Luis

Sousa Payán

FARMA
Tema 28
Antineoplásicos

· El objetivo de la terapéutica anticancerosa es la eliminación completa de toda
célula cancerosa mediante métodos quirúrgicos, radioterápicos y farmacológicos.
· Debido a la heterogeneidad celular vamos a encontrar una diferente sensibilidad
a los fármacos en las células:

- Respuesta completa.
- Resistencia absoluta: mantiene el tumor vivo.

· Los fármacos atacan a las células de división rápida, pudiendo aparecer
resistencia al tto.
· Si mediante cirugía, radioterapia y quimioterapia modifico el equilibrio
intratumoral, podemos estimular las células de división lenta, aumentando la
sensibilidad a los fármacos.
· La monoterapia genera resistencias, mientras que la poliquimioterapia
permite el empleo de distintos fármacos activos antes varios tipos celulares del
tumor, con mecanismos de acción y actividades en fases celulares diferentes,
además de toxicidad orgánica distinta o en secuencia temporal diferente.
· Para aplicar un tto racional es preciso conocer la cinética celular y la población
celular y los mecanismos por los que intervienen dichos fármacos.

1.- ANTIMETABOLITOS

Mecanismo de acción

· Son análogos estructurales de metabolitos que intervienen en procesos de
crecimiento y división celular.
· Van a competir con estos en la célula cancerosa, inhibiendo su acción.
· Actúan durante la fase S, interfiriendo en la síntesis de ADN y ARN. Máxima
eficacia en fase de proliferación rápida.
· Transmiten mensajes falsos

Análogos de ácido fólico

· Inhiben dihidrofólico reductasa y otras enzimas cuya actividad depende de la
presencia de folato (interviene en la síntesis de purinas y pirimidinas).
· Metotrexato

Análogos de pirimidinas

- 5-Fluorouracilo.
- Capecitabina.
- Citarabina.
- Gemcitabina.

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Análogos de purinas

- 6-mercaptopurina.
- 6-tioguanina.
- Fludarabina.
- Nelarabina.

Análogos de la adenosina

- Pentostatina.
- Cladribina.

* Examen: para rescate de ácido fólico à leucoborin.

2.- PRODUCTOS NATURALES

2.1.- ANTIMITÓTICOS

· Se unen a la tubulina, interfieren el huso mitótico y provocan la detención del
ciclo celular en Metafase à no se lleva a cabo la mitosis.

Alcaloides de la Vinca

· Impiden la polimerización para formar microtúbulos, deteniendo el ciclo en
metafase.
· Los cromosomas se dispersan por el citoplasma o se agrupan de forma anómala.

- Vincristina.
- Vinblastina.
- Vindesina.
- Vinolrebina.

Taxanos

· Transforman el huso en una forma poco funcional al unirse a la subunidad B de
la tubulina à polimerización anómala microtúbulos estables pero poco
funcionales.
· No cumple su función en la división celular à apoptosis.

- Paclitaxel.
- Docetaxel.

2.2.- INHIBIDORES DE LAS TOPOISOMERASAS

· Topoisomerasas: enzimas nucleares que controlan las estructuras y tipología del
ADN, en los procesos de replicación y traslación del material genético.
· Sus inhibidores provocan la escisión mantenida de la cadena de ADN y la pérdida
de su función.

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Topoisomerasa I

· Irinotecan y topotecan.
· Escinden las cadenas de ADN y provocan la muerte celular.

Topoisomerasas II

· Etopósido y tenipósido (derivados podofilotoxina).
· Ambos interactúan con la topoisomerasa II para formar un complejo covalente:
topoisomerasa II – fármaco – ADN, que provoca la rotura de la cadena de ADN.

2.3.- ANTIBIÓTICOS

Daunorrubicina y doxurrubicina

- Se intercalan entre cadenas de ADN, inhiben topoisomerasa II, alteran la
membrana celular y no son específicos del ciclo celular.

Bleomicina

- Produce roturas en las hebras del ADN provocando brechas,
fragmentaciones y deleciones del material cromosómico

Otros

- Actinomicina D, mitoxantrona y mitomicina C.

3.- AGENTES ALQUILANTES

Mecanismo de acción

· Inducen la acción citotóxica formando enlaces covalentes con diversas
sustancias nucleofílicas.
· En las reacciones alquilantes se forma un producto intermedio y éste reacciona
con el grupo nucleofílico para originar un producto alquilado.
· La alquilación es más eficaz al final de la fase G1 y en fase S.
· Finalmente lleva a la interrupción del ciclo celular y una lesión en el ADN, que
induce la apoptosis celular iniciada por la fragmentación del material nuclear.

3.1.- MOSTAZAS NITROGENADAS

- Ciclofosfamida.
- Clorambucilo.
- Ifosfamida.
- Melfalán.

3.2.- NITROSOUREAS

- Carmustina.

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- Lomustina.
- Semustina.
- Estreptozotozina.

3.3.- ETILENIMIDAS o AZIRIDINAS

- Tiotepa.
- Altretamina.

3.4.- ALQUILANTES ATÍPICOS

- Dacarbazina.
- Procarbazina.

3.5.- COMPLEJOS DE PLATINO

· Actúan en fase S.
· Se activan intracelularmente y reaccionan con los ácidos nucleicos, el ADN y las
proteínas.
· Afinidad por la G formando enlaces G-G o G-A à inhibición de replicación y
transcripción de ADN con roturas y equivocaciones en la codificación.
· La formación de puentes Platino – A – G es una estructura muy citotóxica que
lleva a la apoptosis.

- Carboplatino.
- Cisplatino.
- Oxaliplatino.

4.- HORMONAS

· Los antineoplásicos hormonales sólo tienen efecto en tejidos cuyo crecimiento
depende del estímulo hormonal.
· Su uso se basa en que los tejidos conservan, al menos al principio, los receptores
para las hormonas y una capacidad parcial de respuesta a las mismas à mama,
endometrio y próstata.
· Las neoplasias inhibidas por corticoides se consideran también
hormonosensibles.

4.1.- ANTIESTRÓGENOS

· Uso amplio en el cáncer de mama.
· Encontramos dos grupos fundamentales: SERM y SERD

SERM (moduladores selectivos del receptor de estrógenos)

· Interfieren de modo parcial en la unión del estradiol a su receptor.
· Frenan el cáncer de mama invasor pero no impiden la acción del estradiol sobre
el hueso.

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- Tamoxifeno.
- Toremifeno.

SERD (destructores selectivos de los receptores de estrógenos)

- Raloxifeno: acción más preventiva que antitumoral en la mama.
- Fulvestrant: actúa como antiestrógeno puro.

4.2.- ANTIANDRÓGENOS

· Fundamentales en carcinoma de próstata en asociación con agonistas de la
GnRH.

Bloqueantes de receptores

- Flutamida.
- Bicalutamida.

Inhibidores de la síntesis de andrógenos

- Abiraterona.

4.3.- ANÁLOGOS DE LHRH

· Inhiben esteroidogénesis y secreción de hormonas sexuales.
· Uso:

- Cáncer de mama en mujer premenopáusica.
- Carcinoma de próstata (+ antiandrógenos).

· Goserelina y otros.

4.4.- INHIBIDORES DE LA AROMATASA

· Bloquean la transformación de andrógenos en estrógenos en los tejidos
periféricos.
· Uso: cáncer de mama dpte de estrógenos en fase menopáusica.

- Anastrozol.
- Exemestano.
- Letrozol.

4.5.- GESTÁGENOS

· Acción antiestrogénica e inhibidora de la producción de testosterona.
· Uso: cáncer de endometrio con receptores gestagénicos.

- Medroxioprogesterona.
- Megestrol.

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5.- AcMo

· Dianas terapéuticas: proteínas de superficie de células tumorales, que son críticas
para su.

Trastuzumab y pertuzumab

· El trastuzumab es un AcMo humanizado IgG1, que reconoce el receptor HER2
para el factor de crecimiento epidérmico humano (EGF).
· Uso: cáncer de mama y gástrico (HER2 sobreexpresado).
· Pertuzumab es muy similar.

Cetixumab y panitumubab

· AcMo IgG1 quimérico cuya diana es el receptor HER1 (del EGF).
· Uso: cáncer colorrectal y epidermoide de cabeza y cuello (sobreexpresión
HER1).

Bevacizumab

· AcMo humanizado contra factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
impidiendo que se una a los receptores de las células del endotelio vascular.
· Uso: cáncer de colon o recto y cáncer de mama metastásico.

Otros

- Rituximab.
- Alemtuzumab.

6.- INHIBIDORES DE PROTEINCINASAS

· Las cinasas están implicadas en el crecimiento celular neoplásico:
proliferación, supervivencia, reparación, adhesión, migración y angiogénesis.

- Imatinib, dasatinib, lapatinib.
- Erlotinib, gefitinib.
- Sorafenib, sunitinib, pazopanib.
- Vemurafenib.
- Inhibidores de mTOR.
- Interferones.

7.- RAM QUIMIOTERAPIA

· EI comunes por efectos citotóxicos:

- Inmunodepresión y afectación M.O.
- Náuseas y vómitos. Se contrarrestan con antieméticos específicos.
- Fiebre asociada a neutropenia.
- Hiperuricemia.

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- Uso concomitante inmunodepresores à mayor susceptibilidad
infecciones.

· Toxicidad general por afectación de todas nuestras células en división celular:

- Mielotoxicidad.
- Mala cicatrización de heridas.
- Retraso de crecimiento en niños.
- Esterilidad.
- Teratogenicidad.
- Alopecia.
- Mutagenicidad y carcinogenicidad.
- Alt GI.

· Las células normales más afectadas serán aquellas que tengan una mayor
velocidad de división y crecimiento: precursoras de médula ósea, gonadales y
epiteliales.
· Se afectan también las células implicadas en la inmunidad celular, pudiendo
producir depresión del SI e infecciones oportunistas.
· Los órganos más afectados son pulmón, hígado, riñón y estructuras nerviosas.

8.- RESISTENCIAS (NATURAL o ADQUIRIDA)

- Modificación de características de la proteína diana.
- Aumento del proceso de inactivación farmacológica.
- Disminución de mecanismos por penetración del fármaco.
- Aumento de velocidad de reparación del ADN alterado.
- Resistencia múltiple a varios fármacos: expresión excesiva de una bomba
de salida general de fármacos.