Stem Cell Reports
Perspectiva
Cánceres de mama de tipo basal: De Patología de Biología y Back Again
Barry Gusterson 1 , * y Connie J. aleros 2 , *
1 WolfsonWohl Centro de Investigación del Cáncer, Instituto de Ciencias del Cáncer, GlasgowUniversity, Garscube Estate, la conmutación por carretera, Bearsden, GlasgowG61 1QH, Escocia, Reino Unido
2 Terry Fox Laboratory, Agencia de Cáncer de Columbia Británica, Vancouver, BC, V5Z 1L3, Canadá
* Correspondencia: barrygusterson@btinternet.com (BG), ceaves@bccrc.ca (CJE)
https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2018.04.023
cánceres de mama humanos conocidos como '' de tipo basal '' son de interés debido a que
carecen de terapias eficaces y su biología es poco conocido. El término deriva basales-como de
estudios que demuestran la expresión de genes tumor pro fi les que incluyen algunas
transcripciones característicos de las células basales de la glándula mamaria humana adulta
normal y otros asociados con un subconjunto de células luminales normales. La elucidación de
los mecanismos responsables de la per fi les de los tumores de tipo basal es un área activa de
investigación. análisis molecular Ned fi Más re de las muestras de los pacientes y estrategias
genéticas para producir los cánceres de mama de novo a partir de fi nidas las poblaciones de
células mamarias normales de ratón han servido como un complemento útil para identificar
alteraciones de la vía pertinentes. Sin embargo, ambos también tienen limitaciones. A
continuación, se revisan algunas de las razones subyacentes, con el concepto unificador que
algunas células luminales normales tienen luminal y las características basales, así como
algunos emergentes nuevas vías de investigación.
Introducción
notables avances técnicos están mejorando nuestra comprensión de la biología de
mama humano normal y la identificación de las vías perturbados y mutaciones
implicadas en su transformación. Sin embargo, la falta de tratamientos eficaces para
el cáncer de mama diseminado sigue siendo un gran problema global. El examen de
este enigma revela varias explicaciones posibles. Estos incluyen numerosas lagunas
de conocimiento en la biología normal de la glándula mamaria humana, cómo se
desarrolla, y los mecanismos moleculares que controlan su crecimiento, la
diferenciación, la capacidad de respuesta de la hormona, y el envejecimiento. Otra
cuestión importante es la extensa heterogeneidad en las propiedades genéticas y
biológicas de los cánceres de mama las células malignas evidentes más íntimos
pacientes ya el momento del diagnóstico, y su continua evolución posterior ( Beca y
Polyak, 2016; Turashvili y Brogi, 2017 ). Esta diversidad, tanto dentro como entre los
cánceres de mama individuales, y la cantidad limitada de tejido disponible para el
análisis crean retos importantes todrawing inferencias retrospectivas sobre los
procesos celulares y moleculares que conducen a la generación de cualquier
población maligno individual. Estas preocupaciones se aplican en particular para los
análisis moleculares thatmay examinar los cambios en todo el genoma y
transcriptomes, pero se fromextracts de las poblaciones a granel derivan
generalmente. Evenwhen thesemethods se aplican a células individuales, los
números que en la actualidad pueden ser analizadas puede impedir la detección de
tipos de células responsables de la perpetuación de crecimiento presente tumor en
las frecuencias de <décimo 3 Células ( Luo et al, 2015.; Wei y Lewis, 2015 ). Además,
no lo hacen
1676 Stem Cell Reports j Vol. 10 j 1676-1686 j 5 de junio de, 2018 j ª 2018 El Autor (s). Este es un artículo de acceso abierto bajo la
licencia CC BY ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ).
eludir el problema de la heterogeneidad de las células tumorales debido a problemas de
muestreo. histopatología clásica ofrece una gran resolución de las características espaciales
de las muestras de tejido y las mediciones basadas en células de marcadores que distinguen
diferentes tipos de células normales. Sin embargo, la histopatología clásica también está
limitada en el número de marcadores que puede ser examinada y una incapacidad para
identificar las propiedades de salida de células funcionales.
La persistencia de características comunes reconocidos de la
tejido de origen de muchos tumores hace que sea probable que arisemight
esperarse tumores fromwhich la fi co tipo de células a aportar algunas
características consistentes vulnerables a sus derivados transformados. Este
concepto subyace en interés de la investigación continua para evaluar y explotar
esta posibilidad. Una estrategia atractiva ha sido createmice que desarrollan cáncer
de mama mediante ingeniería genética de tipos de células especí fi cos para los que
genes únicos rasgos de expresión se han identi fi cado. Cada vez más mejoras en
los tipos de manipulaciones moleculares disponibles para este propósito ahora están
agregando impresionante potencia y precisión a este enfoque genético hacia
adelante. Sin embargo, las notables diferencias en la estructura y regulación de las
células de ratón y de mama humano plantean limitaciones sobre lo que puede ser
extrapolada a partir de modelos de ratón ( Cardiff et al., 2017 ). Además, relacionando
la relevancia de los modelos de tumor mamario de ratón a sus homólogos humanos
requiere una amplia experiencia clínica.
Aquí, nos centramos una discusión de estas cuestiones con respecto a un
determinado grupo de mal pronóstico de cáncer de mama humano dentro de los
históricamente clasi fi cada patológicamente como '' triplenegative '' debido a la falta
de expresión de los receptores de estrógeno (ER), receptores de progesterona (PR)
, y de crecimiento epidérmico humano receptor del factor de 2 (HER2). El grupo de
interés se conoce como '' basal-como '' para acomodar el hallazgo confuso en ellos
de los transcritos asociados tanto con luminal y las células basales de la glándula
normal.
de fi niciones
Definiciones son la base de la ciencia en general y la biología en particular. En
ninguna parte hay más verdad en esta declaración que en los complejos campos de
desarrollo del tejido normal y oncología experimental y aplicada. Por ello, hemos
elegido para comenzar con las de fi niciones utilizadas aquí por varios términos
relacionados con los temas tratados, ya que han sido una fuente frecuente de
confusión en la literatura.
Stem Cell Reports
Perspectiva
Mamaria, glándula mamaria, y de mama
En ratones, el término '' glándula mamaria '' se usa comúnmente para referirse tanto a
las células epiteliales mamarias, así como sus tejidos de soporte de los alrededores.
En los seres humanos, la estructura correspondiente que normalmente se conoce
como el '' mama ''. En este caso, se utilizan los términos '' mamaria '' y de la glándula
mamaria en el contexto de tejido normal en ambas especies para referirse
exclusivamente a las células epiteliales que se encuentran encerrado dentro de la
membrana basal.
Tumor, neoplasia, y el cáncer
La falta de una precisa definición de malignidad ( Hanahan y Weinberg, 2011 ) Se
vuelve particularmente importante en los estudios que tratan de rastrear y
caracterizar la génesis y evolución de las poblaciones transformadas. El término ''
tumor '' se aplica a cualquier nudo creado por una acumulación anormal de células y
también se llama una neoplasia. Tal crecimiento anormal puede entonces estar más
lejos ed fi cación como benignos o malignos. Aquí, nos reservamos el uso del
término '' cáncer '' para referirse a poblaciones de células mamarias que se pueden
ver para mostrar la actividad invasiva y / o metastásico anormal. Sin embargo,
reconocemos que esto puede plantear un di fi dif a la evaluación de algunos
modelos de tumor de ratón cuando los animales tienen que ser sacri fi ced antes de
que los tumores generados han comenzado a mostrar propiedades invasivas o
metastásicas detectables. En tales situaciones, una opinión experta patología puede
ser útil para identificar las características citológicas que se sabe que están
asociadas con la actividad maligna en los cánceres de mama humanos.
Basales y mioepitelial
El término '' basal '' fue primero introducido para referirse a células en el epitelio
multicapa normal que se yuxtaponen al lado del estroma y / o la membrana basal.
También se ha utilizado para referirse a células que están situadas de manera
similar en una lesión benigna o maligna. En las glándulas mamarias de ratones y
seres humanos adultos, la mayoría de las células basales tienen características de
células musculares lisas. Estos incluyen la presencia de las proteínas contráctiles
(tales como la miosina y smoothmuscle actina [SMA]) que permiten a la glándula de
expresar la leche producida durante la lactancia abajo de los conductos y fuera del
pezón, de ahí la descripción alternativa de células mamarias basales como ''
mioepiteliales' ' Células ( Linzell de 1952 ). Cabe señalar, sin embargo, que las
secciones histológicas de la glándula mamaria normal que muestra las células que
contienen SMA como apareciendo para formar una capa continua, no significa que
todas las células en la capa basal tienen funciones idénticas o potencial proliferativo.
De hecho, hace más de 30 años una población de '' células basales-claro '' que
aparecían menos diferenciadas que la mayor parte de las células mioepiteliales de
la capa basal se identificó en micrografías electrónicas de la glándula mamaria
humana, y el hecho de que estas células tenían tanto epitelial (luminal-like) y las
características mioepiteliales, llevaron a los autores a proponer que podrían ser
precursores de las células mioepiteliales ( Smith et al., 1984 ).
De tipo basal
El término '' basal-como '' se introdujo en 2001 ( Sorlie et al., 2001 ) Para referirse a
un grupo de cánceres de mama humanos que comparten una firma de ARN que
incluye una alta expresión de citoqueratinas 5 y 17 (CK5 y CK17), laminina, y ácidos
grasos de proteína 7 de unión; es decir, proteínas que se encuentran en las células
basales pero no las células luminales de la glándula mamaria humana normal. Sin
embargo, esta denominación no pretende inferir un origen de tumores basales-como
de una célula mioepitelial ni una falta de expresión de genes asociados con células
luminales.
Tipos de células en la glándula mamaria normal humana
Se cree que la mayoría de los cánceres para representar poblaciones derivadas
clonalmente que han adquirido cambios determinados intrínsecamente en los
mecanismos que controlan la biología del tejido normal en el que surge un cáncer
dado. Por tanto, existe un gran interés en la comprensión de los diferentes tipos de
células que constituyen el adulto normal de la glándula mamaria humana y los
mecanismos que controlan su producción, diferenciación, y la pérdida, como base
para dilucidar las consecuencias de su perturbación que conducen a la génesis de
mama humano cánceres.
La glándula normalmammary en los seres humanos femeninos ratones adultos y
es una estructura epitelial bicapa continua que consiste de ramificación conductos
procedentes de un conducto central y que termina en alvéolos. Las capas celulares
internas y externas se denominan luminal y basal, respectivamente. Las células
dentro de cada capa expresan muchas proteínas, algunos compartidos, algunos
distinto, y algunas notablemente promiscua (ver Las tablas 1 y 2 ) ( Gusterson et al.,
2005; Gusterson y Stein, 2012; Howard y Gusterson, 2000 ). La expresión de ciertos
CKs que distinguen a las células en el luminal y capas basales de la glándula
adultmammary por lo tanto han sido marcadores útiles de estas células, aunque con
algunas excepciones notables. Por ejemplo, CK8 andCK18 aparece Tobe
consistentemente exclusivo de células luminales, pero CK5 y CK14, a pesar de su
designación como frecuente basal queratinas, también se observan en las células
luminales de las unidades terminales ductales lobular (TDLUs) de la glándula
mamaria humana normal ( Gusterson et al., 2005; Gusterson y Stein, 2012;
Santagata et al., 2014 ). En contraste, CK5 y CK14 no se expresan en las células
luminales en la glándula mamaria de ratón adulto, aunque dispersa CK14 + (Pero no
CK5 +) células luminales haber sido identificados en la glándula mamaria de ratón
en desarrollo antes del inicio de la pubertad ( Mikaelian et al., 2006 ). El compartieron
expresiónde CK5 andCK14 inadult humano, pero notmouse, basal y células
luminales TDLU es de particular relevancia debido a TDLUs se han implicado como
un sitio físico frecuente de origen de los cánceres de mama humanos ( Gusterson,
2009; Gusterson et al., 2005; Wellings et al., 1975 ). Muchas de las características
adicionales y las propiedades funcionales de humano adulto normal (y ratón) células
mamarias también han sido ahora identi fi. La mayoría de ellos han utilizado
Stem Cell Reports j Vol. 10 j 1676-1686 j 5 de junio de, 2018 1677
 Stem Cell Reports
Perspectiva

Tabla 1. marcadores utilizados para caracterizar diferentes Humano mamarias luminales y basales células mediante técnicas de inmunohistoquímica

Antígeno patrón de tinción Anticuerpo (Fuente y Clon Nombre)

CK5 / 6 fuerte tinción de las células mioepiteliales en conductos MAb de ratón D5 / 16B4

tinción veces variable de células en TDLU (pérdida de tinción mioepiteliales) sin tinción de
fibroblastos myo
tinción de las células luminales en algunas condiciones benignas reducida o

de vez en cuando negativa en DCIS-mio

CK14 fuerte tinción de las células mioepiteliales en los conductos de tinción a veces variable en TDLU conejo MAb SP53
(pérdida de tinción mioepiteliales) sin tinción de fibroblastos myo

tinción de las células luminales en algunas condiciones benignas reducida o

de vez en cuando negativa en DCIS-mio

cadena pesada de miosina fuerte tinción de las células mioepiteliales normales sin tinción de MAb de ratón SMMS-1

fibroblastos myo fi ninguna tinción de las células luminales puede ser

negativo en DCIS-mio en 10% de los casos

P63 fuerte tinción nuclear de todas las células mioepiteliales normales no mancha ratón MAb 4A4
myo fibroblastos o células luminales retenidos en DCIS-mio

CK8 y CK18 fuerte tinción de las células epiteliales luminales mantiene en condiciones MAb de ratón B22.1 y B23.1
benignas no tinción de las células mioepiteliales o fibroblastos myo fi

ER fuerte tinción de una subpoblación de células epiteliales luminales ninguna tinción de conejo MAb SP1
las células mioepiteliales o de fibroblastos myo

PR fuerte tinción de una subpoblación de células epiteliales luminales ninguna tinción de conejo MAb 1E2
las células mioepiteliales o de fibroblastos myo

CK, citoqueratina; MAb, anticuerpo monoclonal; TDLU, unidad lobular ductal terminal; Carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal en el lugar; mio, mioepiteliales.

clasificación de células métodos para aislar diferentes subconjuntos en un estado
viable en base a su expresión diferencial de los marcadores de superficie que
distinguen las células basales y luminales en tejido fijo (inmunomagnética o de
fluorescencia-activada Eirew et al., 2010; O'Hare et al., 1991; Visvader y Stingl, 2014 ). concierto con otros factores) in vitro, una propiedad compartida con algunas células
Estos típicamente explotan la expresión de CD44 (también denominado como
HERMES), CD90 (THY1), o CD10 (a la endopeptidasa neutra, también denominado
CALLA para el antígeno común asociada a linfocitos) en la superficie de las células
basales / mioepiteliales en comparación con células luminales y la expresión de
CD326 (epitelial molécula de adhesión celular [EpCAM]) o CD24 (antígeno estable
al calor) o CD133 (Prominin 1) en la superficie de las células luminales en
comparación con las células basales humano / mioepiteliales.
receptores tor (EGFR), que son mayores en el subconjunto CD49f + de células
luminales ( Pellacani et al, 2016.; Visvader y Stingl, 2014 ), Y están acoplados con
una capacidad selectiva para proliferar en respuesta a la estimulación de EGF (en
basales CD49f + ( Kannan et al., 2013, 2014 ). Curiosamente, el CD49f + EpCAM + células
luminales generan solamente progenie con características de células luminales,
mientras que el CD49f + células basales hacen tanto basal y la progenie luminal ( Raouf
et al., 2008 ). Sin embargo, sigue siendo desconocida en cuanto a si estas
potencialidades diferenciación de los progenitores luminales mamarios humanos
adultos normales se restringen de manera similar en vivo.

Las comparaciones de la progenitora que contiene y subconjuntos basales

Además, las células luminales humanos pueden subdividirse en base a su
co-expresión de CD49f ( un 6 integrina, pensado originalmente para ser un marcador
exclusivo de células basales) y Kit (el receptor para el factor de células madre,
también conocido como KIT-ligando). El humano CD49f + Kit + luminal células
(EpCAM + CD24 + CD133 +) de visualización obtenido de este modo características
moleculares muy diferentes y propiedades funcionales que las células luminales que
son CD49f y KIT DE . Estas incluyen diferencias en la expresión de crecimiento
epidérmico fac-
luminal humano han demostrado que el EGFR se expresa en niveles más altos en el
anterior ( Monaghan et al., 1995 ), Y bilineage potencial regenerativo de la glándula
mamaria en ratones inmunode fi ciente trasplantado es exclusivo de este último ( Eirew
et al., 2008; Lim et al., 2009; Nguyen et al., 2014b ). células luminales humanos en la
fracción progenitora enriquecida son también células frombasal distintas en su
posesión de los telómeros muy cortos, su fi ciente para iniciar una respuesta al daño
del ADN ( Kannan et al, 2013.; Kurabayashi et al., 2008 ).

1678 Stem Cell Reports j Vol. 10 j 1676-1686 j 5 de junio de, 2018

Stem Cell Reports
Perspectiva

Tabla 2. Los marcadores usados ​para aislar los diferentes subconjuntos de células viables mamario humano

Anticuerpo (Fuente y
Modelo superficie marcador de tinción Clon Nombre)

Antígenos expresados ​en células basales

integrina un 6 tinción prominente de dos poblaciones de células-ona (que se refiere como células basales) que expresa otras características de las mAb de rata

CD49f células basales y baja o ninguna tinción detectable de células con luminal cuenta con el otro expresa niveles más altos de los GoH3

marcadores de células luminales (EpCAM / CD24 / AC133 , etc.) y se considera parte de la población luminal (ver abajo)

comúnmente utilizado para aislar selectivamente todas las células mamarias que generan colonias in vitro

células mioepiteliales puros o mixtos ± células luminales in vitro y las glándulas bicapa regeneran
en vivo se derivan exclusivamente de las células CD49f + que carecen de marcadores luminales

CALLA tinción positiva y negativa de solapamiento con el patrón de tinción CD49f MAb de ratón
CD10 HI10A

THY1 tinción positiva y negativa de solapamiento con el patrón de tinción CD49f MAb de ratón

CD90 5E10

HERMES tinción positiva y negativa de solapamiento con el patrón de tinción CD49f también se utiliza como un MAb de ratón

CD44 marcador positivo putativo de células madre de cáncer de mama BJ18

Antígenos expresados ​en células luminales

EpCAM tinción prominente de dos poblaciones de células-ona (que se refiere como células luminales) que expresa otras características de las células MAb de ratón

CD326 luminales y células de baja o ninguna tinción detectable de con características basales 9C4

el otro (denominado como progenitores luminales) expresa niveles más altos de los marcadores de células basales (CD49f / CD10 / CD90 /

CD44, etc.), es exclusivamente Kit + y contiene todas las células que generan colonias de células luminales exclusivamente in vitro

HSA tinción positiva y negativa de solapamiento con el patrón de tinción de EpCAM también se utiliza como un marcador negativo putativo de ratón MAb
CD24 células madre de cáncer de mama dentro de la población CD44 + 32D12

prominin tinción positiva y negativa de solapamiento con el patrón de tinción de EpCAM MAb de ratón

CD133 AC133

MUC1 tinción positiva y negativa de solapamiento con el patrón de tinción de EpCAM MAb de ratón

CD 214D4

KIT DE tinción positiva y negativa de solapamiento con la tinción CD49f dentro de la EpCAM + población MAb de ratón

CD117 104D2

MAb, anticuerpo monoclonal.

Las células en este subconjunto también contienen, y son resistentes a, mayores
niveles de especies reactivas de oxígeno, que resulta en su acumulación de daño
oxidativo del ADN detectable ( Kannan et al., 2014 ). transcriptome datos globales
epigenómicos y profundos integrales subrayan aún más las diferencias biológicas
exhibidas por estos tres fenotipos de las células mamarias humanas normales: es
decir, EpCAM + células luminales con y sin superficie CD49f, y EpCAM células
basales que son también CD49f + ( Kannan et al, 2013.; Lim et al., 2009; Pellacani et
al, 2016.; Raouf et al., 2008 ). En los ratones, las células primera mamarias para
surgen en las características embrión exposición de células basales mamarias de
ratón adulto ( Makarem et al, 2013b.; Pico et al., 2012 ). Sólo más tarde, alrededor
del momento del nacimiento, lo hacen con las células luminales distintos programas
se hacen evidentes. La glándula mamaria de ratón se convierte entonces similar a la
glándula humano adulto en su contenido de
subconjuntos distintos de células basales, con y sin propiedades clonogénicas, y
una subdivisión análogo del compartimiento luminal en células luminales no
clonogénicas, así como un subconjunto fenotípicamente separable con algunas
propiedades de las células basales y la actividad clonogénico luminal in vitro
( Makarem et al., 2013a, 2013b ). En el ratón, también hay evidencia ahora fuerte que
algunas células luminales en la pantalla glándula mamaria capacidad
autosustentable linaje restringido a largo plazo para adultos en vivo ( Wang et al,
2017.; Wuidart et al., 2016 ).
Molecular identificación de cánceres de mama humanos de tipo basal
cánceres de mama humanos se clasifican histológicamente fi cado sobre la base de
características morfológicas y microscópicas brutos. exactitud pronóstico se mejora
aún más mediante la evaluación de

Stem Cell Reports j Vol. 10 j 1676-1686 j 5 de junio de, 2018 1679


marcadores de proliferación y diferenciación, y anomalías nucleares, especiallywhen
estas características se combinan con una evaluación de la extensión de la
propagación del tumor ( Green et al., 2016 ). Estos criterios no son predictivos de los
resultados del tratamiento fi específicas, además de la extensión de la cirugía y / o
radioterapia. Los ensayos clínicos que implican miles de pacientes han establecido
la utilidad de los anticuerpos definido de que detectan ER y PR, así como HER2 en
secciones de tejido de cáncer de mama de los pacientes utilizando puntos finales
apropiados, permitiendo así la identificación de los pacientes que puedan
beneficiarse de endocrina o la terapia con Herceptin. Sin embargo, sigue habiendo
una 15% de variabilidad -20% reconocido en la inmunohistoquímica (IHC) resultados
obtenidos en diferentes centros clínicos principales ( McCullough et al., 2014 ), Lo
que subraya el problema inherente en el uso de estos marcadores para la
clasificación tumor fi cación.
En 2000, Perou y sus colegas informaron de la capacidad de expresión de ARN
global más objetiva y completa analiza para subdividir los cánceres de mama en
cinco diferentes subgrupos ( Perou et al., 2000 ). Estos fueron nombrados normal
como, luminal A, luminal B, enriquecida en ERB2 HER2 /, y basal, similitudes
reflejando con transcripción pro fi les y propiedades de la proteína disponibles para
luminal humano normal y las células mamarias basales. Este informe fue recibido
como el comienzo de una nueva era de diagnóstico molecular más objetivos en el
cáncer de mama, y, dentro de 4 años, una prueba molecular primera explotación de
este enfoque (Oncotype DX) se introdujo clínicamente ( Cronin et al., 2004 ).
Dieciocho años más tarde, es interesante reflexionar que los análisis de las
muestras de tejido de cáncer de mama a partir de 42 individuos en el artículo
original ( Perou et al., 2000 ) Y 115 casos al año más tarde ( Sorlie et al., 2001 )
Fueron su fi ciente para identificar cinco grupos principales de cánceres de mama
con significativamente diferentes expectativas de supervivencia utilizando terapias
disponibles. Ahora, el mismo grado de precisión de pronóstico se puede obtener
usando un ensayo de expresión de 50 genes (PAM50) ( Nielsen et al, 2014.; Parker
et al., 2009 ). Por tanto, estos hallazgos continúan para estimular el interés en la
identificación de cambios útiles utilizando enfoques moleculares clínicamente.
Tal vez, en retrospectiva, podría haberse esperado que los cambios
transcripcionales críticos necesarios para lograr una resolución equivalente a la de
un transcriptoma mundial serían reflejar la importancia de las vías alteradas ya se
sabe que están asociados con diferentes pronósticos; es decir, la proliferación
celular, la hormona de respuesta, y la señalización de ERB2 ( Russnes et al., 2017 ).
Los 2016 directrices de la ASCO afirman que la utilidad clínica de la prueba PAM50
se limita a la identificación de pacientes con ER / PR +, HER2 (y nodo) cánceres de
mama gramnegativas, en conjunción con otras variables patológicas, para guiar las
decisiones sobre el uso de adyuvante sistémico terapia ( Harris et al., 2016 ). Este fi
cios con la observación de que todos los cinco de los subgrupos nidas
transcripcionalmente de fi son heterogéneos en términos de expresión de ER, PR y
HER2.
1680 Stem Cell Reports j Vol. 10 j 1676-1686 j 5 de junio de, 2018
Stem Cell Reports
Perspectiva
La mayoría de los cánceres de mama clasi fi ed transcripcionalmente como
luminal A o luminal B son ER +, el grupo luminal B que se distingue por una
actividad proliferativa más alta y un peor pronóstico. Sin embargo, todos los grupos
se incluyen ambos casos + y ER ER. Del mismo modo, el 34% del subgrupo clasi fi
ed transcripcionalmente como enriquecido-HER2 son HER2 ( Prat et al, 2013.; Prat y
Perou, 2011 ). También es importante tener en cuenta que ninguno de los métodos
disponibles '' ómicas '' superar el reto de interpretar el potencial signi fi cación de intra
heterogeneidades tumorales. Esto ha sido recientemente demostrado prolongar a
cationmethods fi caciones moleculares con la demostración de una re-asignación
15% de luminales subgrupos de análisis separados de dos biopsias de la misma
tumor ( López-Knowles et al., 2016 ).
El grupo identi fi ed transcripcionalmente como basal-como ( Gusterson de 2009 )
Consiste principalmente (80%) de los cánceres también referido como triple negativo
porque no contienen células que expresan ER, PR, o HER2. Histológicamente,
estos tumores son también en general ya clasificados como de alto grado, que
también es predictivo de un mal pronóstico. Un subgrupo de cánceres de mama
basal-al igual (30% de los cánceres de triple negativas) llamado '' claudin-bajo '' se
identificó en 2010 por su elevada expresión de los marcadores indicativos de
transición epitelial a mesenquimal, genes de respuesta inmune, y ' 'Células madre ( Prat
et al., 2010 ).
Sin embargo, en la mayoría de los cánceres de mama basal-como, la expresión
de dos rasgos característicos de las células basales normales, CD10 y / o SMA, es
baja o ausente ( Livasy et al., 2006; Santagata et al., 2014 ). Por tanto, esta
discrepancia ha planteado la cuestión de si las células en al menos algunos de
estos tumores pueden ser más como ciertos luminales células, ya sea los de TDLUs
que producen algunos de los llamados CKs basales o células mamarias humanas
normales de fi nido fenotípicamente como progenitores luminales por su
co-expresión de CD49f y EpCAM. Como discussedabove, estas células subsetof
alsocontaincells luminales con actividad proliferativa y otras características thatmight
predisponen themto transformación ( Kannan et al., 2013, 2014 ). Por otra parte, la
falta de CD10 y SMA en los cánceres de mama de tipo basal podría reflejar la
activación de los mecanismos responsables para el desarrollo de metaplasia
escamosa que alsoderegulate ofCKexpression de control ( Gorski et al., 2010 ). Un
punto importante a recordar acerca todas de las define transcripcionalmente de
subgrupos de cánceres de mama humanos es su alto grado de heterogeneidad
tanto en el nivel celular y molecular. Esto es evidente no sólo entre los pacientes
con tumores del mismo subtipo molecular ( Prat y Perou, 2011 ), Y diferentes
regiones del mismo tumor ( López-Knowles et al., 2016 ), Pero también en muestras
de tumor del mismo paciente obtenido en diferentes momentos. Por lo tanto, aunque
los enfoques basados ​en la transcripción ofrecen re fi nida pronóstico, no han
reemplazado dependencia de los métodos históricos de anticipar la respuesta al
tratamiento con terapias establecidas.
Stem Cell Reports
Perspectiva
estudios de secuenciación de ADN ahora parecen ofrecer un gran potencial para
ayudar a abordar estas cuestiones, así como para identificar nuevas dianas
terapéuticas y estrategias de tratamiento. Las ventajas de la secuenciación del ADN
para el análisis de los cánceres de mama de los pacientes comenzaron a comandar
attentionwhenmutations significativas en 40 genes y 73 combinaciones de genes
mutados fueron implicados a partir de estudios de 100 genomas del cáncer de
mama ( Stephens et al., 2012 ). análisis de ADN subsiguiente de 2.433 cánceres de
mama habilitados subtipos clínicamente relevantes adicionales para ser identi fi ( Pereiraexpresión del receptor de la hormona, de alta proliferación, y una expresión
et al., 2016 ), Y la secuencia wholegenome de 560 cánceres de mama reveló grupos
definida por mutacional per fi les que tenía implicaciones de supervivencia ( Nik-Zainal ser clasificados como basal-similares.
et al., 2016 ). Una revisión reciente de la estratificación de cationes de los cánceres
de mama en las dos sub-tipos biológica y clínicamente distintas ha mostrado
diferentes ERS Clasi fi ser solapamiento y por lo tanto complementaria,
probablemente más útil desplegado en el futuro como enfoques integrados ( Russnes
et al., 2017 ).
El hecho de que los análisis moleculares se están convirtiendo aplicable a células
individuales para resolver la heterogeneidad de genomas celulares dentro y entre
los cánceres de mama es también de gran interés ( Brady et al, 2017.; Casasent et
al, 2018.; Gao et al, 2017.; Gupta y Somer, 2017 ). Análisis de circulatingDNA es
asimismo una importante tecnología emergente para abordar el mismo tema ( Cheng
et al, 2018.; Zivanovic Bujak y Dawson, 2018 ).
Los tumores de mama humanos con características basales
Sorlie et al. (2003) demostraron que los tumores que surgen en el mutante BRCA1 portadores
tumores deficiente de, tanto a nivel patológico y según la evaluación de PAM50 ( Molyneux
están predispuestos para mostrar una expresión génica basal-como pro fi le, aunque
la mayoría de los cánceres de mama que surge en los portadores de una BRCA1 mutación
luminales ratón, a diferencia de sus homólogos humanos, no expresan CK14. Por lo
no tienen características histológicas únicas ( Lakhani et al., 2000 ). Sin embargo, los
cánceres de mama llevar BRCA1 mutaciones han llegado a ser asociada con una
patología en particular, se refiere a carcinoma medular como, a pesar de que sólo el
13% de BRCA1 tumores asociados tienen una medular clínicamente reconocida o
patología medular atípico ( El cáncer de mama Vinculación Consorcio, 1997; Lakhani
et al., 1998 ). Además, carcinomas medulares más (77%) no muestran una mutación
en BRCA1. los cánceres de mama humano en el que la BRCA1 gen está mutado
generalmente contienen una alta proporción de la proliferación de células que
carecen de ER, PR, y HER2, y expresar CKs basales (CK5 / CK14 y CK17), pero no
CD10 o SMA. En conjunto, estas características sugieren un fenotipo que es una
reminiscencia del subconjunto progenitora luminal. Esta inferencia se ve apoyada
por el hallazgo de que este compartimiento se amplía de forma selectiva en los
portadores de un mutante BRCA1 gen ( Lim et al., 2009 ), Y comparte propiedades de BRCA1
adenomyoepitheliomas ( Liu et al., 2007 ).
los cánceres de mama asociado producido en modelos de ratón, como se discute a
continuación ( Molyneux et al., 2010; Molyneux y Smalley, 2011 ).
Adenomyoepitheliomas con bien de fi luminal Ned, así como componentes
basales son extremadamente raras en los seres humanos, y en su mayoría benigna
( Hoda et al., 2014 ). Los tumores compuestos enteramente de células con
características mioepiteliales también se han descrito y se conocen como
Mioepiteliomas ( Hoda et al., 2014 ). La metaplasia escamosa (diferenciación similar a
la piel con o sin elementos sebáceas) es a veces evidente en cánceres de mama
humanos pobremente diferenciados clasificados como triple negativo. La falta de
asociada de CKs basales en todos estos tumores escamosos han contribuido a su
Genéticamente modificados modelos de ratón de cáncer de mama con
características basales
La mayoría de mousemodels de cáncer de mama generan tumores altamente
proliferativas que son ER y HER2 . por lo que se refieren con frecuencia como
modelos de cánceres de mama humanos de tipo basal. Sin embargo, dadas las
diferencias conocidas en la estabilidad de los programas de linaje en células
mamarias normales a partir de las dos especies, y las diferentes condiciones
requeridas para inducir la proliferación de ratón y células basales humanos
in vitro ( Makarem et al., 2013a, 2013b ), Se puede prever que la misma perturbación
genética también puede no tener efectos idénticos en ambas especies.
Un ejemplo es la capacidad informado de una deleción dirigida de BRCA1 en las
células luminales ER en BLG-Cre BRCA1 f / f p53 + /
ratones para producir principalmente CK14 + tumores que se asemejan humana BRCA1
et al., 2010; Molyneux y Smalley, 2011 ). Sin embargo, las células normales
tanto, la expresión de CK14 en estos maligno
BRCA1 / células de ratón podrían argumentar en contra de su origen celular luminal,
aunque esta inferencia es apoyada por la dependencia de estos tumores en la
expresión de Kit ( Regan et al., 2012 ), Que es un marcador único del subconjunto
luminal progenitor en ambas especies. Por tanto, es posible que la expresión de
CK14 se vuelve anormalmente activada en BRCA1 suprimido
BLG-Cre BRCA1 f / f p53 + / células luminales ratón. Curiosamente, en ausencia de BLG-Cre,
Se obtuvieron adenomyoepitheliomas y carcinomas adenoescamosos. Los cánceres
de mama generan en una CK14-Cre BRAC1 f / f / p53 f / f ratón también se encontraron
para ser similar a humana BRCA1 tumores deficiente de, con un ser minoritarios
Hay un número creciente de otros modelos de tumores de ingeniería genética en
ratones que llevan cierta semejanza con los adenomyoepitheliomas humanos
recurrentes raras y contienen con frecuencia elementos escamosas. Los ejemplos
incluyen tumores de ratón que surgen como resultado de la introducción de un
oncogénico PIK3CA ( H1047R) gen ( Koren et al, 2015.; Molyneux et al., 2010; Van
Keymeulen et al., 2015 ) como
Stem Cell Reports j Vol. 10 j 1676-1686 j 5 de junio de, 2018 1681

así como BRCA1 supresión. mutación dirigida de PIK3CA en las células luminales
ratón genera carcinomas adenoescamosos, así como adenomyoepitheliomas ( Meyer
et al., 2011, 2013 ) Con cierto parecido con adenomyoepitheliomas humanos
recurrentes raros ( Hoda et al., 2014 ). Sin embargo, en los tumores de ratón, a
menudo hay una mezcla de adenomioepitelioma y de células escamosas elementos
no evidentes en manera similar clasi fi ed tumores humanos. Las mutaciones en PTEN Avariety de inmunodeficiencia cientmice que apoyan el crecimiento de los
en ratones también producir adenomyoepitheliomas mamarias ( Couto et al, 2012.;
Dourdin et al., 2008 ) Que son clasificados como benignos ( Cardiff et al., 2000 ) Y son al., 2017 ). Estos incluyen larga duración, pero muy inmunode fi ciente, los ratones
parte del espectro hamartoma asociado con mutaciones de PTEN.
En los ratones, los tumores adenoescamosos con metaplasia escamosa tienen
una estructura similar a la piel Ned fi claramente de en algunas zonas, con la
expresión de CKs escamosas que incluyen CK5. Histológicamente, los elementos
escamosas parecen estar derivados de elementos basales que producen
estructuras glandulares de doble capa, así como metaplasia escamosa, a menudo
dentro de la misma muestra. Sin embargo, las células basales en las áreas
escamosas carecer de SMA, mientras que los componentes glandulares
generalmente tienen una estructura de dos capas con una capa mioepitelial obvio
de células que expresan CK5, CK14, y SMA ( Koren et al, 2015.; Van Keymeulen et
al., 2015 ). Adenomyoepithelial tumores producidos en ratones tienen una fi capa
mioepitelial Ned muy bien-de, con las características que sugiere que son al final
benigna del espectro, ya sea con la presencia o ausencia de SMA en la capa basal.
Sin embargo, su evaluación con un equivalente de ratón de la PAM50, u otro
conjunto de genes utilizado para clasificar los cánceres de mama humanos, produce
una designación luminal-como, en gran parte debido a su positividad ER. Sin
embargo, el hecho de que estos tumores de ratón derivados experimentalmente
dados tal designación tienen características benignas apunta a la necesidad de
precaución en la extrapolación de similitudes con los cánceres de mama humanos
asignados el mismo transcripcional clasificacion. Una composición di fi dif para el
experimentador es que los ratones en los que se presentan tales tumores a menudo
tienen que ser sacri fi ced antes clara evidencia ofmalignancyhas aparecieron,
impidiendo así la evaluación de un patobiología que pueda aparecer después de un
crecimiento tumoral más prolongado. También es importante apreciar que todos los
modelos anteriores producen una amplia gama de tipos de tumores.
Estos ejemplos ilustran el alcance restringido de modelos tumorales de ratón
actuales en recrear el espectro de cánceres de mama humanos define como
basal-similares. Las posibles explicaciones para esta situación son las diferencias
entre especies en la expresión fi ciudad linaje específico de ciertas CK. Sin
embargo, los usos productivos de modelos genéticamente de fi tumorales de ratón
Ned para analizar las respuestas de tratamiento ilustran su poder para revelar
cambios programáticos en la expresión de genes pro fi les y las respuestas de las
poblaciones de células transformadas producidas ( Cene andDeng, 2013 ). Un
ejemplo es la capacidad de PIK3CA para activar un programa de diferenciación
inmouse multipotentes
1682 Stem Cell Reports j Vol. 10 j 1676-1686 j 5 de junio de, 2018
Stem Cell Reports
Perspectiva
células mamarias que aparecen normalmente linaje luminal restringida ( Koren et al,
2015.; Van Keymeulen et al., 2015 ).
Ventajas y advertencias en el modelado de la génesis de los cánceres de
mama humanos
trasplantes de células humanas normales y transformadas ahora existir ( Walsh et
que carecen todos los B, T y tipos de células killer naturales del linaje, y cuya
macrófagos tienen una función fagocítica comprometida. Su uso ha permitido a las
células mamarias humanas normales y malignas con amplia en vivo actividad
regenerativa para ser caracterizado parcialmente ( Eirew et al., 2008; Lim et al.,
2009; Nguyen et al., 2014A, 2014b ). Tales experimentos de trasplante han servido
como una base importante Formore análisis recientes de las poblaciones de células
trasplantadas de cáncer de mama de los pacientes, sobre todo para correlacionar la en
vivo respuestas de crecimiento obtenidos con el estado mutacional y / o el
tratamiento de las células trasplantadas ( Bruna et al, 2016.; Byrne et al, 2017.;
Dobrolecki et al, 2016.; Eirew et al, 2015.; Gao et al, 2015.; Nguyen et al., 2014A ).
Otro enfoque para el análisis de eventos de controlador en el proceso de
transformación celular mamaria humana explota métodos de xenotrasplante
similares para identificar tumores creados de novo mediante la mutación de las
células mamarias aislados directamente a partir de tejido de mama humana normal.
Esta estrategia combina las ventajas históricamente explotadas en modelos de ratón
genéticamente modificados de empezar con un de fi subconjuntos definidas de
células y después la introducción de mutaciones conocidas en ellos de modo que
los cambios posteriores a continuación, pueden ser rastreados con el tiempo. El uso
de las células humanas normales como los objetivos iniciales también pasa por las
advertencias de las diferencias entre especies modelos inherentes inmouse. El
advenimiento de los vectores lentivirales que pueden entregar múltiples cargas
útiles genéticos a alta e fi ciencia en tipos de células mamarias humanas primarias
ahora ha hecho este enfoque es factible, aunque el número de modelos de éxito
permanece muy limitado ( Keller et al, 2012.; Morel et al, 2017.; Nguyen et al, 2015.;
Proia et al., 2011 ). Destacando la promesa de este enfoque es el reciente
descubrimiento de la velocidad, reproducibilidad, y e fi ciencia con la que los
cánceres de mama humanos en serie trasplantables ahora pueden ser producidos a
partir de células mamarias humanas normales transducidas con KRAS G12D ( Nguyen
et al., 2015 ). Curiosamente, los tumores iniciales obtenidos son policlonales y
morfológicamente muy heterogéneo sin basal dominante,-basal similares, o
características luminales evidente a partir de los análisis de IHC. Además, no hay
signi fi diferencias signifi se han encontrado hasta la fecha en la diversidad de tipos
de células que contienen, o su tasa de crecimiento o la progresión maligna cuando
deriva por separado de purificó normales progenitor luminal humano o subconjuntos
basales. Por otro lado, una observación importante ha sido el origen separado de
las células
Stem Cell Reports
Perspectiva
ya sea que estén en serie trasplantable, lo que sugiere esta última propiedad puede
ser una adquisición tardía.
conclusiones
La mayoría de los cánceres humanos re fl ectmany de las características distintivas
del tejido fromwhich surgió el cáncer. De hecho, esta es generalmente la primera
línea de fi de su clasi fi. La mayoría de los cánceres humanos son también clonal
(es decir, que surgen de una sola célula dentro del tejido de origen) y muestran la
variación de retención de tipos específicos de células dentro de ese tejido a pesar
de un proceso de diferenciación característicamente perturbado. Estas
observaciones han llevado a interés en identificar la célula de origen de los cánceres
de mama experimentalmente creados con la expectativa de que La identificación de
características críticas retenidas podría facilitar el descubrimiento de nuevos
tratamientos más penetrante activos. Al mismo tiempo, las características más
destacadas de las células malignas oftenmistakenly se han asumido para reflejar las
de la célula de origen, así como aquellas células capaces de sostener el crecimiento
adicional del tumor. La leucemia mieloide crónica es un ejemplo clásico para el que
la célula prominente en el clon es un divisor no de neutrófilos, pero la célula de
origen es una célula multipotente que también genera los eritrocitos y las plaquetas
hasta que todas esas vías se suprimen en la fase de explosión terminal del la
enfermedad ( Clarke andHolyoake, 2017 ). El uso de las características de la
población dominante fue adoptada de manera similar cuando se generaron los datos
del transcriptoma primeros para los cánceres de mama humanos. Pero esta
terminología operativa no se debe suponer para identificar las diferencias de tipo
celular-mercantiles en la célula de origen, o incluso el punto de bloqueo
diferenciación ( Stingl y Caldas, 2007; Visvader y Stingl, 2014 ). La conciencia de esta
situación ha aumentado el interés en los modelos de fi nida en el que el proceso de
tumorigénesis puede ser seguido en una moda hacia adelante. Al mismo tiempo, se
está convirtiendo claro que tales modelos requieren una atención creciente a ser
dado a su caracterización, particularmente a la luz de las discrepancias conocidas
entre el desarrollo y diferenciación de ratón normal y las células mamarias humanas.
Esto incluye la necesidad de un examen exhaustivo de las características
patológicas de los tumores producidos, así como la necesidad de análisis
moleculares par a las mediciones funcionales de potencial de crecimiento.
cánceres de mama humanos ahora descritos como basal-como son un ejemplo
típico de un grupo de tumores humanos donde los tratamientos y métodos más
eficaces para identificar anterior-estadio de la enfermedad son muy necesarios. Los
experimentos diseñados para inferir la evolución y el origen potencial de tales
tumores de análisis retrospectivo de muestras de pacientes, así como cada vez más
potentes de novo modelos de ratón o células humanas, ofrecen enfoques
complementarios, cada uno con advertencias y limitaciones que acompañan. Sin
embargo, el uso de terminología más precisa y consistente, junto con el aumento del
conocimiento de las propiedades y la regulación de
células mamarias humanas normales, y análisis moleculares e histopatológicas
definidas cada vez re fi de las células individuales y fenotipos, deben avanzar el
ritmo al que se pueden generar nuevos conocimientos críticos.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Apoyo a la preparación de esta revisión fue proporcionada por subvenciones a C. Cornisas de la
Canadian Cancer Research Institute (concesión no. 702294), la Sociedad de Investigación /
Institutos Canadienses de Investigación en Salud Cáncer (concesión no. 22416) y la British
Columbia Cancer Fundación. Los autores agradecen a R. Cardiff (Universidad de California,
Davis, CA), G. Wahl (Salk Institute of Biological Sciences, La Jolla, CA), Lousie Jones (Barts
Cancer Institute, Londres, Reino Unido), y los miembros de los aleros 'laboratorio para útiles
comentarios.
Referencias
Beca, F., y Polyak, K. (2016). la heterogeneidad intratumoral en el cáncer de mama. Adv. Exp.
Medicina. Biol. 882, 169-189 .
Brady, SW, McQuerry, JA, Qiao, Y., Piccolo, SR, Shrestha, G., Jenkins, DF, Capa, RM,
Pedersen, BS, Miller, RH, Esch, A., et al. (2017). La lucha contra la evolución de fenotipos
subclonales cancerosas resistentes. Nat. Commun. 8, 1231 .
El cáncer de mama Vinculación Consortium (1997). Patología del cáncer de mama familiar:
diferencias entre los cánceres de mama en portadoras de mutaciones BRCA1 o BRCA2 y casos
esporádicos. Lanceta 349,
1505-1510 .
Bruna, A., Rueda, OM, Greenwood, W., Batra, AS, Callari, M., Batra, RN, Pogrebniak, K.,
Sandoval, J., Cassidy, JW, Tufegdzic-Vidakovic, A., et al . (2016). Un banco biológico de los
explantes de cáncer de mama con heterogeneidad intra-tumor conservado a la pantalla
compuestos contra el cáncer. Celda 167, 260-274.e22 .
Byrne, AT, Alferez, DG, Amant, F., Annibali, D., Arribas, J., Biankin, AV, Bruna, A., Budinska, E.,
Caldas, C., Chang, DK, et al. (2017). Interrogar a los problemas abiertos en la medicina de
precisión con xenoinjertos de cáncer derivadas del paciente. Nat. Rev. Cancer 17, 254-268 .
Cardiff, RD, Anver, MR, Gusterson, BA, Hennighausen, L., Jensen, RA, Merino, MJ, Rehm, S.,
Russo, J., Tavassoli, FA, Wake campo, LM, et al. (2000). La patología mamaria de ratones
genéticamente modificados: el informe de consenso y las recomendaciones de la reunión de
Annapolis. oncogén 19, 968-988 .
Cardiff, RD, Jindal, S., Treuting, PM, Going, JJ, Gusterson, B., y Thompson, HJ (2017). glándula
mamaria. En comparativo Anatomía e Histología: un ratón, rata y Atlas Humano, segunda
edición, P. Treuting, S. Dintzis, y KS Montine, eds. (Elsevier), pp. 487-509 .
Casasent, AK, Schalck, A., Gao, R., Sei, E., Long, A., Pangburn, W., Casasent, T.,
Meric-Bernstam, F., Edgerton, ME, y Navin, NE ( 2018). invasión multiclonal en tumores de
mama fi identificados por secuenciación de una sola célula topográfico. Celda 172, 205-217.e12 .
Cheng, J., Holland-Letz, T., Wallwiener, M., surowy, H., Cuk, K., Schott, S., Trumpp, A., Pantel,
K., Sohn, C., Schneeweiss, A ., et al. (2018). Circulando la integridad del ADN libre y la
concentración como marcadores pronósticos independientes en el cáncer de mama
metastásico. Breast Cancer Res. Tratar. 169, 69-82 .
Stem Cell Reports j Vol. 10 j 1676-1686 j 5 de junio de, 2018 1683

Clarke, CJ, y Holyoake, TL (2017). Preclínica se acerca en la leucemia mieloide crónica: a partir
de células a sistemas. Exp. Hematol.
47, 13-23 .
Couto, SS, Bolon, B., y Cardiff, RD (2012). manifestaciones morfológicas de alteraciones de
genes especí fi c moleculares ( "adicciones genéticos") en modelos de ratón de la enfermedad.
Veterinario. Pathol. 49, 116-129 .
Cronin, M., Pho, M., Dutta, D., Stephans, JC, Shak, S., Kiefer,
MC, Esteban, JM, y Baker, JB (2004). Medición de la expresión génica en parafina los tejidos de
archivos n-incorporado: el desarrollo y el rendimiento de un ensayo de reacción en cadena de la
polimerasa-transcriptasa inversa 92-gen. A.m. J. Pathol. 164, 35-42 .
Dine, J., y Deng, CX (2013). Los modelos de ratón de los genes BRCA1 y su aplicación a la
investigación del cáncer de mama. La metástasis del cáncer Rev. 32,
25-37 .
Dobrolecki, LE, Airhart, SD, Alférez, DG, Aparicio, S., Behbod,
F., Bentires-Alj, M., Brisken, C., Bult, CJ, Cai, S., Clarke, RB, et al. (2016). xenoinjertos (PDX)
modelos derivados de los pacientes en la investigación básica y traslacional del cáncer de
mama. La metástasis del cáncer Rev.
35, 547-573 .
Dourdin, N., Schade, B., Lesurf, R., Hallett, M., Munn, RJ, Cardiff,
RD, y Muller, WJ (2008). Fosfatasa y tensina suprimido homólogo en el cromosoma 10 de fi
ciencia acelera la inducción de tumores en un modelo de ratón de ErbB-2 mamaria
tumorigénesis. Cancer Res.
68, 2122-2131 .
Eirew, P., Stingl, J., Raouf, A., Turashvili, G., Aparicio, S., Emerman,
JT, y aleros, CJ (2008). Un método para cuantificar las células madre normales humanos
epiteliales mamarias con capacidad de regeneración in vivo. Nat. Medicina. 14, 1384-1389 .
Eirew, P., Stingl, J., y aleros, CJ (2010). La cuantificación de StemCells epiteliales mamarias
humanas con propiedades regenerativas in vivo utilizando un ensayo de cápsula subrenal
xenotrasplantes. Nat. Protoc. 5,
1945-1956 .
Eirew, P., Steif, A., Khattra, J., Ha, G., Yap, D., Farahani, H., Gelmon,
K., Chia, S., Mar, C., Wan, A., et al. (2015). Dinámica de clones genómicos en xenoinjertos de
pacientes de cáncer de mama a una resolución de una sola célula. Naturaleza 518, 422-426 .
Gao, H., Korn, JM, Ferretti, S., Monahan, JE, Wang, Y., Singh, M., Zhang, C., Schnell, C., Yang,
G., Zhang, Y., et al . (2015). Highthroughput cribado utilizando xenoinjertos de tumores
derivados del paciente para predecir la respuesta clínica fármaco del ensayo. Nat. Medicina. 21, 1318-1325
Koren, S., Reavie, L., Couto, JP, De Silva, D., Stadler, MB, Roloff,
.
T., Britschgi, A., Eichlisberger, T., Kohler, H., Aina, O., et al. (2015). PIK3CA (H1047R) induce
Gao, R., Kim, C., Sei, E., Foukakis, T., Crosetto, N., Chan, LK, Srinivasan, M., Zhang, H.,
Meric-Bernstam, F., y Navin, N . (2017). Nanogrid secuenciación de ARN de un solo núcleo
revela la diversidad fenotípica en el cáncer de mama. Nat. Commun. 8, 228 .
Gorski, JJ, James, CR, Quinn, JE, Stewart, GE, Staunton, KC, Buckley, NE, McDyer, FA,
Kennedy, RD, Wilson, RH, Mullan,
PB, et al. (2010). BRCA1 regula transcripcionalmente genes asociados con el fenotipo
basal-como en el cáncer de mama. Breast Cancer Res. Tratar. 122, 721-731 .
Green, AR, Soria, D., Stephen, J., Powe, DG, Nolan, CC, Kunkler, I., Thomas, J., Kerr, GR,
Jack, W., Cameron, D., et al. (2016). Nottingham índice pronóstico más: la validación de una
herramienta de toma de decisiones clínicas en el cáncer de mama en una serie independiente.
J. Pathol. Clin. Res. 2, 32-40 .
1684 Stem Cell Reports j Vol. 10 j 1676-1686 j 5 de junio de, 2018
Stem Cell Reports
Perspectiva
Gupta, RG, y Somer, RA (2017). Intratumoral heterogeneidad: nuevos enfoques para la
resolución de arquitectura genómica y la evolución clonal. Mol. Cancer Res. 15, 1127-1137 .
Gusterson, B. (2009). ¿Existen realmente 'basal-como' cánceres de mama? Nat. Rev. Cancer 9, 128-134
.
Gusterson, BA, y Stein, T. (2012). el desarrollo del pecho humano. Semin. Cell Dev. Biol. 23, 567-573
.
Gusterson, BA, Ross, DT, Heath, VJ, y Stein, T. (2005). citoqueratinas basales y su relación con
el origen celular y funcional fi cación cationof cáncer de mama. Breast Cancer Res. 7, 143-148 .
Hanahan, D., y Weinberg, RA (2011). Características del cáncer: la próxima generación. Celda 144,
646-674 .
Harris, LN, Ismaila, N., McShane, LM, y Hayes, DF (2016). El uso de biomarcadores para guiar
las decisiones sobre el tratamiento sistémico adyuvante para mujeres con las primeras etapas
del cáncer de mama invasivo: Sociedad Americana de Oncología Clínica práctica clínica
resumida guía.
J. Oncol. Pract. 12, 384-389 .
Hoda, SA, Rosen, PP, Brogi, E., y CKoerner, FC (2014). Patología Mamaria de Rosen, cuarta
edición (Wolters Kluwer Health) .
Howard, BA, y Gusterson, BA (2000). el desarrollo del pecho humano. J. Biol glándula mamaria.
neoplasia 5, 119-137 .
Kannan, N., Huda, N., Tu, L., Droumeva, R., Aubert, G., Chavez, E., Brinkman, RR, Lansdorp,
P., Emerman, J., Abe, S., et Alabama. (2013). El compartimiento luminal progenitor de la
glándula humanmammary normal, constituye un lugar único de la disfunción de los telómeros.
Stem Cell Rep. 1, 28-37 .
Kannan, N., Nguyen, LV, Makarem, M., Dong, Y., Shih, K., Eirew,
P., Raouf, A., Emerman, JT, y aleros, CJ (2014). Glutathionedependent y mecanismos de control
de estrés oxidativo -independiente distinguen subconjuntos de células normales humanos
epiteliales mamarias. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 111, 7789-7794 .
Keller, PJ, Arendt, LM, Skibinski, A., Logvinenko, T., Klebba, I., Dong, S., Smith, AE, Prat, A.,
Perou, CM, Gilmore, H., et al. (2012). De fi nir los precursores celulares a cáncer de mama
humano. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 109, 2772-2777 .
Van Keymeulen, A., Lee, MY, Ousset, M., Brohée, S., Rorive, S., Giraddi, RR, Wuidart, A.,
Bouvencourt, G., Dubois, C., Salmon,
I., et al. (2015). Reactivationofmultipotency por PIK3CA oncogénico induce la heterogeneidad
del tumor de mama. Naturaleza 525, 119-123 .
tumores multipotencia y mamarias multi-linaje. Naturaleza 525, 114-118 .
Kurabayashi, R., Takubo, K., Aida, J., Honma, N., Poon, SS, Kammori, M.,
Izumiyama-Shimomura, N., Nakamura, K., Tsuji, E., Matsuura, M. , et al. (2008). células
luminales y cáncer en la mama muestran más rápido acortamiento de los telómeros células
thanmyoepithelial y fibroblastos. Tararear. Pathol. 39, 1647-1655 .
Lakhani, SR, Jacquemier, J., Sloane, JP, Gusterson, BA, Anderson, TJ, van de Vijver, MJ, Farid,
LM, Venter, D., Antoniou,
A., Storfer-Isser, A., et al. (1998). análisis multifactorial de las diferencias entre los tipos de
cáncer y los cánceres de mama esporádicos que implican BRCA1 y BRCA2mutations. J. Natl.
Cancer Inst. 90, 1138-1145 .
Lakhani, SR, Gusterson, BA, Jacquemier, J., Sloane, JP, Anderson, TJ, van de Vijver, MJ,
Venter, D., Freeman, A., Antoniou,
Stem Cell Reports
Perspectiva
A., McGuffog, L., et al. (2000). La patología del cáncer de mama familiar: características
histológicas del cáncer en las familias no atribuibles a mutaciones en BRCA1 o BRCA2. Clin.
Cancer Res. 6, 782-789 .
Lim, E., Vaillant, F., Wu, D., Forrest, NC, Pal, B., Hart, AH, Asselin-Labat, ML, Györki, DE, Ward,
T., Partanen, A., et al . (2009). progenitores luminales aberrantes como la población objetivo
candidato para el desarrollo de tumores basal en portadores de mutaciones BRCA1. Nat.
Medicina. 15, 907-913 .
Linzell, JL (1952). La tinción con plata de las células mioepiteliales, sobre todo en la glándula
mamaria, y su relación con la eyección de la leche. J. Anat. 86, 49-57 .
Liu, X., Holstege, H., van der Gulden, H., Treur-Mulder, M., Zevenhoven, J., Velds, A.,
Kerkhoven, RM, Vanvliet, MH, Wessels, LF, Peterse, JL, et al. (2007). pérdida somáticas de
BRCA1 y p53 en ratones induce tumores mamarios con características de basal-como el cáncer
de mama BRCA1mutated humano. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 104,
12111-12116 .
Livasy, CA, Karaca, G., Nanda, R., Tretiakova, MS, Olopade, OI, Moore, DT, y Perou, CM
(2006). Evaluación fenotípica de la basal-como subtipo de carcinoma de mama invasivo. Mod.
Pathol. 19,
264-271 .
López-Knowles, E., Gao, Q., Cheang, MC, Morden, J., Parker, J., Martin, LA, Pinhel, I., McNeill,
F., Hills, M., Detre, S., et al. (2016). La heterogeneidad en la expresión génica global pro fi les
entre muestras de biopsia tomadas peri-quirúrgicamente de carcinomas primarios de mama
ER-positivo. Breast Cancer Res. 18, 39 .
Luo, M., Clouthier, SG, Deol, Y., Liu, S., Nagrath, S., Azizi, E., y Wicha, MS (2015). cáncer de
mama células madre: avances actuales e implicaciones clínicas. Methods Mol. Biol. 1293, 1-49 .
Makarem, M., Kannan, N., Nguyen, LV, Knapp, DJ, Balani, S., Prater, MD, Stingl, J., Raouf, A.,
Nemirovsky, O., Eirew, P., et al. (2013a). Cambios del desarrollo en el activadas in vitro la
actividad regenerativa de células epiteliales mamarias primitivos. PLoS Biol. 11,
e1001630 .
Makarem, M., Spike, BT, Dravis, C., Kannan, N., Wahl, GM, y aleros, CJ (2013b). Las células
madre y el desarrollo de la glándula mamaria. J. Biol glándula mamaria. neoplasia 18, 209-219 .
McCullough, AE, Dell'orto, P., Reinholz, MM, Gelber, RD, Dueck, AC, Russo, L., Jenkins, RB,
Andrighetto, S., Chen, B., Jackisch, C., et al. (2014). revisión central laboratorio de patología de
HER2 y ER en el cáncer de mama temprano: un estudio ALTTO [BIG 2-06 / NCCTG N063D
(Alianza)] estudio de anillo. Breast Cancer Res. Tratar.
143, 485-492 .
Meyer, DS, Brinkhaus, H., Muller, U., Muller, M., Cardiff, RD, y Bentires-Alj, M. (2011). Luminal
expresiónde PIK3CAmutant H1047R en la glándula mamaria induce tumores heterogéneos.
Cancer Res. 71, 4344-4351 .
Meyer, DS, Koren, S., Leroy, C., Brinkhaus, H., Muller, U., Klebba,
I., Muller, M., Cardiff, RD, y Bentires-Alj, M. (2013). La expresión de PIK3CA E545K mutante en
la glándula mamaria induce tumores heterogéneos pero es H1047R thanmutant menos potente.
oncogénesis 2, E74 .
Mikaelian, I., Hovick, M., Silva, KA, Burzenski, LM, Shultz, LD, Ackert-Bicknell, CL, Cox, GA, y
Sundberg, JP (2006). expre-
sión de las proteínas de diferenciación terminal multas etapas de desarrollo de la glándula
mamaria de ratón. Veterinario. Pathol. 43, 36-49 .
Molyneux, G., y Smalley, MJ (2011). La célula de origen de la mutación asociada al cáncer de
mama BRCA1: una advertencia de la expresión de genes pro fi ling. J. Biol glándula mamaria.
neoplasia dieciséis,
51-55 .
Molyneux, G., Geyer, FC, Magnay, FA, McCarthy, A., Kendrick,
H., Natrajan, R., Mackay, A., Grigoriadis, A., Tutt, A., Ashworth,
A., et al. (2010). BRCA1 cánceres de mama basales-como se originan a partir de progenitores
epiteliales luminales y no de células madre basales. Cell Stem Cell 7, 403-417 .
Monaghan, P., Clarke, CL, Perusinghe, NP, Ormerod, MG, y O'Hare, MJ (1995). expresión
epidérmico receptor del factor de crecimiento en luminal de mama humano y células basales en
vitro. Biol de células epiteliales. 4, 52-62 .
Morel, AP, Ginestier, C., Pommier, RM, Cabaud, O., Ruiz, E., Wicinski, J.,
Devouassoux-Shisheboran, M., Combaret, V., Finetti, P., Chassot, C., et al. (2017). Un eje
ZEB1-MSRB3 relacionados stemness-gobierna pliancy celular y la estabilidad del genoma del
cáncer de mama. Nat. Medicina.
23, 568-578 .
Nguyen, LV, Cox, CL, Eirew, P., Knapp, DJ, Pellacani, D., Kannan, N., Carles, A., Moksa, M.,
Balani, S., Shah, S., et al. (2014A). los códigos de barras de ADN revela diversas cinética de
crecimiento de subclones de tumores de mama humanos en xenoinjertos de pases seriados.
Nat. Commun. 5, 5871 .
Nguyen, LV, Makarem, M., Carles, A., Moksa, M., Kannan, N., Pandoh, P., Eirew, P., Osako, T.,
Kardel, M., Cheung, AM, et al . (2014b). Análisis clonal a través de códigos de barras revela
diversa crecimiento y diferenciación de ratón trasplantado y las células madre mamarias
humanas. Cell Stem Cell 14, 253-263 .
Nguyen, LV, Pellacani, D., Lefort, S., Kannan, N., Osako, T., Makarem, M., Cox, CL, Kennedy,
W., Beer, P., Carles, A., et al . (2015). Barcoding revela dinámica complejo clonal de las células
mamarias humanas transformadas de novo. Naturaleza 528, 267-271 .
Nielsen, T., Walldén, B., Schaper, C., Ferree, S., Liu, S., Gao, D., Barry, G., Dowidar, N.,
Maysuria, M., y Storhoff, J. (2014). la validación analítica del ensayo Firma cáncer de mama
pronóstico génica basada en Prosigna PAM50 Sistema de Análisis y nCounter usando formalina
fi jado las muestras de tumor de mama n-parafinas incrustado. BMC Cancer 14, 177 .
Nik-Zainal, S., Davies, H., Staaf, J., Ramakrishna, M., Glodzik, D., Zou, X., Martincorena, I.,
Alexandrov, LB, Martin, S., Wedge,
DC, et al. (2016). Paisaje de mutaciones somáticas en secuencias de todo el genoma de 560 de
cáncer de mama. Naturaleza 534, 47-54 .
O'Hare, MJ, Ormerod, MG, Monaghan, P., Lane, EB, y Gusterson, BA (1991). Caracterización in
vitro de células luminales andmyoepithelial aisladas de la glándula mamaria humana por
clasificación de células. Diferenciación 46, 209-221 .
Parker, JS, Mullins, M., Cheang, MC, Leung, S., Voduc, D., Vickery, T., Davies, S., Fauron, C.,
He, X., Hu, Z., et al . (2009). Supervisado predictor del riesgo de cáncer de mama basado en
subtipos intrínsecos. J. Clin. Oncol. 27, 1160-1167 .
Pellacani, D., Bilenky, M., Kannan, N., Heravi-Moussavi, A., Knapp, DJ, Gakkhar, S., Moksa, M.,
Carles, A., Moore, R., Mungall,
AJ, et al. (2016). Análisis de mamaria humana normal
Stem Cell Reports j Vol. 10 j 1676-1686 j 5 de junio de, 2018 1685

epigenomas revela fi c activas estados potenciadoras de células específico y redes de factores
de transcripción asociados. Cell Rep. 17, 2060-2074 .
Pereira, B., Chin, SF, Rueda, OM, Vollan, HK, Provenzano, E., Bardwell, HA, Pugh, M., Jones,
L., Russell, R., Sammut, SJ, et al. (2016). La mutación somática per fi les de 2.433 cánceres de
mama re fi ne sus paisajes genómica y transcriptómica. Nat. Commun. 7, 11479 .
Perou, CM, Sorlie, T., Eisen, MB, van de Rijn, M., Jeffrey, SS, Rees, CA, Pollack, JR, Ross, DT,
Johnsen, H., AKSLEN, LA, et al. (2000). retratos moleculares de los tumores de mama
humanos. Naturaleza
406, 747-752 .
Prat, A., y Perou, CM (2011). La deconstrucción de los retratos moleculares de cáncer de mama.
Mol. Oncol. 5, 5-23 .
Prat, A., Parker, JS, Karginova, O., Fan, C., Livasy, C, Herschkowitz, JI, Él, XP y Perou, CM
(2010). Caracterización fenotípica y molecular del subtipo intrínseca claudin-bajo de cáncer de
mama. Breast Cancer Res. 12, R68 .
Prat, A., Adamo, B., Cheang, MC, Anders, CK, Carey, LA, y Perou, CM (2013). Caracterización
molecular de cáncer de mama triple negativo-basal como y no basal-similares. Oncólogo 18,
123-133 .
Proia, TA, Keller, PJ, Gupta, PB, Klebba, I., Jones, AD, Sedic, M., Gilmore, H., Tung, N., Naber,
SP, Schnitt, S., et al. (2011). La predisposición genética dirige fenotipo cáncer de mama,
dictando el destino de células progenitoras. Cell Stem Cell 8, 149-163 .
Raouf, A., Zhao, Y., A, K., Stingl, J., Delaney, A., Barbara, M., Iscove, N., Jones, S., McKinney,
S., Emerman, J., et al. (2008). análisis del transcriptoma del proceso de compromiso y la
diferenciación celular mamaria humana normal. Cell Stem Cell 3, 109-118 .
Regan, JL, Kendrick, H., Magnay, FA, Vafaizadeh, V., Groner, B., y Smalley, MJ (2012). Se
requiere c-Kit para el crecimiento y la supervivencia de las células de origen del cáncer de
mama asociado a BRCA1 mutación. oncogén 31, 869-883 .
Russnes, HG, Lingjaerde, OC, Borresen-Dale, AL, y Caldas,
C. (2017). El cáncer de mama molecular fi de estratificación: desde subtipos intrínsecos a las
agrupaciones de integración. A.m. J. Pathol. 187, 2152-2162 .
Santagata, S., Thakkar, A., Ergonul, A., Wang, B., Woo, T., Hu, R., Harrell, JC, McNamara, G.,
Schwede, M., Culhane, AC, et al . (2014). Taxonomía de cáncer de mama basado en el fenotipo
celular normal predice el resultado. J. Clin. Invertir. 124, 859-870 .
Smith, CA, Monaghan, P., y Neville, AM (1984). células claras basales de mama humano
normal. Virchows Arch. Un Pathol. Anat. Histopathol. 402, 319-329 .
1686 Stem Cell Reports j Vol. 10 j 1676-1686 j 5 de junio de, 2018
Stem Cell Reports
Perspectiva
Sorlie, T., Perou, CM, Tibshirani, R., Aas, T., Geisler, S., Johnsen,
H., Hastie, T., Eisen, MB, van de Rijn, M., Jeffrey, SS, et al. (2001). los patrones de expresión
génica de los carcinomas de mama distinguen subclases tumorales con implicaciones clínicas.
Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 98, 10.869 hasta 10.874 .
Sorlie, T., Tibshirani, R., Parker, J., Hastie, T., Marron, JS, Nobel, A., Deng, S., Johnsen, H., Pesich,
R., Geisler, S., et Alabama. (2003). Repetida observación de los subtipos de tumores de mama en los
conjuntos de datos de expresión de genes independientes. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 100, 8418-8423
.
Spike, BT, Engle, DD, Lin, JC, Cheung, SK, La, J., y Wahl,
GM (2012). población de células madre Amammary identi fi ed y caracterizado en la
embriogénesis tardía revela similitudes tohumanbreast cáncer. Cell Stem Cell 10, 183-197 .
Stephens, PJ, Tarpey, PS, Davies, H., Van Loo, P., Greenman, C., Wedge, DC, Nik-Zainal, S.,
Martin, S., Varela, I., Bignell, GR, et Alabama. (2012). El paisaje de los genes del cáncer y los
procesos de mutación en el cáncer de mama. Naturaleza 486, 400-404 .
Stingl, J., y Caldas, C. (2007). la heterogeneidad molecular de los carcinomas de mama y de la
hipótesis de las células madre de cáncer. Nat. Rev. Cancer
7, 791-799 .
Turashvili, G., y Brogi, E. (2017). la heterogeneidad tumoral en el cáncer de mama. Frente Med.
(Lausanne) 4, 227 .
Visvader, JE, y Stingl, J. (2014). células mamarias madre y la jerarquía de la diferenciación:
estado actual y perspectivas. Genes Dev. 28, 1143-1158 .
Walsh, NC, Kenney, LL, Jangalwe, S., Aryee, KE, Greiner, DL, Brehm, MA, y Shultz, LD (2017).
modelos de ratones humanizados de la enfermedad clínica. Annu. Rev. Pathol. 12, 187-215 .
Wang, C., Christin, JR, Oktay, MH, andGuo, W. (2017). células madre Lineagebiased mantienen
los receptores de estrógenos positivo y de ratón-negativos linajes luminales mamarias. Cell Rep. 18,
2825-2835 .
Wei, W., y Lewis, MT (2015). Identificar y atacar a las células tumorinitiating en el tratamiento de
cáncer de mama. Endocr. Relat. Cáncer 22, R135-R155 .
Wellings, SR, Jensen, HM, y Marcum, RG (1975). Un atlas de la patología subgross de la mama
humana con especial referencia a posibles lesiones precancerosas. J. Natl. Cancer Inst. 55, 231-273
.
Wuidart, A., Ousset, M., Rulands, S., Simons, BD, VanKeymeulen,
A., y Blanpain, C. (2016). linaje cuantitativa trazando estrategias para resolvemultipotency en
StemCells tejido-específicas. Genes Dev. 30,
1261-1277 .
Zivanovic Bujak, A., y Dawson, SJ (2018). ADN circulante tumor guía pronóstico en cáncer de
mama metastásico triple negativo.
J. Clin. Oncol. 36, 523-524 .