FARMACODINAMIA II

El grueso de los fcos ejercen su acción a través de mecanismos selectivos que involucran receptores.
Cualquier droga puede alterar una enzima semejando su sustrato natural o su regulador alostérico, siendo en
este caso dicha enzima su receptor.

Receptores de membrana: rec hormonales, canales iónicos, transportadores, enzimas, moléc de adhesión
celular.
Receptores citosólicos: rec hormonales, proteínas del citoesqueleto, enzimas
Receptores nucleares: rec hormonales, ácidos nucleicos, encimas

Superfamilias: la estructura aminoacídica de los receptores y la secuenciación de sus genes en el ser

humano permite agruparlos en superfamilias, un conjunto de proteínas emparentadas con secuencias similares
y estructura y funciones parecidas.
Endocitosis, up y down regulation: Se puede verificar up o down regulation de los sist de recepción como
resultado del propio ligando en falta o en exceso (regulación homotrópica) o de otros ligandos sobre otros sist
de recepción (reg heterotrópica).

Eficacia a nivel molecular: la unión droga-receptor es capaz de generar rtas al formar un estado activado del
rec (DR*). Tal estado es transitorio y en una etapa ulterior, se separa la droga, pudiendo quedar el rec activado
por un tiempo (R*); luego, a través de un estado de regeneración no funcional (R´), el receptor vuelve a su
forma receptiva inicial (R). Los estados DR* y R* son los que desencadenan los fenómenos necesarios para la
aparición del efecto. Por consiguiente, alfa debe ser visto como la [ ] de complejos droga-receptor o
simplemente de los receptores en estado activo, [DR*] y [R*] respectivamente.
Hay dos modelos por los cuales un agonista puede activar a su receptor. El primero es el de inducción
conformacional, que implica el cambio de conformación del rec una vez unido el agonista. El segundo es el de
selección conformacional que postula que un receptor dado se encuentra espontáneamente en equilibrio entre
diferentes conformaciones o confórmeros. El agonista tendría la capacidad de unirse con mayor afinidad a una
de estas conformaciones desplazando el equilibrio hacia la misma.
En suma, la intimidad de la recepción de una señal farmacológica se reduce a interacciones químicas
covalentes y no covaletes que inducen profundos cambios e la estructura terciaria o cuaternaria proteica. Así,
una proteína asume por lo menos dos estados o confórmeros: uno inactivo (R) y otro activo (R*). La
interconversión entre ambos es reversible. La extensión de este concepto lleva a la teoría de los ensambles
conformacionales, donde múltiples estados inducidos por agonistas, antagonistas y agonistas inversos pueden
formarse e interactuar con varios efectores o inactivadotes.

Los receptores farmacológicos

Sistema de las proteínas G heterotriméricas: tiene dos partes:
- Los receptores acoplados o GPCR: conformados por una única cadena polipeptídica con su extremo
N-terminal hacia fuera. Tienen siete dominios transmembrana y se los clasifica en 4 tipos: i)
aminérgicos, ii) peptidérgicos, iii) metabotrópico y iv) PAR.
- Las prot G: unen y usan como modulador alostérico a los nucleótidos de guanina, su confórmelo activo
liga GTP y su inactivo GDP. Son GTPasas. Existen tres tipos de G: las G heterotriméricas, la familia
Ras y los factores de elongación de la síntesis proteica.
o Las G heterotriméricas tienen subunidades alfa (es GTPasa), beta y gamma y se dividen en 4
subtipos: Gs (estimula adenilciclasa y abre canales de Ca), Gi (inhibe la AC y abre canales de
K), Gq (estimula fosfolipasas C) y las G especiales de los sentidos: Ggust, Golf (estimulan AC),
y Gtd o transducinas (estimula fosfodiesterasa V que degrada GMPc).
La actividad GTPasa de la subunidad alfa de la Gs y Gtd es inhibida irreversiblemente por la toxina
colérica. Causa diarrea letal por un aumento de los niveles de AMPc en el epitelio intestinal como
resultado de la activación permanente de la AC. El aumento de AMPc altera la permeabilidad
hidroelectrolítica e induce secreción masiva de H2O e iones.
El intercambio GTP-GDP de las Gi inducido por el complejo L-R* es inhibido irreversiblemente por la
toxina pertussis.
Desensibilización del sistema G: si el estímulo es pequeño el receptor se inactiva queda sobre la
membrana (desensibilización inicia), si el estímulo es ayor, el rec solo o junto a su ligando es endocitado
(desensibilización secundaria o down regulation).
Durante la amplificación posterior de la señal (mediada principalmente por PKA) se produce
fosforilación que impide el acople con el transductor G aún cuando el ligando esté unido. Esta
desensibilización es heteróloga. Una estimulación mayor producto de la presencia del ligando por más
tiempo a mayores concentraciones, induce fosforilación mayor.
Ionóforos o canales rápidos activados por agonistas (LGICs): tienen cuatro o cinco subunidades que
limitan un canal hidrofílico cerrado en reposo. En general presentan dos o más sitios principales para el
agonista endógeno y uno o más complementarios para ligandos modulatorios alostéricos. Existen dos grupos:
- Los ionotropos pentaméricos: comprende a los rec nicotínicos, los GABAa y GABAc, el serotoninérgico
5-HT3 y glicinérgico.
- Los ionotropos tetraméricos: comprende a los rec para el glutamato: NMDA, AMPA y Kainato.
Los LGICs pasan por tres confórmeros de modo cíclico durante su rta a los agonistas: i) el reposo, cerrado y
listo para responder; ii) el activado, abierto con conductancia iónica; iii) el refractario o desensibilizado, cerrado
pero sin capacidad de rta al agonista.

Receptores transductores: se llaman así por presentar en la misma glicoproteína la actividad receptora y la
de transducción. Un dominio extracelular se encarga de recibir la señal y otro dominio intracelular, catalítico,
dispara la cascada de amplificación. Estos rec pertenecen a varias superfamilias y se los clasifica en:
- Tirosín Kinasas (TK): la forma óptima para la activación de éstos es la dimerización de los complejos L-
R, necesario para la autofosforilación de ciertas tirosinas (fosforilación cruzada). El rec fosforilado es el
confórmelo activo que presenta dominios SH2 (sitios adhesivos). Hay dos tipos de estos rec: Tipo I,
dado por los rec para el EFG, el TGF alfa y beta, el PDGF y las IFG 1 y 2; el Tipo II dado por el rec
insulínico que no se dimeriza, ya está como un dímero preformado.
- Tirosín Fosfatasas (TP)
- Guanilil Ciclasa Membranar: el dominio intracelular catalítico genera GMPc a partir de GTP.

Receptores acoplados a tirosina quinasas: es otra flia de rec membranares dimerizables. Tienen un dominio
intracel sin actividad catalítica que se asocia con TK solubles como JAK1, JAK2. incluye a los rec para la GH,
prolactina, interleuquinas, interferones, TNF, eritropoyetina, factores estimulantes de coloniasGM CSF y G-CSF

- Desensibilización de los receptores TK y acoplados a Tirosín quinasas: es por fosforilación de ciertas tirosinas
del dominio catalítico o en la quinasa acoplada que enmascara la exposición de los sitios adhesivos SH2. Este
proceso es seguido de la endocitosis del complejo L-R.

Receptores citosólico nucleares: su confórmelo activo, un dímero, se asocia a las secuencias regulatorias
de ADN (HRE, que son secuencias palindrómicas, es decir, capicúas). Se incluyen la superfamilia de rec para
hormonas esteroideas, tiroideas, retinoides y vit D.

Enzimas: pueden ser frenadas a nivel del centro activo, del sitio alostérico o destruyendo la estructura nativa,
en estos casos se los llama inhibidores. Otra forma de bloquear la actividad es mediante fármacos análogos a
los cofactores: antimetabolitos. Finalmente, una molécula podrá actuar como un Falso Sustrato que puede o no
ser inhibidor de la enzima que lo reconoce y lo metaboliza. Si la droga inhibe o inactiva irreversiblemente a la
enzima se la llama sustrato suicida, pues se consume en la reacción. Estos tipos de drogas no modifican la
cantidad de enzima presente, ya que no son represores.

Canales y otros sistemas de transporte: la barrera que forma la membrana plasmática presenta
permeabilidad selectiva gracias a proteínas específicas, los canales y los sistemas de transporte que son
también blanco farmacológico. Los canales, que son usados por iones, no se saturan. Los transportadores o
Carriers, que son usados por sustancias como glucosa, aa, etc, tienen sí se saturan y tienen cinética Michaelis-
Menten.
El transporte activo asume tres formas:
i) Bombas o ATPasas (pueden ser de tipo P, V o F),
ii) Sist de co y contratransporte, que aprovechan el gradiente de Na o H para mover contra gradiente
otras sustancias. Hay dos subtipos: los Na dependientes para el transporte hacia el interior cel de
aa, y los NA/Cl dependientes para el transporte de aminas neurotransmisoras como NA, 5-HT y
dopamina.
iii) Endocitosis.

Proteínas del citoesqueleto: los microtúbulos (proteína tubulina) principalmente pueden ser blanco de drogas
que impiden la polimerización (vincristina, vinblastina, colchicina) o la despolimerización (taxotere).

Ácidos nucleicos: son otro gran grupo de receptores farmacológicos.

Proteínas de la matriz extracelular y de adhesión celular:

- CAMs o moléculas de adhesión celular
- Integrinas, ligandos de las anteriores
- Cadherinas, ligan Ca para activarse y unirse entre sí
- Selectinas, intervienen en el tránsito transcapilar de células.