Revista de Neuro-Psiquiatria, 59: 130-141, 1996 SEROTONINA Y ANSIEDAD Por JAVIER E. SAAVEDRA* RESUMEN Se revisa las evidencias de la participaciin de a serotonina (5-HT) en los trastornos de ansiedad. Primero se examinan los aspectos bioquimicos de la 5-HT, en especial los relacionados alos tipos de receptores de la misma. Luego se describen los principales modelos animales utitizados en el estudio de la ansiedad, que han sugerido ta participacién de determinados receptores 5-HT. Finalmente se revisa los distintos estudios de prueba con sustancias con efecto sobre la 5-HTT y las respuestas terapéuticas de drogas serotoninérgicas en los distintos trastornos de ansiedad, con énfasis en Ia influencia sobre determinados receptores. Se coneluye que la evidencia hasta ahora acumulada sugiere fuertemente una participacién de la serotonina en los trastornos de ansiedad pero que no determinan que sca el nico neurotransmisor involucrado. SUMMARY The facts of the role of serotonin (5-HT) in anxiety disorders are reviewed. First, biochemical aspects of serotonin are examined, specially those refated with the different kind of receptors. Then, the main animal models for anxiety are described that suggest the function of specific 5-HT receptors. Finally, with entphasis on specific receptors, different Kind of challenge test studies with effect on5-HT and therapeutic responses with serotoninergic drugs on anxiety disorders are analyzed. It is been concluded that current evidence firmly suggest participation of 5-HT in anxiety disorders, however it does not preclude that other neurotransmitters are also involved. PALABRAS-CLAVE: Serotonina, ansiodad, nourobiologia. Key worps: Serotonin, anxiety, neurobiology. 7 Profeor Aura dea Universad Peruana Cayetano eed le dela Unidad de Evluaion yDagnetice del Instituto Nacional de Salud Mental “Honorio Delgado - Hideyo Noguchi", Lime, PSEROTONINA Y ANSIEDAD. 131 Los recientes avances en fisiologia y farmacologia del sistema nervioso central y los avances técni- cos, particularmente en imagenes, han abierto nuevas y excitantes vias hacia el mejor entendimiento de la biologia de la ansiedad. Una ventaja que tiene Ja investigacién en ansiedad sobre los otros trastornos, esque los modelos de ansiedad animales son més plausibles que aquellos de otros trastornos (Hoenn-Saric & McLezop, 1993). Los estudios en gemelos han mostrado evidencias que factores hereditarios desempefiarian un papel importante en los trastornos de ansiedad, siendo Ia excepcidn el trastorno de ansiedad generalizada y la fobia especifica. En €lcampopsicofisiol6gico, con frecuen- cia se identifica la ansiedad con la ac- tivacion del sistema nervioso auténo- mo y s¢ resalta su influencia sobre el sistema nervioso central. En este ulti- mo aspecto el sistema hipotdlamo- hipéfiso-suprarrenal ha sido relacio- nado con la ansiedad, como también con las respuestas de estrés, postuldndose un incremento de acti- vacién del mencionado eje en dichos trastornos (Sanvin, 1995), Un hecho que confirmaria estas observaciones esel hallazgo frecuente de situaciones psicosociales estresantes al inicio del trastorno de panico (APA, 1994). Varios sistemas de neurotrans- misores se han asociado a la biologia de la ansiedad; entre los mas estudia- doshansidoel sistema noradrenérgico -con la teoria de la hiperactividad del locus cocruleus- y el sistema gabaérgico -relacionado fundamentalmente con el efecto ansiolitico de las benzo- diacepinas. Otros sistemas que han sido involucrados son los de dopamina, histamina, adenosina y colecistoquinina (HOEHN-SaRIC & McLe0b, 193; HAN & Nester, 1993). Sin embargo, en afios recientes ha existido un ntimero creciente de estudios que han examinado el posi- ble papel de la disfuncién del sistema de la serotonina en la patogénesis de la ansiedad. En este articulo revisare- mos en detalle esta asociacién. ASPECTOS NEUROQUIMICOS DE LA SEROTONINA Las indolaminas son sintetiza- dasa partir del aminodcidotriptofano, el cual -al igual que la tirosina- debe ser transportado al cerebro por un proceso activo. Las neuronas seroto- ninérgicas, a través de la enzima triptofano hidroxilasa, catalizan la conversion de triptofano a 5- hidroxitriptofano. Este tiltimo es con- vertido en serotonina por una decarboxilasa de aminoacido que po- dria ser similar a la involucrada en la decarboxilacin de dopa. La enzima limitadora de la biosintesis de la sero- tonina seria la triptofano hidroxilasa. Como en el caso de las catecolaminas, el mecanismo primario por el cual la serotonina sinapticamente liberada es funcionalmente inactivada, es un pto- ceso de recaptacién por el cual la serotonina es llevada de regreso a los nervios terminales por una proteina transportadora especifica. La sero- tonina, at igual que lascatecolaminas, puedeserenzimaticamente inactivada por la monoaminooxidasa (HYMAN & Nester, 1993). Las neuronas que utilizan serotonina estén difusamente distri- buidas en sistemas proyectivos, con132 LE. SAAVEDRA los cuerpos celulares localizados en microniicleos discretos en el rafe del tronco cerebral. Los dos nuicleos mas importantes que conticnen neuronas serotoninérgicas son las del micleo medial y dorsal del rafe. Estas neuro- nas dan lugar a proyecciones difusas que inervan la mayoria de las regiones del sistema nervioso central (Fran & Nestirr, 1993). La serotonina ejerce su accién sindptica a través de multiples tipos de receptores, identificados original- mente sobre la base de estudios farmacoldgicos, pero recientemente mas estudiados por clonacién molecular (Hyman & Nestrr, 1993), Generalmente se distingucn dos cla- ses basicas de receptores seroto- ninérgicos: autoreceptores y recep- tores postsindpticos. Los autorecep- tores pueden encontrarse en termi- nales presinpticas (autoreceptores presindpticos) o en los cuerpos colu- lares (autoreceptores somaticos). Los autoreceptores funcionan para dismi- nuir la liberacin de 5-HT. Farmaco- lgicamente, losreceptores terminales son del subtipo 5-HT,,, mientras que los autoreceptores somaticos son dela variedad 5-HT,,. Los receptores postsindpticos pueden ser deporlomenos 14 subtipos de receptores serotoninérgicos (Rom, 1994). Con excepcién del receptor 5- HT, (que funciona como un canal de i6n), todos estos receptores pertene- cen a la familia de receptores acopla- dos a proteina G de sicte hélices. Estructuralmente estos receptores de sicte hélices consisten en regiones 0 dominios (de cada receptor) que se expanden completamente a través de la membrana. Las drogas psicoactivas se unen al receptor en las regiones de la transmembrana, mientras que los ganchos intracelulares se piensa que son importantes para cl acoplamiento del receptor al sistema de segundos mensajeros (RotH, 1994). Los subtipos de receptores que tienen relacién con la ansiedad son los. del tipo 5-HT,, 5-HT, y 5-HT,. Se ha Megado a estas conclusiones en rela- cién a acciones farmacolégicas. Por ejemplo, en el caso del 5-HT, tenemos a la buspirona con influencia sobre el receptor 5-HT,,. Esta sustancia tiene efectos ansioliticos y ha sido utilizada en estrategias de tratamientos en ca- Sos resistentes (como cl trastorno ob- sesivo compulsivo). Otro ejemplo -en el caso de los receptores 5-HT, -¢s la clozapina, que tine una accién anta- gonista delos receptores5-HT,, y sele ha hallado potencial ansiolitico (Ror, 1994). Es necesario tener en cuenta que la ansiolisis puede ser por efecto ya sea agonista o antagonista segiin el receptor donde se esté actuando, te- niendo en cuenta que los autore- ceptores tienden a disminuir la trans- misidn y los receptores postsindpticos a aumentarla. SEROTONINA Y ANSIEDAD: ESTU- DIOS EN ANIMALES: Los estudios de ansiedad en animales de laboratorio tienen como problema metodologico mayor, el he- cho que las emociones tienen que ser inferidas por cambios conductuales observables, por lo tanto, no puede descartarse que lo observado tenga relacién con otros mecanismos donde Ia scrotonina no este involucrada. Los paradigmas frecuente y tradicional-SEROTONINA Y¥ ANSIEDAD_ 133 mente utilizados han sido: 1) la intro- duccién en una situacién conflictiva, 2) la exposicién a estimulos nuevos, y 3) el uso de laberintos (KAHN & Moore, 1993). Como estos modelos han sido desarrollados a partir de los estudios con benzodiacepinas, emerge la pre- gunta si estos son los més adecuados; esdecir, zrepresentan los resultadosel efecto ansiolitico, la accidn sedante 0 miorelajante de la droga?. PAUFREYMAN & Keine (1991) con- sideranquelosmodclosanimales para los trastomos de ansiedad deberian reuni los siguientes criterios: 1) el efecto final observabledcberia ser sen- sible a ansioliticos benzodiacepinicos © similares a buspirona; 2) el efecto final deberia ser consistente, de tal forma que permita estudios farmaco- légicos sofisticados en un periodo de tiempo razonable; 3) el efecto final deberia tener significancia etol6gica 0 por lo menos ser confiablemente emi- tido por estimulos naturales provo- cadores de ansiedad; 4) el efecto final deberia ser sensible tanto a agentes ansiogénicos como ansioliticos. Estos autores han sugerido dos modelos, uno de ellos es el de las vocalizaciones inducidas por separa- cién, el cual consiste en medir las vocalizaciones ultras6nicas emitidas por una cria de rata al ser separada de su camada. Sin embargo, este modelo podria scr controversial si tomamos ‘en cuenta que se esté partiendo de un. sistema nervioso inmaduro. El segun- do modelo es un simple reflejo de conducta, basdndose en la respuesta de sobresalto evocado por un sonido alto como efecto final. Engeneral, ladisminuciéndela funcién de la 5-HT, particularmente cuandola sintesis de 5-HT es bloquea- da, tiene efectos ansioliticos en roedo- res. Antagonistas no selectivos de la serotonina, como la metergolina, la cinaserina, la ciproheptadina y anta- gonistas 5-HT, més sclectivos,comola pirenperona, ritanserina y ketanserina han demostrado todos efectos ansio- liticos en ratas. Sin embargo, a dife- rencia de los efectos de las benzo- diacepinas, la actividad ansiolitica de estos compuestos es débil y est confi- nada a un rango de dosis angosto (Busy & Cron, 1991). Datos menos consistentes han sido funcién dismi- nuida utilizando destruccién de neu- ronas 5-HT o con el uso de antagonis- tas de 5-HT. Cuando la funcién de 5- HT se incrementa, parece ser ansiogénica enanimales. Enrelaciéna los receptores 5-HT especificamente involucrados en la regulacién de an- siedad, los modelosanimalesutilizan- do antagonistas selectivos para un re- ceptor en particular han sido contra- dictorios pero sugieren que el bloqueo de los receptores 5-HT,,, 5-HT, y 5- HT,es ansiolitico. Congruentemente, otros estudios sugieren que aumentar Ia funcién a nivel del los receptores 5- HT,.y/05-HT, puede ser ansiogénico (Curzon et al., 1991; Kain & Moose, 1993). La complicada situacién que se ha encontrado con las drogas que ac- tiian sobre 5-HT,,, se debe probable- mente a que estos receptores estén situados pre y post-sinapticamente, 10 que distinguiria las acciones de una misma sustancia segiin el lugar de ac- ci6n (Baiuey & CHort, 1991).134 JE, SAAVEDRA ASPECTOS FISIOPATOLOGICOS Y TERAPEUTICOS DE LA SEROTO- NINA EN LA ANSIEDAD EN HUMA- NOS Evaluacion de la funciin de la Serotonina en Humanos Una variedad de métodos dela funcidn de 5-HT ha sido usada en los estudios de ansiedad en humanos. Estos han consistidoen la medicion de metabolitosde5-HT, estudios de prue- ba con agonistas 5-HT, y los estudios de tratamiento con agentes que alte- ran la disposicién de 5-HT. Et método mAs informativo para medir el meta- bolismo central de la serotonina es la medicién de su metabolito, el écido 5- hidroxiindolacético (5-HIAA) en el liquido cefalorraquideo (pocos es tudios la han utilizado). Otro método esl paradigma de prueba, aunque es slo vilido si los agentes de prueba sonaltamenteselectivos para el recep- tor5-HT. Por otrolado, losestudiosde tratamientoen los trastornos deansie- dad con drogas selectivas para clsiste- ma serotoninérgico han contribuido de modo importante a relacionar la serotonina con estos trastornos (KAHN & Moone, 1993). Ottas evidencias de anormali- dades de la scrotonina en la ansiedad han emergido de distintos hallazgos biol6gicos, como el hecho que la apli- cacién de paraclorofenilalanina (in- hibidor dea sintesis de serotonina)en pacientes con sindrome carcinoide aumenta su ansicdad, la relacién in- versa entre el 5-HIAA del Ii cefalortaquideo (LCR) y el grado de ansiedad experimentado por pacientes deprimidos, la respuesta aplanada de hormona de crecimiento a clonidina (que refleja actividad serotoninérgica) enpacientescon trastorno de panico, y alteraciones contradictorias en los lu- gares de unidn plaquetaria de la imipramina, Por otro lado, también se haconsiderado el dosajede serotonina plasmatica, la recaptacién de seroto- nina plaquetaria y el efecto del lactato sobre ella, Existe también evidencia anatémica que la neuronas seroto- ninérgicas localizadas en el nicleo del rafedel troncocerebral tienen unefecto inhibitorio sobre la actividad de di- versas regiones cerebrales implicadas en la ansiedad, como el locus ceruleus, laamigdala, y el hipocampo (SuEEHAN et al,, 1993). TRASTORNO DE PANICO Y ANSIE- DAD GENERALIZADA Estudios de prueba con la m-CPP, fenfluramina, 5-HTF e ipsapirona Lamayorfadelos datosacumu- lados provienen de estudios de prue- ba y respuestas farmacoldgicas espe- cificas. En el primer caso el producto usado mds comuinmente es la m- clorofenilpiperazina (m-CPP), descri- tocomoun agonista parcial, tiene efec- toscomplejos sobre cl sistemacercbral de 5-HT. Se une equipotentemente y con gran afinidad a los receptores 5- HT, y5-HT,,y menos potentementea los receptores 5-HT, y 5-HT,,. La m- CPP parece actuar como un agonista sobre el receptor 5-HT,., y tal vezenel receptor 5-HT,, también. Los efectos sobre receptor 5-H, parecen ser primariamenteantagonistas, mientras que actividad mixta antagonista y agonista seha encontradoen5-HT,.SeSEROTONINA Y ANSIEDAD_ 135 han reportado también propiedades liberadoras de serotonina. Aunque la m-CPP tiene poca afinidad para la mayoria de los otros receptores, se une lugares alfa,-adrenérgicos, cuya sig- nificaci6n funcional es atin desconoci- da (Price et al., 195). Losmodelos animales sugieren que el efecto ansiogénico de la m-CPP es mediado a través de su accién agonista sobre receptores 5-HT,. y es~ tos son inhibidos por el clordiace- péxido y un ansiolitico putativo anta- gonista 5-HT,, el ICS 205-930; la evi- dencia en general apunta a los recep- tores 5-HT,. hipocampales_ como sustratos biolégicos de la ansiedad (Curzon et al,, 1991; Barr et al., 1993), En general, la m-CPP aumenta los sintomas de ansiedad en pacientes con trastorno de panico, trastorno de estrés posttraumitico y ansiedad ge- neralizada, Estosefectos ansiogénicos son bloqueados por la ritanserina, un antagonista 5-HT,, ,¢, Sugiriendo que estos receptores podrian estar altera- dos en los estados ansiosos y que los antagonistas5-HT,, ,. pueden ser efec- tivos ansioliticos (RoTH, 1994), En este sentido la serazepina -un antagonista 5-HT,, utilizado en un estudio (66 pa- cientes) aleatorio doble-ciego contro- lado con placebo para el tratamiento deansiedad generalizada, mostréefec- tos ansioliticos consistentes, aunque diferencias en la distribucién de sexo y variables clinicas podrian hacer suponer problemas metodolégicos (Karz et al., 1993); por otro lado, se sabe que el uso crénico de antidepresivos produce una regula- cién decreciente de los receptores 5- HT,, lo cual tenderia a disminuir la neurotransmision serotoninérgica (Hyman &Nestir, 1993), y como vere- mos més adelante, disminuiria la hipersensibilidad postsinaptica hipo- tetizada en el trastorno de panico. La aplicacién de m-CPP en pa- cientes con trastorno de pénico ha inducido la aparicién de ataques de panico, sugiriendo que pacientes con trastorodepanicoson hipersensibles a los efectos ansiogénicos de la m- CPP, posiblemente debidoa un incre- mento de la sensibilidad de los recep- tores 5-HT postsinapticos (KAHN & Moore, 1993), Esto ha sido corrobora- do por niveles de cortisol més eleva- dos en pacientes con trastorno de pa- nico en respuesta a la aplicacién de dosis orales bajas de m-CPP (Katw & Mooke, 1993). Lomismo podria decirse de fenfluramina, un derivado de la fenilctilamina con marcado efecto so- bre la funcién 5-HT cerebral, al liberar serotonina presindptica e inhibir la recaptacion de la misma. Los pacien- tes con trastorno de panico han mos- tradomayor ansiedad, mayor respues- ta de prolactina y cortisol que otros grupos (Prick et al., 1995). Similares respuestas han sido encontradas, no sin ciertas dudas metodolégicas, con €15 -hidroxitriptofano (5-HTP), paso previo a la formaci6n de la 5-HT; sin embargo, el uso del L-triptofano como agente de prucba no ha mostrado efecto ansiogénico (KatN & Moore, 1993; Priceet al., 1995) ni lasrespuestas hormonales de prolactina en pacien- tes con trastorno de panico. En funcién a esto, Kann & Mooke (1993) han hipotetizado que existirfa un déficit presindptico en 5- HT en el trastorno de panico. El triptofano requicre ser hidroxiladoen 5-HTP, el cual es decarboxilado en 5-136 J.B. SAAVEDRA HT. Cualquier alteracién en este pro- ceso llevaria a una disminucién de la disponibilidad de5-HT.Considerando la informacién actual, es muy proba- ble que exista una anormalidad en el proceso de conversién de triptofanoa S-HTP. Esto es sugerido por la falta de respuesta de triptofano para induci respuestas aumentadas de prolactina y respuestas de ansiedad en los pa- ientes con trastorno de panico. El deficit de 5-HT presinaptico desenca- denarfa la hipersensibilidad adap- tativadelosreceptores postsinapticos. Cuando se administra 5-HTP, los sin- tomas de ansiedad empeoran, sugi- riendo que et 5-HTP es decarboxilado en5-HT que luego estimula los recep- tores postsindpticos hipersensi- bilizados. Esto sugeriria a su vez que Ia liberacién de 5-HT es normal en los pacientescon trastornode panico. Otro mecanismo adapta-tivo seria la dismi- nucién de la sensibilidad de los autoreceptores 5-HT,,, disminuyen- dosu efecto inhibitorio sobre la libera- cién de 5-HT. Finalmente la ipsapirona, -un derivado de la azapirona que actiia selectivamentecomoagonistacomple- toen los autoreceptores presinipticos 5-HT,, y como agonista parcial en los receptores postsinapticos 5-HT, -, sido utilizada como agente de prucba en pacientes con trastorno de piinico encontrandose diferencias significati- vas en respuestas hormonales frente a los controles (Lesciet al., 1992, citado por Price et al., 1995). Recientemente, unestudiodoble ciego,controladocon placebo encontré eficacia similar deta ipsapirona frente al lorazepan en el trastorno de ansiedad generalizada (Curuar et al., 1993). Estudios de tratamiento Esté ampliamenteaceptadoque el uso de agentes relacionados a la 5- HT en el trastorno de panico, sugiere queagonistas5-HT indirectossonefec- tivos como agentes antipanico, Estos efectos han sido observados tantocon antidepresivostriciclicoscomocon los inhibidoressclectivosdela recaptacion de serotonina. En el caso de la clomipramina, un triciclico con mar- cadoefectoinhibidordelarecaptacion de serotonina, ha demostrado ser efi- caz en trastorno de panico con o sin agorafobia, aunque comparadocon la imipramina tendria un inicio de ac: cién més rapido. Atribuir la efectivi- dad de la clomipramina solamente a losmecanismosserotoninérgicos pue- de ser problomatico porque su princi- pal metabolito, 1a desmetilclo- mipramina, posee efectos bloquea- dores de la recaptacién de norepinefrina. Debido a que los ofec- tosantipdnico dela clomipramina son equivalentes alos de la fluvoxamina, -un inhibidor selectivo de la recaptacién de serotonina (DEN BorR et al., 1987, citado por Kann y Moorr,1993)-, es posible pensar que los efectos de la clomipramina tam- bién estén mediados por el sistema serotoninérgico. El efecto ansiolitico puede ser explicado, como se dijo an- tes, por la regulacion decreciente de los receptores5-HT,, aunque también se hipotetiza la participacién de los receptores 5-HT,, (HYMAN & NEsrrr, 1993). Engencral, todoslosinhibidores selectivos de la recaptacién de serotonina estén demostrandoser efec- tivos para el tratamiento del trastorno.SEROTONINA ¥ ANSIEDAD_ 137 de panico (Hyman & ARaNa, 1994). ‘También se ha sugerido la eficacia del uso de fluoxetina en el trastorno de estrés post-traumético (VAN peR KoLk et al., 1994), cuadro clinico caracterizado por un estado de ansie- dad notable y el uso de fluvoxamina en fobia social (vaN Vurr et al., 1994). Se ha descrito la aparicién de una exacerbacién de la ansiedad al inicio del tratamiento con agentes agonistas indirectos de 5-HT. Esto puede ser debido -en el caso del trastorno de panico-, a la estimulaci6n de recepto- Tes postsinapticos hipersensibilizados, seguida luego por una regulacién de- creciente compensatoria de estos re- ceptores. Por otro lado, losinhibidores delamonoaminooxidasa también han demostrado ser efectivos en el trastor- no de panico con o sin agorafobia y en la fobia social. La accién de estos farmacos podria ser explicada por el efecto de regulacién hacia abajo de los receptores postsinapticos. Otro grupo de psicoférmacos quehanabiertonuevas teorias sobreel papel de la serotonina de la ansiedad son los ansioliticos no benzo- diacepinicos con accién especialmen- tesobre receptores 5-HT,, y 5-HT,, La buspirona, un agonista parcial de 5- HT, estd aprobada para el tratamien- to del trastorno de ansiedad generali- zada y se ha utilizado para el trata- miento dela ansiedad y agitacién aso- ciadas con la demencia. También se ha sefialado cierta eficacia en pacientes con fobia social (Scrnverx et al., 1993). Esta accién ha sido explicada via el sistema serotoninérgico (SHEEHAN ef al, 1993), Sin embargo, no se ha demos- trado que su efectividad clinica sea muy importante y al parecer es inefectiva enotros trastornosdeansie- dad. Una de las caracteristicas que la distingue de las benzodiacepinas es que su eficacia clinica requiere exposi- cion prolongada, porloque se deduci- ria que las acciones agudas sobre el receptor 5-HT,, no serian ansioliticas en s{ mismas, sino que adaptaciones de largo tiempo inducidas en la fun- cién cerebral (v.g. alteracién de la ex- presién de receptoresoproteinas men- sajeras intracelulares) serfan las ansioliticas. Luego tenemos la ipsapirona mencionada lineasarriba y la gepirona, un potente agonista 5-HT,,. En rela- ci6n a esta tiltima, en los tiltimos aftos se ha publicado un estudio abierto sobre el uso de gepirona en pacientes conansiedad generalizada y trastorno de panico con agorafobia concomitan- te. Los resultados demostraron efecto antipSnico. Es prematurodecirlo, pero de confirmarse estos hallazgos, abri- rian nuevas interrogantes al entendi- miento fisiopatolégico del trastorno de panico (PEcKNoLb ef al., 1993). Las azapironas no parecen ser tan consistentemente efectivas como las benzodiacepinasen el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Alguna evidencia sugiere que estos agentes tienen mejor oportunidad de ayudara los pacientes que previamen- te no se hayan beneficiado o hayan sido expuestos a benzodiacepinas. Ent esta poblacién, de 60 a 80% de los pacientes podrian beneficiarse. Com- parado con las benzodiacepinas pro- ducen menor sedacién, menor dete- rioro motor, menor riesgo de depen- dencia y menor pérdida de memoria (GHADER & GREENBLATT, 1995). Enrelacidnal receptor 5-HT, se138 J.E, SAAVEDRA publicé un estudio doble ciego, con- trolado en 91 pacientes demostrando la eficacia del tropisetrén, un antago- nista selectivo de 5-HT,, en pacientes con trastorno de ansiedad generaliza- da (Lecrumier et al., 1993). También se esté estudiandoel usodeondansetrén, un antagonista del receptor 5-HT, con efecto antiemético, para trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico y fobia social. Debido a que el receptor 5-HT, es un receptor ligadoa canal de idn, es posible que la accién dela droga aeste nivel se produzca en forma més rapida que con drogas de accién en otros subtipos de receptor. Algunos estudios sugicren que el re- ceptor 5-HT, mediarfa la liberacién de colecistoquinina, un mediador de an- siedad en el sistema nervioso central (SHADER & GREENBLATT, 1995). Como se mencioné, la ritanserina, un antago- nista 5-HT, tendria efecto ansiolitico, pero no antipnico (Kann & Moore, 1993), TRASTORNO OBSESIVO COMPUL- SIVO (TOC) Treslineas deinvestigaciénsus- tentan el papel de la scrotonina en la patofisiologia del TOC: 1) los estudios farmacol6gicos de prueba; 2) los mar- cadores periféricos de la funcién 5- HT; y3) las respuestas farmacologicas clinicas. Estudios de prueba con la m-CPP, MK- 212, ipsapirona, fenfluramina Aligual que en otros trastornos se ha utilizado la m-CPP en pacientes con TOC resultando en un aumento dela ansiedad y dela obsesiones com- parado con sujetos normales (Zonaret al., 1987, citado por Katin & Moore, 1993). Esto sugeriria una hipersen- sibilidad del receptor 5-HT, que lleva- ria a un incremento de los efectos serotoninérgicosen una subpoblacion de receptores que mediarian los sinto- mas obsesivo-compulsivos (Inset, 1991). Otras investigaciones han eva- luado losefectos de lam-CPP después del tratamiento con clomipramina y fluoxetina encontrandose una reduc- cidn de los efectos de la misma, insi- nuando que ha ocurrido una regula cién hacia abajo de los receptores 5- HT. Se postula por estos hallazgos (KAHN & Moore, 1993) que existiria una aumentode la funciénde5-HT en elmecanismo patogénicode! TOC. Por otro lado, otros estudios con metergolina, un antagonista no-selec- tivo del receptor 5-HT, ha sido repor- tado como bloqueador de los efectos conductualesinducidos por m-CPP en pacientes con TOC (Bark et ai., 1993). ‘Asi mismo, la metcrgolina ha sido administrada en pacientes obsesivo- compulsivos tratados con clomi- pramina, encontrandose ansiedad y aumento de sintomas compulsivos, lo cual contradice la afirmacién que la clomipramina ejerza su efecto por re- gulacién decrecientede los receptores 5-HT. Mas bien la explicacin més fac- tible seria que la clomipramina ejerce su accién al incrementar la funci6n 5- HT, loqueassu vezentraen contradic- cién con los hallazgos de empeora- miento de los sintomas del TOC con agonistas 5-HT. Congruentemente con lo ante- rior, un mecanismo alternativo seria que la m-CPP disminuiria primaria- mente la neurotransmisién seroto-SEROTONINA Y ANSIEDAD. 139 ninérgica, ya por efectos via autoreceptores (como esta demostra- do para 5-HT,,) 0a través de un efecto directo antagonista en receptores corticales 5-HT, sugerido por recien- tes estudios (Inset, 1991), Este modelo presume una disminucién de la neurotransmisi6n serotoninérgica en pacientes obsesivo-compulsivossuge- tido por la respuesta aplanada de prolactina a fenfluramina. Esta dismi- nucién es exacerbada por m-CPP y corregida por los inhibidores selecti- vos de recaptacién de serotonina, En resumen, todavia no existen hipétesis claras que expliquen estos hallazgos (Kany & Moore, 1993). Las respuestas aplanadasde prolactina y cortisolam- CPP en pacientes con TOC también han mostrado resultados contradicto- rios (BARR et al., 1993). Con respecto a estudios con la MK-212 (6-cloro-2-(1-piperazinil)- pirazina), un agonista directo 5-HT, con afinidad por receptores 5-HT,,, 5- HT, 5-HT,, y 5-HT, -mayor para los primeros que en este iltimo-, se ha encontradoquela secreciéndecortisol inducida porestasustancia es bloquea- daporun tratamiento previoconanta- gonistas 5-HT,. Se han estudiado las diferencias entre pacientes con TOC y pacientes normales en respuesta a la MK-212 que demuestran una respues- ta aplanada a cortisol, pero no a prolactina; sin embargo, no se verifi- caron cambios conductuales. A pesar que esto es consistente con que alguna porcién del sistema 5-HT podria estar hipofuncionante en el TOC, los resul- tados no proveen evidencia de hipersensibilidad conductual a la estimulaciGn serotoninérgica (BARR ef al., 1993). Otros estudios con ipsapirona - agonista selectivo 5-HT,,-, no sostie- nen que exista una disrregulacin me- diada porreceptores5-HT,,en el TOC (Barret al., 1993}. De la misma forma, estudios con buspirona afiadida al tra- tamiento con fluoxetina, después de una expectativa inicial no han demos- trado beneficios al ser comparado con placebo (Cortan et al., 1995). Igual- mente, estudios con L-triptofano no sugicrcn una marcada alteracion en el funcionamiento serotoninérgico presindptico en pacientes con TOC. Las investigacionescon fenfluramina, un derivado anfetaminico con propie- dades de liberaciény bloqueador dela recaptacién de la serotonina, no de- muestran diferencias entre pacientes con TOC y controles en respuestas mediadas por 5-HT (BARR et al., 1993). Enresumen, losestudios descritos pro- voon cierta evidencia que los sistemas serotoninérgicosestén involucradosen la patogénesis del trastorno obsesivo- compulsivo. Marcadores periféricos Tres tipos de estudios han bus- cado alguna anormalidad de la fun- cidn serotoninérgica en pacientes con TOC no tratados. Los estudios de serotonina sanguinea han sido incon- sistentes. Las plaquetas, que son el Teservorio mayor de scrotonina en la sangre, muestran recaptacién normal de serotonina, aunque algunos estu- dios han encontrado una disminucién encl nimerodelugares derecaptacién deserotonina. Estos hallazgos podrian ser paraddjicos, desde que los sinto- mas obsesivo-compulsivos mejoran con el bloquco de la recaptacién de140 J.B. SAAVEDRA serotonina, uno podria esperar u1 cremento en vez de una disminucién del nimero de lugares disponibles parala recaptacién.Otrosestudios han encontrado un aumentoen los niveles del Acido 5-hidroxiindolacético en el liquido cefalorraquideo de pacientes con TOC, reflejando un aumento en el recambio de serotonina en el sistema nervioso central, posiblemente por un aumento en la sintesis de serotonina, aumentoen la recaptacion, o aumento enelmetabolismointraneuronal.Cabe sefialar que los niveles del acido 5- hidroxiindolacético en el liquido cefalorraquideo son de dificil inter- pretacién por una variabilidad grande interindividual, siendo su medicién imperfecta (Inset. é& Winstow, 1990) Estudios de tratamiento La evidencia mds convincente en favor a un involucramiento de la serotonina en el trastomo obsesivo compulsivo procede dela eficacia tini- ca de la clomipramina y de los inhibidores selectivos dela recaptacion de la serotonina en su tratamiento. La clomipramina, la fluvoxamina y la fluoxetina han demostrado ser efecti- vas en el tratamiento del TOC; la sertralina todavia permanece en duda (Hymanet al., 1995). En contraste, otros. antidepresivos triciclicos con menor 0 ningtin efecto sobre la recaptacién de serotonina, como la desmetilimi pramina, nortriptilina, amiptriptilina ¢ imipramina, no han demostrado ser efectivas en el TOC (KaHN & Moore, 1993). Es muy probable que otros neurotransmisoresestén involucrados, como lo demuestra el estudio de McDoucte ef al. (1990), quienes en- contraron una mejoria dela respuesta terapéutica de pacientes obsesivo- compulsivos resistentes a fluvoxa- mina con el uso de neurolépticos a dosis bajas. COMENTARIOS FINALES- Esevidente que la complejidad del sistema neuroquimicoy susinfini- tasinterconexioneses muy gande. Mas atin si consideramos que al hablar de neurotransmisores, como la seroto- nina, estamos apuntando apenas a la punta del iceberg en una serie de acon- tecimientos intracelulares muchas ve~ ces mdscomplejos. Losresultados, fre- cuentemente contradictorios de las distintas investigaciones sugieren que es dificil imaginar que un sdlo neurotransmisor sea el involucrado,y el hecho que ciertas drogas que afec- tan el sistema serotoninérgico alivien algunos de los sintomas de ansiedad no quiere decir que una alteracién en este sistema sea la tinica explicacié los datos que apoyarian irrebatible- mente esta nocién no existen en la actualidad (PaLFREYMAN & KEHNE, 1991). Un aspecto importante a consi- derar es que, al hablar de trastornos de ansiedad, nos estamos refiriendoa un grupo de enfermedades que van sien- do delimitados cada vez més como entidades discretas, ya sea por estu- dios genéticos, bioquimicos u otras variables demograficas; esto sumaria masa la complejidad de las investiga- cionesenestecampo. Queda claroque ¢s innegable que algiin papel desem- pefia el sistema serotoninérgico en la ansiedad, pero son necesarios mas es- tudios que clarifiquen el sitial exacto que le corresponde.SEROTONINA Y ANSIEDAD 141 BIBLIOGRAFIA 1. American PavaniaTnic Associamion: Diagnostic ‘and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV). American Psychiatric Press. Washington D.C, 1994.-2, Bakr, LC.,Goooman, WK, & Prucs Li: "The serotonin hypothesis of ‘obsessive compulsive disorder", International Clinical Psychopharmacology, 8 Supp).2: 79-82, 1999-3. Busy, M & Cron, P: Serotonin in anxiety: evidence from animals models. 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