del seguimiento.
INCIDENCIA ACUMULADA = # DE CASOS NUEVOS / #
SUJETOS EXPUESTOS LIBRES DE ENFERMEDAD AL INICIO
DE LA EXPOSICIÓN
Técnicamente hablando la incidencia acumulada no es
equivalente al riesgo individual que puede tener un
individuo de padecer un desenlace específico, mas bien,es
una manera de estimar el riesgo individual calculado a partir
de la población general o de una muestra de la población
expuesta. La tasa de casos informados de las reacciones
adversas a las drogas es un indicador poco válido para
comunicar el riesgo de dicha reacción; ya que esta depende
de la agudeza que tenga el clínico para reconocer el caso y
de la motivación para informarlo; y como es obvio, estos
procesos pueden ser altamente susceptibles a tremendas
inexactitudes. Para obviar estos problemas y poder contar
con indicadores mas exactos para estimar el riesgo real de
desarrollar una hepatotoxicidad por una droga particular,
los métodos epidemiológicos mas adecuados incluyen: el
Monitoreo de Eventos Adversos guiados por la prescripción
y los estudios de Casos y Controles. Estos últimos han sido
particularmente útiles para definir el Riesgo Atribuible o la
Fracción Etiológica; que es, proporción de casos que ocurren
de un determinado desenlace atribuibles a la exposición de
interés; siendo dos de los ejemplos mas claros los estudios
que relacionaron la contribución del consumo de aspirina
con el desarrollo de síndrome de Reye y el desarrollo de
tumores hepáticos con el consumo de Anticonceptivos orales.
Cabe resaltar que en la gran mayoría de los daños hepáticos
relacionados al consumo de medicamentos, las drogas son
la única causa de dicho daño. En otros casos, las drogas
pueden ser facilitadoras del daño, incrementando el riesgo
para que se presente este; aunque en ausencia de las mismas
también se pueda presentar; en otras palabras este tipo de
drogas ni son suficientes ni son necesarias para que se
establezca el daño. Ejemplos de este tipo de “amistades
peligrosas”, son: los anticonceptivos y el desarrollo del
Síndrome de Budd-Chiari, los salicilatos y el Síndrome de
Reye y el metotrexate y el desarrollo de fibrosis en pacientes
con hígado graso ya sea por consumir bebidas alcohólicas o
por tener diabetes.
LA SIMBOLOGIA: “O LA ESTRATEGIA DE
SEGUIR SUS HUELLAS”
El comportamiento de las reacciones adversas a nivel
hepático inducidas por drogas, cursa con algunas pautas
simbólicas casi características a cada tipo de droga que
podríamos denominar se convierten en sus “huellas
digitales”; estas se expresan de tres maneras(13): desde el
punto de vista de su latencia, desde el punto de vista de su
expresión clínico-histológica y finalmente desde el punto
de vista de su expresión genética. Estas características,
obviamente en muchos casos, permiten orientar el
establecimiento de la causalidad y en otros casos sirven al
menos para proclamar asociación, hechos que se traducen
en un reconocimiento mas temprano por el médico y a su
vez se relacionan con la oportunidad de poder suministrar
tratamientos mas oportunos que necesariamente se asocian
a mejor pronóstico para nuestro pacientes.
Desde el punto de vista de la latencia hay drogas cuya
característica genuina es de ser tóxicas intrínsecas y que
consumidas en grandes dosis como el acetaminofen, la
cocaína y las sales de hierro desarrollan el daño hepático
en muy corto tiempo( 24 a 72 Horas
Horas), estas, usualmente
se acompañan de daño renal. Algunas otras medicaciones
desarrollan el daño hepático en periodos de latencia
intermedios(1 1 a 8 semanas
semanas), este tipo de reacción es
característica del tipo idiosincrático de hipersensibilidad;
como ocurre con la fenitoina y las sulfas, estas reacciones
a menudo son precedidas o acompañadas de
manifestaciones clínicas y cutáneas de hipersensibilidad.
Otras drogas cursan con periodos de latencia retardados
incluso hasta por un mes posterior a la suspensión de
la medicación como ocurre con la mezcla del ácido
clavulínico/amóxicilina; finalmente, otras medicaciones
inducen el daño después de la ingestión durante meses o
años como ocurre con la isoniazida, troglitazona o el
metotrexate.
Desde el punto de vista de la expresión clínico / histológica;
estas pueden corresponder a las siguientes características
morfológicas con sus respectivos ejemplos: (Figura 1)
Hepatitis aguda/Necroinflamación
aguda/Necroinflamación: este tipo de
reacción lo producen entre otros: el acetaminofen, la
cocaína, el éxtasis, isoniazida, ketoconazol, etc,
Hepatitis crónica/Necroinflamación
crónica/Necroinflamación: este tipo de
reacción lo producen entre otros: nitrofurantoina,
metildopa, dantrolene, minociclina, etc.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 303
Colestasis/necroinflamación agudaaguda: este tipo de
reacción lo producen entre otros: eritromicina, sulindac,
clorpromacina, fenitoina, sulfonamidas, etc.
Colestasis crónica
crónica: este tipo de reacción lo producen
entre otros: transmetil, hormonas anabolizantes,
anticonceptivos etc,
Misceláneos: algunas drogas producen daños
característicos con expresiones clínicas propias
relacionadas con el sitio anatómico donde inducen el daño,
ejemplos de estas son: metotrexate y desarrollo de fibrosis;
amiodarone, tamoxifen y desarrollo de esteatohepatitis;
quimioterapia y desarrollo de enfermedad veno-oclusiva,
ácido valproico y degeneración grasa de vacuolas
pequeñas; esteroides y desarrollo de hígado graso de
vacuola grande, intermedia y pequeña..
FIGURA 1
El último aspecto o punto de vista a tener en cuenta y que
participa en la construcción de la “huella digital” del daño
hepático inducido por drogas es el “Menú genético”; en mi
criterio este aspecto se va ha convertir en el elemento de
mayor trascendencia en el futuro cercano, ya que su enorme
utilidad se va establecer en la posición de predicción; o de
anticipación al daño hepático, lo cual va a ser sin duda, la
estrategia mas significativa para prevenir el daño y
antecederse al daño hepático por muchas drogas.
Desde el descubrimiento del genoma humano, hemos
aprendido varios aspectos no solo curiosos sino de enorme
utilidad. Ahora sabemos que (14), en promedio, dos
personas no relacionadas escogidas al azar comparten el
99.9% de las secuencias de sus DNAs; sin embargo, dado
que el genoma humano posee 3 billones de pares de bases,
dos seres humanos sin ningún tipo de relación familiar
varían en sus genes en cerca de 3 millones de bases. Todos
sabemos que los pacientes responden de manera muy
diferente a una misma medicación, se estima que las
variaciones genéticas son responsables del 20% al 95%
de la variabilidad en la disposición, eficacia y eventual
toxicidad de las drogas(15), las variaciones en las
secuencias de los genes responsables para codificar las
enzimas encargadas del metabolismo (entre las 50 a 100
enzimas que participan en el metabolismo de las drogas
son sujetas a polimorfismo genético; siendo las
variaciones en el Citocromo 450 las mas importantes) ,
transporte y afinidad por los receptores de las membranas
y transportadores intracelulares, explican estas
diferencias. Estas huellas son indelebles, no modificables,
pero esencialmente predecibles. En el futuro, no me cabe
duda, antes de suministrar a un paciente una medicación,
este debe tener un panel genético que le permita al médico
orientar la formulación (tipo, dosis, modo de suministro,
duración, etc), de acuerdo a sus rasgos de disposición,
eficacia y toxicidad potencial, dados por el ordenamiento
de su código genético particular.
TABLA 1. INFLUENCIAS GENÉTICAS QUE ALTERAN LOS
PASOS FISIOLÓGICOS Y/O METABÓLICOS DE LAS DROGAS,
QUE PUEDEN ASOCIARSE AL DESARROLLO DE TOXICIDAD.
1. La droga o su metabolito se une covalentemente a ciertas
enzimas o transportadores intracelulares como los
inhibidores de la transcriptasa reversa de nucleótidos, los
cuales inhiben la producción mitocondrial de DNA, o inducen
el estrés oxidativo intracelular ya sea consumiéndose el
glutation o acabando con la maquinaria antioxidativa de la
célula. Posterior a estos daños, el proceso reparativo natural,
muchas veces, emplea citoquinas que al ponerse en contacto
con las células hepáticas lábiles, las destruyen generando
necrosis e inflamación. Figuras 2 y 3.

FIGURA 2. MECANISMOS DE TOXICIDAD.

PATOGÉNESIS: “MODUL ANDO LA

FIGURA 3. MECANISMOS TOXICIDAD HEPÁTICA POR DROGAS,
CORRUPCIÓN”
Uno de los mas dramáticos avances en el campo de las
reacciones adversas a las drogas a nivel hepático es el
conocimiento de los procesos que conducen al
establecimiento del daño hepático. Podríamos afirmar que
la mayoría de las drogas en si, no son letales; el gran
porcentaje de daño adverso es mediado por sus metabolitos
y como una porción importante de los metabolitos de las
drogas ,son generados a través de la acción del Citocromo
P450, es esta la razón por la que las variaciones genéticas
en este Citocromo están tan íntimamente relacionadas con
el eventual desarrollo de hepatotoxicidad.
Los mecanismos fundamentales del daño hepático mediado
por drogas están regidos por el punto focal donde esta
dirigido este; de hecho las drogas o sus metabolitos pueden
tener uno o varios puntos focales; es así como algunas atacan
la célula epitelial(acetaminofen), pero otras atacan las 2. Otras veces la droga o sus metabolitos interfieren con la
células endoteliales del sinusoide (anestésicos, alcohol), o maquinaria metabólica y energética que existe a nivel
generan endotelitis (quimioterapia) o la célula ductular del canalicular y que es responsable de la secreción de bilis, al
epitelio biliar (clorpromazina). A veces el daño es porque interrumpir su acción entorpecen el proceso secretor de
destruyen la pared misma, ya sea directamente o a través de sustancias que normalmente son filtradas por la bilis e
la inducción de aptenos que sensibilizan la célula al daño inducen colestasis. Un reciente hallazgo de trascendental
mediado por anticuerpos; otras, porque interfieren con importancia es el hecho, que entre las sustancias retenidas,
cadenas químicas de mediadores que interfieren con las algunas ejercen funciones que inducen al Citocromo P450
funciones vitales de la célula haciéndola frágil y susceptible lo cual, puede incrementar la generación de otros
al daño o porque interfieren con los procesos metabólicos metabolitos tóxicos ya sea originados de la droga misma o
haciendo que se acumulen sustancias tóxicas que finalmente de otras drogas circulantes. Esta inducción es mediada por
destruyen al hepatocito. factores de trascripción y recepción órfanos como el
pregnane X (PXR) y receptores constitutivos de androstano
Los principales mecanismos “de corrupción” que generan (CAR). Este efecto puede ser incluso benéfico como ocurre
el daño hepático por toxicidad son(16): con la rifampicina que activa el PXR que media la

304 Asociación Interamericana de Gastroenterología

trascripción del Citocromo CYP 3A4, el cual detoxifica y
remueve ácidos biliares y sustancias pruriginosas, esta es
la razón por la cual esta droga se ha utilizado con éxito en
algunos pacientes con cirrosis biliar primaria.
empleadas para establecer la Causalidad en el diagnóstico
de una reacción adversa hepática a drogas. Entre las varias
escalas recomiendo por su simpleza, coherencia y probada
validación, la descrita por Maria y Victorino(18), que
presento inmediatamente.

ESTABLECIENDO EL DIAGNOSTICO :
“ASOCIACION O CULPABILIDAD”
En pacientes con reacciones adversas a drogas, algunas veces
es bastante sencillo establecer cual es la droga responsable
de haber producido el daño, otras veces es muy difícil y
dispendioso ya que el paciente no recuerda con exactitud que
es lo que realmente ha consumido o el paciente está tomando
varias drogas y la identificación de la responsable es difícil.
Nosotros como médicos debemos tener herramientas muy
claras que nos permitan acercarnos a la causa ya que no solo
es importante para el paciente en particular como para la
sociedad en general, incluso para casos de responsabilidad
civil y algunas veces penal donde nos podemos ver
involucrados.
En este contexto es muy importante diferenciar entre dos
términos, que con frecuencia, se confunden por los médicos
que son: la diferencia que existe entre Asociación y Causalidad;
debemos partir del principio básico que dice: que demostrar
Asociación no es lo mismo que demostrar Causalidad.
En muchos estudios una variable de Exposición se puede
Asociar con una variable de Desenlace(17); como ocurre en
los estudios observacionales analíticos de Casos y Controles
o de Cohortes; e informarse dicha asociación con medidas
que la miden como el Riesgo Relativo Indirecto u (Odds Ratio)
o el Riesgo Relativo Directo (Risk Ratio) y la interpretación
usual es que dicha asociación se interprete como la causa;
desconociendo que en dicha asociación pueden intervenir
otras variables que pueden confundir dicho vínculo y que,
sino se tienen en cuenta, nos llevan a cometer errores
dramáticos que solo demuestran nuestra ignorancia genuina
en el entendimiento de estos simples conceptos
epidemiológicos. Un ejemplo muy didáctico ha sido la
asociación que existe en cargar fósforos en el bolsillo y el
desarrollo de cáncer pulmonar; simplemente este es un claro
ejemplo de asociación, no de causalidad, ya que el tener
fósforos en el bolsillo simplemente es una variable que
confunde la asociación entre fumar y el desarrollo de cáncer
de pulmón. Por esto es importante tener en cuenta los criterios
que se deben cumplir para establecer causalidad y que pueden
ser muy útiles en ciertos casos de la practica clínica; estos
son (17):
1. Relación Temporal,
2. Fortaleza de la asociación,
3. Relación Dosis / respuesta,
4. Replicación de los hallazgos,
5. Plausibilidad Biológica,
6. Consideración de explicaciones alternativas,
7. Cesación de la exposición,
8. Especificidad de la asociación y,
9. Consistencia con el Conocimiento.
Siguiendo este lineamiento se han descrito y empleado
varias escalas que otorgando puntajes pueden ser

Asociación Interamericana de Gastroenterología 305

Esta escala es fácilmente aplicable a cada paciente a quien
le sospechamos la presencia de una toxicidad hepática
por drogas, en pacientes cuyos puntajes sean menores de
6 podemos descartar el diagnóstico, pero si el puntaje es
superior a 17 el diagnóstico es altamente certero.
HEPATITIS TOXICAS ESPECIFICAS: “UN CASO
ESPECIAL EN ADOLESCENTES”
En los últimos 10 años en la Fundación Sante Fe de Bogotá
he tenido la oportunidad de atender 37 casos de reacciones
adversas a drogas; con un 10% de mortalidad, en los
adolescentes. Las tres causas mas importantes fueron:
Cocaína, Éxtasis e Isotretinoin.
Daño toxico por Cocaína(6,13,19): El consumo de
cocaína puede inducir a cuadros de hepatitis muy severa
en algunos pacientes, se sabe que la porción del citocromo
P450, CYP3A4 cataliza la demetilación de la cocaína a
norcocaína, que luego es oxidada a Hidroxinorcocaína, la
cual es trasformada a un reactivo metabólico, el radical
libre norcocaína nitróxido que media la hepatotoxicidad,
ya que posteriormente es oxidado al Ion nitrosonium, el
cual reacciona poderosamente con el glutation induciendo
su depleción intra hepática; al depletarse el glutation
favorece la formación de radicales libres, la unión
covalente de las proteínas de la pared celular de los
hepatocitos y la peroxidación lipídica de las membranas
celulares con la consecuente necrosis celular. Aunque en
pacientes con intoxicación con cocaína se observa con
frecuencia la presencia de hipertermia y el desarrollo de
shock y que además, estos pacientes presentan valores
muy altos de aminotransferasas; casi iguales a las vistas
en pacientes con hepatitis isquémica, la isquemia no es el
factor primordial en el desarrollo de la hepatotoxicidad
por cocaína; mas bien el daño tiene que ver con las
acciones dañinas sobre la célula hepática mediada por los
metabolitos de la cocaína originados a partir de la acción
del citocromo CYP3A4. Este hecho metabólico tiene
implicancias terapéuticas ya que la actividad de esta
enzima, como ya lo anoté en la seccion anterior, puede ser
inducida por la rifampicina, por algunos
anticonvulsivantes, consumo de alcohol, acetaminofen y
barbitúricos, los cuales incrementan la toxicidad hepática
de la cocaína; entre estos es importante resaltar que el
que con mayor frecuencia y capacidad incrementa el daño
por la cocaína es el consumo de acetaminofen; ya que no
solo es un inductor del CYP3A4, sino que disminuye el
contenido efectivo y útil del glutation intra hepático. Este
hecho debe tenerse en cuenta, para instruir a nuestros
pacientes, que si van a consumir esta droga, no solo deben
evitar el consumo de este tipo de analgésico, sino no deben
someterse a ayunos prolongados, los cuales también
disminuyen el nivel intrahepático de glutation. Otro
aspecto importante es que esta maquinaria enzimática
puede ser inhibida con potencial efecto protector para el
desarrollo de hepatotoxicidad por la eritromicina, el
ketoconazol, el omeprazol y el jugo de toronja.
El cuadro clínico que se observa en los pacientes con
hepatotoxicidad por cocaína es muy similar al inducido
por la intoxicación con acetaminofen, donde la actividad
necroinflamatoria es intensa y con frecuencia se asocia al
desarrollo de falla hepática aguda, falla renal, coagulación
306 Asociación Interamericana de Gastroenterología
intra vascular diseminada y rabdomiolisis. Desde el punto
de vista histológico(20), se encuentra necrosis con coágulos
de ubicación pericentral, esteatosis macro vesicular e
infiltración inflamatoria leve, los cambios son mas
intensos en la zona 3 del acino de Rappaport, como es
usualmente visto en pacientes con intoxicación con
acetaminofen.
El manejo de los pacientes con hepatotoxicidad por
cocaína, en general, se realiza en la Unidad de Cuidados
Intensivos con el soporte hemodinámico adecuado
usualmente suministrado en este tipo de Unidades,
asociado como ocurrió de tres de nuestros casos con la
práctica de hemodiálisis. Es mi costumbre y basado en el
razonamiento plausible de la patogénesis del tipo de daño
que induce este tóxico, suministrar a estos pacientes N-
acetil cisteína en infusión a dosis de 50 Mg. por kilogramo,
suministrados en Dextrosa al 5% en una infusión que se
suministra diariamente en 5 horas y por lo menos por 5
días, además, le suministró misoprostol a dosis de 200
microgramos cada 8 horas por 10 días.
Daño por Éxtasis(6,13,21): Es una meta-anfetamina
similar al LSD que inicialmente fue patentada como un
supresor del apetito, ahora es ampliamente empleada como
droga recreacional. Esta droga se ha asociado al desarrollo
de daño hepático severo incluso con falla fulminante,
requiriendo trasplante hepático en algunos casos o
llevando a la muerte en otros. En los casos informados en
la literatura se encuentra: hepatomegalia, prurito, ictericia
intensa, hiperbilirrubinemia marcada y una elevación
desproporcionada de AST comparada a la elevación de ALT;
como probable reflejo de una alteración concomitante del
metabolismo muscular similar a la que ha sido informada
en casos de hipertermia maligna. El manejo de este tipo
de toxicidad es único de soporte hemodinámico asociado
al manejo específico de las complicaciones por
compromiso de otros órganos involucrados, como corolario
académico; todo joven con alteraciones no claras en el
perfil bioquímico hepático y hepatomegalia debe pronto
sugerir la posibilidad de consumo de drogas ilícitas.
Daño por Isotretinoin(5,22
Isotretinoin(5,22): Esta droga es un retinoide
sintético muy útil en el tratamiento de enfermedades
cutáneas en especial en el tratamiento del acne, distinto a
la vitamina A. Es una toxina no predecible, pero el 10% a
25% de los pacientes que consumen esta droga presentan
elevaciones en el nivel sérico de las enzimas hepáticas,
estas alteraciones usualmente se normalizan con la
disminución de la dosis. Hay en la literatura al menos 10
casos de hepatitis severa con esta droga, otros se han
asociado al desarrollo de fibrosis crónica y en otros casos
se han empleado corticoides para su tratamiento; es
importante anotar, que la vida media de esta droga es de
100 días, por lo tanto es clave que todo paciente sometido
a tratamiento con esta medicación sea evaluado muy
rigurosamente; al menos cada 15 días desde el punto de
vista clínico y paraclínico; recomendando suspender la
droga, si los niveles de aminotransferasas se elevan por
encima de dos y media veces el límite superior del rango
normal y realizar biopsia hepática para establecer el grado
de fibrosis y la intensidad de la inflamación.
COMO ACTUACTUARAR
AR,, ““O
O QUE HACER
HACER”: ”: El clínico puede ante FIGURA 4. FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE
el desarrollo de hepatotoxicidad actuar en forma preventiva HEPATOTOXICIDAD.
o curativa. La principal acción es no formular drogas
innecesarias, se estima que aproximadamente la mitad de
las drogas suministradas a los pacientes no tienen una
justificación científica sólida para su formulación. Si
definitivamente se tiene que emplear una droga, en el futuro,
el conocimiento del panel genético nos proporcionará una
información valiosísima para la prevención de muchas de
las toxicidades vistas en nuestros días, pero sin disponer de
esta información en este momento de nuestra historia
contemporánea, el clínico, antes de formular una
medicación, debe realizar una historia clínica exhaustiva
que en especial indague sobre los antecedentes personales
y familiares de hepatotoxicidad y tener en cuenta, los factores
de riesgo asociados al desarrollo de hepatotoxicidad
(ambientales, mórbidos e intrínsecos de la droga) para evitar
al máximo su ocurrencia o al menos detectarla lo mas pronto
posible. Tabla 2, 3 y Figuras 4 y 5.
Una vez que se inicia una medicación que uno como clínico
sospeche que pueda cursar con un riesgo importante de daño
TABLA 2, FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE hepático, basado en las condiciones evaluadas
HEPATOTOXICIDAD. anteriormente, al paciente se le debe hacer un monitoreo del
nivel de las enzimas hepáticas al principio cada 8 días y luego
de dos o tres semanas cada 20 a 30 días, teniendo como
parámetro que un nivel de las enzimas hepáticas por enzima
de 2.5 a 3 veces el valor normal amerita una vigilancia mayor,
bajando la dosis o suspendiéndola dependiendo de la
presencia o no de síntomas asociados y de la condición clínica
general del paciente.
FIGURA 5, (L.S.N= LIMITE SUPERIOR DE LO NORMAL).

TABLA 3, FACTORES DE RIESGO PARA HEPATOTOXICIDAD.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports
of randomized clinical trials: Is blinding necessary? Control Clinical
Trials 1996;17:1-12
2. Sackett DL, Straus SH E, Richardson WS, et al: Harm, In Evidence-
Based Medicine. How to practice and teach EBM. Second Edition,
Churchill Livingstone 2000;155-168.
3. Edwards IR and Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions,
diagnosis, and management. Lancet, 2000;356:1255-1259.
4. Stephens MDB. Definitions and classifications of adverse reaction
terms. In: Stephens MDB; Talbot JCC; Routledge PA eds, The
detection of new adverse reactions, 4th ed, London: Macmillan
Reference, 1998:32-44.
5. Farrell GC. Drug-Induced liver Disease. Edinburgh, Churchill
Livingstone, 1994.
6. Zimmerman J and Ishak K. General Aspects of Drug-Induced Liver
Disease. Gastroenterology Clinics of North America. 1995;24:739-757.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 307

7. Benhamou JP: Drug-induced hepatitis: Clinical aspects. In Fillastre 15. Evans WE and McLeod, Drug-Therapy: Pharmacogenomics.
JP (ed): Hepatotoxicity of Drugs. Rousen, University de Roun, 1986, 2003;348;538-549.
pp 23-30. 16. Kaplowitz N. Drug-induced Hepatocellular Injury and Cholestasis.
8. Trey C, Davidson CS: The management of fulminant hepatic failure. Syllabus, AASLD 2003;79-86.
Prog Liver Disease 1970;3:282-298. 17. Gordis L. From Association to Causation : Deriving Inferences from
9. Kaplowitz N. Drug-induced liver disorders: implications for drug Epidemiologic Studies. In Epidemiology. Second Edition. WB
development and regulation. Drug Safety 2001;24:483-490. Saunders Company. 2002; 184-203.
10. Garcia Rodriguez LA, Gutthann SP, Walker AM, et al: The role of non- 18. Maria VAJ and Victorino MM. Development and Validation of a Clinical
steroidal anti-inflammatory drugs in acute liver injure. Br Med J Scale for the Diagnosis of Drug-Induced Hepatitis. Hepatology,
1992;305:865-870. 1997;26.664-669.
11. Larrey D, Vital T, Babany G, et al: Hepatitis associated with 19. Mallat A, Dhumeaux D: Cocaine and the liver, J Hepatology.
Amoxycillin-clavulanic acid combination: Report of 15 cases. Gut 1991:12:275-84.
1992;33:368-71 20. Perino LE, Warren GH, Levine JS: Cocaine-Induced hepatotoxicity in
12. Kleinbaum DG, Sullivan KM and Barker ND. Measures of disease humans. Gastroenterology. 1987;93:176-182.
frequency in: ActivEpi companion text book. 2003 Springer-Verlag. 21. Dykuizen RS, Brunt PW, Atkinson P, et al: Ecstasy Induced hepatitis
Pp67-102. mimicking viral hepatitis. Gut, 1995; 36;939-42.
13. Black M. Drug-Induced liver disease. In Clinics in Liver 22. Roenigk HH. Jr. Liver toxicity of retinoid therapy. Am. Ac of
Disease,1998;2:3; 483-606. Dermatology 1988;19199-205.
14. Guttmacher AE, Collins FS. Genomic Medicine- A Primer. N Eng J of
Med, 2003,347;1512-1520.

308 Asociación Interamericana de Gastroenterología

Enfermedad hepática grasa no alcohólica
Dr. Eduardo R. Marín - López*,
INTRODUCCIÓN
La enfermedad hepática grasa no alcohólica ( EHGNA) o
hígado graso no alcohólico (HGNA), es una enfermedad
que ha sido reconocida en los últimos años como una
entidad que abarca un espectro que va desde acumulación
grasa en hígado (esteatosis), inflamación hepática
(esteatohepatitis), hasta fibrosis, e incluso cirrosis, con
todas sus complicaciones, incluyendo hipertensión portal
y carcinoma hepatocelular 1-3
DEFINICIÓN
De manera conceptual, la EHGNA se define actualmente
como acumulación de grasa macrovesicular en el hígado
que excede 5-10% del peso del mismo, pero que puede
estimarse de manera práctica como el porcentaje de
hepatocitos con grasa observados por microscopía de luz3.
A finales de la década de los 70’s se describieron los
primeros casos de esteatosis y esteatohepatitis (EH) en
pacientes con obesidad, diabetes mellitus y en pacientes
sometidos a cirugía bariática con posterior reducción de
peso 4-6 . Los cambios histológicos que presentaban eran
idénticos a los observados en esteatohepatitis asociada
a ingestión de alcohol, sin embargo, ninguno de estos
pacientes tenía historia de ingesta previa de etanol . En
1980, Ludwing y Cols., publicaron una serie de 20
pacientes con estos mismos hallazgos , que comprendía
un período de 10 años. Entre sus hallazgos más importantes
encontraron que 19 a 20 pacientes tenían más de 50% de
su peso ideal, 5 pacientes tenían hiperlipidemia y 3
pacientes habían tomado corticosteroides previamente.
Los hallazgos histológicos incluyeron cuerpos de Mallory
en la zona 3 de Rappaport en 14 pacientes, daño
usualmente asociado a alcohol. Acuñaron el término
esteatohepatitis no -alcohólica, dividiéndola en primaria
o secundaria si la causa era desconocida, o bien se asociaba
(*): Departamento de Gastroenterología. Hospital de la
Beneficiencia Española de Puebla, Puebla, México.
Presidente de la Asociación Mexicana de
Gastroenterología.
Miembro Numerario de la Academia Nacional de
Medicina.
(**): Departamento de Gastroenterología.
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
«Salvador Zubirán» (INCMNSZ), México, D.F.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
Dr. Octavio Gómez - Escudero**
a cirugía, medicamentos o hiperlipidemia,
respectivamente7. Desde entonces, ha habido múltiples
reportes y esta entidad ha tomado mayor importancia , dada
la alta prevalencia de sus factores de riesgo y la posibilidad
de evitar su progresión con medidas dietéticas o con
tratamiento médico 3.
El hecho de que se denomine «no alcohólica»,tiene
significancia ya que los hallazgos histológicos son
indistinguibles de los observados en esteatohepatitis
alcohólica, por lo cual se ha aceptado que para su
diagnóstico se requiere que los pacientes sean abstemios,
o bien ingieran no más de 20.40 gr/d de alcohol en hombres
y no más de 20gr/d en mujeres, o bien o más de 14 a 28
unidades de etanol por semana.
PREVALENCIA
La EHGNA es probablemente el trastorno hepático más
común 3. Aunque la prevalencia exacta se desconoce, se
estima que afecta entre 10 y 24 % de la población en
general, aumentando hasta 58-74% en personas obesas
2,3,8
. La prevalencia de esteatohepatitis no alcohólica
(EHGNA) en pacientes sometidos a biopsia de hígado es
de 1.2 -9%9 y constituye la causa más común de alteración
asintomática de las pruebas bioquímicas hepáticas (PH’s),
representando el 90% de los casos de elevación de las
transaminasas cuando se han excluido otras causas de
enfermedad hepática 2,3 .
Dentro del espectro de las anormalidades de EHGNA, la
más común es esteatosis, la cual afecta cerca del 70% de
la población con obesidad y más de 0% de los pacientes
con obesidad mórbida. La EH afecta 3% de la población
sin sobrepeso y con un índice de masa corporal (IMC)
normal, sin embargo, afecta 20-25% de la población obesa
y 50% de los sujetos con obesidad mórbida, e incluso 2-
3% de éstos desarrollan cirrosis. En términos generales,
más de la mitad de los pacientes con diabetes mellitus
(DM) tienen alguna forma de EHGNA y si sumamos los
pacientes con DM que además tienen obesidad severa el
riesgo aumenta, ya que casi el 100% tienen esteatosis, 50%
EH y 19% cirrosis 10.
La EGHNA puede afectar a pacientes de cualquier edad ,
habiendo reportes desde la edad infantil hasta la vejez .
En la mayor parte de las series publicadas, el paciente
típico es una mujer de edad mediana 2, sin embargo en
309
algunas series se ha reportado una proporción mayor de
pacientes de género masculino 11, aunque en términos
generales 65-83% de los casos de EGHNA se presentan en
pacientes del género femenino, se desconoce en realidad
el factor principal .
El grupo etareo mayormente afectado se encuentra entre
la quinta y sexta décadas de la vida 9.
FACTORES DE RIESGO
Los principales factores de riesgo para desarrollar EHGNA
son: obesidad , diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia , e
historia familiar de esteatosis o cirrosis criptogénica (Tabla
1). En muchas ocasiones estos tres factores coexisten y
forman parte del llamado síndrome cardiodislipidémico o
síndrome metabólico «X» , del cual también forman parte
la hipertensión arterial, la enfermedad coronaria y
cualquier condición asociada a hiperinsulinismo o
resistencia a la insulina . Este es un padecimiento
sumamente común, que afecta cerca del 22% de la
población general y acarrea, una alta morbilidad
cardiovascular. Muchos autores consideran que la EHGNA
es la manifestación hepática del síndrome metabólico. En
un estudio reciente, de un total de 120 pacientes con
EHGNA , el 73% tuvo EH y de éstos, 88% cumplieron con al
menos 3 de los 5 criterios del síndrome metábolico (Tabla
2)12,13. En este mismo estudio, la presencia del síndrome
metabólico se asoció con un riesgo relativo de 3.2 para
desarrollar fibrosis hepática.
EHGNA PRIMARIA
La obesidad es una enfermedad crónica que se ha
convertido en un problema de salud pública dada su alta
prevalencia 14, la cual varía de 30 a 100% . De acuerdo a
estudios en autopsias, los pacientes con obesidad tienen
un riego relativo de 4.6 para desarrollar EHGNA 2 y de 6
para EH . De acuerdo al IMC puede dividirse en varios
grupos14 1) sobrepeso se define como un IMC entre 25-
29.9 Kg/m2 , 2) obesidad clase I como un IMC de 30-34.9
310 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Kg/m2 ,3) obesidad clase II como IIMC de 35 -39.9 Kg /m2 y
4) obesidad clase III como un IMC > 40 kg/m2 . La
prevalencia de EHGNA en este último subgrupo con
obesidad mórbida es mayor del 75% y alrededor de 11%
tienen EH. En otros estudios se ha observado que la mayor
parte de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica
tienen un sobrepeso de 10-40% por arriba de su peso
ideal. Dentro del grupo de obesos sometidos a cirugía
bariática, alrededor del 40% tienen EHGNA al momento
de la cirugía y cerca del 65 desarrollan insuficiencia
hepática durante los primeros 12-18 meses posteriores a
la cirugía, una vez que empiezan a perder peso . De entre
las formas de obesidad de acuerdo a su distribución
corporal, la obesidad troncal parece asociarse a un mayor
riego para EHGNA, incluso en pacientes con un IMC normal.
Sin embargo, el grado de obesidad parece correlacionar
con el grado de inflamación y severidad de fibrosis ,
independientemente de la presencia de diabetes y de la
edad 15 . Los mecanismos por los cuales la obesidad confiere
riesgo para EGHNA y EH son una afluencia mayor de ácidos
grasos hacia el hígado, una expresión aumentada de factor
de necrosis tumoral alfa ( TNF - α) y una susceptibilidad
mayor al daño por endotoxinas.
El segundo mayor factor de riego es la DM tipo 2, antes
llamada «no insulinodependiente». La prevalencia de DM-
2 en EHGNA varía entre 10-75 % y en la
mayor parte de los casos se asocia a
obesidad. Algunos autores han
encontrado una prevalencia mayor de
EHGNA en pacientes terminales que
reciben soluciones glucosadas durante
sus últimos meses de vida. Tanto en
obesidad como en DM-2 se observa
resistencia a la insulina e
hiperinsulinismo, que es uno de los
principales mecanismos propuestos
para el desarrollo de esteatosis
hepática y que se asocia a liberación
mayor de ácidos grasos hacia el
hígado. En otro estudio se encontró que
no solo los pacientes con hiperglicemia severa tenían
mayor riesgo de EHGNA, sino que también aquellos con
intolerancia a la glucosa sin niveles séricos diagnósticos
de DM16 . Incluso la esteatosis puede preceder al desarrollo
de diabetes por varios años. Visto desde otro punto de
vista, 60-80% de los pacientes con cirrosis eventualmente
desarrollan intolerancia a la glucosa y 10-30% en rangos
de DM 17. La presencia única de DM, sin otros factores de
riesgo, se asocia a un riesgo relativo de 2.6 para desarrollar
EHGNA. Cerca del 40% de los diabéticos tienen alguna
alteración en las pruebas bioquímicas hepáticas, siendo
la más común hipertransaminemia, la cual puede ser
secundaria a esteatosis simple, o bien a esteatohepatitis .
Los mecanismos fisiopatológicos de DNI en EHGNA son:
síntesis aumentada de ácidos grasos y acumulación de los
mismos en los hepatocitos, niveles fluctuantes de
hormonas contrareguladoras, alteraciones en los niveles
de leptina y dismotilidad intestinal, la cual puede conllevar
a sobrepoblación bacteriana, absorción de endotoxinas y
activación de células proinflamatorias con la consecuente
inflamación en el hígado.
El tercer factor de riesgo es la hiperlipedemia, la cual tiene
una prevalencia de ente 20 y 92% en EHGNA . Tanto los
niveles elevados de colesterol como de triglicéridos,
aumentan el riego de esteatosis , sin embargo , parece
que el mayor factor de riesgo de esos dos es la
hipertrigliceridemia, particularmente las formas familiares
2b y 4.
Un factor de riesgo independiente para progresión de la
enfermedad, desde esteatosis hacia esteatohepatitis e
incluso fibrosis hepática, es la pérdida rápida de peso, la
cual ha sido reportada desde hace más de 30 años en
pacientes sometidos a cirugía bariática y en pacientes
con resecciones intestinales o ayuno prolongado 17.
Aunque se desconoce el mecanismo exacto, se han
propuesto varias teorías que se discutirán posteriormente.
Otro factor de riesgo para EHGNA es historia familiar de
esteatohepatitis y de cirrosis criptogénica . Se cree que
muchos casos de cirrosis criptogénica se originaron en
hígados previamente afectados por EHGNA, ya que se ha
encontrado que ambas patologías comparten los mismos
factores de riesgo 18. La acumulación hepática de hierro
ha sido también implicada como factor de riesgo,
especialmente los pacientes heterocigotos para la
mutación C282Y, la cual en su forma homocigota se asocia
con hemocromatosis hereditaria. Aunque otros
investigadores no han confirmado esta asociación, se ha
visto que los hígados de pacientes con esteatosis tienen
una mayor concentración de hierro, así como un nivel
sérico mayor de ferritina 17. Otras enfermedades asociadas
son enfermedad coronaria y cáncer, la primera comparte
los factores de riesgo que conforman el síndrome
metabólico y la segunda se asocia a una pérdida ponderal
rápida y progresiva. Finalmente, se ha propuesto que
algunas enfermedades autoinmunes se pueden asociar a
EGHNA, dada la presencia de autoanticuerpos no
específicos presentes en cerca del 25% de los pacientes
con EGHNA , aunque esta asociación no se ha confirmado.
EHGNA SECUNDARIA
La EGHNA primaria debe ser diferenciada de otras
condiciones asociadas a esteatosis, en las cuales la
fisiopatología es diferente, por lo cual son consideradas
como esteatosis o esteatohepatitis secundaria. Estas
causas se pueden dividir en cuatro categorías: nutricional,
metabólica y otras que se muestran en la tabla 12 .
Dentro de las causas nutricionales de EHGNA , desde
esteatosis hasta cirrosis e insuficiencia hepática, la
esteatohepatitis se desarrolla más frecuentemente
durante el período de pérdida ponderal máximo y el riesgo
de fibrosis aumenta con la duración del seguimiento 16-
18
. Los factores de riesgo para EHGNA post-cirugía bariática
Asociación Interamericana de Gastroenterología
son: hepatopatía preexistente, deficiencia nutricional
previa y sobrepoblación bacteriana en el asa de intestino
desfuncionalizada, lo cual puede promover la absorción
de toxinas bacterianas, especialmente lipodisacáridos, con
la consecuente estimulación de factor de necrosis tumoral
alfa (TNF - α ). La administración de antibióticos en estos
pacientes ha dado resultados contradictorios, con mejoría
de la histología hepática solo en algunos casos. Otro
mecanismo de EHGNA en estos pacientes, así como en
aquellos con desnutrición, es la deficiencia de algunos
micronutrientes, particularmente vitaminas y aminoácidos
esenciales, los cuales se requieren para la síntesis de GSH
y de proteínas acarreadoras de triglicéridos como VLDL.
Los pacientes con pérdida ponderal severa no asociada a
cirugía bariática., como pueden ser aquellos con trastornos
alimentarios (bulimia, anorexia nervosa), o malignidad,
también tienen un riesgo aumentado de desarrollar
EHGNA, e incluso se han reportado casos de cirrosis e
insuficiencia hepática en períodos menores de 4 años al
inicio del padecimiento 20. El uso de NPT tiene entre su
complicaciones más comunes, la alteración de las pruebas
bioquímicas hepáticas aunque en algunos casos puede
complicarse con esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis .En
un estudio de 60 adultos con seguimiento medio de 29
meses, 9 pacientes tuvieron elevación persistente de las
aminotrasferasas, 8 tuvieron EH documentada por biopsia
y 3 fibrosis 21 . Los mecanismos postulados son
sobrepoblación bacteriana y deficiencia de colina , taurina
y fosfato.
Las causas metabólicas de EHGNA son
disbetalipoproteinemia, lipodistrofia e hígado graso del
embarazo. Las primeras dos son formas familiares severas
de resistencia a la insulina y la tercera es una
complicación que ocurre en 1 de cada 13000 embarazos,
usualmente en el tercer trimestre y que se asocia a
deficiencia fetal homocigota de una enzima llamada 3-
hidroxiacil coenzima deshidrogenasa (LCHAD) en una
madre heterocigota para la misma y que se asocia a
cambios histológicos similares a los observados en
esteatohepatitis.22
El uso de ciertos medicamentos se ha asociado a EHGNA
en sus diversas formas histológicas. Entre las drogas más
comúnmente reportadas se encuentran los
glucocorticoides, amiodarona, tamoxifen, los
antiretrovirales, las tetraciclinas, los estrógenos ,
metotrexate, los agentes bloqueadores del calcio
(calcioantagonistas), la perhexilina y el ácido valproico .
Algunos de estos medicamentos tienen un mecanismo
fisiopatológico específico, como el caso de la amiodarona,
la cual causa depósito aumentado de yodo en el hígado y
el temoxifén, que se asocia a hipertrigliceridemia. La
exposición a otras toxinas, inclusive de manera ocupacional
como en el caso de algunos solventes, puede asociarse a
esteatosis y necrosis hepática, aunque su papel en el
desarrollo de esteatohepatitis continúa bajo
investigación17.
Otras enfermedades también asociadas a EGHNA son
sobrepoblación bacteriana, debido a los mecanismos antes
descritos , enfermedad inflamatoria intestinal , en la cual
puede haber también permeabilidad colónica aumentada
a ciertas toxinas, enfermedad de Wilson, en la cual además
311
de necrosis hepatocelular puede observarse esteatosis y
cuerpos de Mallory similares a los vistos en
esteatohepatitis. Finalmente ha habido reportes de casos
de EGHNA en pacientes con enfermedad celiaca e
infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
FISIOPATOLOGÍA
La patogenia de la EHGNA es compleja y aún entendida.
Se han propuesto diversos mecanismos tratando de
explicar la misma (Tabla 3 y figura 1), sin embargo la
combinación de varios de éstos, incluyendo diferencias
en la distribución corporal de grasa, en los sistemas
antioxidantes y la predisposición genética parecen
desempeñar el papel principal.
ACUMULACIÓN HEPÁTICA DE ÁCIDOS GRASOS LIBRES.
Aunque los mecanismos fisiopatológicos pueden variar
de acuerdo al factor etiopatogénico (Tabla 4), el
prerrequisito para el desarrollo de EHGNA es la retención
de lípidos en los hepatocitos , principalmente en la forma
de triglicéridos2 .Los 3 factores que predisponen a la
acumulación de ácidos grasos libres (AGL) en el hígado
son: 1) Captación hepática aumentada, 2) Síntesis
endógena aumentada y 3) Utilización disminuida17 .
FIGURA 1. MECANISMOS PROBABLES DE EHGNA2
(TRADUCCIÓN Y REPRODUCCIÓN CON PERMISO DEL AUTOR)
1A: Los ácidos grasos son esterificados de manera normal a
triglicéridos, y exportados como VLDL. En EHGNA existe un desbalance La insulina modula varias señales intracelulares activando
entre los sistemas de enzimas que promueven la captación y los que al menos 9 vías a través de la actividad de la tirosin-cinasa
promueven oxidación y exportación de ácidos grasos.
312 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Los ácidos grasos ingresan al hígado por diversos
mecanismos: 1) son captados a partir de AGL liberados
por el tejido adiposo, 2) son generados a partir de hidrólisis
local mediante la lipoprotein-lipasa, 3) son obtenidos a
partir de quilomicrones procedentes del intestino delgado,
4) son sintetizados en los hepatocitos18. Después de su
ingreso al hígado los ácidos grasos son esterificados a
triglicéridos, o bien a la mitocondria hacia un proceso
llamado B-oxidación. Cuando los ácidos grasos ingresan
en exceso, se activan otros compartimientos de reserva
para su oxidación, incluyendo los peroxisomas (controlados
por el receptor alfa de proliferación peroximal activado, o
PPAR -α y el retículo endoplasmático (citocromos o CYPs
2E1 y 1a , regulados por insulina, PPAR -α y ácidos grasos.
Los triglicéridos hepáticos son entonces secretados como
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o bien se
acumulan como gotas de grasa en el citoplasma . La síntesis
de VLDL requiere de dos proteínas: la apoB100 y la
apoliproteína E (apoE) . La producción de estas
apolipoproteínas requiere de una serie de pasos y enzimas,
cuyos defectos pueden originar hipo o
abetalipoproteinemia y esteatosis. La entrada de AGL’s en
la mitocondria depende de una enzima de membrana
llamada carnitina palmitoil transferasa 1 ( CPT- 1) , la cual
es inhibida por malonil -CoA , que a su vez se forma a partir
de acetil -CoA mediante la actividad de otra enzima, la
acetil -CoA carboxilasa 18.
La captación aumentada o acumulación de AGL por el
hígado puede deberse a varios mecanismos, incluyendo
movilización aumentada desde los adipositos debido a
resistencia a la insulina mediante dos mecanismos
principales: lipólisis e hiperinsulinemia. Otros
mecanismos son una glucólisis aumentada con aumento
en precursores de carbohidratos, disminución en la B-
oxidación mitocondrial, disminución en la síntesis de
lipoproteínas acarreadoras (VLDL) y deficiencia de colina
y carnitina. La utilización disminuida de AGL puede deberse
a B-oxidación mitocondrial disminuida , cambios en las
vías de oxidación de ácidos grasos , incluyendo
sobreregulación de las vías extramitocondriales , B-
oxidación de proxisomas, oxidación w-1 o microsomal
w 17. La oxidación microsomal w induce cantidades
elevadas de ácidos grasos de cadena larga , lo cual causa
esteatosis y esteatohepatitis . Otro efecto de la deficiencia
de esta enzima es la hiperactivación del PPAAR-α, el cual
promueve la síntesis de proteína -2 , la cual expresa en el
hígado de pacientes con EHGNA.
RESISTENCIA A LA INSULINA.
 1B: La resistencia a la insulina conlleva a la
acumulación de ácidos grasos en el hígado vía
2 mecanismos: lipólisis e hiperinsulinemia.

1C: Las especies reactivas de oxígeno (ERO) promueven

la progresión de esteatosis a esteatohepatitis y fibrosis
mediante 3 mecanismos: peroxidación de lípidos,
inducción de citoxinas e inducción de ligando Fas.

del receptor de insulina en los adipositos y los mitocitos. lipólisis de tejido adiposo, con lo cual las personas que
La unión de la insulina a su receptor desencadena la son sensibles a los efectos de la insulina normalmente
fosforilación de los sustratos del receptor de insulina liberan AGL’s durante la fase de ayuno pero los almacena
(IRS), lo cual a su vez activa a la cinasa 3 fosfatidil inositol después de los alimentos.
(PP13K B/Akt) y a otras protein-cinasas para estimular la
Uno de los factores patogénicos clave para el desarrollo
translocación de transportadores de insulina (GLUT-4)
de EHGNA es la resistencia a la insulina 2-3 . Si bien es un
desde las vesículas intracitoplasmáticas hacia la
mecanismo visto casi de manera universal en EHGNA , su
membrana celular. La expresión aumentada de GLUT-4 en
patogenia es multifactorial e incluye defectos en una o
la superficie de la membrana celular permite una
más de las vías post - receptor de insulina, ya sea por
captación suficiente de glucosa, lo cual limita el aumento
sobre o infraactivación. La sobreactivación de varias
post-prandial de glucosa e insulina. La PI3K/Bakt también
moléculas inhiben la acción de la insulina, entre las que
activa una fosfodiesterasa que degrada el AMP cíclico , lo
destacan: 1) Rad. Que interfiere con algunas funciones
cual previene la activación de lipasas y protein cinasa A.
celulares como crecimiento , diferenciación , transporte
Otro efecto muy importante de la PI3K es la liberación de
y transducción de señales, 2) PC-1,que es una glicoproteína
VCDLD desde el retículo endoplasmático hacia el aparato
de membrana que disminuye la actividad de tirosin-cinasa
de Golgi. El efecto neto es que la insulina bloquea la

Asociación Interamericana de Gastroenterología 313

 TABLA 4: MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DE EHGNA
estimulada por insulina, 3) Ácidos grasos, que inhiben la
captación periférica de glucosa inducida por insulina y 4)
Otros péptidos mediadores, entre los cuales se encuentran
el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α), la leptina, el
angiotensinógeno, el inhibidor 1 del plasminógeno
activado y algunos componentes del sistema del
complemento.
El TNF-α se deriva principalmente del tejido adiposo en
ausencia de infecciones o estados inflamatorios y sus
niveles séricos correlacionan con la masa grasa corporal.
Entre los factores por los cuales el TNF-α juega un papel
en el desarrollo de EHGNA se encuentran :1) reduce la
expresión de GLUT-7 y 2) actúa también de manera negativa
sobre el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1)2 . La
leptina juega un papel fundamental en el metabolismo de
los ácidos grasos, ya que regula el paso de los mismos
hacia la beta-oxidación mitocondrial o hacia la síntesis de
triglicéridos, por lo cual puede modular la acumulación de
AGL en el hígado. Otro mecanismo de la leptina es la
inducción de desfosforilación del IRS-1. Finalmente, se ha
implicado a la leptina, como una de las moléculas que
modulan la fibrogénesis hepática en EH, ya que las células
estelares activadas producen leptina y los niveles séricos
de la misma correlacionan con el grado de fibrosis en
pacientes con hepatitis C y esteatosis17. La infraregulación
IRS-1 es un mecanismo muy importante de resistencia de
insulina. Los ácidos grasos alteran la fosforilación vía
tirosina del IRS-1. Bajo circunstancias normales, el IRS-1
activado promueve la translocación del GLUT- 4 hacia las
membranas celulares, aumentando el uso periférico de
glucosa y una necesidad limitada de insulina. Los
adipocitos de los pacientes obesos producen menos GLUT-
4 que los pacientes sin obesidad, además de que los
adipocitos y los miocitos que tienen una mayor cantidad
de grasa son resistentes a los efectos de señal del IRS-118.
De manera que los pacientes con resistencia a la insulina
continúan produciendo y liberando AGL’s después de los
alimentos, causando una elevación sérica sostenida de los
mismos, junto con una elevación también de los niveles
314 Asociación Interamericana de Gastroenterología
DE ACUERDO AL FACTOR ETIOPATOGÉNICO17.
de glucosa e insulina. Todos estos efectos favorecen el
desarrollo de esteatosis hepática.
ESTRÉS OXIDATIVO
El hígado normalmente responde a la presencia de pro-
oxidantes aumentando la síntesis de compuestos
antioxidantes protectores, de entre los cuales el más
importante en los hepatocitos es el glutation reducido
(GSH) y sus productos derivados (GSH-peroxidasa,
glutation S-transferasas, proteína disulfuro isomerasas),
o bien las proteínas ricas en grupos sulfhidrilo, como las
metalotioneinas. Un desbalance entre la acumulación de
pro-oxidantes y su inactivación por antioxidantes lleva a
un estado conocido como estrés oxidativo. De manera
que cuando los niveles de GSH se encuentran reducidos,
por ejemplo, se forman una mayor cantidad de productos
derivados de la peroxidación de lípidos, los cuales
amplifican el estrés oxidativo 3,17,18.
El estrés oxidativo puede causar daño al hepatocito de
manera directa, desencadenando apoptosis, o muerte
celular programada, o bien puede incitar una respuesta
inflamatoria causando daño tisular. Las posibles fuentes
de estrés oxidativo observadas en EHGNA de acuerdo a
estudios en animales son: la mitocondria, el retículo
endoplásmico, los peroxisomas, el citocromo P450 (CYP) 2
El que se encuentra en los microsomas y las células
inflamatorias incluyendo los neutrófilos, macrófagos y
células de Kupffer activadas3. En los pacientes con EH se
ha demostrado un estado de estrés oxidativo aumentado,
el cual no se ha identificado en sujetos con esteatosis sin
datos de inflamación. Una probable explicación para este
fenómeno es que los factores desencadenantes de
inflamación o bien las fuentes de estrés oxidativo, generan
una cantidad aumentada de especies reactivas de oxígeno,
las cuales sobrepasan los mecanismos antioxidantes
locales. El aumento en los pro-oxidantes, aunado a una
disminución en los niveles de GSH, como sucede en
sujetos con desnutrición, es otra causa de desbalance pro
y antioxidante. Estudios en otros modelos animales sujetos
a dietas altas en lípidos y bajas en metionina y colina han
observado niveles reducidos de S-adenosilmetionina, cuyos
grupos metilo son claves para la síntesis de VLDL y para la
secreción de ácidos grasos del hígado, mientras que la
metionina se requiere como precursor en la síntesis de
GSH, por lo que su reducción parece asociarse a esteatosis
y a un estado de estrés oxidativo17.
L IPOOXIGENASAS MICOROSOMALES Y ACTIVIDAD DE
CITOCROMOS
Las dos principales lipooxigenasas microsomales son
CYP2E1 y CYNA. Estas dos proteínas han sido implicadas
en la patogenia de la EH, ya que su expresión se encuentra
aumentada en las vénulas hepáticas terminales, que es
el sitio de mayor daño en EH y porque a1gunas moléculas
implicadas en EH, como los ácidos grasos, son tanto
substratos como inductores de CYP2E1. En un modelo
con ratas, al bloquear la actividad de CYP2E1 con un
medicamento llamado clormetiazol, se indujo reducción
en los cambios necroinflarnatorios hepáticos. La
activación y sobreexpresión de CYP2E1 no es un factor
sin-equanon de EH, ya que es un fenómeno que ocurre
de manera común durante la ingestión de algunos
medicamentos, sin que necesariamente se asocien a
esteatosis o EH. De manera que existen otros mecanismos
moleculares que pueden lograr que CYP2E1 o CYNA se
expresen de una manera alterna, lo cual se asocie a daño
hepático.
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
El adenosin trifosfato (ATP) es crítico para mantener la
integridad celular y su disminución puede asociarse a daño
hepatocelular. Desde hace más de 50 años Dianzani y cols.,
demostraron que la disminución en los niveles de ATP se
asociaba a hígado graso26 . En otros estudios se observó
que los pacientes con EH tardaban un mayor tiempo en
recuperar sus niveles de ATP comparados con controles y
esta duración correlacionaba también con el IMC. El daño
a la mitocondria en EH puede ser una causa de disminución
de las reservas de ATP, mediante la formación de estructuras
cristalinas en la matriz mitocondrial, sin embargo, solo
una minoría de los hepatocitos de pacientes con EH tienen
esta alteración, por lo que no parece ser un marcador de
daño patognomónico en EHGNA .
FIGURA 2: LA HIPÓTESIS O MODELO DE 2 PASOS EN LA PATOGENIA DE LA EHGNA
Modificado de Afdhal N.27
Asociación Interamericana de Gastroenterología
EL MODELO DE 2 PASOS
Clásicamente se ha descrito que la patogenia de la EHGNA
y en especial de la esteatohepatitis, está formada por 2
pasos (Figura 2). El primero de ellos, en el cual el hígado
pasa de un estado normal al de esteatosis, está
influenciado por varios mecanismos, entre los cuales se
encuentra la resistencia a la insulina e hiperinsulinismo,
un flujo aumentado de ácidos grasos hacia el hígado,
oxidación disminuida de ácidos grasos libres y disminución
en la liberación de triglicéridos desde el hígado. El segundo
paso, en el cual el hígado pasa de la simple esteatosis
hacia esteatohepatitis, involucra una segunda fase de
eventos que incluyen un estrés oxidativo aumentado,
aumento en la peroxidación de lípidos y aumento en la
producción de factor de necrosis tumoral alfa, leptina y
otros factores de crecimiento y diferenciación27.
OBLITERACIÓN VASCULAR: EL MODELO DE 4 PASOS
Recientemente se ha propuesto un modelo fisiopatológico
que consta de 4 pasos: 1) desarrollo de esteatosis
secundaria a resistencia a insulina e hiperinsulinemia, 2)
necrosis inducida por toxicidad lipídica intracelular y/o
peroxidación de lípidos, la cual puede ser modificada por
medicamentos, drogas o isquemia, 3) liberación de lípidos
desde los hepatocitos hacia el intersticio causando daño
inflamatorio a las venas hepáticas y 4) obstrucción venosa
con desarrollo de septos fibrosos y finalmente cirrosis28.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La manifestación más común es alteración en las pruebas
bioquímicas hepáticas en un paciente asintomático (48-
100%). De los pacientes que presentan síntomas, la
presentación más común es fatiga, malestar, dolor vago
en hipocondrio derecho y hepatomegalia. Los niños
usualmente debutan con dolor abdominal vago o malestar
en el cuadrante superior derecho. La mayoría de los
pacientes se presentan debido a otros problemas médicos,
como hipertensión, enfermedad coronaria, obesidad,
hipotiroidismo o colelitiasis y durante su evaluación se
detectan anormalidades en las PFH’s. El hallazgo más
común en el examen físico es hepatomegalia no dolorosa9
y con menos frecuencia, esplenomegalia, la cual puede
verse en 25% de los casos. Ocasionalmente la presentación
puede ser con signos o síntomas de cirrosis e hipertensión
portal
315
DIAGNÓSTICO: HALLAZGOS DE LABORATORIO, IMAGEN E
HISTOLOGÍA
LABORATORIO
La mayor parte de los pacientes con EHGNA se presentan
con elevación asintomática de las transaminasas séricas,
usualmente en el rango de 2-3 veces su nivel normal y con
un nivel de ALT mayor que de AST, a menos que el paciente
tenga fibrosis avanzada o cirrosis, en cuyo caso la AST
puede ser mayor que la ALT. Otra anormalidad bioquímica
menos frecuente es elevación de la fosfatasa alcalina (50%)
9. Los niveles séricos de albúmina y el tiempo de
protrombina son normales a menos que el paciente tenga
cirrosis e hipertensión portal29,30. En algunos otros estudios
se ha encontrado un perfil anormal en la cinética de hierro,
incluyendo elevación en los niveles séricos de ferritina y
en la saturación de transferrina, hasta en 65% de los
pacientes31. Algunos pacientes con otros hallazgos del
síndrome X pueden tener hipercolesterolemia, e
hiperglicemia. Hasta 25% de los pacientes con EHGNA
pueden tener algún autoanticuerpo en suero, sin embargo,
éstos no son específicos y no se pueden usar como método
diagnóstico.
El diagnóstico de EHGNA radica, además del perfil
bioquímico e histológico compatible, de la ausencia de
historia de consumo de alcohol excesivo, el cual puede
ser difícil de documentar debido a que los pacientes
tienden a infraestimar o negar el uso de alcohol. Dado que
bioquímica e histológicamente es imposible diferenciar
los pacientes con esteatohepatitis asociada a alcohol y
EHGNA, se han propuesto varios marcadores bioquímicos
sugestivos de consumo reciente de alcohol. Los más
comúnmente usados, que son los niveles séricos de
gamma-glutamyl transpeptidasa (GGT), el volumen
corpuscular medio (VCM) y la relación AST/ALT elevada no
son útiles para diferenciar entre las dos entidades. La GGT,
aunque puede permanecer elevada hasta 26 días después
de la ingestión de alcohol, también puede elevarse si hay
colestasis asociada; el VCM puede encontrarse elevado en
otras enfermedades como anemia megaloblástica,
hiperlipidemia y mielodisplasias y la relación AST/ALT
puede verse alterada por las múltiples causas de elevación
aislada de la AST9.
Algunos marcadores más recientes han mostrado una
utilidad para discriminar entre ambas enfermedades. La
transferrina desialilada y la isoenzima mitocondrial de la
FIGURA 3: HALLAZGOS
ULTRASONOGRÁFICOS DE
ESTEATOSIS HEPÁTICA.
HIPERECOGENICIDAD
HEPÁTICA
316 Asociación Interamericana de Gastroenterología
ALT han mostrado tener una sensibilidad y especificidad
mayores que los marcadores más comúnmente usados.
Una relación de transferrina desialilada a transferrina total
mayor de 0.013 tiene una sensibilidad de 81% y una
especificidad de 98% para diagnosticar consumo de
alcohol32. Una relación de AST mitocondrial a AST tiene
una especificidad de solo 50% para diferenciar pacientes
alcohólicos de aquellos con EHGNA.
Se ha descrito que los pacientes con hepatitis C crónica
pueden presentar esteatosis hepática hasta en 31-72%
de los casos. Los factores de riesgo para esteatosis en
hepatitis C son: genotipo 3, un IMC elevado y distribución
central de grasa y se ha visto que la esteatosis acelera el
curso de la infección viral y que la reducción de peso
mejora la esteatosis. Ocasionalmente los pacientes con
un IMC elevado y genotipo 1 pueden también tener
esteatosis. El tratamiento antiviral disminuye la esteatosis
hepática en los pacientes con genotipo 3 pero no en
aquellos con genotipo 133 . Al ser una manifestación de
infección por virus de hepatitis C, con una fisiopatología
diferente, es necesario excluir infecciones virales para
hacer el diagnóstico de EHGNA.
IMAGEN
Aunque el ultrasonido de hígado es capaz de obtener
imágenes heterogéneas sugestivas de esteatosis (Figura
3), no es capaz de discriminar entre esteatosis y
esteatohepatitis. La tomografía axial computada y la
resonancia magnética nuclear pueden sugerir esteatosis
mediante la presencia de áreas hiperdensas o
hipointensas respectivamente, sin embargo, la tomografía
no es capaz de diferenciar EH de esteatosis simple. La
resonancia magnética en estudios preliminares ha
mostrado una aparente correlación con el grado
histológico, sin embargo, su sensibilidad y especificidad
son bajas para usarse como método diagnóstico34.
HISTOLOGÍA
La biopsia hepática continúa siendo el estándar de oro
para diagnosticar EHGNA en cada uno de sus estadíos. Los
hallazgos histológicos típicos necesarios para el
diagnóstico son: esteatosis o degeneración grasa,
inflamación lobular parenquimatosa y degeneración
balonar de los hepatocitos (Tabla 5 y Figura 4)34-37. De
acuerdo al grado de afección y tipo de infiltrado, se han
FIGURA 4: BIOPSIA HEPÁTICA DE PACIENTE CON EHGNA

4A: Esteatosis + infiltrado necroinflamatorio (Esteatohepatitis) 4B: Esteatohepatitis + fibrosis portal leve (Tinción de Mason)

propuesto vados estadíos y grados histológicos para la predominantemente macrovesicular, ya que está formada
EHGNA (Tabla 6). principalmente por triglicéridos y está distribuida de
manera homogénea a través de todo el lóbulo hepático.
Cerca del 5% de la masa total hepática es lípido, por lo que,
En los pocos casos en que se observa esteatosis
en cantidades pequeñas, se considera normal. Un
microvesicular, los hepatocitos dan un aspecto «espumoso»,
porcentaje mayor de 5-10% es patológico37. La esteatosis
con retención central del núcleo37. En los casos en que el
tradicionalmente se describe de acuerdo al tamaño de las
diagnóstico no es claro, pueden necesitarse tinciones
inclusiones lípidas y se clasifica en macro o microvesicular.
especiales para lípidos, como Sudán negro o aceite rojo O.
Estos hallazgos son muy similares a los observados en
Lo que es claro es que la esteatosis es la manifestación
hepatopatía por alcohol, aunque con algunas diferencias
más temprana y más común de la EHGNA y puede revertir
muy sutiles: en EHGNA la esteatosis es
TABLA 6: ESTADÍOS Y GRADOS HISTOLÓGICOS DE LA EHGNA3.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 317

cuando los factores de riesgo desaparecen, o con terapia
médica.
La presencia de un infiltrado inflamatorio es pre-requisito
para hacer el diagnóstico de esteatohepatitis, ya que hasta
20% de los pacientes con esteatosis pura pueden tener
hipertransaminasemia, pero sin inflamación hepática. El
infiltrado lobular está formado por células inflamatorias
agudas y crónicas, es decir, leucocitos polimorfonucleares
invadiendo los sinusoides hepáticos y células
mononucleares. Los cuerpos hialinos de Mallory son el
hallazgo distintivo observado en hepatopatía alcohólica.
En 90% de los casos pueden verse en la EHGNA, aunque
en ésta son pequeños y aislados y afectan principalmente
el área 3 de Rappaport.
En estadíos avanzados de la enfermedad puede observarse
fibrosis hepática y/o cirrosis, la cual puede ser
perisinusoidal, centrilobulillar o septada. La prevalencia
de fibrosis leve a moderada en EHGNA varía de 76-100%,
fibrosis severa 15-50% y cirrosis 7-16%9. La presencia y
distribución de fibrosis es similar en EHGNA y en
hepatopatía alcohólica, por lo cual no existe ningún
hallazgo morfológico capaz de diferenciar entre ambas
entidades, por lo que, aunque el diagnóstico de esteatosis
o esteatohepatitis se puede identificar en una biopsia
hepática, la evaluación clínica y los marcadores
bioquímicos antes mencionados son los que finalmente
disciernen entre las dos enfermedades. Más aún, muchos
de los hallazgos observados en estadíos tempranos de la
EHGNA pueden desaparecer al momento de desarrollarse
la fibrosis, de manera que se cree que cerca del 80% de
los pacientes catalogados inicialmente como «cirrosis
criptogénica» en realidad tuvieron previamente EH y
fibrosis, disminuyendo el infiltrado inflamatorio y la
esteatosis normalizándose las transaminasas, pero
desarrollando cirrosis2,3,35-38. Los pros de realizar biopsia
hepática son: 1) es el único método confiable para el
diagnóstico en ausencia de marcadores bioquímicos, 2)
puede determinar grado y estadío, así como proveer
información para el pronóstico y, 3) único método para
discernir esteatohepatitis de las otras formas de EHGNA.
Los contras son: 1) El riesgo-beneficio, debido a las
potenciales complicaciones del procedimiento y, 2) El
resultado de la biopsia puede no alterar las
recomendaciones clinicas27.
No todos los pacientes pueden someterse a biopsia
hepática. Algunos pacientes pueden debutar con un
cuadro típico de cirrosis e hipertensión portal, con
trombocitopenia, por lo que puede ser necesario realizar
la biopsia de manera transyugular, o en los casos en que
no se encuentra esta disponible, documentar la presencia
de fibrosis con métodos alternos. Recientemente se han
descrito dos pruebas no invasivas para tratar de
correlacionar sus niveles séricos con el grado de fibrosis:
la determinación sérica de ácido hialurónico y el fibrotest.
El ácido hialurónico (AH) es un componente de la matriz
extracelular y se encuentra en la mayoría de los tejidos.
Se han descrito reportes que apoyan la utilidad del AH en
detectar fibrosis avanzada en diferentes hepatopatías.
Recientemente Suzuki y cols., publicaron un trabajo en
el cual evaluaron 79 pacientes con EH no alcohólica, a
318 Asociación Interamericana de Gastroenterología
los cuales les midieron AH en suero. Después de ajustar
por edad, se encontró una correlación positiva entre el
grado de fibrosis y un nivel sérico elevado de AH39. El
valor de corte para AH fue 46.1 ug/L, el cual tuvo una
sensibilidad de 85% y una especificidad de 80%, por lo
que, aunque son necesarios estudios confirmatorios, la
determinación sérica de AH puede usarse en pacientes
que no son candidatos a biopsia hepática .
El Fibrotest y el Actitest son dos pruebas no invasivas que
incluyen una serie de marcadores bioquímicos usados de
manera común, que incluyen la alfa-2 macroglobulina, la
haptoglobina, la apolipoproteina A1, la bilirrubina total y
la GGT, (además de la ALT en el Actitest), en función de
edad y género, cuyo valor en conjunto se expresa de
manera numérica, con un rango de 0.00 a 1.00, el cual da
un estimado del grado de fibrosis, por lo que ha sido usado
como un marcador bioquímico de fibrosis en pacientes con
hepatitis C crónica. En un estudio reciente, Ratziu y cols.,
evaluaron 89 pacientes con esteatosis, elevación de
transaminasas y biopsia hepática. Evaluaron el grado de
fibrosis histológica de FO a F4 (FO=no fibrosis, Fl=leve o
portal o perisinusoidal, F2=moderada o portal +
perisinusoidal con o sin septos, F3=severa y con septos
fibrosos, F4 = cirrosis), y aplicaron el Fibrotest.
Encontrando que un corte de 0.60 en el Fibrotest tenía una
sensibilidad de 60% y un valor predictivo positivo de 95%
para fibrosis severa. Un valor de corte de 0.30 tenía a su
vez un valor predictivo negativo de 100% para fibrosis
severa30. En base a estos resultados, el Fibrotest puede
predecir de manera confiable la presencia de fibrosis
severa en pacientes con EHGNA. Sin embargo, no existen
estudios usando el Actitest para inflamación, o el mismo
Fibrotest para determinar fibrosis leve.
En los casos en los cuales no es posible realizar biopsia
hepática ni se tienen disponibles los métodos no
invasivos, para predicción de fibrosis, existen a1gunas
variables demográficas, clínicas y de laboratorio que en
estudios de regresión logística mediante análisis
univariados y multivariados han demostrado ser factores
de riesgo para fibrosis severa en pacientes con
esteatohepatitis. En un estudio realizado en la Clínica
Mayo, 4 factores fueron considerados como de alto riesgo
para fibrosis: edad >45 (RR 5.6), obesidad (RR 4.3), relación
AST/ALT >1 (RR 4.3) y DM tipo 2 (RR 3.5)27.
COMPLICACIONES E HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD
Como se ha descrito previamente, los pacientes pueden
evolucionar dentro del espectro de la EHGNA a través de
los diferentes estadios de manera progresiva, desde
esteatosis hasta cirrosis hepática, pasando por
esteatohepatitis y fibrosis hepática, e inclusive
desarrollando hipertensión portal y carcinoma
hepatocelular.
Diversos estudios han tratado de determinar el grado de
progresión histológica de la EHGNA. De manera general,
la enfermedad sigue un curso estable9, sin cambios
bioquímicos significativos en periodos menores a 4
años40. En uno de los primeros estudios que evaluaron la
progresión de la EHGNA, Lee y cols., siguieron 39
pacientes durante un promedio de 3.8 años; un paciente
desarrolló insuficiencia hepática aguda, 5 progresaron
hacia fibrosis durante 1.7 a 6.1 años y 2 desarrollaron
cirrosis40. Al combinar los resultados de otros 3 estudios,
con un total de 28 pacientes, con seguimiento de 1 a 7
años, 3% de los pacientes mostraron mejoría en la
histología hepática, 54% no mostraron progresión y 43%
progresaron en su estadío histológico. De manera que en
conjunto, la mayoría de los pacientes no progresan, cerca
del 50% desarrollan fibrosis progresiva, 15% fibrosis severa
y 10-15% desarrollan cirrosis (Figura 5)9,41.
Una vez que los pacientes con EHGNA desarrollan cirrosis,
la cual es la causante de 12% de los casos de cirrosis, el
pronóstico se ensombrece de manera similar que en los
casos de cirrosis por otras causas. Usando curvas de
Kaplan-Meier, se ha calculado que la probabilidad de
sobrevida en cirrosis asociada a EHGNA es de 67% a 5
años y de 59% a 10 años42.
TRATAMIENTO
Debido a que la patogenia de la EHGNA es compleja y
muchas teorías aún están bajo investigación, el manejo
de esta condición es aún empírico. Hasta este momento
no existe un medicamento capaz de detener o inducir
regresión de los cambios histológicos asociados a EHGNA1-
3,43,44
.
Con frecuencia se indican medidas dirigidas a prevenir o
controlar los factores de riesgo asociados, como reducción
de peso, uso de medicamentos hipolipemiantes o para el
control de la glicemia sérica (Figura 6). Un esquema de los
tratamientos disponibles y sus resultados en estudios se
muestra en la Tabla 7.
FIGURA 5: HISTORIA NATURAL DE LA EHGNA
REDUCCIÓN DE PESO
La obesidad se asocia a resistencia a la insulina y a DM y
predispone al desarrollo de EHGNA. El ejercicio y la dieta
alteran el uso de sustratos en el músculo esquelético y
mejoran la resistencia a la insulina. En tres estudios
publicados a finales de la década pasada, se documentó
mejoría en los puntajes de esteatosis y necroinflamación
Asociación Interamericana de Gastroenterología
de pacientes obesos que se sometieron a reducción de peso
de 14-65 kg en 1-1.5 años45-47, perdiendo al menos 10% de
su peso corporal. Sin embargo, en otro estudio, se demostró
que un subgrupo de pacientes desarrollaban fibrosis o
empeoraban su estadío histológico durante la pérdida
ponderal. Al analizar el grado de pérdida de peso se observó
que ningún paciente que perdiera menos de 230 g por día
o 1.6 k por semana, desarrollaba fibrosis47. Es por esto que
la recomendación actual inicial para sujetos obesos con
EHGNA, es reducción de peso mediante dieta o ejercicio,
que no exceda estos limites, es decir, no más de 230 g/d o
1.6 k/sem.
Se han evaluado diferentes tipos de dieta encaminadas a
reducción de peso, la mayoría incluyen una dieta
hipocalórica (1200 kcal/d inicialmente, o <800 kcal/d en
casos refractarios), con restricción de carbohidratos (<100
g), grasa (<10 g), y con un aporte proteico de 45-100 g de
proteína animal44, Otras medidas especificas incluyen un
porcentaje mayor de grasas poliinsaturadas, que aunque
mejoran la sensibilidad a la insulina, se desconoce su
efecto neto sobre la histología hepática en EH9.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
AGENTES REDUCTORES DE PESO
Actualmente existen dos medicamentos aprobados en
Estados Unidos por la FDA (Food and Drug Administration),
la sibutramina y el orlistat. El primero, es un supresor del
apetito y el segundo es un inhibidor de lipasas, que causa
esteatorrea inhibiendo hasta 30% de la absorción de grasa
diaria. Ambos medicamentos han mostrado ser superiores
a placebo como agentes reductores de peso, sin
embargo, no hay estudios que hayan evaluado su efecto
sobre la histología hepática en EHGNA3.
ANTIOXIDANTES
Se han evaluado diferentes antioxidantes en el
tratamiento de la EHGNA. Entre estos se incluyen la
vitamina E, el betaine, la S-adenosil-metionina y la N-
acetilcisteina.
La vitamina E, o alfa-tocoferol, es un agente que
disminuye la peroxidación de lípidos y suprime la
expresión celular de diferentes citocinas (IL-1, IL-6,
1L-8, TNF-alfa), así como la expresión del gen de
colágena hepático. En un estudio con 11 niños con
EHGNA, la administración de 400-1200 Ul de Vit E por
10 meses se asoció a mejoría bioquímica50.
El betaine es un componente del ciclo de la metionina,
que dona grupos metilos para remetilación de
homocisteina a metionina y aumenta los niveles de S-
adenosilmetionina, la cual protege el hígado del
depósito de triglicéridos asociado a ingestión de alcohol.
En un estudio con 8 pacientes con EHGNA, un año de
tratamiento con 20 g/d de betaine se asoció a mejoría
bioquímica e histológica51. La S-adenosil-metionina, por
su parte, ha mostrado algún beneficio en pacientes con
esteatohepatitis asociada a alcohol, pero su costo y
disponibilidad la hacen una opción menos accesible para
su uso en EHGNA.
319
 FIGURA 6: ALGORITMO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO EN EHGNA

320 Asociación Interamericana de Gastroenterología

La N-acetilcisteina es una prodroga que aumenta los
niveles de glutation en los hepatocitos, disminuye la
producción de especies reactivas de oxígeno y protege
contra el estrés oxidativo y que tradicionalmente se ha
usado en intoxicaciones por acetaminofén. En un reporte
de 11 pacientes con una dosis de 1 g/d por 3 meses, se
observó mejoría en los niveles de transaminasas séricas52.
SENSITIZADORES DE INSULINA E HIPO-GLICEMIANTES
Cuatro clases de agentes que mejoran la sensibilidad a la
insulina y/o disminuyen los niveles séricos de glucosa,
han sido evaluados de manera limitada en la EHGNA: las
biguanidas (p.ej: metformin), las tiazolidinedionas (p.ej:
troglitazona, rosiglitazona), inhibidores de
alfaglucosidasa (acarbosa), e inhibidores de lipólisis
(acipimox). De éstos, las tiazolidinedionas son una clase
nueva de medicamentos usados en diabetes mellitus, que
aumentan o imitan los efectos de la insulina, reduciendo
las concentraciones séricas de la misma, así como de
triglicéridos y ácidos grasos. Estos agentes además activan
el factor de transcripción PPAR-y, actúan sobre la captación
de glucosa, disminuyen la distribución central de grasa,
promueven la diferenciación de adipositos y alteran la
termogénesis. El primer derivado de este grupo de
medicamentos, la troglitazona, la cual había mostrado
mejoría bioquímica en 4 de 6 pacientes con EH, fue
retirado del mercado en E.U debido a su asociación con
necrosis hepatocelular. El segundo derivado, la
rosiglitazona, fue evaluada recientemente en 47 pacientes
con esteatosis y elevación de ALT, a una dosis de 4 mg/d
(n=11) y comparada con metformin 850 mg/d (n=12) y con
dieta (n=24). La dieta con ejercicio fue superior a
metformin y rosiglitazona, los cuales no mostraron
mejoría histológica después de un año de
tratamiento3,44,53.
ANTIHIPERLIPIDÉMICOS
Los fibratos (clofibrato, bezafibrato, gemfibrozil) son
medicamentos que disminuyen los niveles séricos y
hepáticos de triglicéridos. En un estudio abierto con 16
pacientes el clofibrato no mostró mejoría bioquímica ni
histológica en EH. El bezafibrato fue evaluado en 2
pacientes, mostrando mejoría histológica, pero los
resultados no han sido reportados nuevamente en grupos
mayores de pacientes, ni ha sido comparado con
placebo44. El gemfibrozil fue evaluado en 46 pacientes con
EH a una dosis de 600 mg/d por 4 semanas contra placebo,
observándose mejoría bioquímica 3,54. Otro grupo de
hipolipemiantes, los inhibidores de la 3-HMG-CoA
reductasa, conocidos en conjunto como «statinas», han sido
evaluadas de manera aislada. De éstas, sólo un estudio
con atorvastatina en una muestra pequeña de pacientes
se asoció a mejoría bioquímica e histológica55.
AGENTES CITOPROTECTORES: ÁCIDO URSODESOXICÓLICO
Dos agentes citoprotectores han sido evaluados en el
tratamiento de la EHGNA: la taurina y el ácido
ursodesoxicólico (AUDC). La taurina fue evaluada en un
estudio pequeño con 10 niños, en los cuales después de un
seguimiento de 6-17 meses mostró mejoría bioquímica,
Asociación Interamericana de Gastroenterología
aunque no se evaluó la respuesta histológica. El AUDC es
el epímero del ácido quenodesoxicólico y parece tener
efectos citoprotectores entre los que se encuentran el
reemplazo de ácidos biliares endógenos hepatotóxicos, así
como efectos de estabilización de membrana y efectos
inmunomoduladores3. El AUDC ha sido evaluado en varios
estudios, solo o en combinación con otras drogas. Tres
estudios abiertos con un total de 79 pacientes, evaluaron
contra placebo la respuesta bioquímica con un seguimiento
promedio de 6-12 meses, mostrando mejoría en los 356-58.
Uno solo de estos estudios, evaluó la respuesta histológica,
observándose mejoría en el grado de esteatosis, aunque
no se evaluó esteatohepatitis. Un estudio adicional doble
ciego y controlado con placebo, realizado en México con
23 pacientes, evaluó el uso de AUDC + dieta versus dieta
solamente, con un seguimiento a 6 semanas, mostrándose
mejoría bioquímica similar en ambos grupos 59. Sin
embargo, este estudio incluyó pacientes con esteatosis
hepática por ultrasonido y elevación de las transaminasas,
sin biopsia hepática, por lo cual no se puede saber con
precisión si los pacientes tenían esteatohepatitis, o
pertenecían al grupo de esteatosis con elevación de ALT o
AST pero sin necroinflamación. Otro estudio más reciente
comparó AUDC (15 mg/k/d) o gemfibrozil (1200 mg/d) en
34 pacientes con EH comprobada por biopsia 60%
mostrando mejoría bioquímica significativamente mayor
en los pacientes tratados con AUDC. En base a estos
estudios prometedores, se está realizando actualmente un
estudio multicéntrico cuyos resultados estarán disponibles
pronto.
FUTUROS MEDICAMENTOS
Dada la compleja patogenia de la EHGNA, quedan por
evaluar múltiples medicamentos dirigidos a diferentes
componentes de la misma, incluyendo agentes que puedan
corregir desbalances hormonales (v.gr., leptina), agentes que
prevengan inflamación, activación de células inflamatorias
o migración de toxinas bacterianas (v.gr., anticuerpos
anticitocinas, inhibidores COX2, anfibióticos, lactobacilos),
otros antioxidantes (p.ej., prodrogas de glutation) y drogas
que protejan las fuentes y almacenaje de ATP de los
hepatocitos. De estos, un inhibidor del factor de necrosis
tumoral alfa (TNF- α), la pentoxifilina, la cual ha sido
evaluada en hepatopatía alcohólica, fue evaluada
recientemente en 13 pacientes con EH no alcohólica y 6
controles. El objetivo del estudio fue determinar la cantidad
de TNF-α producida por las células mononucleares en
pacientes tratados y no tratados con este medicamento.
Los autores encontraron que la pentoxifilina disminuyó la
producción de TNF-α en ambos grupos, por lo cual podría
ser un candidato para estudios posteriores61.
TRASPLANTE DE HÍGADO
Una opción para pacientes con cirrosis y hepatocarcinoma
asociados a EHGNA es el trasplante de hígado, sin embargo,
la mayoría de los pacientes son pobres candidatos debido
a las enfermedades asociadas como obesidad,
complicaciones de DM y cardiopatía62. Además, se ha
reportado el desarrollo de EH y la recurrencia de la misma
en pacientes post-trasplantados. Finalmente, algunos de
321
los medicamentos inmunosupresores usados después del
trasplante pueden predisponer al desarrollo de síndrome
X e hígado graso.
EHGNA Y HEPATITIS C patents. Am J Med 1979;67:811-816
Una mención especial merece la relación entre hepatitis C
y esteatosis o esteatohepatitis. La esteatosis es uno de los
hallazgos histológicos más comunes vistos en hepatitis C
crónica y aunque puede verse asociada a todos los genotipos
virales, su asociación más fuerte es con el genotipo 3.
Inclusive, hay evidencia de que la esteatosis puede ser
mediada viralmente en los sujetos infectados con este
genotipo63. Además, el grado de esteatosis en hepatitis C
parece influenciar de manera negativa la respuesta al
tratamiento antiviral. En un estudio reciente, el grado de
esteatosis fue inversamente proporcional a la probabilidad
de tener una respuesta viral temprana (en las primeras 12
semanas de tratamiento)64. Aún se desconocen los efectos
de la esteatosis en la respuesta viral sostenida.
CONCLUSIONES
1 . La enfermedad hepática grasa no alcohólica comprende
un espectro que va desde esteatosis, hasta cirrosis y
hepatocarcinoma, pasando por esteatohepatitis y
fibrosis.
2. Existen dos tipos de EHGNA: primaria y secundaria.
La primaria se asocia al síndrome metabólico
caracterizado por obesidad, DIVI, e hiperlipidemia. La
secundaria puede resultar de cirugía bariática, pérdida
de peso agudo, medicamentos y enfermedades
metabólicas.
3. La fisiopatología es compleja y los mecanismos
principales son: resistencia a la insulina, acumulación
de ácidos grasos libres en hígado, estrés oxidativo y
producción de especies reactivas de oxígeno, activación
de ciertos citocromos y obliteración vascular.
4. El cuadro clínico es inespecífico. El diagnóstico se basa
en los hallazgos histológicos, caracterizados por
esteatosis e infiltración por células inflamatorias. En
los pacientes en los que está contraindicada la biopsia,
la elevación de ALT y la presencia de esteatosis en
ultrasonido puede orientar al diagnóstico.
5. No existe un tratamiento específico. Las
recomendaciones actuales incluyen como primera
medida ejercicio y reducción de peso, así como el
tratamiento de las enfermedades asociadas. De los
medicamentos actuales, el AUDC es el que ha
mostrado ser más promisorio, aunque faltan estudios
que evalúen, además de la respuesta bioquímica e
histológica, su efecto sobre la sobrevida y el desarrollo
de complicaciones.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. American Gastroenterological Association Medical Position
Statement: Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterol
2002;123:1702-1704
322 Asociación Interamericana de Gastroenterología
2. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. New Engl J Med
2002;346:1221-1231
3. Neuschwander BA, Caldwell S. Nonalcoholic Steatohepatitis:
Summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology
2003;37:1202-1219
4. Adler M, Schaffner F. Fatty liver hepatitis and cirrhosis in obese
5. Falchuk KR, Fiske SC, Haggift RC, et al. Pericentral hepatic fibrosis
and intracellular hyalin in diabetes mellitus. Gastroenterology
1980;78:535-541
6. McGill DB, Humpherys SR, Baggestoss AH, Dickson ER. Cirrhosis and
death after jejunoileal shunt. Gastroenterology 1972;63:872-877
7. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oft BJ. Nonalcoholic
steatohepatitis. Mayo Clinic experiences with a Hitherto unnamed
disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434-438
8. Luyckx FH, Desaive C, Thiry A, et al. Liver abnormalities in severely
obese subjects: effect of drastic weight loss after gastroplasty. Int
J Obes Relat Metab Disord 1998;22:222-2226
9. Sheth S, Gordon F, Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis. Ann
Intern Med 1997;126:137145
10. Silverman JF, Pories WJ, Caro JF. Liver pathology in diabetes
mellitus and morbid obesity: clinical, pathological and
biochemical considerations. Pathol Annu 1989;24:275-302
11. Carulli L, Lombardini S, Lonardo A. Non alcoholic fatty liver
disease (NAFLD): is female sex safer? J Hepatol 2003;40(Sl):168
12. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, et al. Nonalcoholic Fatty
Liver, Steatohepatitis, and the Metabolic Syndrome. Hepatology
2003;37:917-923
13. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report
of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert
panel on detection, evaluation, and treatment of high blood
cholesterol in adults (Adult Treatment Panel 111). JAMA
2001;285:2486-2497
14. American Gastroenterological Association Medical Position
Statement on Obesity. Gastroenterol 2002;123:879-881
15. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, et al. Liver fibrosis in overweight
patients. Gastroenterology
2000;118:1117-1123
16. James OFW, Day CP. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a disease
of emerging identity and importance. J Hepatol 1998;29:495-501
17. Chitturi S, Farrell G. Etio pathogenesis of nonalcoholic
steatohepatitis. Sem Liv Dis 2001;21:2741
18. Farrell G. Mechanisms of fatty liver disease. Liver Disease In The
21s’ Century: ClinicoPathologic Correlates. AASLD Postgraduate
Course 2003: 75-80
19. Caldwell SH, Oelsner DH, lezzoni JC, et al. Cryptogenic cirrhosis:
clinical characterization and risk factors for underlying disease.
Hepatology 1999;29:664-669
20. Hocking MP, Davis GL, Franzini DA, et al. Long-term
consequences afterjejunoileal bypass for morbid obesity. Dig
Dis Sci 1998;43:2493-2499
21. Capron JP, Delamare J, Dupas JL, ert al. Fastin g in obesity.
Another cause of liver injury with alcohol hyaline? Dig Dis Sci
1982;27:265-268
22. Bowyer BA, Fleming CR, Ludwig J, et al. Does long-term home
parenteral nutrition in adult patients cause chronic liver disease?
JPEN J Parent Enteral Nutr 1985;9:11-17
23. Wolf J. The liver in pregnancy. In: Friedman L, Keefe E, Eds.
Handbook of Liver Disease, l’t ed., Churchill Livingstone, 1998:297
24. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis. Sem Liv Dis 2004;24:3-20
25. Vong S, Bell B. Chronic liver disease mortality in the United States,
1990-1998. Hepatology 2004;39:476-483
26. Dianzani MU. The content of adenosine polyphosphates in fatty
livers. Biochem J 1957;65:116-124
27. Afdhal N. NAFLD: An emerging epidemic. In «A New Era in
Gastroenterology and Hepatology», AGA Postgraduate Course,
2004:131-139
28. Wanless IR, Shiota K. The pathogenesis of nonalcoholic
steatohepatitis and other fatty liver diseases: a four-step model
including the role of lipid release and hepatic venular obstruction
in the progression to cirrhosis. Sem Liv Dis 2004;24:99-106
29. Croquet V, Vuillemin E, Ternisien C, et al. Prothrombin index is
an indirect marker of severe liver fibrosis. Eur J Gastroenterol
Hepatol 2002;14:1133-1141
30. Ratziu V, Calvez SL, Messous D. Diagnostic value of biochemical
markers (fibrotest) forthe prediction of liver fibrosis in patients
with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Hepatol
2003;40(Sl):175
31. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA.
Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity.
Gastroenterology 1994;107:1103-1109
32. Fletcher LM, Kwoh-Gain 1, Powell EE, et al. Markers of chronic
alcohol ingestion in patients with nonalcoholic steatohepatitis:
an aid to diagnosis. Hepatology 1991;13:455-9
33. McCullough A. Controversies in NAFLD, Controversy 1, Steatosis
and hepatitis C: prognostic significance. Liver Disease In The
2V’Century: C linico-Patho logic Correlates. AASLD Postgraduate
Course 2003: 82-86
34. Diehl AM, Poordad F: Nonalcoholic fatty liver disease. In:
Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, Path
ophysiology/Diagnosis/Ma nagement, 7t’ Ed., Saunders
2002:1393-1401
35. Matteoni C, Younossi Z, Gramlich T, et al. Nonalcoholic fatty liver
disease: a spectrum of clinical and pathological severity.
Gastroenterol 1999;116:1413-1419
36. Skelly M, Ryder J. Findings on liver biopsy to investigate abnormal
liver function tests in the absence of diagnostic serology. J Hepatol
2001;35:195-199
37. Brunt E. Pathologic spectrum of fatty liver disease. Liver Disease
In The 21 s’ Century: Clinico-Pathologic Correlates. AASLD
Postgraduate Course 2003: 65-74
38. Simionov 1, Gheorghe L, Constantinescu A, lacob R. Prevalence
and significance of steatosis in subjects with normal hepatic
function tests. J Hepatol 2003;40(Sl):l 76
39. Suzuki A, Angulo P, Lymp J, et al. Hyaluronic acid, an accurate
serum marker for advanced fibrosis among nonalcoholic
steatohepatitis. Hepatology 2003; 34 (Sl): 503A
40. Lee RG. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Hum
Pathol 1989;20:594-8
41. Dam-Larsen S, Franzmann M, Christoffersen P, et al. Histology
and prognosis in fatty liver patients. J Hepatol 2003;40(Sl):l 70
42. Propst A, Propst T, Judmaier G, Vogel W. Prognosis in nonalcoholic
steatohepatitis (letter). Gastroenterology 1995 ;108:1607
43. Dehesa M. Esteatosis hepática: ¿epidemia silenciosa?. En:
Gastroenterología, Hepatología y Nutrición basadas en evidencias.
Valdovinos MA, Milke P, Uscanga L, Eds., lera ed., Masson
2002:231-240
44. Angulo P, Lindor KD. Treatment of nonalcoholic fatty liver:
present and emerging therapies. Sem Liv Dis 2001;21:81-87
45. Eriksson S, Eriksson KF, Bondesson L. Nonalcoholic
steatoheopatitis in obesity: a reversible condition. Acta Med Scand
1986;220:83-88
46. Rozental P, Biava C, Spencer H, et al. Liver morphology and
function tests in obesity and during total starvation. Am J Dig Dis
1967;12:198-208
47. Drenick EJ, Simmons F, Murphy J. Effects on hepatic morphology
of treatment of obesity by fasting, reducting diets, and small bowel
bypass. N Engl J Med 1970;282
Asociación Interamericana de Gastroenterología
48. Palmer M, Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic
abnormalities in overweight patients. Gastroenterology
1990;99:1408-1413
49. Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, et al. Hepatic effects of
dietary weight loss in morbidly obese patients. J Hepatol
1991;12:224-229
50. Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in
children: a pilot study. J Pediatrics 2000;136:734-738
51. Abdelmalek M, Angulo P, Jorgensen RA, et al. Betaine for patents
with nonalcoholic steatohepatitis: a promising new agent
(Abstract). Gastroenterology 2000;1 18:A973
52. Gulbahar 0, Karasu ZA, Ersoz G, et al. Treatment of nonalcoholic
steatohepatitis with Nacetylcysteine (Abstract). Gastroenterology
2000;11 8:A1 444
53. Akyuz F, Demir K, Ozdil S, et al. The effects of roziglitazone,
metformine and diet with exercise in nonalcoholic fatty liver
disease. J Hepatol 2003;40(Sl):l 67
54. Basaranoglu M, Acbay 0, Sonsuz A. A controlled trial of gernfibrozil
in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. J
Hepatol 1999;31:384
55. Nair S, Wiseman M. HMG-CoA reductase inhibitors in no alcoholic
fatty liver disease: is their potential hepatotoxicity an issue in
these patients? A case control study based on histology (Abstract).
Hepatology 2002;36:409A
56. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, et al. Ursodeoxycholic acid or
clofibrate in the treatment of non-alcoholic-induced
steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996;23:1464-1467
57. Guma G, Viola L, Thomé M, et al. Ursodeoxicholic acid in the tratment
of nonalcoholic steatohepatitis (Abstract). Hepatology 1997;26:387A
58. Ceriani R, Bunati S, Morini L, et al. Effect of ursodeoxicholic acid
plus diet in patients with nonalcoholic steatohepatitis (Abstract).
Hepatology 1998;28:386A
59. Méndez-Siinchez N, Gonzalez V, Pichardo-Bahena R, Uribe M.
Weight reducton and ursodeoxicholic acid in subjects with
nonalcoholic fatty-liver disease: a randomized, doubleblind,
placebo-controlled trial (Abstract). Hepatology 2002;36:412A
60. Cicek B, Koksal A, Oguz D. Ursodeoxycholic acid and gernfibrozil
in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: a randomized
controlled trial. J Hepatol 2003;40(Sl):169-170
61. Duman DG, Ozdemir FT, Demiralp E, et al. Pentoxifylline (POF)
inhibits TNF-alpha production by peripheral blood mononuclear-
cells (PBMC) in patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH)
J Hepatol 2003;40(S 1):171
62. Contos MJ, Cales W, Sterling RK, et al. NAFLD and NASH :
important diseases before and after liver transplantation. Liver
Transpl 2001;7:363-373
63. McHutchison J. Controversies in NAFLD, Controversy 1, Steatosis
and hepatitis C: response to therapy. Liver Disease In The 21st
Century: Clinico-Pathologic Correlates. AASLD Postgraduate Course
2003: 88-92
64. Poynard T, Ratziu V, McHutchison J, et al. The effect of treatment
with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis
in patents infected with hepatitis C. Hepatology 2003
323
L A L AP AROSCOPIA
APAROSCOPIA EN EL D IA GNÓSTICO
IAGNÓSTICO DE L AS E NFERMED ADES D IGESTIV
NFERMEDADES
IGESTIVAS
Vigencia de la Laparoscopia en el Diagnóstico de
las Enfermedades Digestivas.
Profesor Raimundo Llanio Navarro, Ph. D*; Dr. Eduardo Vilar Gómez, MD**; Dr. Manuel Paniagua
Estévez, Ph. D***
INTRODUCCIÓN
El siglo XX fue decisivo en el descubrimiento de muchas
técnicas de diagnóstico, las cuales permitieron el
descubrimiento de muchas enfermedades que parecían
poder ser, solamente, diagnosticadas a través del examen
clínico. Hasta entonces solo era posible confirmar los
hallazgos clínicos mediante la exploración quirúrgica o
la necrópsia.
A principios del siglo pasado el desarrollo de los
procedimientos diagnósticos en Gastroenterología eran
muy limitados, solo se contaba con las muy recientes e
imprecisas técnicas de imágenes (Rx convencional) que
permitían identificar con baja sensibilidad y especificidad
solo algunas de las enfermedades del aparato digestivo.
En 1806 – Philip Bozzini
Bozzini, construyó un instrumento, al
que le llamó «LICHTLEITER» (conductor de luz), que podía
ser introducido en el cuerpo humano con el objetivo de
visualizar los órganos internos. A pesar de su novedoso
descubrimiento, este instrumento nunca fue utilizado en
humanos (1).
En 1853 – Antoine Jean Desor
Desormeaux
meaux, fue el primero en
meaux
introducir en humanos el ¨Lichtleiter¨ de Bozzini para la
evaluación de enfermedades urológicas (1).
La visualización directa de órganos como el hígado, la
vesícula y el bazo era imposible hasta entonces. Solo un
proceder que accediera a la cavidad intraabdominal
permitiría hacer realidad este sueño. No fue hasta el año
1901, en el que Kelling (2) desarrollara una nueva técnica
exploratoria experimental que facilitó la visualización de
la cavidad abdominal en perros, mediante la introducción
del celioscopio.
(*): Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en
Gastroenterología. Profesor Titular de Propedéutica Clínica
y Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias
Médicas de la Habana. Investigador Titular. Director del
Instituto Nacional de Gastroenterología.
(**): Candidato a Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de
I Grado en Medicina Interna. Investigador Agregado.
Servicio de Hepatología. Jefe de Clínica del Instituto
Nacional de Gastroenterología de Cuba.
(***): Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en
Gastroenterología. Profesor Titular y de Postgrado del
ISCMH. Investigador Titular. Jefe de clínica del Instinto
Nacional de Gastroenterología de Cuba.
324 Asociación Interamericana de Gastroenterología
AS
Fue Jacobaeus
Jacobaeus, en 1911, quien introdujera por primera
vez el término de ¨Laparotoracoscopia¨ empleando este
proceder en la exploración del tórax y el abdomen. El
también sugirió que esta técnica podría ser utilizada para
confirmar el diagnóstico de cirrosis hepática, metástasis
y tuberculosis peritoneal (1,3). Así se deshizo el hechizo
y se logró abrir el cerrojo que impidió durante años el
acceso a los órganos de la cavidad intra-abdominal.
En las primeras décadas del siglo 20 se publicaron
múltiples ensayos evaluando la calidad de este proceder
diagnóstico en diferentes patologías digestivas y
ginecológicas. Estos resultados permitieron avalar el
procedimiento como: de alta sensibilidad y especificidad,
fácil de realizar, económico, poco invasivo y de gran
rentabilidad en manos experimentadas, lo que propició
que se extendiera rápidamente su uso a mediados de los
años 50 en Europa y a finales de los 60 en los Estados
Unidos (4). La laparoscopia diagnóstica se desarrolló por
primera vez en Cuba en el año 1954 y se extendió por
primera vez en el mundo a la evaluación del abdomen
agudo dos años más tarde. El profesor Raimundo Llanio
fue uno de los pioneros, en América y en el mundo, en
desarrollar desde sus inicios una técnica peculiar y
novedosa para la implementación del proceder (5-7)
Con el mejoramiento de la óptica, métodos de iluminación
y perfeccionamiento del material auxiliar para la toma de
biopsias, se logró hacer de la laparoscopia una herramienta
indispensable para su uso en la práctica clínica diaria, que
junto a la baja morbi-mortalidad reportada permitió que
dicha técnica fuera utilizada con gran seguridad y precisión
en el diagnóstico de la mayoría de las enfermedades intra-
abdominales.
El desarrollo de estudios imagenológicos de alta precisión
y seguridad (Ultrasonografía, TAC y RMN) propició una
reducción significativa de las indicaciones de la
laparoscopia en la década de los 80 (8). A lo anterior se le
ha sumado la pobre experiencia que existe con el uso de
esta técnica por parte de los gastroenterólogos, la
reducida agudeza diagnóstica de los cirujanos en el
manejo de las enfermedades gastrointestinales y
hepáticas y el empleo del proceder bajo anestesia general
y en salas de operaciones. Sin embargo durante los últimos
diez años se ha vivificado un marcado interés en el uso de
la laparoscopia diagnóstica. En esto ha influido de manera
importante, el desarrollo de la cirugía laparoscópica, la
 TABLA 1. INDICACIONES DE LAPAROSCOPIA DIAGNÓSTICA.
Abdomen agudo (Apendicitis, Pancreatitis, Síndrome de Fitz-
Hugh-Curtis)
Enfermedades hepáticas
• Hepatitis crónica y cirrosis hepática
• Carcinoma hepatocelular
• Enfermedad hepática metastásica
• Tumores benignos (Quistes, Hemangiomas,
Hiperplasia nodular focal)
• Enfermedades colestásicas (Dubin Johnson or
¨Black liver¨)
• Evaluación pre y post trasplante hepático
• Fallo hepático subfulminante
• Infiltrativas (Esteatosis)
• Granulomatosis (Sarcoidosis, Brucelosis)
Estadiamiento de las neoplasias gastrointestinales
• Neoplasia gástrica, intestinal, pancreática, esofágica
Estadiamiento de enfermedades hematológicas
• Linfomas, Leucemia mieloide crónica
Fiebre de origen desconocido
Dolor abdominal crónico (adherencias abdominales)
Enfermedades infecciosas (larva migrans, absceso hepático)
Ascitis de origen desconocido
Enfermedades del peritoneo
• Infección peritoneal (bacteriana o tuberculosis)
• Carcinomatosis peritoneal
Evaluación de una masa abdominal
Hepatoesplenomegalia de origen desconocido
Propia del autor
introducción de la minilaparoscopia, la implementación
del proceder mediante sedación consciente del paciente y
sin necesidad de ingreso hospitalario, la evaluación de
ciertas patologías, en que el empleo de las técnicas de
imágenes más novedosas no ofrecen 100% de seguridad
diagnóstica y la utilización de la laparoscopia en el
diagnóstico del abdomen agudo, previniendo la realización
de laparotomías innecesarias o tardías.
En este capítulo vamos a analizar la vigencia actual de la
laparoscopia como técnica diagnóstica para este siglo,
haciendo énfasis en sus indicaciones, contraindicaciones
(Tabla 1,2) y complicaciones. Además se expondrán los
Asociación Interamericana de Gastroenterología
recientes avances tecnológicos introducidos en la última
década.
TÉCNICA
El procedimiento para realizar una laparoscopia consta
de varias etapas y en cada una de ellas está el éxito del
proceder. Es importante realizar un interrogatorio y
examen físico en busca de cirugías abdominales previas,
distensión abdominal y trastornos de la coagulación. La
aplicación de anestesia general antes de la laparoscopia
ha sido empleada durante muchos años. Más
recientemente la sedación consciente del paciente ha
convertido la laparoscopia en una técnica fácil y segura,
con disminución de los riesgos que produce la anestesia
general, acortamiento de la estadía hospitalaria a 30
minutos y reducción de los costos en 33% (9). Dicha
modalidad puede incrementar las molestias en el paciente
cuando la manipulación es prolongada y con el uso del
ultrasonido laparoscópico, para lo que se recomendaría la
aplicación de anestesia general (10). Nuestra experiencia
actual en el Instituto Nacional de Gastroenterología de la
Habana (IGE) cuenta con 146 000 laparoscopias realizadas,
todas en un salón de cirugía menor y en donde más del
90% de los casos se ha empleado solamente anestesia
local o sedación consciente mínima. Esto ha permitido a
cualquier endoscopista adiestrado, realizar fácilmente la
exploración y el diagnóstico, lo cual conlleva un gran
ahorro de tiempo y recursos, sin dejar de mencionar que el
estado de vigilia o semivigilia en que se realiza el proceder
nos permite orientar sobre cualquier molestia o dolor
referido por el paciente, previniendo así cualquier
complicación (11). La selección del punto de entrada para
la laparoscopia dependerá de la constitución del individuo,
del área de la cavidad abdominal que se quiera explorar y
de la presencia de alteraciones anatómicas como
crecimiento del lóbulo hepático izquierdo, esplenomegalia,
grandes tumores o sospecha de adherencias abdominales;
aunque de forma general se orienta en un punto cercano
al área paramedia izquierda a 1 o 2 cm del ombligo. La
inserción de la aguja de Veress, el neumoperitoneo y la
introducción del trocar son los pasos críticos para evitar
más del 80% de las complicaciones que pueden aparecer
durante la laparoscopia. En nuestra experiencia utilizar el
mismo punto de entrada para realizar el neumoperitoneo
e introducir el trocar y el laparoscopio, es más ventajoso,
menos molesto y evita complicaciones, que utilizar dos
puntos de entrada independientes para cada paso. El
neumoperitoneo es el paso más importante y delicado al
practicar la laparoscopia, por lo cual se deben tomar todas
las precauciones para hacerlo correctamente. Es
imprescindible, una vez introducida la aguja de Veress,
asegurarnos que esta se encuentra en la cavidad
abdominal, para esto se inyecta 20 ml de aire, previa
aspiración, para garantizar que no está en un vaso
sanguíneo o víscera. Para realizar el neumoperitoneo
utilizamos el oxígeno, aunque es muy popular en otros
países el uso del óxido nitroso y menos el dióxido de
carbono que produce marcada irritación peritoneal, por lo
que uso es exclusivo en pacientes bajo sedación profunda.
A pesar de que existen elementos físicos que nos orientan
325
 TABLA 2. CONTRAINDICACIONES DE LAPAROSCOPIA DIAGNÓSTICA.
Absolutas
Insuficiencia cardiorespiratoria severa o descompensada
Infarto agudo del miocardio
Obstrucción intestinal
Infección abdominal de la pared
Estados de shock
Relativas
Peritonitis bacteriana
Pobre cooperación del paciente
Coagulopatía severa
Hernia diafragmática
Obesidad morbosa
Hernia abdominal o inguinal irreductible
Desbalance hidroelectrolítico y/o ácido básico severo
Grandes tumoraciones abdominales
Cirugías abdominales previas
Propia del autor
que la insuflación del gas dentro de la cavidad peritoneal
es correcta (presión entre 10-15 mm Hg o liberación del
gas a un promedio de 1L/min), la percepción inmediata de
disminución de la matidez hepática, la distensión
abdominal uniforme, la ausencia de dolor abdominal
durante el proceder con anestesia local, nos brindan una
valoración más completa sobre la ejecución del
neumoperitoneo. Otro de los aportes del profesor Llanio a
la técnica ha sido el uso de una pinza Kelly recta para
decolar los planos aponeuróticos y musculares, así como
el peritoneo parietal antes de introducir el trocar. Este paso
facilita separar las fibras musculares, que ofrecen
resistencia al paso del trocar y los vasos sanguíneos, que
se pudieran encontrar en este sitio, evitando así que sean
lacerados. La inclusión de esta variante también facilita la
introducción suave y sin trauma del trocar, previniendo la
entrada brusca a la cavidad abdominal y perforación de
alguna víscera hueca. Este paso es crucial sobre todo en
pacientes con cicatrices abdominales en quienes se
sospecha adherencias (12). Sin embargo la mayoría de los
endoscopistas utilizan, en estos casos, la cánula de Hasson
que permite una visión directa a la cavidad peritoneal (13).
Una vez insertado el trocar y antes de la introducción del
laparoscopio se debe comprobar, una vez más, que el aire
sale libremente al apretar la válvula que posee la vaina
del trocar.
326 Asociación Interamericana de Gastroenterología
La introducción del laparoscopio va seguido de la
visualización directa de las estructuras
intraabdominales. Se debe proceder desde el
inicio a la inspección del peritoneo parietal y las
asas intestinales en busca de posibles daños.
Posteriormente se examina toda la cavidad
abdominal de manera sistemática, comenzando
por la región donde se sospecha que existe la
afección del paciente.
La introducción de la minilaparoscopia ha
contribuido de cierta manera al renacimiento de
la laparoscopia diagnóstica. Este método ha
demostrado una alta precisión y seguridad en el
diagnóstico de las enfermedades
gastrointestinales (14). El uso de laparoscopios
menores de 5 mm de diámetro (1.9 – 5 mm) ha
proporcionado múltiples ventajas, entre las que
se encuentran: corta estadía hospitalaria,
reducción del dolor postoperatorio, rápida
recuperación y reducción de las complicaciones
de partes blandas (15). Entre las desventajas que
presentan los laparoscopios de diámetro menor a
2 mm se encuentran: limitada visión oblicua (óptica
de 0 grados) que impide una correcta visualización
de las superficies laterales y superiores del hígado
(en especial del lóbulo derecho) y su óptica que
requiere algunas mejorías (16). Sin embargo en
nuestra experiencia con el uso de
minilaparoscopios de 5 mm con visión oblicua no
hemos tenido las dificultades técnicas que
anteceden a los laparoscopios de menor diámetro.
La ultrasonografía laparoscópica (UL) (ecolaparoscopia)
ha ganado en aceptación y experiencia en los últimos
años. Su principal y creciente indicación ha sido el
estadiamiento preoperatorio de las neoplasias
gastrointestinales, en el que ha mejorado ostensiblemente
la precisión y sensibilidad de la laparoscopia y otras
técnicas de imágenes, especialmente en el tumor hepático,
biliar, de colon y pancreático, disminuyendo la morbi-
mortalidad asociada a la cirugía (17). El ultrasonido
laparoscópico permite revelar lesiones que no son visibles
ni palpables, además de identificar invasión vascular
tumoral en alto porcentaje de pacientes que son candidatos
a la cirugía. Estos hallazgos pueden variar radicalmente
la conducta quirúrgica, hasta un 38%, cuando se
implementa este proceder (18)
COMPLICACIONES
Aunque se han señalado diversos tipos de complicaciones
atribuidas a la laparoscopia, creemos que estas dependen
en su gran mayoría del grado de destreza y experiencia del
endoscopista y no del método. Muchas de ellas pueden ser
prevenidas a través de la correcta selección del paciente y
alto nivel de precaución en su ejecución.
Las complicaciones pueden estar relacionadas a diversos
factores: inexperiencia del operador, método anestésico
empleado, inadecuada selección del sitio de entrada,
 anomalías anatómicas, introducción incorrecta de la aguja
de Veress o el trocar, pobre control sobre el
neumoperitoneo y adherencias.
Entre enero del 2002 y septiembre del 2004 se realizaron
614 laparoscopias diagnósticas más biopsia hepática en
el Instituto Nacional de Gastroenterología de la Habana,
Cuba (observación inédita). No hubo complicaciones
mayores y entre las complicaciones menores, las más
frecuentes fueron: reacción vagal (n=9, 1.4%), dolor
abdominal post laparoscopia y biopsia que demandó
analgésicos (n=8, 1.3%), fiebre que requirió antibióticos
(n=2, 0.3%), inflamación y sepsis de partes blandas (n=2,
1.3%), enfisema subcutáneo ligero (n=1, 0.16%) y
hematoma del sitio de entrada en una paciente con
esclerodermia y hepatitis C (0.16%). Este proceder fue
realizado por Gastroenterólogos y Hepatólogos
experimentados con ayuda de residentes de la especialidad.
Otras complicaciones reportadas en la literatura se recogen
en la Tabla 3.
TABLA 3. COMPLICACIONES DE LA LAPAROSCOPIA EN DEPENDENCIA DE LAS que fue definida como la prueba decisiva para
FASES DE LA TÉCNICA.
Durante el proceder Complicación
Anestesia Anafilaxia, disfunción
cardiorrespiratoria
Introducción aguja de Veress Desgarramiento de vasos,
perforación de asas intestinales o
vísceras sólidas
Introducción del aire Enfisema subcutáneo,
neumomediastino, neumotórax,
reacción vagal, dolor abdominal
Introducción del trocar Perforación víscera hueca,
desgarramiento del hígado o bazo,
laceración de vasos grandes (aorta, muy ¨finos¨que solo se logran con análisis
iliaca)
Extracción del trocar Evisceración o salida del epiplón
Propia del autor
LAPAROSCOPIA EN LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS CRÓNICAS
La laparoscopia ha constituido durante años uno de los
pilares fundamentales para el diagnóstico de la hepatitis
crónica y cirrosis hepática. La combinación de biopsia
hepática y laparoscopia propician más de 95% de certeza
en el diagnóstico de enfermedad hepática crónica (19).
Sin embargo las biopsias obtenidas por aspiración
percutánea sin control laparoscópico están sujetas a
errores de muestra o resultados falsos negativos, algo muy
frecuente que sucede hasta en 30% de los pacientes
cirróticos (20). En un estudio prospectivo realizado por Vilar
y colaboradores en el IGE (observación inédita), se
evaluaron 28 biopsias dobles, realizadas bajo control
laparoscópico, de pacientes con hepatitis crónica. Las
muestras se tomaron del mismo lóbulo y con una
separación promedio de 5 cm entre la primera y la segunda.
Nosotros observamos diferencia de al menos 1 grado y 1
estadío de fibrosis en 27% y 19% de las muestras
respectivamente, cuando fueron evaluadas a través del
score de Metavir. Resultados similares han encontrado
Reddy y colaboradores (21). Ellos realizaron biopsia
hepática bajo control laparoscópico de ambos lóbulos y
observaron una diferencia entre el lóbulo derecho y el
izquierdo de un grado en 24% y un estadío en 33% de los
pacientes. La laparoscopia es la prueba de oro para el
diagnóstico de la cirrosis hepática. Esta cuenta con una
alta precisión diagnóstica. Estudios recientes han revelado
una mayor sensibilidad y especificidad que el ultrasonido
(95-100% vs 89%), aunque no hay estudios comparativos
significativos con métodos imagenológicos menos
invasivos y más modernos como la TAC y la RMN (22).
En otro estudio realizado en el Instituto de
Gastroenterología de la Habana, Vilar y colaboradores
evaluaron la laparoscopia como herramienta diagnóstica
en las enfermedades hepáticas (observación inédita). 304
pacientes fueron sometidos a laparoscopia con biopsia
hepática. Se utilizó una clasificación laparoscópica (figura
1) en la que se tuvo en cuenta los siguientes patrones
morfológicos: hígado normal, esteatosis, hepatitis crónica
(HC) sin fibrosis, con fibrosis y cirrosis hepática (CH). Similar
patrón de análisis fue aplicado a la histología,
el diagnóstico y con la cual se comparó la
laparoscopia. Los resultados arrojaron que la
laparoscopia tiene una alta sensibilidad (S) y
especificidad (E) en el diagnóstico de cirrosis
hepática (S=100%, E=98.1%), esteatosis
(S=84%, E=94%) y HC con fibrosis (S=79.9%,
E=90%). La sensibilidad diagnóstica para
hígado normal (S=50.6%, E=89.2%) y HC sin
fibrosis (S=50%, E=91.4%) fue baja. El
diagnóstico falso positivo para hígado normal,
se debió a que en 37% de los casos resultó ser
esteatosis ligera (menor a 10% de hepatocitos
vacuolados) y HC sin fibrosis, diagnósticos
histológico. En el caso de la hepatitis crónica
sin fibrosis, 36% resultó ser histológicamente
un hígado normal. Sin embargo la
especificidad fue aceptable y osciló entre el
89-91%. La concordancia entre ambas
pruebas resultó ser casi perfecta para cirrosis hepática
(Kappa=0.92) y sustancial para esteatosis (Kappa=0.76)
y hepatitis crónica con fibrosis (Kappa=0.65). Estos
resultados demuestran que el empleo de la laparoscopia
diagnóstica en la evaluación de las enfermedades
hepáticas puede brindarnos información precisa y segura.
Además, el uso de esta técnica junto a la biopsia hepática
permite incrementar la sensibilidad y reducir el número
de resultados falsos negativos del análisis histológico, algo
que resulta muy importante en la toma de decisiones en la
práctica clínica diaria.
Un estudio reciente ha identificado el valor predictivo de
la laparoscopia en el desarrollo de carcinoma
hepatocelular (HCC) (23). Shiraki y colaboradores
estudiaron 119 pacientes con cirrosis hepática por virus C,
en los que evaluaron el valor predictivo de 10 variables
laparoscópicas. El análisis multivariado reveló que los
nódulos regenerativos irregulares, el grado de los nódulos
regenerativos y la atrofia del lóbulo derecho fueron factores
Asociación Interamericana de Gastroenterología 327
FIGURA 1. ESPECTRO MORFOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD LAPAROSCOPIA EN NEOPLASIAS GASTROINTESTINALES
HEPÁTICA CRÓNICA.

Las neoplasias malignas gastrointestinales se encuentran

entre las primeras causas de morbi-mortalidad en el
mundo. A pesar de los avances en las técnicas de
imágenes y la introducción de nuevas modalidades tales
como el ultrasonido endoscópico, 10-40% de los
pacientes, considerados candidatos a cirugía, son
irresecables debido a la presencia de metástasis
intrabadominales o extensión local del tumor (24,25).
La laparoscopia constituye herramienta indispensable en
la evaluación preoperatoria de las neoplasias malignas.
Entre sus principales ventajas se encuentra la
A: Esteatosis hepática. visualización directa del tumor y de la cavidad abdominal
en busca de metástasis tan pequeñas como de 1mm,
identificación de carcinomatosis peritoneal, nódulos
linfáticos o adenopatías y la toma de biopsias dirigidas al
área afectada. La utilidad de la laparoscopia en el
estadiamiento tumoral y prevención de laparotomías
innecesarias ha sido bien documentada en cáncer de
páncreas (24), tumores periampulares (26), cáncer
esofágico (27) y cáncer gástrico (28). El empleo
concomitante de otras modalidades de estadiamiento
B: Hepatitis crónica como el ultrasonido laparoscópico y el lavado peritoneal
sin fibrosis. han aumentado la precisión diagnóstica de la
laparoscopia (25). Los resultados del estadiamiento
laparoscópico varían de series a series y dependen del
tipo de tumor, su localización, del uso o no del ultrasonido
y de la experiencia y variabilidad interobservador.
Van Dijkum y colaboradores evaluaron la laparoscopia
diagnóstica y el ultrasonido laparoscópico (UL) en el
estadiamiento de los tumores GI. Los autores encontraron
que la laparotomía fue prevenida en 5% de los tumores
esofágicos, 20% de los tumores de la unión
gastroesofágica, 40% de los tumores de la vía biliar y 40%
C: Hepatitis crónica
de los tumores pancreáticos (29). Estos resultados han
con fibrosis.
sido confirmados por otros investigadores (30,31)).
Rahusen y coautores determinaron la sensibilidad del UL,
comparada con otras técnicas de imagen, para el
diagnóstico de metástasis hepática. Ellos encontraron que
la sensibilidad del UL (89%) fue superior a la TAC (69%) y
al US abdominal (68%) respectivamente (32). El UL puede
ser útil también en el estadiamiento TNM del cáncer de
páncreas. Así lo demostró un estudio dinamarqués en el
que se encontró una precisión de 80%, 76% y 68% para T,
N y M respectivamente. Los autores además concluyeron
que la combinación de laparoscopia más UL fue certera en
su diagnóstico en 89% de los casos, mucho mejor que el
D: Cirrosis hepática resto de la técnicas de imagen (33). Tsioulias y
colaboradores compararon, en 70 pacientes, la precisión
predictivos independientes de aparición de HCC, con
diagnóstica de la laparoscopia y el UL con la TAC helicoidal,
riesgos relativos de 6.32, 4.78 y 3.87 respectivamente
RMN y Tomografía por Emisión de Positrones, en el
(P<0.05). Los autores concluyeron que la morfología de
seguimiento de la extensión de neoplasias abdominales
la superficie del hígado puede proveer información
(34). Los hallazgos laparoscópicos de diseminación
importante sobre los factores que pueden predecir
tumoral cambiaron la conducta quirúrgica en 37% de los
precozmente el desarrollo de HCC.
casos, a pesar del uso de modernas técnicas de imágenes,
reduciendo así el número de laparotomías innecesarias.

328 Asociación Interamericana de Gastroenterología

LAPAROSCOPIA EN ABDOMEN AGUDO especificidad y precisión del proceder fue de 99%, 83% y
89% respectivamente. Se observó además una reducción de
la estadía hospitalaria de 6 días en el grupo control a 5 en el
El diagnóstico del abdomen agudo ha sido y es un gran grupo con laparoscopia (P<0.0003). En 16% de los casos del
desafío médico. A pesar del desarrollo de las técnicas de grupo control hubo demora en aplicar el tratamiento, lo que
imágenes, su escasa disponibilidad en los centros de condujo a un aumento en la morbi- mortalidad y a un
urgencias y la moderada precisión diagnóstica que se incremento en la estadía hospitalaria (38).
alcanza con estos métodos han impedido su
generalización. La premisa en el seguimiento del Dos enfermedades en las cuales la laparoscopia goza de un
abdomen agudo es el diagnóstico precoz, por lo que alto valor diagnóstico son el absceso hepático y la infección
esperar a que el cuadro clínico adopte características por larva migrans visceralis. Ambas patologías pueden
clínicas más precisas es altamente peligroso. Por otro confundirse con un cuadro de abdomen agudo quirúrgico y
lado, la laparotomía exploratoria empleada como método tener un desenlace fatal. La laparoscopia aporta elementos
diagnóstico, en ocasiones resulta innecesaria, peligrosa precisos en su diagnóstico, por lo que evitaría así la
y costosa. Por lo tanto se requiere de una prueba que sea realización de laparotomías innecesarias (11).
rápida de implementar, de fácil acceso y que cuente con En la figura 2 se muestran algunas de las enfermedades
alta precisión en el diagnóstico. La laparoscopia parece simuladoras de abdomen agudo y en las cuales la
ser una técnica que cumple con los requisitos necesarios laparoscopia aporta elementos fundamentales para su
para evaluar el abdomen agudo. En nuestro servicio se diagnóstico.
han realizado, hasta la fecha, alrededor de 146 000
laparoscopias y de estas 90 000 han sido para evaluar FIGURA 2. PATOLOGÍAS DIAGNOSTICADAS EN LA EVALUACIÓN
procesos abdominales agudos. Un estudio reciente DE PACIENTES CON ABDOMEN AGUDO.
realizado en el IGE, por Vilar y colaboradores en el que
evaluaron el rol de laparoscopia diagnóstica en 675
pacientes con abdomen agudo, arrojó que se pudo
alcanzar el diagnóstico en 94.8% de los casos
(observación inédita). Los autores encontraron que en
52% de los casos el diagnóstico sugirió tratamiento
médico y evitó así el empleo innecesario de la
laparotomía. Las patologías más frecuentes diagnosticadas
fueron en el hombre la apendicitis aguda (54%) y en la A: Absceso hepático.
mujer la enfermedad inflamatoria pélvica (34%), la
apendicitis aguda (14.3%) y el embarazo ectópico (11.9%).
Además se analizó el beneficio diagnóstico de la
laparoscopia por sexo y edad y encontraron que cuando
esta es indicada para evaluar el abdomen agudo en el
sexo masculino y menor a 40 años, 83% de los pacientes
tienen apendicitis aguda, contrario cuando la edad es
superior a 40 en el que la apendicitis solamente es B: Lesiones de
detectada en 17%, mientras que otras patologías citoesteatonecrosis en el
predominan, como la perforación de divertículos (25.8%), epiplón de un paciente con
colecistitis (25.8%) y adherencias abdominales (16.1%). pancreatitis aguda.
En el sexo femenino y menor a 40 años prevalecieron las
patologías ginecológicas (88.2%), mientras que el resto
de los diagnósticos se concentraron en apendicitis aguda
y colecistitis. Cuando la edad fue superior a 40 años solo
32.1% tuvo afección ginecológica, el resto se agrupó en
apendicitis, colecistitis y adherencias abdominales. Los
resultados anteriores han sido confirmados por otros C: Lesiones serpinginosas
autores (35-36). producidas en el hígado
Zamir y Reissman han publicado recientemente un artículo por la Larva migrans
de revisión sobre la utilidad de la laparoscopia en el visceralis.
seguimiento del abdomen agudo en pacientes con isquemia
intestinal (37). Los autores sugieren que dicha técnica es
especialmente útil en la isquemia mesentérica no oclusiva
y cuando la angiografía no es concluyente para diagnóstico.
En el seguimiento, la realización de una segunda
laparoscopia puede establecer la viabilidad del intestino y
D: Adherencias
de sus anastomosis. Otro estudio prospectivo de 120
abdominales asociadas a
laparoscopias diagnósticas realizadas en pacientes con
enfermedad inflamatoria
abdomen agudo a los cuales se comparó con un grupo control
pélvica ¨Síndrome de Fitz-
de 310 pacientes sin laparoscopia arrojó que la sensibilidad,
Hugh-Curtis¨

Asociación Interamericana de Gastroenterología 329

O TRAS APLICACIONES
Recientes estudios han demostrado la utilidad de la
laparoscopia en otras ramas de la medicina. Su empleo en
salas de cuidados intensivos ha permitido diagnosticar con
gran precisión (100%) el origen de procesos sépticos
ocultos dentro de la cavidad abdominal (39).
El uso de la laparoscopia en el diagnóstico de las
complicaciones abdominales que aparecen en el período
postoperatorio inmediato después de la cirugía cardiaca
ha ido ganando en aceptación. Hackert y colaboradores
han sugerido que dicha prueba tiene alta sensibilidad
(94%) para corregir el diagnóstico de complicaciones
intrabdominales después de la cirugía cardiaca mayor,
por lo que aconsejan que dicha prueba deba ser
recomendada en este tipo de pacientes (40).
CONCLUSIONES
La laparoscopia es una prueba esencial para el diagnóstico
y seguimiento de las enfermedades abdominales. El
advenimiento de la minilaparoscopia, la aplicación de
sedación consciente al paciente y la introducción de
ultrasonografía laparoscópica les ha brindado grandes
ventajas al proceder. La prueba tiene un alto valor en el
diagnóstico de las enfermedades hepáticas, estadiamiento
de neoplasias gastrointestinales y abdomen agudo. En
estas dos últimas además de sugerir el diagnóstico
definitivo, puede prevenir el uso de laparotomías
innecesarias, disminuyendo así la morbi-mortalidad
quirúrgica. Este método diagnóstico que contó con su
celebridad en el pasado, cuenta con un futuro promisorio,
por lo tanto su uso racional permitirá tanto a
gastroenterólogos, cirujanos como internistas abordar los
problemas de salud más complejos de forma más integral.
Palabras claves: laparoscopia diagnóstica, ultrasonido
laparoscópico, minilaparoscopia, enfermedad hepática
crónica, neoplasias gastrointestinales, abdomen agudo
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. http:/www.laparoscopy.com/shows/lapstry2.htm.Last accessed 23
October 2004.
2. Kelling G. Ueber Oesophagoscopie: Gastroskopie und Koelioskope.
Munchen Med Wochenschr 1902; 49:21.
3. Karnam US, Reddy KR. Diagnostic laparoscopy: an update. Endoscopy
2002; 34:146-153.
4. Boyce HW Jr, Palmer ED. Techniques of clinical gastroenterology.
Springfield, IL: Charles C Thomas Publisher, 1975.
5. Llanio, R. La laparoscopia. En Milanés, F: Diagnóstico
gastroenterológico. La Habana, Ed. Universitaria, 1958.
6. Llanio, R. La laparoscopia. Medicina latina 1959; 1: 3-16.
7. Llanio R, Sotto, A. Laparoscopy as a diagnostic method in the urgent
abdominal síndromes. Proceedings of the 1st Euorpean Congress of
Digestive Endoscopy, Prague 1968. New york, S. Karger-Basel, 1969:
1.
8. Gandolfi L, Rossi A, Leo P, et al. Indications for laparoscopy before and
after the introduction of ultrasonography. Gastrointest Endosc 1985;
31:1-3.
9. Unal G, van Buuren HR, de Man RA. Laparoscopy as a day-case
procedure in patients with liver diseases. Endoscopy 1998; 30:3-7.
10. Saeian K, Reddy KR. Diagnostic Laparoscopy: An update. Endoscopy
1999; 31 (1):103-109.
11. Llanio R. Realización de la laparoscopia. En: Llanio, editor.
Laparoscopias en urgencias. Segunda edición, Cuba: Editorial Pueblo
y Educación; 1998. p.25-26.
330 Asociación Interamericana de Gastroenterología
12. Beck K, Llanio R. Técnica de la laparoscopia. En: Beck K, Llanio R,
editores. Atlas en colores de Laparoscopia. 3ra edición, Cuba. Ciencias
Médicas; 1991. p.1-41.
13. Hasson HM. Open laparoscopy: a report of 150 cases. J Reprod Med
1974; 12:234-238.
14. Denzer U, Helmreich-Becker I, Mergener K, et al. Safety and value of
minilaparoscopically guide liver biopsy in high risk patients. Hepatology
1999; 3:166A.
15. Schauer PR, Ikramuddin S, Luketich JD. Minilaparoscopy. Semin
Laparosc Surg 1999; 6:21-31.
16. Schneider AR, Benz C, Adamek HE, et al. Minilaparoscopy versus
conventional laparoscopy in the diagnosis of the hepatic diseases.
Gastrointest Endosc 2001; 53:771-775.
17. Bizzi M, Silecchia G, De Leo A, et al. Laparoscopic and intraoperative
ultrasound. Eur J Radiol 1998; 27:S207-S214.
18. Boyd WP Jr, Nord HJ. Diagnostic Laparoscopy. Endoscopy 2000 ;
32(2) :153-158.
19. Vargas C, Jeffers LJ, Bernstein D, et al. Diagnostic Laparoscopy: a 5-
years experience in a hepatology training program. Am J Gastroenterol
1995; 90:1258-1262.
20. Esposito C, Garipoli V, Vecchione R, et al. Laparoscopy-guide biopsy
in the diagnosis of liver disorders in children. Liver 1997; 17:288-292
21. Reddy KR. Evaluation of the liver: liver biopsy and laparoscopy. En:
Schiff E, Sorrell M, Maddrey W, editores. Schiff´s diseases of the liver,
ninth edition. Volumen 1. Lippincott Williams and Wilkins; 2003. p.257-
280.
22. Cardi M, Mutillo IA, Amadori L, et al. Superiority of laparoscopy
compared to ultrasonography in diagnosis of widespread liver diseases.
Dig Dis Sci 1997; 42:546-548.
23. Shiraki K, Shimizu A, Takase K, et al. Prospective study of laparoscopic
findings with regard to the development of hepatocellular carcinoma
in patients with hepatitis C virus-associated cirrhosis. Gastrointest
Endosc 2001; 53:449-455.
24. Warshaw AL, Tepper JE, Shipley WU, et al. Laparoscopy in staging and
planning of therapy for pancreatic cancer. Am J Surg 1986; 151: 76-80
25. Rivera JA, Fernández-del Castillo C, Warshaw AL, et al. The preoperative
staging of pancreatic adenocarcinoma. Adv Surg 1997; 30: 97-122.
26. Strasberg SM, Drebin JA, Soper NJ. Evolution and current status of
the Whipple procedure: an update for gastroenterologist.
Gastroenterology 1997; 113:983-994.
27. Axelrad AM, Fleischer DE. Esophageal tumors. In: Feldman M,
Scharschmidt BF, Sleisenger MH (ed.). Sleisenger and Fordtran´s
Gastrointestinal and liver diseases: pathophysiology /diagnosis/
management. 6th edition. Philadelphia, WB Saunders 1998: 540-554.
28. Lowy AM; Mansfield PF, Leach SD, et al. Laparoscopic staging for
gastric cancer. Surgery 1996; 119: 611-614.
29. Van Dijkum EJ, de Wit LT, van Delden OM, et al. Stagin laparoscopy
and laparoscopic ultrasonography im more than 400 patients with
upper gastrointestinal carcinoma. J Am Coll Surg 1999; 189:459-465.
30. Burke EC, Karpeh MS, Conlon KC, et al. Laparoscopy in the
managament of gastric adenocarcinoma. Ann Surg 1997; 225:262-
267.
31. Reddy KR, Levy J, Livingstone A, et al. Experience with staging
laparoscopy in pancreatic malignancy. Gastrointest Endosc 1999;
49:498-503.
32. Rahusen FD, Cuesta MA, Borgstein PJ, et al. Selection of patients for
resection of colorectal metastases to the liver using diagnostic
laparoscopy and laparoscopic ultrasonography. Ann Surg 1999; 23:31-
37.
33. Durup Scheel-Hincke J, Mortensen MB, Qvist N, et al. TNM staging
and assessment of resectability of pancreatic cancer by laparoscopic
ultrasonography. Surg Endosc 1999; 13: 967-971.
34. Tsioulias GJ, Wood TF, Chung MH, et al. Diagnostic laparoscopy and
laparoscopic ultrasonography are essential for staging intraabdominal
neoplasm (abstract). Gastroenterology 2001; 120: A482.
35. Cuesta MA, Eijsbouts AJ, Gordijn RV, et al. Diagnostic laparoscopy in
patients with an acute abdomen of uncertain etiology. Surg Endosc
1998; 12:915-917.
36. Barrat C, Catheline JM, Rizk N, et al. Does laparoscopy reduce the
incidence of unnecessary appendicectomies? Surg Laparosc Endosc
1999; 9:27-31.
37. Zamir G, Reissman P. Diagnostic laparoscopy in mesenteric ischemia.
Surg Endosc 1998; 12:390-393.
38. Majewski W. Diagnostic laparoscopy for the acute abdomen and
trauma. Surg Endosc 2000; 14:930-937.
39. Gagne DJ, Malay MB, Hogle NJ, et al. Bedside diagnostic
minilaparoscopy in the intensive care patients. Surgery 2002; 131:491-
496.
40. Hackert T, Kienle P, Weitz J, et al. Accuracy of diagnostic laparoscopy
for early diagnosis of abdominal complications after cardiac surgery.
Surg Endosc 2003; 17:1671-1674.

HIDATIDOSIS HEPÁTICA
Dres. Daniel E. Correa*;
INTRODUCCIÓN
La equinococosis es una ciclo-zoonosis parasitaria
transmitida por el perro (huésped definitivo) que alberga
en su intestino la forma adulta del Echinococus Granulosus
y que accidentalmente afecta al ser humano, que se
contagia por contacto con el perro. El huésped
intermediario más frecuente es la oveja, que desarrollará
el quiste hidático, de localización frecuente en el hígado.
Si bien la enfermedad hidática puede encontrarse en
muchos países, existen áreas geográficas con mayor
prevalencia, como los países Mediterráneos, Kenya y
América del Sur, dónde es endémica, en particular en
Argentina y Uruguay, pero también en Brasil, Perú, Bolivia
y Chile (1-6).
En Uruguay, Cohen y col comunican en 1998 una
prevalencia de 560 por 100 000 habitantes en La Paloma,
Departamento de Durazno (7)
La hidatidosis hepática es la localización más frecuente
de esta parasitosis en el hombre, representando el 50% a
60% de la hidatidosis humana. Se presenta como única en
un 80% de los casos (8, 9, 10).
Predomina en el lóbulo hepático derecho anatómico (60 a
85%) y con mayor frecuencia en la región póstero-superior
del mismo (segmentos hepáticos VII y VIII de la clasificación
de Couinaud). Con menor frecuencia afecta el pulmón,
sobre todo el derecho, predominando en lóbulo inferior.
Puede presentarse también en otras localizaciones como
peritoneo, bazo, corazón, riñón, cerebro, hueso, etc (11,
12).
El tamaño del quiste hidatídico hepático (QHH) al momento
del diagnóstico puede ser variable, tratándose en la
mayoría de los casos, cuando son únicos, de lesiones de 4
cm de diámetro o mayores.
(*): Ex Jefe de Cirugía del Hospital Provincial Neuquen “Dr. E.
Castro Rendón”
Miembro Titular de la Asociación Argentina de Cirugía y
de la Federación Argentina de Gastroenterología
(**): Profesor de Gastroenterología, Facultad de Medicina,
Montevideo, Uruguay
Secretario General Organización Mundial de
Gastroenterología (OMGE)
Asociación Interamericana de Gastroenterología 331
E NFERMEDADES I NFECCIOSAS Y P ARASITARIAS
Henry Cohen**
PATOLOGÍA
En su desarrollo hepático esta afección produce lesión por
su crecimiento expansivo, comprimiendo y atrofiando
parénquima y estructuras del mismo, a las cuales en ciertas
oportunidades compromete en su evolución. Los QH
inicialmente asientan en el parénquima alejados de la
superficie del hígado. Con el crecimiento llegan a contactar
y sobrepasar la cápsula de Glisson, hasta llegar en
ocasiones a afectar órganos vecinos. La velocidad de
crecimiento del quiste es muy variable de un portador a
otro y de los mismos quistes entre sí, en los casos de existir
mas de uno asentado en el mismo órgano. (13).
Aunque algunos establecen que la fistulización de los
quistes hacia finos conductos biliares es de un 60% al 90%,
la apertura a conductos de mayor calibre con evacuación
de parte de su contenido hacia la vía biliar principal con
obstrucción de la misma se presenta con una frecuencia
variable entra el 5% y el 20%. En pocas ocasiones la
obstrucción, es originada por la compresión del quiste
sobre un conducto intrahepático o sobre la vía biliar
extrahepática (8, 9, 11, 12).
El QH puede romperse o migrar sin fraccionarse, hacia la
cavidad peritoneal o el tórax. Con muy baja frecuencia se
fistuliza a una víscera abdominal (estómago, colon o
duodeno). Tanto la migración como la ruptura peritoneal
dan origen a una hidatidosis secundaria en dicha cavidad.
En caso de ruptura, la diseminación peritoneal es de
extensión variable, pudiendo comprometer uno o más
espacios de dicha cavidad. Si el QH roto se encontrara
infectado, producirá entonces una peritonitis bacteriana
secundaria.
La hidatidosis hepática infectada se origina cuando el
quiste es colonizado por bacterias. Puede ser observada
con una frecuencia de un 5% a un 15% de las hidatidosis
de esta localización, interpretándose que el canalículo
biliar es la vía más frecuente de llegada de los gérmenes.
La infección asienta inicialmente en la adventicia y en el
espacio que existe entre la misma y la cuticular del QH.
Las complicaciones torácicas se registran en 1,5% al 3%
de las hidatidosis hepáticas. Está precedida por la atrofia
y erosión del diafragma, por aquellos quistes localizados
en la cara superior del hígado. La ruptura en la cavidad
pleural de un quiste hidático hepático, es una de las causas
de la hidátidopleura. Si el proceso se acompaña de una
infección bacteriana, se desarrollará un empiema hidático.
La migración pulmonar se produciría cuando el proceso GRÁFICO 2
inflamatorio periquístico, después de erosionar el
diafragma, sinequia la pleura de esta base, penetrando el
parásito o parte de sus membranas en el parénquima
pulmonar. Esta reacciona originándose una neumonitis
periquística y de abrirse en un bronquio puede ser causa
de una vómica hidatídica. Si el quiste hidático hepático
migrado tiene compromiso biliar se podrá establecer una
fístula biliobrónquica.

FIGURA 1

La apertura en pericardio o mediastino de quistes hidáticos

hepáticos ha sido reportada con baja frecuencia.
El compromiso vascular, ya sea la erosión del quiste en la
vena cava o en una vena suprahepática, originando una
diseminación hemática, o la compresión de las mismas o
de la vena porta, pudiendo causar en estos casos un
síndrome de hipertensión portal, son excepcionales.
La cirrosis hepática producida por quistes hidáticos
múltiples o secundaria al compromiso de la vía biliar o de
GRÁFICO 1 la vascularización hepática ha sido observada en forma
muy infrecuente.

DIAGNÓSTICO

PRESENTACIÓN CLÍNICA.
Esta enfermedad puede cursar durante muchos años en
forma asintomática, siendo posible que no desarrolle
ninguna manifestación clínica durante toda la vida del
portador (8,10, 13, 14). La aparición de los mismos
dependerá del tamaño y de la localización del quiste.
Quistes pequeños o calcificados pueden permanecer
asintomáticos indefinidamente, pero los síntomas debidos
a compresión de órganos, estructuras vasculares, o
complicaciones, como las descritas anteriormente, pueden
hacerse evidentes en cualquier momento de su evolución.
En ocasiones el diagnóstico de una hidatidosis hepática
es un hallazgo durante un estudio por imágenes por otra
afección o, en áreas endémicas, durante una intervención
quirúrgica por otra patología.
La edad en que se presenta esta enfermedad es muy
variable, pero es observada más frecuentemente en
población joven. Sobre 1864 egresos hospitalarios con

332 Asociación Interamericana de Gastroenterología

diagnóstico de hidatidosis registrados en la Provincia del
Neuquén, Argentina, durante el periodo comprendido entre
los años 1988 y 1999, el 62,4% eran pacientes menores de
40 años de edad, debiendo destacar que 402 casos (21,6%)
se registraron en pacientes comprendidos entre 2 años y
14 años de edad. (Grafico 3) (15).
Dentro de los síntomas registrados en 214 pacientes
intervenidos quirúrgicamente en el Hospital Provincial
Neuquén en un periodo de 10 años, los mas frecuente fueron
el dolor, habitualmente leve e inespecífico y la dispepsia
(16, 17) (Tabla 1).
TABLA 1. SÍNTOMAS OBSERVADOS EN 214
PACIENTES
(SERVICIO DE CIRUGÍA- HOSPITAL PROV. NEUQUÉN - 1/
1/90 AL 31/12/99)

Síntomas Frecuencia Porcentaje

Dolor abdominal 138 (64,4%)
Dispepsia 63 (29,5%)
Vómitos 32 (15%)
Ictericia 24 (11,2%)
Fiebre 23 ( 10,7%)
Síntomas respiratorios 14 ( 6,5%)
Eritema cutáneo (rush) 10 ( 4.6%)
Tumor 10 ( 4,6%)
Otros 23 ( 10,7%)
En el interrogatorio de estos pacientes, deben destacarse
los antecedentes epidemiológicos para esta enfermedad,
GRAFICO 3. EGRESOS HOSPITALARIOS POR los que están presentes en gran parte de los casos. En el
HIDATIDOSIS - PROVINCIA DEL NEUQUEN examen clínico debe registrarse el estado general y
Distribución de los totales provinciales por sexo y grupos etarios - nutricional del paciente, los que se ven afectados con
Período 1988-1999 frecuencia. Esto puede estar ocasionado por la misma
Elaboración: Área Epidemiología - Fuente: Dirección de Información - enfermedad, mientras que en otras ocasiones es producto
Subsecretaría de Salud de una desnutrición crónica, situación frecuente en las
poblaciones con alta incidencia de hidatidosis.
Dentro de la sintomatología, el dolor localizado en
La hepatomegalia o el tumor palpable se observa como
hipocondrio y flanco derecho es generalmente de escasa
manifestación de quistes localizados en los segmentos
intensidad. Cuando se presenta en forma mas manifiesta
inferiores o en quistes que rechazan el hígado hacia abajo,
está relacionado con una complicación del quiste
como también por una hipertrofia compensadora secundaria
(infección, apertura en vía biliar, ruptura en la cavidad
a la masa ocupante dada por el quiste.
peritoneal, etc). En ocasiones el dolor se relaciona con la
localización de la lesión, como es dable observar en los La presencia de dolor a la palpación a nivel del abdomen
quistes que se encuentran en contacto con el diafragma, superior puede ser un signo de complicación de la
los cuales pueden manifestarse con dicho síntoma referido enfermedad.
a la base del hemitórax o región subescapular derecha. La semiología de la base de hemitórax derecho puede llegar
La consulta por dispepsia y el consiguiente estudio del a dar signos en caso de una elevación diafragmática en quistes
paciente, es una de las formas habituales de llegar al de la región superior del hígado y tendrá hallazgos
diagnóstico. manifiestos en las complicaciones torácicas de la hidatidosis
hepática.
La ictericia se presenta en casos de obstrucción biliar, en
general por la apertura de un quiste en la misma y en Los signos que registramos en 214 pacientes operados por
escasas oportunidades por compresión de la vía biliar. hidatidosis hepática son señalados en la tabla 2.

La fiebre es una manifestación frecuente en los casos de TABLA 2. SIGNOS OBSERVADOS EN 214
hidatidosis supurada y en las colangitis secundarias a PACIENTES
quistes abiertos en la vía biliar. Son habitualmente
(SERVICIO DE CIRUGÍA- HOSPITAL PROV. NEUQUÉN - 1/1/90 AL
acompañados por dolor en el hipocondrio derecho en
31/12/99)
ambos casos y por ictericia en las colangitis. Estos procesos
pueden acompañarse de repercusión del estado general Signos Frecuencia Porcentaje
cuando cursan con una infección grave. Dolor abdominal 56 (26,1%)
El eritema cutáneo agudo (“rush” cutáneo), considerado Defensa abdominal 36 (16,8%)
como secundario a una reacción alérgica, se puede Tumor 37 (17,2% )
presentar frente a la ruptura o efracción de un QH. Hepatomegalia 34 (15,8%)
Ictericia 20 (9,2%)
Los síntomas respiratorios tales como tos, vómica, Fiebre 19 (8,8%)
hemoptisis y bilioptisis, son observados pocas veces dada Signos respiratorios 4 (1,8%)
la baja frecuencia de las complicaciones torácicas. Otros 7 (3,2%)

Asociación Interamericana de Gastroenterología 333

LABORATORIO
El laboratorio de la enfermedad hidatídica tiene una parte
general, que contribuye a evaluar el estado general del
paciente y las alteraciones determinadas por las
complicaciones de la afección, y un laboratorio específico,
el que, a través de estudios serológicos puede contribuir al
diagnóstico de la enfermedad.
En la hidatidosis hepática, como en otras parasitosis, el
hemograma puede demostrar una eosinofilia absoluta de más
de 400 por mm 3. La fosfatasa alcalina se ve elevada en
algunos pacientes como manifestación de masa ocupante en
el hígado y más frecuentemente cuando esta afección
obstruye la vía biliar, siendo acompañada en esta última
situación por lo general con un aumento de la bilirrubinemia.
Como parte de la evaluación del estado nutricional de estos
pacientes, es conveniente determinar la albuminemia y
el nivel de transferrina sérica.
Los estudios serológicos basados en la detección de
anticuerpos y de antígenos específicos en esta enfermedad
han logrado, después de años de investigación, hallazgos
de valor. Pese a esto, hasta el momento actual, no se ha
obtenido una prueba estándar de laboratorio, de alta
sensibilidad y especificidad y fácilmente reproducible (18).
Los anticuerpos específicos más frecuentes en la
hidatidosis corresponden a los isotipos IgG, presentándose
con niveles variables los IgM e IgE. La subclase IgG 4 se la
ha observado más correlacionada con la fase crónica de
esta afección; mientras llamativamente en pacientes con
quistes hidáticos asintomáticos detectados por ecografía,
se constataron niveles comparativamente más elevados
de IgG 1 que de IgG 4 (18, 19).
Las pruebas de detección de antígeno hidatídico circulante
tienen una alta especificidad (90%), pero su sensibilidad
es solo de 50%. Este hecho, sumado a la menor
accesibilidad del método, trae como consecuencia que estas
pruebas hayan tenido hasta ahora poca difusión (18).
Las pruebas de mayor utilidad basadas en la detección de
anticuerpos específicos de hidatidosis son:
- Test del Látex: es una técnica de aglutinación de baja
sensibilidad (24% a 60%)
- Hemoaglutinación: su alta sensibilidad y la sencillez de
método, han contribuido a su amplia difusión. Tiene
algunas limitaciones por su especificidad.
- Test de ELISA: esta prueba cuenta con una alta
sensibilidad, pero su especificidad es reducida. Esto se
debe al empleo de antígenos poco purificados (14).
Con antígenos específicos para IgG 1 e IgG 4 en esta
prueba se han obtenidos resultados más satisfactorios, con
un rango de positividad del 47 al 100% (18, 19, 20, 21).
- Doble difusión (DD5) y Contra inmunoelectroforesis (CIE5)
de anticuerpos específicos para hidatidosis: pruebas de
una elevada especificidad en los casos de detección del
arco 5, pero cuentan con baja sensibilidad (14, 18, 21, 22).
Empleando este método en 64 casos de hidatidosis
hepática, confirmados todos posteriormente en la cirugía,
uno de los autores ha informado una sensibilidad del 58%
con una especificidad del 100% (23).
334 Asociación Interamericana de Gastroenterología
DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES
Con el advenimiento de la ecografía (US) y el posterior
desarrollo de los otros métodos por imágenes (tomografía
computada (TC) y resonancia nuclear magnética (RNM)),
no sólo se ha observado un gran avance en el diagnóstico
de la enfermedad hidatídica hepática, sino que además se
han obtenido otros logros, como : mejor conocimiento de
la epidemiologia e historia natural de la misma y mejor
control de los resultados de los diferentes tratamientos
(24). En los últimos años, con la asociación de dichos
métodos a los procedimientos percutáneos y el
advenimiento de la ecografia intraoperatoria, se han
abierto nuevas posibilidades en lo referente al tratamiento
de esta afección, de modo tal que la ecografia es
actualmente un método diagnóstico y terapéutico en la
hidatidosis hepática.
Los estudios por imágenes antes mencionados, al mismo
tiempo de realizar el diagnóstico de la enfermedad hidática
hepática con una elevada especificidad, permiten evaluar
las características de la misma en lo concerniente al
tamaño y número de quistes, localización de los mismos,
su relación con las estructuras intra y extrahepáticas y la
presencia de complicaciones. Toda esta información, de
gran importancia al planear la terapéutica a seguir, es aún
más relevante cuando esta va a ser quirúrgica.
RADIOLOGÍA CONVENCIONAL
La radiografía directa de abdomen es de escaso valor en el
estudio de esta afección, siendo solamente los QH
calcificados los detectables por este método, los cuales se
presentaron con una baja frecuencia (2% a 10%).
Es conveniente durante, la evaluación de un paciente
portador de una hidatidosis extratorácica, efectuar un
estudio radiológico del tórax de frente y de perfil. Su
finalidad es descartar la presencia de una hidatidosis
pulmonar asociada, mientras que en otras ocasiones puede
demostrar imágenes relacionadas con posibles
complicaciones torácicas de la hidatidosis abdominal (8).
ECOGRAFÍA.
La ecografía es el método de elección por cumplir
en la mayoría de los casos con todas las premisas
establecidas para el estudio por imágenes de la hidatidosis
hepática, ya que se trata de un procedimiento seguro, de
creciente disponibilidad, de bajo costo, y alta sensibilidad,
permitiendo además establecer otras localizaciones
intrabdominales de la enfermedad.
Desde el punto de vista quirúrgico, el US le permite al
cirujano seleccionar la vía de abordaje de acuerdo a la
localización del quiste, brindándole además referencias
anatómicas de la relación del QH con las estructuras
intrahepáticas (venas suprahepáticas, vena cava e hilios
hepáticos), lo cual es de gran utilidad en la cirugía de
resección (periquistectomía y hepatectomía).
Las clasificaciones diagnósticas de una patología permiten
a quienes las emplean establecer una estadío evolutivo de
la misma, dando acceso de este modo a evaluar con mayor
precisión los resultados de las terapéuticas instituidas.
Esto además, facilita comparar esos resultados con otros En la frecuencia observada de los diferentes tipos de QHH
centros que tratan la misma patología, a través del uso de durante un período de 7 años (1987-1993) en el servicio de
términos comunes. Gharbi en 1981 (24), de acuerdo a las Ecografía del Hospital Provincial Neuquén sobre 373
características ecográficas, clasificó a los QH hepáticos en quistes predominaron los tipo IV (39%) y tipo I (34,6%) (29)
cinco tipos: (Gráfico).
Tipo I: Imagen quística unilocular de bordes bien definidos, Fuente: Servicio de Ecografía - Hospital Provincial Neuquén ”Dr.
siendo el grosor de la pared variable. Debe plantearse E. Castro Rendón”
diagnóstico diferencial con quiste simple o raramente con GRAFICO 4
quiste de colédoco. La observación de una doble membrana y
la presencia del signo del “nevado”, determinado por la caída
de la arenilla hidática después de cambios posicionales del
paciente durante el estudio de US (25), son patognómicas de
esta afección, pero estos signos no están siempre presentes,
dependiendo también de la experiencia del operador.
Tipo II: Imagen quística con bordes definidos pero menos
redondeada con una membrana desprendida o flotante (esto
ha sido descrito como: «signo del camalote ecográfico”).
Puede considerarse patognomónica de la enfermedad.
Tipo III: imagen quística con múltiples imágenes
redondeadas intraquísticas, remedando un “panal de
abejas” o de “quistes dentro del quiste”. Este patrón está
dado por la presencia de vesículas hijas. Es considerada
por algunos como la imagen más típica de la hidatidosis.
Tipo IV Recientemente la Organización Mundial de la Salud, OMS,
IV:: Se presentan como lesiones sólidas, de contornos
ha propuesto una nueva clasificación, intentando
irregulares, siendo su contenido de aspecto heterogéneo.
considerar la historia natural de la enfermedad y otorgarle
Pueden plantear dificultad en el diagnóstico por US,
a la misma implicancias terapéuticas. Ha relacionado el
debiéndose considerar otras posibilidades tales como
tipo de QH con la vitalidad biológica de los mismos (20, 31,
tumores, hematomas o abscesos (26, 27). En un estudio
32).. Es así que los QH tipo I y III se los consideran “activos”
comparativo de 147 lesiones sólidas hepáticas
o “evolutivos”, los tipos II “transicionales” o “en remisión”
diagnosticadas por US, en la que se incluyeron QH, Jouni y
y los tipos IV y V “involutivos”.
col. (28) demostraron una sensibilidad del 97,5% y una
especificidad del 98,5%. Es de señalar que ha sido observada una correlación entre
Tipo V el QH y la edad de los pacientes. Los QH hialinos (tipo I)
V:: son los quistes calcificados que ecográficamente
son más frecuentes en las primera y segunda décadas, los
muestran una línea arciforme refringente con una sombra
multivesiculares (tipo III) de la cuarta a la sexta década,
acústica posterior. El hallazgo de una imagen calcificada
mientras que los calcificados (tipo V) tienen su pico de
no asegura el diagnóstico de QH, aunque en un paciente
frecuencia en la séptima década. Esta distribución se la
proveniente de área endémica, este es altamente probable.
puede correlacionar con la historia natural de la
enfermedad, en la cual producida la infestación más
FIGURA 2.- DIAGRAMA DE LOS TIPOS DE QH HEPÁTICOS comúnmente durante la niñez, continua desde allí su
DE ACUERDO A LA CLASIFICACIÓN DE GHARBI evolución (24, 33)

T OMOGRAFÍA C OMPUTADA Y R ESONANCIA N UCLEAR

MAGNÉTICA
La TC y la RNM (34,35,36) brindan un nivel diagnóstico
comparable al de la ecografía, con la que colaboran en
ciertas circunstancias. Sus indicaciones más frecuentes
son: dudas diagnósticas en la ecografía, QH hepáticos
múltiples o asociados a otras localizaciones abdominales
y en la circunstancia de haber existido una cirugía hepática
previa por esta afección con marcada distorsión de la
anatomía hepática (8, 26).
Estos métodos resultan también de gran utilidad en las
complicaciones de la hidatidosis hepática, especialmente
en aquellas que comprometen la vía biliar o el tórax. En
esta última situación la evaluación a través de estos estudios
con cortes parasagitales o anteroposteriores, contribuye
en forma importante al diagnóstico del compromiso
torácico.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 335

 En el análisis de 214 operados en Neuquen por hidatidosis TRATAMIENTO
hepática, requirieron durante su estudio preoperatorio una Con el desarrollo de la quimioterapia (QT) y la introducción
TC abdominal 46 pacientes (21,5%).La causa mas frecuente de los métodos percutáneos en el tratamiento de la hidatidosis
de su indicación fue por hidatidosis hepática o abdominal hepática, la cirugía ha dejado de ser la única posibilidad
múltiples (52%), seguida en frecuencia por la de pacientes terapéutica y quizás no sea más el standard de oro en el
con antecedentes de cirugía previa por QH hepático tratamiento de la enfermedad (10, 14, 20, 43, 44, 45).
(10,8%). En 6 pacientes la indicación de la TC no estaba
directamente relacionada con su enfermedad hidatídica. Asociado a esto, el mayor conocimiento de la historia
(Tabla 3) natural de la enfermedad hidática hepática, ha posibilitado
un mejor empleo de las diferentes terapéuticas actuales y
TABLA 3. INDICACIONES DE TC DE ABDOMEN EN 46 en algunas circunstancias el control evolutivo de la misma
PACIENTES CON HIDATIDOSIS HEPÁTICA sin tratamiento (14, 20, 46).
(Servicio de Cirugía- Hospital Prov. Neuquén – Sobre 214 Esto lleva a que el cirujano deba conocer las diferentes
pac-. 1/1/90 al 31/12/99) posibilidades terapéuticas que pueden brindarse en el
tratamiento de esta enfermedad y a trabajar en cooperación
Indicación Frecuencia P orcentaje con médicos de otras especialidades (infectólogos,
QH Hepático o Abd. Múltiple 24 52% internistas, especialistas en imágenes, epidemiólogos) a
Cirugía previa por QHH 5 10,8% fin de normatizar los tratamientos a emplear. De este modo
QHH complicado 4 8,7% se contribuirá a una mejor resolución de cada caso en
Duda diagnostica 2 4,3% particular, a través de un adecuado empleo de las distintas
Otras 5 10,8% terapéuticas posibles ya sea en forma aislada o asociada,
Indicac. no relacionada según lo requirieran las circunstancias.
con hidatidosis 6 13%

COLANGIOPANCREATOGRAFÍA RETRÓGRADA ENDOSCÓPICA
(CPRE)
La colangiopancreatografía retrógrada endocópica (CPRE)
tiene valor en el estudio de las ictericias en pacientes
portadores de una hidatidosis hepática, cuya causa o nivel
de obstrucción no se pudo precisar a través de otros
métodos no invasivos. De estar asociado el proceso a una
colangitis por obstrucción biliar secundaria a la afección
hidatídica, este estudio precede y es parte de una posible
terapéutica endoscópica.
Otros autores mencionan a la CPRE de utilidad en la
evaluación preoperatoria de los QHH cuando se sospecha
una fistulización del mismo hacia la vía biliar o de cursar
los mismos con cuadros de pancreatitis aguda o de cólicos
biliares (37, 38, 39, 40, 41, 42) (Tabla 4).
Es además creciente su empleo asociada a la papilotomía
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO.
Las indicaciones del tratamiento quirúrgico se han visto
modificadas en base a un mayor conocimiento de la
evolución de la afección en el hombre. Las técnicas
quirúrgicas actuales tienden a un tratamiento más radical
de la periquística, pero las mismas estarán supeditadas al
estado del paciente y a la experiencia del equipo actuante.
Es de destacar que las complicaciones específicas de esta
afección, no infrecuentes durante el curso de la misma,
requieren en su mayoría una resolución quirúrgica.
Asimismo, al emprender el tratamiento quirúrgico de la
hidatidosis hepática la evaluación preoperatoria, tanto en
lo general como en lo especifico de la afección, son
relevantes al momento de decidir la táctica y la técnica
que se llevará a cabo.
INDICACIONES DE TRATAMIENTO QUIRÚRGICO.

endoscópica en las obstrucciones biliares y en las fístulas Existiendo en la actualidad otras posibilidades terapéuticas
biliares externas que se presentan durante el y habiendo sido reconocido que los quistes inactivos tienen
postoperatorio de pacientes intervenidos por hidatidosis una menor posibilidad de desarrollar síntomas o de
hepática. complicarse, las indicaciones de cirugía en esta patología
pueden ser mejor precisadas (10, 20, 46, 43, 44, 45).
Podemos dividir las indicaciones quirúrgicas en absolutas
TABLA 4. INDICACIONES DE CPRE PREOPERATORIA y relativas.
Las indicaciones absolutas son aquellas
n Colangitis Dolor y/o Evaluac.Preoperatoria Pancreatitis en las cuales la hidatidosis hepática por
Ictericia ag. las características de vitalidad del
Magistrelli P ycol.- 29 13 14 - 2
1989 (43 ) parásito o por su forma de presentación
Dumas R y col.-1999 19 7 3 8 1 no puede ser resuelta por otra
(45) terapéutica.
Spiliadis C.y col 1996 15 6 5 4 -
(42) Son indicaciones absolutas: quistes
Naranjo Rodríguez 13 5 8 - -
1998 (41)
activos uniloculares mayores de 5 cm o
Gioulrme O y col 5 4 1 - - en aquellos de menor tamaño que no
2001(44) respondieran al tratamiento
Total 81 35 (43%) 31 (38,3%) 12 (15%) 3 (3,7%) quimioterápico previo, quistes activos
con vesículas hijas (tipo III de Gharbi),

336 Asociación Interamericana de Gastroenterología

las complicaciones de la enfermedad y los quistes inactivos estas técnicas es que se practique la exéresis de la
sintomáticos. membrana periquístca que emerge por fuera del
parénquima hepático, tendiéndose en algunas
Las indicaciones relativas pueden surgir en QHH inactivos
oportunidades a resecar parcialmente parte de la misma
asintomáticos que por su tamaño o por su localización
que asienta ya sobre dicho parénquima. (8, 47, 48, 50).
pueden ser causa de complicaciones futuras, como son los
quistes inactivos (tipo IV y V de Gharbi), de gran tamaño (7 La cavidad residual se puede tratar de los siguientes modos:
a 8cm o más), cuando estos tienen una localización drenándola en forma externa, dejándola abierta hacia
centrohepática que hacen presumir futuras complicaciones peritoneo o rellenando la misma con otros tejidos. (Figura
biliares o por estar en contacto con el diafragma, pueden 3). La primera se la conoce como técnica de
tener una evolución hacia el tórax. En las indicaciones marsupialización.
relativas deberá además tomarse en consideración el
Su indicación es poco frecuente y puede plantearse en
tiempo probable de evolución de esta afección y la edad
grandes quistes en pacientes en mal estado y
del paciente, dado que en aquellos casos con larga
especialmente en casos de QH supurados, que impiden
evolución asintomática o con una edad avanzada puede
procedimientos mayores.
inferirse que es poco probable la presentación de una
complicación, no planteándose entonces la necesidad de La técnica conocida como de Mabit consiste en dejar la
su tratamiento. (20, 46) cavidad residual abierta hacia el peritoneo una vez
evacuado el quiste, sin ningún tipo de drenaje asociado.
Es recomendable su empleo solamente en caso de quistes
EVALUACIÓN PREOPERATORIA. pequeños sin comunicación con la vía biliar (8).
Ante la indicación quirúrgica, deberán considerarse los
siguientes aspectos: condiciones generales del mismo,
presencia de otras localizaciones de la enfermedad y
características particulares de la afección hepática.
No es infrecuente que estos pacientes presenten, por su FIGURA 3.-CIRUGÍA DE LA HIDATIDOSIS HEPÁTICA.
enfermedad hidática o por sus condiciones TÉCNICAS CONSERVADORAS:
socioeconómicas, un estado general y nutricional
deteriorado. De existir esta última circunstancia es
conveniente mejorar dicha condición antes de la cirugía,
pudiendo plantearse la necesidad de un apoyo nutricional
enteral durante un período variable de 10 a 20 días, a los
fines de mejorar el mismo (17).
En los casos de existir una hidatidosis pulmonar asociada
a la hepática, debe realizarse el tratamiento quirúrgico
previo de dicha localización, por el riesgo de ruptura del
quiste pulmonar durante una anestesia general.
La localización topográfica del QH hepático, basada esta
en los estudios por imágenes y en un adecuado
conocimiento de la segmentación quirúrgica del hígado
(ej: segmentación de Couinaud), contribuyen a los fines de A.-Marsupialización directa, B.- Marsupialización
establecer el abordaje y la resolución quirúrgica del mismo, indirecta, C.-Técnica de Mabit.
aportando para este último fin la relación existente entre
el quiste y las estructuras intrahepáticas. (8, 9, 47, 48, 49)
Técnicas radicales.
Vías de abordaje.
Las técnicas radicales son aquellas en las que se efectúa
La laparotomía es la vía de elección en esta cirugía, la resección de la periquística (Periquistectomía o
existiendo ciertas circunstancias en que puedan requerirse Adventicectomía) o se practica una hepatectomía con
otros abordajes (47), no descartándose el uso de abordaje exéresis del parénquima comprometido por el quiste,
laparoscópico en pacientes con QH superficiales. previa o no evacuación del mismo (figura 4)
Cuando se planea eventualmente el llevar a cabo una
técnica radical debe hacerse énfasis en la importancia de
la experiencia quirúrgica del equipo actuante y las
condiciones del medio donde se va a llevar cabo la misma.
Técnicas conservadoras.
Las técnicas conservadoras son aquellas en las cuales una
vez evacuado el parásito se preserva en forma total o parcial
membrana adventicia, quedando entonces la pared de la
cavidad residual constituida por la misma. Lo habitual en

Asociación Interamericana de Gastroenterología 337

 FIGURA 4.-CIRUGÍA DE LA HIDATIDOSIS HEPÁTICA.
Técnicas Radicales: A.-Periquistectomía Total.
B.-Resección Hepática.
Periquistectomía o Adventicectomía.
Esta técnica consiste en la resección total o amplia de la
membrana periquística o adventicia.
La misma requiere una adventicia gruesa para su
realización, estando contraindicada cuando esta es
delgada. Es considerada por muchos como la técnica ideal
por su escasa frecuencia de recidiva local del quiste y por
su menor número de complicaciones en el postoperatorio.
(51, 52, 53, 54, 55)
FIGURA 5.-COMPLICACIONES DE LA HIDATIDOSIS HEPÁTICA:
1.Apertura en vía biliar, 2.Ruptura en peritoneo,3-
Evolución torácica hacia: a. Pulmón, b. Pleura, 4-
Fistulización al tubo digestivo, 5-Compresión de la vía
biliar, 6-Apertura o compresión de grandes vasos.
338 Asociación Interamericana de Gastroenterología
El empleo de la papilotomía endoscópica en los QH
abiertos en la vía biliar se plantea en dos circunstancias:
como tratamiento primario y en las complicaciones
postoperatorias de cirugía por hidatidosis hepática (38, 39,
41, 42, 56). Como tratamiento primario este método
terapéutico ha sido empleado en circunstancias de existir
contraindicaciones quirúrgicas, pudiendo estar dadas
dichas condiciones por enfermedades concomitantes o en
casos de QH hepáticos abiertos en la vía biliar no
abordables quirúrgicamente. Esta terapéutica es de
relevante valor en la colangitis aguda secundaria a la
obstrucción biliar por membranas hidáticas, siendo su
indicación perentoria, cuando este cuadro cursa con un
grave compromiso del estado general. La indicación de la
papilotomía endoscópica en el postoperatorio de esta
afección surge frente a la obstrucción de la vía biliar por la
presencia de membranas hidáticas residuales o cuando
se ha establecido una fístula biliar externa desde la cavidad
residual postquirúrgica del quiste, con un débito alto y/o
prolongado. En esta última circunstancia, señalada como
la más frecuente indicación de este procedimiento en el
postoperatorio de esta patología, contribuye al cierre de la
fístula al producir una disminución de la presión dentro
del árbol biliar. (39, 40, 57) Saritas y col.(58) en una serie
numerosa de 87 pacientes con manifestaciones biliares
en el postoperatorio de QHH, la indicación de CPRE fue en
el 63% de los casos una fístula biliar externa, mientras
que la presencia de membranas en la vía biliar o estenosis
motivó el 34,5% de los estudios, siendo resueltos la
mayoría de los cuadros con tratamiento endoscópico.
QUIMIOTERAPIA
La quimioterapia de la hidatidosis se inició en los años
setenta con el empleo de los antiparasitarios
benzoimidazólicos con tal fin. Dentro de estos el
mebendazol fue el primero en ser utilizado. Este
antiparasitario demostró en su uso una respuesta muy
variable y generalmente escasa, debido a su pobre
absorción intestinal y a los bajos niveles sanguíneos
registrados.
Con el empleo posterior del albendazol (ABZ), se lograron
niveles sanguíneos de su metabolito activo el sulfóxido de
albendazol de 15 a 40 veces superiores al los del
mebendazol. Dicho metabolito demostró ser efectivo como
protoescolicida in vitro y difundirse en forma pasiva al
interior de los QH, logrando concentraciones adecuadas
dentro de los mismos in vivo (59).
El empleo de los benzimidazólicos se planteó inicialmente
para casos inoperables, en enfermedades hidáticas
diseminadas y en pacientes con elevado riesgo quirúrgico.
Es decir que inicialmente se planteaba este tratamiento
como una alternativa frente a pacientes cuya afección
hidatídica no se podía resolver con la cirugía. Los
resultados obtenidos con el ABZ han llevado al empleo de
este tratamiento como terapéutica inicial en otros casos
de hidatidosis, mas allá de las situaciones antes planteadas
(60, 61, 62, 63, 64)
La dosis recomendada de ABZ ha sido de 10mg por kg de
peso por día, siendo la actualmente empleada de 800mg
por día distribuida en dos tomas de 400mg cada una. Esta
dosis se debe administrar por ciclos de 28 días, con un
período de descanso de 14 días entre cada ciclo o sin este.
El número de ciclos recomendados es de seis. Actualmente
se proponen no realizar períodos de descanso de no
presentarse signos de toxicidad durante el tratamiento.
Como efectos adversos de esta droga se puede observar:
hepatotoxicidad en el 16% , alteraciones en la medula ósea
o leucopenia en un 2,4% a 4%, síntomas gastrointestinales
en un 4% y otros como alopecia, reacciones cutáneas o
cefaleas con menor frecuencia. Por lo antes, señalado en
el control de los pacientes tratados se deberá efectuar
estudios de laboratorio periódico, especialmente
hemograma y hepatograma. Los efectos sobre el hígado
motivan en la mayoría de los casos suspensión del
tratamiento, revirtiendo habitualmente el cuadro. Se ha
señalado el riesgo de toxicidad fetal y teratogénico de
esta droga, observado esto en animales de
experimentación, por lo que se recomienda sea
suministrada con precaución en mujeres en edad fértil (62,
65, 66)..
Horton en 1997(62) efectuó una recopilación de diferentes
series de tratamientos realizados con ABZ en la hidatidosis.
Sobre 1448 pacientes con hidatidosis hepática registró un
promedio de curación del 31% (rango de 12% a 33%) y
signos de respuesta en el 73%, de acuerdo al seguimiento
imagenológico aplicado. En relación al tiempo de
tratamiento Horton señala que la respuesta era escasa
después de 3 meses del mismo, siendo en cambio
significativa con 6 meses o más. Pese a esto, destaca que,
dado la heterogeneidad de los datos obtenidos y la
dificultad observada en el análisis de las diferentes series,
se torna difícil la evaluación de los resultados observados.
Con relación al tipo de quiste, Todorov y col. (67), en 79
pacientes con enfermedad hidática de diferentes
localizaciones, tratados con mebendazol o albendazol,
observaron que los quistes de mejor respuesta eran los
uniloculares, jóvenes y pequeños (tamaño de 1 a 3cm),
siendo los resultados mejores con albendazol que con
mebendazol.
En diferentes publicaciones sobre quimioterapia se
menciona que la respuesta del parásito habitualmente se
presenta después de 2 a 3 meses. Gil Grande y col (68)
evaluó la vitalidad de los protoescolex en QH hepáticos
después del tratamiento con ABZ en pacientes sometidos
a cirugía. Establecieron dos grupos de pacientes tratados
uno por 1 mes y otro por 3 meses, con un grupo control que
no recibió tratamiento. Se registró entonces que en el
grupo control, el 50% de los casos presentaban protoescolex
no viables, mientras que en los tratados durante 1 mes
esta cifra era del 72% y en los tratados por 3 meses del
94%. Esto puede ser importante a considerar cuando se
emprenden tratamientos en los cuales se corre el riesgo
de producirse una fuga del contenido hidático durante el
mismo (ej: cirugía laparoscópica, tratamientos
percutáneos) y se plantea la quimioprofilaxis
antiparasitaria previa (62, 69, 70)
El praziquantel (PZQ) es otro antiparasitario que ha
demostrado utilidad en el tratamiento de esta afección.
Este antihelmíntico derivado de los
pyrazinoisoquinolinicos, tiene como propiedad su baja
Asociación Interamericana de Gastroenterología 339
toxicidad y una buena farmacocinética. En animales de
experimentación ha demostrado su acción escolicida y
como profilaxis de la enfermedad en animales inoculados
con protoescólices postratamiento (71). Administrado por
vía oral se absorbe en el intestino delgado, logrando
niveles plasmáticos entre 1 y 3 hs después de ingerido,
superando la concentración mínima requerida para su
acción (72). Su vida media en plasma en el hombre es corta
de 1 a 2 horas. La dosis recomendada es de 20mg por kg de
peso cada 8hs. Los efectos colaterales observados durante
el tratamiento se presentan con una frecuencia del 10%
al15%, siendo: neurológicos (cefaleas, vértigo,
somnolencia, debiendo evitar el paciente por estos la
actividades laborales u otras de riesgo), gastrointestinales
(dolor abdominal, vómitos, anorexia, diarreas) y generales
(fiebre, mialgias, sudoración, eritema cutáneo). Las
publicaciones de la utilización del PZQ en la hidatidosis
humana son escasas. (73, 74)
Cobos y col. (75) observaron en pacientes en que se
administro ABZ y PZQ en el preoperatorio de QH, los niveles
de sulfóxido de albendazol intraquísticos obtenidos fueron
superiores que en aquellos en los que se administró
albendazol solo, interpretándose esto como que el PZQ
mejoraba la difusión del ABZ hacia el interior del quiste.
Mohamed y col. (74) en una serie de pacientes tratados
con dicha asociación (ABZ+PZQ), por un periodo de 2 a 6
meses, observaron mejores índices de curación y respuesta
que con ABZ solo administrado por mas tiempo.
En base al lo anteriormente analizado, las circunstancias
de enfermedad hidática hepática en los cuales se puede
plantear el tratamiento médico serian:
1.- Tratamiento primario: quistes uniloculares pequeños,
enfermedad hidática diseminada, contraindicación de
tratamiento quirúrgico, quistes activos de difícil
abordaje quirúrgico (ej: quiste intraparenquimatoso en
zonas de riesgo) .
2.- Tratamiento preoperatorio: enfermedad diseminada,
previo a procedimientos invasivos no tradicionales
(cirugía laparoscópica, procedimientos percutáneos).
3.- Tratamiento postoperatorio: enfermedad hidática
residual, posterior a cirugía de hidatidosis recidivada,
ruptura espontánea o diseminación operatoria
accidental de contenido hidático.
P ROCEDIMIENTOS P ERCUTÁNEOS
En 1985 Muller y col. (76) publican la primera experiencia
humana de un QH hepático tratado en forma percutánea
bajo control de tomografía computada, con drenaje e
inyección de un escolicida. Previamente Ben Amor había
practicado en forma experimental en ovejas este
procedimiento (77).
Actualmente las técnicas descritas y con evaluación de
sus resultados, han sido las de punción asociada al drenaje
y la de punción con aspiración, ambas con inyección de
una solución escolicida. Las mismas se practican bajo el
control de un método de imágenes (ecografía o tomografía
computada).
La punción con aspiración, inyección de escolicida y
reaspiración, conocida con la sigla de PAIR, es la técnica
percutánea que más difusión ha tenido desde su
introducción. En 1987 Felice publica la serie con mayor
casuística con esta técnica hasta ese momento, empleando
como escolicida alcohol etílico al 95% (78). Este método
ha sido incluido por el Grupo de Trabajo Informal de la
Echinococosis de la Organización Mundial de Salud en el
año 1996 como una posibilidad terapéutica para QH
hepáticos y de otras localizaciones abdominales
(peritoneo, bazo, riñón) en casos de quistes de más de 5cm,
tipo I y II de Gharbi, y en quiste tipo III tabicados (no aquellos
en panal de abeja); especialmente cuando existen
contraindicaciones quirúrgicas, frente a la recidiva
postquirúrgica o al fracaso del tratamiento médico (45).
Las soluciones escolicidas empleadas para este método
han sido varias: nitrato de plata, alcohol etílico, al 95%,
cetrimida al 0,5% solución clorurada hipertónica, etc. (79,
80, 81, 82)
Las complicaciones más destacadas que se han
mencionado asociados al PAIR son: diseminación de la
enfermedad, cuadros de anafilaxia, esclerosis de la vía
biliar por efectos del escolicida y hematomas hepáticos.
Dado que el seguimiento alejado de la mayoría de las series
ha sido escaso, la recidiva alejada o diseminación de la
enfermedad después de este tratamiento no se conocen
claramente. Con relación a los riegos de complicaciones
graves, como el shock anafiláctico, aunque su frecuencia
es baja (3 en 2498 pacientes, según recopilación de Filice
y Brunetti (83) sobre 26 series publicadas de PAIR), deben
tomarse las precauciones adecuadas para tratar este tipo
de cuadro antes de realizar el procedimiento (acceso
venoso, medicación especifica, equipo para intubación
endotraqueal, etc). Reacciones anafilácticas menores,
como exantema agudo (“rush”) son de observación más
frecuente.
La colangitis esclerosante ha sido destacada durante
muchos años como un riesgo grave frente al empleo de
escolicidas en la cirugía de esta patología (84, 85, 86).
Abandonado el uso de dichas soluciones por muchos
autores en la cirugía de la hidatidosis, por ser considerada
además de escasa utilidad, retoma en estos momentos
actualidad la polémica del riesgo de esclerosis antes
mencionado, frente al su uso de la mismas en el PAIR.
Hasta el presente los casos descritos de esclerosis de la
vía biliar postquirúrgicos, se relacionan con quistes
comunicados con la vía biliar, siendo considerada esta
como una de las condiciones que contraindican el PAIR y
que llevan a recomendar la realización de una CPRE antes
de practicar esta terapéutica.
La técnica del PAIR esta descrita en detalle por Peláez en
su tesis de doctorado presentada a la Facultad de Medicina
de la Universidad de Buenos Aires (13). El autor destaca
dentro de las características que deben presentar los QH
hepáticos para proponer este tratamiento, su tamaño,
proponiéndolo para quistes de 3 a 15cm y su contenido, el
cual deberá ser liquido, contraindicándolo en quistes de
contenido sólido o purulento y frente a la presencia de una
comunicación con la vía biliar. En los pasos a seguir en la
realización de la misma señala que la punción debe
340 Asociación Interamericana de Gastroenterología
realizarse atravesando parénquima sano para llegar al
quiste, a los fines de evitar diseminación de su contenido,
aspirar entonces el 50% del contenido líquido estimado
del mismo e inyectar solución clorurada hipertónica como
escolicida. Transcurridos 15 minutos se reaspira todo el
liquido posible y se retira luego la aguja. Recomienda
evaluar la vitalidad del parásito antes y después de la
inyección del escolicida, con el test de exclusión del azul
de metileno. Previo al procedimiento indica Albendazol
durante 7 días, tratamiento que recomienda continuar
posterior al PAIR en caso de existir protoescolex vitales en
el examen inicial.
Aunque restan analizar sus resultados a largo plazo, por el
aún corto tiempo que lleva el uso de PAIR, igualmente
puede afirmarse que se trata de una posibilidad válida para
el tratamiento de la hidatidosis hepática. Su uso debe ser
considerado muy especialmente en: quistes de difícil
acceso quirúrgico, en pacientes con contraindicaciones de
cirugía y frente al fracaso del tratamiento médico. En
cualquiera de las situaciones antes planteadas deberán
ser quistes de contenido líquido y preferentemente tipo I y
II de Gharbi (13, 45, 87).
APORTE DE LA MEDICINA BASADA EN LA
EVIDENCIA AL TRATAMIENTO DE L A
HIDATIDOSIS HEPÁTICA
Una búsqueda en la Biblioteca Cochrane
Cochrane, considerada
la mejor base de datos de Medicina Basada en la Evidencia
disponible actualmente, muestra, bajo el termino inglés
“echinococcosis”, una revisión sistemática y tres trabajos
en el Registro de Ensayos Clínicos Aleatorizados. El
primero, de S.N. Moghaddam , compara PAIR con o sin
Albendazol con otras técnicas, en lo referente a eficiencia,
complicaciones y costos. Los resultados aún no están
disponibles (88).
El trabajo de Khuroo, publicado en NEJM en 1998, compara
PAIR con TQ, concluyendo que PAIR más albendazol es una
alternativa segura y eficiente al TQ en QHH no complicados,
requiriendo además estadías hospitalarias más breves (89).
Los otros trabajos concluyen que el ABZ es útil en el
tratamiento preoperatorio de la HH y que el Praziquantel
puede contribuir a disminuir las recidivas si se utiliza en
combinación con el TQ (90, 91).
Por último, fuera de Cochrane, es conveniente citar el
trabajo de Smego, publicado en 2003, en el que se comparan
pacientes sometidos a PAIR más QT, con una serie histórica
de pacientes operados. Concluye que PAIR más QT resultó
de mayor eficacia clínica y parasitológica, de menor
morbilidad, mortalidad y recurrencia así como más breve
estadía hospitalaria que el TQ (92).
Finalmente, una actitud no despreciable es la de no realizar
ningún tratamiento. Esto se basaría en lo aprendido de la
historia natural de la enfermedad. La nueva clasificación
ecográfica de la OMS propone esta medida en pacientes
con quistes inactivos. Igualmente, un interesante trabajo
de uno de los pioneros en el estudio de la enfermedad en
los últimos decenios en América Latina, el Dr. Bernardo
Frider, realiza un seguimiento de 10 a 12 años en pacientes
asintomáticos que no fueron operados. Sólo 15%
requirieron cirugía en dicho lapso. De los no operados,
75% permanecieron asintomaticos, 57% no cambiaron de
tamaño, siendo el crecimiento promedio de 0.7 cm (46).
CONCLUSIONES
1.- La enfermedad hidatídica causada por el Echinococcus
granulosus continúa siendo una zoonosis de amplia
difusión mundial, con predominio en diferentes zonas
de los cinco continentes.
2.- En Argentina y Uruguay, es una enfermedad endémica
que se presenta con frecuencia variable en diferentes
regiones.
3.- El hígado es la localización más frecuente de la
hidatidosis en el hombre, cursando en la mayoría de
los casos en forma asintomática por varios años.
4- Las complicaciones de esta enfermedad son
frecuentemente causa de los primeros síntomas de
presentación de la misma.
5- Dentro de los métodos por imágenes la ecografía
permite, además de un correcto diagnóstico de la
afección, establecer el estado evolutivo de la
enfermedad colaborando de este modo en la toma de
las decisiones terapéuticas.
6- Los otros métodos por imágenes (TC, CPRE, RNM)
brindan un importante apoyo frente a las dudas
diagnósticas y en el estudio de las complicaciones de
los QH hepáticos.
7- Los estudios serológicos son útiles en screening y en
ocasiones para confirmar la enfermedad, aunque un
estudio negativo no excluye su existencia.
8- La cirugía ha dejado de ser la única posibilidad
terapéutica frente al desarrollo de quimioterapias
antiparasitarias más efectivas, la introducción de los
procedimientos percutáneos y la contribución de la
endoscopia terapéutica, para el tratamiento de esta
enfermedad y de sus complicaciones.
9- Las técnicas quirúrgicas radicales han demostrado
tener mejores resultados tanto próximos como alejados
que aquellas de tipo conservador, pero es importante
advertir que el empleo de las mismas requiere un
mayor entrenamiento por parte del equipo quirúrgico
y un medio hospitalario adecuado para su práctica.
10- La técnica de PAIR es considerada por muchos de
elección para el tratamiento de QHH no complicados
en países en desarrollo. Lo que es seguro es que, dentro
de las herramientas con que se cuenta actualmente,
puede afirmarse que la punción ha llegado para
quedarse.
11- La QT es útil en QH múltiples, diseminados, y en las
etapas previas y posteriores a PAIR o TQ.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1- Paolillo E, Botta B, Cohen H, et al Hidatidosis un problema de
atención primaria en salud. Rev Med Uruguay 7:32-37
Asociación Interamericana de Gastroenterología 341
2- Dibarboure L, Botta B, Paolillo E, Cohen H, Hidatidosis:
caracterización de dos poblaciones del departamento de
Durazno. Arch Hidat 30:1991:239-258
3- Serra I, Reyes H. Hidatidosis humana en cuatro países de
Sudamérica. Bol Of Sanit Panam 106:527-530
4- Williams J, Lopez H, Trejos A. Current prevalence and distribution
of hidatidosis with special preference to the Americas. Am J
Trop Med Hyg 51:851-855
5- Schantz P, Williams J, Riva C. The epidemiology of Hydatid
disease in southern Argentina. Am J Trop Med Hyg 22:622-641
6- Cohen H, Botta B, Paolillo E, Dibarboure L. Hidatidosis en área
rural. Capítulo seres humanos. Arch Hidat 30:1991:935-936
7- Cohen H, Paolillo E, Bonifacino R, et al. Human cystic
echinococcosis in an Uruguayan community: A sonographic,
serologic and epidemiologic study. Am J Trop Med Hyg 1998;
59:620).
8.- Correa D E: Hidatidosis abdominal. En: Cirugía de Michans.
P.Ferraina ,A.Oria. 519-528 .Edit: El Ateneo.Bs.As. 1997.
9.- Venturino W, Lavina R: Hidatidosis. En Romero Torres R: Tratado
de cirugía. Ed. Interamericana México, 1984.
10- Odriozola M.Pettinari R;Hidatidosis Abdominal. Rev Arg Cirug.
N Extraordinario 1998:5-70
11- Miguelena Bobadilla J, Queralt Solari C, Salinas Payer J, et al.:
Cirugía radical: tratamiento de elección en la hidatidosis
hepática. Aportación de nuestra experiencia. Cir Española
1988;44:589-594.
12- Moreno González E, Herrera Cabrera V, González Pino I, et al.:
La ruptura intrabiliar como complicación de la hidatidosis
hepática. Rev. Argent. Cirug. 1994;67:65-69.
13.- Peláez V: Tratamiento percutáneo de los quistes hidatídicos
hepáticos con solución salina hipertónica: su efectividad a largo
plazo. Tesis de Doctorado. Univ. de Buenos Aires. Facultad de
Medicina 2001.
14- Pawlowski Z: Critical points in the clinical management of cystic
echinococcosis: a revisd review. En: Compendium of cystic
Echinococcosis in Africa and Middle Eastern.Brigham Young
University.1997. Parte1: 119-135
15- Elder M: Egresos Hospitalarios Por Hidatidosis - Provincia Del
Neuquen. Distribución de los totales provinciales por sexo y
grupos etáreos - Período 1988-1999.Elaboración: Area
Epidemiología - Fuente: Dirección de Información -
Subsecretaría de Salud.2000.
16.- Correa D E: Patología Regional:Hidatidosis.XXVII Congreso
Argentino de Gastroenterologia. Rosario.Argentina;21-24 set
1997.
17.- Garcia G: Tratamiento quirúrgico de la hidatidosis
hepática..Comunicacion personal. Jornadas de Otoño de la
Asoc.Arg. Cir.,San Martín de los Andes. Argentina;17-18 jun1999.
18- Craig P: Inmunodiagnosis of Echinococcus granulosus and
comparison of theniques for diagnosis of canine echinococcosis.
En: Compendium of cystic Echinococcosis in Africa and Middle
Eastern.Brigham Young University.1997. Parte1:85-118
19.- Shambesh M,Craig P, Wen H et al:IgI1 and IgG4 serum antibody
response in asymtomatic and clinically expressd cystic
echinococcosis patients. . Acta Tropica1997;64: 53-63.
20.- Perdomo R, Alvarez C, Monti J, et al.: Principles of the surgical
approach in human liver cystic echinococcosis. Acta Tropica
1997;64:109-122.
21.- Arienti H, Guignard S, Rinaldi D, et al.: Comparison of two
serologic methods for the diagnosis of hydatidosis. Rev Panam
Salud Pública 1997;1:376-379.
22.- Coltori E. Inmunodiagnóstico de la hidatidosis humana. Acta
Gastroenterol Latinoam. 1983;13:309-310.
23- Correa D. Tratamiento quirúrgico de la hidatidosis hepática.
Acta Gastroenterol Latinoam 1983;13 N.Ext 3:311-316.
24- Gharbi H, Hassine W, Brauner M, et al.: Ultrasound examination
of the hydatic liver. Radiology 1981;139:459-463.
25.- San Martin G, Chiesa J. “Falling Snowflakes,” an ultrasound
sign of hydatid sand. J Ultrasound Med 1984; 3:257-260.
26.- Moguillansky S Jiménez C,Villavicencio: Radiología de la
hidatidosis abdominal . En : Stoopen MERadiología e imagen
diagnostica y terapéutica: Abdomen Vol. 2 :47-72. Philadelphia,
PA : Lippincott Williams & Wilkins . 1999
27.- Pedemonte D. La ecografía abdominal en la hidatidosis. Boletín
de Hidatidosis 1983;13: 24-26.
28.- Jouini s,Menif S, Ben Safta Z: Valeur des ultrasons dans le
diagnostic differentiel du kystic hydatique pseud-tumoral do foie
et de autres masses hepatiques solides. Radiol 1996;77:563-9
29.- Pedemonte D, Ríos O: Diagnostico ecografico en la hidatidosis
hepática. IX Congreso Arg.de Medicina.San martin de los
Andes.Argentina.27 de abril-1 mayo 2000
30.- Zargar S, Khuroo M, Khan B, et al.: Intrabiliary rupture of hepatic
hydatid cyst: Sonographic and cholangiographic appearances.
Gastrointest Radiol 1992;17:41-45.
31.- WHO informal working group on Echinococcosis: Clasificacion
ecográficas.Arezzo.Italia.7 sept 2000
32.- Caremani M,Benci R, Maestrini A et al:Ultrasound imaging in
cystic echinococcosis.Proposal of a new sonographic
classification.Acta Tropica 1997;67:91-105.
33.- Lewall DB, McCorkell SJ; Rupture of ecinococcal cystic: diagnosis
classification and clinical implications. AJR 1986;146:391-4.
34.- Severino A, Marani D, Canossi G, et al.: Hydatid disease: MR
Imaging study. Radiology 1990;175:701-706.
35.- Hoff F, Aisen A, Walden M, et al.: MR Imaging in hydatid disease
of the liver. Gastrointest Radiol 1987;12:39-42.
36.- Wojtasek D, Teixidor H: Echinococcal hepatic disease: Magnetic
resonance appearance. Gastrointest Radiol 11989;14:158-160.
37.- Zargar S, Khuroo M, Khan B, et al.: Intrabiliary rupture of hepatic
hydatid cyst: Sonographic and cholangiographic appearances.
Gastrointest Radiol 1992;17:41-45.
38.- Naranjo Rodriguez A, Sanchez del Rio A, Vignote Alguacil, et al:
Effectiveness of endoscopic sphinterectomy in complicated
hepatic hydatid disease. Gastrointest Endosc 1998;48:593-7.
39.- Spiliadis C, Geeorgopoulos S, Dailianas A, et al.: The use of
ERCP in the study of patients with hepatic echinococcosis before
and after surgical intervention. Gastrointest Endosc
1996;43:575-579.
40.- Magistrelli P, Masetti R, Coppola R, et al.: Value of ERCP in the
diagnosis and management of pre- and postoperative biliary
complications in hydatid disease of the liver. Gastrointest
Radiology 1989;14:315-320.
41.- Giouleme Ok, Nilolaidis N, Zezos P, et al.: Treatment of
complications of hepatic disease by ERCP. Gastrointest Endosc
2001;54:
42.- Dumas R, Le Gall P, Hastier P, et al.: The role of endoscopic
retrograde cholangiopancreatography in the management of
hepatic hydatid disease. Endoscopy 1999;31:242-247.
43.- Correa D, Diaz M.M., Naranjo S.:Hidatidosis abdominal. Relato
oficial .XV Congreso Argentino y Latinoamericano de Médicos
Residentes de Cirugía General. Cordoba 2002.Argentina
44.- Correa D: Posibilidades terapéuticas actuales en la hidatidosis
hepática. Congreso Arg. de Gastroenterología y Endoscopía
Digestiva 2001. Mar del Plata
45.- Guidelines for treatment of cystic and alveolar echinococcosis
in humans. WHO Informal Working Group on Echinococcosis.
WHO Bulletin OMS 1996;74:231-241.
46- Frider B, Larrieu E, Odriozola M:Long term outcome of
asyntomatic liver hidatidosis .Jour Hepatology 1999:30:228-
231.
47.- Franco D, Vons C: Traitement chirugical des kystes hydatiques
du foie. Encycl. Mèd. Chir (Elsevier, Paris-France), Techniques
chirurgicales – Appareil digestif, 40-775,1999,12 p.
48.- Bourgeon R, Guntz M: Tratement chirurgical du kyste hydatique
difoie- Enciclope Medical Chirurgical 1974;3:407775 p. 11-10.
342 Asociación Interamericana de Gastroenterología
49.- Bourgeon R, Guntz M: Hígado y vías biliares. En Tratado de
técnica quirúrgica 1971; p. 133-161,Toray-Masson, Barcelona.
50.- Praderi R. Hidatidosis. Tratamiento quirúrgico. En Findor J;
Enfermedades del hígado, pp,629-646, Arkadia, Bs. As. 1985.
51.- Moreno González E , Rico Selas P, Bercedo Martínez, et al.:
Results of surgical treatment of hepatic hidatidosis: Current
therapeutic modifications. World J. Surg. 1991;15-254-263.
52.- Belli L, Aseni P, Rondinara GF, et al.: Improved results with
pericystectomy in normotheric ischemia for hepatic hidatidosis.
Surg Gyn Obst 1986;163:127-132.
53.- Alonso Casado O,,Moreno Gonzalez E, Lionaz Segurola er al:Result
of 22 years experience in radical treatment of surgery of hepatic
hydatidid custic Hepatogastrenterology 2001; 48:253-43.
54.- Magistrelli P, Masetti R, Coppola R et al:Surgical treatment of
hydatid disease of the liver.A 20 years experience. Arch Surg
1991;126:518-22.
55- Belli L, del Favero E, Marni A, et al.: Resection Versus
Pericystectomy in the treatment of hidatidosis of the liver. The
American Journal of Surgery 1983;145:239-242.
56.- Al Karawi M, Yasawy M, El Shiekh Mohamed A. Endoscopic
Management of biliay hydatid disease; Report on six cases.
Endoscopy 1991:23:278-281.
57.- Iscan M, Düren M. Endoscopic Sphincterotomy in the
management of postoperative complications of hepatic hydatid
disease. Endoscopy 1991;23:282-2283.
58.- Saritas U, Parlak E, Akoglu M, et al.: Effectiveness of endoscopic
treatment modalities in complicated hepatic hydatid disease
after surgical intervention. Endoscopy 2001;33:858-63.
59.- Morris DL, Chinnery JB, Georgiou G et al.: Penetration of
albendazole sulphoxide into hydatid cysts. Gut 1987; 28:75-80
60.- Horton RJ: Chemotherapy of Echinococcus infection in man with
albendazole. Transaction of the Royal Society of Tropical Medicine
and Hygiene l989;83:97—102.
61.- Morris DL, Dykes PW: Albendazol en hidatidosis. Resultados
del tratamiento en 22 pacientes. Gut 1983;24:10.
62.- Horton,R J: Albendazole in treatment of human cystic echinoccosis:
12 years of experience.Acta Tropica 1997; 64:79-93
63.- Nahmias J: Three- to 7-years follow-up after albendazole
treatment of 68 patients with cystic echinococcosis (hydatid
disease). Ann Trop Med Parasitol 1994;88:295-304
64.- Saimot AG, Meulemans A, Cremieux AC et al.: Albendazole as a
potential treatment for human hydatidosis. Lancet 1983;2:652-6.
65- Morris D, Smith P. Albendazole in Hydatid disease-hepatocellular
toxicity. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1987; 81:343-344
66.- Rudolf W. Ammann MD ,Johannes Eckert DVM . Parasitic
Diseases Of The Liver And Intestines Gastroenterology Clinics
1991:25,vol 3
67.- Todorov T, Mechkov G, Vutova K et al.: Factors· influencing the
response to chemotherapy in human cystic echinococcosis.
Bulletin of the W.H.O. 1992;70:347-358.
68.- Gil- Grande LA, Rodriguez-Caabeiro F, Prieto JG et al.:
Randomised controlled trial of efficacy of albendazole in intra-
abdominal hydatid disease. The Lancet 1993;324:1269-1272.
69.- Morris DL: Pre-operative albendazole therapy for hydatid cyst.
B J Surg 1987;74:805-806.
70.- Errasti Alustiza J, Arévalo Alonso JM, Ortiz Tudanca J et al.:
Quimioprofilaxis de la hidatidosis peritoneal secundaria. Estudio
experimental. Rev. Esp. Enf. Digest. 1993; 84:156-161.
71.- Taylor DH, Morris DL, Richards RS: Combination chemotherapy
of Echinococcus granulosus: the effects of praziquantel, in vivo
and in vitro, on the ultrastructure of equine strain murine cysts.
Prasitol 1988;96:323-336.
72.- Patzche K. Putter J, Wagner LA et al: Serun concentration and
renal excreation in human after oral administration of
praziquantel.Results of three determination metods.European
J Drug Metabolism and Pharmacokinetics 1979; 3:193-5
73.- Chiocconi E., Barral F, Gallardo Martínez A, et al:Tratamiento
prequirúrgico de la hidatidosis quistica con praziquantel.
Archivos Internacionales de la Hidatidosis.1999:XXXIII:378.
74.- Mohamed AE: Combined albendazole and praziquantel versus
albendazole alone in the treatment of hydatid disease.
Hepatogastroenterology 1998;45:11690-4.
75.- Cobo F, Varnoz C, Sesma B et al.: Albendazole plus Praziquantel
versus Albendazole alone as a preoperative treatment in intra-
abdominal hidatidosis caused by Echinococcus granulosus.
Tropical Medicine & International Health 1998;3:462-466.
76.- Mueller PR, Dawson SL, Ferrucci JT et al.: Hepatic echinococcal
cyst: Succesful percutaneous drainage. Radiology 1985;155:627-
628.
77.- Ben Amor N, Gougori M, Gharbi H et al:Essai du tratement par
poctio des kystic hydatiques abdonimanaux inoperables. Ann
Parasitol HumComp 1986;61:689-92.
78.- Filice C, Brunetti E, Pirola F et al: La puntura percutanea
ecoguiadata nel traattamento de cisti idtdee: risultati e follow-
up a 6 mesi.G.Int di Ultrasonologia.Roma. Italia 31 oct
1987,Suppl N 3 .USMed. Abstract Book.
79.- Filice C, Pirola F, Brunetti E et al.: A new therapeutic approach
for hydatid liver cyst. Aspiration and alcohol under sonographic
guidance. Gastroenterology 1990;98:1366-1368.
80.- Filice C, Strosselli M, Brunetti E et al.:Percutaneous drainage
of hydatid liver cyst. Radiology 1994;184:579-80.
81- Men S, Hekimoglu B, Yücesoy et al.: Percutaneous treatment
of hepatic hydatid cysts: An alternative to sugery. AJR
1999;172:83-89.
82- Üstünsöz B, Akhaan O, Kamiloglu MA et al.: Percutaneous
treatment of hydatid cyst of the liver: Long-term results. AJR
1999:172:91-96.
Asociación Interamericana de Gastroenterología 343
83- Filice C, Brunetti E, Crippa F et al.: Percutaneous drainage of
the hydatid cysts (PAIR-Puncture, Aspiration, Injection,
Reaspiration): outcomes of a world review about safe and
effective of treatment. Giornale Italiano di Ecografia
2000;3:175-178.
84- Bories P, Mirouze D, Aubin JP, et al.: Cholangite sclerosante
après traitement chirugical de kystes hydatiques du foi. Role
probable de la formolisation des voies y biliaires. Gastroenterol
Clin Biol. 1985;9:113-6.
85- Teres J, Gomez Moli J, Bruguera M, et al.: Sclerosing cholangitis
after surgical treatment of hepatic echinococcal cystic. Am J
Surg 1984;148:694-7.
86- Belghiti J, Benhamou J, Houry S, et al.:Caustic sclerosing
cholangitis. Arch Surg 1986;121:1162-5.
87- Filice C, Brunetti E: Use of PAIR in human cystic echinoccosis.
Acta Tropica 1997; 64:95-107
88- Mohaddam SN. Percutaneous needle aspiration with or without
Albendazol for uncomplicated Hepatic Hydatid Cysts. The
Cochrane Library, Issue 1, 2004
89- Khuroo MS et al. Percutaneous drainage compared with surgery
for hepatic hydatid cysts. N Eng J Med. 1998 Feb 5; 338 (6):391-2
90- Keshmiri M et al. Albendazole vs Placebo in treatment of
echinococcosis. Transactions of The Royal Society of Medicine
and Hygiene. 2001, March-April
91- Dautovic-Krkic S et al. Praziquantel in the prevention of
recurrence of human echinococcosis. Medicinski Archiv, 2002,
vol 56, 5-6, 263-66
92- Smego RA et al. PAIR plus Albendazole or Mebendazole for
hepatic cyst echinococcosis. A metaanalisis. Clinical Infectious
Diseases, 2003; 37: 1073-83
 AMIBIASIS
Dr. Ramón Carmona-Sánchez*
INTRODUCCIÓN.
El término amibiasis se refiere a la infección por
Entamoeba histolytica en sus diferentes presentaciones
clínicas. Esta parasitosis tiene distribución mundial y es
un problema de salud en países tropicales que se relaciona
en forma íntima con condiciones de pobreza y deficiente
higiene (1). El conocimiento actual que se tiene del
parásito ha permitido redefinir la epidemiología de este
padecimiento y entender de mejor forma la enfermedad.
EPIDEMIOLOGIA.
La infección por Entamoeba histolytica es ubicua pero la
mayor incidencia se observa en lugares de bajo nivel
económico y pobre saneamiento ambiental. Se calcula
que más de 40 millones de personas desarrollan colitis o
formas extra-intestinales de la enfermedad cada año y
que más de 40 mil mueren por esta causa en el mismo
período de tiempo (2). El patrón de la infección es
endémico y se presenta en forma predominante en climas
templados y países tropicales donde las aguas
contaminadas se emplean para el riego de vegetales y
hortalizas. La mayoría de los individuos afectados son
portadores asintomáticos del protozoario que se
comporta como un comensal luminal.
Desde hace casi 80 años la observación de que algunos
pacientes infectados por amibas presentaban
enfermedades invasoras graves y otros cursaban
completamente asintomáticos llevó a plantear la
posibilidad de la existencia de distintas especies del
parásito. La evidencia científica se fue acumulando hasta
que en 1997, la Organización Mundial de la Salud
reconoció dos distintos tipos de amibas: la Entamoeba
hystolitica y la Entamoeba dispar (3). La Entamoeba
histolytica es la causante de colitis, invasión tisular y de
las formas extra-intestinales de la enfermedad. Por el
contrario, la Entamoeba dispar no se asocia con
enfermedad alguna ni parece tener potencial patógeno.
Estas dos especies son morfológicamente indistinguibles
pero pueden diferenciarse mediante el análisis de
antígenos e isoenzimas obtenidas de cultivos. El
(*): Médico titular. Centro Médico del Potosí, San Luis Potosí,
México.
Secretario de Actas de la Asociación Mexicana de
Gastroenterología
Miembro del Comité Editorial de la Revista de
Gastroenterología de México
344 Asociación Interamericana de Gastroenterología
reconocimiento y diferenciación de ambos parásitos ha
redefinido la epidemiología de la amibiasis.
La amibiasis es una infección mundial, con mucha mayor
prevalencia en países en desarrollo donde las condiciones
económicas y de sanidad son deficientes. Las áreas mas
afectadas son México, América Central y algunas partes
de América del Sur, India y África. El reconocimiento de
la E. dispar ha modificado de manera importante el
concepto de la epidemiología de la amibiasis. Ahora
sabemos que la infección por este parásito no patógeno
es 10 veces mas frecuente (6) y solo el 10-12% de los
infectados desarrollan enfermedad por E.histolytica (7).
Estudios de seroprevalencia en México han demostrado
que el 8% de la población tiene anticuerpos contra amiba
(que solo pudieron generarse en respuesta a la invasión
del parásito), que la infección es endémica, afecta en todas
las edades aunque en mucho más frecuente al inicio de
la etapa escolar y no parece tener relación con las
condiciones climáticas del país (8).
En países desarrollados la infección generalmente se
observa en emigrantes provenientes de zonas endémicas.
Es una causa infrecuente de diarrea del viajero y el riesgo
es aún menor si el período de estancia en países tropicales
es menor a 4 semanas. En países desarrollados las
poblaciones de mayor riesgo para contraer la enfermedad
son los pacientes confinados a asilos o instituciones de
confinamiento y los homosexuales activos.
PATOGÉNESIS.
La E.histolytica es un eucariote atípico con organización
microscópica peculiar. El parásito carece de la mayoría
de los organelos y componentes citoplasmáticos
celulares. Su material genético se caracteriza por un
inusual número de secuencias repetitivas y gran
plasticidad (4). La E.histolytica expresa múltiples fenotipos
durante su migración siendo los mejor reconocidos la
presencia de seudópodos y la formación del uroide, un
apéndice formado por invaginaciones membranales, que
generan el movimiento celular. Durante su migración el
citoesqueleto de actina cambia y se modifica en respuesta
a señales del medio ambiente externo dando como
resultado el desplazamiento de este micro-organismo.
El parásito existe en dos formas en la naturaleza: el quiste
y el trofozoíto. El quiste es la forma de transmisión
mientras que el trofozoíto es la forma invasora del parásito.
El principal reservorio de la E. histolytica es el humano,
aunque amibas con morfología similar se han encontrado
en otras especies. La transmisión es mediante la ingestión
de quistes en el agua o alimentos contaminados aunque
se ha demostrado transmisión fecal-oral en homosexuales
activos. El quiste puede mantenerse viable en el ambiente
hasta por 4 semanas y la ingestión de uno solo pueda causar
enfermedad en humanos en quienes, sin embrago, solo se
ha podido producir infección experimental inoculando 2 a
4 mil. El quiste pasa al estómago e intestino delgado donde
se convierte en trofozoito que invade la mucosa del colon
manifestando propiamente la colitis en un período
promedio de incubación de 3 semanas.
El proceso patogénico de la E. histolytica es un fenómeno
multifactorial que ocurre en diferentes pasos : adhesión,
proceso citotóxico-citolítico y fagocitosis Al iniciar la
infección sintomática, los trofozoitos presentes en la luz
intestinal penetran la mucosa y se adhieren a las láminas
subyacentes. La adhesión de este microorganismo al
epitelio del huésped se establece mediante lectinas y
adhesinas (5). Los mamíferos que no expresan lectinas
en la superficie de sus células intestinales son resistentes
a la infección por E. histolytica. La lectina también parece
jugar un papel importante en la inmunidad pues se ha
demostrado que niños con anticuerpos IgA contra este
elemento desarrollan la forma invasora de la infección
con menor frecuencia. La adhesión también se ve
favorecida por la liberación de proteasas que degradan
componentes de la matriz extracelular como la
fibronectina y la laminina. El parásito forma amebaporos,
una familia de péptidos que forma aberturas en la lámina
bilipídica de las paredes celulares del huésped causando
su destrucción. Se ha observado cambios notables en la
permeabilidad intestinal al parecer por disrupción de las
uniones celulares protéicas.
Una vez que el parásito invade la mucosa se observa una
reacción inflamatoria convencional con la participación
de leucocitos y macrófagos que causan necrosis y lisis
del tejido afectado, además de la activación del sistema
de complemento del huésped. Así, la amiba no es la única
responsable de la destrucción celular y esta secuencia de
hechos puede observarse en forma más notable en el
absceso hepático amibiano.
La invasión del parásito a los tejidos del huésped causa
una respuesta serológica positiva con niveles elevados
de anticuerpos desde estadíos tempranos de la
enfermedad. Los anticuerpos pueden detectarse hasta por
3 años pero no existe una correlación directa entre los
niveles detectados y la condición clínica del enfermo.
Estos anticuerpos no confieren protección pues la
infección puede recurrir aún en presencia de títulos
elevados y deben considerarse solo como indicadores de
que el parásito ha invadido los tejidos en el pasado
relativamente reciente.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
La infección por E.histolytica tiene un amplio espectro de
presentaciones clínicas desde el estado de portador
asintomático, la amebiasis intestinal y las diferentes
formas extra-intestinales.
Portador Asintomático.
El estado de portador asintomático ha sido motivo de
consideraciones especiales desde el reconocimiento de
la E. dispar que carece de potencial patógeno. La gran
mayoría de los pacientes en quienes se detectan quistes
de amiba en el examen de las heces son portadores de E.
dispar y el 90% de los pacientes con E. histolytica son
asintomáticos. La indicación de tratamiento en estos
enfermos no se basa en la detección del parásito por sí
mismo sino en el cuadro clínico general del enfermo como
se comentará en las siguientes secciones. Cuando los
portadores son seguidos a lo largo del tiempo es raro
observar síntomas de amibiasis intestinal o absceso
hepático (9).
Amibiasis intestinal
intestinal..
El inicio de la amibiasis intestinal es subagudo con
manifestaciones clínicas que se presentan por 2 a 4
semanas. El síntoma cardinal es la presencia de diarrea
que puede ser desde leve hasta grave y sanguinolenta,
habitualmente frecuente pero en escasa cantidad,
acompañada de moco en las heces y tenesmo rectal. Se
pueden observar diversos grados de dolor abdominal
generalmente difuso, tipo cólico, que cede al evacuar y
se asocia a distensión. La pérdida de peso se observa en
la mitad de los casos. La fiebre se presenta en 1 a 3 de
cada 10 enfermos y casi siempre se asocia a la presencia
de sangre en las heces. Las formas de presentación más
graves son el colon tóxico y la colitis fulminante que
aunque se observan en muy pocos casos tienen una
mortalidad superior al 40%.
Amebiasis eextra-intestinal
xtra-intestinal
xtra-intestinal..
La forma más frecuente de presentación extra-intestinal
de la amibiasis es el absceso hepático (10). Se acepta que
todo absceso hepático es precedido de la invasión del
parásito a la pared intestinal con paso de trofozoitos al
torrente sanguíneo venoso portal aunque otras rutas
como la peritoneal no pueden descartarse. Una vez en el
parénquima hepático comienza el proceso patogénico de
la E.histolytica: adhesión, efecto citotóxico y fagocitosis.
El absceso hepático amibiano es un área bien definida
donde el parénquima ha sido remplazado por material
necrótico rodeado de tejido hepático congestivo. Su
tamaño varía considerablemente y en estudios de autopsia
fluctúa entre 5 y 15 cm de diámetro. El absceso hepático
amibiano se ubica de forma predominante en el lóbulo
derecho y generalmente es único. Es posible detectar
abscesos en el lóbulo izquierdo en el 35% de los casos y
lesiones múltiples en el 16% que generalmente se
correlacionan con una evolución más tórpida (figura 1).
345

FIGURA 1: ABSCESO HEPÁTICO AMIBIANO MÚLTIPLE
El absceso hepático amibiano se puede observar en
cualquier grupo de edad pero es más frecuente en
hombres entre los 20 y 40 años de edad. Los signos y
síntomas de esta enfermedad pueden variar pero los datos
característicos son fiebre y hepatomegalia dolorosa. La
fiebre generalmente se presenta en forma aguda, con
elevaciones térmicas hasta de 40 grados Celsius,
precedidas por escalofrío y seguida de diaforesis profusa.
El dolor es de intensidad variable, generalmente es
constante pero se exacerba con la inspiración profunda y
al caminar. La irradiación del dolor puede sugerir la
ubicación de la lesión. Los abscesos del lóbulo derecho
en contigüidad con el diafragma pueden causar dolor
referido al hombro o escápula ipsilateral ,mientras que
los que se encuentran próximos a la pared costal causan
dolores en puntos muy bien definidos. Los abscesos del
lóbulo izquierdo causan dolor en epigastrio y hombro
izquierdo. Cerca del 30% de los enfermos con abscesos
del lóbulo derecho tienen tos productiva. Otros síntomas
menos específicos, pero comunes en esta enfermedad,
son la hiporexia, nausea, vómito y pérdida de peso. Solo
uno de cada tres pacientes presenta diarrea en forma
concomitante. La ictericia y la coluria son poco frecuentes
pero se asocian a mal pronóstico. El absceso hepático
amibiano puede extenderse a órganos vecinos
principalmente pulmón y pericardio (11). Una vez que
ocurre la ruptura a la cavidad torácica se advierte un
intenso dolor pleural. Si se establece comunicación con
el parénquima pulmonar el enfermo puede presentar
expectoración de abundante material purulento oscuro y
disnea. La comunicación con el pericardio puede causar
taponamiento.
El absceso cerebral es una manifestación rara de la amibiasis
que resulta de la diseminación hematógena del parásito. Los
abscesos se manifiestan de manera inespecífica
dependiendo de la ubicación de las lesiones ocupativas, los
síntomas se desarrollan en forma abrupta y con una rápida
evolución hacia la muerte en muchos de los casos.
346 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Otras formas de presentación ocasionalmente observadas
son los abscesos esplénicos, renales, las fístulas recto -
vaginales y la amibiasis cutánea en la región perineal que,
a diferencia del resto de las manifestaciones extra-
intestinales, es mucho más frecuente en homosexuales
activos.
DIAGNÓSTICO.
Exámenes generales de laboratorio.
La biometría hemática es de poco valor en la mayoría de
las formas de amibiasis intestinal excepto en las más
graves donde se observa leucocitosis. El 90% de los
pacientes con absceso hepático amibiano presentan
también leucocitosis (> 15 x 109 células/L) y 5% tienen
reacción leucemoide. También es posible detectar anemia
leve en estos enfermos. La elevación de la fosfatasa
alcalina se encuentra en casi la mitad de los pacientes
con abscesos hepáticos y se considera un indicador
bioquímico de la enfermedad. Otros datos como
hiperbilirrubinemia e hipoalbuminemia pueden
observarse pero son inespecíficos.
Análisis microscópico de las heces
microscópico heces..
El análisis de las heces al microscopio tiene poco valor
en el diagnóstico de la amibiasis. Se deben analizar como
mínimo 3 muestras debido a la excreción intermitente
del parásito, deben ser observadas por personal con
experiencia y la sola identificación de quistes no es
indicativo de enfermedad pues E. histolytica y E. dispar
son indistinguibles por este método. La observación de
trofozoítos hematófagos en las heces recolectadas en
fresco puede apoyar el diagnóstico de amibiasis intestinal
invasora pero su detección es muy poco frecuente e
inespecífica pues también se han encontrado eritrocitos
fagocitados por E.dispar. El análisis microscópico de las
heces carece de valor en el absceso hepático debido a la
baja frecuencia de amibiasis intestinal concomitante.
Detección de antígenos.
El empleo de anticuerpos monoclonales que se unen a
antígenos específicos de E.histolytica presentes en el
suero o las heces permite diferenciar las formas patógenas
del parásito de la E.dispar. Existen pruebas disponibles
en forma comercial que se basan en técnicas de ELISA,
radioinmunoensayo e inmunoflourescencia (12). Tienen
la ventaja de ser específicas, fáciles de usar, mucho más
sensibles que el examen microscópico y detectan la
infección en forma más temprana y confiable.
Serología
ología..
Serología
La serología es una herramienta útil y específica para
detectar infección por E.hystolitica. Los anticuerpos se
desarrollan una semana después de la invasión tisular,
alcanzan su nivel máximo durante el segundo o tercer
mes y persisten por varios meses e incluso por años. Por
esta razón, la detección de anticuerpos en suero no indica
el estado actual de la infección pero su ausencia si la
excluye. La serología es una prueba especialmente útil en
países con baja prevalencia de la infección y su detección
alerta al clínico en las formas más graves de la enfermedad
como el absceso hepático. Existen varias técnicas
disponibles pero la hemoaglutinación indirecta y la basada
en la técnica de ELISA son las más sensibles. En todos los
casos la combinación de estudios serológicos y la
determinación de antígenos es el mejor abordaje
diagnóstico (13)
Estudios estructurales del colon.
La observación directa de la mucosa del colon mediante
estudios endoscópicos permite detectar cambios
inespecíficos de la mucosa y úlceras. Estos
procedimientos deben realizarse en casos seleccionados
y con extrema precaución ante el riesgo de perforación.
Las biopsias pueden proporcionar información adicional
al identificar al parásito y en el diagnóstico diferencial de
masas cecales granulomatosas conocidas como
amebomas. La colonoscopia no se recomienda en forma
rutinaria y debe practicarse solo en casos de duda
diagnóstica.
Estudios de imagen.
Las técnicas de imagen son útiles en las diferentes formas
de amibiasis extraintestinal, principalmente en el absceso
hepático. El ultrasonido es el estudio inicial de elección
cuando se sospecha esta lesión. Es posible observar
imágenes hipo ecoicas de bordes bien definidos en el 75
a 90% de los pacientes con absceso hepático amibiano
(figura 2). La tomografía axial computarizada puede
mostrar lesiones hipodensas con bordes finos que FIGURA 3: RADIOGRAFÍA DE TÓRAX DE UN PACIENTE CON
refuerzan con el medio de contraste y es de gran utilidad ABSCESO HEPÁTICO AMIBIANO DONDE SE OBSERVA LA
para establecer el diagnóstico diferencial con otras masas
ELEVACIÓN CARACTERÍSTICA DEL HEMIDIAFRAGMA DERECHO.
hepáticas o para dirigir el drenaje.

FIGURA 2: IMAGEN HIPOECOICA CARACTERÍSTICA DEL
ABSCESO HEPÁTICO AMIBIANO
La radiografía de tórax en estos pacientes muestra con
frecuencia elevación del hemidiafragma derecho (figura
3) y en ocasiones derrame pleural o zonas de infiltrado
basal.
TRATAMIENTO.
Estado de portador
portador..
La conducta ante la detección de quistes de amiba en
sujetos asintomáticos no está claramente establecida. Es
muy común el uso indiscriminado de amebicidas para el
tratamiento de síntomas digestivos inespecíficos como
el meteorismo o el dolor abdominal aunque también es
posible que no se indique tratamiento asumiendo que los
quistes detectados son de E.dispar. Se ha recomendado
que aún la infección asintomática por E.histolytica sea
tratada ante el riesgo de desarrollar amibiasis invasora
(14). Es probable que esta práctica no se esclarezca hasta
que las pruebas de detección de antígenos sean
ampliamente utilizadas.
Amibiasis intestinal
intestinal..
El metronidazol es el tratamiento de elección de la colitis
amibiana invasora. A dosis de 500 a 750 Mg. por vía oral
cada 8 h durante 10 a 14 días en adultos y 50 Mg. por
kilogramo de peso divididos en tres dosis durante el
mismo período de tiempo en niños; su efectividad es
superior al 90%. El metronidazol deteriora los
movimientos, afecta el metabolismo energético y lesiona
directamente el material genético del parásito. Es
importante recordar al paciente que debe evitar el
consumo de bebidas alcohólicas por el riesgo de presentar
efecto antabuse. La administración de este fármaco se
asocia frecuentemente a dolor epigástrico, nausea, vómito
y mal sabor de boca lo que con frecuencia interfiere en el
tratamiento.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 347

El tinidazol y el ornidazol son fármacos alternativos con
elevada efectividad que pueden ser empleados por
períodos mas breves de tiempo pero con restricciones
similares a las recomendadas para el metronidazol. Ambos
medicamentos actúan principalmente sobre el material
genético del parásito. El ornidazol se ha asociado a
hepatotoxicidad y colestasis (15).
La dehidroemetina es un amebicida efectivo pero que se
ha asociado a cardiotoxicidad por lo que su empleo requiere
de estrecha vigilancia. La dosis habitual es de 1 Mg. por
kilogramo por día con un máximo de 60 Mg. por dosis,
administrado por vía intramuscular hasta por 10 días. La
asociación de dehidroemetina con metronidazol no
incrementa en forma significativa la respuesta al
tratamiento y si aumenta la toxicidad.
La cloroquina también ha sido utilizada a dosis de 1 gramo
por vía oral al día durante 2 a 5 días, seguidos de 500 mg/
día por 2 a 3 semanas. En niños la dosis inicial en de 15
mg/kg/día durante 2-5 días seguida de 5 mg/kg/día por 2
semanas.
Una vez que ha terminado el tratamiento seleccionado
para la amibiasis invasora es recomendable dar un
tratamiento que elimine los quistes diseminados en la
luz intestinal. Aun cuando el metronidazol es un agente
intestinal efectivo se requiere la administración de un
fármaco con acción luminal. La diyodo-hidroxi-quinoleína
administrada por vía oral durante tres semanas es el
tratamiento más frecuentemente indicado (650 Mg. tres
veces al día en el adulto y 30-40mg/Kg. de peso dividido
en tres dosis en niños). La paramomicina es un
aminoglucósido pobremente absorbido que también se
ha recomendado. Siempre es conveniente verificar que
el parásito haya desaparecido pues ningún esquema es
totalmente efectivo y pueden ser necesarios tratamiento
complementarios.
Absceso hepático amibiano
amibiano..
Las mismas recomendaciones establecidas para el
tratamiento de la amibiasis invasora son aplicables en el
absceso hepático amibiano. El esquema de primera
elección es el metronidazol seguido de diyodo -
hidroxiquinoleína como antiparasitario luminal. Es
posible lograr una buena respuesta administrando el
metronidazol por vía oral (16) pero en pacientes
gravemente enfermos es recomendable la administración
intravenosa a dosis de 500 a 750 Mg. (7.5 mg/kg en niños)
cada 6 horas con lo que habitualmente se observa mejoría
en 3 días con una efectividad del 95%. Los fármacos de
segunda elección son el tinidazol y la paramomicina (17).
Otras formas de tratamiento deben contemplarse en el
absceso hepático amibiano (18). El drenaje percutáneo
guiado mediante métodos de imagen se ha convertido en
una técnica útil cuando existe un inminente riesgo de
ruptura, cuando la respuesta al tratamiento ha sido lenta
o cuando se sospecha asociación con absceso piógeno
(19). Se prefiere evacuar los abscesos en su totalidad y
no dejar drenajes a derivación ante el riesgo de
contaminación. El drenaje quirúrgico se reserva para
abscesos rotos o comunicados hacia órganos vecinos
abdominales o torácicos.
348 Asociación Interamericana de Gastroenterología
VACUNA.
Existe evidencia epidemiológica acerca del desarrollo de
inmunidad contra el parásito. Es un hecho bien
reconocido que la presencia de absceso hepático
amibiano confiere protección contra el desarrollo de otros
abscesos a lo largo de la vida de quienes lo han padecido.
Se han hecho intentos por desarrollar una vacuna que
estimule la producción de IgA mucosa e IgG sérica, pero su
producción aún se encuentra en etapa experimental (20).
CONCLUSIONES.
· La amibiasis en una enfermedad parasitaria ubicua con
alta prevalencia en países en vías de desarrollo.
· Actualmente se reconoce dos especies de amibas:
Entamoeba dispar la que carece de potencial patógeno
y Entamoeba histolytica causante de infección
invasora.
· Las formas de presentación clínica de la amibiasis
abarcan el portador asintomático, la amibiasis
intestinal y las formas extra-intestinales.
· El absceso hepático amibiano es la forma extra-
intestinal más frecuente de esta parasitosis.
· El análisis microscópico de las heces es de poco valor
en el diagnóstico. La detección de antígenos es muy
útil en la amibiasis intestinal. La serología negativa
ayuda a descartar infección invasora. La observación
directa del colon y los estudios de imagen son útiles
en casos seleccionados.
· El tratamiento de elección en la infección invasora es
el metronidazol seguido de un agente con acción
luminal.
· El drenaje es un procedimiento útil en casos especiales
de absceso hepático amibiano.
PALABRAS CLAVE.
Amibiasis, quiste, trofozoito, Entamoeba dispar, Entamoeba
histolytica, absceso hepático, metronidazol.
Nota: Las figuras son propiedad del autor.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Morales-Espinoza EM, Sánchez-Pérez HJ, García-Gil M del M,
Vargas-Morales G, Méndez-Sánchez JD, Pérez-Ramírez M.
Intestinal parasites in children, in highly deprived areas in the
border region of Chiapas, México. Salud Publica Mex
2003;45:379-88.
2. Li E, Stanley SL Jr. Protozoa. Amebiasis. Gastroenterol Clin North
Am 1996;25:471-92.
3. Ackers J, Clarck CG, Diamond LS, et al. Amoebiasis. Bull World
Health Org 1997; 72: 97-100.
4. Petri WA Jr. Pathogenesis of amebiasis. Curr Opin Microbiol 2002;
5: 443-7).
5. Espinosa-Cantellano A, Martínez-Palomo A. Pathogenesis of
intestinal amebiasis: from molecules to disease. Clin Microbiol
Rev 2000; 13: 318-31
6. Kebede A, Verweij JJ, Petros B, Polderman AM. Misleading 13. Tanyuksel M, Petri WA Jr. Laboratory diagnosis of amebiasis.
microscopy in amoebiasis. Trop Med Int Health 2004; 9: 651-2. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 713-9.
7. World Health Organization. Amoebiasis. Wkly Epidemiol Rec 14. Haque R,Huston CD, Hughes M, Houpt E, Petri WA Jr. Amebiasis.
1997; 72: 97-98 N Engl J Med 2003 17;348:1565-73.
8. Caballero-Salcedo A, Viveros-Rogel M, Salvatierra B, Tapia-Conyer 15. Tabak F, Ozaras R, Erzin Y, Celik AF, Ozbay G, Senturk H.
R, Sepúlveda-Amor J, Gutiérrez G, Ortiz-Ortiz L. Seroepidemiology Ornidazole-induced liver damage: report of three cases and review
of amebiasis in México. Am J Trop Med Hyg 1994; 50:412-9. of the literature. Liver Int 2003;23:351-4.
9. Blessmann J, Ali IK, Nu PA, Dinh BT, Viet TQ, Van AL, Clark CG, 16. Torre A, Kershenobich D. Amebic liver abscess. Ann Hepatol 2002;
Tannich E. Longitudinal study of intestinal Entamoeba histolytica 1: 45-7.
infections in asymptomatic adult carriers. J Clin Microbiol.
2003;41:4745-50. 17. Wells CD, Arguedas M. Amebic liver abscess. South Med J
2004;97:673-82.
10. Kershenobich D, Carmona-Sánchez R. Amoebic diseases. In: Shiff
ER, Sorrell MF, Maddrey WC, editors. Schiff ’s diseases of the liver. 18. Kershenobich D, Torre-Delgadillo A, Olivera MA. Amoebic diseases.
Eighth edition. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. pp 1527- In: Shiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, editors. Schiff ’s diseases of
1532. the liver. 9th edition. Philadelphia: Lippincott-Raven; 2002. pp
1499-1508.
11. Shamsuzzaman SM, Hashiguchi Y. Thoracic amebiasis. Clin Chest
Med. 2002;23:479-92. 19. Olivera MA, Kershenobich D. Pyogenic liver abscess. Curr Treat
Opt Gastroenterol 1999; 2: 86-90.
12. Gonzalez-Ruiz A, Haque R, Rehman T, Aguirre A, Hall A, Guhl F,
Warhurst DC, Miles MA. Diagnosis of amebic dysentery by 20. Miller-Sims VC, Petri WA Jr. Opportunities and obstacles in
detection of Entamoeba histolytica fecal antigen by an invasive developing a vaccine for Entamoeba histolytica. Curr Opin
strain-specific, monoclonal antibody-based enzyme-linked Immunol. 2002;14:549-52.
immunosorbent assay. J Clin Microbiol 1994;32:964-70.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 349

Tuberculosis Abdominal
César Soriano Alvarez*
INTRODUCCIÓN
La tuberculosis constituye un problema de salud pública,
por su alta incidencia y mortalidad, especialmente en
zonas con deteriorada condición socioeconómica como
Latinoamérica y también en países desarrollados por
influencia de la infección por VIH.1-4
La tuberculosis abdominal (TA) es reconocida desde la
antigüedad y ya Hipócrates describía: “si la diarrea ataca a
un enfermo de tisis, es preludio de muerte”.1,2,10
Se considera como TA, el compromiso del tracto
gastrointestinal, peritoneo, mesenterio, ganglios linfáticos
abdominales, hígado, bazo y páncreas.3
Las manifestaciones clínicas de la TA son muy variadas,
por lo que debe mantenerse una elevada sospecha clínica
y recurrir en muchos casos a pruebas invasivas para el
diagnóstico preciso. El diagnóstico precoz permite el
tratamiento oportuno, mejorando el pronóstico. La
presente revisión desarrolla todos estos aspectos de la
enfermedad.
EPIDEMIOLOGÍA
La tuberculosis (TBC), como se mencionó, constituye un
problema de salud pública, estimándose que la mitad de
la población mundial se encuentra infectada, ocurriendo
anualmente 8 a 10 millones de casos de TBC activa y 3
millones de muertes.1-3
La incidencia de la enfermedad disminuyó en países
desarrollados, hasta el rebrote asociado a la epidemia de
infección por el virus de inmunodeficiencia humana
(VIH).1-4 La incidencia sin embargo se ha mantenido alta
en países subdesarrollados de Asia, África y América
Latina. En 1999, según las notificaciones a OPS/OMS, 6%
de todos los casos de TBC del mundo, correspondieron a
la región de las Américas. Aproximadamente 50% de casos
los notifican Brasil (33%) y Perú (17%); sin embargo las
tasas de incidencia por 100 000 hab. son mayores en Perú
(155), que en Brasil (48).5
(*): Médico Jefe del Servicio de Gastroenterología – Hospital
Nacional Edgardo Rebagliati Martins – EsSalud, Lima –
Perú
(**): Médico Asistente de Gastroenterología del Hospital Militar
Central, Lima - Perú
350 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Fernando Palacios Salas**
En general las personas con más riesgo de enfermedad
son las de condición socieconómica baja, inmigrantes,
desnutridos, drogadictos y los infectados por VIH. El
grupo etáreo más afectado está entre los 25-45 años.1-3
Sólo el 10-15% de los casos de TBC son extrapulmonares;
sin embargo, esta cifra alcanza el 50% en pacientes
infectados por VIH.1-3 La TA es una forma infrecuente de
TBC extrapulmonar y algunos autores la ubican después
de la linfática, génito-urinaria, ósea, miliar y meníngea.1-
3
La localización abdominal más frecuente es la íleo-cecal
y peritoneal.1,2,6 No se tienen datos registrados en la OPS
sobre la incidencia específica de TA.
PATOGENIA
El agente causal de la TA es el Mycobacterium
tuberculosis. Además, en zonas pobres, con inadecuada
pasteurización de lácteos, puede aún observarse casos
producidos por Mycobacterium bovis.1-3,9,10
Las rutas que sigue el bacilo para localizarse en el
abdomen son diversas:
1. Vía hematógena: a partir de un foco primario
pulmonar y su bacteriemia inicial, o a partir de una
TBC pulmonar activa o miliar.1-3,9,10 Esta es la forma
principal de desarrollo de TBC peritoneal, a través de
reactivación de focos tuberculosos latentes,
sembrados en peritoneo en la bacteriemia inicial.2
2. Vía oral: a través de la deglución de esputo infectado
con bacilo ácido -alcohol resistente (BAAR),
procedente de un foco pulmonar activo u orofaríngeo.
Ruta importante en la TBC intestinal. El
Mycobacterium bovis es también ingerido por esta vía
en leche contaminada.1-3,9,10
3. Por contigüidad: por extensión directa del BAAR a partir
de órganos adyacentes, como los genitales internos
femeninos, en el caso de TBC peritoneal. La TBC de
esófago se adquiere principalmente por contigüedad,
desde un foco pulmonar activo, ganglios mediastinales
o cuerpos vertebrales afectados.1-3,9,10
PATOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN
La TA puede comprometer cualquier segmento del tracto
gastrointestinal, pero afecta principalmente la región íleo-
cecal y peritoneo, (tabla 1). 2,6,9,11 Esto se debe al
linfotropismo del bacilo y a la gran cantidad de tejido
 Tabla 1. Localización de la tuberculosis abdominal
Marshall (2)
1993
Meta-anál
Gastrointestinal 297 (49%)
Esófago 1 1
Estómago 6 2
Duodeno 1 2
Yeyuno-íleon 104
Ileo-cecal 124
Apéndice 3
Colon 36
Ano-recto 22
Peritoneal 257 (43%)
Enteroperitoneal
Linfadenitis mesentérica 48 (8%)
602
linfoide en el área íleo-cecal; además en esta región hay
éstasis fisiológica del contenido luminal, mayor absorción
de líquidos y electrolítos y poca actividad digestiva, todo
lo cual aumenta el contacto del BAAR con la mucosa.9,10
La TBC gastrointestinal macroscópicamente se presenta
en forma ulcerativa (50%), hipertrófica (15%), mixta (30%)
o con estenosis fibrosa (5%).10 Las ulceraciones se deben
a endarteritis e isquemia de la mucosa. Las formas
hipertróficas se producen por proliferación fibroblástica
en la submucosa y subserosa.1-3,9,10
La TBC peritoneal puede ser exudativa (96-97%) o
fibroadhesiva (seca).1-3,9,10
La lesión histológica característica es el granuloma
caseoso o tuberculoma, con necrosis central y presencia
de linfocitos, células plasmáticas, células epiteliodes y
células gigantes de Langhans en la periferia.1,2,9,10 Sin
embargo, más de la mitad de granulomas encontrados
no son caseosos. En menos de la mitad de los casos se
logra identificar el BAAR mediante tinción histológica con
Ziehl-Neelsen o con cultivo en medio de Lowenstein-
Jensen.1-3
CUADRO CLÍNICO
El cuadro clínico es muy variado, por eso se conoce a la
TA como “la gran simuladora”.1,2
Se suele presentar en personas entre los 25 y 45 años. El
comienzo de la enfermedad es insidioso, con una
evolución entre 1-6 meses en promedio. 1-3,,6-14 Sin
embargo, hasta el 20% de TBC gastrointestinal, puede
debutar con alguna complicación, como obstrucción y
con un tiempo de enfermedad menor a un mes.2,3
Los síntomas y signos de la enfermedad pueden agruparse
en:1,9,48,55
· Generales: astenia, hiporexia, fiebre, diaforesis nocturna
· Locales: según el segmento afectado. En la TBC
peritoneal predominan el dolor y distensión abdominal
por ascitis. En la TBC íleo-cecal el dolor, síntomas
obstructivos, masa, etc.
Iwaki (9) Yriberry (6) Uygur (11)
1994 1998 2003
Perú Perú Turquía
68 (48.5%) 23 (40.4%) 15 (48%)
2
14
2
46 (33.0%) 25 (43.9%) 11 (35%)
26 (18.5%) 9 (16%)
5 (16.8%)
140 57 31
· De focos asociados: clínica de TBC pulmonar,
genitourinaria, etc.
Los síntomas y signos más frecuentes según distintos
autores son: disminución de peso, dolor abdominal,
diarrea, fiebre y ascitis (tabla 2).2,6,9,11,14,54.
Diversos investigadores encuentran asociación con TBC
pulmonar activa en 4-21% y con hallazgos radiológicos
torácicos anormales (TBC activa e inactiva) en 37-62%.2,3
En países subdesarrollados, la asociación con TBC
pulmonar activa y con hallazgos radiológicos torácicos
anormales es mayor, alcanzando el 75% y 82%
respectivamente.6-10
Clínicamente el paciente puede debutar con
complicaciones. La más frecuente es la obstrucción,
presente hasta en el 20% de TBC gastrointestinal.2,3,6,9,53
La perforación y las fístulas se dan en el 5%.2,9,41,52 La
hemorragia es poco frecuente,2,3 más aún la forma masiva
(debido a que las ulceraciones se producen por
endarteritis, por lo que son poco irrigadas); hay autores
que no las describen,6,10 mientras que otros las reportan
hasta en el 16%.9
LABORATORIO
Las alteraciones encontradas son diversas e inespecíficas.
Se observa algún grado de anemia en 59-82%, 1,6,9
linfocitosis relativa en 15%,1 más de 400 000 plaquetas
en 17-55%. La velocidad de sedimentación globular está
elevada en 90-98%.1,6
En las pruebas de función hepática, se encuentra
hipoalbuminemia en 15%.1 Iwaki y col. 9 hallan albúmina
menor de 3.5g/dl en el 75% y globulinas mayor de 2.7g/dl
en 78%, debido al menor nivel socio-económico y carente
estado nutricional de la población de estudio.
La prueba con el derivado proteico purificado (PPD), es
positiva en 70-86% de casos; sin embargo, su utilidad es
limitada en zonas con alta incidencia de tuberculosis,
puesto que no distingue entre infección y enfermedad.1
Recientemente se está utilizando la prueba de inmuno-
absorbancia ligada a enzimas (ELISA), para detectar
anticuerpos IgG contra el bacilo tuberculoso en distintos
Asociación Interamericana de Gastroenterología 351
 Tabla 2. Síntomas y signos frecuentes de tuberculosis abdominal
Marshall (2) Iwaki (9) Ortega (54) Yriberry (6) Al Muneef (14) Uygur (11)
1993 1994 1994 1998 2001 2003
(%) Meta-anál Perú Colombia Perú Arabia Saudi Turquía
Disminución peso (37-87) 111 (80) 12 (100) 47 (81) 31 (68) 16 (51)
Diarrea crónica (9-27) 102 (73.5) 45 (78) 18 (39) 10 (32)
Dolor abdominal (36-93) 95 (68) 8 (75) 42 (73) 32 (70) 16 (51)
Fiebre (54-100) 92 (66) 41 (71) 32 (70) 4 (13)
Ascitis (51-100) 58 (42) 29 (50) 28 (61) 12 (38)
Total pacientes n 140 12 57 46 31

fluidos corporales. En suero tiene una sensibilidad de 80%
y una especificidad de 90%.1,2,3
El estudio de líquido ascítico es muy importante para el
diagnóstico de peritonitis tuberculosa. Es de color
amarillo citrino en 76%, lechoso en 9.5%, hemorrágico
en 9.5% e incoloro en 5%;9 de aspecto turbio en 90.5%.9
Las proteínas son mayores a 2.5g/dl en 95%1,2 y mayores a
3.5g/dl en 61%;9 la gradiente de albúmina entre suero y
líquido ascítico es menor de 1.1g/dl.1-3,6,9 La celularidad
está incrementada, hallándose entre 150-4000 leucocitos/
mm3, a predominio de mononucleares.1,2 Además con
frecuencia se encuentran eritrocitos. La glucosa en líquido
ascítico está disminuida y la relación de glucosa entre
líquido ascítico y suero es menor a 0.96 en 76%.3,8,13
El aislamiento del BAAR en líquido ascítico es poco
frecuente, lográndose en menos de 3% con frotis y tinción
de Ziehl-Neelsen y en menos de 20% con cultivo en medio
Lowenstein-Jensen. Se describe que el rendimiento puede
subir hasta 53-83%, cuando se analiza de 500-1000ml de
líquido ascítico concentrado por ultracentrifugación.3,7 El
inconveniente es que el cultivo demora 4-8 semanas.
Así surgió la necesidad de investigar otras pruebas que
permitan un diagnóstico en menor tiempo. La adenosina
desaminasa (ADA), es una enzima que aumenta en líquido
ascítico, como resultado de la estimulación de linfocitos T,
y que por encima de 33U/l tiene una sensibilidad de 93-
100% y especificidad de 95% para peritonitis tuberculosa.
Con valores mayores a 50U/l se mejora la especificidad,
manteniendo una alta sensibilidad.1-3,13,51
El nivel de interferón g mayor a 3.2U/ml tiene una
sensibilidad de 93% y especificidad de 98% para
peritonitis tuberculosa. 3,13
El nivel de CA-125 puede estar elevado en suero y líquido
ascítico, en rangos compatibles con carcinoma de
ovario.46
La baciloscopía en esputo es importante cuando se
sospecha foco pulmonar asociado. La baciloscopía en
heces es poco sensible y específica y sólo es importante, si
se encuentra positiva junto con exámenes seriados en
esputo que sean negativos, sugiriendo así infección
intestinal y no contaminación con la ingestión de esputo
infectado.9,10
La reacción en cadena de polimerasa (RCP), es una prueba
importante que permite detectar el DNA de
Mycobacterium tuberculosis, en muestras tisulares.13 Pese
a ser muy específica, lamentablemente hay reportes de
sensibilidad variable, entre el 25%-75%.21,24

352 Asociación Interamericana de Gastroenterología

IMAGENOLOGÍA El ciego es retraído fuera de la fosa iliaca y la flexura
hepática es traccionada hacia abajo.16,17
Peritonitis tuberculosa. Los estudios contrastados sirven además para evaluar
Se observa ascitis libre o loculada en casi 100% de casos, algunas complicaciones, como obstrucciones por
la cual se demuestra por ultrasonografia (US) y tomografía segmentos estenóticos y fístulas.9
computada (TC) (fig 1). La US permite, a diferencia de la La US y TC muestran engrosamiento de la pared íleo-cecal
TC, ver septos finos de fibrina y detritos en la ascitis. En y probablemente adenopatías regionales.16
la TC la ascitis tiene alta densidad en la mayoría de
pacientes (20-45 UH), debido a su alto contenido celular
y de proteínas.16,17 Linfadenitis tuberculosa.
El peritoneo y omento se aprecian ligeramente Se aprecia adenopatía en 25-93% de casos, generalmente
engrosados, con micronódulos y acentuación de densidad asociada a compromiso gastrointestinal. Esto se aprecia
con la sustancia de contraste.16,17 con US y TC. Los ganglios comprometidos con mayor
Asimismo el mesenterio se aprecia engrosado, de mayor frecuencia son los periportales, peripancreáticos y
densidad y ecogenicidad. Según algunos autores, el mesentéricos; no los retroperitoneales.18 En la TC con
mesenterio de más de 15mm de grosor, asociado a contraste (fig 3), la afección ganglionar puede asumir
linfadenopatía, es signo temprano de TBC distintos patrones, siendo el más frecuente y
abdominal.12,16,17 característico, aquel que muestra ganglios aumentados
de tamaño, con centro hipodenso (por necrosis caseosa)
La TC ayuda a diferenciarla de la carcinomatosis, en la y un anillo hiperdenso periférico captador de contraste
que se aprecia mayor e irregular engrosamiento (área inflamatoria). Este patrón, en el contexto clínico
peritoneal, e implantes macronodulares (>5mm).16 adecuado, permite sospechar altamente en TBC;17 sin
embargo, no es patognomónico, pudiendo observarse en
Tuberculosis íleo -cecal.
íleo-cecal.
Son de utilidad estudios contrastados tales
como el tránsito intestinal y la radiografía
de colon con repleción ileal (fig 2).
Inicialmente se aprecia espasmo
(hipersegmentación), hipermotilidad,
floculación de la sustancia de contraste
(por secreción intestinal irregular) y
engrosamiento de pliegues mucosos. 9
Luego, engrosamiento de la válvula íleo-
cecal, con abertura amplia a un segmento
ileal angosto, lo que se denomina signo
de Fleischner (el íleon tiene una apariencia
triangular con la base orientada al
ciego).1,16 Pueden apreciarse en estudios
con doble contraste ulceraciones
superficiales. En etapas avanzadas el ciego
aparece cónico y deformado, la válvula
íleo-cecal abierta, comunicada con el íleon
terminal angosto y fijo (signo de Stierlin).

Asociación Interamericana de Gastroenterología 353

metástasis de tumores testiculares, carcinomas escamosos
de cabeza y cuello, linfoma, etc.16
ENDOSCOPIA
La colonoscopia con ileoscopia terminal es crucial para
el diagnóstico de tuberculosis intestinal, pues permite
además de evaluar las características macroscópicas de
las lesiones ubicadas en estos segmentos, tomar muestras
de tejido para el estudio histológico, realización de
improntas o frotices, cultivo del BK y realización de RCP. En
las muestras de tejido fijadas con formalina y teñidas con
Ziehl-Neelsen, se encuentra con poca frecuencia el BAAR.19
El cultivo demora 4 a 8 semanas. Por tales razones, en
países con pocos recursos económicos, en los cuales no es
posible efectuar la RCP, cobra importancia para el
diagnóstico temprano la realización de “improntas”, que
realizadas de los bordes y centro de la úlcera llegan a tener
una sensibilidad del 60%.47
Macroscópicamente se aprecian lesiones ulcerativas e
hipertróficas (fig 4), secuelas de estas lesiones y,
complicaciones tales como estrecheces y fístulas. La
lesión característica es la ulceración superficial
circunferencial, con bordes edematosos y nódulos.19-21
Sato y col. 19 encuentran esta lesión en 36% de 11
colonoscopias efectuadas en pacientes asintomáticos con
TBC intestinal; además en 36% hallan ulceraciones
pequeñas dispuestas circunferencialmente, lo cual
consideran como una etapa previa a la lesión
característica; en porcentajes menores encuentran
erosiones dispersas en colon o en íleon. Se describen
también de manera excepcional, compromiso colónico
total20,24 y erosiones aftoides, como única manifestación de
TBC.21 En este último caso, es difícil hacer el diagnóstico
diferencial con la enfermedad de Crohn, que puede debutar
característicamente con tales lesiones.21
Se consideran secuelas de lesiones activas, la válvula íleo-
cecal deformada, formaciones seudodiverticulares y áreas
354 Asociación Interamericana de Gastroenterología
de mucosa atrófica con cicatrices de úlceras, las que se
encuentran en el 45%, 45% y 91% respectivamente.19
LAPAROSCOPIA
Este procedimiento es de suma importancia para el
diagnóstico de peritonitis tuberculosa, tanto por los
hallazgos macroscópicos, así como por la posibilidad de
tomar muestras.2,6,15,49-51 La apariencia laparoscópica
permite un diagnóstico presuntivo en 85-95% de casos.2,6
Los hallazgos incluyen la presencia de múltiples “gránulos
de mijo” (<5mm), blanquecinos, dispersos sobre el
peritoneo parietal y visceral; además se aprecian
adherencias y ascitis.
DIAGNÓSTICO
Existen criterios que permiten hacer el diagnóstico de
certeza o de probable tuberculosis abdominal: 6,9,10
· Evidencia histológica de granulomas caseosos. Es el
criterio que se cumple con más frecuencia.
· Demostración del BAAR en lesiones, secreciones,
líquido ascítico, etc.
· Aislamiento del Mycobacterium tuberculosis mediante
cultivo de tejido o secreción. Este criterio permite
evaluar la sensibilidad del bacilo tuberculoso a distintos
quimioterápicos, lo cual es de suma importancia dada
la creciente tasa de multidrogo-resistencia.
· Prueba de RCP positiva en muestras tisulares.
· Prueba terapéutica exitosa en pacientes con sospecha
clínica, laboratorial o imagenológica de TA, asociada
o no a TBC en otro lugar. Este criterio es muy usado en
zonas donde la TBC es frecuente y no se cuenta con
exámenes invasivos.
OTRAS FORMAS DE TUBERCULOSIS ABDOMINAL
Tuberculosis colorrectal.
Representa aproximadamente el 10% de casos de TA. Es
de suma utilidad para el diagnóstico, la colonoscopia. Se
encuentran las lesiones descritas previamente, pero cabe
recalcar que las estrecheces y fístulas son más frecuentes
y se encuentran en el 54% y 19% respectivamente.22 Se
reportan casos de estrecheces rectales aisladas, que
plantean el difícil diagnóstico diferencial con neoplasia.23
Tuberculosis esofágica.
Es muy rara. Usualmente se produce por la extensión de
focos tuberculosos adyacentes. Los síntomas más
comunes son disfagia, pérdida de peso y dolor
retroesternal.2,3,25 Es frecuente el desarrollo de fístulas
hacia el tracto respiratorio y/o mediastino. 26,28 La
radiografía de esófago con bario muestra hallazgos
inespecíficos. La endoscopia digestiva alta es importante
para el diagnóstico, describiéndose ulceraciones
proximales grandes y profundas, que no curan y que se
asocian a fístulas traqueo-esofágicas;2,3,27 además este
examen permite tomar muestras. Se ha descrito un caso
de absceso tuberculoso esofágico.29
Tuberculosis gastroduodenal.
gastroduodenal.
Es rara y usualmente está asociada a TBC pulmonar. El
paciente puede presentar complicaciones tales como
obstrucción (síndrome pilórico) y hemorragia. 2,29,33
También se ha reportado un caso de fístula colédoco-
duodenal.31 Es de ayuda diagnóstica la endoscopia alta
con toma de muestras.29,30 Los estudios de imágenes
permiten delimitar las lesiones ulcerativas e hipertróficas
y precisar compromiso ganglionar. 32
Tuberculosis hepatobiliar
hepatobiliar..
Es poco frecuente, aunque se aprecia hasta en 80% de
necropsias por TBC pulmonar.13 Asume dos formas, miliar
y focal.13 Un hallazgo característico de laboratorio es la
marcada elevación de fosfatasa alcalina en comparación
a la bilirrubina.13 En algunos casos puede desarrollarse
ictericia obstructiva, con síntomas indistinguibles al del
colangiocarcinoma.34 Es determinante en el diagnóstico
la sospecha clínica y la toma de muestras de la lesión.34
Aún así, muchos casos son diagnosticados en
especímenes quirúrgicos y/o laparoscópicamente.
Otras for mas.
formas.
La TBC pancreática es extremadamente rara, presentándose
como masa solitaria, sólida o quística, usualmente en
inmunosuprimidos y en personas jóvenes, a diferencia del
carcinoma pancreático.35 Se han descrito casos de TBC
gastrointestinal masiva y multifocal, con compromiso de
varios segmentos, generalmente en pacientes
inmunocomprometidos.36-38 También se han reportado
abscesos periumbilicales por Mycobacterium tuberculosis.39
Asociación Interamericana de Gastroenterología
TRATAMIENTO
Tratamiento médico.
Es la modalidad básica de tratamiento. Se usan las drogas
de primera línea, con las que se trata la TBC pulmonar, es
decir isoniacida (INH), rifampicina (RIF), pirazinamida (PIR)
y etambutol (o estreptomicina).2 La duración del tratamiento
no está uniformemente determinada. Inicialmente se usaron
esquemas prolongados de 12-24 meses. Existen pocos
estudios que evalúen prospectivamente la respuesta al
tratamiento. Kim y col.43 encuentran una respuesta completa
al tratamiento en 40 pacientes, con esquemas de 9 y 15
meses, sin recurrencia de enfermedad en 3 años de
seguimiento, por lo que recomiendan esquemas de 9 meses,
los 2 primeros recibiendo 4 drogas y los 7 últimos, recibiendo
sólo INH y RIF.2 Este esquema podría ser usado también en
pacientes con SIDA. Cabe recalcar, que cada vez más se usa
el tratamiento corto bajo observación directa (DOTS), de 6
meses de duración, propuesto por la OPS/OMS, con buenos
resultados;5 sin embargo no se recomienda en pacientes
con SIDA.2,3 Siempre es necesario monitorizar la tolerancia
al tratamiento y sus complicaciones. El manejo de pacientes
con multidrogo-resistencia, empleando drogas de segunda
línea, escapa al objetivo de la presente revisión.
La respuesta al tratamiento médico se valora a través del
cuadro clínico (remite en 2 a 3 semanas de tratamiento),
pruebas de laboratorio (normalización de reactantes de
fase aguda), remisión de lesiones activas en endoscopia
y, pruebas histológicas y microbiológicas negativas.3,43
El uso de corticosteroides durante los dos primeros meses
de tratamiento es controversial, debido a que no se ha
demostrado consistentemente que disminuya el riesgo
de lesiones estenóticas en el tracto gastrointestinal o de
adherencias en la peritonitis tuberculosa.2,3
Tratamiento Quirúrgico.
Actualmente se reserva para las complicaciones de la TBC
abdominal (obstrucción, perforación, fístulas y hemorragia
masiva), debiendo ser conservador.1-3,9 Así, en el caso de
obstrucciones se recomiendan resecciones segmentarias y,
si son obstrucciones parciales pueden ser suficientes
estenoplastías.1-3,44 Siempre debe complementarse con el
tratamiento médico.1
TUBERCULOSIS Y VIH
El rebrote de TBC en países desarrollados se debe
principalmente a la epidemia de infección por VIH. En
estos pacientes, las formas extrapulmonares de TBC
pueden alcanzar el 50%.1-3 En Cuba y Uruguay, donde
realizan vigilancia sistemática de coinfección por VIH
entre los casos nuevos de TBC, se han determinado
prevalencias de 1,4% y 1,3% respectivamente.5
El mayor riesgo de TBC en personas infectadas por el VIH,
se debe a una respuesta inmune reducida de tipo T1.4
La TA en pacientes infectados por VIH se caracteriza por
lesiones viscerales y linfadenopatía con necrosis.4 Puede
haber compromiso masivo o multifocal.36-38 La enfermedad
355
suele progresar más rápidamente, por lo que es importante
el diagnóstico precoz, para un tratamiento eficaz, con los
esquemas antedichos.2,3
La quimioprofilaxis con INH por 6 a 9 meses, reduce en 70%
el riesgo de TBC en pacientes infectados con VIH, que han
tenido infección reciente o remota con M. tuberculosis
(induración de 5mm o más con la prueba de PPD), o que han
tenido contacto cercano con personas con TBC.4
PRONÓSTICO
Con el tratamiento señalado, se consigue la curación en
más del 85% de casos, con tasas de recurrencia inferiores al
5%.2,3 La mortalidad, sin embargo, puede llegar al 25%,
cuando la enfermedad se asocia a cirrosis, SIDA y a severo
compromiso del estado general por cuadros muy
avanzados.7,10 Debe evitarse el retraso en el diagnóstico,
recurriendo a pruebas invasivas, o en su defecto, ante la
sospecha clínica, iniciar prueba terapéutica.45
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Ortiz J, Reyes MP, Sánchez R y Basurto EO. Tuberculosis
gastrointestinal. Cir Gen 2002; 24:66-71
2. Marshall JB. Tuberculosis en el tracto gastrointestinal y peritoneo.
Am J Gastroenterol 1993; 88:989-999.
3. Aston NO. Tuberculosis abdominal. World J Surg 1997; 21:492-499.
4. Havlir DV y Barnes PF. Tuberculosis en pacientes con infección por el
virus de inmunodeficiencia humana. N Engl J Med 1999; 340:367-
372.
5. Organización Panamericana de Salud. La Salud en las Américas. Vol
I. Ed 2002. pp: 263-265.
6. Yriberry S, Cervera Z, Soriano C y col. Tuberculosis digestiva en el
Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins: Un estudio
retrospectivo de 5 años (1993-1998). Rev Gastroenterol Peru 1998;
18:238-249.
7. Chahud A, Zegarra C, Capcha R y col. Tuberculosis digestiva. Rev
Gastroenterol Peru 1986; 6:13-26.
8. Acosta R, Accinelli R, Carcelén A y col. Tuberculosis peritoneal.
Estudio anátomo-clínico de 52 casos. Rev Gastroenterol Peru 1986
6:27-34.
9. Iwaki R y Bussalleu A. Tuberculosis gastrointestinal y peritoneal.
Rev Gastroenterol Peru 1994; 14:99-113.
10. Chahud A. Tuberculosis digestiva. Rev Gastroenterol Peru 1991;
11:71-88.
11. Uygur-Bayramicli O, Dabak G y Dabak R. Un dilema clínico:
tuberculosis abdominal. World J Gastroenterol 2003; 9:1098-1101.
12. Neelala MK y Mohan JJ. Tuberculosis gastrointestinal. Medicine
2003, abril.
13. Faylona JM y Chung SC. Tuberculosis abdominal. Ann Coll Surg
1999; 3:65-70.
14. Al Muneef M, Memish Z, Al Mahmoud S y col. Tuberculosis en Belly:
revisión de 46 casos que involucran el tracto gastrointestinal y
peritoneo. Scand J Gastroenterol 2001; 36:528-532.
15. Bernhard J, Bhatia G y Knauer MC. Tuberculosis gastrointestinal:
experiencia en 18 pacientes. Lippincott Will & Wilk 2000; 30:397-
402.
16. Akhan O y Pringot J. Imagen de tuberculosis abdominal. Eur Radiol
2002; 12: 312-323.
17. Sood R. Diagnóstico de tuberculosis abdominal: rol de imágenes. J
In Acad Clin Med 2001; 2:169-177.
18. Malik A y Saxena NC. Ultrasonido en tuberculosis abdominal. Abdom
Imaging 2003; 28:574-579.
19. Sato S, Yao K, Yao T y col. Colonoscopia en el diagnóstico de
tuberculosis intestinal en pacientes asintomáticos. Gastrointest
Endosc 2004; 59:362-368.
20. Naga MI, Okasha HH, Ismail Z y col. Diagnóstico endoscópico de
tuberculosis colónica. Gastrointest Endosc 2001; 53:789-793.
21. Tarumi K, Koga H, Lida M y col. Erosiones aftoides colónicas como
manifestación única de tuberculosis colónica: reporte de caso.
Gastrointest Endosc 2002; 55:743-745.
22. Nagi B, Kochnar R, Bhasin DK y Singh K. Tuberculosis colorrectal.
Eur Radiol 2003; 13: 1907-1912.
23. Chung CK, Meng WC, Thomas TM y col. Estenosis rectal debida a
tuberculosis. Aust N Z J Surg 1999; 69:828-829.
356 Asociación Interamericana de Gastroenterología
24. Lau CF, Wong AM, Yee KS y col. Un caso de tuberculosis colónica
asemejando enfermedad de Crohn. HKMJ 1998; 4:63-66.
25. Fujiwara T, Yoshida Y, Yamada S y col. Un caso de tuberculosis
primaria esofágica diagnosticada por identificación del M.
tuberculosis en especimenes de biopsia por reacción en cadena de
polimerasa. J Gastroenterol 2003; 38:74-78.
26. Karras PJ, Srinath M, Smith R y Smith M. Tuberculosis esofágica. Dig
Dis Sci 1999; 4: 725-727.
27. Abid S, Jafri W, Hamid S y col. Características endoscópicas de
tuberculosis esofágica. Gastrointest Endosc 2003; 57:759-762.
28. Devarbhavi HC, Alvares JF y Radhikadevi M. Tuberculosis esofágica
asociada con fístula esófago-traqueal y esófago-mediastinal: reporte
de 10 casos. Gastrointest Endosc 2003; 57.
29. Eroglu A, Kurkcuoglu C, Karaoglanoglu N y col. Absceso tuberculoso
esofágico: causa inusual de disfagia. Dis Espoo 2002; 15:93-95.
30. Amarapurkar DN, Patel ND y Amarapurkar AD. Tuberculosis gástrica
primaria: reporte de 5 casos. BMC Gastroenterology 2003; 3:6-9
31. Miyamoto S, Furuse J, Maru Y y col. Tuberculosis duodenal con
fístula colédoco-duodenal. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16:235-
238.
32. Chavchan GE y Ramakantan R. Tuberculosis duodenal: características
radiológicas en estudios de bario y su correlación clínica en 28
casos. J Postgrad Med 2003; 49:214-217.
33. Guijo TM, Fuentes L, Carpio A y col. Tuberculosis gastroduodenal:
una causa de estenosis pilórica. Gastroenterol Hepatol 2003;
26:614-618.
34. Yeh TS, Chen NH, Jan YY y col. Ictericia obstructiva causada por
tuberculosis biliar: espectro de diagnóstico y manejo. Gastrointest
Endosc 1999; 50:105-108.
35. Demir K, Kaymakoglu S, Besisik F y col. Tuberculosis pancreática
solitaria en paciente inmunocompetente imitando carcinoma
pancreático. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16:1071-1074.
36. Settbas Y, Alper M, Akcan Y y col. Tuberculosis gastrointestinal
masiva en un paciente joven sin inmunosupresión. World J
Gastroenterol 2003; 9:2382-2384.
37. Turkdogan MK, Tuncer I, Dilek FH y Hekim H. Tuberculosis
abdominal: un reporte de caso. East J Med 1998; 3:37-38.
38. Schwartz DC y Plau PR. Tuberculosis intestinal multifocal.
Gastrointest Endosc 2003; 58:100.
39. Katchy KC, Path FR y Sheth M. Tuberculosis abdominal como absceso
periumbilical.
40. Rivera J, Almendras M, Devoto G y col. Tuberculosis abdominal en
infancia: manifestaciones clínicas. Rev Gastroenterol Peru 1993;
13:90-95.
41. Burgos R, Heise S, Rios R y Neumann I. Tuberculosis infantil en
Valdivia, experiencia clínica en 16 años. Rev Chil Infect 2002; 19:237-
244.
42. Nagi B, Lal Akochaar R y col. Perforaciones y fístulas en tuberculosis
gastrointestinal. Acta Radiol 2002; 43:501-506.
43. Kim SG, Kim JS, Jung HC y Song IS. Es el tratamiento de 9 meses
suficiente en la enterocolitis tuberculosa? un estudio prospectivo,
randomizado. Aliment Pharmacol 2003; 18:85-91.
44. Agarwal P, Malpure S, Rajashankar S y col. Tratamiento quirúrgico
para tuberculosis abdominal: una revision de 50 casos.
45. Ahmad M, Pakistan K y Ahmed A. Peritonitis tuberculosa: fatalidad
asociada con diagnóstico retrasado. Southern Med J 1999; 92:406-
408
46. O’Riordan DK, Deery A, Dorman A y Epstein OE. CA 125 elevado en
un paciente con peritonitis tuberculosa: reporte de caso y revisión
de la literatura. Gut 1995; 36:303-305.
47. Celestino A. Tuberculosis gastrointestinal. Rev Gastroenterol Perú
1997;17supl:S67-74.
48. Bromberg SH, Farocid S, De Castro F, y col. Tuberculosis ileocecal
aislada simulando neoplasia maligna y enfermedad de Crohn. Rev
Assoc Med Bras 2001; 47
49. Fogata H, Abrahao J, Borges E, y col. Peritonitis tuberculosa: análisis
de 17 casos. GED Gastroenterol Endos Dig 1998; 17:163-6
50. Dominici A, Ferreira A, Torres O, y col. Peritonitis tuberculosa: estudio
de 21 casos. GED Gastroenterol Endos Dig 2003; 3:89-94
51. Torres C, Paez E. Tuberculosis peritoneal: experiencia en el hospital
Santa Clara de Bogotá. Rev Colomb Neumol 1991; 31:8-13
52. Barreto JB, Carneiro N, Joaquim D y col. Tuberculosis intestinal con
fístula colo-cutánea espontánea: reporte de caso. Rev Bras
Coloproctol 2003; 23:4
53. Heidenreich A, Amarillo H, Durlach R, Peczan C. Tuberculosis
intestinal. Rev Argent Coloproctol 1991; 4:39-47
54. Ortega R, Angel L, Gutierrez O, Calvo E. Tuberculosis intestinal: una
enfermedad que se rehusa a desaparecer. Acta Med Colomb 1994;
19:285-91
55. Alvarez L, Kestenger A. Tuberculosis intestinal. Rev Colomb
Gastroenterol 1990; 5:43-48
TEMA DE REVISION: ESTRONGYLOIDIOSIS
Dr. Ciro Maguiña(1,2)
Palabras Claves: Estrongyloidiosis, auto infección,
Hiperinfección, Tiabendazole, Ivermectina.
INTRODUCCION
El Strongyliodes stercoralis es un nemátodo causante de
la enfermedad conocida como Estrongyloidiosis. Esta
enfermedad tiene importancia en el campo de la medicina,
siendo muy común en áreas cálidas y húmedas (1,2)
En 1876, el Dr Normand en Francia identificó en las heces
por primera vez en soldados procedentes de Vietnam
(antiguamente la Cochinchina), de un nuevo parásito que
recibió el nombre de Anguillulis stercoralis( hoy
Strongyloides stercoralis).
Pasó mucho tiempo para que este nuevo parásito se le
asociara a diferentes síndromes clínicos, algunos de ellos
muy graves y letales al humano, así se identificó que los
pacientes que usaban corticoides en dosis altas y en
forma crónica, los alcohólicos, portadores de malignidad
hematológica, transplantados, etc, podían padecer de una
forma grave de Estrongyloidiosis (3,4) .
La vía habitual de infección es a través de la piel, la cual es
penetrada por la larva infectada conocida como filariforme,
finalmente el parásito se alojará en el duodeno y la primera
porción del yeyuno, causando algún cuadro clínico. Tiene
la capacidad de crear un ciclo de vida exclusivo dentro del
hombre y en situaciones, donde hay una incapacidad para
controlar la infección puede causar una enfermedad
sistémica muy grave. El parásito está presente en muchas
personas asintomáticas y en los pacientes sintomáticos
presenta diferentes cuadros clínicos que van desde una
infección simple a formas moderadas y severas tales como
la auto infección, hiperinfección y una forma diseminada(4).
Un problema es el diagnóstico de la enfermedad debido a
la dificultad de hacer aislamiento en las heces, sea por la
escasa carga parasitaria o por las fluctuaciones de la
excreción de estas, lo que obliga al uso de técnicas de
diagnóstico especiales en forma seriada. En el Perú la
Estrongyloidiosis está causada casi exclusivamente por la
especie Strongyloides stercoralis, los casos por Strongyloides
1. Departamento de Enfermedades Infecciosas Tropicales y
Dermatológicas Hospital Nacional Cayetano Heredia
2. Instituto de Medicina Tropical Alexander Von Humboldt UPCH
3. Interna de Medicina, Facultad de Medicina UPCH
Asociación Interamericana de Gastroenterología
Dr. Victor Herrera(1) Srta Fanny Ita(3)
fuelleborni son extremadamente raros, aunque ya han sido
reportados en el Perú ( 3,5).
Esta parasitosis cobra importancia hoy día porque muchos
inmigrantes o refugiados de países en vías de desarrollo
son portadores asintomáticos de este helminto y de esta
manera pudieran eventualmente transmitir a otras
personas de los países adonde emigran.
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia global de la infección por Strongyloides
stercoralis es desconocida, siendo calculada desde 3
millones a 100 millones. Esto se debe a falta de estudios y
a las características biológicas del Strongyloides que hacen
difícil muchas veces su identificación en heces. Algunos
estudios han demostrado que en infecciones crónicas y
no complicadas la excreción de las larvas del parásito son
irregulares y muchas veces mínimas, siendo esto una
desventaja para la detección del mismo. Sin contar además
que muchos de los trabajos de prevalencia hechos en
diferentes partes del mundo no han utilizado técnicas
altamente sensibles como el método de Baermann o el
cultivo en placa de agar. Cabe decir además que no existe
un método de diagnóstico adecuado, ya que la sensibilidad
de las pruebas de detección directa del parásito depende
en gran medida del número de muestras examinadas. Los
métodos de diagnóstico que han mostrado una buena
sensibilidad son los métodos séricos que si bien aún
presentan muchas dificultades, podrían representar una
buena alternativa en el futuro. La tasa de prevalencia
depende del área geográfica, factores ambientales, estatus
socio-económico, características químicas y físicas del
suelo, temperatura, humedad, vegetación, hacinamiento,
condiciones higiénicas y sanitarias( 6- 15).
Strongyloides stercoralis se encuentra principalmente en
regiones tropicales y subtropicales. Algunas cifras de
prevalencia en el mundo son: África Central 48%, Zaire 26%,
Congo 26&, Brasil 15-82%, Costa Rica 1.1- 16.5%, Kentucky
3.1%, Somalia 2.9%, Okinawa(Japón): 1- 10%, USA O.6%
(1,2,4,7,9)
Es endémica en Latinoamérica (Colombia, Venezuela, Perú
y Brasil, el sudeste asiático y en el África central. También
existen reportes de alta prevalencia en países de Europa
Central y del Este (Rumania, Bosnia, Polonia), así como zonas
357
en Italia( norte) y el sur de España, este último reporte llama
la atención porque se encuentra una prevalencia en
campesinos de una comunidad en Valencia de 12.4%(11)
zona donde las condiciones higiénicas son muy diferentes
a la de los países en vías de desarrollo en donde se suele
encontrar este parásito.
En el Perú, la prevalencia es alta, se estima que en la selva
amazónica debe estar entre 30 y 70%, incluso existen
reportes de prevalencia mayores al 90%(2). Cabe resaltar
que también es posible adquirir la infección en Lima,
aunque esto es poco frecuente.
En un estudio reciente en Puerto Maldonado( selva
amazónica), se examinan heces de 1133 individuos que
presentaban diarreas por más de 24 horas, o síntomas de
anemia o dolor abdominal no explicable o cuando existía
eliminación espontánea de gusanos por heces o por esputo,
mediante la utilización de método directo con solución
salina y lugol, se encuentra una prevalencia de 3.2% en
mujeres y 5.2% en hombres de Estrongyloidiasis (8) . Con
este ejemplo, que utiliza un método poco sensible y que
sólo examina una muestra de heces podemos pensar que
probablemente la tasa de prevalencia en este tipo de
pacientes es inclusive mucho mayor.
La Estrongyloidiosis se puede presentar como una forma
diseminada, severa, en pacientes inmunocomprometidos,
como receptores de órganos donados, pacientes en
quimioterapia o pacientes que reciben corticosteroides o
pacientes coinfectados con HTLV-1. En zonas endémicas
el índice de sospecha debe ser alto por su alta prevalencia,
pero en países no endémicos es necesario buscar el parásito
en ciertos pacientes. Este grupo de pacientes es:
inmigrantes de países en vías de desarrollo, de los países
o regiones antes mencionados, turistas, viajeros que
regresan de áreas endémicas y en personas en instituciones
mentales o prisiones. Estudios en diferentes centros
mentales de Estados Unidos demostraron una prevalencia
más alta de infección por Strongyloides. Llama la atención
reportes de casos de ex prisioneros de guerra del lejano
oriente, en los cuales se encontraron parasitados por
Strongyloides hasta 60 años después de haber estado en
la zona endémica (9). Lo cual nos hace reflexionar sobre la
importancia de buscar el dato epidemiológico para hacer
el respectivo estudio parasitológico.
Como la inmunosupresión es un factor de riesgo
importante para el desarrollo de hiperinfección por el
parásito, en los años 80 se pensaba que un factor de riesgo
sería presentar infección por VIH, incluso el síndrome de
hiperinfección por Strongyloides estaba considerada como
una entidad definidora de estadío SIDA, sin embargo,
estudios posteriores no han revelado que pacientes con
VIH/SIDA estén más propensos a sufrir el síndrome de
hiperinfección por Strongyloides. Cabe resaltar que existen
varios trabajos en lugares endémicos donde se compara
tasa de prevalencia de infección por este parásito, en los
cuales se encuentra que esta es un poco más alta en el
grupo de pacientes VIH positivos en relación a pacientes
VIH negativos. Sin embargo, la sintomatología
aparentemente no es más intensa en pacientes VIH
positivos.
358 Asociación Interamericana de Gastroenterología
Se ha visto una mayor prevalencia de Estrongyloidiosis en
pacientes alcohólicos, sobretodo en pacientes cirróticos y
alcohólicos. Esta mayor prevalencia se puede explicar por
varias razones: la mayor exposición a la infección por
pobres condiciones higiénicas; un sistema inmune
deteriorado, etc. Se ha visto que individuos alcohólicos,
presentan un número reducido de macrófagos en la
mucosa duodenal, lo que podría indicar una deficiencia
en su sistema inmune no específico, además, individuos
con cirrosis por alcoholismo presentan una menor
producción de IgA a nivel intestinal, lo que también
explicaría la alta tasa de prevalencia de la infección en
alcohólicos cirróticos. También se sabe que en personas
alcohólicas puede verse pérdida de linfocitos, así como
linfocitos deficientes en su función.
Pacientes con malignidad hematológica se encuentran en
mayor riesgo de desarrollar Estrongyloidiosis severa por
inmunosupresión, ya sea inducida por el tratamiento o
secundaria a leucemia o linfomas. Igualmente se ha visto
que en pacientes en quienes se les realiza un transplante
de órgano sólido, pueden desarrollar el síndrome de
hiperinfección en meses, incluso años después del
transplante, sin embargo la enfermedad diseminada severa
ocurre más frecuentemente dentro de los 3 primeros
meses(4,14,15,16).
Si bien la prednisona se asocia a síndrome de
hiperinfección, otros inmunosupresores como la
ciclosporina no han sido asociados con este síndrome. Esto
se debe no sólo por el poder inmunosupresor de los
corticosteroides, si no probablemente también por la
estimulación de los receptores ecdysteroides. Estos
receptores al ser estimulados por los corticosteroides, que
son moléculas afines a una hormona del parásito,
causarían una estimulación de la maduración de la larva
infectiva (el paso de larva rhabditiforme a filariforme)
dentro del intestino, promoviendo la auto infección interna.
Es importante recalcar que en el Perú, los pacientes
oriundos de la selva no presentan formas diseminadas de
esta parasitosis, estas formas severas están asociadas a
diferentes causas de inmunosupresión . En nuestro medio
y en otros lugares del mundo, como Brasil, Jamaica y Japón,
en donde en ciertas zonas se encuentra alta tasa de
infección por HTLV-1, este virus es una causa importante
de severidad de la infección por Strongyloides. En el caso
del Perú, estos pacientes mayormente son provenientes
de la sierra, específicamente en el Trapecio Andino, que es
ahí donde se encuentra una alta prevalencia de la infección
por HTLV-1. Estos pacientes adquirirían principalmente la
infección por Strongyloides en su paso por la selva(3).
INMUNOLOGÍA
Se conoce que la respuesta inmune contra nemátodos
intestinales tiene tres componentes importantes, que son
la eosinofilia, la producción de IgE y la mastocitosis
intestinal, todos ellos regulados por linfocitos T del tipo
Th2 y sus respectivas interleuquinas.
No se conoce con claridad todos los mecanismos que juegan
parte en la respuesta inmune contra Strongyloides. Se sabe
que se basa en una respuesta de tipo TH2 que secretan IL4,
IL5, IL10 e IL13. Estas citoquinas, sobretodo IL4 e IL5, son
responsables de la eosinofilia, de la producción por los rabditiforme, estos gusanos más cortos y más lentos (60 um
linfocitos B del IgE y la activación de mastocitos(18,19,20,21). diámetro y 250 um de longitud) (L1), que migran a la luz del
intestino. La larva L1 y la larva L2 son las larvas que son
El mecanismo de defensa en la mucosa está mediado en
eliminadas en las heces, las cuales al caer en suelo con
gran medida por IgE. Cuando se une IgE a algún antígeno del
condiciones adecuadas se convierten en adultos macho y
parásito o a su receptor en el mastocito, se produce liberación
hembra, o en larvas filariformes, que potencialmente pueden
de mediadores como la histamina, heparina, citoquinas y
infectar otro hombre. La transformación de larva rabditifome
proteasas, que pueden desencadenar daño directo en el
a filariforme es rápida, dura de 1 a 2 días y es importante
parásito, una reacción alérgica y pueden contribuir a la
porque podría ocurrir en tierra, en sábanas o ropa húmeda, lo
inflamación crónica eosinofílica que ocurre alrededor del
que podría explicar la mayor prevalencia de strongyloidiasis
parásito. Otro mecanismo de defensa contra el parásito, sería
en lugares con deficiencias sanitarias y donde hay mayor
el de la citotoxicidad mediada por eosinóflos, llamada
hacinamiento, como prisiones o instituciones mentales(1,2,4).
citotoxicidad dependiente de anticuerpos, que también es
desencadenada por la unión de IgE a esta célula. Es importante señalar que existe una vía alterna, que es la
que hace a este helminto único y potencialmente peligroso.
Se han visto múltiples casos de pacientes con Strongyloides
Esta vía consiste en la transformación de la larva rhabditiforme
luego de varios años de abandonar los lugares endémicos.
en larva filarifome dentro del intestino, o en la región
La capacidad de este helminto de persistir en el cuerpo,
perianal, de donde la larva infectante puede reingresar al
evitando su expulsión por el sistema inmune no se
cuerpo por la piel. Cualquiera que sea los casos, el resultado
comprende en su totalidad, pero existen algunas hipótesis.
es el mismo: se crea un ciclo de vida dentro del hospedero, el
Se ha visto diferencias en el suero de pacientes infectados,
cual permite la infección crónica del individuo y, si sumado a
de acuerdo al tiempo de infección. Si se examina suero de
esto, el huésped presenta por diferentes razones incapacidad
pacientes crónicamente infectados y suero de pacientes
inmunológica en controlar la infección, el síndrome de
recientemente infectados con Strongyloides stercoralis, se
hiperinfestación.
observa que no hay diferencias en los niveles de IgG4 e IgA
(anticuerpos específicos). Se ha encontrado que FIGURA 1
probablemente a inicios de la infección existe un aumento
en los niveles de IgG4, inmunoglobulina que tiene la
capacidad de bloquear a IgE. Al llevarse a cabo esta acción ,
se reduciría la respuesta inmune, permitiendo que se
establezca un buen número de parásitos al inicio de la
infección. Otra observación realizada, es que los niveles de
IgE disminuyen de acuerdo al tiempo de infección. Una
hipótesis, que intenta explicar este fenómeno es que el
organismo desarrolla “inmunotolerancia”, es decir, que en
respuesta a la infección constante, habría una disminución
en las reacciones de hipersensibilidad, permitiendo así la
persistencia de la infección crónica. Entonces, la hipótesis
sería que por esta disminución del IgE inicial, habría una
primera carga considerable de Strongyloides, que luego por
la “inmunotolerancia” no se llegaría a controlar en su
totalidad, lo cual se traduciría en una infección crónica.

CICLO DE VIDA
La familia Strongyloidae comprende solamente al género FIGURA 2
Strongyloides. Los miembros de este género, también
llamados gusanos filariformes, dan lugar a generaciones de
vida libre y parásita y abarcan más de 30 especies(1,2,9).
El S. Stercoraslis presenta varios estadíos: la hembra adulta,
larva rafditiforme, larva filariforme y adultas hembra y macho,
donde la hembra parasitada mide 1-2 um y la larva infectante
filariforme con un diámetro de 50 um y de 350-600 um de
longitud. La infección empieza cuando la larva infectante, la
filariforme (L3), penetra a través de la piel intacta del hombre,
llegan al pulmón por vía sanguínea, penetran los capilares,
llegan a los alvéolos, donde realizan una muda y se
conviertan en larvas estadio L4. Luego ascienden a la faringe,
donde son deglutidas y llegan al intestino delgado, donde se
convierten en parásitos adultos, que se localizan en la
mucosa. Es interesante recalcar que en este ciclo sólo existen
parásitos adultos hembras, que producen sus huevos
partenogenéticamente. De estos huevos salen las larvas

Asociación Interamericana de Gastroenterología 359

PATOLOGÍA Y PATOGÉNESIS
Como el adulto y los huevos se encuentra en la mucosa y
submucosa, se desarrolla una respuesta inflamatoria, que
dependerá en gran medida de la carga parasitaria y del
estado de la pared intestinal. Esta inflamación e invasión
de la pared puede llegar a ulceraciones, con atrofia de la
pared, con invasión de las larvas a vasos linfáticos, que
podría explicar síntomas gastrointestinales, además de
la malabsorción. La malnutrición y la pérdida de sangre
por el daño intestinal serían la causa de anemia en estos
pacientes (1,2,21,26,27).
El paso de los parásitos por los pulmones puede llevar a
múltiples rupturas a nivel de los capilares pulmonares,
con micro hemorragias alveolares, que se pueden
acumular y que pueden evolucionar hacia una neumonía.
FIGURA 3
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Para poder entender mejor los diferentes síndromes
clínicos causados por el Strongyloides Stercoralis, se
han definido :
1.- Infección, cuando el Strongyloides esta sólo en duodeno
y yeyuno, sin evidencia de aumento en el número de los
helmintos
2.- Auto infección, es la capacidad de este parásito de iniciar
un nuevo ciclo sin salir al exterior, esto explica la infección
por años en el intestino delgado. Se define auto infección
externa cuando la región perianal es la puerta de entrada y
de auto infección interna cuando lo es la mucosa intestinal.
3.- Hiperinfección. Es el sobrecrecimiento de parásitos
con el consecuente aumento de la maduración de larvas
rafditiformes a filariformes, generalmente se asocia con
algún tipo de inmunodeficiencia
4.- Diseminada .Es la invasión de la larva filariforme
Las manifestaciones clínicas de la Estrongyloidiosis
pueden ser muy diversas y encontrarse en diferentes
momentos. De esta manera, tenemos que la infección
aguda, al momento de la penetración de la larva
filariforme en la piel y su migración al torrente sanguíneo,
puede causar una erupción eritematosa y papular
360 Asociación Interamericana de Gastroenterología
pruriginosa de tipo linear, que sigue el trayecto del parásito,
conocida como larva currens. Otra manifestación dérmica
es la urticaria, que se da principalmente en abdomen bajo,
nalgas o muslos, en pacientes que ya habían sido
sensibilizados al parásito. Además, la infección aguda
puede ir acompañada de tos, fiebre, artralgias y
cefalea(1,2,27,28,29).
Una vez que el parásito se instala en el intestino, da lugar
a las formas crónicas, cuyas manifestaciones clínicas
dependen del grado de infestación, así como de los
órganos comprometidos y de infecciones bacterianas
concomitantes. Es frecuente el hallazgo ocasional de
Strongyloides en pacientes asintomáticos.
Entre las manifestaciones clínicas, en diferentes grados,
se encuentran: el dolor abdominal, diarrea crónica,
vómitos, náuseas, anemia y pérdida de peso.
De todos los síntomas destacan los gastrointestinales, tales
como dispepsia, epigastralgia, diarrea, nauseas, vómitos,
perdida de peso con malabasorción y desnutrición,
esteatorrea y hipoalbuminemia( gran cantidad de
parásitos).
Formas clínicas severas incluyen la obstrucción intestinal,
perforación yeyunal, gastritis enfisematosa, apendicitis,
enteritis severa, sangrado digestivo, ascitis, hepatitis
granulomatosa.
La sintomatología pulmonar debido al paso de las larvas
no es frecuente. En algunos casos podría semejar un
síndrome de Löeffler, con tos, disnea, sibilantes e infiltrados
pulmonares transitorios, en estos casos, es frecuente
encontrar eosinofilia en sangre periférica. Los hallazgos
radiográficos abdominales incluyen edema duodenal con
pliegues mucosos irregulares, con ulceraciones y
constricciones(30,31).
SÍNDROME DE HIPERINFECCION
El síndrome de hiperinfección se define como una
enfermedad sistémica con compromiso de por lo menos dos
órganos con presencia de larvas en heces y con la
recolección por lo menos una vez de Strongyloides en el
esputo.
Las manifestaciones clínicas de la hiperinfección por S.
stercoralis varían ampliamente. El ataque puede ser agudo
o insidioso. La fiebre y escalofríos no están uniformemente
presentes y deben incitar a una búsqueda de una infección
bacteriana asociada. Otro de los síntomas constitucionales
incluyen fatiga, debilidad y dolor total del cuerpo. El
hemograma realizado durante la hiperinfección puede
mostrar eosinofilia pero más a menudo puede mostrar una
eosinofilia suprimida. Pacientes que han aumentado la
eosinofilia periférica durante la hiperinfección tienen un
buen pronóstico (2,27,33,34,35).
Manifestaciones gastrointestinales
Los síntomas gastrointestinales son muy comunes pero no
son específicos. El dolor abdominal, a menudo se describe
como cólico o hinchazón; diarrea acuosa, estreñimiento,
anorexia, pérdida de peso, disfagia, odinofagia, náuseas,
vómitos y sangrado gastrointestinal frecuente, en cualquier
orden o combinación. Ileo y la obstrucción del intestino Manifestaciones del sistema nervioso central
delgado pueden resultar, con el compromiso abdominal
Síntomas meníngeos son las manifestaciones más comunes
difuso y los ruidos hidroaéreos disminuidos. La enteropatía
de compromiso del sistema nervioso central, hiponatremia
perdedora de proteínas puede dar cuadros subagudos o
puede acompañar a la meningitis. En los pacientes con
empeoramiento de la hipoalbuminemia con edema
meningitis, el LCR puede mostrar parámetros de meningitis
periférico o ascitis. Hipokalemia y otro trastornos
aséptica (es decir, pleocitosis, proteínas elevadas, glucosa
hidroelectrolíticos pueden reflejar estas perturbaciones
normal, cultivo bacteriano negativo) o demuestra las
gastrointestinales.
características de una infección bacteriana gram negativa.
El examen de heces directo normalmente muestra La larva ha sido encontrada en el LCR, vasos de las meninges
numerosas larvas rabditiformes y filariformes. De vez en y en los espacios subdural y subaracnoideo.
cuando, los gusanos adultos y los huevos también se ven.
En los cultivos del LCR en la hiperinfección han crecido
El encontrar sangre oculta o gruesa es un hallazgo común.
Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae,
Se informan casos de esofagitis y gastritis, además de Enterococcus faecalis y Estreptococo bovis, entre otros.
duodenitis, yeyunitis, ileítis, colitis, e incluso colitis
Otras manifestaciones.
pseudomembranosa y proctitis. La ulceración de la mucosa
es muy común en el intestino delgado, pero puede ocurrir Algunos raros casos con una diseminación más alta
a cualquier nivel desde el esófago al recto. Las larvas pueden mostrar un patrón obstructivo en las enzimas
pueden verse en estas úlceras, en la biopsia. Se tuercen a hepáticas, con las elevaciones de la fosfatasa alcalina y
menudo las criptas por las numerosas larvas. El infiltrado las bilirrubinas y, en menor grado, TGO y TGP, puede verse
inflamatorio y las áreas de necrosis en la mucosa intestinal granulomatosis a lo largo del parénquima hepático, con
comprometida pueden o no estar presentes. El apéndice inflamación del espacio periportal que ocurre alrededor
también puede ser invadido por la larva. Los Rayos X de la degeneración de la larva.
Abdominales pueden mostrar la dilatación del intestino
Órganos en que la larva se ha diseminado incluyen la
delgado con niveles hidroaéreos. El edema de la mucosa y
piel, nódulos linfáticos mesentéricos, vesícula biliar,
los resultados consistentes con enteropatía perdedora de
hígado, diafragma, corazón, páncreas, esqueleto,
proteínas también pueden demostrarse en la radiografía.
músculo, riñones, ovarios y cerebro.
Manifestaciones cardiopulmonares
La inflamación crónica o necrosis frecuentemente rodea
Las manifestaciones pulmonares son tos, jadeo, sensación a la larva, pero las reacciones del tejido, incluso en el
de ahogo, ronquera, dolor de pecho (que puede ser mismo paciente, estan también frecuentemente ausentes.
pleurítico), hemoptisis (en algunos casos), palpitaciones,
La hiperinfección es a menudo complicada y precedida por
fibrilación auricular, disnea y raramente, el derrumbamiento
infecciones causadas por la flora del intestino al acceso al
respiratorio. La alcalosis respiratoria es común. Si el
espacio extraintestinal, esto es probablemente a través de
diagnóstico no es hecho y se administran esteroides, los
úlceras inducidas por la larva filariforme o en virtud a llevarse
síntomas realmente pueden mejorar temporalmente, aunque
las bacterias en la superficie o en el tracto intestinal de la
esta experiencia no es universal. El esputo puede mostrar las
misma larva. Los cultivos de sangre de los pacientes con
larvas filariformes o rabditiformes e incluso, de vez en cuando,
hiperinfección han resultado con Escherichia coli, Klebsiella
huevos. Estos resultados sugieren que las larvas filariformes
pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas, Enterococcus
adultas se desarrollan en los pulmones y una nueva
faecalis, staphylococco coagulasa-negativo, Estreptococo bovis
generación de larvas rabditiformes localmente. Esta hipótesis
y Estreptococo pneumoniae. Las infecciones polimicrobianas
se apoya por los informes de parásitos adultos que se
también pueden ocurrir. Además los pacientes
expectoran postratamiento y por la exhibición por autopsia
inmunosuprimidos pueden desarrollar Candidiasis sistémica.
de los gusanos adultos en el tejido pulmonar.
Infección diseminada.- El término diseminada en la infección
Los Rayos X de tórax frecuentemente demuestran infiltrado
se refiere a menudo a la migración de la larva a los órganos
intersticial bilateral o focal. Los tejidos pulmonares pueden
más allá del rango del ciclo pulmonar. Esto necesariamente
mostrar hemorragia alveolar. Petequias o hiperemia de la
no implica una severidad mayor de enfermedad. La
mucosa del bronquio, traquea y laringe también se han
migración extrapulmonar de la larva se ha demostrado que
informado. Las larvas vistas en la biopsia pulmonar están
puede ocurrir rutinariamente durante el curso de infecciones
asociadas a inflamación con cambios variables.
crónicas experimentales por S. stercoralis en los perros y se
Manifestaciones der matológicas
dermatológicas tiene informado que puede causar síntomas en los humanos
sin otra de las manifestaciones del síndrome de
Prurito, dermatografismo del tronco, muslos y nalgas
hiperinfección. También, muchos casos de hiperinfección
acompañan frecuentemente a la hiperinfección, petequias
son fatales sin que la larva sea descubierta fuera de la ruta
y púrpuras, sarpullido de las mismas áreas, en que se han
de la auto infección pulmonar.
demostrado las larvas en la biopsia superficial. Las
manifestaciones superficiales de vasculitis, el estado
avanzado de enfermedad, y/o sepsis asociado a gram
negativos, coagulación intravascular diseminada puede,
HTLV-1 Y STRONGYLOIDIASIS
también estar presente durante la hiperinfección. La asociación entre el Strongyloides stercoralis (Ss) y el
HTLV1 cada día esta siendo mas reconocido y estudiado en
muchas partes del mundo(2,3,4,36,37).

Asociación Interamericana de Gastroenterología 361

El retrovirus HTLV-I es endémico en Japón, Perú y otros países,
estudios realizados en el Perú han asociado la presencia del
HTLV1 con comportamiento sexual de alto riesgo (38),
también se ha encontrado niveles importantes en algunas
poblaciones peruanas de origen andino (39) y de origen
japonés(40). Secuelas clínicas como paraparesia espástica
tropical y linfoma de células T asociadas con la infección por
HTLV-I también se han reportado en el Perú( 41,42,43 )
En distintas regiones del mundo, como en Brasil, Japón, Perú
y Jamaica, donde ambas infecciones son endémicas, se
encuentran grandes tasas de prevalencia conjunta, llegando
incluso a mayores del 50% ( 44,45,46 ) .
Se sabe que los pacientes portadores de (Ss) pero que no
tienen HTLV-I, no desarrollaran diseminación a no ser que
reciban corticoides, terapia immnosupresora o quimioterapia.
Durante los últimos años, un número importante de pacientes
en el Hospital Nacional Cayetano Heredia de Lima, Perú,
fueron diagnosticados de hiperinfestación por (Ss), siendo
huéspedes normales sin ninguna de las condiciones
inmunosupresivas predisponentes, pero si confirmaron que
la hiperinfestación por (Ss) está asociada a la infección por
HTLV-I, pues el 86% (18/21) de estos casos fueron positivos
a HTLV-I (47), también se ha asociado el HTLV-I a una forma
rara y severa de acarosis: «sarna noruega»; que es una
incapacidad de eliminar los ácaros y una severa reacción
costrosa de la piel con una cantidad notable de ácaros.
En la infección por HTLV-1 se encuentra una respuesta inmune
del tipo TH1, es decir, se producen IL-2, IFN-gamma, TNF- alfa,
entre otros. Como se sabe la respuesta TH1 y TH2 se
antagonizan entre sí. De esta manera, por ejemplo, IFN-gamma
inhibe la respuesta TH2. Se encuentra en pacientes con HTLV-
1 y strongyloidiasis niveles menores de IgE y en algunos casos,
se ha observado reducción de otro tipo de anticuerpos (IgG1,
IgE, IgA) específicos para el parásito. En otras palabras, la
infección por el HTLV-1 causa una estimulación de la respuesta
TH1, elevándose los niveles de interferón gamma, lo que
causaría disminución de las citoquinas de la respuesta de tipo
TH2 (IL-4, IL-5, IL-13), lo que a su vez conllevaría a una
disminución de inmunoglobulinas. Como se sabe, la respuesta
inmune contra helmintos se basa básicamente en la activación
de la vía TH2 y al verse esta comprometida por la estimulación
de la otra vía por HTLV-1, llevaría a un pobre control de la
infección y al síndrome de hiperinfección que se asocia
fuertemente a la coinfección con este virus. Se cree que la
reducción de IL-4 e IL-13 favorecen la transformación de las
larvas rhabditiformes a filariformes, lo que estimularía la
autoinfestación. La disminución de IgE, IL-5 y de la activación
de eosinófilos causa una menor destrucción de los parásitos,
con lo que crece la posibilidad de pasaje de estos a través de la
mucosa intestinal y su paso al torrente sanguíneo. Todos estos
factores contribuirían a hacer el síndrome de hiperinfección
más frecuente en pacientes infectados con HTLV-1.
En el Perú, como ya se mencionó, HTLV-1 es endémica en
el Trapecio Andino y en otros pequeños grupos
poblacionales (48).
362 Asociación Interamericana de Gastroenterología
OTRAS CONDICIONES ASOCIADAS
Terapia Immunosupresora.
Glucocorticoides.- De todas las drogas immunosupresoras
prescritas, los glucocorticoides son los más ampliamente y
específicamente asociados con transformar a la
strongyloidiasis crónica en hiperinfección. La
hiperinfección ha sido el resultado de los esteroides a altas
dosis, esteroides a bajas dosis, esteroides localmente
inyectados, altos niveles de adrenocorticotropina endógena
y administración farmacológica de adrenocorticotropina.
La hiperinfección ha sido el resultado de esteroides
administrados para las enfermedades que podrían ser
consideradas de tener anormalidades intrínsecas de tipo
inmunológico, es decir, lupus, linfoma, artritis reumatoide,
lepra y polimiositis. También para las condiciones
inflamatorias no sistémicas como la úlcera corneal y la
parálisis de la úvula(2,18).
Los síntomas y signos empiezan 20 días después del uso
de la terapia esteroide y tan tarde como varios años sin
un obvio inmunocompromiso adicional.
Una explicación probable para la habilidad de que los
glucocorticoides induzcan hiperinfección es la supresión
aguda de la eosinofilia y la activación de los linfocitos.
Algunos piensan que los glucocorticoides también pueden
tener un efecto directo en los parásitos, acelerando la
transformación de larvas rabditiformes a larvas filariformes
o rejuveneciendo reproductivamente a las hembras
adultas latentes(2,4,49).
Los alcaloides de la Vinca.
El uso de Vincristina ha sido asociado con un número de
casos de hiperinfección. Aunque la mayoría de estos
pacientes también recibió glucocorticoides, ha sido
propuesto que este alcaloide de la vinca ejerce un efecto
tóxico en las neuronas mientéricas, disminuyendo la
motilidad intestinal y aumentando la cantidad de tiempo en
que las larvas rabdtiformes tienen para mudar a larvas
filariformes invasivas. El primer caso informado de
hiperinfección complicada era en un hombre de 63 años
con linfoma Hodgkin quién recibió el sulfato del vinblastina
(pero no glucocorticoides) y desarrolló impactación fecal
después de esto. Dos informes describen al S. stercoralis en
pacientes que recibieron la vincristina pero no
glucocorticoides: uno era un caso de hiperinfección que
ocurrió en un paciente con niveles de adrenocorticotropina
endógena alta debido a carcinoma pulmonar de células
pequeñas; el otro, fue un caso no de hiperinfección pero de
gastroenteritis eosinofílica y de eosinofilia recurrente. Por
consiguiente, la evidencia para los alcaloides de la vinca
que causen hiperinfección, permanece anecdótico(2,18,19).
Ciclosporina.
Dado su uso extendido, la ausencia de una asociación de
ciclosporina con la hiperinfección por S. stercoralis es
pobre. De hecho, uno nota un declive en caso de los
informes de hiperinfección que ocurren en los receptores
de trasplante renal después de 1990, cuando la ciclosporina
se volvió una parte normal del régimen postransplante.
Hay alguna evidencia experimental que la ciclosporina A
puede tener un efecto antihelmíntico realmente en S.
stercoralis. Un caso de hiperinfección por S. stercoralis en
un paciente con ciclosporina ocurrió después de que la droga
se retiró y los niveles de ciclosporina estaban disminuyendo.
Resumiendo la terapia con ciclosporina sola no era
suficiente para curar la hiperinfección, pero el paciente fue
bien una vez tratado con el tiabendazol.
Otras drogas inmunosupresivas.
Otras numerosas drogas han contribuido a estados de
inmunosupresión asociados con hiperinfección,
incluyendo a la azatioprina, cyclofosfamida, globulina del
antitimocito, anti-CD3, clorambucil, 6-mercaptopurina,
metotrexate, bleomicina, adriamicina, doxorubicin,
daunorubicina, ifosfamida, melfalan, carmustine, VP16 y
mitoxantrone, así como también, la irradiación total del
cuerpo. En todos estos casos, se administró
glucocorticoides concomitantemente. Atribuyendo la
hiperinfección a cualquiera de estas otras drogas
exclusivamente es por consiguiente, difícil.
Malignidades Hematológicas
Los glucocorticoides son empleados en el tratamiento de
muchas malignidades hematológicas, pero hay informes
de casos de hiperinfección por S. stercoralis que desarrollan
en pacientes previos a la terapia. En un caso de linfoma
del intestino delgado en que se vieron las larvas del S.
stercoralis en gran número en el tejido linfomatoso; los
autores piensan que esa parasitosis induce inflamación
crónica la que puede haber contribuido al desarrollo del
linfoma en primer lugar(50).
Trasplantes de riñón
La mayoría de casos de hiperinfección que ha ocurrido
seguido a trasplantes de órganos, ha ocurrido luego del
trasplante renal y la mayoría de estos casos, parece haber
sido precipitado por las dosis del glucocorticoide para
evitar el rechazo. La falta de información de casos luego
del trasplante de corazón, pulmón, e hígado simplemente
puede reflejar la poca cantidad de pacientes de las áreas
endémicas de Strongyloides recibiendo estos trasplantes.
Como ya se ha expresado, el número de casos informados
de hiperinfección que sigue al trasplante renal ha
disminuido con el uso de ciclosporina.
Un rasgo interesante de S. stercoralis en los trasplantes
renales es el número de casos en que han sido encontradas
las larvas de la forma invasiva en la orina de estos
pacientes. Uno podría especular que un riñón en la cavidad
peritoneal más probablemente puede ser invadido por la
larva que migra. La larva que se ha encontrado en la orina
de pacientes no renalmente trasplantados, no es un
requisito previo para la diseminación renal. De hecho,
algunos han sugerido que los riñones pueden ser capaces
de transmitir el S. stercoralis del donador al receptor(51,52).
Trasplantes de Médula Ósea
Existen pocos casos de hiperinfección por S. stercoralis
luego del trasplante de médula ósea, en la literatura
inglesa. Un caso intrigante documentó la presencia de S.
stercoralis contenida en una muestra de secreción uretral.
Una sugerencia dada por los autores es que la incubación
de la larva se previno por drogas usadas para el trasplante
de la médula ósea (el busulfan y ciclofosfamida), aunque
ninguna evidencia in vitro se ha presentado para explorar
Asociación Interamericana de Gastroenterología
esta posibilidad más allá. Si algunas drogas
inmunosupresoras hacen de hecho que se prevenga la salida
de la larva del huevo y por consiguiente que disminuya el
número de larvas filariformes expuestas a la mucosa
intestinal, uno esperaría que la hiperinfección sea rara en
los individuos en quien la inmunosupresión farmacológica
es inducida por estas drogas.
Infección por el VIH
Aunque la hiperinfección por S. stercoralis fue considerada
una vez, una enfermedad definidora de SIDA, actualmente
la rareza relativa de tales informes de casos a pesar de los
inmensos números de personas que deben estar
coinfectados es evidente. En general, hay menos de 30
casos de hiperinfección que ocurren en la infección por el
VIH reportados en la literatura. En un porcentaje de estos
pacientes habían recibido esteroides previamente, como
tratamiento para Pneumocystis carinii o como parte de un
régimen quimioterapéutico para el linfoma No Hodgkin.
La infección por el HTLV-1 generalmente no es comentado
en éstos informes. Por consiguiente, un eslabón entre las
dos condiciones no es sólido.
El número de casos de hiperinfección en los pacientes con
SIDA que ha ocurrido dentro de unas semanas de tratar la
infección crónica intestinal es interesante. Si la terapia
antihelmíntica induce la migración del parásito realmente,
como ocurre en las infecciones por filarias y es por eso
que el evento de hiperinfección es una cuestión para la
especulación. Esta “hiperinfección postratamiento”
también se ha observado en el trasplante renal en donde
la infección por S. stercoralis fue tratada antes y después
del trasplante. Mientras estos casos indudablemente
representan un fragmento diminuto de los pacientes con
SIDA que han recibido tratamiento antihelmíntico por los
exámenes positivos de heces, hace que se proponga la
noción de proteger a los individuos VIH-positivos para el
S. stercoralis y a los individuos coinfectados tratándolos
con dosis de antihelmínticos convencionales, previniendo
la hiperinfección(53,54,55).
Hipogammaglobulinemia
Se han informado casos de hiperinfección por S. stercoralis
con hipogammaglobulinemia. Dos de los pacientes en estos
informes eran particularmente resistentes a la terapia
antihelmíntica prolongada. La implicancia de que el
anticuerpo es importante en controlar la infección por S.
stercoralis también se apoya por modelos experimentales
en animales.
Desnutrición y condiciones asociadas
El cáncer pulmonar ha sido asociado con la hiperinfección,
antes y después de la administración de quimioterapia
inmunosupresora. La hiperinfección que complica al
kalaazar y a otras condiciones de desnutrición proteica
también se han publicado. Si estas condiciones
predisponen a la hiperinfección a través de la inmunidad
deprimida directamente o a través de las perturbaciones
metabólicas endógenas del cortisol no se ha investigado.
Ciertamente la desnutrición y las condiciones higiénicas
pobres se asocian con la infección por S. stercoralis y
coexisten frecuentemente, pero, claro, éstas son las
363
mismas áreas donde los recursos para estudiar la
asociación son mayormente limitados.
DIAGNOSTICO
El diagnóstico de esta infección se basa en el
reconocimiento del parásito, ya sea en heces, jugo
duodenal o en esputo. En casos de síndrome de
hiperinfección, el diagnóstico es relativamente fácil por
la gran carga parasitaria, incluso uno de los criterios para
hacer este diagnóstico es detectar larvas en el esputo.
Por otro lado, la detección de larvas de Strongyloides se
hace difícil en pacientes crónicamente enfermos, por su
escasa e irregular excreción de larvas con las heces. Es
por eso que para aumentar la sensibilidad de cualquier
método se recomienda repetirlo por lo menos tres veces
(tres muestras de heces de tres días diferentes(56,57).
Se ha visto que un examen directo de heces frescas solo
tiene una sensibilidad de aproximadamente 15-25%,
mientras que 3 muestras aumentan la sensibilidad hasta
un 50%. Por otro lado, la sensibilidad del método de placa
de agar está en un 60%, pudiendo llegar hasta por encima
del 90%, si se examinan tres muestras diferentes. El
método de concentración presenta una sensibilidad de
24 y 45%, respectivamente. El Dr. Lumbreras al evaluar el
método de Baermann modificada en copa encuentra una
sensibilidad de 90% si se examina una muestra y de hasta
99% si se examinaban tres muestras. Varios estudios, con
diferentes modificaciones del método, también han
llegado a alcanzar una sensibilidad por encima del 90%.
Otros métodos, inmunológicos, como el ELISA (58,59)
presenta una sensibilidad de hasta 88% y una
especificidad de 99%; mientras que el EIA (enzyme
immunoassay), una sensibilidad de 95%, pero una
especificidad de sólo 29%. El aspirado duodenal, que
consiste en una cuerda que se deglute y permanece en el
duodeno por un espacio de 4 horas, muestra una
sensibilidad de 76%.
Existen diferentes estudios donde se comparan la eficacia
diagnóstica del cultivo en placa de agar y el método de
Baermann. Los resultados son variados, encontrándose
en algunos que es mejor el cultivo; mientras que en otros,
el método de Baermann. Por la alta sensibilidad del
método de Baermann este apuntaría a ser mejor. Sumado
a esto, el método de Baermann ofrece ventajas por su
bajo costo y su mayor rapidez(60).
El cultivo de placa de agar consiste en la incubación de
heces en una placa de agar a 37°C. Si existe infección, las
larvas se desplazarán, diseminando las bacterias que traía
consigo en forma de trazos. Esta prueba, como ya se
describió, presenta una gran sensibilidad, sin embargo,
tiene algunas desventajas. Primero, es el riesgo de
infección, porque se trabajan con larvas filariformes; y
segundo, pero más importante para nuestros países , su
alto costo(62).
El método de Baermann es un método que lleva a una
“concentración biológica” al explotar ciertas
características del parásito como su termotropismo y su
hidrotropismo. A grandes rasgos, consiste en colocar una
muestra de heces al contacto con agua a temperatura entre
364 Asociación Interamericana de Gastroenterología
37- 40°C, lo que causaría la migración de los parásitos de
las heces al agua. A este método le han hecho múltiples
modificaciones, a lo largo del tiempo, para mejorar su
eficacia dentro del laboratorio. En el Perú se utiliza todavía
la técnica de Baermann modificada en copa que presentó
el Dr. Lumbreras (3,63,64).
Como ya vimos, el serodiagnóstico ha probado ser
altamente sensible. Sin embargo hay ciertos problemas
todavía no bien resueltos que impiden que estos métodos
desplacen a los de detección directa. Por ejemplo, existe
una dificultad para mantener antígenos del parásito
dentro del laboratorio, razón por la cual se están buscando
nuevas alternativas de antígenos con S. ratti y S.
venezuelensis. En un estudio, donde se utiliza extracto
de larva de S. ratti para la fabricación del ELISA, mostró
una tasa de positividad de IgE anti-Strongyloides fue de
55% en pacientes con Strongyloidiasis diagnosticada.
Además de escasa reacción cruzada con otras
helmintiasis. Con lo que demuestra que podría ser una
buena fuente de antígenos,
Se ha visto en un estudio hecho en tres poblaciones en
Japón que el ELISA y un test de aglutinación son eficaces
como métodos de screening. En este estudio reportan que
aproximadamente la mitad de los pacientes en quienes las
pruebas fueron positivas, se les encontró el parásito.
Además refieren que puede ser útil para hacer seguimiento,
ya que encontraron que los títulos disminuían; sin
embargo, hay que decir que un resultado negativo no
necesariamente indicaba ausencia de infección(65).
TRATAMIENTO
La Estrongyloidiosis, por presentar este ciclo de auto
infección es una parasitosis especialmente peligrosa, por
lo que se recomienda el tratamiento de todo paciente que
elimina larvas, sea este o no sintomático.
Otra consideración que hay que tener en el tratamiento
es que por las mismas razones que hacen difícil el
diagnóstico de este parásito (baja carga parasitaria y
fluctuación en la excreción), es importante tener en cuenta
que no demostrar la presencia del parásito por cualquier
método no puede ser interpretado ciegamente como éxito
terapéutico. Es necesario, por lo arriba expuesto, repetir
después los estudios de las heces por lo menos tres veces
post-tratamiento dentro de los siguientes seis meses para
estar completamente seguros de la erradicación del
parásito.
El tratamiento efectivo de la strongyloidiasis se basa
únicamente en dos drogas: el tiabendazol y la ivermectina.
El tiabendazol era la droga de elección para esta
parasitosis; sin embargo, en la actualidad ha sido
desplazada por la ivermectina que se muestra más eficaz
y más conveniente por su menor tasa de efectos adversos
(2,3, 4)
El tiabendazol pertenece al grupo de los benzimidazoles.
Se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones
plasmáticas entre 1 y 2 horas después de la dosis oral,
80% de la droga se excreta por la orina(66).
Esta droga, con un porcentaje de curación que está en el
rango de 90%, ha probado ser bastante efectiva en el
tratamiento de la strongyloidiasis. Pero, como ya se
mencionó, presenta efectos adversos en dosis
terapéuticas que lo hacen poco tolerable en
aproximadamente un 30% de los pacientes. Entre los
efectos más frecuentes se encuentran anorexia, náuseas,
vómitos y mareos; en menor frecuencia, diarrea,
cansancio, somnolencia, inquietud y cefalea. Otras
complicaciones infrecuentes son: fiebre, erupciones,
eritema multiforme, síndrome de Steven- Johnson,
alucinaciones, tinnitus, edema angioneurótico, shock,
convulsiones, leucopenia, elevación transitoria de las
pruebas hepáticas y colestasis intra hepática.
Para una infección leve la dosis de TBZ es de 25 mg x Kg.
por día en dos dosis (después de alimentos) por tres días
(67,68). En cambio para la auto infestación luego del
tratamiento inicial, se continúa con la dosis de 1 gramo
durante 15 a 30 días.
La ivermectina, por otro lado, es un fármaco que actúa
ligándose a los receptores de cloro sensibles a GABA en
nemátodos, produciendo en ellos una parálisis tónica. En
el caso de strongyloidiasis, su porcentaje de curación es
mayor que el de tiabendazol(66,69,70).
Para la infección leve la dosis de ivermectina es de 200
mcg/kg/día por uno o dos días, con lo cual se cura más
de un 95%, pero para la auto infestación o hiperinfección
se requiere usar la dosis de 150 a 200 ug x Kg. x dos días
y el cual debe repetirse cada 15 días, en total tres ciclos,
lo que produce una cura de 88% de efectividad( 3).
Los pacientes que tuvieron fracaso terapéutico al
tiabendazol o al ivermectina tuvieron como coinfección
la presencia del HTLV1. El control post terapia es de un
año con la técnica de Baerman o cada tres meses con el
cultivo de Agar o agar Dancescu
Cabe resaltar que pacientes con strongyloidiasis intestinal
que presentan falla al tratamiento estándar con
tiabendazol o ivermectina, debe descartárseles infección
por HTLV-1. La razón de la falla al tratamiento se debería
a que ambos fármacos sólo matan parásitos adultos,
mientras las larvas que están diseminadas y en gran
cantidad, por el mal control por el sistema inmune,
escapan a su acción antihelmíntica perpetuando la
infección.
Se han ensayado otras drogas como el Mebendazole y el
Albendazole. Existe un solo reporte del uso exitoso del
Mebendazole en pacientes con hiperinfección por S.
stercoralis .
El Albendazol se ha usado a una dosis de 400 mg oralmente
dos veces por día durante 3 días y ha demostrado aclarar
las heces de la larva del S. stercoralis en solo 38% a 45%
de los individuos infectados con pocos efectos colaterales,
también se ha usado con éxito en el síndrome del
hiperinfección(71,72)
Asociación Interamericana de Gastroenterología
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.- Botero D, Restrepo M. Parasitosis Humanas. 4° Edición.
Corporación para Investigaciones Biológicas. Medellín, Colombia.
2003; pp 121 - 131
2.- Genta R. Estrongiloidiasis Capítulo 85. Guerrant R, D, Weller P
Libro. Enfermedades Infecciosas Tropicales ediciones Harcourt
484-488, 2002
3.- Alvarez H, Terashima A. Nematodiosis y Strongyloidiosis. 2000,
vol 39(3) Diagnóstico
4.- Mahmoud A. 1996. Strongyloidiasis. Clinical Infectious Diseases;
1996, 23: 949 – 53
5- Terashima A., Canales M, Tello R, Mas-Coma S, Esteban G, Bargues
M, Vega L, Reyes. Strongyloides fuelleborni: Reporte del primer
caso clínico en el Perú.. Diagnóstico. 2000; 39(4): 199-203
6.- Porto MA, Muniz A, Oliveira J, Carvalho EM. 2002. Clinical and
inmunological consequences of the association between HTLV-1
and strongyloidiasis. Revista de Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical;2002, 35(6): 641 – 649
7.- Gill G, Bell D. Strongyloides stercoralis infection in former Far
East prisoners of war. Br Med J;1979, 2: 572 – 4
8.- Egido JM, De Diego JA, Penin P. The Prevalence of Enteropathy
Due to Strongyloidiasis in Puerto Maldonado (Peruvian Amazon).
The Brazilian Journal of Infectious Diseases; 2001, 5(3): 119- 123
9- Gill GV and Bell DR. Strongyloides stercoralis infection in former
Far East prisoners of war. Br Med J 1999; 2: 572-574.
10-. Berk, S. L., A. Verghese, S. Alvarez, K. Hall, and B. Smith. . Clinical
and epidemiologic features of strongyloidiasis. A prospective study
in rural Tennessee. Arch. Intern. Med; 1987, 147:1257–1261
11.- Román-Sánchez P., Pastor-Guzmán A., Moreno-Guillén S, Igual-
Adell R, Suñer-Generoso, Tornero-Estebáñez C. High Prevalence
of Strongyloides stercoralis among Farm Workers on the
Mediterranean Coast of Spain: Analysis of The Predictive Factors
of Infection in Developed Countries. Am. J. Trop. Med. Hyg; 2003,
69(3): 336 – 340
12.- Infante R, Terashima A, Maguiña C, Tello R, Alvarez H, Gotuzzo E.
Estudio Clínico parasitológico de pacientes con auto-infestación
por Strongyloides stercoralis en el Hospital Cayetano Heredia
1973-1991 Rev Gastroent Perú 1998; 18: 37-41.
13.- Gyorkos TW, MacLean JD, Viens P, Cheang C, Kokoskin-Nelson E.
Intestinal parasite infection in the Kampuchean refugee
population 6 years after resettlement in Canada. J Inf Dis 1992;
166: 413-417
14.- Hernández-Chavarría F. 2001. Strongyloides stercoralis: Un
parásito subestimado. Parasitol al Día; 2001,25: 40 – 49
15. Nandy, A., M. Addy, P. Patra, and A. K. Bandyopashyay. Fulminating
strongyloidiasis complicating Indian kala-azar. Trop. Geogr. Med.
1995, 47:139–141.
16 - Genta R. Global Prevalence of Strongyloidiasis: Critical Review
with Epidemiologic Insights into the Prevention of Disseminated
Disease. Reviews of Infectious Diseases, 1989. Vol11 N°5.
17 .- De Oliveira, L., Ribeiro, Mendez T. Et al Frequency of
Strongyloides stercoralis infection in alcoholics. Mem. Inst.
Oswaldo Cruz;2002, 97:119–121.-
18.- Genta RM, Schad GA, Hellman ME. Strongyloidiasis stercoralis:
parasitological, inmunological and pathological observations in
inmunosuppressed dogs. Trnasact Roy Soc Trop Med and Hyg
1986; 80: 34-41
19.- Purtilo DT, Wayne MM, Connor DH. Fatal Strongyloidiasis in
Inmunosuppressed Patients. Amer J Medicine 1974; 56: 488-493
20.- Negrao-Correa D. Importance of Inmunoglobuline E (IgE) in the
Protective Mechanism Against Gastrointestinal Nematode
Infection: Looking at the Intestinal Mucosae. Rev. Inst. Med. Trop.
S. Paulo; 2001 43 (5): 291 - 299
21.- Neva FA. Biology and Inmunology of Human Strongyloidiasis. J
Inf Dis 1986;153: 397-406.
365
22.- Robinson RD, Lindo JF, Neva FA, Gam AA, Vogel P, Terry SI,
Cooper ES. Immunoepidemiologic Studies of Strongyloides
stercoralis and Human T Lymphotropic Virys Type I infections in
Jamaica. The Journal of Infectious Diseases ; 1994, 169: 692 –
696
23.- Neva F, Oliveira J, Gam A, Thompson R, Freitas V, Melo A,
Carvalho E. Interferon-gamma and Interleukin-4 Responses in
Relation to Serum Ig E Levels in Persons Infected with Human
T Lymphotropic Virus Type I and Strongyloides sterocarlis. The
Jounal of Infectious Diseases;1998, 178: 1856 - 9
24.- Mitre E, Thompson R, Carvalho E, Nutman T, Neva F. Majority of
Interferon-gamma-Producing CD4+ Cells in Patients Infected with
Human T Cell Lymphotrophic Virus Do Not Express Tax Protein.
The Journal of Infectious Diseases; 2003, 188: 428 – 432
25.- Uparanukaw P, Phongsri S, Moratoke N. Fluctuations of Larval
Excretion in Strongyloides stercoralis infection. Am. J. Trop. Med
Hyg, 1999, 60(6): 967-973
26.- Atkins NS, Lindo JF, Lee MG, Conway DJ, Bailey JW, Robinson RD,
Bundy DAP. Human responses in human strongyloidiasis:
correlations with infection chronicity. Trans. Royal Soc. Trop. Med
Hyg; 1997, 91: 609-613
27.- Scowden EB, Schaffner W and Stone WJ. Overwhelming
strongyloidiasis: An unappreciated opportunistic infection.
Medicine (Baltimore) 1978; 57: 527-544.
28.- Schulte C, Krebs B, Jelinek, T, Nothdurft H.D, von Sonnenburg F,
Löscher T. 2002. Diagnostic Significance of Blood Eosinophilia in
returning Travelers. Clinical Infectious Diseases 34: 407 – 11
29.- Salazar R, Mendoza R, Gutierrez L, Mori R. 1985. Síndrome
Edematoso y Suboclusión Intestinal por Strongyloides stercoralis.
Diagnóstico. Vol 15 N°4
30.- Grove DI, Warren KD & Mahmoud AAF. 1975. Algorithms in the
diagnosis and management of exotic diseases, III.
Strongyloidiasis. J Inf Dis 131: 1975.
31.- Schad GA, Smith G, Megyeri Z, Bhopale VM, Niamatali S, Maze R.
1993. Strongyloides stercoralis: an initial autoinfective burst
amplifies primary infection. Am. J. Trop. Med. Hyg., 48(5): 716 –
725
32.- Chu, E., W. L. Whitlock, and R. A. Dietrich. Pulmonary
hyperinfection syndrome with Strongyloides stercoralis.
Chest;1990, 97:1475–1477.
33.- Lemos L, Qu Z, Laucirica R, Fred H. 2003. Hyperinfection
Syndrome in Strongyloidiasis: Report of Two Cases. Annals of
Diagnostic Pathology. Vol 7 N°2 pp 87-94
34.- Schaeffer M, Buell J, Gupta M, Conway G, Akhter S, Wagoner L.
2004. Strongyloides Hyperinfection Syndrome After Heart
Transplantation: Case Report and Review of the Literature. The
Jounal of Heart and Lung Transaplantation. Vol 23 N°7
35.- Rivera E, Maldonado N, García EV, Grillo A, Malaret G.
Hyperinfection syndrome with Strongyloides stercoralis. Ann
Intern Med 1979; 72: 199.
36.- Nakada K, Kohakura M, Komoda H, Hinuma Y. High incidence of
HTLV antibody in carriers of Strongyloides stercoralis (letter).
Lancet 1984; 1: 633.
37.- Robinson RD, Lindo JF, Neva FA, Gam A, Vogel P, Terry S, Cooper
E. Inmunoepidemiologic studies of Strongyloides stercoralis and
human T Iymphotropic virus type I infections in Jamaica. J Infect
1994; 169: 692-696
38.- Gotuzzo E., Escamilla J., Phillips J., Wignal FS., Antigoni J: The
impact of human T-lymphotrophic Virus type I/II infection on the
prognosis of Sexually Acquired Cases of Acquired
Immunodeficiency Syndrome. Arch Intern Med 1992; Vol. 152:
1429-1432.
42- Newton RC, Limpuangthip P, Greenberg S, Gam A, Neva FA.
Strongyloides stercoralis hyperinfection in a carrier of HTLV-I virus
with evidence of selective immunosuppression. Am J Med; 1992;
92: 202-208
366 Asociación Interamericana de Gastroenterología
39.- Zurita S, Costa C, Gotuzzo E, Watts D, Indacochea S, Campos P,
Sánchez J. Prevalence of Human Retroviral Infection in
Quillabamba and Cuzco, Perú: A new endemic area by Human T-
cell Lymphotropic Virus Type 1. Am J of Trop Med and Hyg 1997;
56(5): 561-565.
40.- Gotuzzo E, Yamamoto V, Kanna M, Chauca G, Watts D. Human T
Lymphotropic virus type I infection among Japanese immigrants
in Peru. Int J of Infect Dis 1996; 1: 75-77.
41.- Gotuzzo E, De las Casas C, Deza L, Cabrera J, Castañeda C. Watts
D. Tropical spastic paraparesis and HTLV-I infection: Clinical and
epidemiological study in Lima, Peru. J Neurol Sci 1996; 43: 114-
117.
42.- Rodríguez W, Missad O, García Madrid J, Castro R, Vallejos C,
Casanova L, Ferreyros G, Silva M, Solidoro A. Síndrome Leucemia:
Linfomas a células T del adulto (ATL) EN EL Perú. Acta
Cancerología Perú 1994; 3: 7-19.
43- Patey O, Gessain A, Breuil J, Courillon-Mallet A, Daniel M, Miclea
J, Roucayrolla A, Sigaux F, Lafaix C. Seven years of recurrent severe
strongyloidiasis in an HTLV-I infected man who developed adult
T-cell Leukemia. AIDS 1992; 6: 575-579.
44.- Gotuzzo E, Sánchez J, Escamilla J, Carrillo C, Phillips A, Moreyra
L, Stamm W, Ashley R, Roggen E, Kreiss Y, Piot P, Holmes K. Human
T Cell Lymphotropic virus type I infection among female sex
workers in Peru. J Infect Dis 1994; 169: 754-759.
45.- Dixon Ac, Yanagihara Et. Strongyloidiasis associated with human
T –cell lymphotropic virus type I Infection in a nonendemic area.
West J Med 1989;151:411-413
46.- Newton R, Limpuangthip , et al . Strongyloides stercoralis
hyperinfection in a carrier of HTLV-1 virus with evidence of
selective immunosupression. Am J Med;1992, 92:202-208
47.- Terashima A, Gotuzzo E, Alvarez H, Infante R, Tello R, Watts D.,
Freedman D. Strongyloides stercoralis: Formas Clínicas Severas
Asociadas a Infección por HTLV-1. Rev Gastroent. Perú 1999, 19:
35 – 40
48.- Gotuzzo E., Terashima A., Alvarez H., Tello R., Infante R., Watts
D., Freedman D: Strongyloides stercoralis hyperinfection
associated with Human T Cell Lymphotropic Virus type-1 infection
in Peru. Am J Trop Med Hyg 1999; 60(1): 146-149
49.- Cruz T, Reboucas G, Rocha H. Fatla strongyloidiasis in patients
receiving corticosteroids. N Engel J Med 1966; 275: 1093-1096
50.- Graeff-Texeira C, Leite C, Sperhacke C, Fassina K, Petry S, Mucenic
T, Pandolfi C, Barcellos S, Job F. 1997. Prospective Study of
Strongyloidosis in Patients with Hematologic Malignancies.
Revista du Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 30 (5): 355-
357.
51.- Fagundes LA, Busato O, Brentano L. Strongyloidiasis: a fatal
complication of renal transplantation. Lancet 1971; 439-40.
52.- Weller IVD, Copland P, Gabriel R. Strongyloides stercoralis
infection in renal transplant recipients. Br Med J; 1981; 282: 524.
53.- Lindo J, Dubon J, Ager A., De Gourville E., Solo-Gabriele H.,
Klaskala W., Baum M., Palmer C. Intestinal Parasite Infections in
Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Positive and HIV-Negative
Individuals in San Pedro Sula, Honduras. Am. J. Trop. Med. Hyg,
1998,58(4): 431 - 435
54. Stey, C., J. Jost, and R. Luthy. Extraintestinal strongyloidiasis in
the acquired immunodeficiency syndrome. Dtsch. Med.
Wochenschr;1990, 115:1716–1719. (In German.)
55.- Feitosa G, Bandeira A, Sampaio D, Badaró R, Brites C. High
Prevalence of Giardiasis and Strongyloidiasis Among HIV-Infected
Patients in Bahia, Brazil . Braz. J. Infect. Dis.; 2001, 5(6) : 339 –
344
56.- Lumbreras H Aplicación de la técnica de Baerman modificada
en copa para el diagnóstico y control terapéutico Rev Med
Peruana 1959-1961;30:21
57.- Huaroto SM, Osorio ÑM, Ayala EL. 1990. Investigación de
Strongyloides stercoralis en jugo duodenal obtenido mediante el
 examen de la “cuerda encapsulada” o Enterotest. Rev
Gastroent. Perú 10: 107 – 110.
58.- Costa-Cruz JM, Madalena J, Silva DAO, Sopelete MC, Campos
DMB, Taketomi EA. 2003. Heterologous Antigen Extract in Elisa
for the Detection of Human IgE Anti- Strongyloides stercoralis.
Rev. Inst. Med. Trop S. Paulo 15 (5): 265 – 268
59.- Sato Y, Kobayashi J, Shiroma T. 1995. Serodiagnosis of
Strongyloidiasis. The application and significance. Rev. Inst. Med.
Trop. Sao Paulo 37(i): 35 – 41
60.- Sato Y, Kobayashi J, Toma H, Shiroma Y. 1995. Efficacy of stool
examination for detection of Strongyloides infection. Am. J. Trop.
Med. Hyg. 53(3): 248 – 250
61.- Kaminsky RG. Evaluation of three methods for laboratory
diagnosis of Strongyloides stercoralis infection. J.Parasitol;1993,
79: 277 – 280
62.- Figuera L, Ramírez E., Merchán E. 2002. Strongyloides stercoralis:
Prevalencia y evaluación del diagnóstico utilizando cuatro
métodos coproparasitológicos. Revista de la Sociedad Venezolana
de Microbiología Vol 22 N°22
63.- Hernández-Chavarría F, Avendaño Leticia. A simple Modification
of the Baermann Method for Diagnosis of Strongyloidiasis. Mem.
Inst Oswaldo Cruz Vol; 2001, 96(6): 805-80764.- Marchi Blatt J,
Aparecida Cantos. 2003. Evaluation of Techniques for the
Diagnosis of Strongyloides stercoralis in Human
Immunodeficiency Virus (HIV) Positive and HIV Negative
Individuals in the City of Itajaí, Brasil. Braz. J. Infect. Dis. 7(6):
402 – 408
65.- Sato Y, Kobayashi J, Shiroma Y. Serodiagnosis of Strongyloidiasis.
The application and significance. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo.
1995,37 (1): 35-41
Asociación Interamericana de Gastroenterología
66.- Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman
Gilman A. Goodman and Gilman. Las Bases Farmacológicas de
la Terapéutica. 9° Edición Mc Graw Hill. Mexico DF. 1996; pp
1077 – 1083
67.- Alvarez H. Contribución al estudio y terapéuticas de la
Strongyloidiasis en especial de la autoinfestación Tesis doctoral
UPCH 1973
68.- Alvarez H. Strongyloides, Importancia de la autoinfestación.
Contribución a su estudio y terapéutica. Tribuna Médica 1973;
35(10): 5-10.
69. Datry, A., I. Hilmarsdottir, R. Mayorga-Sagastume, M. Lyagoubi,
P. Gaxotte, S. Biligui, J. Chodakewitz, D. Neu, M. Danis, and M.
Bentilini. Treatment of Strongyloides stercoralis infection with
ivermectin compared with albendazole: results of an open study
of 60 cases. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg;1994, 88:344–345.
70.- Ashraf, M., C. L. Gue, and L. M. Baddour. 1996. Case report:
strongyloidiasis refractory to treatment with ivermectin. Am. J.
Med. Sci. 311:178–179.
71.- Archibald, L. K., N. J. Beeching, G. V. Gill, J. W. Bailey, and D. R.
Bell. Albendazole is effective treatment for chronic
strongyloidiasis. Q. J. Med.,1993 86:191–195
72- Marti, H., H. J. Haji, L. Savioli, H. M. Chwaya, A. F. Mgeni, J. S.
Ameir, and C. Hatz. A comparative trial of a single-dose ivermectin
versus three days of albendazole for treatment of Strongyloides
stercoralis and other soil-transmitted helmint infections in
children. Am. J. Trop. Med. Hyg; 1996 55:477–481.
367
A VANCES E N LA E NDOSCOPIA T ERAPÉUTICA
AVANCES DE LA ENDOSCOPIA TERAPÉUTICA
BILIOPANCREÁTICA
Dr. Toshiaki Kamiya*
HISTORIA
Con el resultado del desarrollo de la flexibilidad de las
endoscopias fue posible observar y realizar algunos
procedimientos terapéuticos endoscópicos en la década
de los 60 en el tracto gastrointestinal. Pudiendo pasar
el píloro y entrar a la segunda porción duodenal en forma
satisfactoria, fue rápido en poder observar la ampolla de
Vater que fue en 1966 cuando W.C. Watson de Glasgano
publicó en Lancet su observación.
En 1968, William Mc Cune publicó las primeras experiencias
en la canulación al conducto biliar y pancreático utilizando
un duodenoscopio de fibra óptica Eder.
En 1970, la compañía Machida y Olympus desarrollaron
los duodenoscopios donde se obtuvo mejor éxito en la
canulación bilio-pancreática gracias a los tesoneros
endoscopistas japoneses como I, Oi, T. Takemoto y otros.
En 1973, L. Deneling y M. Classen realizan las primeras
papilotomías endoscópicas con éxito, mientras casi
simultáneamente (1973) K. Kawai de Japón describe el
papilótomo tipo “pull” (jalar).
En 1974, Sohma de Japón desarrolla el papilótomo tipo
“push” (empujar).
A pesar de que la ERCP fue reconocida mundialmente como
método de diagnóstico importante, la incidencia aparente
de las complicaciones fueron consideradas de serias y el
estudio de AIGE muestra una incidencia del 22%.
En el intento de disminuir las serias complicaciones de
este procedimiento como hemorragia, perforación, la
pancreatitis y colangitis, se realizan entrenamientos
apropiados y el desarrollo de guías y manuales.
Los procedimientos preliminares fueron la papilotomía
usando el electrocauterio. Luego llegó la era de la extracción
de los cálculos y un uso amplio y variado de técnicas e
instrumentos desarrollados para facilitar los
procedimientos. El desarrollo del balón cateter, catéteres
para limpieza, pinzas de biopsia, canastilla de Dormia,
dilatadores de vías biliares, prótesis bilio-pancreáticas y
finalmente, el laser y los ultrasonidos hacen posible una
variedad de procedimientos terapéuticos bilio-pancreáticos.
(*): CLÍNICA KAMIYA
Universidad Cristiana de Bolivia
Santa Cruz – Bolivia
E-mail: kamiya@cotas.com.bo
368 Asociación Interamericana de Gastroenterología
A pesar de cierto decrecimiento de este método de estudio
por la aparición del TAC, MRI, y radioisotopos sofisticados,
la utilidad de la ERCP terapéutica sigue siendo de primera
elección en ampliar sus posibilidades técnicas.
El desarrollo de los disolventes químicos y los litotriptores
mecánicos y electro-hidraúlicos y el LASER facilitan el
manejo exitoso en los cálculos biliares especiales.
En adición al diseño y colocación de catéteres impregnados
con isotopos de alta energía (Itrium 90), nace otro método
de posibilidad terapéutica en cáncer de vías biliares.
El endoscopio hijo (babyscope) através del canal de trabajo
posibilita la visualización de los conductos biliares. También
es útil en el estudio más minucioso a través de IDUS
(ultrasonografía intraductal) luego de la EST.
Se amplia aún más las facilidades de procedimientos con
los radiólogos y cirujanos mediante la combinación del
procedimiento percutáneo y la trans esfinteriana en el
tratamiento biliar intraluminal y la cirugía hepática.
ERCP (C OL ANGIOPANCREATOGRAFÍA R ETRÓGRADA
ENDOSCÓPICA)
INDICACIONES.-
Las indicaciones generales de la ERCP son:
1) Paciente ictérico con sospecha de obstrucción biliar
(se puede realizar la ERCP terapéutica durante el
procedimiento).
2) Paciente anictérico cuyos datos clínicos, el laboratorio
o de imagen sugieren una patología biliar o pancreática.
3) Evaluación de signos y síntomas que sugieren una
malignidad pancreática cuando resultan normales o
equivocadas las imágenes directas de US, TAC, MRI, etc.
4) Evaluación de pancreatitis de etiología desconocida.
5) Evaluación preoperatoria de los pacientes con
pancreatitis crónica y/o pseudoquiste.
6) Evaluación del esfinter de oddi por manometría.
7) Esfinterotomía endoscópica.
1.- Coledocolitiasis.
2.- Estenosis papilar o difunción del esfinter de oddi
causando discapacidad significativa.
 3.- Para facilitar el colocado de prótesis biliar o balón Para llegar a este objetivo existen innumerables tipos y
dilatador de estenosis biliares. marcos de accesorios que es bueno tener las adecuadas y de
más uso según la preferencia del endoscopista, (papilótomo
4.- Síndrome de Sump.
de asa de alambre larga, mediana, corta, con o sin guía,
5.- Coledococele que compromete la papila mayor. punta larga, mediana, corta, accesorios de pinza de biopsia,
etc.). (Figuras 1, 2, 3)
6.- Carcinoma ampular, que no son candidatos a cirugía.
7.- Para facilitar el acceso al conducto pancreático.
8) Colocación de prótesis a través de estenosis benigna ó
maligna, fístulas, fuga biliar post-operatoria o en paciente
de alto riesgo con cálculo gigante irremovible en los
conductos biliares comunes.
9) Dilatación con balón de las estenosis ductales.
10) Colocación de drenaje nasobiliar para la prevención o
tratamiento de colangitis aguda o infusión de agentes
químicos para la disolución de cálculos del conducto común,
para la descomprensión del conducto biliar común obstruido FIG. 1.-TUMOR AMPULAR.
o fuga biliar post-operatoria. Fig. 1 a.- Tumor de ampolla de
Vater. Adenoma papilar pre-
11) Drenaje del pseudoquiste en casos apropiados. tratamiento.
12) Toma de muestra de los conductos biliares o
Fig. 1 b.- Tumor de ampolla de
pancreáticos.
Vater. Se observa una
13) Terapia de las patologías del conducto pancreático. disminución del tumor post
tratamiento con Argon plasma.
14) Extrución de parásitos bilio-hepáticos.

III.- ESFINTEROTOMÍA ENDOSCÓPICA FIG. 2.-SEUDOQUISTE PANCREATICO.

Para realizar la papilotomía o Esfinterotomía Endoscópica

(EST) se requieren de los siguientes elementos:
1) Tener suficiente conocimiento de la anatomía
especialmente de la región periampular, es decir:
Ampolla de Vater, coledoco terminal, cabeza del páncreas
y pared duodenal.
2) Tener suficiente entrenamiento de la endoscopia
terapéutica del tracto gastro intestinal. a
3) Tener el equipo adecuado para el objetivo: Rayos X,
duodenoscopio y los accesorios necesarios.
4) Tener suficiente entrenamiento en la canulación
selectiva: a las vías biliares y pancreáticas.
5) Adecuada preparación del paciente: Análisis de
laboratorio, esofagastroduodenoscopia previa.
Para el endoscopista que tiene experiencia en el estudio
de ERCP no es muy difícil de realizar la EST, la
continuación del procedimiento luego de realizar la
b
canulización selectiva a la vía biliar y/o pancreática. Fig. 2 a.- Imagen de ERCP. Se observa el relleno de contraste en la
cola del páncreas comunicando con el conducto principal pancreático.
Sin embargo, se requiere tener todos los accesorios Fig. 2 b.- Radiología del quiste. Una sonda nasoquística vía
necesarios y la experiencia para poder tratar las eventuales transpapilar
complicaciones del procedimiento en sí (1.3-3.7%) cuales
son: Hemorragia, perforación y la pancreatitis aguda entre
las principales y que pueden llegar a ser muy graves e
incluso mortales.
La técnica de la EST consiste en realizar el corte mediante
el esfinterótomo o papilótomo luego de una verificación
correcta y comprobada del instrumento al conducto biliar.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 369

 ENDOTERAPIA BILIAR

La colocación de prótesis en las vías biliares se aplica en

las enfermedades benignas y malignas de vías biliares.
Actualmente existen una variedad de prótesis biliares según
el material y su configuración. Existen fundamentalmente 2
tipos de prótesis biliares según el material: el plástico y el
métalico que son autoexpansibles.
El material de la prótesis biliar plástico está compuesto
por polietileno y teflón que es expansible. Existen varios
tipos de prótesis metálica como el Diamond, Endocoil 2,
Wellstent, Z-stent según las marcas,, todas ellas tienen la
particularidad de ser autoexpansibles. (Figuras 4, 5, 6)
Fig. 2 c.- Cistogastrostomía. Se perfora la pared posterior del
FIG. 4.- CARCINOMA INTRAHEPATICO
cuerpo gástrico y se coloca la prótesis de 7 Fr.
Fig. 2 d.- Radiología del abdomen. Obstrucción de prótesis y
colocación de sonda nasoquística.

FIG. 3.- ASCARIASIS BILIAR

b
Fig. 4 a.- PTC. Se observa la dilatación de vías biliares, la flecha
grande indica el cálculo la cabeza de la flecha indica la estenosis
de la hepatica izqiuerda.
Fig. 4 b.-HISTOPATOLOGÍA. L a biopsia muestra un
adenocarcinoma de tipo papilar.

Fig. 4 c.- COLANGIOSCOPIA. La colangioscopía muestra un tumor

tipo papilonodular en elconducto hepático izquierdo.
Fig. 4 d.-TRATAMIENTO CON LÁSER. Irradiación con rayos YAG-
LASER bajo control colangioscópico.
Fig. 3 a.- Observación del Ascaris Lumbricoides de penetración
incompleta.
Fig. 3 b.- Inyección mediante cateter del contraste al Wirsung.
Fig. 3 c.- Inyección mediante cateter del contraste a la vía biliar.
Fig. 3 d.- Captura mediante pinza de Lagarto del ascaris
lumbricoides.
Fig. 3 e.- Ascaris lumbricoides extraido.
Fig. 3 f.- Ascaris Lumbricoides vivo.
Fig. 3 g.- Ampolla de Vater post extracción del Ascaris
Lumbricoides.
Fig. 3 h.- Introducción de canastillo de dormia para limpiar la vía
biliar.

370 Asociación Interamericana de Gastroenterología

 FIG. 5.- CANCER DE CABEZA DEL PANCREAS.
Fig. 5 a.- TAC contrastada de abdomen. Se observa una masa de
baja densidad en la cabeza del páncreas.
Fig. 5 b.- MRCP. Muestra una interrupción en el conducto biliar
bajo y dilatación de vías biliares como el conducto pancreático
caudal.
FIG. 6.- ADENOCARCINOMA PANCREÁTICO MUCINOSO
INTRADUCTAL NO INVASIVO.
Fig. 6 a.- Imagen de ERCP. Se observa una imagen tumoral en el
cuerpo del páncreas.
Fig. 6 b.- Histopatología. Muestra del especimen resecado
quirúrgicamente.
Fig. 6 c,d.- IDUS. La lesión tiene un tamaño de 6.0 mm. y el área
del corte es de 50 mm2.
La colocación de la prótesis endoscópica es un método
establecido para aliviar la obstrucción biliar maligna y
mejorar la calidad de vida. Los estudios randomizados
demuestran la reducción de mortalidad, la incidencia de
complicaciones mayores y la estancia hospitalaria después
del drenaje endoscópico luego de la colocación de prótesis
en comparación del bypass quirúrgico.
No existe una diferencia en la sobrevida a largo plazo. La
ictericia recurrente es alta causada por el bloqueo de la
prótesis.
La oclusión de prótesis típica luego de 2 – 6 meses, todavía es
una principal desventaja de las prótesis plásticas.
El número de cambios de prótesis plásticas es mayor en
comparación a los métalicos autoexpansibles, pero no
aumenta la sobrevida de los pacientes. Sin embargo, la
Asociación Interamericana de Gastroenterología
sobrevida libre de los síntomas de obstrucción es
significativamente larga en los pacientes con prótesis
metálicas autoexpansibles.
La colocación de prótesis plástica seguida de una dilatación
de vías biliares endóscopica es efectiva en tratamiento inicial
de las estenosis biliares causadas por pancreatitis crónica o
daños postoperatorios. Desafortunadamente, esta es una
terapia definitiva para solamente los casos minoritarios de
los pacientes con pancreatitis crónica y no existen estadísticas
mayores a largo plazo sobre las estenosis post-operatorias.
El uso de prótesis metálicas autoexpansibles para las
estenosis biliares benignas aún es desalentador.
Después que los procedimientos endoscópicos han
mostrado una mejoría clínica y bioquímica en los casos con
estenosis dominantes en la colangitis esclerosante
primaria. La colocación de la prótesis es un tratamiento
adjunto seguido de una dilatación de la estenosis biliar que
mantendría un ducto potente.
Para disminuir la gradiente de presión transpapilar, la
colocación de prótesis vía endoscópica o el drenaje nasobiliar
y/o luego de una esfinterotomía, es altamente efectiva para
controlar la fuga del jugo biliar del conducto cístico principal
o de los ductos de LUSCKA.
Debe tenerse en cuenta que aquellos pacientes con
síntomas de colección de fluidos, es necesario un drenaje
quirúrgico ó vía percutánea.
La colocación de prótesis biliar o drenaje naso-biliar es
efectivo para tratar la fuga de jugo biliar después de retirar
el tubo de Kher. La colocación de prótesis biliar es el
tratamiento inicial en las estenosis biliares post-trasplante
hepático. Los resultados a largo plazo son mejores para
las estenosis anastomóticas que para las estenosis
ductales de los donantes causados por isquemia, rechazo
de grampas o infecciones.
En los pacientes con coledocolitiasis, la prótesis biliar es
efectiva en el drenaje biliar cuando no es posible la
esfinterotomía y/o extracción completa de los cálculos. Los
pacientes críticos con colangitis aguda son candidatos para
la colocación de prótesis como tratamiento inicial, seguido
de un tratamiento electivo definitivo. La prótesis intraductal
a largo plazo en pacientes seleccionados de riesgo alto con
coledocolitiasis, en más de la mitad de los casos producen
colangitis y aquellos que no se someten a esfinterotomía
previa, tienen mayores riesgos. También se observa
eventualmente la desintegración espontánea de cálculos
grandes luego de la colocación de prótesis, esto
probablemente por la fricción mecánica de la prótesis con
el cálculo. En los casos del Síndrome de Mirizzi, el uso de
la prótesis beneficia mucho en aliviar la obstrucción. La
prótesis biliar transpapilar retrógada en la vesícula biliar
es útil en el drenaje temporal en pacientes de alto riesgo
con colecistolitiasis sintomática.
Dentro de las complicaciones de la colocación de prótesis
existe la pancreatitis, mayormente cuando la estenosis es
proximal la esfinterotomía puede disminuir este riesgo
aliviando la compresión de la prótesis en sí al orificio
pancreático. La pancreatitis se observa en un 40% de los
pacientes al colocar la prótesis biliar para los pacientes con
sospecha de disfunción del esfinter de Oddi. Existe un
371
incremento en la incidencia de colangitis post ERCP cuando
el drenaje no es logrado, especialmente en pacientes con
obstrucción hiliar.
La migración u oclusión de la prótesis puede desencadenar
una colangitis. Es necesario la extracción y el recambio
de la prótesis cuando no es posible la limpieza del lumen
de la prótesis ocluída.
Los mecanismos de la obstrucción de la prótesis causados
por infecciones bacterianas y los depósitos de biopelículas/
barro biliar están mejor entendidos, sin embargo, sigue
controversial el uso de antibióticos para prevenir la oclusión
de prótesis y/o uso de coleréticos. Se requiere el desarrollo
de mejores prótesis plásticas tanto en diseño, material y
ubicación. Los estudios muestran ninguna diferencia entre
la prótesis con polietileno y teflón en acumulación del barro
biliar. Tampoco las prótesis de polietileno con o sin agujeros
en los costados.
Según la ubicación de la colocación de la prótesis, se observa
más la migración de ésta cuando es colocada
intraductalmente y la punta proximal está por encima del
esfinter de Oddi, en comparación a aquella colocada 1.5 al
lumen duodenal, en los casos con obstrucción biliar no hiliar,
sin embargo las complicaciones inmediatas son similares.
Las oclusiones de las prótesis metálicas pueden ser
manejadas mediante la insersión de prótesis plásticas
adicionales o metálicas y/o limpieza mecánica.
La colocación de la prótesis metálica debería ser realizada
cuando la expectativa del paciente con obstrucción
maligna tenga por lo menos 6 meses de sobrevida
considerando el corto beneficio.
FIG. 7.-ADENOCARCINOMA PANCREÁTICO MUCINOSO
INTRADUCTAL NODULAR GRANDE.
Fig. 7 a.- La ERCP muestra una dilatación del conducto principal
pancreático.
Fig. 7 b.- La pancreotoscopía peroral muestra un tumor de tipo
nodular.
Fig. 7 c,d.- La IDUS muestra un tumor intraductal invasivo. La
lesión es de 7,00 mm. de tamaño y el área del corte transversal
es de 170 mm2
372 Asociación Interamericana de Gastroenterología
FIG. 8.- ADENOMA PANCREÁTICO MUCINOSO INTRADUCTAL
PAPILAR.
Fig. 8 a.- La ERCP muestra una pequeña irregularidad en el
conducto pancreático de la cabeza del páncreas.
Fig. 8 b.- La pancreotoscopía peroral muestra una irregularidad
en la mucosa intraductal.
Fig. 8 c.- La IDUS muestra la lesión de 2,5 mm y la superficie al
corte transversal es de 11 mm2.
En conclusión, las prótesis plásticas son fáciles de insertar,
baratas, fáciles de retirar y son efectivas en una variedad
de indicaciones.
Las prótesis metálicas pueden justificarse para aquellos
pacientes con cáncer inoperable cuya expectativa de vida es
de por lo menos varios meses. Actualmente la prótesis métalica
no es recomendable en las patologías benignas, se requieren
mayores esfuerzos en reducir la oclusión de la prótesis plástica
relacionadas a biopelícula o/y mayores experiencias con
prótesis metálicas autoexpansibles cubiertas.
V.- ENDOTERAPIA PANCREÁTICA
La técnica de la endoscopia terapeútica pancreática ha
sido desarrollada desde hace 2 décadas.
La endoterapia pancreática requiere similares
instrumentos y accesorios a la endoscopia de vías biliares.
En la endoterapia pancreática la particularidad está en la
esfinterotomía pancreática, papilotomía de la papila
accesoria y cistogastroenterostomía. La litotripsia con
ondas de choque extracorporea (ESWL), manometría del
Oddi y la pancretoscopía son útiles como técnicas
adyuvantes.
La técnica de la esfinterotomía pancreática varía y el
término puede ser confundido. Muchos expertos realizan
primero la esfinterotomía biliar. Este procedimiento
mejora el acceso al conducto pancreático drenando la vía
biliar y quizás ayuda en la dirección (1 – 2 horas del reloj)
y además la longitud de la esfinterotomía pancreática. El
término de la septostomía es utilizado cuando la dirección
del corte es a través del orificio biliar, la papila menor o
accesoria carece de un esfinter fisiológico y de esta
manera, la incisión del orificio se refiere como a
papilotomía accesoria (Vrs. Esfinterotomía). El corte se
realiza usando un papilótomo con guía o un cuchillo-aguja
usando una prótesis como guía. Ambos métodos requieren
de una canulación profunda al conducto pancreático
principal (ducto dorsal para papilotomía accesoria) para
obtener el acceso a la guía. En colocación de prótesis
pancreática el corte es una práctica común luego de una
esfinterotomía pancreática y una papilotomía accesoria.
La cistogastroenterostomía (creación de una fístula entre el
lumen gástrico o duodenal y la colección fluida) consiste en
la función del quiste, agrandamiento del orificio para el
drenaje endoscópico son: 1) No más de 1 cm. de distancia
entre las cavidades gastroentéricas y el quiste y 2) Una
protuberancia obvia al lumen visible endoscópicamente. La
endoscopia ultrasónica puede ser útil en la guía terapéutica.
La punción quística se realiza mediante una aguja sin o con
electrocauterio, aguja, cuchillo, papilótomo modificado o un
cistostótomo.
Es muy crítico conseguir el acceso de la guía a la cavidad
quística al tiempo de realizar la punción quística. Otro método
es realizar la dilatación con balón en lugar del corte luego de
la punción para reducir el riesgo de la hemorragia. También
es útil colocar una sonda nasoquística por algunos días para
lavar y colectar el líquido para su análisis. Posterior a la
cistostomía se colocan una o dos prótesis (usualmente cola
de chancho) para el drenaje. La prótesis usualmente retirada
después de 3 – 6 semanas cuando mediante la imagenología
se prueba que el quiste está resuelto.
Muchos aspectos deben ser considerados en la endoterapia
para la pancreatitis como su etiología, curso clínico
(severidad, mejorando o avanzando, estado del drenaje
biliar) y el intervalo entre el inicio de los síntomas agudos
y su potencial de intervención.
La esfinterotomía endoscópica y la extracción de cálculos
de las vías biliares está demostrado que beneficia para el
paciente con ataques severos de pancreatitis luego de la
recuperación, la ERCP electiva es recomendada cuando
existe una sospecha clínica de coledocolitiasis alta y la
esfinterotomía puede prevenir futuros ataques en pacientes
seleccionados con vesícula biliar in situ.
Alrededor de 1/3 de los pacientes con pancreatitis aguda
no tienen una explicación causal obvia (biliar, alcohol,
medicamentos, metabólicos, etc.). Mediante la técnica de
ERCP avanzada (manometría del esfinter de Oddi,
canulación de la papila accesoria, análisis de cristales
biliares) es posible identificar una etiología en un 75% de
ellos. La mayoría de los pacientes con una pancreatitis
aguda asociada con páncreas divisum, disfunción del
esfinter de Oddi, microlitiasis o quistes coledocianos no
tendrán otros ataques después de una terapia dirigida.
El propósito de la endoterapia en la pancreatitis crónica
incluye el aliviar la obstrucción ductal (secundaria a cálculos,
estenosis, estenosis papilar, anomalía anatómica) curando
la disrupción ductal y tratando las complicaciones
relacionadas (obstrucción de vía biliar y los pseudoquistes).
La extracción estandar de los cálculos pancreáticos luego de
una esfinterotomía pancreática es generalmente exitosa y
los resultados son excelentes en pacientes con algunos
cálculos y que se encuentran en la parte distal (cabeza de
páncreas) y no impactados. El uso de ESWL o litotripsia
intraductal para desintegrar y/o fragmentar los cálculos han
aumentado en su eficacia.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
En un 85% es posible la limpieza del conducto pancreático
en 3 – 4 sesiones y un alivio sintomático inmediato en más
del 95%.
Durante el período de seguimiento de 2 – 4 años, la mitad de
los pacientes requieren de tratamiento endoscópico a causa
de los cálculos recurrentes.
En las estenosis pancreáticas, típicamente se dilatan con balón
o cateteres de dilatación un paso antes de la colocación de
prótesis. Las prótesis son colocadas atravezando la estenosis
para obtener mayor dilatación mecánica puesto que la
dilatación simple raramente da resultados. Los cambios de
prótesis pueden realizarse rutinariamente cada 2 meses o por
lo menos hasta 6 – 12 meses o también cuando aparezca la
recurrencia sintomática. Se obtiene una mejoría sintomática
inmediata en un 75%, sin embargo, la pancreatitis relacionada
al procedimiento y las oclusiones de la prótesis sintomáticas
son comunes y los resultados a largo plazo no son los mejores.
La estenosis biliar intrapancreática ocurre en más del 25%
de los pacientes con pancreatitis crónica conduciendo al dolor
e ictericia sintomática. La colocación de prótesis endoscópica
es útil en el tratamiento corto para las obstrucciones biliares
sintomáticas como un preludio a una terapia quirúrgica
definitiva cambiando las prótesis en varias ocasiones por la
obstrucción de las mismas.
Los pacientes que fracasan en los intentos razonables del
tratamiento endoscópico deben ser manejados
quirúrgicamente.
El uso de prótesis autoexpansibles para las estenosis (biliares
o pancreáticos) no es recomendable.
En los pseudoquistes pancreáticos, aplicando los principios
quirúrgicos, es posible el drenaje del pseudoquiste mediante
la cistogastrotomía (cuerpo y cola del páncreas) o la
duodenocistostomía o enterocistostomía (cabeza del
páncreas) vía endoscópica obteniendo la misma eficacia y
menor morbilidad. Entre el 60 – 80% de los casos son exitosos
a largo plazo con este método de procedimiento con un 15%
de complicaciones.
Debe ser excluida la presencia de pseudoneurisma mediante
la TAC o angiografía antes de la terapia para el pseudoquiste
de páncreas y la interrupción ductal, la
gastroduodenocistotomía es una terapia efectiva para los
pseudoquistes pero no para el drenaje ductal (ej.: estenosis,
cálculos, estenosis papilar) puesto que este procedimiento es
un factor predisponente en el desarrollo de pseudoquistes o
sus recurrencias. La terapia transpapilar (esfinterotomía y
colocación de prótesis o drenaje nasopancreático) puede ser
utilizado en conjunción con la gastroduodenocistostomía o
drenaje vía cateter percutáneao como terapia primaria. Para
establecer y asegurar el drenaje ductal, la terapia transpapilar
es recomendable para aquellos pseudoquistes comunicantes
(fuga entre el ducto y la colección líquida), interrupción del
ducto como resultado de ascitis pancreática o fístulas y para
algunos pseudoquistes asociados con estenosis ductales y/o
cálculos. Se requieren más experiencias en el drenaje de
colecciones fluidas pancreáticas infectadas o aquellos que
contienen tejidos necróticos (pancreatitis aguda o necrótica).
La seguridad en la endoterapia pancreática usando una
técnica adecuada, una indicación apropiada, es una técnica
con perfil seguro, especialmente cuando es comparada a la
cirugía alternativa. Aún en manos expertas, pueden existir
373
eventos adversos potenciales que incluyen perforación,
hemorragia, pancreatitis, infección y complicaciones
relacionadas a la prótesis.
El riesgo de la pancreatitis aumenta después de la
manipulación del conducto pancreático. La colocación de
prótesis pancreática o el drenaje nasopancreático puede
reducir la pancreatitis después de la esfinterotomía
pancreática.
No existe aún un método o técnica definitivo para prevenir la
pancreatitis.
La prótesis pancreática puede complicarse con oclusión,
migración, infección, daño duodenal, perforación ductal y
cambios ductales. La ductopatía inducida por prótesis es común
y permanece porque los cambios ductales morfológicos se
parecen a pancreatitis crónica. En adición a las anormalidades
ductales, existe un dato de la endosonografía que sugiere que
los cambios parenquimatosos también ocurren.
En resumen, la endoterapia pancreática tiene
complicaciones peligrosas potenciales y debe solamente
ser realizada por endoscopistas entrenados.
Los pacientes con desordenes complejos pancreáticos
requieren de un equipo multidiciplinario tanto del cirujano,
radiólogo y el endoscopista. Se espera mejor desarrollo
técnico y mayores datos de experiencias.
COLANGIOPANCREATOSCOPÍA
La colangiopancreatoscopía asistida al duodenoscopio ha
sido iniciada al principio de la década de los 80 y se
requiere de 2 endoscopistas capacitados para manejar el
endoscopio madre-hijo.
Con el desarrollo tanto del duodenoscopio como los
miniscopios, hoy es posible realizar no solo diagnóstico
por observación intraductal de vías biliares y pancreáticos,
sino que a través de su canal de trabajo es posible pasar los
transductores para la litotripsia electrohidraúlica, terapia
con laser y fotodinámica como también las canastillas de
Dormia y cepillos tanto para el diagnóstico histopatológico
como terapéutico. La capacidad de irrigación a través del
canal de trabajo puede ser realizada manualmente o
controladas con pedal.
La colangiopancreatoscopía aumenta la eficacia del
diagnóstico intraductal a través de la visión directa en
comparación a la ERCP. La colangiopancreatoscopía puede
identificar las coledocolitiasis, estenosis biliares, tumores
biliopancreáticos y la irregularidad de la mucosa. La extensión
del compromiso mucoso del tumor es mejor observado
mediante este instrumento en comparación con la imagen
fluoroscópica convencional. Por otro lado la pancreotoscopía
puede visualizar las estenosis del ducto y cicatrices crónicas,
cálculos ductales pancreáticos y tumores mucinosos
pancreáticos intraductales.
La esfinterotomía previa debe ser realizada para la
introducción de estos miniscopios. La litotripsia
electrohidraúlica guiada a la colangioscopia es altamente
efectiva (98%) para la limpieza de los cálculos
extrahepáticos, a pesar de que se requiere más de una
sesión, similar resultado se obtiene en los cálculos
intrahepáticos. La introducción de estos miniscopios
374 Asociación Interamericana de Gastroenterología
pueden ser facilitada mediante una guía de alambre en
los casos de estenosis biliares difíciles.
Las complicaciones de estos procedimientos son del 3,8%,,
hemorragia (3,0%) relacionados a la esfinterotomía y
perforación (1,6%).
No existe un estudio comparativo directo entre la
colangiopancreatoscopía asistida por duodenoscopio y la
colangioscopía intraoperatoria y/o colangioscopía percutanea
transhepática. Sin embargo, por las experiencias
independientes de estos dos diferentes métodos de accesos,
los resultados son similares. La variación está en los costos
operativos, tipo de institución donde trabaja en su equipamiento
y la experiencia del endoscopista, cirujano o del radiólogo.
En conclusión, la colangiopancreatoscopía asistida con
duodenoscopio es un método donde el procedimiento es doble,
ya que interviene activamente el endoscopio madre y luego el
endoscopio hijo. A pesar de ser una inversión inicial
significativa, la colangiopancreatoscopía asistida al
duodenoscopio puede expandirse en opciones del manejo para
las enfermedades biliopancreáticas en instituciones selectas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.- Mc Cune W, Shorb PE Y Moscovitz: Endoscopic cannulation of the
ampulla of vater: A preliminar Report, Aun Surg (167): 753 – 756,
1968.
2.- Classen M Denling L: Endoscopische sphincterotomie der Papilla
Vateri. Otsch Med Wochens Chr. 99: 496 – 497,1974.
3.- Cotton PB: Precut papillotomy – erisky Thecnique for experts
only Gastrointes Endosc 35: 578 – 579,1989.
4.- Cremer M Deviere J, Delhaye M y cols Stenting in severe
Chronic pancreatitis. Endoscopy 23: 171 – 176,1991.
5.- Vennes JA, Bond JH: Approach to the jamadice patiente
Gastroenterol 84: 1615 – 1619,1983.
6.- Kamiya T, Valdez E, Justiniano M y col.: Biliopancreatic ascariosis:
the rol of Endoscopy in Recent Advances in Gastroenterology Ed
by Fujita R, MakazamaS Springer Japan, P. 73 – 80,1998.
7.- Geenen DJ, Hogan WJ Geenen Jr y cols: Long-term follow-up of
endoscopic therapy of bewju bile duct strictrures Gastroenterl
108: A415,1995.
8.- Gaisford WD: ERCP in the diagnosis of jaundice Am J Surg 132:
699 – 702, 1976.
9.- Huibregtse K, Smith ME Enndoscopic management of disease of
the pancreas Am J Gastroenterol 89: 66 - 77,1994.
10.- Nonhaus H, Fragmentation of pancreatic Stones by EWSL
Endoscopy 23: 161-163,1991.
11.- Kamiya T, Asakura H, Morishita T y cols: Present aspects of ERC
(Endoscopic retrograde cholangiography) for the diagnosis of
the bile duct carcinoma in Bolivia. Gastroenterol Endosc 27: 559
– 564,1985.
12.- Kawai K, AKASAKA Y, Murakami k y cols: Endoscopic
sphyncterotomy of the ampulla of vater Gastrointest Endosc, 20:
148 – 151,1974.
13.- Cotton PB, Chung SC, Davis WZ y cols: Issnes in
cholecystectomy and management of duct stones Am J
Gastroenterol, 89: 169 – 176,1994.
14.- Freeman ML, Nelson DB, Sherman S y cols: Complications of
endoscopic biliary sphyncterotomy N Engl J Med 335: 909 –
918,1996.
15.- Geenen JE, Hogan WJ y cols: The efficasy of EST after
cholecystectomy inpatients with sphyncter of Oddi dissfunction
N Engl, J Med 320: 778 – 781,1989.
16.- Kamiya T, Justiniano M, Durán A y cols: Biliopancretic ascariasis:
endoscopic approch, J Gastroenteral, 37: 97 – 99,2002.
17.- Schessmann A, Von Gunten E, Knuchel J y cols: wallstants
versus plastic Stents in malignant biliary obstruction, Am J
Gastroenterol 91: 654 – 655, 1996.
18.- Meyerson SM, Geenen JE, Catalano MF y cols: Tannenbaum
Teflon stents versus traditional polyethytilene stents for tratment
of malignant biliary strictares. Gastrointest Endos 47: AB122,
1998.
19.- Libby ED, Leung JW prevention of biliary stent cloging: aclinicel
review Am J Gastroenterol 61: 1301 – 1308,1996.
20.- Shim cs Lee Th, Cho Y y cols: Priliminary result of a new covered
biliary metal stent for malignant biliary obstruction. Esdoscopy
30: 345–350,1998.
21.- Kinney MB, Burnett DA, Carr Loke, DL y cols: Thecnology y
assesment status a evaluation: endoscopic pancreatic therapy.
Gastrointest Endosc 39: 881 – 884,1993.
22.- Kosarek RA, Traverso LW, Endotherapy for chronic pancretitis.
Int Pancreatol 19: 93 – 102,1996.
23.- Baillie J, Treatment of aceete biliary pancreatitis. N Engl J Med 336:
286 – 289,1999.
24.- Bimoeller KF, Rathhod VD y Sohendra N, Endoscopic therapy for
pancreatic strictures. Gastrointest Endos Clin N Am 8: 125 –
145,1998.
25.- Sentageti A, Ceci V, Donatelli G y cols Pallrative treatment for
malignant Jaundice: Endoscopic Vs Surgical approach. Eur Rev
Phamacel SCI 7: 175 – 180,2003.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
26.- Pouchou T, Genen G, Mitchell R y cols. Methods, indications
and results of percutaneous choledocoscopy. Aun surg 223: 26 –
36,1996.
27.- Uehara H, Nakaizumi A, Tatsuta M y cols: Diagnosis of carcinoma
in situ of the pancreas by pesroral pancreatoscopy. Cancer 79: 454
– 461,1997.
28.- Hixon LJ, Fenwerty MMB, Joffe PE y cols. Peroral cholangiocopy
with intracorporeal EHL lithotripsy for choledocolithiasis: Am J
Gastroenterol 87:296 – 299,1992.
29.- Jacobs R, Maier M, Kohler B y c ols: Peroral laseer lithotripsy.
Laser lithotripsy. Am J Gastroenterol 91: 468 – 473,1996.
30.- Awang MH, Tsai CC, Mo LR y cols: Percutaneous
choledocoscopic biliary stones removal: Eur J Radiol 17: 180 –
190,1993.
31.- Queneau PE, Zeeh S,, Lapeyre V y cols, Dig Dis Sci 47 (9): 2002 – 4,
2000.
32.- Fazel A, Dragenov P. Interventional endoscopic ultrasovaed in
pancreas disease, Curr Gastroenterol Rep. 6(2): 104 – 10,2004
33.- Dohmoto M, Akiyama K Liokay, Endoscopic and endosonographic
muasagenont of pseudocyst: a long term follow-up Rev
Gastroenterol Peru, Oct – Dec, 23 (4): 269 – 275,2003.
34.- Domage D, Wessling J, Reimer P y cols. ERCP, IDUS and MRCP in
bile duct strictures: a prospective compararison of Imaging
diagnostics with histopatoligical correlation. Am J Gastroenterol
99 (9) 1690 – 1,2004.
35.- Adamek HE, Breer H, Layer G y cols: MRCP: The fine art of
biliopancreatic imagen pancreatology 2: 499 – 502, 2002.
375
MUCOSECTOMIA ENDOSCOPICA (EMR)
Dr. Carmelo Blascol*
La resección mucosa endoscópica o mucosectomía, es
uno de los últimos avances de la endoscopia terapéutica,
permite la resección de la mucosa afectada incluyendo la
parte media o la más profunda de la submucosa; además
la EMR puede resecar cánceres tempranos que tienen
riesgo de metástasis linfática mínima y permite muestras
para estadificación histológica.
Descrita inicialmente por Deyhle en 1973 con una técnica
con pinza de biopsia (1), fue utilizada con fines
diagnósticos en sus comienzos y luego como tratamiento
en la resección de tumores precoces de esófago, estómago
y colon(2).
La necesidad de un tratamiento endoscópico de los
cánceres superficiales, que son difíciles de tratar
utilizando polipectomía convencional, ha ido aumentando
en frecuencia con los años. La completa curación de un
cáncer superficial requiere que los márgenes de resección
estén libres de tumor, a fin de asegurar el éxito del
tratamiento local y en ausencia de posibles ganglios
metastáticos y metástasis a distancia. El riesgo de ganglios
metastáticos esta relacionado principalmente a la invasión
del cáncer en la profundidad de la pared.
Se define como lesión mucosa de tipo m1 al carcinoma
in situ, carcinoma intraepitelial o carcinoma con dudosa
invasión de la lámina propia; m2m2: cáncer que invade la
lámina propia de la mucosa y m3: cáncer con infiltración
de la muscularis mucosae.
Para las lesiones submucosas, Kudo (3) propone la
siguiente clasificación: sm1 la que invade el tercio
superior de la submucosa, sm2 con compromiso del tercio
medio y sm3 que infiltra la porción inferior de la
submucosa.
(*): Profesor titular de la Facultad de Medicina de la
Universidad Nacional de Asuncion
Presidente de la Sociedad Paraguaya de Gastroenterología
Miembro de la American Gastroenterological Association
Miembro de la American College of Gastroenterology
Miembro de la Sociedad Chilena de Endoscopia Digestiva
Miembro de la Sociedad Argentina de Gastroenterología
Miembro de la Sociedad Mexicana de Endoscopia
Digestiva
Miembro de la Sociedad Mexicana de Gastroenterología
Miembro de la Sociedad Japonesa de Endoscopia
Digestiva
376 Asociación Interamericana de Gastroenterología
INDICACIONES DE LA EMR ( TABLA 1)
TABLA 1: INDICACIONES GENERALMENTE ACEPTADAS DE
EMR EN CA PRECOZ DE TRACTO GI
Esófago
Carcinoma escamoso bien o moderadamente
diferenciado confinado a la lámina propia sin evidencia
de invasión venosa o linfática. No existe consenso sobre
el tamaño máximo de las lesiones circunferenciales por
el riesgo potencial de estenosis post resección.
Estómago
Adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciado
o adenocarcinoma papilar confinado a la mucosa,
menor a 20 mm de diámetro para tipo IIa o menor de
10 mm para tipo IIb y IIc; sin evidencia de úlcera o
cicatriz ulcerosa a la endoscopia o a la histología; y
sin evidencia de invasión venosa o linfática.
Colon
Adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciado
confinado al epitelio sin evidencia de invasión venosa
o linfática
No se incluyen adenocarcinomas de esófago en esta tabla.
Soetikno R. (8)
· Esófago:
- carcinoma escamoso bien o moderadamente
diferenciado limitado a la lámina propia, m1 o m2
- sin evidencia de invasión venosa o linfática
- menores a 3 cm y que ocupen menos de ¾ parte de la
circunferencia esofágica.
Makuuchi (4) estudió una población de 351 pacientes,
donde los que tenían compromiso de la mucosa (m1-
m2) tuvieron una sobrevida de 97,9% en un seguimiento
de 5 años.
El riesgo de metástasis linfática en cáncer limitado a la
mucosa (hasta la lámina propia) es de aproximadamente
0 - 3% (5) y aumenta de 12 a 26 % cuando la lesión
compromete la muscularis mucosae y la porción superior
de la submucosa (sm1) y llega a 35% cuando invade la
porción inferior de la submucosa (sm3).
No existe un consenso en cuanto al tamaño máximo de
la lesión que pudiese ser sometida a EMR, sin embargo
se acepta que tenga un diámetro máximo de 2- 3 cm.
Shimizu (6) reporta un estudio japonés no randomizado, mayor parte de las lesiones resecadas fueron benignas
que compara el tratamiento endoscópico con el quirúrgico (leiomiomas, páncreas aberrante y otros), 3 carcinoides
en pacientes con cáncer esofágico precoz que invade la de duodeno, 1 leimiosarcoma y 1 leiomioblastoma.
mucosa o el tercio superior de la submucosa con
Por su parte un estudio mas reciente (12), publica 14
sobrevida a 5 años, ligeramente superior a la cirugía. (85%
lesiones submucosas, 2 en esófago, 11 en estómago y 1
Vs 77%)(NS)
en duodeno, con diámetro promedio de 23 mm, resecadas
Giovannini et al (7) describen la EMR en el tratamiento del por EMR en bloque, previa Ecoendoscopia a fin de excluir
esófago de Barret con dos resecciones semicircunferenciales, el compromiso de la muscular propia. En este grupo es
a intervalos de un mes, asociado con cáncer temprano o reportado 1 caso de perforación de un tumor granular de
alto grado de displasia en 21 pacientes. El éxito terapéutico 16 mm del esófago, manejado médicamente .
fue de 85,7%, en un seguimiento promedio de 18 meses,
· Colon
sin embargo el uso de la EMR en estos casos, aún no está
bien establecido. (8) Indicaciones
Existen igualmente casos reportados de EMR en lesiones - Adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciado.
de tipo submucoso, así en 1997, el grupo de Corea (9)
- Limitado a la mucosa.
reporta 62 pacientes tratados por tumores esofágicos, con
completa resección en 98%, sin complicaciones y sin - Sin evidencia de invasión linfática o venosa.
recurrencia, correspondiendo a leiomiomas (56 casos),
- Lesiones tipo I, IIa, y LST (Lateral Spreading Tumor)
tumores de células granulares (4 casos), tumor
< 30 mm.
neurogénico (1 caso) y quiste (1 caso).
- Lesiones tipo IIb < 5 mm.
Existe suficiente evidencia para afirmar que la EMR es
una alternativa a la resección quirúrgica de los tumores - Lesiones tipo IIc+IIa y IIa+IIc < 10 mm.
escamosos m1 y m2 del esófago, con favorable respuesta
Tanaka et al (13) en un estudio prospectivo, estudiaron
al tratamiento endoscópico.
el tratamiento con EMR en 81 neoplasias colónicas, (LST)
con diámetro promedio de 3 cm, la mayoría de estas
lesiones correspondían a ca. in situ, 7 de ellos (8,6%)
· Estómago
Estómago:
presentaron invasión submucosa mínima. En un
Indicaciones: seguimiento de 60,8+-20,1 meses con endoscopia y TAC
encontraron solo 6 pacientes (7,4%) con recidiva de
- Adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciado.
adenomas exitosamente tratados por endoscopia; no
- Adenocarcinoma papilar. constataron metástasis a distancia. Estos autores
concluyen que los LST menores a 20 mm (especialmente
- Limitado a la mucosa.
de tipo granular) tienen menor grado de invasión a pesar
- Lesión tipo IIa < 20mm diámetro de tener mayor tamaño y los planos tienen mayor
potencial maligno que los granulares.
- Lesión tipo IIb y IIc < 10mm
La EMR está indicada en el tratamiento de los cánceres
- Sin evidencia de úlcera o cicatriz.
superficiales de colon que sean bien diferenciados o
- Sin evidencia de invasión venosa o linfática. moderadamente diferenciados y limitados a la mucosa,
sin extensión a través de la muscularis mucosa; las
El riesgo de metástasis ganglionar aumenta con la
lesiones mayores de 10 mm sin embargo, tienen más alto
profundidad de penetración dentro de la submucosa, es
riesgo de invasión submucosa y compromiso ganglionar
de 0 al 3% cuando está limitado a la mucosa y asciende
y no son ideales para ser tratadas con EMR.
de 9 a 19% cuando hay invasión de la submucosa.
El riesgo de metástasis ganglionares aumenta cuando la
Se indica EMR en neoplasia gástrica precoz tipo
neoplasia invade la submucosa; es de 2-3% cuando la
adenocarcinoma o carcinoma papilar, bien o
submucosa superficial esta comprometida (menor a 500
moderadamente diferenciado de tipo mucoso, no
microm de la muscularis mucosa), y de 8-12% si la invasión
ulcerado y sin cicatriz ulcerosa, menor a 20 mm si es de
se presenta en capas más profundas de la submucosa. (14).
tipo IIa y menor de 10 mm si es de tipo IIb (plano) o IIc
Al igual que para el cáncer de esófago y el gástrico, el
(deprimido), (8) ya que prácticamente no existe metástasis
compromiso de los linfáticos y las vénulas del colon, han
ganglionar en canceres diferenciados menores de 2 cm,
demostrado ser un factor más predictivo de metástasis
que no tengan ulceración y el riesgo del IIc menor a 20
ganglionares que la profundidad o la penetración.
mm es de 0,4% (10)
Kato y colaboradores (15) clasifican los hallazgos
Kojima et al (11) realizó 54 resecciones endoscópicas de
endoscópicos de las lesiones colónicas previa EMR en
lesiones submucosas, utilizando endoscopios de doble
cuatro tipos: (Fig. 1)
canal operador y ecoendoscopia previa, correspondiendo
a 26 tumores esofágicos, 23 gástricos y 5 duodenales,
con tamaño promedio de 13.5mm (rango 5-28 mm).
Presentaron hemorragia en 5 pacientes (9%) manejados
endoscópicamente con clips y ninguna perforación. La

Asociación Interamericana de Gastroenterología 377


FIGURA 1. CLASIFICACIÓN DE KATO (15)
Según elevación de la lesión
a) Completamente elevado/suave: La lesión es
completamente elevada y suave como una cúpula
b) Completamente elevado/dura: La lesión es
completamente elevada y muy rígida y mantiene su
forma original.
c) Incompletamente elevada: La lesión es ligeramente
elevada pero la mucosa circundante se eleva más que
la lesión.
d) No elevada: La lesión no se eleva y solo se eleva la
mucosa que la rodea.
Ellos constataron que todas las lesiones completamente
elevadas (Tipo a) correspondían a cáncer mucoso y que
la elevación es una condición significativamente asociada
a la profundidad de la invasión, además el tipo de lesión
se relaciona con la extensión de la elevación, sin
relacionarse con el tamaño tumoral ni la recurrencia de
la enfermedad.
PREPARACIÓN PARA EMR
Inhibidor de bomba de protones
protones: Se los administra varios
días antes hasta unas semanas después del procedimiento
si se tratasen de lesiones esofágicas, gástricas o
duodenales. La antibioticoterapia no es utilizada ya que
existen estudios que demuestran la negatividad de los
hemocultivos post EMR. (16)
Sedación del paciente
paciente:: Generalmente se emplea
midazolam o propofol y antiespasmódicos según lo
requiera el paciente.
Cromoendoscopia
Cromoendoscopia:: Esta es una técnica que ayuda a
visualizar los cánceres superficiales, 2 son los colorantes
más utilizados: el lugol y el índigo carmín. La sensibilidad
y la especificidad del lugol en la detección de las displasias
de alto grado o ca. invasivo de esófago es de 96% y 63%
respectivamente. (17). El índigo carmín puede utilizarse
del 0,1 al 0,4% permitiendo el realce de los bordes de las
lesiones elevadas o deprimidas de la mucosa normal. El
lugol se utiliza al 2%. También podría utilizarse el azul de
metileno al 0,5-1% para determinar áreas de metaplasia
intestinal, displasia de alto grado y adenocarcinoma en
esófago de Barret.(18)
Marcación de la lesión
lesión:: Es importante porque los bordes
entre una lesión plana o elevada y la mucosa normal,
378 Asociación Interamericana de Gastroenterología
pueden ser difíciles de distinguir cuando el agente
empleado en la cromoendoscopia desaparezca o cuando
la inyección submucosa sea hecha. Realizarla en forma
circunferencial alrededor de la lesión, utilizando un asa
con corriente de diatermia, heater probe o argón plasma.
Se marca a 5 mm de los bordes de la lesión, estas marcas
deberán estar ausentes al terminar la EMR, la marcación
asegura una resección completa y facilita la orientación
del tejido resecado. (19)
Inyección submucosa
submucosa: Se la realiza a fin de transformar
una lesión plana o deprimida en una elevada, para obtener
un plano de disección que permita la seguridad de no
comprometer la capa muscular y la serosa en la sección,
lo cual conduciría a la perforación de la pared. Pueden
ser utilizadas diversas sustancias: solución salina normal
al 0,9%, solución salina hipertónica, dextrosa al 20% y
existen trabajos recientes que avalan la utilidad del
hialuronato de sodio, por su alta viscosidad, reportando
como ventaja un mayor tiempo de duración de la
elevación del plano mucoso, sin embargo, el alto costo
del mismo dificulta su estandarización. (20) La cantidad
de inyección varía dependiendo del tamaño de la lesión
y la técnica a emplearse (8), Soetikno recomienda 5-10
cc en caso de realizar la EMR con ligadura elástica; hay
autores que la utilizan con índigo carmín o azul de
metileno. Para realizar la EMR con el capuchón o el
Insulated-tiped Knife (I -T knife) puede llegar a 30 o más
cc combinado con adrenalina 1:100.000 por la alta
tendencia al sangrado (12).
TABLA 2: TÉCNICAS DE EMR
Técnicas sin succión
succión:
· Inyectar y cortar
· Inyectar, levantar y cortar
- levantar con el “grasping fórceps” u otra asa
(técnica con doble asa)
· Inyectar, precortar y cortar (con solución salina
con epinefrina o ácido hialurónico)
· Inyectar, precortar y exfoliar (con I-T knife)
Técnicas con succión
succión:
· EMR con Cáp.
· EMR con ligadura
· EMR con Simple succión
Resección :
Técnica de Inyección-Elevación y Corte: Esta
-Técnica
técnica requiere de la utilización de un endoscopio de doble
canal, utiliza una pinza de biopsia que se pasa a través del
segundo canal accesorio. Esta pinza, el “grasping
fórceps”, levanta y retrae proximalmente la lesión al
mismo tiempo que el asa de polipectomía introducida por
el primer canal, es avanzada antes de ser cerrada en la
base de la lesión, procediéndose posteriormente al corte.
La ventaja de este método es que el centro de la lesión
puede ser tomado bajo visión directa para asegurar que
sea correctamente traccionada en forma simétrica dentro
del asa. Tiene el inconveniente del alto costo del
endoscopio y la necesidad de contar con dos asistentes
además del operador(8). La corriente utilizada en Leeds
(21) con el ERBE es de 45-60W en el estómago, 45W en el Para las lesiones mucosas, se realiza la marcación
esófago y 25W en el colon. circunferencial de la lesión con el asa de diatermia y la
corriente eléctrica con un margen de 5-10 mm de la lesión,
EMR con cápsula: Esta técnica desarrollada en 1992 (2)
-EMR
luego de la instilación con índigo carmín se inyecta
tiene la ventaja de utilizar un endoscopio convencional y
solución salina con adrenalina 1:100.000 dentro de la
un solo asistente. El margen de la lesión se marca según
lesión y se realizan 1 o 2 pequeñas incisiones en la mucosa
la técnica ya descrita. Un capucha pequeña y transparente
con el papilótomo de punta, comenzando en los sitios
es colocada en la punta de un endoscopio diagnóstico o
de las marcas que permiten la introducción del I-T knife
terapéutico. Se disponen de diferentes tamaños, según
para poder anclar la esfera de cerámica en el plano
el diámetro del endoscopio además de una capucha de
submucoso profundo y de esta manera,se procede a
18 mm diseñado para la realización de resección en
realizar el corte en sentido perpendicular y en forma
bloque.
circunferencial sobre las marcaciones previas, se cambia
Luego de realizada la coloración, marcación de la lesión el sentido del corte al plano horizontal para liberar en
y la inyección con solución salina o epinefrina 1:100.000, bloque la lesión. Hay autores que prefieren realizar este
se introduce un asa “crescent-shaped”, (8) que presenta decolamiento final con ayuda de un asa de polipectomía,
una apertura circular y lateral, la cual es adosada al lo que acorta el tiempo del procedimiento. Para las
reborde interno distal de la copa de la cápsula y que lesiones submucosas, estos autores proponen realizar 2-
permite la captura de la mucosa comprometida; luego de 4 mucosectomías convencionales con cápsula para
haberla succionado con el endoscopio a fin de invaginarla extirpar la mucosa que recubre la lesión quedando esta
dentro de la misma. Se procede al corte con expuesta y luego, se consigue la enucleación de la lesión
electrocauterio. La cápsula también facilita la extracción disecando con el I-T knife y solución salina, para despegar
de la lesión extirpada por aspiración. la lesión de la muscular propia; a veces la resección se
completa con un asa de polipectomía (12).
Existe un cápsula diseñada por Kawano (22) que modifica
la cápsula frontal del endoscopio, que posee un orificio
lateral en su extremo distal con un asa hexagonal para
abordar lesiones laterales de esófago.
EMR con ligadura
-EMR ligadura: utiliza las bandas elásticas
convencionales de ligadura de várices, que es fijada al
endoscopio standard. Puede resecarse en bloque lesiones
de 1,5 cm y las mayores requieren resección con la técnica
de fragmentación (piece meal). Se realiza inyección de la
submucosa (5-10cc) previa marcación y se procede a la
realización de una polipectomía convencional previa
ligadura de la lesión en su base (23) la cual puede Marcación e incisión circunferencial
realizarse por encima o por debajo de la banda elástica Separación de pieza resecada del plano muscular
;esta técnica requiere retirar el endoscopio y el dispositivo FIG.2: REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE MUCOSECTOMÍA
disparador de bandas para permitir el ingreso del asa de CON I-T KNIFE (12)
polipectomía.
Soehendra ha diseñado un prototipo de liberación de
bandas similar al original, con un diámetro del canal de La EMR también es utilizada en la resección de Lesiones
tipo LST (Lateral Spreading Tumor) del recto. Así una serie
trabajo de 3.2 mm que sí permite la introducción del asa
reciente (26) reporta 67 pacientes en quienes la EMR fue
de polipectomía disminuyendo así el tiempo del
realizada con cápsula y en un seguimiento promedio de
procedimiento presentado en el DDW 2004 y que aún no
está comercializado. 37,2+-28,7 meses, la recidiva se presentó en 7 pacientes
(10.4%)
- EMR con I- T knife
I-T knife: (Fig. 2) El I-T knife (insulated-T knife)
es un instrumento diseñado por Ono (19) que consiste La EMR es actualmente una de las más importantes técnicas
en un papilótomo de punta, que tiene adosado a su incorporadas al arsenal de la endoscopia terapéutica de
avanzada. Diseñada para remover lesiones planas, elevadas
extremo distal una esfera de cerámica blanca, para evitar
o deprimidas a través del corte en la submucosa. Estudios
que la corriente eléctrica sea transmitida a planos más
recientes (7) con la técnica inyección-elevación y corte, logran
profundos, disminuyendo así el riesgo de perforación y
hemorragia, pues el corte se realiza de manera remover el esófago de Barret extirpándolo en una
perpendicular al plano seccionado y a través del alambre hemicircunferencia en un primer tiempo y un mes mas tarde,
la otra mitad. Esta metodología es importante para evitar la
que contiene la esfera de cerámica.
estenosis post-resección. El tratamiento de esta complicación
Su ventaja es que permite resecciones de piezas mayores se realiza con dilatadores de tipo Savary. La media del tamaño
de 2 cm en un solo bloque, para disminuir el porcentaje fue de 3,5 cm (2-5 cm) sin estenosis posterior al procedimiento
de recidiva, que con este método es de 1,5%, mientras que y dos, requirieron un procedimiento adicional de EMR. Se
en el grupo de resección fragmentada varía de 5,3% a produjo un reemplazo completo del esófago de Barret por
17% (24-25). mucosa escamosa en un 75%.

Asociación Interamericana de Gastroenterología 379

PROCEDIMIENTOS ENDOSCOPICOS EN EL
T R ATA M I E N T O DEL R E F LU J O
GASTROESOFAGICO ( RGE)
Aproximadamente el 15-20% de los adultos experimentan
reflujo semanal, aunque el tratamiento con inhibidores
de bomba es efectivo en la cicatrización de las esofagitis,
no logran restaurar la barrera anti-reflujo en la unión
esófago-gástrica, y existe recidiva de los síntomas cuando
el tratamiento se interrumpe. Puede utilizarse la
fundoplicatura quirúrgica como alternativa en el
tratamiento, sin embargo existe morbi-mortalidad y
complicaciones tales como disfagia, diarrea y flatulencia,
que pueden verse hasta en un 30% de los pacientes
operados. (27) .En los últimos años se han desarrollado ENDOCINCH
varios procedimientos endoscópicos, con la finalidad de
aumentar la presión del esfínter esofágico inferior (EEI). El grupo de Park observó 142 pacientes tratados con
Así surge la sutura mecánica, la radiofrecuencia y la gastroplicatura vertical, en un seguimiento a 5 años y reportó
aplicación de materiales inertes que se inyectan en el EEI. una mejoría en el monitoreo del pH ( 8,4% a 2,7% de
disminución del tiempo de exposición ácida (p<0,05), un
aumento de la presión del EEI de 5 a 8 mm de Hg. (p<0.05)
ENDOCINCH: y en la longitud del EEI (p<0,05), así como disminución o
El primer procedimiento endoscópico antireflujo fue suspensión del uso de IBP en 84%. El grupo de Irlanda (32)
desarrollado por Swain (28), y actualmente es el mejor igualmente comprobó el beneficio del Endocinch en un
aceptado y con la autorización de la FDA. grupo de 26 pacientes donde observó la disminución del
dolor retro esternal (p<0,0001) y la regurgitación (p<0,001)
Es un sistema que necesita un endoscopio convencional en un seguimiento de doce meses post tratamiento, así como
y un sobre tubo especial de apertura lateral y un una disminución del 64% del uso de inhibidores de la bomba
dispositivo especialmente diseñado que se conecta con de protones, mejorando la calidad de vida(p0,01) (31).
el sistema de guía- catéter-aguja-hilo, que se adapta en
el extremo distal del endoscopio; este dispositivo permite La gastroplicatura endoscópica es una alternativa al
la succión de la mucosa y muscular a nivel de la línea de tratamiento quirúrgico del reflujo gastro esofágico en
transición esófago-gástrica, que se introduce en el orifico pacientes bien seleccionados y que presenten
lateral del sobre tubo. Accionando el dispositivo contraindicaciones para cirugía, puesto que no hay ningún
disparador, se avanza la aguja, atravesando la pared estudio comparativo que demuestre mejores resultados
esofágica e introduciendo uno de los extremos del hilo a que la Fundoplicatura quirúrgica.
través de ella; se retira el endoscopio y quedando este
extremo del hilo montado; se realiza una segunda
introducción del endoscopio para repetir la maniobra con SISTEMA DE PLIC ATURA DE ESPESOR
el otro extremo del hilo utilizado; se retira de nuevo el COMPLETO (ENDOSURGICAL)
endoscopio y se pasan ambos extremos por un dispositivo Se ha creado un sistema de sutura endoscópica, el cual
que permite la realización del nudo dentro de la luz utiliza un sobretubo que tiene en su extremo distal un
esofágica. Pueden ser realizados 1 a 3 nudos, dependiendo aplicador en forma de tijera que permite la colocación de
del defecto a ser reparado. El procedimiento dura en una sola sutura en el cuadrante anterior izquierdo del
promedio 30 minutos. estómago a una distancia de 2cm de la unión gastro
esofágica. La experiencia es muy limitada y solo existe el
El dispositivo más nuevo de Pleskow (29) que presenta
artículo de Chutani y cols(33) quienes en una serie de 6
variaciones en cuanto al diseño, pero el mecanismo de pacientes reportaron complicaciones menores y una
acción es prácticamente el mismo. disminución del 50% en la sintomatología de pirosis y
La aplicación del ENDOCINCH o Gastroplicatura lineal, regurgitación . A los 3 meses de seguimiento el 83. 3% de los
tiene varios reportes favorables en la literatura que avalan pacientes no requirieron inhibidor de bomba de protones.
su uso, en un estudio multicéntrico (30), en 64 pacientes
con un seguimiento de seis meses constata que el dolor
retro esternal y los síntomas de reflujo disminuyeron en
un 64 % de los mismos sin administración de inhibidores
de la bomba de protones .

ENDOSURGICAL

380 Asociación Interamericana de Gastroenterología

STRETTA:
La radiofrecuencia fue utilizada inicialmente a fin de
conseguir una ablación nerviosa y en el tratamiento de
arritmias cardiacas así como en el tratamiento de la
hipertrofia prostática, estudios experimentales
demostraron el aumento de la presión del Esfínter
esofágico inferior en cerdos tratados con radiofrecuencia.
Aprobado por la FDA en el año 2000, consiste en la
emisión de radiofrecuencia a través de un catéter, con un
balón de insuflación situado dentro de una canastilla, que
contiene 4 electrodos-agujas (22gauge y 5,5mm de
longitud) que penetran dentro del plano muscular al ser
insuflado el balón y permitir la liberación de energía de
radiofrecuencia durante 90 segundos a través del catéter
que esta conectado a un generador que controla la
temperatura en los sitios de inserción de la aguja. La
temperatura de la mucosa es mantenida por debajo de
los 45° C, a través de un sistema de irrigación continúa
de agua.
El catéter es introducido a través de una guía en el esófago
del paciente y posicionado por encima de la línea Z. Las
cuatro agujas-electrodos se despliegan 1 cm por encima
de la línea Z y la radiofrecuencia es activada durante 90
segundos; luego el catéter se rota 45° y se realiza una
segunda aplicación de radiofrecuencia se. Se repite el
procedimiento a 0,5 cm por encima de la línea Z, en el
mismo nivel de la línea Z y 0,5 cm por debajo de ella.
Debido a las rotaciones y movimientos del catéter, al
término del procedimiento se obtienen 50-60 lesiones a
nivel del área gastro esofágica. (34)
Corley et al (35) en un estudio controlado y randomizado,
que incluyó 64 pacientes, con un seguimiento de 6 meses,
reportó que el tratamiento con el Stretta, disminuye los
síntomas (61% Vs. 33%- p<0,05) y mejora la calidad de
vida (61% Vs. 30% p<0.03) sin disminuir la exposición al
ácido, ni la medicación de los pacientes (55% vs. 61%
p<0,67). No reportaron perforaciones, alteraciones de la
motilidad esofágica ni muertes post procedimiento. Esta
técnica no se recomienda en pacientes con hernia hiatal
mayor a 2 cm, en presencia de esofagitis erosiva, esófago
de Barret o con manifestaciones extra-esofágicas de RGE.
Dos mecanismos de acción explicarían la efectividad del
Stretta: una cicatrización y neurolisis en la zona tratada,
sin embargo, no existen estudios histológicos en humanos
que puedan demostrar esta teoría.
Triadafilopoulos (36) utilizó el Stretta en 118 pacientes,
seguidos hasta 12 meses, donde reportó que 40% de los
pacientes suspendieron totalmente la medicación con
inhibidores de bomba, 60% la utilizaron según necesidad,
pero no hubo mejoría significativa de la esofagitis a los 6
meses de seguimiento. La disminución de la exposición
al ácido no fue significativa y la manometría no modificó
la peristalsis esofágica ni la relajación del EEI.
Concluyeron que el procedimiento disminuye los
síntomas de RGE, la medicación anti secretora y la
exposición ácida y además mejoró la calidad de vida
específica y general de los pacientes.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
STRETTA
ENTERYX:
Es una solución inyectable que contiene 8% del copolímero
no biodegradable de etilen-vinil alcohol y material radio-
opaco de tantalum, disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO),
se utiliza para el tratamiento del RGE actuando como un
sistema de barrera mecánica.
La técnica consiste en la inyección endoscópica del
Enteryx en el EEI bajo control fluoroscópico donde al
contacto con el agua se solidifica como una esponja y
permanece implantado en el sitio de inyección,
reduciendo de esta manera el reflujo ácido hacia el
esófago. La reacción química genera calor y es
importante, evitar la inyección de la submucosa o
transmural. Una coloración negra indica la inyección
submucosa y pueden requerirse varias inyecciones sin
embargo, el procedimiento es seguro y con pocos a
moderados efectos adversos.
El grupo de Deviere (37) en un estudio piloto, lo utiliza
en la musculatura cardial a 1 a 3 mm en sentido proximal
a la unión esófago-gástrica. Treinta segundos posterior
a la inyección la aguja es retraída y se utilizan de 1 a 2 ml
de Enteryx en los cuatro cuadrantes, hasta obtener una
imagen en anillo del EEI. El procedimiento fue realizado
en 20 minutos promedio. El trabajo incluye 15 pacientes
y al final del estudio constatan un aumento en la presión
del EEI, mejoría del dolor retroesternal en 13 pacientes
al final del seguimiento (media 6 meses).
Un estudio multicéntrico y prospectivo (38) incluyó 85
pacientes, 80,3% de los evaluados respondieron al
tratamiento con Enteryx; de éstos, el 87,7%
interrumpieron el tratamiento con inhibidores de bombas
y el 12,3%, redujo la dosis a la mitad. Los síntomas
disminuyeron a los 12 meses (p<0,001) comparado al
momento de inclusión. El tiempo de exposición ácida
también disminuyó. Fueron reportados dolores
retroesternales que desaparecieron a los 3 días; cuando
se produjo inyección transmural, se observó derrame
pleural, también el material erosionó la mucosa
provocando ulceraciones que persistieron hasta 4 semanas
posterior a la inyección. El 20% de los pacientes
presentaron disfagia por la inyección del polímero en la
luz.(38). Las lesiones ulcerosas y la disfagia se resolvieron
en forma espontánea, pero un grupo de pacientes requirió
dilataciones esofágicas. Como complicación infrecuente
fue reportado un caso de absceso parietal esofágico (39)
381
GATEKEEPER
Consiste en inyectar una prótesis de hidrogel de poliacril-
nitrilo en la submucosa, que al ser expandida forma una
suave y flexible barrera antireflujo a nivel de EEI. (40)
Luego de introducir la guía convencional por el canal
operador, el endoscopio es retirado y reintroducido dentro
del “sobre tubo” del Gatekeeper, cuya porción distal posee
fenestraciones y es guiada hacia el sitio a ser tratado bajo
visión directa hasta que los orificios del dispositivo distal
sean posicionados en la zona a ser tratada. Luego se
realiza un vacío y los pliegues del esófago son aspirados
dentro de las fenestraciones distales del “sobre tubo”,
permitiendo el ingreso de la mucosa en estos orificios y
cuando sea visible la mucosa en todos los orificios, se
inyecta solución salina (3-6ml) con una aguja montada
dentro de una vaina, a fin de separar el plano submucoso.
Se retira la aguja y posteriormente se avanza la prótesis
a través de la vaina liberadora. Se libera el vacío y se retira
el dispositivo. El “sobre tubo” puede ser rotado hacia el
área de la colocación de la siguiente prótesis. La
expansión de las prótesis se realiza en las siguientes 24
horas creando pliegues en la pared esofágica. Luego de
la colocación de la prótesis se realiza un control
endoscópico y ecoendoscópico a fin de confirmar la
correcta localización de estas prótesis en el plano
submucoso. El procedimiento es precedido de una
antibiótico profilaxis con ciprofloxacina cada 12 horas un
día antes hasta 5 días posterior al procedimiento.
Idealmente, los pacientes deben utilizar inhibidores de
bomba dos semanas posterior al procedimiento.
El estudio más reciente es europeo, multicéntrico (40),
prospectivo, no randomizado que incluye 69 pacientes
con RGE que responden a la terapia con inhibidores de
bomba. Se excluyen los portadores de Barret >2 cm,
hernia hiatal >3 cm, esofagitis grado III-IV, estenosis
esofágica, várices esofágicas o gástricas, cirugía gastro-
esofágica previa, cáncer gastroesofágico, alteraciones de
la motilidad, obesidad >35 IMC, inmunocomprometidos
y alteraciones de la coagulación. Se colocaron 270
prótesis (media 4,3) en 67 pacientes. Las prótesis
permanecieron en su lugar en 80,4% y 70,4% a los 1 y 6
meses respectivamente. La presión basal del EII aumentó
de 8,8 a 13,8 mm Hg. (p<0,01), así como en el pH (p<0,05)
y la calidad vida (p<0.001). Ningún paciente recibió
terapia con inhibidores de bomba. En uno de ellos no se
pudo introducir el “sobre tubo”. Tres prótesis fueron
removidas en un paciente por náuseas iterativas.
En base a los resultados de este trabajo (40), el Gatekeeper
sería un método de tratamiento endoscopico para el RGE,
seguro, efectivo y reversible, puesto que las prótesis
simulan un funcionamiento normal de la barrera esófago-
gástrica. El éxito fue posible en el 93,1% de los
procedimientos, la mejoría de los síntomas de RGE al mes
fue de 65,6% y a los 6 meses de 68%. Sin embargo son
necesarias nuevas series que confirmen los resultados
obtenidos. Se encuentra en curso un estudio
multicéntrico, controlado y randomizado para evaluar la
efectividad y durabilidad del Gatekeeper a largo plazo.
No existen hasta la fecha estudios con niveles de evidencia
que avalen los resultados de las diferentes técnicas
382 Asociación Interamericana de Gastroenterología
endoscópicas en el tratamiento del RGE, salvo el estudio
de Corley (35) que comparó los beneficios de la
radiofrecuencia demostrando que existe una mejoría en
la calidad de vida, sin ser estadísticamente significativa
en cuanto a la exposición ácida del esófago; además el
tratamiento endoscópico de los pacientes está
representado por una población que requiere inhibidores
de bomba de protones, en ausencia de hernia hiatal de
gran tamaño y de esofagitis severa. Las series más
importantes sugieren que el Endocinch y el Stretta son
procedimientos seguros y que pueden ser realizados en
pacientes ambulatorios.
Se necesitan estudios controlados, a largo plazo, en
centros de referencia, con adecuado entrenamiento, para
evaluar los riesgos-beneficios y costos en el manejo del
RGE y su futuro en la práctica clínica.
GATEKEEPER TIPOS DE PROTESIS
PRÓTESIS M ETÁLICAS A UTOEXPANDIBLES (PMA) EN
APARATO DIGESTIVO
Las PMA se denominan también, especialmente en la
literatura científica, stents, palabra que proviene del
apellido (Stent) de uno de los ingenieros que más
trabajaron en el estudio de las propiedades de ciertos
materiales metálicos para recuperar su forma original
(auto expansión) tras ser plegados.
Las Prótesis Metálicas Autoexpandibles (PMA) son unos
tubos cilíndricos, con mallas, de distintas longitudes y
anchura son insertadas plegadas y esta propiedad
permite atravesar estenosis muy importantes sin
necesidad de dilatarlas previamente. Una vez dentro de
la zona obstruida, mediante un mecanismo de liberación,
las prótesis se abren, consiguiendo un diámetro suficiente
para recanalizar la zona estenosada.
PMA EN NEOPLASIA DE ESÓFAGO:
Aparecidas en la década del 90, podrían suplantar a las
prótesis de plástico en el tratamiento de las estenosis
malignas del tubo digestivo. Poseen en general sistemas
de liberación de pequeño diámetro, no requieren una
dilatación importante para su introducción, pueden
angularse y poseen además un mayor diámetro interno;
sin embargo su costo es de aproximadamente diez veces
superior a las prótesis de plástico.
Existen prótesis cubiertas y no cubiertas, con diámetros
variables, los riesgos de migración, reflujo y crecimiento
entre las mallas de las prótesis van en disminución.
Incluyen: las metálicas de tipo Wallstent con cubierta de
poliuretano; las Z- stents, más rígidas, “que no se acortan”,
y presentan ambos extremos no cubiertos con diámetro de
25 mm y una porción cubierta de 18 mm con longitud variable;
la prótesis Ultraflex de malla de nitinol y la prótesis Esofacoil
también de nitinol, prácticamente en desuso.
El éxito de inserción oscila entre 85-100% (41-42)
dependiendo de las series, sin embargo más del 22% de los
pacientes requieren la colocación de una segunda prótesis.
Las prótesis cubiertas se asocian a una mayor permeabilidad
comparado con las no cubiertas (43); así como las prótesis
de tipo Wall Stent que tienen una menor migración. (44)
El 80-90% de las fístulas traqueo-esofágicas se ocluyen
independientemente del tamaño, tipo de prótesis y
presencia de tumor proximal, (45-46) presentando menor
número de complicaciones durante la inserción que las
prótesis plásticas.(47-48).
La sobre vida de los pacientes tratados es igual a los que
reciben intubación con prótesis plásticas convencionales
y aquellos con PMA pueden requerir más intervenciones
post procedimiento. (49).
May (42) reporta una remanipulación del 10% para
pacientes con Z-stent, 37% con Ultraflex no cubierta y
22% para Wall-stent, con reintervenciones posteriores de
21%, 35% y 43 % respectivamente.
El grupo de Siersema (50) en un estudio prospectivo,
multicéntrico y randomizado con tres tipos de prótesis,
encuentra que el éxito técnico en la inserción, el alivio de
la disfagia, la mortalidad a 30 días y la sobrevida media
es comparativa en los tres grupos, sin existir diferencias
significativas en el porcentaje de complicaciones: Z-stent
:36%, Ultraflex: 24% y Flamingo wallstent 18% el
porcentaje de oclusión oscila de un cuarto a un tercio,
como consecuencia del sobrecrecimiento tumoral y la
hiperplasia mucosa.
La tecnología requiere que se desarrollen, avancen, a fin
de disminuir el acortamiento, el sobrecrecimiento tumoral
y/o tisular y el alto costo de las prótesis; la nueva generación
de prótesis podría incorporar agentes termo coagulantes
o tumoricidas que se liberen dentro del tumor (51-52)
PMA EN NEOPLASIA GASTRODUODENAL:
La prótesis metálicas han sido utilizadas para tratar las
obstrucciones por patología neoplásica gastro-duodenal.
Truong et al (53) fueron los primeros que la publicaron
en 1992.
Los pacientes con obstrucción al vaciamiento gástrico son
difíciles de tratar debido a enfermedades subyacentes. El
66% es debido a cáncer gástrico o pancreático que
compromete la región prepilórica y duodenal; padecen
vómitos incohercibles e incapacidad para alimentarse. La
cirugía paliativa (gastro-yeyunostomía, con o sin
gastrectomía) es de alto riesgo, de poca efectividad y con
alta morbimortalidad. La utilización de las PMA ha
aumentado en los últimos años como alternativa de la
cirugía en los tumores avanzados gastroduodenales .
Dormán et al en un estudio reciente que incluyen 32
series publicadas de enero 1992 a setiembre 2003, (54)
colocaron prótesis en 606 pacientes como tratamiento
paliativo de obstrucción gastro-duodenal con disfagia: el
61% no tenía ingesta alimentaria y el 34% solo ingería
líquidos antes de las prótesis. El cáncer primario
obstructivo fue debido a neoplasia gástrica en 32%,
pancreática: 34%, metástasis: 14%, colangiocarcinoma:
Asociación Interamericana de Gastroenterología
7%, neoplasia de vesícula: 5% y cáncer duodenal en 4%.
Las lesiones estaban distribuidas en región peri-pilórica
en 41% y duodenal en 50% y en una anastomosis
postoperatoria en 8%. La colocación y despliegue de
prótesis fue posible en 97% y se obtuvo una mejoría
clínica en 89% y el tiempo de resolución de los síntomas
fue de 3,7 días (rango 1-7 días). El procedimiento no fue
posible en 17 pacientes (3%) a causa de obstrucciones
severas o anatomía complicada. En este meta- análisis
no se reporta mortalidad inherente al procedimiento, las
complicaciones severas fueron perforación (0,7%),
sangrado (0,5%), también se observaron obstrucciones
de las prótesis (17,2%), migraciones (5,1%), dolor (2,5%)
y problemas biliares (1,3%).
En pacientes con neoplasia pancreática e ictericia
obstructiva con infiltración duodenal, es necesario realizar
previamente una dilatación, introducción de una prótesis
biliar y posteriormente colocar una prótesis auto
expandible a nivel duodenal.
Un estudio comparativo (55) evaluó la paliación
endoscópica con prótesis auto expandible vs. la cirugía
de derivación (Gastro yeyunostomía) en una serie de 20
pacientes donde no hubo diferencias significativas en
cuanto al éxito del procedimiento, sobrevida de los
pacientes, necesidad de alimentación parenteral ni
complicaciones. Sin embargo el tiempo de realimentación
por vía oral fue de 1 día para el grupo de prótesis y de 9
días para el grupo quirúrgico (p <0.0001). Este estudio
concluye que la paliación protésica brinda una mejor
calidad de vida en los pacientes con obstrucción duodenal
debido a neoplasias bilio- pancreáticas.
PMA EN NEOPLASIA RECTOCOLONICA
En 1992 Spinelli (56) reportó la primera colocación de
prótesis en el manejo de la obstrucción colónica por
neoplasia. Las principales indicaciones de las PMA a nivel
colónico constituyen la descompresión preoperatoria y
la paliación de tumores avanzados. La descompresión
preoperatoria tiene como objetivos mejorar las
condiciones de co-morbilidad del paciente, valorar la
extensión tumoral, evitar la colostomía permanente y
llevar a cabo una cirugía electiva, con disminución de la
estadía hospitalaria. En la paliación se la utiliza en caso
de tumores recurrentes, enfermedad metastásica, alta
comorbilidad y presencia de fístulas.
En un estudio de 20 años, Park (57) evaluó 1616
colostomías y reportó 34% de complicaciones, 28%
tempranas (un mes) y 6% tardías, con una mortalidad de
0 al 4%, y dehiscencia anastomótica 4-16%.
Previamente el paciente debe ser sometido a una radiografía
simple de abdomen , a fin de descartar una perforación
colónica, ya que ésta constituye una contraindicación para
la colocación de prótesis, así como la carcinomatosis
peritoneal y las estenosis benignas. Puede ser útil realizar
previamente radiografías con contraste hidrosoluble o con
bario, a fin de determinar la anatomía, longitud de extensión
y grado de obstrucción (58). También puede realizarse una
antibioticoterapia profiláctica ya que pueden producirse
microperforaciones y bacteriemia en el proceso de auto
expansión de las prótesis.
383
La colocación de la prótesis se realiza bajo control
endoscópico, con o sin fluoroscopia. La zona previa a la
estenosis debe estar lo más limpia posible de tal forma que a
través de ella y bajo control endoscópico y/o radiológico se
deberá pasar lo más profundamente posible una guía
hidrofílica, al menos 20 cm por encima del extremo proximal
de la estenosis; en otras situaciones se pueden utilizar marcas
radio-opacas para asegurar la posición de la prótesis. A través
de la guía se pasa el dispositivo introductor de la prótesis, que
debe estar situado en la parte media de la estenosis; se procede
a la liberación bajo control endoscópico y/o fluoroscópico.
Es importante considerar el acortamiento de las prótesis
metálicas. Posterior a la colocación el paciente debe seguir
una dieta pobre en residuos, con administración diaria de
laxantes a fin de obtener heces pastosas y evitar la
impactacion de heces en la luz de la prótesis.
Las prótesis disponibles en el mercado son la Z-stent colónica,
con diámetro de 28 mm a nivel de los extremos y de 25 mm en
el cuerpo de la prótesis, la Enteral Wall-Stent con diámetros
de 20 a 22 mm, que si va a ser liberada a través del canal
requiere un colonoscopio de 4,2 mm, pues su sistema de
liberación es mas largo y de menor diámetro (10 french) la
que pasa directamente a través del canal del endoscopio; y la
Bard Memotherm con diámetro de 30 mm. Se deberá elegir
una prótesis 3-4 cm mayor a la longitud de la estenosis. (59).
Un meta-análisis de Khot (60) del 2002, sobre 58
publicaciones, se colocaron 598 stents colónicos, con un éxito
técnico de 92% y clínico de 88% y realizaron cirugías en un
tiempo en 95%. La mortalidad fue de 1%, perforaciones 0-
7%, migración de prótesis 3-22%, hemorragias 0-5% y
obstrucción 0-15%.
El futuro de las prótesis colónicas apuntaría a desarrollar
prótesis con un sistema que disminuya el porcentaje de
migración y estenosis por crecimiento tumoral y otras
biodegradables para las patologías benignas.
FIGURA 3.
Se observan en el sigma más proximal y descendente las dos
primeras prótesis solapadas para tratar una obstrucción
neoplásica (paciente número 2 de la tabla I). Posteriormente
desarrolló una fístula coloversical tumoral. Para tratarla se insertó
dentro de las dos prótesis anteriores otra, de 14 cm, con malla
recubierta (Ultraflex). Esta última prótesis se utiliza
habitualmente para las neoplasias de esófago.
384 Asociación Interamericana de Gastroenterología
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1- Deyhle P, Largader F, Jenny S, Fumagalli I. A method for endoscopic
electroresection of sessile colonic polyps. Endoscopy 1973;5:38-40
2- Inoue H, Takeshita K, Hori H et al. Endoscopic mucosal resection
with a cap-fitted for oesophagus, stomach and colon mucosal
lesion. Gastrointest Endosc 1993; 39:58-62
3- Kudo S. Endoscopic mucosal resection of flat and depressed
types of early colorectal cancer. Endoscopy 1993;25:455-461
4- Makuuchi H. Endoscopic mucosal resection for mucosal cancer in
the oesophagus. Gastrointest Endosc Clin N Am 2001; 11:445-58
5- Kodama M, Kakegawa T. Treatment of superficial cancer of the
oesophagus: A summary of responds to a questionnaire on superficial
cancer of the esophagus in Japan. Surgery 1998;123:432-9
6- Shimizu Y, Tsukagoshi H, Fujita M et al. Long term outcome after
endoscopic mucosal resection in patients with oesophageal
squamous cel carcinoma invading the muscularis mucosae or
deeper. Gastrointest Endosc 2002;56:387-390
7- Giovannini M, Bories E, Pesenti C et al. Circumferential endoscopic
mucosal resection in Barret‘s esophagus with high grade
intraepithelial neoplasia or mucosal cancer. Preliminary results in
21 patients. Endoscopy 2004;36:782-87
8- Soetikno R, Takuji G, Yukihiro N; Soehendra N. Endoscopic
mucosal resection. Gastrointest Endosc 2003;57:567-579
9- Hyun JH, Jeen YT, Chun HJ et al. Endoscopic resection of
submucosal tumor of esophagus: results in 62 patients.
Endoscopy 1997;29:165-170
10- Gotoda T. Yanagisawa A. et al. Incidence of lymph node metastasis
from early gastric cancer. Gastric Cancer 2000;3:219-25
11- Kojima T, Takahashi H, Parra Blanco A et al. Diagnosis of
submucosal tumor or the upper GI tract by endoscopy resection.
Gastrointest Endosc 1999;50:516-522
12- Rosch T, Sarbia M et al. Attempted endoscopic in block resection
of mucosal and submucosal tumours using insulated-tip Knives:
A pilot series. Endoscopy 2004; 36:788-801
13- Tanaka S, Haruma K, Oka S. Clinicopathologic features and
endoscopic treatment of superficially spreading colorectal
neoplasms larger than 20 mm. Gastrointest Endosc 2001;54:62-6.
14- Kikuchi R, Takano M, Takagi K et al. Management of early invasive
colorectal cancer. Risk of recurrence and clinical guidelines. Dis
Colon rectum 1995;38:1286-1295
15- Kato h, Haga S, Endos S. Lifting of lesion during endoscopic
mucosal resection of early colorectal cancer: implications for the
assement of resecability. Endoscopy 2001;33:568-73
16- Lee TH, Hsueh ER, Yeh WC. Et al. Frequency of bacteraemia after
endoscopic mucosal resection. Gastrointest Endosc 2000;52:223-5
17- Dawsey SM, Fleischer DE, Wang GQ et al. Mucosal iodine staining
improves endoscopic visualization of squamous dysplasia and
squamous cell carcinoma of the esophagus in Linxian, china.
Cancer 1998; 83:220-31
18- Camto N. Staining in gastrointestinal endoscopy: The basics.
Endoscopy 1999;3:479
19- Ono H, Kondo H, Gotoda T et al. Endoscopic mucosal resection
for treatment of early gastric cancer. GUT 2001;48:225-9
20- Fujishiro M, Yahagi N, Kashimura K. Comparison of various
submucosal injection solutions for maintaining mucosal elevation
during endoscopic mucosal resection. Endoscopy 2004; 36:579-83
21- Rembacken BJ, Gotoda T, Fujii T, Axon ATR. Endoscopic mucosal
resection. Endoscopy 2001;33:709-718
22- Kawano T et al. A new technique for endoscopic oesophageal
mucosectomy using a transparent overtube with intraluminal
negative pressure. Dig Endoscopy 1991;3:159-67
23- Ell C, May A, Gossner L et al. endoscopic mucosal resection of
early cancer and high grade dysplasia in Barret¨s esophagus.
Gastroenterol 2000;118:670-7
24- Tanabe S, Koizumi W, Mitomi H et al. Clinical outcome of
endoscopic aspirations mucosectomy for early stage gastric
cancer. Gastrointest endosc 2002;56:708-713
25- Walsh LM, Ackroyd FW, Shellito PC. Endoscopic resection of
large sessile colorectal polyps. Gastrointest Endosc
1992;38:308-309
26- Tamura S, Nakajo K, Yokoyama Y et al. Evaluation of endoscopic
mucosal resection for Laterally Spreading Rectal Tumours.
Endoscopy 2004;36:306-312
27- Spechler SJ, Lee E, Ahnen D et al. Long term outcome of medical
and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease. JAMA
2001;285:2331-8
28- Swain CP, Mills TN. An endoscopic sewing machine. Gastrointest
Endosc 1986;32:36-8
29- Pleskow D. Rothstein R, Kozarek R et al. Endoscopic full-thickness
plication for GERD: a multicenter study. Gastrointes Endosc
2003;57:AB96
30- Filipi CJ, Lehman GA, Rothstein Ri, et al. Trans oral flexible
endoscopic suturing for treatment of GERD: a multicenter trial.
Gastrointest Endosc 2001;53:416-22
31- Park PO, Kjellin T; Apeyard MN et al. Results of endoscopic
gastroplasty for gastroesophageal reflux disease. Gastrointest
Endosc 2001;53:AB115.
32- Mahmood Z, Mc Mahon BP, Arfin Q et al. Endocinch therapy for
gastro-oesophageal reflux disease: A one year prospective follow
up. GUT 2003;52:34-39
33- Chuttani R et al. Gastrointest Endosc 2003;58:770-776.
34- Arts J, Tack J, Galmiche JP. Endoscopic antireflux procedures. Gut
2004;53:1207-1214.
35- Corley DA, Philip K, John M et al. Improvement of
gastroesophageal reflux symptoms after radiofrequency energy:
A randomised-sham-controlled trial. Gastroenterology
2003;125:668-76
36- Triadafilopoulus G, Di Baise JK, Nostrant TT. The Stretta procedure
for the treatment of GERD: Six to twelve moths follow up of the
US open label trials. Gastrointest Endosc 2002;55:149-156.
37- Deviere J, Pastoreli A, Louis H et al. Endoscopic implantation of a
biopolymer in the lower oesophageal sphincter for
gastroesophageal reflux: A pilot study. Gastrointest Endosc
2002;55:335-341
38- Johnson DA, Ganz R, Aisenberg J et al. Endoscopic implantation
of enteryx for treatment of GERD. 12 months results of prospective
multicenter trial. Am J Gastroenterol 2003;98-1921-30
39- Tintillier M, Chaput A, Kirch L et al. Oesophageal abscess
complicating endoscopic treatment of refractory gastroesophageal
reflux disease by enteryx injection: A first case report. Am J
Gastroenterol 2004; 99:1956-8
40- Fockens P, Bruno MJ, Gabbrielli A et al. Endoscopic
augmentation of the lower oesophageal sphincter for the
treatment of gastroesophageal reflux disease: multicenter study
of the Gatekeeper repair system. Endoscopy 2004: 36:682-9
41- Nelson D, Abelard AM, Fleischer DE et al. Silicone covered
wallstent prototypes for palliation of malignant oesophageal
obstruction and digestive-respiratory fistulas. Gastrointest Endosc
1997;45:31-37
42- May A, Hahan EG, Ell C .Self- expanding metal stents for
palliation of malignant obstruction in the upper gastrointestinal
tract: Comparative assessment of three stent types implemented
in 96 implantations. J Clin Gastroenterol 1996;22:261-266.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
43- Vakil N, Perrachia A; Segalin A et al. Update. Final results:
randomized controlled trial of covered expandable metal stents
in malignant oesophageal obstruction. Am J Gastroenterol
2001;96:1791
44- Kozarek RA, Raltz S, Marcon N et al. Use of the 25 mm flanged
oesophageal Z-Stent for malignant dysphagia: a prospective
multicenter trial. Gastrointest Endosc 1997; 46:156-160
45- Wu WC, Katon RM, Saxon RR et al. Silicone covered self-expanding
metallic stents for the palliation of malignant oesophageal
obstruction and esophagorespiratory fistulas: experience in 32
patients and a review of the literature. Gastrointest Endosc 1994;
40:22-33
46- Bethge N, Sommer A, Vakil N. Treatment of oesophageal fistulas
with a new polyurethane covered, self expanding mesh stent a
prospective study. Am J Gastroenterol 1995;90:2143-2147
47- Siersema PD, Hob WC, Dees J et al. Coated self expanding metal
stents versus latex prosthesis for esophago-gastric cancer with
special reference to prior radiation and chemotherapy: a controlled,
prospective study. Gastrointest Endosc 1998;47:113-120
48- Knyrim K, Wagner H-J, Bethge N et al. E controlled trial of an
expandable metal stent for palliation of oesophageal obstruction
due to inoperable cancer. N Engl J Med 1993;329:1302-1307
49- Kozarek RA, Ball TJ, Brandabur JJ et al. Expandable versus
conventional oesophageal prostheses: Easier insertion may not
preclude subsequent stent-related problems. Gastrointest Endosc
1996; 43:204-208
50- Siersema PD, Hob WC, Val Balkentein M et al. A comparison of
three types of covered metal stents for the palliation of malignant
dysphagia from esophagogastric carcinoma: a prospective
randomised study. Gastrointest Endosc 2001; 54:145-153.
51- Kozarek RA. Endoscopic Palliation of oesophageal malignancy.
Endoscopy 2003; 35:9-13
52- Freudenberg S, Hartel M, Fernandez F et al. Thermoplastic stents: a
new concept for endoluminal prosthesis: Endoscopy 2000;32:49-53
53- Truong S, Bohndorf V, Geller H et al. Self expanding metal stents for
palliation of malignant gastric outlet obstruction. Endoscopy 1992;
24:433-435
54- Dormann A, Meisner S, Verin N. et al. Self expanding metal stents
for gastroduodenal malignancies: systematic review of their
clinical effectiveness. Endoscopy 2004; 36:543-550
55- Maetani I, Tada T, Ukita T et al. Comparison of duodenal placement
with surgical gastrojejunostomy for palliation in patients with
duodenal obstruction caused by pancreaticobiliary malignancies.
Endoscopy 2004;36:73-8
56- Spinelli et al. Rectal metal stents for palliation of colorectal
malignant stenosis. Bildgebung 1993:60; Suppl 1:48-50
57- Park et al. J. Dis Col Rectum 1999
58- Baron TH, Dean PA, Yates MR et al. Expandable metal stents for
the treatment of colonic obstruction: techniques and outcomes.
Gastrointest Endosc 1998;47:277-86
59- Baron TH, Rey JF, Spinelli P. Expandable metal stents placement
for malignant colorectal obstruction. Endoscopy 2002;34:823-30
60- Khot Br J Surg 2002
385
GASTROENTEROLOGÍA PEDIÁTRICA
Rol de los Probióticos a la Luz de los Nuevos
Avances en el Conocimieto de la Inmunidad Intestinal
en el Niño.
Dr. Pedro Alarcon*
NUEVOS CONCEPTOS EN INMUNIDAD INTESTINAL EN NIÑOS
El intestino juega un rol extremadamente importante en
la inmunidad del ser humano. Es la ubicación natural de
los linfocitos y otras células inmuno- efectoras. El
intestino esta expuesto constantemente a una amplia
variedad y cantidad de antígenos no sólo dietarios sino
también microbianos; siendo una puerta frecuente de
entrada de patógenos; alguno de los cuales puede ser
letal en niños pequeños. El desarrollo de la inmunidad
intestinal es por lo tanto vital para la supervivencia del
niño y dependerá a su vez de la eficiencia del intestino
en el manejo y procesamiento de antígenos. La integridad
de la barrera intestinal es otro factor que también juega
un rol muy importante(1 y 2).
En lo referente a como reaccionar frente a antígenos
infecciosos, el recién nacido los mecanismos innatos de
defensa son probablemente más importantes que los
activos o adaptados/adquiridos ya que el neonato sano es
inmunológicamente virgen (no ha estado expuesto nunca
a antígenos) y por lo tanto no ha adquirido memoria
inmunológica. Durante el período neonatal el calostrum
y la leche maternal, juegan un rol muy importante en la
inmunidad del bebe; sobretodo en lo relativo a como
responder a antígenos infecciosos intestinales. Se piensa
que este mecanismo natural es más bien pasivo e
involucra a factores antimicrobianos presentes en la
leche maternal; así como a anticuerpos transmitidos por
esta vía. La inmunidad activa (desarrollo de la función
immune específica) se genera bastante rápidamente en
la vida del ser humano y su velocidad de desarrollo esta
relacionada con el mayor o menor contacto del intestino
con micro-organismos invasores(3-5). Adicionalmente, el
intestino es capaz de desarrollar un mecanismo de
tolerancia inmunológica en respuesta a elementos
dietéticos y/o gérmenes no patógenos (o sea antígenos
no invasivos); esto sirve para evitar una reacción
inmunológica innecesaria(6 y 7).
La inmunidad natural/innata es la primera línea de
defensa contra microorganismos invasores. Este tipo de
inmunidad cumple como es de entender un rol protector
muy importante en todos los tejidos y órganos,
especialmene el tracto gastrointestinal (intestino), el
tracto respiratorio y la piel; ya que es en estos lugares es
en donde el ser humano está más expuesto a factores del
(*): Pediatra Gastroenterólogo
386 Asociación Interamericana de Gastroenterología
medio ambiente (antígenos extraños). En circunstancias
normales la inmunidad innata es capaz de reconocer si
ciertos microorganismos son o no extraños; puede inhibir
a ciertos patógenos e igualmente puede ayudar a la
inmunidad adquirida en ciertas respuestas inmunes. Por
lo tanto la inmunidad innata no sólo genera una
respuesta inmediata no específica contra
microrganismos invasores sino que también sirve como
un puente/enlace con la inmunidad adquirida/adaptativa.
Normalmente, la inmunidad innata envía mensajes que
activan a ciertas células inmunes como los linfocitos T,
los mismos que serán capaces de organizar una respuesta
activa, específica contra dichos antígenos(8, 9).
La inmunidad adquirida usa linfocitos T y B como
mediadores y amplificadores de las respuestas humoral
y celular contra antígenos específicos. Estas respuestas
usualmente toman días o semanas en generar respuestas
óptimas y requieren de la presencia de un gen somático
para que se produzca una verdadera memoria
inmunológica. En general, la defensa inmunidad innata
está compuesta de una red celular bastante compleja que
incluye células locales y células migratorias las mismas
que son atraídas a tejidos específicos, tales como células
de Langerhans de la piel, células dendríticas tisulares,
macrófagos, células asesinas naturales (NK) y células gd
T del intestino.
En contraste con la inmunidad adquirida, la inmunidad
innata no generará ninguna memoria inmunológica.
Igualmente, se sabe que en el intestino se generan
reacciones de protección (ejm: reacción aguda;
inflamación autolimitada, etc) con lo cual se mantiene la
homeostasis del huésped(10,11).
La inmunidad innata también puede reconocer a ciertos
elementos moleculares característicos de ciertos
patógenos, “pathogen-associated molecular patterns”
(PAMPs), y esto lo hace a través de los receptores “toll-
like” (TLRs). Estos receptores juegan por lo tanto un rol
crucial en la inmunidad innata en su lucha contra
microorganismos invasores. La inmunidad innata por lo
tanto, descansa en un limitado número de receptores bien
reconocidos. Estos receptores son capaces de reconocer
ciertas sustancias quimicas producidas como
consecuencia del metabolismo de los patógenos, más no
por el huésped. El reconocimiento o identificación de
estas estructuras moleculares permite al sistema immune
distinguir entre un patógeno y un comensal(12).
Asociados a esta red celular tan compleja, exiten otros
elementos que son igualmente críticos en la función de
la inmunidad innata en el intestino. Así, tenemos que la
función mecánica de barrera intestinal ubicada a nivel
del epitelio intestinal proporciona en forma activa y
continua protección contra la invasión intestinal de
microorganismos patógenos. Una injuria intestinal puede
afectar esta barrera y por lo tanto puede tornar al niño
más susceptible de ser injuriado por patógenos invasores.
Es por ello que también existen mecanismos rápidos de
reparación tisular que tienen como objetivo primordial
el mantener la función de barrera y así prevenir de la
invasión de patógenos que podrían ocasionar daño al
huesped. En modelos animales, se ha visto que la
mutación de la enzima MMP7 (metalloproteinase
matrilysin) causa una alteración en la función de un
péptido antimicrobiano intestinal, la defensina. Esta
mutación se ha asociado a con una incrementada
susceptibilidad a infecciones ocasionadas por Salmonella
con altas tasas de mortalidad(13).
A nivel intestinal existen igualmente varios péptidos con
actividad antimicrobiana. Ellos son producidos por el
epitelio intestinal y su función es ya sea inhibir o destruir
al microrganismo invasor. Estudios recientes sobre
inmunidad innata han encontrado que a parte de los TLRs
existen otros mecanismos críticos en la respuesta natural
de reconocimiento de patógenos y estos son: (a) el caspase
recruitment domain (CARD); el (b) 15/nucleotide
oligomerization domain (NOD- 2) y, el (c) scavenger
receptor DMBT1.
Una falla en la respuesta de cualquiera de los elementos
de defensa antes descritos puede conducir a una
deficiente respuesta inmunológica por parte de la mucosa
intestinal. por ejemplo, se conoce que una falla en los
sistemas CARD y/o 15/NOD2 pueden generar la aparición
de una inflamación intestinal crónica. Más
específicamente hay estudios que correlacionan una
mutación de alguno de estos factores de protección como
la probable etiopatogenia de la enfermedad de Crohn. Se
especula, se trataría de una respuesta anormal
(equivocada) del huésped a flora comensal del niño(3,13).
ROL DE LOS RECEPTORES “TOLL-LIKE” (TLRS); LAS
CÉLULAS DENDRÍTICAS (CDS) Y LOS PAMPS
Como ya hemos referido anteriormente, los TLRS juegan
un rol crucial en la defensa del huésped contra infecciones
microbianas. La familia de los receptores toll fue
inicialmente descrita en la Drosophila (un insecto de las
frutas). Se vio que estos receptores eran importantes para
la orientación dorso-ventral durante el desarrollo
embrionario de la Drosophila y se encontró igualmente
que ellos conferían una cierta protección contra la
invasión microbiana en su etapa de adultez. Estos
insectos sólo tienen inmunidad innata, ellos no poseen
inmunidad adquirida por lo tanto estos receptores juegan
un rol importantísimo en la inmunidad de estos insectos.
En el humano se han encontrado homólogos de estos
receptores y se llaman TLRs. Hasta ahora se han ubicado
Asociación Interamericana de Gastroenterología
por lo menos 10 diferentes TLRs en los seres humanos.
Estructuralmente, todos los TLRs de los mamíferos son
del tipo I (trans-membrana) ricos en leucina- extracelular
(LRR); teniendo en el intracelular mecanismos de
captación de señales (a estos se les conoce como los TIR);
los cuales se parecen tremendamente a los receptores
de la Drosophila y a los receptores de los mamíferos IL-
1 (IL-1R). Los TIR inician una cascada de señales que dan
como resultado la producción de ciertos mediadores
inflamatorios tales como la interleukina 8 (IL-8) y otras
quimiokinas(14). Los TLRs tienen un rol crucial en la
detección de micro-organismos tanto en insectos como
en los mamíferos. En los mamíferos, estos receptores
han evolucionado a un grado tal que pueden incluso
reconocer ciertos componentes o compuestos propios del
metabolismo bacteriano (los PAMPs). Este grado de
especificidad permite a los TLRs detectar la presencia de
infección y activar de inmediato las respuestas
inflamatoria y antimicrobiana innata. El reconocimiento
por parte de los TLRs de estos bio-productos producidos
por los microbios y presentados a estos por las células
dendríticas (CDs) hace que estas completen su
maduración iniciándose así el proceso conocido como
respuesta immune adquirida, antígeno-específica. La
inmunidad innata reconoce a los PAMPs a través de los
TLRs presentes en la superficie de las células inmunes y
de los enterocitos. La interacción entre los TLRs y sus
ligantes transmite señales desde la superficie de la célula
hacia el citoplasma dando como resultado una activación
en el nucleo del factor kB (NF-kB), un factor de
transcripción que activa la producción del citokinasa
transcription factor que es el que activa a las citokinas;
las que luego producirán la estimulación de ciertas
moléculas presentes en los fagocitos; iniciándose así el
proceso de presentación del antígeno. Este proceso tiene
como finalidad la activación de las células T y ulterior
secreción de citokinas por parte de los enterocitos. Los
TLRs han sido ubicadas en las CDs, en las células T
reguladoras y en las mast cells(15,16).
Los PAMPs no son únicas de los patógenos; estos
elementos metabólicos también pueden estar presentes
en los gérmenes comensales. Se piensa que si se genera
una respuesta inflamatoria a bacterias comensales esta
respuesta es bloqueada por un mecanismo de secuestro
que ocurre a nivel de la superficie epitelial. Por lo tanto
en circunstancias normales, los TLRs son capaces de
reconocer a las bacterias no patógenas; siendo esta
interacción crucial en la homeostasis intestinal.
Los animales superiores manejan su defensa a través de
una sincronizada acción entre la inmunidad innata y
adquirida. Este trabajo es realizado por células
profesionales (inmuno-reguladoras) encargadas de
presentar los antígenos a las células T. Estas células son
conocidas como las células dendríticas (CDs). Sus
funciones incluyen: incorporar patógenos, producir una
variedad de citokinas, promover la maduración y
presentar a los PAMs a las células T para su destrucción.
Mediante este mecanismo, obviamente inducen la
activación y diferenciación de las células T. Estas células
presentadoras de antígenos (CDs) literalmente se
“comen” a cualquier partícula extraña que encuentran
387
en su ambiente. En este sentido actuan como los de estas con los patógenos. Luego de la activación,, las CDs
macrófagos, son células “barredoras” de partículas se movilizan desde el sitio de la infección hacia los nódulos
extrañas. Cuando estas células se comen algo ellas linfáticos regionales donde se producirá la activación de las
procesan estos cuerpos extraños y luego colocan en su células T.
superficie a los antígenos generados. Estas células
Por lo tanto, la interacción de los TLRs y los PAMPs es
también colocan en su superficie a unas sustancias
esencial para la activación y maduración de las CDs. El
llamadas proteínas “co-estimulatorias”(17).
reconocimiento de PAMP por parte de los TLRs así como
Actualmente hay muchos reportes sugiriendo que existen la inducción de la co-estimulación de los CDs es necesaria
cierto número de moléculas endógenas que pueden ser para que se genere una respuesta de las células T contra
potentes activadores del sistema de inmunidad innata. los antígenos-derivados de los patógenos y esta es una
Estas moléculas endógenas son capaces de inducir la reacción inteligente entre las células T y las CDs. La
liberación de citokinas pro-inflamatorias por parte del producción de IL-6 por las CDs durante la infección es
sistema monocito-macrófago y también son capaces de igualmente crítica para la activación de las células T
producir la activación y maduración de las CDs. Estas debido a que con esto es posible que las células T-patógeno
moléculas endógenas también conocidas como («ligantes específicas resuelvan o no se afecten con el efecto
endógenos) de los TLRs, realizan un rol distinto al clásico supresivo de las células CD4 + CD25 + células T
conocido de los TLRs (cual es el reconocimiento exógeno reguladoras. (Figura # 1). (19).
de partículas o moléculas de origen microbiano).
Las CDs pueden ser potentes activadoras de
las células T primitivas e influyen en la
generación y almacenamiento de los linfocitos
efectores. En otros casos y debido a su rol
regulador ellas pueden reaccionar con un
estado de no-respuesta si el caso así lo
requiere. Esta reacción diferenciada depende
fundamentalmente con el tipo de elemento
con quien se ponen en contacto (que tipo de
PAMPs está al frente de ellas).
Las CDs generalmente están presentes en
un estado inmaduro en la mayoría de tejidos
y órganos. Las CDs pueden por lo tanto ser
clasificadas como inmaduras o maduras. Las
CDs evolucionan a través de diferentes fases
de maduración. Las CDs inmaduras se
encargan de captar a los antígenos mientras
que las CDs maduras son las que se encargan
de la optimización en la presentación de
antígenos. Las CDs inmaduras secuestran
antígenos intactos en los lisosomas, los procesan y
convierten en complejos MHC (Major histocompatibility
complex) hasta que se genera la inducción de CDs
maduras. Estos complejos se acumulan en vesículas no-
lisosómicas que luego migran a la superficie celular. Una
vez en la superficie los MHC se juntan con otras
moléculas”no-estimulatorias” y permanecen allí en
forma de racimos de uvas(4).
Las CDs inmaduras tienen una gran capacidad
endocitótica; baja expresión de MHC; y ejercen una función
co-estimulatoria de moléculas en su superficie. Las CDs
maduras, por otro lado tienen también una gran capacidad
endocitótica y una más desarrollada expresión a nivel de
superficie de la función co-estimuladora de moléculas.
Adicionalmente y como ya ha sido referido anteriormente,
las CDs son capaces de producir no sólo citotokinas sino
también quimiokinas(18).
La función primordial de las CDs no está destinada a destruir
patógenos. Su función principal es presentar los PAMPs a
las células T los antígenos-propios de los patógenos y con
ello activar el sistema immune.. Adicionalmente, la activación
y maduración de las DCs inmaduras es iniciada por el contacto

388 Asociación Interamericana de Gastroenterología

Una observación reciente ha sugerido que las CDs productos en presentación líquida no necesariamente
inmaduras presentes en la lámina propia intestinal pueden pueden preservar su viabilidad. Existen otros factores
extender un “apéndice” hacia el lumen intestinal a través que afectan la eficacia de los probióticos: (a) flora colónica
de las uniones apretadas (tight junctions)) del enterocito y anormal o deficiente; (b) viabilidad de la preparación
manejar al patógeno a través de esta modalidad. Esta (como ha sido consumido el probiótico); (d) tipo y cepa del
interacción es mediada por los TLRs y da como probiótico utilizado; (e) dosis administrada (> 106 CFU/
consecuencias: la maduración de las CD, la presentación g); (f) disponibilidad de substrato (prebióticos)(25).
de antígenos, la liberación de citokinas, todo lo cual
La demostración de que las células immunes del epitelio
determinará el fenotipo de las células T helpers (ya sea
intestinal pueden discriminar entre diferentes especies
Th1 o Th2) (Figura #2) (20,21).
microbianas ha ampliado el concepto que se tenía de los
PROBIÓTICOS, TRACTO GASTROINTESTINAL Y SALUD DEL NIÑO prebióticos a quienes anteriormente sólo se les asignaba
El intestino es un aparato extremadamente complejo que inicialmente un rol meramente antimicrobiano y/o
tiene como uno de sus más importantes roles la protección defensivo (barrera). Además, se ha demostrado que los
del individuo contra la agresión de factores injuriantes probióticos tienen una acción en la inmunidad local y
provenientes del medio ambiente. Esta tarea la realiza sistémica. En general los probióticos son micro-
gracias a tres líneas de función las cuales están organismos que tienen un impacto en la función y
permanentemente interconectadas y que mantienen un maduración de las CDs y como consecuencia ejercen un
“diálogo” constante: la microflora intestinal , la barrera rol inmuno-regulador(26).
mucosa y el sistema inmune. Hay muchos probióticos; pero los más comunmente usados
La microflora en el lactante es muy diferente de la del en investigación son los que figuran en la tabla 1(27).
adulto. Desde el punto de vista cuantitativo la flora del
lactante es muy virgen; es por ello que algunos consideran
a los lactantes menores como “inmuno-comprometidos”
estando por lo tanto más propensos a adquirir
enfermedades infecciosas o alergias. Se sabe que en
lactantes alimentados exclusivamente con leche materna
las bifidobacterias predominan y se piensa que esta
podría ser la razón por la cual estos lactantes están
inmunológicamente mejor protegidos que los lactantes
alimentados con fórmulas infantiles. La microflora de los
lactantes alimentados con fórmulas infantiles es
predominante en Enterobacterias. De allí que la
admnistración de probióticos luce auspiciosa ya que estos
podrían incrementar la población de bifidobacterias y así
apoyar el sistema inmunológico de lactantes mayores y Igualmente, la tabla 2 nos muestra los potenciales
niños en general. No hay estudios de seguridad con el mecanismos de acción de los probióticos.
uso de probióticos en lactantes menores de 6 meses. No
se sabe por ejemplo cómo estas bacterias “amigas”
(probióticos) interactúan con los mecanismos innatos,
aún no desarrollados de la inmunidad intestinal del bebe
pequeño y que consecuencias inmunológicas futuras
podría tener estas interacciones (probiótico-inmunidad
innata) para el niño cuando este crezca o cuando sea un
adulto(22).
La definición de probióticos ha sufrido cambios a través
del tiempo. Existe sin embargo un conseno respecto de la
definición sugerida por The National Yoghurt Association
y por The International Life Science Institute de los EEUU:
«Probióticos son micro-organismos vivos los mismos que
luego de ser ingeridos en número suficiente producen en
el ser humano beneficios más allá de los meramente Existen muchísimas publicaciones evaluando el rol benéfico
nutritivos” Por lo tanto sólo se aplica esta definición a de los probióticos en niños. Las condiciones médicas en las
aquellos probióticos viables; es decir a aquellos que se que se ha encontrado algún beneficio incluyen: diarrea,
mantienen vivos hasta el último día de las fecha de sindrome de colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis
expiración del producto que los contiene(23,24). ulcerativa, malabsorción de lactosa, alergias infantiles,
hiperlipidemias, infecciones por Helicobacter pylori,
Otra definición bastante popular es: “Microrganismos
infecciones del tracto urinario, etc. (28,29).
vivos que proporcionan beneficios al huésped al promover
o generar un balance microbiano intestinal más óptimo”. Obviamente, muchos de estos estudios están en sus etapas
Es importante remarcar que los probióticos sólo se más iniciales y requerirán de extensas evaluaciones antes
encuentran en suplementos nutricionales en polvo ya que de definirse a los probióticos como una alternativa

Asociación Interamericana de Gastroenterología 389

preventiva o terapéutica. La tabla 3 muestra una lista de
los beneficios potenciales mejor estudiados.
En relación con diarreas en niños, los probióticos son
utilizados para prevenir diarreas (especialmente diarreas
virales del lactante, diarreas secundarias al uso de
antibióticos, diarreas del viajero y diarrea asociada al
Clostridium difficile). Efectivamente hay un buen número
de publicaciones que muestran que ciertos probióticos
como: L. casei rhamnosus, L. casei paracasei, L. reuteri, B.
bifidum, y Streptococcus thermophilus reducen la duración
y severidad de la diarrea inducida por Rotavirus. Otros
estudios en niños han encontrado que ciertos probióticos
estimulan anticuerpos anti-rotavirus de tipo IgA. Sin
embargo, no se ha podido demostrar hasta la actualidad
un efecto convincente de los probióticos en la prevención
de diarreas bacterianas. Otros investigadores han
encontrado que la administración de probióticos en niños
que recibieron antibióticos mostro un considerable efecto
en el equilibrio de la flora intestinal. La administración de
antibióticos, es sabido que altera el equilibrio de la
microflora; al alterarse la homeostasis tendremos un
inbalance de la inmunidad la cual deja abierta la
posibilidad para la aparición de procesos inflamatorios y/
o alérgicos(30,31,32).
La tabla 4 muestra algunos estudios en los que los
probióticos han mostrado un rol benéfico en diarrea
infecciosa(33).
390 Asociación Interamericana de Gastroenterología
DIAA: Diarrea inespecífica asociada a antibióticos
También se ha demostrado que en niños pequeños los
probióticos ejercen un rol inmuno-modulador. Esto ha sido
evidenciado por una mayoría de pacientes afectos de
enfermedades alérgicas como el eczema atópico y/o
alergias alimentarias; así como una mejor respuesta como
coadyuvantes de vacunas (mayor respuesta de sero-
conversión). En general el efecto inmuno-modulador se
ha demostrado por (a) un incremento en producción de
IgA; (b) incremento en producción de IgA anti-rotavirus; (c)
incremento de IgA sérica específica en respuesta a vacunas
de administración oral y (d) mayor producción de gamma
interferón, TNF-alfa, IL-1B por células monoclonales
incubadas con bacilos acidophilus(34,35).
La tabla 5 muestra las posibles aplicaciones de los
probióticos en alergia e inmunologia.
Nuestro grupo ha realizado varios estudios con
probióticos. Los probióticos utilizados han sido
L.acidophilus, B. infantis. En muchos de estos estudios
los probióticos fueron combinados con prebióticos (oligo-
sacáridos) como fuentes nutritivas de los probióticos. Uno
de los estudios más importantes evaluo el rol de los
sinbióticos (pre + probióticos) en la mayor o menor
morbilidad de los niños; así como el número de días de
enfermedad. Este estudio fue doble ciego, randomizado y
paralelo. Se realizaron con niños de Brasil, México,
Portugal y España. La edad de los niños fue de 1-6 años;
estando el percentil peso para la talla, entre -1 DS y -3 DS
de la media. Los niños recibieron un suplemento
nutricional con y sin sinbióticos, por 4 meses. Los
resultados mostraron lo siguiente: 626 completaron el
estudio; ambos suplementos produjeron un crecimiento
antropométrico por encima del usualmente visto para la
edad y para este período de tiempo (p<0.001). Se observó
igualmente una disminución en los días de enfermedad
en ambos grupos; siendo esta más pronunciada en niños
más pequeños (1-2 años de edad) {p<0.001}.El número
de dias de enfermedad en niños de 3 a 5 años de edad fue
significativamente menor en los niños suplementados
con sinbióticos (p=0.047). Hubo igualmente una menor
incidencia de estreñimiento en los niños suplementados
con sinbióticos (p=0.02)(36).
Ante este panorama la administración de probióticos luce
auspiciosa sobretodo en lactantes mayores de 6 meses.
Sin embargo, debe remarcarse que no existen suficientes
estudios de seguridad en lactantes pequeños (menores
de 6 meses). Como hemos dicho los lactantes pequeños
tienen una flora y un sistema inmunológicos inmaduros;
es decir aún en desarrollo y la administración de bacterias
vivas a lactantes muy pequeños necesita de mayores
estudios. Estos estudios no deben centrarse en los efectos
benéficos y/o de inocuidad/seguridad en el corto plazo.
Es importante diseñar estudios que nos permitan saber
que pasará en el largo plazo. Los efectos de una
estimulación/manipulación del sistema immune innato
debe ser evaluado meticulosamene cuando se trate de
utilización de bacterias de origen exógeno en estos
lactantes. No sabemos aún en qué medida esta interacción
(probióticos-sistema immune innato) generará más
adelante en sus vidas un impacto benéfico o deletereo en
ellos (Tabla 6)(26,37).
En relación con futuras investigaciones con los
probióticos creemos que (1) se deben definir más
específicamente los agentes y sus dosis; (2) se deben
definir los vehículos y los productos que los contengan;
(3) estudios conducentes a evaluar su mecanismo de
acción; (4) más estudios de eficacia; y el más importante
(5) conducir estudios de seguridad sobretodo evaluando
el impacto en el largo plazo que sobre la inmunidad innata
y adquirida tienen la administración temprana de estos
elementos en lactantes pequeños.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Yoshio H, Lagercrantz H, Gudmundsson GH, Agerberth B. First
line of defense in early human life. Semin Perinatol. 2004
Aug;28(4):304-11.
2. Medzhitov R, Janeway C Jr. Innate immunity. N Engl J Med.
2000 Aug 3;343(5):338-44.
3. Cummings JH, Antoine JM, Azpiroz F, Bourdet-Sicard R,
Brandtzaeg P, Calder PC, Gibson GR, Guarner F, Isolauri E,
Pannemans D, Shortt C, Tuijtelaars S, Watzl B. PASSCLAIM—
gut health and immunity. Eur J Nutr. 2004 Jun;43 Suppl 2:II118-
II173.
4. Yuan Q, Walker WA. Innate immunity of the gut: mucosal defense
in health and disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004
May;38(5):463-73.
5. Otte JM, Kiehne K, Herzig KH. Antimicrobial peptides in innate
immunity of the human intestine. J Gastroenterol.
2003;38(8):717-26.
6. Mowat AM. Anatomical basis of tolerance and immunity to
intestinal antigens. Nat Rev Immunol. 2003 Apr;3(4):331-41.
Asociación Interamericana de Gastroenterología
7. Kelly D, Coutts AG. Early nutrition and the development of
immune function in the neonate. Proc Nutr Soc. 2000
May;59(2):177-85.
8. Janeway CA Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu
Rev Immunol. 2002;20:197-216. Epub 2001 Oct 4.
9. Janeway CA Jr. A trip through my life with an immunological
theme. Annu Rev Immunol. 2002;20:1-28. Epub 2001 Oct 4.
10. Parish CR, O’Neill ER. Dependence of the adaptive immune
response on innate immunity: some questions answered but
new paradoxes emerge. Immunol Cell Biol. 1997
Dec;75(6):523-7.
11. Chaplin DD. Overview of the immune response. J Allergy Clin
Immunol. 2003 Feb;111(2 Suppl):S442-59.
12. Medzhitov R, Janeway CA Jr. Decoding the patterns of self and
nonself by the innate immune system. Science. 2002 Apr
12;296(5566):298-300.
13. Bourlioux P, Koletzko B, Guarner F, Braesco V. The intestine
and its microflora are partners for the protection of the host:
report on the Danone Symposium «The Intelligent Intestine,»
held in Paris, June 14, 2002. Am J Clin Nutr. 2003 Oct;78(4):675-
83.
14. Naik S, Kelly EJ, Meijer L, Pettersson S, Sanderson IR. Absence
of Toll-like receptor 4 explains endotoxin hyporesponsiveness
in human intestinal epithelium. J Pediatr Gastroenterol Nutr.
2001 Apr;32(4):449-53.
15. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat Rev
Immunol. 2001 Nov;1(2):135-45.
16. Kaisho T, Akira S. Regulation of dendritic cell function through
toll-like receptors. Curr Mol Med. 2003 Dec;3(8):759-71
17. Stagg AJ, Hart AL, Knight SC, Kamm MA. Microbial-gut
interactions in health and disease. Interactions between
dendritic cells and bacteria in the regulation of intestinal
immunity. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004
Apr;18(2):255-70.
18. Stagg AJ, Hart AL, Knight SC, Kamm MA. The dendritic cell: its
role in intestinal inflammation and relationship with gut
bacteria. Gut. 2003 Oct;52(10):1522-9.
19. Bellou A, Schaub B, Ting L, Finn PW. Toll receptors modulate
allergic responses: interaction with dendritic cells, T cells and
mast cells. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003 Dec;3(6):487-
94.
20. Kidd P. Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and
implications for health and disease. Altern Med Rev. 2003
Aug;8(3):223-46.
21. Mushegian A, Medzhitov R. Evolutionary perspective on innate
immune recognition. J Cell Biol. 2001 Nov 26;155(5):705-10.
Epub 2001 Nov 26.
22. Shi HN, Walker A. Bacterial colonization and the development
of intestinal defences. Can J Gastroenterol. 2004
Aug;18(8):493-500.
23. Marteau P, Seksik P, Jian R. Probiotics and health: new facts
and ideas. Curr Opin Biotechnol. 2002 Oct;13(5):486-9.
24. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probiotics, prebiotics, and
synbiotics—approaching a definition. Am J Clin Nutr. 2001
Feb;73(2 Suppl):361S-364S.
25. Drakes M, Blanchard T, Czinn S. Bacterial probiotic modulation
of dendritic cells. Infect Immun. 2004 Jun;72(6):3299-309.
26. Christensen HR, Frokiaer H, Pestka JJ. Lactobacilli differentially
modulate expression of cytokines and maturation surface
markers in murine dendritic cells. J Immunol. 2002 Jan
1;168(1):171-8.
27. Macfarlane GT, Cummings JH. Probiotics and prebiotics: can
regulating the activities of intestinal bacteria benefit health?
BMJ. 1999 Apr 10;318(7189):999-1003.
391
28. Gupta P, Andrew H, Kirschner BS, Guandalini S. Is lactobacillus
GG helpful in children with Crohn’s disease? Results of a
preliminary, open-label study. J Pediatr Gastroenterol Nutr.
2000 Oct;31(4):453-7.
29. Seksik P, Marteau P. Probiotics in inflammatory bowel disease:
controlled trials and perspectives. Therapie. 2004 Jan-
Feb;59(1):83-7.
30. Van Niel CW, Feudtner C, Garrison MM, Christakis DA.
Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children:
a meta-analysis. Pediatrics. 2002 Apr;109(4):678-84.
31. Bhatnagar S, Singh KD, Sazawal S, Saxena SK, Bhan MK.
Efficacy of milk versus yogurt offered as part of a mixed diet in
acute noncholera diarrhea among malnourished children. J
Pediatr. 1998 Jun;132(6):999-1003.
32. Guarino A, Canani RB, Spagnuolo MI, Albano F, Di Benedetto
L. Oral bacterial therapy reduces the duration of symptoms
and of viral excretion in children with mild diarrhea. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. 1997 Nov;25(5):516-9.
392 Asociación Interamericana de Gastroenterología
33. Fedorak RN, Madsen KL. Probiotics and prebiotics in
gastrointestinal disorders. Curr Opin Gastroenterol. 2004
Mar;20(2):146-55.
34. Bashir ME, Louie S, Shi HN, Nagler-Anderson C. Toll-like
receptor 4 signaling by intestinal microbes influences
susceptibility to food allergy. J Immunol. 2004 Jun
1;172(11):6978-87.
35. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the
management of food allergy. J Allergy Clin Immunol. 1997
Feb;99(2):179-85.
36. Fisberg, M., Maulen, I., Vasquez, E., Garcia, J.; Comer, G.,
Alarcon, P. Effect of oral supplementation with and without
synbiotics on catch up growth in preschool children.
International Pediatrics. 2002 Vol.17(4): 216-222.
37. Tannock GW. Probiotics: time for a dose of realism. Curr Issues
Intest Microbiol. 2003 Sep;4(2):33-42.