G Model

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Diagnóstico y tratamiento

Enfermedad de Still del adulto

Adult-onset Still’s disease
Santos Castañeda a , Esther F. Vicente a y Miguel A. González-Gay b,c,∗
a
Servicio de Reumatología, Hospital de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria de La Princesa (IIS-IP), Universidad Autónoma de Madrid (UAM), Madrid, España
b
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
c
Epidemiology, Genetics and Atherosclerosis Research Group on Systemic Inflammatory Diseases, Universidad de Cantabria, Instituto de Investigación Sanitaria Valdecilla (IDIVAL),
Santander, España

información del artículo

Historia del artículo:

Recibido el 14 de marzo de 2016
Aceptado el 21 de marzo de 2016
On-line el xxx

Introducción estos datos no se han confirmado en otros estudios5 . La asociación

La enfermedad de Still del adulto (ESA) es una afección
inflamatoria sistémica de etiología desconocida caracterizada prin-
cipalmente por fiebre alta, exantema evanescente y afectación
articular. Fue descrita por Bywaters en 19711 en una serie de
14 mujeres que presentaban un cuadro similar el descrito previa-
mente por George Still en niños en 18972 . Actualmente se considera
una enfermedad situada entre los cuadros autoinflamatorios y las
enfermedades autoinmunes.
La ESA es una enfermedad infrecuente cuya prevalencia e inci-
dencia no son bien conocidas. Se estima que su incidencia anual es
de 0,16-0,4/100.000 personas, con independencia de la raza3,4 . La
prevalencia oscila entre uno y 34 casos por millón de habitantes4 .
Afecta a ambos sexos con un ligero predominio en mujeres. La ESA
presenta una distribución bimodal con un pico entre los 15 y los
25 años y otro entre los 35 y los 46 años, aunque se han descrito
casos en mayores de 70 años.
Etiología
La etiología precisa de la enfermedad es desconocida. La ESA
es una dolencia heterogénea a medio camino entre los síndromes
autoinflamatorios y las enfermedades autoinmunes, en la que inter-
vienen factores genéticos y ambientales no bien conocidos.
Algunos trabajos relacionan la ESA con ciertos genes del sistema
HLA, así como con HLA-DR2 y DR4 en distintas poblaciones, aunque
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: miguelaggay@hotmail.com (M.A. González-Gay).
de casos familiares o en gemelos es excepcional. Recientemente, un
estudio japonés ha descrito su asociación con algunos polimorfis-
mos de IL-18, citocina con un papel relevante en la patogenia de la
enfermedad6 .
Asimismo, se han descrito algunos casos relacionados con
determinados virus (parotiditis, EB, CMV, rubeola, parainfluenza,
adenovirus, etc.) y agentes bacterianos (yersinias, micoplasma, cla-
midia, borrelia), aunque de forma totalmente casual5 .
Finalmente, existen también casos esporádicos que han relacio-
nado la ESA con algunos tumores sólidos o de estirpe hematológica.
Inmunopatogenia
Bien por factores genéticos, bien por factores ambientales no
bien conocidos, en la ESA existe una respuesta incrementada de
la inmunidad innata que origina una disregulación del inflama-
soma. Además, existe una participación de la inmunidad adquirida,
predominantemente del tipo Th1, con la sobreproducción de deter-
minadas citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-2, IL-6, IL-18,
IFN-␥ y TNF-␣, citocinas que desempeñan un papel relevante en
la inmunopatogenia de la enfermedad5,7,8 .
Como reflejo de la respuesta inmunitaria innata, la activa-
ción de neutrófilos y macrófagos es un rasgo característico de
la enfermedad. A este respecto, algunos factores como M-CSF e
IFN-␥, relacionados con la activación de los macrófagos, están
incrementados en el suero de pacientes con ESA. Igualmente, los
Toll-like receptors (TLR, «receptores tipo Toll») desempeñan un
papel relevante en la activación del inflamasoma, la selección de
neutrófilos y la amplificación de la respuesta Th17. Un estudio
reciente mostró que la vía TLR7/MyD88 estaba sobreexpresada

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.034
0025-7753/© 2016 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Castañeda S, et al. Enfermedad de Still del adulto. Med Clin (Barc). 2016.
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en las células dendríticas de pacientes con ESA9 . Asimismo, la Tabla 1

Prevalencia de las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad de Still del
expresión de TLR7 está aumentada en pacientes con enfermedad
adulto
activa, disminuyendo tras el tratamiento.
Además de las células Th1, estudios recientes han demos- Manifestaciones clínicas Frecuencia (%)a
trado la participación de las células Th17 en la patogenia de la ◦
Fiebre ≥ 39 C 90-100
enfermedad10 . En este sentido, se han detectado niveles elevados Artralgias/artritis 70-100
de Th17 circulantes en pacientes con enfermedad activa que corre- Erupción cutánea 70-90
Faringitis 50-90
lacionan bien con la actividad y los niveles de ferritina. Asimismo, Mialgias 50-80
se ha visto que las células T reguladoras y el factor de crecimiento Adenomegalias 40-75
transformante ␤ están inversamente relacionados con la actividad Pérdida de peso 30-70
de la enfermedad11 . Hepatomegalia 20-75
Esplenomegalia 20-65
Como consecuencia de todo lo anterior, los niveles de las princi-
Pleuritis 10-40
pales citocinas proinflamatorias, IL-1␤, IL-6, IL-18, TNF-␣ e IFN-␥, Pericarditis 10-30
están incrementados en el suero de pacientes con ESA activa y Miocarditis 5-10
disminuyen tras un tratamiento eficaz. Estos hechos justifican la Infiltrados pulmonares 10-20
utilidad de los tratamientos dirigidos frente a estas dianas, espe- Dolor abdominal 5-40

cialmente IL-1␤ e IL-6, que se han mostrado muy eficaces en esta

Laboratorio
enfermedad.
Los niveles de TNF-␣, aunque incrementados, son menores que VSG aumentada (> 40 mm/h) 90-100
PCR elevada 90-100
en otras enfermedades inflamatorias tipo artritis reumatoide (AR), Leucocitosis
y no se correlacionan con la actividad de la ESA, lo que explicaría que Leucocitos ≥ 10.000/mm3 80-95
su eficacia sea menor que la de los antagonistas de IL-1 e IL-6, espe- Leucocitos ≥ 15.000/mm3 50-80
cialmente en las formas sistémicas. Otras citocinas y quimiocinas Neutrófilos (> 80%) 80-90
implicadas en la patogenia de la ESA son el IFN-␥ y la IL-8/CXXL8. Anemia (Hb ≤ 10 g/l) 65-70
Trombocitosis 40-60
Albúmina baja (≤ 3,5 g/dl) 75-80
Elevación de enzimas hepáticas 50-75
Manifestaciones clínicas
Hiperferritinemia 45-60
Ferritina glucosilada ≤ 20% 70-75
La tríada característica de la ESA se caracteriza por fiebre ele- ANA negativos > 90
vada, exantema evanescente y afectación articular. La fiebre es FR negativos > 90
diaria, frecuentemente ≥ 39 ◦ C y típicamente en agujas. El exan- ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide; Hb: hemoglobina; PCR:
tema suele ser maculopapular, de coloración asalmonada, en proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular.
a
ocasiones pruriginoso, y afecta principalmente al tronco y la zona Los porcentajes reflejados dependen de las series consultadas.
Fuente: Modificada de Castañeda et al.8 .
proximal de las extremidades. Con frecuencia coincide con los picos
febriles y desaparece al remitir la fiebre («exantema evanescente
del residente»). En ocasiones, puede estar provocado por el roce de Laboratorio
la piel o microtraumas locales (fenómeno de Koebner). La afecta-
ción articular se manifiesta por artralgias o franca artritis (70-100%), Los hallazgos de laboratorio no son típicos de la ESA y solo refle-
con frecuencia simétrica y poliarticular. Las articulaciones más fre- jan su naturaleza inflamatoria sistémica. La elevación de la VSG y
cuentemente afectadas son las rodillas, las muñecas, los tobillos la PCR es un hallazgo constante. Asimismo se observa una marcada
y las manos. La afectación de carpos es típica de la ESA y tiende leucocitosis entre 10.000 y 30.000 leucocitos/mm3 con neutrofilia
a producir pinzamiento articular y anquilosis. La afectación de las en más del 80% de los pacientes, en ocasiones con cifras ≥ 30.000
caderas y los hombros al inicio de la enfermedad es un signo de mal leucocitos/mm3 . Con frecuencia se observa anemia de trastorno
pronóstico. crónico y trombocitosis. La existencia de trombocitopenia es rara
Otras manifestaciones frecuentes son: mialgias, dolor de
garganta (faringitis no exudativa), adenomegalias dolorosas, Tabla 2
hepatoesplenomegalia, pleuritis, pericarditis, dolor abdominal e Síntomas y signos de alarma del síndrome de activación macrofágica

infiltrados pulmonares. En ocasiones se presenta como fiebre de Manifestaciones clínicas

origen desconocido (FOD), hasta el punto de que alrededor del Fiebre elevada no remitente
10-15% de las FOD del adulto son debidas a ESA. La prevalencia de Erupción urticarial
Adenomegalias
la principales manifestaciones de la ESA se muestran en la tabla 1.
Hepatoesplenomegalia
Manifestaciones menos frecuentes de la enfermedad son: Alteración del SNC
afectación miocárdica con miocarditis o necrosis, taponamiento Aparición de hemorragias
cardíaco, meningoencefalitis, accidente isquémico cerebral, sor- Laboratorio
dera neurosensorial, pseudotumor orbitario inflamatorio, aplasia VSG normal o baja
medular pura de la serie roja, nefritis tubulointersticial, pseudoobs- Elevación marcada de enzimas hepáticas
trucción intestinal, amiloidosis AA y síndrome de Sjögren8 . Pancitopenia
Alteración de la coagulación
Entre las complicaciones más graves hay que resaltar el
Hipofibrinogenemia
síndrome de activación macrofágica (SAM), también llamado sín- Hipoalbuminemia
drome reactivo hemofagocítico (SRH), que aparece hasta en un Triglicéridos sorprendentemente elevados
10-15% de los pacientes. En la tabla 2 se mencionan los prin- Hiperferritinemia (generalmente > 5.000 ␮g/l)
cipales síntomas que deben alertar al clínico para sospechar un Histología (aspiración/biopsia de MO; biopsia hepática)
SAM/SRH. Otras manifestaciones graves de la ESA son: hepatitis Hemofagocitosis de macrófagos en MO
aguda fulminante, púrpura trombótica trombocitopénica, coagu- Infiltrado inflamatorio CD68 que expresa ferritina H (MO o tejido hepático)
lopatía intravascular diseminada, hemorragia alveolar difusa e MO: médula ósea; SNC: sistema nervioso central; VSG: velocidad de sedimentación
hipertensión arterial pulmonar12 . globular.

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y debe alertar al clínico sobre la posible aparición de un SAM. La Tabla 4

Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Still del adulto
elevación de enzimas hepáticas es un hallazgo frecuente (> 75%),
pudiendo presentar un patrón de citolisis, colestasis o mixto. Un Enfermedad Pruebas diagnósticas
hallazgo bastante característico que se relaciona con la actividad Infecciones (virus, bacterias, parásitos)
de la enfermedad es la elevación de los niveles séricos de ferritina, Víricas: VIH, herpes, hepatitis, Serología, PCR
que aparece hasta en el 70% de los casos, con valores general- parvovirus. . .
mente por encima de 1.000 ␮g/l o 5 veces por encima del límite Atípicas: Mycoplasma pneumoniae, Serología, PCR
Borrelia. . . Hemocultivos, ecografía
superior de la normalidad, con una fracción de ferritina glucosilada
Endocarditis y sepsis Serología, PCR
disminuida8,13 . En población sana, el porcentaje de ferritina gluco- Otras: toxoplasmosis, yersiniosis
silada oscila entre un 50 y un 80%14 . En presencia de enfermedades Neoplasias
inflamatorias, este porcentaje disminuye al 20-50%, pero en la ESA, Linfomas (Hodgkin y no TC, PET/TC, aspiración MO,
hodgkinianos) biopsia
la proporción de ferritina glucosilada es < 20%. Curiosamente, la
Linfoma angioinmunoblástico T
presencia de FR y ANA en la ESA es inferior al 10%, y generalmente Enfermedad de Castleman Pruebas específicas o de
cuando aparece es a títulos bajos, siendo este un punto de espe- Trastornos mieloproliferativos imagen
cial interés a la hora de establecer el diagnóstico diferencial con las Algunos tumores sólidos
enfermedades autoinmunitarias. Enfermedades autoinmunitarias
Lupus eritematoso sistémico Autoanticuerpos específicos
Es importante resaltar que muchos de los hallazgos analíticos
Artritis reumatoide FR, ACPA, radiografías
que aparecen en la ESA no son exclusivos, pudiendo verse igual- Dermatomiositis Biopsia muscular
mente en pacientes con SAM/SRH (tabla 2). Recientemente, se ha Vasculitis sistémica (PAN) ANCA, biopsia, arteriografía
detectado un incremento de la expresión de ferritina H en la médula Síndromes autoinflamatorios
Fiebre mediterránea familiar Historia familiar, análisis
ósea y el tejido hepático de pacientes con SAM, lo que se ha corre-
Síndrome hiper-IgD genético
lacionado con una mayor gravedad y mortalidad15 . Síndrome periódico asociado al Recuento de inmunoglobulinas
receptor del TNF (en inglés, TRAPS)
Clasificación y diagnóstico de la enfermedad de Still del Análisis genético
Reacción a fármacos/síndrome DRESS Recuento eosinófilos, biopsia
adulto
piel
Otras
El diagnóstico de la ESA, en un paciente con clínica compatible, Sarcoidosis
se hace habitualmente por exclusión de otros procesos sistémicos, Artritis reactiva Pruebas de imagen o test
principalmente infecciones, enfermedades autoinmunitarias, sín- Síndrome de Schnitzler diagnóstico en función de la
Síndrome de Sweet sospecha clínica
dromes autoinflamatorios y procesos tumorales, generalmente de
Enfermedad de Kikuchi
estirpe hematológica y algunos tumores sólidos5,8 .
ACPA: anticitrullinated protein antibody («anticuerpos antipéptidos citrulinados»);
Actualmente, existen más de 7 criterios diferentes para clasifi-
ANCA: antineutrophil cytoplasmic antibodies («anticuerpos anticitoplasma de
car a los pacientes con ESA. Los más conocidos y utilizados en la neutrófilos»); DRESS: drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms
práctica clínica son los de Yamaguchi et al. (1992) y los de Fau- («reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos»); FR: factor reu-
trel et al. (2002) (tabla 3). Los criterios de Yamaguchi son los más matoide; MO: médula ósea; PAN: poliarteritis nudosa; PCR: polymerase chain
reaction («reacción en cadena de la polimerasa»); PET: positron emission tomography
(«tomografía por emisión de positrones»); TC: tomografía computarizada; TNF:
Tabla 3 tumor necrosis factor («factor de necrosis tumoral»); TRAPS: tumor necrosis factor
Criterios de clasificación de la enfermedad de Still del adulto propuestos por Yama- receptor-associated periodic syndrome; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
guchi y Fautrel Fuente: Adaptada para Medicina Clínica de Gerfaud-Valentin et al.5

Criterios de Yamaguchi et al., 1992

Criterios mayores
1. Fiebre ≥ 39 ◦ C ≥ 1 semana de duración
extendidos, con una sensibilidad y especificidad del 79,2 y 93,8%,
2. Artralgias/artritis ≥ 2 semanas respectivamente16 . Su aplicación requiere la exclusión de otros pro-
3. Erupción cutánea asalmonada típica no pruriginosa cesos sistémicos ya mencionados. Los criterios de Fautrel et al.17 se
4. Leucocitosis ≥ 10.000/mm3 con ≥ 80% de polimorfonucleares apoyan mucho en la presencia de niveles de ferritina sérica 5 veces
Criterios menores
por encima del límite superior de la normalidad con niveles de ferri-
1. Dolor de garganta
2. Adenomegalias tina glucosilada < 20%. Su sensibilidad y especificidad son del 80,6
3. Hepatomegalia o esplenomegalia y 98,5%, respectivamente17 . La aplicación de los criterios de Fau-
4. Alteración en pruebas de función hepática trel no depende tanto de la exclusión de otros procesos sistémicos
5. ANA y FR negativos
como en los criterios de Yamaguchi, pero tiene el inconveniente de
Criterios de exclusión
1. Infecciones
que no son aplicables en las fases tempranas de la enfermedad. En
2. Tumores (principalmente linfoma) la tabla 3 se incluyen los 2 criterios más utilizados.
3. Otras enfermedades sistémicas (principalmente vasculitis) El diagnóstico diferencial de la ESA es amplio y obliga con fre-
Se necesitan ≥ 5 criterios; de ellos, al menos 2 mayores cuencia a la realización de multitud de pruebas diagnósticas hasta
Criterios de Fautrel et al., 2002 tener un diagnóstico definitivo (tabla 4).
Criterios mayores
1. Fiebre en agujas ≥ 39 ◦ C
2. Artralgias Evolución
3. Erupción eritematosa transitoria
4. Faringitis La evolución de la ESA se distribuye en 3 categorías bien diferen-
5. Recuento polimorfonuclear ≥ 80% ciadas: 1) monofásica, caracterizada por un brote autolimitado, que
6. Ferritina glucosilada ≤ 20%
Criterios menores
habitualmente se resuelve de forma espontánea en varias semanas
1. Erupción maculopapular o meses (∼30% de casos); 2) intermitente sistémica, con episodios o
2. Leucocitosis > 10.000/mm3 brotes recurrentes, con o sin síntomas articulares, desapareciendo
Se necesitan ≥ 4 criterios mayores o 3 mayores + 2 menores la sintomatología en los períodos intercríticos (∼30%), y 3) articu-
ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide. lar crónica, con afectación poliarticular progresiva, habitualmente
Fuente: Yamaguchi et al.16 y Fautrel et al.17 . destructiva, que a la larga origina mayor discapacidad (∼40%). Los

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principales predictores de mal pronóstico son: desarrollo temprano
de artritis en la raíz de los miembros (hombros y caderas) y necesi-
dad prolongada de corticoides (> 2 años). La estrategia y la duración
del tratamiento son diferentes en cada uno de estos patrones5,8,18 .
Tratamiento: consideraciones generales
El tratamiento de la ESA es bastante empírico y se basa en los
resultados obtenidos en casos aislados y en pequeñas series de
pacientes. Las principales metas del tratamiento son: control de
la clínica inflamatoria, prevención del daño orgánico o estructural
y reducción de la iatrogenia y efectos adversos del tratamiento.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los corticoides
constituyen la primera línea de tratamiento. Los AINE son de utili-
dad en un 15-20% de los pacientes, preferentemente en las formas
leves. Los 2 más utilizados son la indometacina y la aspirina a dosis
elevadas. No se aconseja su uso en caso de elevación de transami-
nasas, ya que pueden precipitar un fallo hepático fulminante.
La eficacia de los corticoides puede llegar al 60-70% de los
casos, siendo mayor en casos de afectación sistémica. La dosis
inicial de corticoides oscila entre 0,5 y 1 mg/kg, aunque general-
mente se aconsejan dosis ≥ 0,8 mg/kg, que originan remisiones más
prolongadas y una menor tasa de recidivas. En el caso de compli-
caciones graves se puede utilizar en bolos iv (500-1000 mg/día de
metilprednisolona en 3 días consecutivos). Lamentablemente, un
porcentaje elevado de pacientes (∼40-45%) desarrollan dependen-
cia o aparición de efectos adversos. En estos casos se aconseja la
utilización de fármacos de acción lenta modificadores de la enfer-
medad (FAME). De ellos, el más utilizado es el metotrexato (MTX) a
dosis de 15-25 mg/semana por vía oral o parenteral, y el que menos,
la ciclosporina A (3-5 mg/kg/día por vía oral). En caso de refractarie-
dad o aparición de efectos adversos se aconseja introducir fármacos
biológicos tanto en las formas sistémicas como en las articulares.
Tratamiento biológico de la enfermedad de Still
Cada vez existe mayor evidencia de la utilidad del tratamiento
biológico en la ESA. Actualmente, se reserva para los casos refrac-
tarios o dependientes a corticoides y FAME, lo que representa un
20-25% del total. A la luz de los conocimientos mencionados, los
biológicos más eficaces para el tratamiento de la ESA son los anta-
gonistas de la IL-1 e IL-6 y los inhibidores del TNF-␣. A continuación
revisaremos todos ellos por orden cronológico de uso.
Agentes inhibidores del TNF-˛
Los inhibidores del TNF-␣ fueron los primeros agentes biológi-
cos utilizados en la ESA. De todos ellos, infliximab (IFX) fue el primer
agente utilizado a las dosis y regímenes empleados en la AR. En par-
ticular, IFX demostró, a principios de la década del 2000, eficacia y
un marcado efecto ahorrador de corticoides en casos aislados y en
pequeñas series de pacientes tanto con formas articulares como
sistémicas19,20 . Además, su efecto era rápido y duradero, pudiendo
persistir entre año y medio19 y 28 meses según las series20 . IFX se
ha empleado tanto en monoterapia como combinado con MTX.
Etanercept (ETA) fue el segundo anti-TNF-␣ ensayado. Su uso
es más limitado y los resultados, menos satisfactorios. ETA fue el
fármaco utilizado en el primer ensayo prospectivo abierto con un
agente biológico en 12 pacientes con ESA refractaria y poliartritis
activa21 . De ellos, 3 presentaban afectación sistémica. Dos pacientes
se retiraron por efectos adversos. De los 10 que terminaron, solo 2
alcanzaron un ACR del 70%. De los 3 con afectación sistémica solo
uno respondió adecuadamente21 .
Sin embargo, los resultados descritos con estos 2 anti-TNF-
␣ no han sido confirmados por otros autores. En un estudio
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observacional en el que se incluyeron 20 pacientes (5 sistémicos;
15 poliarticulares) de ESA refractaria a corticoides y MTX, y en el
que 15 recibieron IFX y 10 ETA (5 recibieron ambos fármacos de
forma consecutiva), solo 5 alcanzaron la remisión completa tras
13 meses: uno de ETA y 4 de IFX. En el seguimiento en la última
visita, 17 habían interrumpido el tratamiento: 11 por pérdida o
falta de eficacia, 4 por efectos colaterales y 2 por otras razones22 .
Los datos con adalimumab (ADA) son escasos y con resultados
contradictorios. También se han publicado algunos casos de inter-
cambio entre IFX, ETA y ADA, con resultados positivos en el 50% de
los casos23,24 . No existen datos publicados con golimumab ni con
certolizumab, agentes anti-TNF-␣ de aparición más reciente.
Como resumen de lo dicho, podríamos concluir que los pacientes
con síntomas articulares responden mejor a los agentes anti-TNF-␣
que aquellos con clínica sistémica. Aunque no existen comparacio-
nes directas entre fármacos, IFX parece algo más eficaz que ETA
en estos pacientes. En general, los anti-TNF-␣ son bien tolerados y
su perfil de seguridad es similar al descrito en otras enfermedades
reumáticas. Excepcionalmente, se han descrito casos aislados de
SAM/SRH con ETA y ADA que simularon un brote de la enfermedad.
Antagonistas de IL-1ˇ
La IL-1␤ es una de las principales citocinas implicadas en la
inmunopatogenia de la ESA. Actualmente disponemos de 3 antago-
nistas de IL-1␤: anakinra (ANK), canakinumab (CNK) y rilonacept.
ANK fue aprobado en 2001 para el tratamiento de la AR. Su uso
en ESA viene avalado por la experiencia en casos aislados, pequeñas
series y en un ensayo clínico abierto aleatorizado y prospectivo25 .
ANK ha mostrado una gran eficacia en pacientes con ESA refracta-
ria a corticoides y MTX –incluso en pacientes con manifestaciones
graves y riesgo vital–, rapidez de acción, con desaparición de los
síntomas a los pocos días de la primera administración, y capaci-
dad para reducir la dosis de corticoides. La aparición de recidivas
es frecuente tras la suspensión del fármaco26 .
Lequerré et al. realizaron un estudio retrospectivo que incluyó
15 pacientes con ESA refractaria a corticoides y MTX, con una edad
media de 38 años y una duración de la enfermedad de 7,8 años.
Todos presentaban artritis activa y 13, afectación sistémica27 . Once
de los pacientes experimentaron una rápida y marcada mejoría:
9 alcanzaron remisión completa y 2, remisión parcial. La dosis de
corticoides se redujo de forma significativa. Sin embargo, 4 de los
15 tuvieron que suspender el tratamiento, bien por falta de eficacia,
bien por la aparición de efectos adversos27 .
En 2015, Ortiz-Sanjuán et al. publicaron los resultados de un
estudio español multicéntrico, retrospectivo y abierto, que incluía
41 pacientes, la serie más amplia hasta la actualidad28 . La edad
media de los pacientes era de 34,4 años y la mediana de duración al
inicio del tratamiento con ANK de 3,5 años. Al año de tratamiento
las manifestaciones cutáneas y articulares pasaron del 58,5 al 7,3%
y del 88 al 41,5%, respectivamente. Otros parámetros clínicos y ana-
líticos mejoraron significativamente de forma rápida y mantenida.
La dosis de prednisona se redujo de 20 a 5 mg/día al año de trata-
miento. No obstante, debemos resaltar que, en general, la respuesta
sistémica fue mayor que la articular28 .
Aunque ANK en general es bien tolerado, se han descrito algu-
nos casos de efectos graves, como distrés respiratorio agudo o SAM.
La dosis de ANK habitualmente utilizada es de 100 mg/día por vía
sc asociada a MTX oral o parenteral. En caso de remisión mante-
nida se puede reducir la dosis a 50 mg/día o incluso 100 mg cada
48-72 h. La duración del tratamiento no está definida. La nece-
sidad de administrar inyecciones diarias supone una importante
limitación, lo cual ha propiciado la entrada en escena de nuevos
antagonistas de IL-1␤, entre los que destacan CNK y rilonacept, de
acción más sostenida.
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CNK es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra
IL-1␤, que se administra cada 8 semanas. CNK se ha mostrado efi-
caz en AIJ sistémica y en síndromes autoinflamatorios. Rilonacept
es una proteína de fusión soluble dirigida también frente a IL-1,
que se administra semanalmente por vía sc (160 mg/semana tras
una primera dosis de carga de 220 mg).
Antagonistas de IL-6
La IL-6 es otra de las citocinas clave que intervienen en la patoge-
nia de la ESA. Además, se han detectado niveles elevados de IL-6 en
el suero de pacientes con ESA activa. Por ello, la IL-6 se ha convertido
en una diana específica en el tratamiento de esta enfermedad. En la
actualidad, el único antagonista de IL-6 disponible es el tocilizumab
(TCZ).
TCZ es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el
receptor de la IL-6 tanto de membrana como soluble, inhibiendo
específicamente las acciones de IL-6. TCZ ha mostrado eficacia en
pacientes con ESA refractarios no solo a MTX, sino también a ANK
y anti-TNF-␣29 .
Un estudio japonés en 11 pacientes con ESA refractarios a anti-
TNF-␣ y ANK demostró eficacia tanto en síntomas sistémicos como
articulares, con un marcado efecto ahorrador de corticoides30 . Lo
mismo se demostró en un estudio francés en 14 pacientes con ESA,
la mitad con síntomas sistémicos, que habían fracasado previa-
mente a otros agentes biológicos. A los 6 meses, el DAS28 medio
descendió de 5,6 a 2,9 en aquellos con clínica articular, mientras
que los síntomas sistémicos desaparecieron en 6 de 7 pacientes. La
dosis de corticoides se redujo un 56%31 . Se han obtenido resulta-
dos similares en otros 2 estudios con 11 y 15 pacientes con ESA
refractaria, con respuestas igualmente rápidas y duraderas. En uno
de ellos, el efecto beneficioso de TCZ se mantuvo incluso 6 meses
tras la suspensión del mismo32 .
En 2014 se publicaron los resultados de un estudio español
retrospectivo, multicéntrico, abierto en 34 pacientes con ESA y res-
puesta inadecuada a corticoides, FAME y en muchos casos también
a un agente biológico33 . La edad media de los pacientes era de
38,7 años, y la duración hasta el inicio del TCZ fue de 4,2 años. Al
año de tratamiento, los síntomas articulares se redujeron de un 97
a un 32%, y la fiebre y los síntomas cutáneos descendieron del 59 al
6%33 . Asimismo, se observó una marcada reducción de los marca-
dores de inflamación. La dosis media de prednisona se redujo desde
14 hasta 2,5 mg/día a los 12 meses de tratamiento.
En otro estudio posterior sobre 40 pacientes con ESA refracta-
ria, 10 de ellos tratados con TCZ, se observó que este reducía el
número de recidivas de la enfermedad frente a los otros fármacos
utilizados34 .
La dosis de TCZ en los distintos estudios varía entre 4 y 8 mg/kg
cada 2-4 semanas por vía iv. El perfil de seguridad en general es
excelente, aunque se han descrito 2 casos de SAM en pacientes tra-
tados con TCZ, uno de ellos en relación con una infección asociada
por CMV35 .
Inmunoglobulinas iv
El empleo de inmunoglobulinas iv se ha mostrado eficaz en 8
de 14 pacientes en 2 estudios abiertos, especialmente cuando se
utilizaron de forma precoz. Sin embargo, no existen estudios con-
trolados sobre su eficacia, por lo que su uso se reserva a pacientes
con manifestaciones graves y riesgo vital. La dosis utilizada es de
2 g/kg administrados en 2-5 días una vez al mes.
Otros agentes biológicos
La experiencia con otros agentes biológicos es escasa. En este
sentido, el tratamiento con rituximab, anticuerpo monoclonal que
Cómo citar este artículo: Castañeda S, et al.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.034
5
induce depleción de los linfocitos B, ha mostrado resultados dis-
cordantes en pacientes con ESA refractaria a otros tratamientos. Lo
mismo podemos decir de abatacept, proteína de fusión que inter-
fiere en la coestimulación de los linfocitos T. Su empleo en ESA ha
mostrado resultados contradictorios.
Avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares
de la ESA permitirán establecer nuevas dianas en un futuro pró-
ximo. De estas, la más prometedora es la vía de la IL-18, aunque de
momento no hay estudios que nos permitan confirmar su utilidad
terapéutica.
Conclusión
En resumen, la ESA es una entidad que comparte rasgos de
las enfermedades autoinmunes y los síndromes autoinflamatorios.
El diagnóstico de certeza es difícil y requiere con frecuencia la
exclusión de otros procesos sistémicos. Las principales citocinas
implicadas en la inmunopatogenia de la enfermedad son: IL-1, IL-6,
IL-18, TNF-␣ e IFN-␥. El tratamiento de primera línea incluye AINE,
glucocorticoides y MTX. En pacientes refractarios o que desarrollan
efectos adversos, el uso de agentes biológicos se ha mostrado efi-
caz. Los antagonistas de IL-1 y de IL-6 son eficaces tanto para las
formas sistémicas como articulares. Los inhibidores del TNF-␣, en
cambio, son eficaces para las manifestaciones reumáticas y menos
para las sistémicas. Hacen falta estudios que nos permitan diferen-
ciar mejor distintos fenotipos de la enfermedad y encontrar nuevos
biomarcadores para monitorizar la respuesta terapéutica.
Conflicto de intereses
No existen conflictos de interés en relación con esta publicación.
Santos Castañeda ha recibido ayudas de educación e investigación
de Abbvie, MSD, Pfizer y Roche. Miguel A. González-Gay ha recibido
ayudas de educación e investigación de Abbvie, MSD, Pfizer y Roche.
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