Farmacología – Tema 18 12/11/2015

Prof. Sara Calatayud

18 ANTINEOPLÁSICOS
27/11/2014 Sara Calatayud Impar Cuenca Farmacología

ÍNDICE DEL TEMA :

1. Introducción
1.1 Recordatorio ciclo celular (NO dado)
2. Fármacos citotóxicos
2.1 Alquilantes y compuestos relacionados
2.2 Antimetabolitos
2.3 Fármacos que se unen a la tubulina
2.4 Inhibidores de las topoisomerasas
2.5 Antibióticos citotóxicos
2.6 Inconvenientes de la terapia con citotóxicos.
3. Anticuerpos monoclonales e Inhibidores de cinasas
4. Hormonas y relacionados
5. Inmunomoduladores

1. INTRODUCCIÓN

Un tumor no es una masa homogénea sino que está constituido

por diferentes tipos de células con distinta reactividad, con
distinta capacidad de proliferación.
Atendiendo a la capacidad proliferativa de las células tumorales,
las podemos clasificar en cuatro compartimentos: (esta división
en compartimentos nos será útil para saber cómo de sensibles
son las células tumorales al tratamiento quimioterápico)

 Compartimento A: contiene las células en constante

proliferación, clonogénicas, que contribuyen al crecimiento tumoral.

 Compartimento B: contiene células temporalmente no proliferativas, han dejado de

dividirse, no clonogénicas, que pueden reentrar en el compartimento A si fuese necesario,
puede recuperar su capacidad de proliferar y reactivar el crecimiento tumoral.

 Compartimento C: contiene células permanentemente no proliferativas, no clonogénicas,

que han perdido la capacidad de dividirse y no contribuyen a la enfermedad. No presentan
capacidad de entrar en el ciclo celular.

 Compartimento D: suele ocupar la parte central de los tumores sólidos siendo un acúmulo
de restos celulares (células muertas por hipoxia, lisis, exfoliación, etc.).

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Tanto el compartimento D como el C no contribuyen a la enfermedad, por lo que NO serán
objetivo de nuestros fármacos antineoplásicos.
Los compartimentos objetivos a atacar serán las A y las B, siendo más fácil de atacar la que
está en crecimiento porque presenta requerimientos nutricionales o pasos para que se dé este
crecimiento.

Los compartimentos que nos interesan en el tratamiento antineoplásico son el A y el B:

 El compartimento A es el más fácil de atacar debido a que las células en estado
proliferativo son muy sensibles a fármacos y radioterapia (independientemente del tipo
de neoplasia) puesto que están requiriendo cosas para proliferar.
 diferencia de las células quiescentes del compartimento B que presentan poca o ninguna
sensibilidad a los fármacos.

Hasta que no se exterminen ambos compartimentos no

habremos acabado con la enfermedad (aunque
ataquemos al A, hasta que no acabemos con el B no
cesará la enfermedad)

La mayoría de fármacos quimioterápicos son fármacos

específicos de ciclo y fármacos específicos de fase:

Una vez explicado esto, aparece el concepto de

fármacos específicos de ciclo que son aquellos que solo
actúan si el ciclo está en marcha, sobre células en
división.
Dentro de este grupo de fármacos de ciclo se encuentran los fármacos específicos de fase que
solo van a actuar sobre las células en división que se encuentren en una fase específica del
ciclo celular.

Solo muy pocos fármacos son capaces de atacar las células en reposo.

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2. FÁRMACOS CITOTÓXICOS:

Vamos a explicar un bloque importante de fármacos cuyo objetivo es matar células, cómo bien
explica su nombre.
Son los fármacos más empleados en el tratamiento del cáncer hasta el momento.
Los vamos a ir explicando según su mecanismo de acción.

2.1 Alquilantes y compuestos relacionados:

Los compuestos alquilantes tienen la capacidad de añadir grupos alquilo (cadenas carbonadas)
al DNA ya que contienen en su estructura grupos químicos (electrófilos, es decir, presentan
afinidad por electrones) reactivos que pueden establecer enlaces covalentes con sustancias
nucleófilas (donantes de electrones), esas sustancias neutrófilas son los diferentes nitrógenos
presentes en las bases nitrogenadas:

 N7 de la guanina
 N1 y N3 de la adenina y de la citosina

Los grupos reactivos están marcados con flechas.

De este modo, cuando los agentes alquilantes entran en contacto con una célula, tienen
afinidad por el DNA.

Existen diferentes subgrupos de fármacos alquilantes mono-funcionales, bi-funcionales o tri-

funcionales que pueden reaccionar con hasta tres bases nitrogenadas a la vez estableciendo
puentes entre bases de una misma hebra o de hebras diferentes del DNA.
Entonces… ¿qué va a ocurrir cuando se añada un grupo alquilo al DNA?

 Si el alquilo se añade por un fármaco mono-funcional (sólo un punto por el que añadirse
al DNA, sólo tienen 1 parte reactiva): Hemos añadido un único grupo alquilo al DNA, de
este modo, la célula va a tratar de repararlo, es decir, eliminarlo.
Si lo consigue, la célula sobrevivirá normalizando el DNA.
También puede ocurrir que al añadir dicho grupo alquilo se produzca una mutación no
definitiva para la muerte celular, y la célula sobreviva con dicha mutación aunque no se
repara la alquilación del DNA.

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O finalmente puede producir muerte celular por mecanismos de apoptosis o necrosis.
Obviamente de las tres posibilidades, la deseada cuando se administra un citotóxico es
conseguir la muerte celular.
De este modo, esta capacidad de la célula de “sobrevivir” al fármaco va a marcar la
sensibilidad de los fármacos respecto diferentes tipos tumorales y, además, las células que
sobrevivan tras mutaciones pueden ser origen de nuevas alteraciones y por ende, nuevos
cánceres.

 Bi-funcionales: Este grupo de fármacos tienen dos puntos de unión con la

molécula de DNA.
La muerte celular será más probable puesto que va a inducir PUENTES entre bases
nitrogenadas de la misma cadena o de dos cadenas distintas (puentes intrahebra
o interhebra). Por tanto : ↑ efecto citotóxico respecto a los monofuncionales. Muerte celular
apoptótica
Consecuencia de ello aparece una alteración muy importante del DNA que
conlleva a la muerte celular por apoptosis

En el grupo de los bifuncionales se encuentran las mostazas nitrogenadas, derivadas del gas
mostaza que se utilizó como arma química en la 1a Guerra Mundial. Esto nos da una idea de la
toxicidad que tienen estos fármacos.

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La principal acción de los alquilantes
ocurre durante la replicación pues el
DNA está más accesible al aparecer
partes no emparejadas y por tanto,
más sensibles; aunque pueden
actuar en cualquier fase del ciclo.

Es importante destacar que en su

mayoría son específicos de ciclo,
necesitan que la célula se esté
dividiendo para poder causar su
muerte.
Sin embargo, algunos de ellos
también afectan a células
quiescentes.

Dentro de los compuestos relacionados con los alquilantes encontramos los complejos de
platino (Cisplatino, Carboplatino, Oxaloplatino), que tienen un átomo de platino y que también
reaccionan con los grupos nucleófilos de las bases nitrogenadas por el mecanismo descrito con
anterioridad: su parte reactiva reacciona con diferentes bases nitrogenadas y se establecen
uniones covalentes entre distintas bases nitrogenadas. (en concreto presentan dos puntos
reactivos con capacidad de interaccionar con el DNA)

Establecen puentes entre bases nitrogenadas, no se pueden llamar alquilantes porque NO son
grupos alquilos sino que se tratan de moléculas de platino.
Además pueden afectar a células quiescentes.

En esta imagen aparecen representados los

agentes alquilantes, específicos de ciclo, y el
cisplatino que es activo frente a células en
reposo (fase G0).

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2.2 Antimetabolitos:
Los antimetabolitos son moléculas que se parecen a
metabolitos endógenos, pero que no son metabolitos, y
que se implican en rutas biosintéticas concretas
bloqueándolas. Es decir, son falsas moléculas endógenas
que allí donde se impliquen bloquearan las vías sintéticas,
en este caso, la síntesis de ácidos nucleicos.

¿Qué ruta biosintética nos interesa si estamos hablando de

división celular? La síntesis de ácidos nucleicos. Esta empieza con la síntesis de bases púricas y
pirimidínicas que se transforman en nucleósidos tras incorporar la ribosa o la desoxirribosa, al
adquirir el fosfato se convierten en nucleótidos y finalmente conforman la cadena.

Los fármacos que emplearemos a este nivel son antimetabolitos que se parecen a todos estos
elementos fundamentales en la síntesis de DNA:
- Análogos de nucleósidos
- Análogos de bases púricas y pirimidínicas
- Análogos del ácido dihidrifólico ( metotrexato). Como consecuencia inhibe dihidrofolato
reductasa.

El metotrexato ya ha aparecido como inmunodepresor y recordemos que tiene que ver con la
inhibición de la síntesis de cofactores del ácido fólico (recordemos que aparece tanto en
inmunodepresores, antibacterianos, antiparasitarios, anemias…). Por tanto además de actuar
como inmunodepresor porque inhibe la proliferación de linfocitos (comprometiendo la
respuesta inmune, presenta capacidad de actuación como antineoplásico.

Por ejemplo en el caso de las bases púricas y

pirimidínicas, el metotrexato es un análogo del
ácido dihidrofólico, el 5- fluorouracilo del uracilo, la
6-mercaptopurina de la hipoxantina, la 6-tioguanina
de la guanina.

En el caso de los nucleósidos lo que va a variar es el

azúcar: en el nucleósido normal tenemos
desoxirribosa; mientras que en el arabinósido de
citosina aparece arabinosa y en la gemcitabina
aparece 2’,2’-diF (difluor)- desoxirribosa.

Cuando estos fármacos ingresen en la célula, ésta los va a confundir con los metabolitos
normales, los va a intentar implicar en la ruta biosintética, y esa ruta va a quedar bloqueada.

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Uno de estos fármacos es el metotrexato (análogo del ácido dihidrofólico).

El ácido dihidrofólico tiene que transformarse en tetrahidrofólico para ser un cofactor activo
en la síntesis de ácidos nucleicos y aquí es donde interviene el metotrexato, inhibiendo la
enzima que cataliza esta transformación (dihidrofólico reductasa –DHFR) y por tanto la síntesis
de purinas y de timidilato.

El metotrexato, al inhibir la DHFR deplecciona parcialmente los cofactores FH4 necesarios en

estas rutas biosintéticas:

- Ácido 5-10 metileno tetrahidrofólico: conlleva la inhibición de la síntesis de timidilato.

- Ácido N-10 formil tetrahidrofólico: inhibe la síntesis de purinas.

En la siguiente tabla aparece el mecanismo de acción de los diferentes antimetabolitos

implicados en la inhibición de la síntesis de ADN:

Análogos de bases Encargada de

incorporarlos a
nitrogenadas
la cadena de
DNA naciente
Análogos de
nucleósidos

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Todos estos fármacos son específicos de ciclo porque

afectan a un proceso que solo tiene lugar si la célula se
divide.
Además también son específicos de fase al bloquear la fase
S del ciclo celular generando incapacidad para la síntesis de
DNA.

2.3. Fármacos que se unen a la tubulina

Recordemos que la tubulina dentro del ciclo celular es importante en la formación del huso
mitótico.
Existen dos subgrupos, ambos obtenidos inicialmente de la naturaleza:
 Alcaloides de la vinca: Vincristina, Vinblastina, Vindesina.
 Taxanos (taxoides): Paclitaxel (obtenido de Taxus brevifolia – tejo) y el Docetaxel
(producto semisintético).

Estos dos grupos de fármacos van a interaccionar con la tubulina, pero lo hacen de forma
opuesta pero obtendremos la misma acción:

Mecanismo de acción:
La tubulina se organiza en forma de microtúbulos, que dentro
del ciclo celular son esenciales en la formación del huso mitótico.
A nivel de la formación de microtúbulos a partir de la tubulina
van a actuar estos fármacos:

 Los alcaloides de la vinca van a inhibir la polimerización de

la tubulina y por tanto, la formación de los microtúbulos.

 Los taxanos van a inhibir la despolimerización de los

microtúbulos.

En cualquiera de los casos, lo que se impide es la formación y el funcionamiento correcto del

huso mitótico y por tanto estamos impidiendo la división celular.

Se trata de fármacos específicos de ciclo y de fase, en concreto de la fase M: mitosis. Estamos

bloqueando el momento en el que el DNA se quiere dividir para dar la mitad del material
genético a cada célula hija.

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2.4. Inhibidores de las topoisomerasas:
Las topoisomerasas del DNA son:
 Enzimas nucleares.
 Controlan la estructura y la topología del DNA durante la
replicación y la traslación.
 Reducen la tensión torsional en el DNA superenrollado,
permitiendo que las regiones seleccionadas de DNA estén
lo suficientemente relajadas para permitir la replicación,
reparación y transcripción.
 Provocan cortes transitorios en el DNA para reducir la
tensión originada por el superenrollamiento y de esta manera permiten que la replicación
tenga lugar. Es decir, impiden que el ADN adquieran tensiones inasumibles.

Podemos diferenciar DOS SUBGRUPOS FARMACOLÓGICOS:

 Inhibidores de la topoisomerasa I: Campotecinas (Irinotecán y Tepotecán).

 Inhibidores de la topoisomerasa II: Epipodofilotoxinas (Etopósido y Tenipósido).

Estos fármacos van a inhibir la función normal de la topoisomerasa al permitir la escisión de

las hebras pero no el sellado posterior, lo cual genera:

 Escisión mantenida de la cadena de DNA.

 Pérdida de su función.

2.5. Antibióticos citotóxicos: (está en el power pero no lo lee)

Se trata de un grupo muy heterogéneo de fármacos ya que son moléculas muy distintas entre
sí, dentro del cual destacamos los siguientes 4 que añaden algún mecanismo como:

 BLEOMICINA
o Provoca daño oxidativo en el DNA que ocasiona roturas.
o Tiene cierta eficacia frente a células quiescentes.

 ANTRACICLINAS
o Daño oxidativo en el DNA  roturas.
o Inhibición de la topoisomerasa II.

 MITOMICINA
o Fármaco alquilante.

 DACTINOMICINA
o Se une al DNA e interfiere el movimiento de la RNA polimenrasa.
o Posible acción sobre topoisomerasa II.
También se apoyan, en cierta medida, en mecanismo que ya hemos descripto para los demás
fármacos.

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El problema que plantean los fármacos anteriores es que no son específicos de células
tumorales y que actúan sólo sobre las células proliferantes

2.6. Inconvenientes de la terapia con citotóxicos:

El empleo de todos los fármacos citotóxicos genera dos problemas importantes: la toxicidad
(elevada cantidad de patología derivada del uso de estos fármacos) y la resistencia ( que el
paciente no se cure, falta eficacia).

2.6.1 TOXICIDAD:

Este tipo de fármacos son muy tóxicos porque no son selectivos de células tumorales, sino
que sus dianas están presentes en todas las células.
Si vemos las diferentes dianas de los quimioterápicos podemos entender por qué es tan tóxico,
porque no se afecta a las células tumorales en sí, sino a todas:

 Alquilar las bases nitrogenadas (alteraciones covalentes del DNA)

 Metabolitos que sustituyen a las moléculas endógenas, bloqueando la síntesis de ADN
 Inhibir la tubulina y con ello, impedir la formación del uso mitótico.
 Inhibir las topoisomerasas.

Elementos comunes a todas las células

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El único parámetro que indica un poco de especificidad es el hecho de que se verán más
afectadas aquellas células con un índice proliferativo mayor, como las células cancerosas.
No obstante, nosotros tenemos también una serie de tejidos que para su correcto
funcionamiento necesitan una renovación más o menos constante. Estos tejidos van a ser los
más perjudicados con los tratamientos citotóxicos:

 Folículos pilosos  debilidad y pérdida de cabello.

 Sistema hematopoyético  la sangre, puesto que necesitamos renovar a diario las
poblaciones celulares sanguíneas.
 La piel.
 Órganos sexuales.
 Mucosas.
 El tracto digestivo. El epitelio digestivo que se halla expuesto a todo tipo de agentes
lesivos: ácidos, enzimas, entrada de tóxicos… están en proliferación constante. Por
ejemplo el colon renueva cada 4-5 días las criptas.

Esta acción citotóxica, limita la dosis y con ello la eficacia, ya que si el paciente no tolera la
dosis, en muchas ocasiones no podremos llegar a la dosis eficaz.
Las manifestaciones de la toxicidad son muy variadas y se dividen en diferentes grupos según
el momento de aparición:

 Inmediata (en las horas y días tras la administración):

o Náuseas y vómitos consecuencia de estímulos periféricos derivados del tracto digestivo

y de un estímulo directo central. Se tratan de controlar con antieméticos, pero
predisponen de forma muy mala al paciente.

o Necrosis tisular local en el lugar de inyección, la concentración alta de este fármaco tan
tóxico puede necrosar el tejido.

o Hiperuriciemia con insuficiencia renal asociada: El ácido úrico es el residuo del

metabolismo de las bases nitrogenadas, y estará aumentado porque con la primera
dosis podemos tener un efecto rápido de muerte celular, y con ello una subida aguda
momentánea de ácido úrico que podrá dar problemas renales.  Insuficiencia renal.

o Anafilaxia.

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 Temprana (comienzo en los días- semanas posteriores) Se van a ver los efectos de
bloquear la síntesis de DNA en médula ósea y epitelio digestivos

o Leucopenia
Por afectación de la médula ósea
o Trombocitopenia

o Alopecia  folículo piloso

o Estomatitis*
Por alteración de epitelios digestivos
o Diarrea

** estomatitis es en la cavidad oral

 Diferida (comienzo en semanas-meses)

o Anemia (los eritrocitos < vida media que leucos)
o Aspermia
o Lesión hepatocelular El hígado y el pulmón son dos órganos especialmente
o Fibrosis pulmonar sensibles a la acción citotóxica de estos fármacos a
pesar de no requerir ↑tasa de renovación celular

 Tardía (comienzo en meses-años)

o Esterilidad
o Carcinogénesis: al alterar el DNA ocasionamos mutaciones que en un futuro pueden
dar nuevos procesos cancerosos.

Para minimizar estos efectos tóxicos se combinan con otros fármacos complementarios, que
no son antineoplásicos y que reducen:

MIELODEPRESIÓN Factores estimulantes de colonias

granulocíticas y monocíticas  G-CSF y GM-CSF
INFECCIONES  Antibióticos porque el paciente está
fuertemente inmunodeprimido
EMESIS  Antagonistas del R 5-HT3
Glucocorticoides
SÍNDROME DE LISIS TUMORAL (para evitar Hipouricemiantes como:
la hiperuricemia) Alopurinol
Rasburicasa
DOLOR Terapia antiálgica

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A parte de la toxicidad general que presentan todos estos fármacos consecuencia de su acción
citotóxica global, cada uno de ellos presenta TOXICIDADES ESPECÍFICAS en órganos concretos
cuyos mecanismos pueden ser conocidos o no:

a) ALQUILANTES Y RELACIONADOS:

- Ciclofosfamida: Cistitis hemorrágica

- Cisplatino Náuseas, vómitos intensos. El cisplatino es uno de los agentes
emetógenos más potentes, siendo los vómitos provocados por
cisplatino los más difíciles de controlar.
Nefrotoxicidad y ototoxicidad (daño renal y oído)

b) FÁRMACOS QUE SE FIJAN A LA TUBULINA:

- Alcaloides de la vinca: Neuropatía periférica
- Paclitaxel: Reacciones hipersensiblidad

c) ANTIMETABOLITOS:
- Metotrexato: Nefrotoxicidad
- Análogos: Potentes mielodepresores. Los análogos son los que más problemas dan en
cuanto a mielodepresión.

d) ANTIBIÓTICOS:
- Doxorrubicina: Cardiotoxicidad
- Bleomicina: Toxicidad mucocutánea y fibrosis pulmonar

2.6.2. RESISTENCIA

Además de la toxicidad, aparece otro problema acompañante al tratamiento del cáncer que es
la inefectividad del mismo si la célula no es sensible o se ha hecho insensible al tratamiento.
Esta “no sensibilidad” al tratamiento se conoce como resistencia. Las células pueden ser
resistentes per se (resistencia de base) o pueden desarrollar resistencia a la acción
quimioterápica.

Existen diferentes mecanismos por los que una célula, que en principio puede ser sensible al
tratamiento, desarrolla resistencias:

 Por mecanismos fármacocinéticos. (hablamos de niveles de fármacos). Si el fármaco no

llega a su diana a la concentración necesaria.
 Por mecanismos farmacodinámicos. (mecanismos de acción, la forma en la que el
fármaco afecta una determinada función)

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A. MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS: formas que tienen las células cancerosas de reducir
la cantidad de fármaco para que no ejerza su acción citotóxica.

 Acúmulo insuficiente de fármaco. Puede reducirse la cantidad de fármaco dentro de la

célula porque no se ingresa o porque se expulsa.
La expresión de la MDR (multidrug resistance protein) conlleva una eliminación del fármaco
del interior celular, evitando su acción. Glicoproteína P de membrana transportadora que se
encarga de expulsar moléculas al exterior celular, reduciendo de forma significativa los niveles
de fármaco. Algunos tumores presentan la capacidad de sobre-expresar esta glicoproteína,
disminuyendo la eficacia del fármaco.

 Cambios en el metabolismo de los fármacos o profármacos por una activación

insuficiente del profármaco o por un aumento de la inactivación del fármaco. Por
ejemplo, con los antimetabolitos, si damos un análogo de una base púrica, como la base
en sí no es activa (tiene que convertirse en un nucleótido), si la célula “aprende” a no
activarlo estaremos evitando su acción citotóxica.

 Distribución insuficiente del fármaco. Es decir, que NO llegue el fármaco a los tejidos.

B. MECANISMOS FARMACODINÁMICOS: hay células que modifican su funcionamiento para

evitar la acción del fármaco.
 El metotrexato (análogo del ácido dihidrofolico), cuya diana es la dihidrofolato reductasa,
puede sobreexpresar esta enzima o modificarla de manera que se haga insensible a la
acción del fármaco. De este modo los niveles de metrotrexato van a ser insuficientes,
puesto que el aumento del enzima baipasea la acción del fármaco.

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 Los alquilantes dañan el DNA, por lo que si la

célula adquiere la capacidad de reparar el DNA
de forma más rápida y eficiente, evita la acción
citotóxica.

 Resistencia a fármacos que inducen apoptosis

(en la mayoría de antineoplásicos) pues estas
células no responden de forma normal a
estímulos que en células no cancerosas
ocasionarían la muerte por apoptosis.

En resumen:

Los antineoplásicos actuales (clásicos) carecen de selectividad (afectan a TODAS las células que se
dividen), tienen importantes efectos adversos y su margen terapéutico o margen de seguridad es
muy estrecho e incluso inexistente (no hay concentración que te induzca eficacia sin inducir
toxicidad), lo que significa que no hay concentraciones a las cuales se obtenga eficacia sin generar
efectos tóxicos.

Habitualmente se administran dos o más antineoplásicos, con mecanismos diferentes, de manera

simultánea buscando efectos sinérgicos para ganar eficacia y tratando de reducir al máximo la
toxicidad.

Las pautas intermitentes parecen conseguir mejores resultados porque son menos
inmunodepresoras. Permiten mantener la efectividad y dar tiempo entre dosis para que se recuperen
todas las funciones que se hayan visto perjudicadas por el tratamiento quimioterápico, como la
mielodepresión

3. ANTICUERPOS MONOCLONALES E INHIBIDORES DE CINASAS

Con lo que hemos visto hasta ahora, todos los problemas que aparecen son derivados de la
falta de especificidad. Por tanto, el objetivo que se persigue en el tratamiento del cáncer es la
búsqueda de fármacos más específicos que ataquen a la célula tumoral sin alterar a las células
normales.
Una posible diana contra las células tumorales podrían ser las mutaciones específicas de cada
cáncer. Estas mutaciones parte de la patogenia afectan a:

 Receptores de factores de crecimiento aberrantes.

 Vías de señalización intracelular concretas desreguladas.
 Defectos en la reparación del ADN y el proceso de apoptosis.
 Angiogénesis tumoral. (necesaria para que el tumor pueda crecer , puesto que tiene altos
requerimientos nutricionales para su proliferación)

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En este contexto aparecen dos grupos de fármacos muy recientes diseñados para bloquear
mutaciones fundamentales en cánceres específicos:

 anticuerpos monoclonales (el anticuerpo recordemos que es una molécula diseñada

específicamente para encontrarse con un antígeno concreto)
 inhibidores de cinasas.

Se trata de identificar todos aquellos elementos contribuyentes al crecimiento anómalo celular

y que de forma específica se expresan en canceres concretos.
Una vez localizados, se atacan con:

3.1. ANTICUERPOS MONOCLONALES

Los anticuerpos son moléculas que nacen con especificidad: Una vez detectado el antígeno
que queremos atacar se genera un anticuerpo frente a él que ataca a receptores y antígenos
de superficie y provoca la muerte celular de varias maneras:

 Bloqueo de la función del receptor debido a su unión. Por ejemplo, bloqueamos

receptores de factores de crecimiento.

 Reclutamiento hacia el complejo antígeno-anticuerpo de células inmunes y sistema de

complemento.

 En algunas ocasiones los anticuerpos se conjugan con toxinas o radioisótopos de manera

que vehiculan una molécula tóxica hacia la célula que expresa ese antígeno potenciando la
citotoxicidad.

Esto nos aportaría una ganancia significativa de especificidad.

EJEMPLO de anticuerpos monoclonales que se está utilizando en la clínica es el siguiente:

En un 25% de cánceres de mama aparece una alteración del receptor del factor de crecimiento
epidérmico humano (HER-2).
Este receptor está sobreexpresado con respecto a una célula mamaria normal y su activación
se implica en las vías de señalización que llevan a transcripción y a la división celular.
Se ha diseñado un anticuerpo frente a este receptor que ataca de manera específica a las
células tumorales que tienen una sobreexpresión de este receptor por tres mecanismos:

 La unión del anticuerpo impide la dimerización y activación de las vías de señalización.

 Se favorece el ataque inmunitario frente a la célula tumoral que tiene este receptor
sobreexpresado.
 La interacción antígeno-anticuerpo conlleva la internalización y posterior degradación del
receptor.

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Existen otras moléculas que se han detectado como elementos fundamentales en el
crecimiento celular de diferentes tipos de cáncer, que aparecen representados en la siguiente
tabla; así como anticuerpos sintetizados frente a ellos (algunos llevan radioisótopos o toxinas),

I. INHIBIDORES DE CINASAS:

Los inhibidores de cinasas bloquean una ruta de

señalización que se haya visto alterada en algunos
tipos de cáncer.

Se trata de pequeñas moléculas sintéticas que

entran en las células y afectan a enzimas críticas
(por lo general tirosin-cinasas, pueden atacar las
mismas vías que los anticuerpos monoclonales,
suelen afectar a varias quinasas).

Algunos inhibidores de cinasas, como hemos comentado, están diseñados para atacar tirosin-
cinasas.
Parece ser que estas tirosin-cinasas contribuyen al crecimiento de diferentes tumores porque
los receptores de la mayoría de factores de crecimiento son receptores de tirosin-cinasas que
se encuentran alterados en algunas células tumorales.
La activación de los receptores de factores de crecimiento pone en marcha diferentes vías de
señalización que activan la transcripción y la proliferación.
De nuevo, se trata de ver qué vías de señalización están alteradas en los diferentes tipos de
cáncer e inhibirlas.

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A continuación tenemos los diferentes fármacos, ya comercializados, inhibidores de tirosin-
cinasas presentes en determinados tipos de cáncer. Con ellos conseguimos un ataque más
dirigido a las células tumorales y una afectación menor de las células normales.

4. HORMONAS Y RELACIONADOS

El tratamiento del cáncer con hormonas está indicado para cánceres hormonodependientes,
es decir, tumores derivados de tejidos sensibles a hormonas cuyo crecimiento está estimulado
porque de forma basal el tejido en el que asientan está regulado por la función hormonal.

Cánceres que afectan a mamá, útero, próstata, endometrio… es decir, en tejidos sensibles a
hormonas. El que sean dependientes de hormonas resulta de la presencia del receptor.
Si expresan el receptor de una hormona concreta que es proliferadora:

 podemos o bien bloquear el receptor,

 inhibir la síntesis de hormona.
 utilizando hormonas que per sé tienen una acción antiproliferativa.
Las 2 primeras son las 2 opciones que tenemos cuando queremos impedir la acción de
estrógenos o andrógenos.

Su crecimiento puede inhibirse por:

 Antagonistas hormonales: que bloquean el receptor.
o Antiestrógenos/moduladores R estrogénico: cáncer de mama.
o Antiandrógenos: tumores de próstata.

 Fármacos que inhiben la síntesis de hormonas:

o Análogos de la gonadoliberina (que regula la síntesis gonadal de hormonas): cáncer

de mama y próstata.

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Farmacología – Tema 18 12/11/2015
Prof. Sara Calatayud
o Inhibidores de la aromatasa (para impedir la transformación de andrógenos en
estrógenos): cáncer de mama (posmenopausia).

En la menopausia los estrógenos provienen sobretodo de la transformación de andrógenos

en estrógenos, puesto que los ovarios no son funcionantes.

 Hormonas con acciones inhibidoras (antiproliferativas).

o Prostágenos (inhiben el crecimiento endometrial): tumores de endometrio.

o Glucocorticoides (reducen la formación de nuevas células sanguíneas): leucemias,

linfomas.

5. INMUNOMODULADORES
En algunos casos, lo que se pretende es favorecer el ataque inmunitario frente a las células
tumorales.
Citoquinas que estimulen la respuesta inmunitaria:
 Interferones: además de la acción estimulante sobre el sistema inmunitario también
tienen efectos antiproliferativos sobre algunos tipos celulares.

 Interleukina-2: se utiliza poco por su toxicidad. Dentro de la respuesta inmunitaria, es

activadora linfocitos T, de manera que es fundamental en la expansión clonal (formación
de la población linfocitaria que se va a encargar de atacar un antígeno concreto).

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