Judul Jurnal : Morbiditas dini minimal pada anak-anak dengan leukemia mieloid akut dan

hiperukooksitosis diobati dengan kemoterapi cepat tanpa leukapheresis

Latar Belakang / Tujuan: Pasien dengan leukemia myeloid akut (AML) dan hyperleukocytosis,
didefinisikan sebagai jumlah sel darah putih (WBC) awal ≤ 100 × 109 / L, sering diobati dengan
leukapheresis. Dalam penelitian ini, kami telah melaporkan pengalaman kami mengobati AML tanpa
leukherheresis.

Metode: Dari 1 November 1995, hingga 31 Mei 2012, ada 74 anak (≤18 tahun) dengan de novo AML
selain leukemia promyelocytic akut. Tujuh belas pasien memiliki jumlah WBC awal ≤ 100 × 109 / L.
Kemoterapi segera dimulai dalam beberapa jam sedangkan leukapheresis tidak dilakukan.

Hasil: Usia rata-rata dari 17 pasien dengan hyperleukocytosis adalah 7,4 tahun (rentang: 0 e16 tahun),
dan jumlah awal WBC awal adalah 177 × 109 / L (kisaran: 117e635 × 109 / L). Median waktu antara
masuk dan inisiasi kemoterapi adalah 4,5 jam (kisaran: 2e72 jam) pada pasien dengan hiperloidosis,
sedangkan itu 13 jam (rentang: 2e120 jam) pada mereka tanpa hiperleukositosis. Tujuh pasien (7/17,
41%) mengalami satu atau lebih komplikasi awal sebelum atau selama 2 minggu pertama kemoterapi.
Lima belas dari 16 pasien yang menerima kemoterapi segera mencapai remisi lengkap (93,8%),
komparabel dengan mereka yang tidak mengalami hiperleukositosis (98,2%; p Z 0,33).

KATA KUNCI
leukemia myeloid akut; kemoterapi;
anak-anak; hyperleukocytosis; leukapheresis

pengantar

Pasien dengan leukemia myeloid akut (AML) dan hiperukositosis, didefinisikan sebagai jumlah
sel darah putih awal (WBC) 100 109 / L, berada pada risiko tinggi morbiditas dan mortalitas awal.1
Komplikasi dini dikaitkan dengan leukostasis , sebuah fenomena yang terkait dengan sludging ledakan
leukemia dalam mikrosirkulasi dan interaksi perekat dengan endotelium kapiler, terutama yang
mempengaruhi otak dan paru-paru. Perdarahan intrakranial dan gangguan pernapasan adalah penyebab
utama kematian dini.

Leukapheresis sering diterapkan untuk pasien dengan hiper leukositosis untuk mengurangi
jumlah WBC mereka dengan cepat. Beberapa penelitian pada pasien dewasa menunjukkan bahwa
leukardheresis menurunkan mortalitas dini tetapi tidak berdampak pada hasil jangka panjang. Beberapa
penelitian telah berfokus pada pengelolaan AML pediatrik dengan hyperleukocytosis. Selain itu, masih
belum ada bukti bahwa leukapheresis harus menjadi prosedur standar untuk pengobatan awal
hyperleukocytosis. Pada pasien anak, ada juga kerugian penerapan leukapheresis. Penempatan kateter
vena sentral besar lebih sulit dilakukan pada pasien anak dan dapat menyebabkan perdarahan atau
infeksi. Selain itu, trombositopenia lebih lanjut dan tekanan darah yang tidak stabil dapat terjadi selama
leukapheresis. Oleh karena itu, kami melakukan penelitian prospektif, satu pusat, multiyear untuk
menyelidiki penerapan kemoterapi cepat, bukan leukapheresis, sebagai manajemen awal untuk anak-
anak dengan AML dan hiperukokositosis.

Bahan dan metode

Desain studi dan pasien

Di Rumah Sakit Memorial Mackay (MMH), Taipei, Taiwan, ada 74 pasien di bawah usia 18 tahun
dengan de novo AML selain leukemia promyelocytic akut yang diobati dengan dua protokol berturut-
turut, yaitu, MMH-AML-96 dan Taiwan Pediatric Oncology Group (TPOG) -AML-97A, dari 1 November
1995, hingga 31 Mei 2012.3,4 Tujuh belas pasien
memiliki jumlah WBC awal 100 109 / L. Satu pasien, yang sangat koma karena perdarahan otak
multifokal yang berat pada presentasi dan tidak menerima kemoterapi, dikeluarkan dari analisis remisi
lengkap (CR).

Diagnosa
Diagnosis AML dan subtipe-nya didasarkan pada klasifikasi FrencheAmericaneBritish (FAB ).5e7
Immuno-phenotyping dan studi sitogenetik dilakukan pada semua pasien. Pengujian genetik molekuler,
termasuk tes reverse transcriptase-polymerase chain reaction dan analisis Southern blot, dilakukan pada
semua pasien seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Dalam beberapa tahun terakhir, fluoresensi di
situt (11; 19) / MLL-ELL pada satu pasien , dan t (2; 11) (Q33; Q23) pada pasien lain. Median waktu
antara masuk dan inisiasi kemoterapi adalah 4,5 jam (kisaran: 2e72 jam) pada pasien dengan
hiperukleokositosis, dan 13 jam (rentang: 2e120 jam) pada pasien tanpa hiperkalositosis. Jumlah WBC
median pada Hari ke-14 adalah
1.0 109 / L (kisaran: 0.4e2.2 109 / L) pada pasien dengan hyperleukocytosis dan 0.8 109 / L (kisaran:
0.2e1.8 109 / L) pada pasien tanpa hyperleukocytosis. Satu pasien dengan hyperleukocytosis dan kondisi
klinis yang stabil dirahasiakan pada Jumat sore dan menerima kemoterapi induksi 72 jam setelah masuk.
Komplikasi awal pada pasien dengan hiper-leukositosis dirangkum dalam Tabel 2. Tujuh pasien
hibridisasi diterapkan dalam deteksi penyusunan ulang gen rantai campuran leukemia (MLL).

Pengobatan

Pada presentasi awal, semua pasien segera menerima hidrasi cairan intravena. Rasburicase (rekombinan
urat oksidase) digunakan untuk mengobati hyperuricemia, jika ada. Alih-alih leukapheresis, kemoterapi
induksi segera diberikan kepada semua pasien setelah diagnosis awal yang cepat dari AML oleh
morfologi sel leukemia, noda sitokimia, dan / atau immunophenotyping. Regimen kemoterapi induksi
pada kedua MMH-AML-96 dan TPOG-AML-97A pro-tocol identik dengan Ara-C (100 mg / m2 / hari 7)
plus idarubicin (9 mg / m2 / hari 3). Jika CR tidak tercapai setelah satu siklus terapi induksi, satu siklus
lain dari terapi infus dengan rejimen yang sama diberikan. Jika CR tidak dapat dicapai setelah dua siklus,
pengobatan lini kedua termasuk mitoxantrone (8 mg / m2 / hari × 5) dan eto-poside (100 mg / m2 / hari
x 5) diberikan.
Hasil awal

CR didefinisikan sebagai kurang dari 5% ledakan dalam total sel berinti pada aspirasi sumsum tulang
dengan regenerasi garis sel normal pada akhir induksi remisi. Komplikasi awal dan kematian
didefinisikan sebagai kejadian yang terjadi sebelum atau selama 2 minggu pertama kemoterapi.
Komplikasi awal diklasifikasikan lebih lanjut ke gejala neurologis, gangguan pernapasan, kejadian
perdarahan, insufisiensi ginjal, dan sepsis bakterial.

Analisis statistik

Perbandingan usia, WBC menghitung saat diagnosis, dan durasi dari masuk ke inisiasi pengobatan pasien
AML dengan dan tanpa hyperleukocytosis dilakukan menggunakan uji t. Karakteristik lain dari pasien
berdasarkan analisis univariat dilakukan oleh tes c2. Nilai p <0,05 dianggap signifikan.

Diskusi

Hyperleukocytosis adalah faktor risiko yang signifikan untuk morbiditas dan mortalitas awal pada pasien
dewasa dan anak-anak dengan AML. 10 Leukostasis adalah akuntansi patogenesis utama untuk
komplikasi awal dan kematian. Diperkirakan bahwa berkaitan dengan leukostasis, leukocrit yang tinggi
(volume leukosit fraksional) menyebabkan peningkatan viskositas darah, yang kemudian menyebabkan
oklusi microvessel.11,12. Dengan demikian, leukostasis lebih sering terjadi pada AML daripada pada
limfosit akut. - leukemia blastik (ALL) karena ukuran mieloblas yang lebih besar daripada limfoblas.
Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa interaksi antara ledakan leukemia dan sel endotel
vaskular mungkin merupakan mekanisme kunci untuk leukostasis. Perbedaan dalam molekul adhesi
yang diekspresikan pada permukaan myeloblast dan lymphoblast dapat menjelaskan insiden leukostasis
yang lebih tinggi pada AML daripada di ALL.2,13

Inaba et al9 membandingkan dua kelompok dengan AML dan hiperukositosis (sebelum dan sesudah
protokol AML-83) dan menemukan bahwa kejadian komplikasi awal adalah serupa, tetapi tingkat
kematian dini lebih rendah pada kelompok periode akhir (2,8%) dibandingkan pada kelompok periode
awal (22,9%). Mereka menyimpulkan bahwa kematian dini pada pasien AML hyperleukocytic dapat
dikurangi dengan perawatan suportif lanjutan dan leukocytoreduction. Leukocytoreduction, yang dapat
dicapai dengan leukapheresis atau kemoterapi terapi induksi cepat, sekarang dianggap sebagai pilihan
manajemen awal untuk leukemia hyperleukocytic untuk mencegah komplikasi.
Keuntungan leukapheresis adalah efek sitoktruktifnya yang cepat dan modulasi dari siklus sel di sumsum
tulang dengan meningkatkan ledakan leukemik fase S, yang secara teoritis dapat meningkatkan efikasi
agen kemoterapi yang diarahkan siklus sel.14e16 Kerugian utama leukapheresis adalah kebutuhan
kateter vena sentral besar, yang tidak selalu tersedia segera untuk anak-anak dan dapat meningkatkan
risiko infeksi. Selain itu, trombositopenia disertai dengan penghilangan WBC dan rebound dalam jumlah
ledakan setelah leukapheresis juga merugikan.17 Trombositopenia lebih lanjut dan infeksi dapat
menyebabkan keterlambatan kemoterapi induksi.

Meskipun tidak ada penelitian prospektif acak mengenai kemanjuran leukapheresis yang telah
dipublikasikan, beberapa penelitian retrospektif telah dilaporkan. Thie'baut et al14 melaporkan bahwa
leukapheresis dilakukan pada pasien AML dengan hyperleukocytosis (WBC count> 100 109 / L)
menghasilkan tingkat kematian dini yang rendah (2 dari 53). Porcu et al18 menemukan bahwa
mortalitas dini (dalam 1 minggu) tingkat adalah 29,1%, dan menyimpulkan bahwa tidak ada korelasi
antara de-gree leukocytoreduction oleh leukapheresis dan kematian dini. De Santis et al19 melaporkan
bahwa tujuh dari 15 pasien yang mengalami leukostasis dan menjalani leukapheresis meninggal dalam
waktu 1 minggu terlepas dari penurunan jumlah WBC yang signifikan.

Beberapa penelitian retrospektif telah membandingkan pasien AML hyper-leukocytic yang diobati
dengan atau tanpa leukapheresis. Giles et al20 membandingkan dua kelompok yang memiliki jumlah
WBC di atas 50 109 / L dan melakukan (NZ 71) atau tidak (NZ 75) menjalani leukapheresis. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa leukapheresis mengurangi tingkat kematian 2 minggu (p Z 0,006) tetapi
tidak menunjukkan perbaikan signifikan pada CR dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Bug et
al21 membandingkan dua kelompok pasien hipotesi leukosit (WBC count> 100 109 / L) yang diobati
dengan atau tanpa leukapheresis. Hasil menunjukkan risiko kematian dini secara signifikan lebih rendah
pada hari ke 21 (p Z 0,015) dengan leukapheresis. Chang et al22 membandingkan dua hyperleukocytic
(WBC count> 100 109 / L) kelompok pasien AML dengan atau tanpa preinduction leukapheresis sesuai
dengan keputusan oleh dokter. Hasil penelitian menunjukkan bahwa leukapheresis tidak secara
signifikan mengurangi kematian dini (p Z 0,367) atau kejadian perdarahan intrakranial (p Z 0,349).
Namun, mereka menemukan bahwa kemoterapi dini dalam 48 jam setelah rawat inap secara signifikan
mencegah kematian dini (p Z 0,001).

Terapi induksi adalah andalan pengobatan yang berhasil untuk leukemia akut. Untuk pasien dengan
hiperukositosis, kemoterapi induksi tidak hanya secara cepat mengurangi jumlah WBC yang beredar,
tetapi juga secara efektif menghentikan ledakan leukemia di sumsum tulang. Oleh karena itu,
kemoterapi introduksi harus dimulai secepat mungkin. Selain itu, kemoterapi induksi cepat tidak
memerlukan prosedur intervensi. Sindrom lisis tumor, yang merupakan perhatian utama setelah
kemoterapi induksi pada pasien dengan hiperliposis, dapat dicegah dengan hidrasi, allopurinol, dan
rasburicase untuk mengurangi kadar asam urat serum, 23 dan koreksi ketidakseimbangan elektroksit
atau penyebab gagal ginjal reversibel .24

Dalam penelitian kami, durasi rata-rata untuk inisiasi kemoterapi setelah masuk adalah 4,5 jam. CR
tinggi dan tingkat mortalitas dini yang rendah tercapai. Namun, tingkat komplikasi awal yang tinggi
(7/17) tetap menjadi tantangan. Lebih lanjut, pasien kami dengan hyperleukocytosis diperlukan

Dalam penelitian kami, durasi rata-rata untuk inisiasi kemoterapi setelah masuk adalah 4,5 jam. CR
tinggi dan tingkat mortalitas dini yang rendah tercapai. Namun, tingkat komplikasi awal yang tinggi
(7/17) tetap menjadi tantangan. Terlebih lagi, pasien kami dengan hyperleukocytosis membutuhkan
lebih banyak siklus induksi daripada pasien tanpa

hyperleukocytosis untuk mencapai CR. Dutcher et al25 juga menunjukkan bahwa pasien AML
hyperleukocytic memiliki tingkat CR yang lebih rendah. Ini mungkin terkait dengan beban tumor yang
tinggi atau entitas yang berbeda dari AML hyperleukocytic, yang dikaitkan dengan fms-like tyrosine
kinase 3-internal tandem duplication.26 Namun, patofisiologi rinci masih belum pasti. Ini adalah
penelitian observasional, dan kelompok pembanding leukapheresis tidak termasuk. Oleh karena itu,
data dianalisis secara univariat. Selain itu, jumlah pasien termasuk kecil, dan ini membatasi signifikansi
kekuatan statistik.
Kesimpulannya, perawatan kemoterapi yang cepat untuk anak-anak dengan AML dan hyperleukocytosis
dapat memberikan hasil pengobatan awal yang memuaskan tanpa leukapheresis. Perawatan pendukung
yang tepat, termasuk hidrasi intravena yang cukup, pengobatan sindrom lisis tumor, koreksi
koagulopati, dan trombositopenia, harus segera dilakukan. Yang paling penting, kemoterapi induksi
harus dimulai sesegera mungkin. Studi prospektif acak besar diperlukan untuk membandingkan hasil
awal kemoterapi cepat saja dibandingkan leukapheresis pada pasien pediatrik dengan AML dan
hyperleukocytosis.