Universitatea de Medicină şi Farmacie

„Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca

Antivomitive – Antagoniști 5-HT3 (Setroni) și

antagoniști NK1

Rezident

Blidar Adrian Marian

2018
Cuprins
I. Introducere ........................................................................................................... 3
II. Mecanismul emezei. Clasificarea și riscurile CINV ............................................ 4
III. Agenți antiemetici ............................................................................................ 6
III.1. Antagoniști 5-HT3 ....................................................................................... 6
III.2. Antagoniști NK-1 ......................................................................................... 6
IV. Concluzii .......................................................................................................... 8
V. Bibliografie .......................................................................................................... 9
I. Introducere

Majoritatea populației se confruntă cu senzația de greață sau vomă cel puțin o data
pe durata vieții, aceasta putând să apară la orice vârstă. Uneori aceste simptome pot apărea pe
tot parcursul vieții, dependent de starea fiziologică sau patologică sau de mai multe ori într-o
zi, în cazul afecțiunilor acute. Totuși, cele mai frecvente situații și cele mai atent studiate în
cadrul literaturii de specialitate sunt cele ce apar în urma chimioterapiei și în cazul femeilor
însărcinate.
La gravide, vorbim de o stare de rău general, cel mai adesea instalată dimineața, care
poate persista sau nu pe o durată mai lungă. Tratamentul în acest caz poate să fie facultativ,
dacă vorbim de senzația obișnuită de greață din sarcină, sau obligatoriu, dacă vorbim de
starea de rău matinal, caz în care tratamentul trebuie atent ales, cu doze precise, luându-se în
calcul balanța beneficiu – risc.
A doua situație, atent studiată, în cadrul căreia întâlnim senzația de greață și vomă ca
o importantă problemă, este în contextul reacțiilor adverse ce apar în urma tratamentului cu
chimioterapice, fiind vorba de voma și greața induse chimioterapic – chemotherapy induced
nausea and vomiting (CINV) (eng). Astfel, în urma chimioterapiei, 80% din pacienții se
confruntă cu această problemă în mod constant, fiind necesar un tratament adecvat, cât mai
eficient și individualizat în funcție de starea generală a fiecărei persoane. Implicațiile clinice
sunt numeroase și au repercursiuni directe asupra complianței pacienților la tratament, asupra
stilului de viață adoptat de aceștia și nu în ultimul rând asupra spitalizării.
Din aceste considerente, managementul vomei și al stării de greață induse de
chimioterapie este imperios necesar a fi implementat și în permanent actualizat pentru o mai
bună aderență și cunoaștere a posibilelor variante și scheme de terapie.

-
-

3
II. Mecanismul emezei. Clasificarea și riscurile CINV

Voma este un act reflex, rezultat în urma stimulării controlate a neuroreceptorilor

(localizați în stomac, duoden, aparat biliar, faringe, uter, vestibul, meninge) și constă în
evacuarea bruscă a conținutului stomacal și duodenal. Impulsuri aferente sunt trimise
centrului vomitiv (localizat în medulă) de la zona chemoreceptoare declanșatoare a vomei
(ZCD), nucleul tractului solitar bulbar, al nervului vag, aparatul vestibular, prin intermediul
cerebelului și centrii superiori corticali, influențați de influxurile senzoriale și de memoria
anticipativă pentru greață și vomă. Mecanismele efectoare ce contribuie la actul vomei sunt
contracția duodenului, pilorului și mușchilor abdominal și relaxarea esofagului, sfincterului
cardial și a stomacului.
Mecanismul emezei implică trei componente localizate în zone diferite ale creierului
și zonele aferente vagale abdominale. Neuronii responsabili de declanșarea vomei sunt
împrăștiați în medulă, susținând ideea că un centru generator coordonează secvența de
evenimente din timpul emezei. Centrul generator primește mesaje indirecte atât de la zona
chemoreceptoare declanșatoare a vomei (ZCD), cât și de la nucleul tractului solitar (NTS)
bulbar, al nervului vag (1).
În urma expunerii repetate la radiații sau la chimioterapie neuroreceptorii sunt
stimulați prin iritație (mecanică, chimică, toxică) și eliberează serotonină din celulele
enterocromafine adiacente la neuroni vagali unde se află receptorii 5-HT3. Stimulând
receptorii 5-HT3 se stimulează totodată și fibrele aferente vagale, declanșând astfel reflexul
vomei (1).

Fig. 1. Mecanismul emezei și rolul antagoniștilor 5-HT3 (setroni) și NK1 în

prevenția sa (1)
Substanța P acționează ca un neurotransmițător sau neuromodulator pe nervii
centrali și periferici, legându-se preferențial de receptorul NK-1. De asemenea, studii au

4
demonstrat faptul că substanța P este un relevant neurotransmițător în CINV, fiind
incriminată în inducerea emezei.
Înainte de a se stabili un tratament exact, este necesară clasificarea acestei reacții
adverse des întâlnite în 3 mari categorii:

a. atacul acut – în primele 24 de h de la prima sesiune de chimioterapie

b. atacul întârziat – după primele 24 de ore până la câteva zile
c. atacul anticipat – observat la pacienții la care simptomele se declanșează
dependent de gust, miros, vedere, gândirea anxioasă, datorită unui răspuns
anterior nefavorabil la terapie (2)

Riscul de CINV este direct proporțional cu factorii de mediu și cei sociali, putându-
se asocia fie cu tratamentul, fie cu specificul pacientului. Factorii legați de tratament, cum ar
fi tipul chimioterapiei, dozajul agentului anticanceros și rata de administrare sunt direct
responsabili de riscul apariției CINV. Cu toate acestea, variabilitatea individualăv(sex, vârstă,
factori fiziologici și patologici, medicația deja existentă, modul de viață) trebuie luată în
calcul înainte de a pune totul pe seama chimioterapiei.
Frecvența cu care voma apare are un trend ascendent, mai ales după mai multe
cicluri de chimioterapie, fiind tot mai greu de controlat și având o durată tot mai îndelungată
(2,3).
Recent, s-a observat condiționarea stării de greață, prin asocierea acesteia cu factori
care nu ar putea în mod normal să declanșeze această stare, prin asocierea tratamentului
chimioterapic, responsabil de declanșarea vomei cu stimuli legați de administrarea acestuia.
Practic, un stimul controlat, cum e zgomotul făcut de o asistentă în salon, se asociază cu unul
necontrolat, cum e răspunsul la chimioterapie, ce inevitabil duce la vomă. După o perioadă de
timp, stimulul controlat poate produce aceleași efecte cu cel necontrolat, deci un răspuns
identic.

5
 Fig. 2. Condiționarea apariției senzației de greață și vomă (4)
În timpul sedințelor de chimioterapie, pacientul e înconjurat de zgomote, mirosuri și
sunete nefamiliare, cu care se acomodează greu sau cel mai des deloc, fiind prezenți de
asemenea și numeroși factori cognitivi, sociali și psihologici. De cele mai multe ori aceste
lucruri sunt asociate cu senzația de greață pe care pacienții o resimt pe durata sedințelor și
câteva zile după. După mai multe sedințe, toți acești stimuli reprezintă un factor trigger
pentru greață și vomă, de cele mai multe ori chiar înainte să înceapă chimioterapia. Bazat pe
această observație, astăzi se încearcă anticiparea acestor stări, cu scopul atenuării intensității
lor (4).

III. Agenți antiemetici

III.1. Antagoniști 5-HT3

În ultimii 20 de ani, inhibitorii acțiunii serotoninei au fost cel mai des uilizați în
managementul CINV. Dintre aceștia, numai 5 sunt disponibili în Europa și SUA, și anume:
ondasetron, granisetron, tropisetron, dolasetron și, mai recent descoperit, palonosetron.
Administrați în doze echivalente, în cazurile acute pot fi interschimbabili, deoarece
eficacitatea este aceeași (1,5).

Fig. 3. Formulele structurale ale serotoninei (5-HT) și a celor 5 setroni puși pe piață
la ora actuală (5)
De asemenea, s-a demonstrat faptul că, schemele de tratament cu doză unică au o
eficacitate similară cu cele cu doze multiple, și că, în anumite cazuri, formele orale sunt la fel
de eficiente ca și cele injectabile. Cele mai frecvente reacții întâlnite la pacienți sunt cefaleea,
constipația și creșterea nivelului aminotransferazelor. Se preferă utilizarea lor în cazurile
acute, existând o reticență când vine vorba de o terapie standard administrată profilactic în
CINV întârziată, exceptând palonosetronul (1,5).

III.2. Antagoniști NK-1

În urma inhibării substanței P de la nivelul sistemului cenral și periferic se exercită

efectul antivomitiv. Primul antagonist NK-1 aprobat în 2003 a fost aprepitantul, deși în curs

6
de dezvotare se află noi molecule aflate în studiile clinice, și anume casopitantul, netupitantul
și rolapitantul.

Fig. 4. Formulele structurale ale antagoniștilor NK1; A – Aprepitant, B –

Casopitant, C – Netupitant, D – Fosaprepitant, E – Rolapitant și F –
Vestipitant (5)

7
IV. Concluzii

Starea de greață și voma sunt resimțite de fiecare persoană cel puțin odată în viață.
Acestea apar din diverse cauze, fiind un răspuns normal al organismului, în anumite situații,
la diverșii stimuli veniți din mediul înconjurător.
Situațiile mai grave și implicit mai studiate, în care starea și actul de vomă sunt
întâlnite pe o perioadă mai îndelungată de timp sunt însă starea de graviditate și tratamentul
cu chimioterapice. În aceste situații este necesară administrarea unei medicații mai puternice,
având ca primă indicație tratamentul antiemetic.
La ora actuală, în această situație se regăsesc substanțele medicamentoase din două
clase, antagoniști 5-HT3 (setronii) și antagoniști NK1. Aceste două clase acționează pe
mecanismul de producere al emezei, impiedicând producerea acesteia. Cele două clase sunt
relative recent introduse, primul antagonist NK1, aprepitantul, fiind pus pe piață doar în 2003,
mulți alți reprezentanți fiind încă în studii clinice.
Trăgând o concluzie, cele două clase de antivomitive, setronii și antagoniști NK1
reprezintă două clase relativ noi de medicamente, care însă reprezintă la ora actuală singura
soluție viabilă pentru tratamentul unei afecțiuni tot mai răspândite, cum este emeza, datorită
creșterii incidenței diverselor forme de cancer ce necesită chimioterapie.

8
V. Bibliografie

1. Antiemetic FC. Fixed Combination Antiemetic. 2018;22(2):52–63.

2. Feyer P, Jordan K. Update and new trends in antiemetic therapy: The continuing need
for novel therapies. Ann Oncol. 2011;22(1):30–8.
3. Jordan K, Gralla R, Jahn F, Molassiotis A. International antiemetic guidelines on
chemotherapy induced nausea and vomiting (CINV): Content and implementation in
daily routine practice. Eur J Pharmacol [Internet]. 2014;722(1):197–202. Available
from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.09.073
4. Roscoe JA, Morrow GR, Aapro MS, Molassiotis A, Olver I. Anticipatory nausea and
vomiting. Support Care Cancer. 2011;19(10):1533–8.
5. Rojas C, Raje M, Tsukamoto T, Slusher BS. Molecular mechanisms of 5-HT3and
NK1receptor antagonists in prevention of emesis. Eur J Pharmacol [Internet].
2014;722(1):26–37. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.08.049