Productos Liquidos Esteriles Agosto 2013

PRODUCCION DE
LIQUIDOS ESTERILES
Q.F. Joel Espinoza Rojas

FORMAS PARENTERALES
• DEFINICIONES
▫ Las preparaciones inyectables son disoluciones,
emulsiones o suspensiones estériles, destinadas
a su inyección en el cuerpo humano a través de
la piel o mucosas.
▫ La administración parenteral se utiliza como
alternativa a la administración enteral cuando
se da alguna circunstancia que la hace más
adecuada para la obtención del efecto
terapéutico deseado.
FORMAS PARENTERALES
• PRODUCTO PARENTERAL
▫ Los artículos parenterales son
preparaciones destinadas a la inyección
a través de la piel u otro tejido
externo, en lugar de la vía alimentaria,
administrando las sustancias activas que
contienen directamente en un vaso
sanguíneo, órgano, tejido o lesión,
usando la fuerza de la gravedad u otra
fuerza.
<1> INYECTABLES – USP 35 – NF-30

FORMAS PARENTERALES
▫ Los artículos parenterales se preparan
meticulosamente con métodos diseñados para
garantizar el cumplimiento de los requisitos
establecidos por la Farmacopea en lo referente a
esterilidad, pirógenos, partículas y otros
contaminantes.
▫ Cuando corresponde, contienen inhibidores del
crecimiento de microrganismos. Una inyección es
una preparación destinada para la administración
parenteral, y/o para reconstituir o diluir un artículo
antes de su administración parenteral.

FORMAS PARENTERALES
▫ Los dos grupos mas importantes son:
 Inyectables
 Formas de pequeño volumen destinadas a la
administración de p.a.(s)
 Preparaciones para perfusión intravenosa
 Preparados de gran volumen
▫ Terapia con electrolitos
▫ Nutrición parenteral
▫ Regulación del balance hídrico

FORMAS PARENTERALES
• VIAS DE ADMINISTRACION PARENTERAL

▫ Intravenosa
▫ Subcutánea
▫ Intramuscular
▫ Intrarterial
FORMAS PARENTERALES
• VENTAJAS
▫ Efecto inmediato o instantáneo (en casos de
urgencia).
▫ Evita destrucción o inactivación del principio
activo en las mucosas.
▫ Minimiza los efectos secudarios sobre el TGI.
▫ Cuando la vía oral esta imposibilitada por
vómitos u obstrucción.
▫ Asegura la absorción íntegra de la dosis.
▫ Consigue acción terapéutica localizada.
▫ Obtiene niveles plasmáticos predeterminados.
FORMAS PARENTERALES
• DESVENTAJAS
▫ Material y equipos muy específicos
▫ Personal manipulador competente
▫ Efectos dolorosos
▫ Riesgos de infección.
▫ Costo
FORMAS PARENTERALES
• CARACTERÍSTICAS GENERALES
…………….los artículos parenterales se preparan

meticulosamente con métodos diseñados para
garantizar el cumplimiento de los requisitos
establecidos por la Farmacopea en lo referente a
esterilidad, pirógenos, partículas y otros
contaminantes.
FORMAS PARENTERALES
• CARACTERISTICAS GENERALES
▫ Las preparaciones inyectables deben poseer unas
características y superar unos controles estrictos que
garanticen la calidad final de esta forma de
dosificación.
 Limpidez (partículas)
 Neutralidad
 Isotonia
 Esterilidad
 Pirogenia
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Las partículas en inyectables e infusiones

parenterales consisten en partículas no disueltas
móviles extrañas, que no son burbujas gaseosas,
accidentalmente presentes en las soluciones.
<788> PARTÍCULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30

• LIMPIDEZ
▫ Riesgos:
 El prejuicio que puede causar depende de la vía de
administración utilizada.
 Los accidentes graves incluso mortales se han
descritos producidos por inyección de sustancias
que han precipitado en forma de cristales con
aristas muy vivas
 Vía s.c. o i.m.: partículas son digeridas o
enquistadas
 Vía i.v.: flebotomía, granuloma pulmonar...
• LIMPIDEZ
▫ Origen:
 Las partículas que se encuentran en los inyectables
pueden ser de dos tipos:
 Partículas relacionadas con la formulación:
▫ Ingredientes sensibles a reaccionar.
▫ Envases: vidrio, tapón, vial, el émbolo
 Extrínsecos (cuerpos extraños)
▫ Medio Ambiente, instalaciones.
▫ Proceso.
▫ Interacción humana w / proceso
• LIMPIDEZ
▫ Ensayos
 Las soluciones inyectables, incluyendo
las obtenidas por disolución de sólidos
estériles, deben estar libres de
partículas que puedan detectarse por
inspección visual.
• LIMPIDEZ
▫ Ensayos
 La inspección visual, en condiciones
estandarizadas, de la totalidad del lote
producido se acepta para determinar la
ausencia de partículas visibles en
soluciones inyectables.
 Sin embargo, todos los inyectables de
gran volumen y aquéllos de pequeño
volumen, deben cumplir con los
ensayos para la determinación de
partículas subvisibles.
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
• LIMPIDEZ
 Inspección visual de partículas
 El deseo de detectar estos defectos a una
frecuencia muy baja y la aleatoriedad de su
ocurrencia han dado lugar a la expectativa
actual que cada unidad terminada debe ser
inspeccionada (100% de inspección).
 El umbral para la visión humana es generalmente
aceptado en partículas superiores a 50 um.
• LIMPIDEZ
 El proceso de detección es probabilística, es
decir, la probabilidad de detección aumenta con
el tamaño de partícula creciente.
 No es un proceso determinista.
 Varios factores influyen y afectan a la
probabilidad de detección de cada partícula.
• LIMPIDEZ
El círculo central izquierdo es

más grande?
• LIMPIDEZ
Cuente los puntos negros?
• LIMPIDEZ
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio

• LIMPIDEZ
 Inspección visual de partículas – Requerimientos
 Personal Calificado en inspección Visual.
 Método de inspección (5 segundos en cada campo)
 Medida de 20/20 con o sin correctores.
 Control visual cada 6 meses
 Descansos 10 minutos por cada hora de
inspección
 Cabina de inspección visual según farmacopea
 Mayor intensidad de la iluminación para el
examen del producto en envases distintos de los
de vidrio claro
• LIMPIDEZ
 APARATO El aparato comprende:
 Un panel negro mate de tamaño apropiado a cabo en
una posición vertical.
 Un panel no deslumbrante blanco de tamaño
apropiado en posición vertical al lado del panel
negro.
 Un portalámparas ajustable con sombra,
 Fuente de luz blanca y con un difusor de luz
adecuada
 Iluminador de visualización que contiene dos 13 W
fluorescente cada uno de 525 mm de longitud, es
adecuado).
 La intensidad de iluminación en el punto de visión se
mantiene entre 2000 lux y 3750 lux, aunque los
valores más altos son preferible para el vidrio
coloreado y recipientes de plástico.
EUROPEAN PHARMACOPOEIA 2.9.20.

Particulate contamination: visible particles
• LIMPIDEZ
 Inspección automatizada.-
 Fundamento:
▫ Determina AUSENCIA o PRESENCIA.
▫ Separa las ampollas y/o viales que tienen
partículas independiente del tipo que sea.
▫ La separación es por detección del
movimiento de la partícula en solución.
▫ La solución debe ser completamente
transparente, de ser posible evitar la
coloración de la solución en el tono de rojos.
• LIMPIDEZ
 Test de Knapp-Kushner
 Es reconocido tanto por parte de Farmacopea
Europea como de FDA, está basado en la
comparación entre la eficiencia de un sistema
de inspección ya aplicado en la realidad
productiva (inspección visiva) y la que se
obtiene por medio del nuevo sistema que se
quiere introducir (detección automática de
impurezas).
• LIMPIDEZ
 Por medio de un sistema con
cámaras digitales inteligentes,
permiten el análisis de las
imágenes para detectar la
presencia de partículas
contaminadoras y/o defectos
del contenedor
 Ejemplos aplicativos:
▫ Inspección de ampollas
▫ Inspección de frascos
▫ Inspección de carpulas
▫ Inspección de Jeringas
▫ Inspección de bolsas
• LIMPIDEZ
 Se verifica:
▫ Puntos negros (materia prima,
carbonizados)
▫ Vidrio (del proceso de cierre)
▫ Sellado (del proceso de cierre) NO (**)
▫ Volumen (del proceso de llenado) NO (*)
▫ Defectos de impresión (proveedor) NO(**)
(*) Se puede programar una de las cámaras para detectar volumen, pero se disminuye capacidad de detección.
(**) El sellado, los defectos de impresión y el volumen se verifican como parte del proceso pero no en la máquina sino al
momento de ir cargando las ampollas en las bandejas por los operadores.
• LIMPIDEZ
 Inspección automatizada.

• LIMPIDEZ

• LIMPIDEZ
• LIMPIDEZ
▫ Partículas sub-visibles.
 La Farmacopea de Estados Unidos (USP) Sección <788>
define los límites permisibles de contaminantes no
infecciosas, es decir, aquellas partículas materiales que
pueden estar presentes y, por lo tanto, se considera seguro
para la administración IV. Los límites específicos fueron
puestas por partículas superiores a 10 µm y 25 µm .
 La USP Directiva se aplica a todas las soluciones de gran
volumen destinada a infusión de dosis única que está listo
para su uso del fabricante.
• LIMPIDEZ
• LIMPIDEZ
 Para la determinación de las partículas, se
especifican a continuación dos procedimientos:
 Método 1 (Prueba de Conteo de Partículas por
Obstrucción de Luz)
 Método 2 (Prueba de Conteo Microscópico de
Partículas .
<788> PARTICULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30

• LIMPIDEZ
▫ Partículas sub-visibles- Método I
 Especificaciones:
 Volumen ≥ 100 mL
▫ No mas de 25 partículas ≥ 10 µm por mL
 Volumen ≤ 100 mL
<788> PARTICULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30

• LIMPIDEZ
▫ Partículas sub-visibles- Método I
FOTO: Contador de partículas sub visibles –PLANTA 1

• NEUTRALIDAD
▫ El pH puede influir decisivamente en:
 La tolerancia biológica del preparado.
 La estabilidad del principio activo.
 La actividad del principio activo.
 pH sangre, del linfa y del líquido cefaloraquídeo
esta entre 7,35-7,40.
• NEUTRALIDAD
▫ Soluciones reguladoras para ajuste pH
 Soluciones reguladoras más utilizadas
 mezclas fosfatos monosódico y disódico: 5,4-8,
máximo a pH 6,8
 mezclas ácido cítrico / citrato trisódico (pH 3-6)
 mezclas ácido acético / acetato sódico (pH 3,6-
5,6)
 mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2-10,7)
 En los preparados de gran volumen evitar
soluciones reguladoras de pH.
• NEUTRALIDAD
▫ Es necesario realizar ensayos de conservación
del preparado a distintas temperaturas en
función del pH y de los agentes utilizados para
ajustarlos.
▫ También es conveniente determinar las
posibles incompatibilidades entre el principio
activo y determinados ácidos, bases y
soluciones reguladoras.
• NEUTRALIDAD
▫ Control del pH
 pH solución puede modificarse por filtración o
esterilización por calor, por lo que será necesario
medir el pH antes y después realizada alguna de
esas dos operaciones.
 Es necesario realizar ensayos de conservación del
preparado a distintas temperaturas en función del
pH y de los agentes utilizados para ajustarlos.
 También es conveniente determinar las posibles
incompatibilidades entre el principio activo y
determinados ácidos, bases y soluciones
reguladoras.
• ISOTONIA
▫ El término de isotonía esta asociado a los fluidos
fisiológicos y significa compatibilidad fisiológica.
▫ Las preparaciones inyectables deben poseer la
misma presión osmótica que los fluidos tisulares.
▫ Presión osmótica próxima a la del plasma sanguíneo
para las soluciones intravenosas.
▫ El plasma sanguíneo se conoce como solución
isotónica.
• ISOTONIA
• ISOTONIA
• ISOTONIA
• ESTERILIDAD
▫ Las preparaciones para uso parenteral se
elaboran mediante un método que asegure su
esterilidad y evite la presencia de agentes
contaminantes y de pirógenos como también el
crecimiento de microrganismos.
▫ La contaminación microbiológica de las
materias primas deben ser mínima, y su carga
biológica deben ser monitoreados antes de la
esterilización. Las especificaciones deben
incluir requisitos para microbiológica calidad
cuando la necesidad de que se haya indicado
por el monitoreo.
© World Health Organization
WHO Technical Report Series, No. 902, 2002
• ESTERILIDAD
▫ Siempre que sea factible, el producto parenteral
deberá ser esterilizado después de haber sido sellado
en su envase final y en el menor tiempo posible
después de concluido el llenado y el sellado. Como
esto puede involucrar un proceso térmico es preciso
considerar debidamente el efecto de la temperatura
sobre la estabilidad del producto.
▫ Donde no es posible llevar a cabo la esterilización
terminal por calor debido a la inestabilidad de una
formulación, usar un método alternativo de filtración
esterilizante y procesamiento aséptico.

• ESTERILIDAD
▫ Todos los procesos de esterilización deben ser
validados.
▫ Antes de cualquier proceso de esterilización
que se adopte, su idoneidad para la producto
y su eficacia en el logro de las condiciones
deseadas de esterilización en todas las partes
de cada tipo de carga para la elaboración
deberá ser demostrada

• ESTERILIDAD
▫ Consideraciones:
 Esterilizar en recipiente definitivo
 Esterilizar cada componente por separado +
elaboración en condiciones asépticas.
 No existe procedimiento universal principios
activos, excipientes, disolventes materiales
plásticos, vidrio, caucho
 Elección de método esterilización función:
cantidad y tipo contaminación, estabilidad a
agentes esterilizantes (Tª, radiación)
• ESTERILIDAD
▫ La esterilización puede lograrse mediante el
uso de calor húmedo o seco, por irradiación
con radiación ionizante, mediante óxido de
etileno (o otro adecuado filtración
esterilizante) o con llenado aséptico de
recipientes estériles finales. Cada método
tiene sus ventajas y desventajas particulares.
▫ Cuando sea posible y factible, la esterilización
por calor húmedo es el método de elección.
• ESTERILIDAD
▫ Tipos:
 Esterilización por calor
 Esterilización por calor húmedo
 Esterilización por calor seco
 Esterilización por óxido de etileno
 Esterilización por radiaciones ionizantes
 Esterilización por filtración
• ESTERILIDAD
▫ Completa ausencia de microrganismos viables.
▫ La esterilidad absoluta no se puede demostrar en la
práctica sin destruir completamente cada unidad de
producto terminado.
▫ La esterilidad de un lote que se alega es estéril se
define en términos probabilísticos.
▫ El aseguramiento de esterilidad se establece por
ciclos de esterilización adecuados.
La validación del proceso de esterilización es esencial.

• ESTERILIDAD
▫ La validación de un proceso de esterilización debe:
 Demostrar que los procesos se han llevado a cabo
dentro de los límites prescritos por el protocolo.
 Demostrar que la probabilidad de supervivencia
microbiana en los procesos replicados no es mayor
que la prescrita por los límites.
 Monitorear el proceso validado durante la
operación de rutina.
 Si el equipo de esterilización es computarizado, el
sistema (hardware y software) tiene que ser
validado.
• ESTERILIDAD
▫ Nivel de Aseguramiento de Esterilidad (siglas en
inglés SAL o “Sterility Assurance Level”):
Probabilidad de que un microorganismo viable esté
presente en una unidad de un producto luego de la
esterilización.
 Esterilización Terminal.- SAL de 10-6
 Llenado Aséptico.- SAL de 10-3
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Húmedo
 Probablemente el proceso más utilizado para
esterilizar drogas farmacéuticas.
 El proceso de esterilización termal utilizando
vapor saturado bajo presión se lleva a cabo en una
cámara llamada autoclave.
 Tres elementos críticos: tiempo, temperatura y
humedad.
 F0 = 15 minutos a 121C
• ESTERILIDAD
• ESTERILIDAD
 Control de Distribución del
Calor con Cámara Vacía
 Determinar el punto más
frío de la cámara.
 Hacer la prueba por
triplicado.
 El punto más frío debe
alcanzar la Tº especificada.
• ESTERILIDAD
 Control de la Penetración de
Calor con Cámara Llena
 Determinar el punto más frío
dentro de los materiales.
triplicado.
 La determinación se hace por
cada tipo de material que
entra al autoclave.
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Húmedo - Autoclave
La cámara interna esta construidas
íntegramente en acero inoxidable 316 L.
Las superficies interiores en contacto con
el vapor poseen pulido sanitario. El
conjunto está térmicamente aislado.
Las puertas, de cierre hermético logra

presurizando una junta de goma de silicona
inserta en el cuerpo del autoclave. Los
esterilizadores pueden ser de simple o doble
puerta. Los equipos doble puerta cuentan con
sistemas de seguridad que impiden la apertura
simultánea de ambas puertas.
Una impresora alfanumérica graficará todas

las etapas y variables del ciclo. Se registrará
toda la información necesaria para
garantizar el correcto cumplimiento de los
parámetros del ciclo realizado.
Manipulación en tres niveles:

- Ingeniería
Generador de vapor limpio Autoclave - Administrador
- Usuario
FOTO: Generador de vapor limpio – planta 1

• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Húmedo - Controles
Bioindicador
Ampollas de Sterikon (esporas de B.
stearotermophylus): Negativo
Bioindicador que contiene un caldo
nutritivo y un indicador de pH.
La termorresistencia esta ajustada de tal
manera que las esporas mediante
calentamiento en vapor a presión tras 15
min a no menos de 121°C± 0,5
experimentan una destrucción total.
Cintas
Diferenciación entre productos esterilizados
y no esterilizados
etiquetado
cinta de autoclave
Bio indicador Indicadores

• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Seco
 Mecanismo de destrucción: oxidación componentes
celulares
 Menos eficaz que calor húmedo: requiere
temperaturas más altas durante más tiempo.
 Pares de Tª / tiempo más utilizados:
▫ 140ºC > 3 h; 150ºC > 2.5 h
▫ 160ºC > 2 h (Ph.E.)
▫ 170ºC > 1h;
▫ 180ºC > 30 min
▫ 220ºC > 30 min
▫ 250ºC > 30 min (USP)
• ESTERILIDAD
 Utilizado para esterilizar artículos que puedan
tolerar temperaturas relativamente altas.
 Usado más frecuentemente para esterilizar
artículos tales como polvos, aceites, vaselina,
cristalería y equipo de acero inoxidable.
 Se requieren temperaturas más altas y tiempos
de exposición más largos porque la letalidad
microbiana asociada con calor seco es mucho
menor que la de vapor saturado a la misma
temperatura.
• ESTERILIDAD
 Uniformidad térmica (no > 2,5%).
 Sistema de filtración y de la calidad del aire
(conteo de partículas).
 Equilibrio de la velocidad del flujo de aire
(entre 0,45 y 0,85 m/s).
 Sistema de puertas interlock.
• ESTERILIDAD
 Control de Distribución del
Calor con Cámara Vacía
 Determinar el punto más
frío de la cámara.
triplicado.
• ESTERILIDAD
 Control de la Penetración de
Calor con Cámara Llena
 Determinar el punto más frío
dentro de los materiales.
 Hacer la prueba por triplicado.
 El punto más frío debe alcanzar
la Tº especificada.
 La determinación se hace por
cada tipo de material que entra
a la estufa de despirogenado.
 VIALES.
 AMPOLLAS
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Seco - Estufa
La cámara y las puertas, están construidas
en acero inoxidable 316 L. La cámara está
íntegramente soldada garantizando la
hermeticidad de la misma. El conjunto está
térmicamente aislado.
Poseen un lateral interno de filtros HEPA

especiales para alta temperatura.
Todo el aire que recircula durante el
proceso es filtrado antes de tomar
contacto con el producto. El equipo
controla en forma automática la
presión positiva en el interior de la
estufa.
El sistema permite programar la temperatura de

enfriamiento de la carga. El enfriamiento rápido se
logra por medio de un intercambiador de calor por el
que circula agua fría.
Estufa de esterilización y
despirogenado

• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Seco - Controles
Bioindicador de Bacillus subtilis:

Negativo
Bioindicador de endotoxinas de E. coli:
Negativo
Prueba de endotoxinas (LAL):
< 0,5 EU/recipiente
Bio indicador
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Filtración
 Filtración esterilizante: FDA
 Filtro o sistema filtrante que produce
un efluyente estéril a partir de una
suspensión de Pseudomonas diminuta a
concentración de 107 gérmenes/cm2 de
superficie filtrante. Esos filtros tienen
diámetro de poro de 0.22 mm.
 Deben probarse para integridad del
filtro antes y después de la filtración.
(0,22 um = 45 PSI)
• ESTERILIDAD
 Filtración esterilizante:
• ESTERILIDAD
 Parámetros de Filtración: pueden influenciar
significativamente la eficiencia de retención
microbiana:
 pH y viscosidad del material a filtrarse;
 velocidad de flujo;
 presiones;
 temperaturas;
 compatibilidad del material, etc.
• ESTERILIDAD
 Integridad de filtro
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio – PLANTA 1

• PIROGENOS
▫ Durante la elaboración de productos inyectables hay que tomar
todas las medidas concebibles para evitar la contaminación
pirogénica.
▫ Esencialmente los pirógenos son sustancias que administradas
por vía parenteral y en dependencia de la dosis, son capaces de
provocar una respuesta febril, shock y muerte.
▫ Una dosis de 1-10 ng/kg de endotoxina puede provocar una
respuesta febril en el hombre.
▫ Existe una gran variedad de pirógenos entre los que se
encuentran:
 El ácido lipoteicoico
 El peptidoglicano
 Las endotoxinas
 Ciertos virus, hongos, esteroides y enterotoxinas.
• PIROGENOS
▫ El más importante desde el punto de
vista de la preparación farmacéutica
es la endotoxina.
▫ Esta sustancia que esta asociada con
la membrana de las bacterias gram
negativas es excretada por la célula
bacteriana viable y también se libera
tras la destrucción de la bacteria.
▫ Las endotoxinas son un grupo de
sustancias lipopolisacaroideas que
son sintetizadas en la membrana
bacteriana y contienen lípidos,
carbohidratos y proteínas.
• PIRÓGENOS
▫ Características
 Solubles en agua
 No eliminable por
filtración
 Muy estables .
 Termo resistentes
 Baja Volatilidad
• PIRÓGENOS
▫ Análisis:
 El análisis de pirógenos constituye uno
de los principales ensayos en el control
de calidad de la fabricación de
inyectables por su repercusión en la
salud humana, puesto que la presencia y
administración de los mismos, es capaz
de provocar una serie de respuestas
fisiológicas, en su mayoría de carácter
perjudicial y en casos extremos, la
muerte del paciente.
• PIROGENOS
▫ Aspectos generales:
 Por más de 40 años el ensayo de
pirógenos mediante la determinación
de la respuesta febril en conejos,
permaneció prácticamente invariable
y su efectividad fue escasamente
cuestionada
 En la actualidad, para la aprobación
y comercialización de gran parte de
los productos farmacéuticos y
biotecnológicos diseñados para ser
administrados por vía parenteral, las
principales instituciones reguladoras
internacionales exigen el control de
pirógenos por el método del (LAL)
• PIROGENOS
▫ METODO LAL
 Es el método del lisado de
amebocitos de Limulus (LAL).
 El LAL es un método in vitro que
detecta con alta sensibilidad la
presencia de endotoxinas
bacterianas.
cangrejo herradura americano
Limulus polyphemus
 Al mezclar una disolución, en la

que estén presentes endotoxinas,
con una disolución de este lisado,
se produce turbidez,
precipitación o gelificación de la
mezcla.
• PIROGENOS
▫ ELIMINACION - DESPIROGENIZACION
 Destilación:
 Es el método conocido más antiguo para
eliminar los pirógenos del agua.
 Calor Seco:
 Para despirogenización de materiales
termoresistentes como ampollas y envases de
vidrio, equipo metálico se ha empleado la
aplicación de calor seco por convección,
conducción o radiación durante 30 minutos a
temperaturas no inferiores a 250°C.
No aplicables a preparaciones ya dosificadas en

recipientes definitivos. Un lote declarado pirógeno no es
recuperable.
MANUFACTURA DE INYECTABLES DE
PEQUEÑO VOLUMEN
• GENERALIDADES
▫ Productos farmacéuticos para administración
parenteral son preparaciones estériles (libres
de microorganismos viables) destinadas a ser
inyectadas, a través de la piel o las mucosas, a
compartimentos internos del cuerpo.
▫ La farmacopea Americana introduce el término
de inyectables de pequeño volumen e
inyectables de gran volumen, según se
presenten en envases de contenido declarado
inferior o superior de los 100 mL,
respectivamente.
PEQUEÑO VOLUMEN
• FORMULACION
▫ La formulación de una solución inyectable
puede parecer relativamente sencilla, puesto
que consiste fundamentalmente en disolver
uno o más principios activos en agua, un
vehículo no acuoso o una mezcla de disolventes
que se considere apropiada, con la
introducción eventual de algún excipiente o
sustancia auxiliar.
PEQUEÑO VOLUMEN
• FORMULACION
▫ Para que la formulación resulte exitosa, se
requiere un amplio conocimiento de principios
biológicos y físico-químicos, este conocimiento
es útil para tomar decisiones como:
 La selección del vehículo (acuoso, no acuoso,
empleo de co-solventes)
 La adición de sustancias no medicamentosas
(agentes antimicrobianos, antioxidantes,
etc.)
 La selección de los materiales de envasado
adecuados.
PEQUEÑO VOLUMEN
• SOLUCIONES
▫ Las soluciones son los productos inyectables más
comunes. Aunque habitualmente son acuosas,
pueden emplearse mezclas de agua con co-solventes
(glicoles, etanol) o disolventes no acuosos.
▫ Por lo tanto constan de tres tipos de componentes
fundamentales:
 Principio activo.
 Vehículo.
 Sustancias auxiliares o excipientes.
PEQUEÑO VOLUMEN
• VEHICULOS
▫ Vehículos Acuosos:
 El agua es el vehículo mas empleado en la
formulación de productos estériles por ser el
medio que constituye los fluidos fisiológicos.
PEQUEÑO VOLUMEN
• VEHICULOS
 El agua destinada a la formulación de inyectables
debe reunir una serie de requisitos, de modo que
supere los ensayos especificados en las farmacopeas
como:
 Esterilidad.
 Apirogeneidad (ausencia de pirógenos).
 Ensayos de endotoxinas bacterianas.
 Ensayo del contenido en sólidos totales del agua:
Que se mide normalmente a través de un método
conductimétrico.
PEQUEÑO VOLUMEN
• VEHICULOS
▫ Vehículos Acuosos
 Agua para Inyectables.- Especificaciones:
 Conductividad : < 1,3 us/cm (a 25°C)

 Conteo Bacteriológico : < 10 ufc/ 100 mL
 TOC : < 500 ppb
 Endotoxinas : < 0,25 UE/mL**
 Patógenos : Ausentes en 100 mL
PEQUEÑO VOLUMEN
• VEHICULOS
 La USP establece las siguientes categorías de agua destinadas a
la formulación de soluciones inyectables:
 Agua para inyección: Obtenida por destilación o por
Osmosis inversa.
 Agua Estéril para Inyección: Empleada para inyectables de
preparación extemporánea, deberá ser esterilizada y
envasada en un envase hermético y adecuado.
 Agua bacteriostática para inyección: Se trata de agua
estéril para inyección que contiene agentes conservantes.
 Soluciones de electrolitos en agua: Empleada para
parenterales de gran volumen, se emplean como vehículo
soluciones de electrolitos en agua.
PEQUEÑO VOLUMEN
• VEHICULOS
 Las más empleadas son:
 Solución de cloruro de sodio estéril al 0.9% P/V, sin
conservantes, es isotónica.
 Solución de cloruro de sodio bacteriostático para
inyección, idéntica a la anterior pero con
conservantes.
 Solución Ringer inyectable: Solución estéril de los
siguientes electrolitos en agua como ClNa al 0.86%,
KCl al 0.03% y CaCl2.2H2O al 0.033% P/V.
 Solución de Dextrosa inyectable: Solución al 5%.
PEQUEÑO VOLUMEN
• VEHICULOS
▫ Vehículos no acuosos:
 En la formulación de productos farmacéuticos
estériles puede ser necesario eliminar el agua del
vehículo, ya sea de forma parcial o total,
normalmente a causa de la falta de solubilidad del
fármaco o a la aparición de procesos de
degradación de tipo hidrolítico en el mismo.
 Tenemos:
 Vehículos no acuosos hidrosolubles.
 Vehículos no acuosos liposolubles.
PEQUEÑO VOLUMEN
• VEHICULOS
 Vehículos no acuosos hidrosolubles
▫ Son miscibles con el agua y generalmente se emplean
como co-solventes, es decir para mejorar la solubilidad
de un determinado principio activo en el vehículo
acuoso. Los más empleados son:
▫ Etanol: En concentración inferior al 20-25%
▫ Propilenglicol: Se emplea en concentraciones hasta el
60%
▫ Glicerina: Posee cierta acción irritante.
▫ Polietilenglicoles: Como los PEG 300, 400, 600 a una
concentración al 50%
PEQUEÑO VOLUMEN
• VEHICULOS
 Vehículos no acuosos liposolubles:
▫ Son inmiscibles en agua e incluyen aceites
y otros vehículos, siendo empleados para
inyectables de naturaleza no acuosa.
▫ Aceites: Los más empleados son el aceite
de oliva, miristato de isopropilo, oleato
de etilo.
PEQUEÑO VOLUMEN
• EXCIPIENTES
▫ La incorporación de sustancias auxiliares a las
formulaciones parenterales debe responder a la
necesidad y/o posibilidad de mejorar su estabilidad,
seguridad y/o eficacia.
▫ Agentes solubilizantes:
 Facilitan la solubilización del principio activo pueden
ser cosolventes (etanol, propilenglicol), tensioactivos
(polisorbatos, aceite de ricino polioxietilenado), o a
la formación de sales hidrosolubles con el principio
activo, aumentando así su solubilidad (sales sódicas,
sales de lisina)
PEQUEÑO VOLUMEN
• EXCIPIENTES
▫ Reguladores de pH:
 Empleados para evitar la degradación originadas
debido a cambios de pH durante el
almacenamiento del producto, acercar el pH del
producto al margen de pHs de máxima
estabilidad hallados para el fármaco en la
formulación, acercar el pH del producto al valor
fisiológico del pH correspondiente a la zona
centro de la formulación para así de esta manera
minimizar la agresión causada en la zona de
administración.
PEQUEÑO VOLUMEN
• EXCIPIENTES
▫ Reguladores de pH:
 Se debe tener en cuenta lo siguiente durante el ajuste del pH:
 Si la estabilidad del fármaco necesita un pH no
fisiológico, es preferible alcanzar dicho pH mediante
la adición de ácido o bases. Acido cítrico, citrato de
sodio, ácido tartárico, tartrato sódico, ácido láctico.
 Si la estabilidad del fármaco precisa de un margen de
pH muy estrecho cercano al fisiológico debe emplearse
una solución reguladora de pH. Los más empleados en
inyectables son las soluciones reguladoras a base de
fosfatos (mono y disodico), acetatos y carbonatos.
PEQUEÑO VOLUMEN
• EXCIPIENTES
▫ Agentes isotonizantes:
 Se emplean para isotonizar las soluciones en el plasma
sanguíneo. Para minimizar la lesión e irritación tisulares el
producto deberá ser isotónico. Se emplean ClNa, ClK.
▫ Antioxidantes:
 Los antioxidantes son añadidos a las formulaciones parenterales
para proteger un principio activo sensible a efectos oxidativos
especialmente por la esterilización del calor.
 Dentro de este grupo tenemos bisulfito de sodio, metabisulfito
de sodio, acido ascórbico, EDTA (agente quelante).
PEQUEÑO VOLUMEN
• EXCIPIENTES
▫ Agentes Antimicrobianos:
 Los agentes antimicrobianos o conservantes son aceptados en
concentraciones bacteriostáticas (siempre muy bajas: 0.01-
0.05%) para prevenir el crecimiento de microrganismos en
productos parenterales presentados en envases multidosis.
 En el caso de preparaciones inyectables constituidas por un
solido al cual se le añade el vehículo extemporáneamente para
originar la solución a administrar estos agentes también se
toleran en concentraciones bactericidas. Se emplea el alcohol
bencílico, fenol, clorobutanol, parabenos, cresoles, nitrato fenil
mercúrico, cloruro de benzalconio.
PEQUEÑO VOLUMEN
• EXCIPIENTES
▫ Otros excipientes menos habituales son:
 Agentes quelantes:
 Forman complejos con especies químicas que
pueden originar una inestabilidad ya sea física
o química en el producto.
 Agentes humectantes o emulsificantes:
 Destinados a facilitar o posibilitar algunas
formulaciones parenterales.
 Agentes suspensores:
 Cumplen el efecto suspensor empleándose en
suspensiones inyectables, sobre todo aquellas
destinadas a tener un efecto polongado.
PEQUEÑO VOLUMEN
• EXCIPIENTES
▫ Otros excipientes menos habituales son:
 Anestésicos locales:
 Disminuyen el dolor que acompaña a la administración
sobre todo cuando el preparado no reúne las condiciones
fisiológicas idóneas de viscosidad, tonicidad y pH.
 Estabilizantes:
 Evitan inestabilidades de tipo físico químico en la
formulación.
 Vasoconstrictores:
 Se emplean cuando interesa que el fármaco ejerza su
acción de forma localizada. Como en caso de un
anestésico local para evitar la difusión de un fármaco
desde la zona de acción. Ejemplo Epinefrina.
• PERSONAL
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen - vidrio

Área limpia Clase A / B
Área limpia Clase C Riesgos terapéuticos
Área limpia Clase
D
Otros
• INSTALACIONES
Requerimiento del
ambiente de
produccción
• EQUIPAMIENTO
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• ETAPAS
Fabricación Preparacion de Materiales
Lavado de ampollas
Esterilización - Esterilización por filtración Esterilización

Despirogenización
Envasado
Esterilización Terminal
Hermeticidad
Revisión de Ampollas
Acondicionado
• ETAPAS
• TRATAMIENTO DE ENVASES Y ACCESORIOS

▫ Lavado de contenedores de vidrio (ampollas y/o
viales)

• TRATAMIENTO DE ENVASES Y ACCESORIOS

▫ Esterilización y despirogenización (ampollas y/o
viales)

• PREPARACIÓN DE MEZCLA MEDICAMENTOSA

• ENVASADO

• ESTERILIZACION

• HERMETICIDAD
▫ Ensayo de Microfisuras
Revisadora de Microfisuras
• REVISIÓN DE PARTICULAS
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen - vidrio

• ACONDICIONADO
FOTO: Línea de soluciones de gran volumen PEBD

• CONTROLES
▫ Los controles más importantes son:
 Esterilidad
 Ausencia de pirógenos
 Ausencia de partículas (análisis visual al 100% de las
unidades)
 Sellado de los envases (prueba de hermeticidad)
 Control de rotulados
 Control de volumen final
 Valoración del principio activo.
• CONTROLES
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL

▫ GENERALIDADES
 El proceso de envasado de un esquema Blow-
Fill-Seal es el moldeo estéril y libre de
pirógenos de botellas o ampolletas realizado
directamente del PE o PP extruido, en moldes
de soplado y enfriados por agua, efectuándose
el llenado estéril inmediato del producto; luego
se sella herméticamente el envase en un solo
paso y bajo condiciones asépticas en la misma
máquina.
NUEVAS TECNOLOGIAS

▫ GENERALIDADES
 La tecnología blow fill seal (BFS) está
catalogada como uno de los sistemas de
envasado aséptico más avanzados con que se
cuenta en el ámbito farmacéutico; el cual se
caracteriza por su versatilidad y seguridad
para elaborar envases flexibles y llenarlos de
forma automatizada en condiciones de
esterilidad y en ciclo cerrado.
NUEVAS TECNOLOGIAS

▫ GENERALIDADES
NUEVAS TECNOLOGIAS

▫ GENERALIDADES
 El material plástico
 El material plástico típico utilizado para el
moldeo de envases es PE o PP.
 Diversos proveedores ofrecen grados de resina
sin contenido de plastificantes, antioxidantes o
materiales similares que pueden afectar
negativamente el producto a envasar.
 Los plásticos deben cumplir con todos los
requerimientos estipulados por las
farmacopeas.
NUEVAS TECNOLOGIAS

▫ GENERALIDADES
 Las máquinas asépticas bottelpack® están
diseñadas en estructura modular y tienen una
sala limpia integrada de clase A (clase de
EU100) con separación de máquina
sucia/blanca adicional.
 Las máquinas totalmente automáticas
funcionan de modo discontinuo con uno y dos
moldes o de modo continuo con cadenas de
molde rotatorias y son susceptibles de
CIP/SIP.
NUEVAS TECNOLOGIAS

▫ GENERALIDADES
 Los contenedores se llenan
hasta 30.000 piezas/hora y
gamas de tamaños de
contenedor desde 0,1 ml
hasta más de 1.000 ml.
 El llenado de cada
contenedor mediante el
sistema tiempo-presión-
dosificación es
extremadamente exacto.
NUEVAS TECNOLOGIAS

▫ PROCESO
 Aquí se muestra un típico proceso
Blow-Fill-Seal. Después de preparar
el y efectuar la filtración estéril,
la máquina bottelpack® recibe el
producto a envasar en condiciones
estériles.
 El plástico en gránulos es
transportado desde el almacenador
de material plástico hasta la
máquina bottelpack®.
 Aquí se procesa hasta su conversión
en un envase plástico, se llena con
el producto a envasar y se sella de
inmediato.
NUEVAS TECNOLOGIAS

▫ PROCESO
126
NUEVAS TECNOLOGIAS

▫ VENTAJAS
 Comparado con el proceso de llenado convencional,
el sistema bottelpack® Blow-Fill-Seal presenta las
siguientes ventajas:
 Elimina toda intervención humana en el área de
llenado mediante un proceso de trabajo altamente
automatizado.
 No expone el líquido a ambientes no estériles,
obteniéndose así altos niveles de seguridad en
esterilidad.
 Permite una gran eficiencia de producción mediante
tiempos cortos de configuración y preparación.
 Ofrece una reducción de costos potencial debido a
pequeñas necesidades de espacio, alto grado de
automatización y material de empaque rentable.
NUEVAS TECNOLOGIAS

▫ VENTAJAS
Medio ambiente Bioseguridad Costo Integridad

NUEVAS TECNOLOGIAS

▫ VENTAJAS
NUEVAS TECNOLOGIAS
FOTO: Línea de ampollas de pequeño volumen PEBD

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NUEVAS TECNOLOGIAS

NUEVAS TECNOLOGIAS
 SISTEMA BLOW FILL SEAL-VACUNAS
141
NUEVAS TECNOLOGIAS
 SISTEMA BLOW FILL SEAL- ROTATIVA

NUEVAS TECNOLOGIAS
 SISTEMA BLOW FILL SEAL- MULTICAPA

¿Preguntas?
Muchas Gracias…
Q.F. JOEL ESPINOZA R.
Jefe de Sección de Liquidos Estériles
Línea de Producción de ampollas de PEBD
jespinoza@medifarma.com.pe

Productos Liquidos Esteriles Agosto 2013

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