You are on page 1of 16

Referat

LESI PREKANKER KULIT

Oleh:
Azora Khairani Kartika, S.Ked.
04054821820119

Pembimbing:
dr. Inda Astri Aryani, Sp.KK

BAGIAN/DEPARTEMEN DERMATOLOGI DAN VENEREOLOGI


FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
RSUP DR. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
2018
HALAMAN PENGESAHAN

Referat

Judul
LESI PREKANKER KULIT

Oleh:
Azora Khairani Kartika, S.Ked.
04054821820119

Pembimbing:
dr. Inda Astri Aryani, Sp.KK

Telah diterima dan disetujui sebagai salah satu syarat dalam mengikuti ujian
kepaniteraan klinik senior di Bagian/Departemen Dermatologi dan Venereologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya/RSUP Dr. Mohammad Hoesin
Palembang Periode 30 April – 3 Juni 2018.

Palembang, 15 Mei 2018


Pembimbing,

dr. Inda Astri Aryani, Sp.KK


KATA PENGANTAR

Puji dan syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa atas kasih dan karunia-
Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan laporan tinjauan pustaka dengan judul
“Lesi Prekanker Kulit”. Penulis mengucapkan terima kasih kepada dr. Inda Astri
Aryani, Sp.KK selaku pembimbing yang telah membantu dalam penyelesaian
tinjauan pustaka ini. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada semua pihak
yang telah membantu dalam pengerjaan makalah ini.
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna. Oleh
karena itu, penulis mengharapkan segala saran dan kritik yang membangun. Akhir
kata, semoga laporan tinjauan pustaka ini dapat berguna bagi banyak orang dan
dapat digunakan sebagaimana mestinya.

Palembang, Mei 2018

Penulis
LESI PREKANKER KULIT
Azora Khairani Kartika, S.Ked
Bagian/Departemen Dermatologi dan Venereologi
FK Unsri/ RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang
2018

PENDAHULUAN
Lesi prekanker kulit merupakan kelainan pada kulit dengan
kecenderungan untuk berkembang menjadi kanker.1 Kanker kulit menempati posisi
pertama di Amerika Serikat dengan angka kejadian 40% dari seluruh kanker,
terhitung 20-30% pada ras Kaukasia, 2-4% pada ras Asia, dan 1-2% pada ras kulit
hitam.2 Kanker kulit yang paling sering terjadi adalah karsinoma sel basal (KSB),
karsinoma sel skuamosa (KSS), dan melanoma, dengan presentase ketiganya
sebesar 95% dari seluruh kanker kulit.3 Sebagian kasus kanker kulit sering
didahului dengan timbulnya lesi prekanker yang khas, namun kurangnya
kewaspadaan terhadap gambaran klinis perubahan lesi prekanker yang berujung
pada kejadian kanker kulit seringkali membuat prognosis menjadi buruk.
Diagnosis awal lesi prekanker kulit dapat membantu pecegahan menjadi
kanker kulit. Berdasarkan klasifikasi William Dubreuilh, lesi prekanker kulit
terbagi atas cutaneous horn, keratosis solar, xeroderma pigmentosum, keratosis
pada pekerja yang kontak dengan bitumen dan parafin, keratosis arsenik,
leukokeratosis membran mukosa, penyakit Darier, penyakit Bowen, penyakit
Paget, dan lentigo maligna.4 Lesi prekanker kulit yang berasal dari keratinosit
terbagi atas keratosis aktinik, keratosis arsenik, keratosis termal, keratosis
hidrokarbon, keratosis akibat radiasi kronik, keratosis reaktif, keratosis PUVA,
keratosis virus (papulosis Bowenoid dan epidermodisplasia verusiformis), penyakit
Bowen, eritroplasia Queyrat, leukoplakia, dan eritroplakia.1
Gambaran klinis lesi prekanker bervariasi antara lain ditemukan adanya
tanda-tanda keratosis, ulserasi, papul, dan nodul. Pada pemeriksaan histopatologi
ditemukan perubahan yang menyimpang dari polarisasi sel normal, nuklear
pleomorfisme, peningkatan mitosis, gambaran mitosis abnormal, dan kelainan
diferensiasi.4 Pengetahuan mengenai lesi prekanker penting untuk dapat

1
mendiagnosis sejak dini agar dapat dilakukan tatalaksana yang adekuat sehingga
bisa dilakukan proses penyembuhan yang lebih baik.5
Tatalaksana pada lesi prekanker kulit umumnya dengan alat atau bahan yang
dapat menghilangkan kelainan tersebut secara total, misalnya dengan pembedahan,
bedah listrik, bedah beku, bedah kimia, dermabrasi, salep 5-fluorourasil, dan
sebagainya. Prognosis dari hasil tindakan bergantung pada proses
penatalaksanaannya.3

LESI PREKANKER KULIT


Keratosis Aktinik
Keratosis aktinik merupakan kelainan kulit yang ditandai lesi hiperkeratotik
akibat perubahan sel epidermis. Neoplasma ini dapat berkembang menjadi
karsinoma sel skuamosa (KSS).4 Keratosis aktinik merupakan lesi prekanker yang
paling sering dijumpai dan diduga berhubungan dengan efek kumulatif sinar
matahari. Displasia kulit terjadi akibat terpajan sinar matahari kronis dan berkaitan
dengan penimbunan keratin berlebihan. 6
Faktor risiko keratosis aktinik antara lain usia tua, laki-laki, akumulasi
pajanan radiasi ultraviolet, dan faktor genetik. Faktor lain yang berpengaruh pada
keratosis aktinik adalah pasien dengan imunosupresi, penerima transplantasi organ
dan pasien yang menerima agen kemoterapi dan terapi tertentu.7 Akumulasi pajanan
sinar matahari dalam jangka panjang merupakan faktor paling penting yang
berkontribusi dalam perkembangan keratosis aktinik. Selain itu, orang-orang
dengan sindrom genetik tertentu, yaitu, albinisme dan xeroderma pigmentosum,
dan sindrom Rothmund-Thomson dan Bloom, berisiko lebih besar untuk terkena
keratosis aktinik.8
Radiasi ultra violet (UV) berperan pada perkembangan keratosis aktinik
menjadi KSS dalam dua cara, antara lain dengan menyebabkan mutasi dalam DNA
selular yaitu gen p53 sehingga menyebabkan pertumbuhan tak terkendali dan
pembentukan tumor, serta dengan bertindak sebagai imunosupresan seperti yang
dijelaskan pada gambar di bawah (Gambar 1).1

2
Epidermis
normal

Mutasi p53
Mutasi ras

Premaligna

Keratosis
aktinik

Mekanisme
apoptosis

Karsinoma
invasif

Mutasi kedua p53


Mutasi UV lainnya
Sinergi onkogen
Aneuploid
Delesi kromosom
Sitokin dan keratin abnormal

Gambar 1. Perkembangan mutasi gen p53 akibat pajanan sinar UV.1

Predileksi timbulnya keratosis aktinik pada permukaan kulit yang terkena


pajanan sinar matahari seperti wajah, leher, kulit kepala, dan ekstremitas. Tanda
dan gejala umum berupa gatal, rasa terbakar atau nyeri, pendarahan, dan krusta.3
Bentuk lesi keratosis aktinik menurut derajat Olsen terbagi menjadi empat, antara
lain derajat 1 dengan ciri makula eritem tanpa tanda hiperkeratosis, derajat 2 berupa
lesi hiperkeratosis warna kuning dengan dasar eritem, derajat 3 berupa lesi
hiperkeratosis warna kuning-kecoklatan yang tebal menyerupai tanduk, dan
terakhir kerusakan area yang luas apabila ditemukan beberapa lesi pada area dengan
dasar eritem yang luas.7

3
A B

C D
Gambar 2. Derajat klinis keratosis aktinik berdasarkan Olsen.
(A) derajat 1. (B) derajat 2. (C) derajat 3. (D) kerusakan area.7

Metode pengobatan keratosis aktinik berupa terapi target lesi, terapi topikal
dan terapi prosedural. Terapi bertarget lesi bisa dilakukan dengan metode krioterapi
nitrogen cair, kuretase dengan atau tanpa bedah listrik dan eksisi. Pemberian obat
topikal, antara lain solusio dan krim 5-fluororasil, krim imiquimod, serta gel
diklofenak 3%. Pengobatan secara prosedural antara lain dengan cryopeeling,
demabrasi, laser resurfacing, medium-depth chemical peel, depth chemical peel
dan terapi fotodinamik.8

Keratosis Termal
Keratosis termal merupakan lesi keratosis yang terdapat pada kulit akibat
paparan radiasi inframerah. Lesi ini berpotensi menjadi KSS. Paparan radiasi
inframerah dalam waktu lama dapat menimbulkan gambaran klinis berupa lesi
kemerahan sampai kecoklatan, terfiksasi, tebal, dan patch retikulasi. Gambaran lesi
ini disebut juga erythema ab igne.1
Gambaran histopatologi lesi ini menyerupai keratosis aktinik. Biopsi pada keratosis
termal dilakukan pada papul hiperkeratotik atau plak yang lama-kelamaan

4
berkembang menjadi patch erythema ab igne. Hal ini berguna sebagai konfirmasi
diagnosis dan progresivitas menjadi karsinoma sel skuamosa.4

Gambar 3. Erythema ab igne pada permukaan dorsal ekstremitas inferior.5

Tatalaksana pada keratosis termal dengan bedah eksisi, kuretase dengan atau
tanpa elektrokauter, cryosurgery, dan kemungkinan terapi laser. Pasien-pasien
dengan erythema ab igne harus menghindari paparan sumber panas, serta dilakukan
follow up secara rutin dengan pemeriksaan fisik untuk mengidentifikasi tanda-tanda
awal terjadinya keratosis termal atau KSS.9

Keratosis Arsenik
Keratosis arsenik merupakan lesi prekanker kulit yang berhubungan dengan
arsenisme kronik.9 Lesi ini berpotensi menjadi KSS invasif dan penyakit Bowen
insitu.10 Pekerja di lokasi pertambangan, pertanian, kehutanan, dan industri berisiko
tinggi untuk terpapar arsenik dan menderita keratosis arsenik.1
Arsenik terdapat pada senyawa organik maupun anorganik seperti pada tiga
potensial oksidatif yaitu metaloid, trivalent, dan tetravalent. Arsenik trivalent
merupakan bentuk paling umum dan berbahaya. Toksisitas senyawa tersebut
bergantung pada jaringan target, metabolisme, dan eliminasinya.1
Lesi diawali dengan munculnya papul pinpoint yang lebih mudah diraba dan
kemudian membesar dengan ukuran 2-10 mm dan berwarna kuning. Umumnya,
papul tersebut berlokasi di telapak tangan dan kaki akibat tekanan dan trauma
berulang. Keratosis arsenik juga dapat berupa papul eritem, berskuama, dan plak
pigmentasi. Periode laten berkembangnya penyakit ini sekitar 9-30 tahun. 10

5
A B
Gambar 4. (A) Keratosis arsenik di telapak tangan. (B) Keratosis arsenik di punggung.11

Keratosis Hidrokarbon
Keratosis hidrokarbon merupakan lesi prekanker yang terjadi pada individu
dengan jenis pekerjaan yang berisiko terpapar hidrokarbon aromatik polisiklik
(PAHs). Zat PAHs dihasilkan dari pembakaran dan penyulingan yang tidak
sempurna dari batubara dan gas alam. Zat ini dapat pula ditemukan pada tar, bahan
bakar minyak, minyak pelumas, dan aspal.1
Manifestasi klinis lesi ini dapat berupa papul, bulat sampai oval, berwarna
keabuan, dan mudah dihilangkan tanpa sisa perdarahan. Papul tersebut dapat
membesar membentuk verukosa hingga pada akhirnya berpotensi menjadi KSS
invasif. Lesi ini paling banyak ditemukan di daerah wajah, bibir atas, lengan bawah,
punggung kaki, tungkai bawah, dan genitalia seperti vulva dan skrotum.1
Gambaran histopatologi keratosis hidrokarbon serupa dengan keratosis
aktinik dan arsenik. Pada keadaan awal, sulit membedakan perubahan epidermis
antara yang jinak dan ganas.4

Keratosis Akibat Radiasi Kronik


Keratosis akibat radiasi kronik merupakan lesi prekanker yang disebabkan
oleh paparan radiasi ionisasi selama bertahun-tahun. Periode laten dari waktu
paparan hingga berkembang menjadi keratosis akibat radiasi kronik tergolong lama.

6
Beberapa penelitian melaporkan bahwa periode tersebut dapat mencapai 56 tahun.3
Kelompok individu yang berisiko menderita penyakit ini yaitu individu yang
terpapar sinar-X dan bekerja pada lingkungan radiasi. Bagian tubuh yang terpapar
sangat rentan mengalami keratosis, misalnya telapak tangan, telapak kaki, dan
permukaan mukosa.1
Keratosis akibat radiasi kronik memiliki gambaran berupa papul
hiperkeratotik atau plak. Lesi prekanker ini dapat berpotensi menjadi karsinoma sel
skuamosa invasif. Keganasan tersebut dapat berkembang menjadi multipel dan
rekuren dengan penyembuhan buruk.1 Pada gambaran histopatologi akan tampak
diskeratosis keratinosit dengan inti hiperkromatik dan mitosis abnormal. Selain itu,
terdapat pula hialinisasi kolagen, penebalan dan oklusi pembuluh darah, atipia sel
endotelial, dan destruksi unit pilosebasea.4

Gambar 5. Keratosis Akibat Radiasi Kronik.11

Keratosis Viral
Keratosis viral dikenal juga dengan kutil, dan disebabkan oleh Human
Papiloma Virus (HPV). Umumnya, ada dua jenis keratosis viral yang berpotensi
menjadi keganasan yaitu papulosis bowenoid dan epidermodisplasi verusiformis.1
a. Papulosis Bowenoid
Papulosis Bowenoid merupakan lesi prekanker kulit berupa papul dan plak
verukosa pigmentasi dengan gambaran histopatologi serupa dengan karsinoma

7
sel skuamosa insitu. Penyakit ini disebabkan oleh HPV subtipe 16, 18, 31, 35,
39, 42, 48, 51, dan 54.1
Lesi ini berwarna pink, coklat kemerahan, atau ungu. Secara histopatologi
tampak hiperplasia epidermis dengan atipia, kelainan maturasi, dan keratinosit
diskeratotik.12

Gambar 6. Papulosis Bowenoid.1

b. Epidermodisplasia Verusiformis
Penyakit ini merupakan kelainan genetik autosomal resesif yang
bermanifestasi pada anak dengan kutil menyerupai papul dan plak, datar, dan
konfluen.13 Lesi prekanker ini dapat disebabkan oleh infeksi HPV subtipe 5 dan
8. Lokus yang berperan terhadap epidermodisplasia verusiformis terletak pada
kromosom 17q25 dan mutasi pada dua gen dari regio yang sama (EVER1 dan
EVER2) telah diidentifikasi berhubungan dengan epidermodisplasia
verusiformis.1
Gambaran lesi pada epidermodisplasia verusiformis yaitu sejumlah papul
dan plak tipis, berwarna merah muda, dan datar menyerupai veruka plana, serta
konfluen, bersisik, dan berupa makula eritematosa atau hipopigmentasi mirip
tinea versikolor.13

8
Gambar 7. Epidermodisplasia Verusiformis.13

Penyakit Bowen
Penyakit Bowen merupakan karsinoma sel gepeng intraepidermal yang
mengenai kulit dan mukosa mulut. Penyakit Bowen berpotensi berkembang
menjadi karsinoma sel skuamosa. Penyebab pasti penyakit Bowen belum diketahui
secara jelas. Pajanan radiasi ultraviolet, arsenisme kronik, imunosupresif, pajanan
radiasi ion, dan infeksi HPV diduga berperan sebagai penyebab penyakit ini.1
Penyakit Bowen paling banyak terjadi pada usia 30-60 tahun. Tidak ada
perbedaan insidensi baik pada pria maupun wanita meskipun pada beberapa
literatur melaporkan angka kejadian pada perempuan lebih tinggi dibandingkan
laki-laki.10
Predileksi lesi prekanker ini banyak ditemukan pada jari-jari, badan, tungkai,
dan mukosa seperti mukosa vulva, vagina, cavum nasi, laring, dan anogenital.
Gambaran klinis penyakit ini dapat berupa eritem dengan batas tegas, ireguler,
lentikuler sampai plakat, nodul lentikuler dengan skuama atau krusta, menyerupai
plak psoriasis. Terkadang dapat pula terlihat permukaan hiperkeratotik dan
verukosa.9
Metode pengobatan penyakit bowen berupa terapi pembedahan dan destruktif,
terapi topikal, dan terapi ablasi no pembedahan. Terapi pembedahan dan destruktif
bisa dilakukan dengan cara: eksisi, pembedahan mohs mikrografik, kuretase

9
dengan/tanpa bedah listrik dan cryosurgery dengan nitrogen cair. Pemberian obat
topikal, antara lain krim 5-fluororasil dan krim imiquimod 5%. Terapi ablasi non
pembedahan bisa dilakukan dengan cara ablasi laser, radioterapi dan terapi
fotodinamik.9

A B

C D

Gambar 8. Penyakit Bowen (A) lesi berupa plak lebar pada kaki.1 (B) pada vulva, mukosa
vagina dan perianal. (C) pada jari tangan.9 (D) lesi psoriasiform dengan skuama,
hiperkeratotik, dan krusta hemoragik pada permukaan.10

Eritroplasia (Queyrat)
Eritroplasia merupakan squamous cell carcinoma in situ yang mengenai
permukaan mukosa dari penis pria yang tidak disirkumsisi. Sekitar 10% kasus
berkembang menjadi karsinoma sel skuamosa invasif. Faktor risiko terjadinya lesi
prekanker ini berupa higienitas buruk, penumpukan smegma, suhu panas, gesekan,
trauma, dan infeksi HPV khususnya subtipe 8 dan 16. Pria yang tidak melakukan
sirkumsisi dengan rentang usia 20-80 tahun juga berisiko mengalami eritroplasia
Queyrat dengan insidensi tertinggi terjadi pada dekade ketiga dan keenam.9

10
Gambar 9. Eritroplasia (Queyrat).9

Leukoplakia
Leukoplakia merupakan terminologi klinis yang menunjukkan predominan
lesi putih yang tidak dapat diangkat dari mukosa mulut saat dilakukan pengusapan.
Lesi prekanker ini paling sering terjadi pada mukosa oral dan berpotensi menjadi
KSS.1
Ada dua faktor utama yang berhubungan dengan leukoplakia yaitu
penggunaan tembakau dan kandidiasis. Penegakan diagnosis awal leukoplakia
yakni dengan mengobati terlebih dahulu kemungkinan infeksi kandida dan
menganjurkan untuk menghindari penggunaan produk yang berasal dari tembakau.
Apabila lesi tersebut hilang, maka dapat disimpulkan bahwa lesi tersebut bukan
leukoplakia sebenarnya. Adapun faktor risiko lainnya yaitu konsumsi alkohol,
riwayat infeksi HPV, dan riwayat karsinoma sel skuamosa oral.14
Leukoplakia oral dibagi menjadi dua subtipe yaitu leukoplakia oral homogen
dan nonhomogen. Pada leukoplakia oral homogen terdapat gambaran lesi putih,
permukaan rata, seragam, licin atau berkerut, dapat pula beralur atau berupa suatu
peninggian dengan penggiran yang jelas. Pada leukoplakia oral nonhomogen
ditemukan gambaran lesi yang berwarna putih dan lesi merah yang mungkin
ireguler dan rata, bernodul, ulseratif, atau verukosa.15

11
Gambar 10. Leukoplakia oral.15

Pengobatan lesi prakanker ini yaitu dengan pengangkatan lesi bila terdapat
displasia sedang hingga berat. Pengobatan dapat berupa bedah listrik, cryosurgery,
ataupun laser, bergantung dari luas serta derajat displasia yang terjadi.1

SIMPULAN
Lesi prekanker kulit merupakan kelainan pada kulit dengan kecenderungan
untuk berkembang menjadi kanker (ganas). Lesi prekanker kulit yang berasal dari
keratinosit terbagi atas keratosis aktinik, keratosis termal, keratosis arsenik,
keratosis hidrokarbon, keratosis akibat radiasi kronik, keratosis viral (papulosis
bowenoid dan epidermodisplasia verusiformis), penyakit Bowen, eritroplasia
Queyrat, dan leukoplakia. Lesi prekanker yang paling sering dijumpai adalah
keratosis aktinik dan penyakit Bowen. Masing-masing lesi prekanker memiliki
etiologi dan gambaran klinis yang berbeda. Keratosis aktinik disebabkan oleh
pajanan kumulatif sinar matahari, keratosis arsenik akibat pajanan arsenik kronik,
keratosis termal akibat paparan radiasi inframerah, keratosis hidrokarbon akibat
paparan hidrokarbon aromatik polisiklik, keratosis radiasi kronik akibat paparan
radiasi ion bertahun, keratosis viral disebabkan oleh HPV, dan penyakit Bowen,
eritroplasia Queyrat, serta leukoplakia belum diketahui penyebab pastinya. Lesi
prekanker tersebut sama-sama berpotensi menjadi karsinoma sel skuamosa (KSS).

12
DAFTAR PUSTAKA

1. Duncan KO, Geisse JK, Leffell DJ. Epidermal and Appendageal Tumors.
Dalam: Freedeberg IM, et al (editor). Fitzpatrick’s Dermatology in General
Medicine. 8th ed. Vol 2. New York: McGraw Hill Book Co; 2012. p.1261-1283.
2. Ishioka P, Marques SA, Hirai AT, Marques MEA, Hirata SH, Yamada S.
Prevalence of Precancerous Skin Lesions and Non-melanoma Skin Cancer.
Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro. 2009;25(5):965-971.
3. Ferrándiz C., Malvehy J, Guillén C, Ferrándiz-Pulido C, Fernández-Figuerasa
MT. Precancerous Skin Lesions. Actas Dermosifiliogr. 2017;108:31-41.
4. Meibodi NT, Nahidi Y, Javidi Z, Taheri AR, Afzalaghaee M, Jahanfakhr S. A
Clinicopathologic Study of Precancerous Skin Lesions. Iran J Dermatol 2012;
15: 89-94.
5. Quinn, AG, et al. Non-Melanoma Skin Cancer and Other Epidermal Skin
Tumours. Rook’s Textbook of Dermatology 8th Edition. 2010. p.2462-2650.
6. Siregar RS. Penyakit Prakeganasan dan Keganasan Kulit. Dalam Hartanto H
(editor). Atlas Berwarna Saripati Penyakit Kulit. Ed 2. Jakarta: EGC; 2004.
hal.281-298.
7. Keohane S, Kownacki S, Moncrieff G, Morton C, Peace J, Razzaque A, Shroff
N. Actinic (Solar) Keratosis Primary Care Treatment Pathway. Prim Care
Dermatol Soc. 2012:1-2
8. Carmen Cantisani, Federico De Gado, Martina Ulrich, Ugo Bottoni, Francis
Iacobellis, Antonio G. Richetta, Stefano Calvieri. Actinic Keratosis: Review of
the Literature and New Patents. J Inf and Alg Drug Disc. 2013;7:1-8.
9. James WD, Berger TG, Elston DM. Andrew’s Disease of the Skin, Clinical
Dermatology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders Co; 2006. p.640-645.
10. Duncan KO, Geisse JK, Leffell DJ. Epidermal and Appendageal Tumors.
Dalam: Freedeberg IM, et al (editor). Fitzpatrick’s Dermatology in General
Medicine. 7th ed. Vol 2. New York: McGraw Hill Book Co; 2008. p.1007-1027.
11. Fitzpatrick TB, Johnson RA, Klaus W, Suurmond D. Colour Atlas and
Synopsis of Clinical Dermatology. 7th ed. New York: McGraw-Companies;
2013. p.224-233.
12. Neill, BA, et al. A Case of Bowenoid Papulosis. J Am Acad Dermatol.
2011;64:176-183.
13. Latour, Irene, et al. Epidermodysplasia Verruciformis: A Pediatric Case
Report. J Am Acad Dermatol. 2015;72:332-340.
14. James WD, Berger TG, Elston DM. Andrew’s Disease of the Skin, Clinical
Dermatology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders Co; 2006. p.797-799.
15. Neville, BW, et al. Oral Cancer and Precancerous Lesions. CA Cancer J Clin.
2012;52:195-215

13