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Excitotoxicidad en la patogénesis del autismo

Artículo en Investigación neurotoxicidad · Octubre 2012

DOI: 10.1007 / s12640-012-9354-3 · Fuente: PubMed

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5 autores , incluso:

Essa Musthafa Nady Braidy

Sultan Qaboos University UNSW Sydney

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Selvaraju Subash Gilles Guillemin

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Excitotoxicidad en la patogénesis del autismo

M. M. Essa, N. Braidy, K. R. Vijayan,

S. Subash y G. J. Guillemin

Investigación neurotoxicidad
neurodegeneración,
Neuroregeneración, neurotrófico Acción
y Neuroprotección

ISSN 1029-8428

Neurotox Res
DOI 10.1007 / s12640-012-9354-3

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Excitotoxicidad en la patogénesis del autismo

MM Essa • N. Braidy • KR Vijayan •

S. Subash • GJ Guillemin

Recibido: 3 Julio 2012 / Revisado: 10 Septiembre 2012 / Aceptado: 22 Septiembre 2012

Springer Science + Business Media Nueva York 2012

Abstracto El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico debilitante papel de la excitotoxicidad y el mecanismo detrás de su acción en sujetos
caracterizada por los intereses y comportamientos estereotipados, y autistas está delineado en esta revisión.
anormalidades en la comunicación verbal y no verbal. Es un trastorno
multifactorial que resulta de interacciones entre factores genéticos, Palabras clave El autismo receptores glutamatérgicos excitotoxicidad El potencial

ambientales e inmunológicos. Excitotoxicidad y el estrés oxidativo son de membrana neurotransmisor canal iónico Los radicales libres

mecanismos potenciales, que puedan servir como un punto de

convergencia de estos factores de riesgo. La evidencia sustancial sugiere
que la excitotoxicidad, estrés oxidativo y alteración de la función
mitocondrial son la causa principal de la disfunción neuronal en pacientes
autistas. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio producido
en el SNC, y exceso de actividad de glutamato y sus receptores conduce a
la excitotoxicidad. La acción excitatoria de glutamato, y los receptores
glutamatérgicos de NMDA y AMPA, conduce a la activación de enzimas
que dañan la estructura celular, permeabilidad de la membrana y los
gradientes electroquímicos. los
MM Essa KR Vijayan S. Departamento de Ciencia de los Alimentos y Nutrición,
Colegio de Agricultura y Ciencias del Mar, Universidad Sultan Qaboos, Muscat,
Omán Subash
MM Essa GJ Guillemin (Y)
Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad de Nueva Gales del Sur, Sydney, NSW 2052, Australia
Introducción
El autismo es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por
manifestaciones cognitivas variables que incluyen comportamientos
repetitivos, aislamiento social y las anomalías en las comunicaciones
verbales y no verbales (Gillberg y Coleman
2000 ). Este es el segundo trastorno del desarrollo más común después del
retraso mental (Centros para el Control y Prevención de Enfermedades 2009 ).
Se estima que 20 de cada 10.000 * se ven afectados con la enfermedad en
todo el mundo (Deth et al. 2008 ). La excitotoxicidad y estrés oxidativo son los
eventos patológicos que modulan la interacción entre factores de riesgo
genéticos, ambientales e inmunológicos en el autismo (Lord et al. 2000 ; Lamb
et al. 2000 ; Korvatska et al. 2002 ; Keller y Persico 2003 ). La excitotoxicidad es
un evento patológico caracterizado por la excitación neuronal a través de la
sobreestimulación de las neuronas por los aminoácidos excitatorios
receptores de glutamato y aspartato (Olney 1969 ). Morfológicamente, la
excitotoxicidad es caracterizada por la inflamación neuronal, vacuolización y la
muerte neuronal (Farooqui y Horrocks

e-mail: g.guillemin@unsw.edu.au

1994 ). En condiciones fisiológicas, los receptores excitatorios facilitar el

N. Braidy
Facultad de Medicina, Escuela de Psiquiatría de la Universidad de Nueva Gales del
Sur, Sydney, NSW, Australia
GJ Guillemin
Peter Duncan unidad de Neurociencia, Centro de San Vicente de Investigación
Médica Aplicada, el Hospital de San Vicente, Sydney, NSW, Australia
paso de sodio, calcio y potasio, lo que resulta en la excitación neuronal
(Lan et al. 2001 ). Los niveles excesivos de glutamato y otros resultados
moléculas excitatorios en más de excitación de los receptores
glutamatérgicos ionotrópicos NORTE- metil-D-aspartato (NMDA) y
propionato de 2-amino-3 (3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-il) (AMPA),

123
 copia personal del autor
y la liberación de otros excitotoxinas seguido por niveles excesivos de calcio
en el citosol. El influjo de calcio intracelular activa la inducción de óxido
nítrico inducible (iNOS) y la fosforilación de la proteína quinasa C. El
aumento de iNOS mejora óxido nítrico (NO •) la producción en exceso,
mientras que la proteína quinasa C activa la fosfolipasa A2, que a su vez
resulta en la generación de moléculas pro-inflamatoria (Babu et al. 1994 ;
O'Banion 1999 ). La generación subsiguiente de los radicales libres puede
inhibir la fosforilación oxidativa y dañar las enzimas mitocondriales
implicadas en la cadena de transporte de electrones, que mitigan la
producción de energía (Eliasson et al. 1999 ).
Otro evento patológico importante asociado con la excitotoxicidad en los niños
autistas es el desarrollo de convulsiones. Los estudios experimentales
fundamentadas la relación entre la formación de las convulsiones y la
excitotoxicidad. La elevación del nivel de glutamato en el cerebro es la causa
potencial de la formación de las convulsiones (Johnston 1995 ; Blaylock 2003 ). En
particular, la liberación de citoquinas y la activación bymicroglial estimulación
inmune también contribuyen a la excitotoxicidad (Mrak et al. 1995 ). Los diversos
mecanismos neurofisiológicos y neuroquímicos detrás de la excitación neuronal son
el potencial de acción, el aumento de la neurotransmisión excitadora, disminución
de la neurotransmisión inhibitoria, y una alteración en los canales iónicos
voltagegated. Esta revisión ofrece una visión renovada sobre el papel de la
excitotoxicidad la patogénesis del autismo. También se analizan los posibles
eventos patológicos y mediadores relacionados con la aparición de la
excitotoxicidad en el autismo.
La evidencia de excitotoxicidad en pacientes autistas
El análisis bioquímico ha demostrado que el nivel sérico de glutamato es elevada
en pacientes autistas en comparación con los controles (Shinohe et al. 2006 ). Los
estudios han reportado que las anormalidades en la regulación del sistema
inmunológico están asociados con el autismo (Cohly y Panja 2005 ). Los niveles
elevados de factor de necrosis tumoral un ( TNF un) receptor II También se ha
informado en el suero de niños con trastornos del espectro autista (Chez et al. 2007
). la activación microglial durante la estimulación inmune conduce a la liberación de
TNF a. Se mejora la excitotoxicidad mediante el aumento de las especies reactivas
de oxígeno y nitrógeno, y mediante la inhibición aún más la re-captación de
glutamato. (Hu et al. 2000 ). Es importante destacar que la activación microglial
también puede liberar excitotoxinas potentes, glutamato y ácido quinolínico (Saito
et al. 1992 ).
El aumento de glutamato también puede ocurrir como resultado de la
interacción entre los componentes bacterianas, virus y lipopolisacáridos
(Fontana et al. 1996 ). Si el sistema inmune se altera, virus persisten en los
tejidos del huésped para el tiempo de período más largo y estimulan la
liberación de glutamato y otros excitotoxinas, lo que lleva a una mayor
producción de intermediarios reactivos destructivas, y déficit de energía de fi en
123
Neurotox Res
neuronas (Espey et al. 1998 ). intermedios reactivos tales como peroxynitrates
y otros productos de la peroxidación obstaculizan la función normal de las
enzimas mitocondriales por alterar la fosforilación oxidativa y la inhibición de
complejo II de la cadena de transporte de electrones (Novelli et al. 1988 ;
Fosslier
2001 ). Además, los productos de peroxidación de lípidos, tales como 4-hidroxinonenal
(4-HNE) pueden interactuar con la proteína sináptica y perjudicar el transporte de la
glucosa y del glutamato, disminuyendo de ese modo la producción de energía y el
aumento de la sensibilidad excitotóxica (Henneberry 1989 ). Los estudios
experimentales han informado de que la formación de las convulsiones se asocia con
la excitotoxicidad y la acumulación de glutamato (Rogawski 1995 ). Las convulsiones
pueden generar aminoácidos excitotóxicos mediante la estimulación de la generación
de radicales libres. Cabe destacar que el cerebro infantil es más vulnerable a los
efectos de excitotoxicidad ya que el cerebro en desarrollo contiene los receptores de
glutamato sinápticos más que en el nacimiento, y ese número disminuye lentamente
durante el proceso de envejecimiento (Johnston 1995 ) (Higo. 1 , 2 ).
El glutamato excitotoxinas
El glutamato es el neurotransmisor más abundante aminoácido excitatorio en el
SNC. Varios proteína de transporte de glutamato en el SNC mantener las
concentraciones de glutamato por debajo del nivel excitotóxica y modulan la
liberación de glutamato durante la neurotransmisión (Sello andAmara 1999 ). El
releasedglutamate se borra principalmente a través de la actividad de alta af infinito
Nadependent altos transportadores de glutamato infinito AF (Shigeri et al.
2004 ) .Overstimulationof theglutamate receptores, NMDAand AMPA, conduce a la
liberación de otros excitotoxinas que resulta en la acumulación de glutamato (Lipton
y Rosenberg 1994 ). De hecho, el exceso de concentraciones de glutamato resultado
en un aumento en los niveles de calcio en el citosol. Este efecto se atribuye al hecho
de que el glutamato excesiva permite canal de calcio para abrir por períodos más
largos de tiempo, lo que lleva a un aumento en reflujo de calcio en las células. El
calcio desencadena inducible de óxido nítrico y la proteína quinasa C que producen
radicales libres, ROS y la ayuda araquidónico. Generación de estos oxidantes
resultados en la disfunción mitocondrial y la acumulación de moléculas
pro-inflamatoria y la muerte celular fi nalmente.
Los radicales libres interactúan con la membrana mitocondrial y celular
para formar la peroxidación lipídica. 4-HNE es un producto destructiva
importante de este proceso. La peroxidación de lípidos evita que la
desfosforilación de la proteína tau fosforilada en exceso, cativamente
significaciones que interfieren con la función de los microtúbulos (Mattson et
al. 1997 ). También se ha demostrado que inhibe la glutatión reductasa
necesaria para convertir glutatión oxidado a su forma reducida funcional
(Vander Jagt et al. 1997 ). Gamma ácido amino butírico (GABA) es el
neurotransmisor inhibidor principal, y la supresión del efecto inhibidor de la
GABA es uno de los múltiples defectos
 copia personal del autor

Durante la estimulación de receptores de

glutamato (NMDA, AMPA)

producto de la peroxidación de lípidos 4-HNE y Disfunción inmune y niveles elevados de

la acumulación
el transporte alteración de la glucosa y del TNF α, reducir la recaptación de glutamato
de glutamato
glutamato

al. ( 2006 ) Neurotox Res

La infección bacteriana y viral y la

formación de apoderamiento estimulan la

liberación de glutamato

Figura 1 Vías implicadas en la acumulación de glutamato. Adaptado de Olney ( 1969 ), Chez et al. ( 2007 ), Fontana et al. ( 1996 ) Y Henneberry ( 1989 )

Las anormalidades en el nivel de glutamato, GABA o proteína transportadora

exceso de glutamato
en el cerebro autista. decarboxilasa del ácido glutámico es la enzima limitante
de la velocidad implicada en la conversión de glutamato a GABA (Fatemi et al. 2002
excitotoxicidad. Adaptado de Mattson et al. ( 1997 ), Eliasson et al. ( 1999 ) Y Laumonnier et ). Por lo tanto, la señalización GABAérgica es importante para la construcción

aumentar el calcio Ion inactividad del canal, de la red neuronal, y su alteración conduce a defectos del desarrollo
afluencia el estrés oxidativo neurológico en varios trastornos neurodegenerativos.

Deterioro de la energía

producción
Mecanismo de excitotoxicidad

El mecanismo responsable de la excitotoxicidad y muerte de las células neuronales

excitotoxicidad
Figura 2 diversos eventos patológicos relacionados con el exceso de glutamato y
observado en los trastornos del espectro autista (TEA). Represión de
GABAérgicas de inhibición de resultados en la expresión de glutamato
neuronas excesivas y la pérdida de entrada sensorial. El mecanismo detrás el
efecto supresor implica el deterioro directa de los receptores de GABA, o
antagonismo de las neuronas GABAérgicas receptores sensibles al análogo de
glutamato NMDA (Newcomer Farber y Olney teniendo 1998 ). Además, la
activación excesiva de los receptores de glutaminérgicas no-NMDA reduce
número de sinapsis y la extensión de crecimiento de dendritas en las neuronas
piramidales en el hipocampo.
Los estudios sugieren que la regulación por disminución en la expresión de la
enzima ácido glutámico decarboxilasa se asocia con
es diversa. Los estudios experimentales han demostrado que la muerte celular
apoptótica y / o necrótica puede ser debido a la gravedad del daño NMDA o puede
ser dependiente de la composición de subunidades del receptor de las neuronas
(Bonfoco et al.
1995 ; Portera-Cailliau et al. 1997 ). eventos patológicos relacionados con este
modo de acción puede ser la pérdida de la homeostasis celular con la
disfunción mitocondrial aguda que lleva a obstáculo en la producción de ATP.
Por otra parte, los insultos glutamatérgicas pueden causar la muerte celular
por la acción de una o más vías moleculares que implica la acción de las
moléculas de señalización tales como cisteína proteasas, endonucleasas
mitocondriales, peroxinitrito, PARP-1 y GAPDH en la vía de la
neurodegeneración excitotóxica (Lau y Tymianski 2010 ).
Mecanismo iónica de excitotoxicidad
movimiento transmembrana de iones tales como Na ?, K ?, Ca 2?
y Cl- es importante en el mantenimiento de la homeostasis celular.
Mantenimiento del potencial de membrana es necesaria para

123
 copia personal del autor
diversas actividades celulares asociados con el ef fl ux y en reflujo de estos iones
a través de especí fi canales de la membrana de plasma c (Lawson 2000 ). Los
defectos en la diversa gama de proteínas y canales de iones que participan en
diversas rutas de señalización en la transmisión sináptica pueden conducir al
efecto excitotóxica.
El calcio y la excitotoxicidad
Los iones de calcio (Ca 2?) son mediadores potenciales de daño excitotóxico en las
células. El calcio juega un papel importante en la excitabilidad de la membrana, el
crecimiento, la exocitosis y la actividad sináptica. En condiciones fisiológicas, las
neuronas poseen especializados mecanismos homeostáticos para asegurar el
control sobre citosólica de Ca 2? niveles y el mantenimiento de niveles bajos de
calcio. liberación excesiva de glutamato de las sinapsis y la hiper activación de los
resultados de receptores de glutamato en más de excitación de los receptores
sinápticos, incluyendo el NMDA, AMPA y kainato. Durante la excitación de los
receptores de resultados glutaminérgicas en la apertura de los canales iónicos
asociados que se traduce en un aumento en reflujo de iones de calcio y de sodio
que perturba el mecanismo de regulación de calcio y conduce a la muerte celular
(Arundine y Tymianski 2003 ).
Otro factor causal potencial es el excesivo influjo de calcio de los depósitos
intracelulares. Excesiva en ux fl eleva carga de calcio más allá de la capacidad
del mecanismo de regulación de calcio conduce a la activación inapropiada de
los procesos dependientes de calcio, causando perturbaciones en los procesos
metabólicos y muerte celular eventual. Por ejemplo, la elevación del calcio en
los resultados de la abundancia en más de activación de proteasas, lipasas,
fosfatasas y endonucleasas que puedan dañar la estructura celular directa o
inducir la generación de radicales libres y la muerte celular (Choi 1988 ;
Tymianski y Tator
1996 ; Sattler y Tymianski 2000 ). El método citoprotector de bloquear los iones de
calcio mediante la antagonización de los receptores de glutamato fi cas puede
afectar la función normal del cerebro y producir otros efectos secundarios (Lees 1998
). Por lo tanto, la investigación actual se centra en downstreaming de la activación
del receptor glutamatérgico, y dirigido a desarrollar compuestos terapéuticos
potenciales, que se dirigen de señalización intracelular y vías de regulación
activados por los receptores de glutamato a través de la activación.
El 'Fuente Speci fi ciudad Hipótesis' sugiere que los iones de calcio ganar la
entrada en el espacio intracelular de las neuronas a través de puntos específicos, o
los receptores de glutamato permeables al calcio. (Tymianski et al. 1993 ; Sattler et
al. 1998 ). Aunque los canales iónicos dependientes de voltaje son inofensivos, los
receptores de glutamato, tales como NMDA pueden causar la excitotoxicidad y
muerte celular (Choi 1987 ). NMDAandAMPA receptores mediadores clave de la
entrada de calcio. La activación de estos receptores ionotrópicos conduce a una
mayor permeabilidad a los de sodio, potasio y / o calcio en los canales iónicos
asociados.
123
Neurotox Res
niveles de calcio intracelular también se basan en los canales de calcio
dependientes del voltaje e intercambiadores de Na (White y Reynolds 1995 ). El
Na? / Ca 2? intercambiador es un bi-direccional transportador de iones de
membrana (Jeffs et al. 2007 ), Que durante la despolarización de la membrana
o la apertura de los canales de sodio gated, transporta de sodio fuera de la
célula y el calcio en la célula (Baker y Naughton 1976 ). receptores de
glutamato de tipo AMPA son altamente permeables al calcio y su
sobre-expresión puede conducir a la excitotoxicidad. La CA 2? capacidad de
permeabilidad de los receptores de glutamato de tipo AMPA basa en la
presencia o la ausencia de la subunidad GluR2 en el complejo receptor.
expresión de GluR2 reducido permite la construcción de AMPA receptores con
alta Ca 2? permeabilidad y contribuye a defecto neuronal y excitotoxicidad
(Damme et al. 2007 ). Otro mecanismo es la liberación de calcio de las reservas
internas tales como el retículo endoplasmático y las mitocondrias. Es el
resultado de la disfunción mitocondrial, la reducción en la síntesis de ATP y la
generación de ROS (Antonsson et al. 1997 ). La alteración genética es otro
factor importante de la excitotoxicidad en el autismo. Las mutaciones en los
genes que codifican los canales de calcio dependientes de voltaje conduce a
TEA. canales Voltagegated que se encuentran en las dendritas y los cuerpos
celulares de las neuronas modulan la excitabilidad neuronal y cascadas
regulada por calcio de señalización (Dolmetsch et al. 2001 ; Catterall et al.
2005 ). Las mutaciones puntuales en el gen que codifican los canales
dependientes de voltaje de tipo L Ca v1.2 (CACNA1C) y Ca v1.4. (CACNA1F)
prevenir la inactivación dependiente de la tensión de estos genes. Esto hace que
el canal para abrir durante más tiempo, dando lugar a excesiva en reflujo de calcio
(Splawski et al.
2004 ; 2005 ). La inactividad causada por mutaciones en los canales de tipo T, que
regulan el comportamiento de las neuronas en la corteza y el tálamo también se
informó a ser un factor causal. Los estudios experimentales han demostrado que
las mutaciones sin sentido en el gen que codifica Ca 3,2 (CACNA1H) se
asociaron con la actividad del canal disminuido en grupos autistas (Splawski et al. 2006
; Pérez-Reyes 2003 ). Curiosamente, las mutaciones ASD asociados-se observan
no sólo en los genes que codifican Ca 2? canales sí mismos, sino también en los
genes que codifican canales iónicos cuya actividad está regulada por Ca 2 ?. Por
ejemplo, las mutaciones en SCN1A y SCN2A, que codifican los canales de Na
activados por voltaje de Na 1,1 y Na1.2, respectivamente, están asociados con la
epilepsia infantil y el autismo (Weiss et al. 2003 ). Las mutaciones en el Ca 2? -
gen K? canal (BKCa) Resultados de gen KCNMA1 en el calcio en reflujo.
canales BKCa se expresan principalmente en la zona activa presináptica
del cerebro que regulan la transmisión sináptica y la excitabilidad neuronal
(Laumonnier et al.
2006 ). La activación de los canales de BKCa por despolarización o el
aumento de Ca 2? niveles es seguido por la hiperpolarización de la membrana
por el canal BKCa y posterior terminación de Ca 2? en ux fl a través de voltaje
de Ca 2? canales. Por lo tanto, la disminución de la actividad del canal, junto
con
 copia personal del autor
Neurotox Res
inactivación reducida de voltaje de Ca 2? canales resultados en aumento
anormal de calcio en reflujo en pacientes autistas (Laumonnier et al. 2006 ).
La mutación en vías de señalización regulada por calcio
vías de señalización regulada por calcio y proteínas relacionadas desempeñan
un papel crítico en la aparición de autismo. Cerebro-factor neurotrófico derivado
(BDNF) es una neurotrofina que regula la transmisión y dependiente de la
actividad sináptica plasticidad (Bramham y Messaoudi 2005 ; Gottmann et al. 2009 )
Y promueve la potenciación a largo plazo (Xu et al. 2000 ). Los estudios hechos
en hipocampo en cultivo y las células granulares del cerebelo demostraron que
el BDNF aumenta los niveles de subunidades del receptor de NMDA en la
membrana plasmática de las células del hipocampo, y aumentando así el
potencial de calcio en reflujo (Caldeira et al. 2007 ).
La expresión de BDNF y vesicular Ciclismo en glutamato de
lanzamiento
La evidencia reciente sugiere que los pacientes autistas tienen un mayor riesgo
de desarrollar trastornos convulsivos. Sobre un tercio de las personas con
autismo desarrollo experiencia de convulsión (Volkmar y Pauls 2003 ; Tuchman 2003 y postsinápticos NMDA (Madara y Levine 2008 ) (Higo. 3 ).
). la señalización de BDNF se relaciona con hiper excitabilidad promover
funciones BDNF. señalización BDNF aumenta la neurogénesis, el crecimiento de
neuritas y otros factores que promueven la función del hipocampo y la mejora de
aprendizaje y la memoria (Pencea et al.
2001 ; Scharfman 2005 ; Kramar et al. 2010 ). Los informes sugieren que la
sobreproducción de ARNm y los niveles de proteína de BDNF se encontraron en el
hipocampo después de la formación convulsiones (Isackson et al. 1991 ; Ernfors et
al. 1994 ). Los estudios experimentales han demostrado que los ratones
BDNF-knockout y los ratones transgénicos que expresan el receptor TrkB truncado
demostraron una reducción de BDNF señalización y la formación de convulsiones
(Kokaia et al. 1995 ; LÄHTEINEN et al. 2002 ). circuitos excitables Hyper
desarrollados debido a anormal brotación fi bra de musgo, que resulta de la
liberación de BDNF actividad inducida y la actividad del receptor Trk.
especificaciones c inhibidores de los receptores Trk o anticuerpo antiBDNF son
capaces de prevenir esta brotación anormal (Koyama et al. 2004 ). Los estudios han
demostrado que el BDNF es esencial para la potenciación de actividad inducida de
ciclismo vesícula presináptica en las neuronas neocorticales embrionarias
cultivadas de ratones BDNF-knockout. El aumento de expresión de BDNF aumenta
ciclismo vesicular que resulta en estallido de la liberación de glutamato; lo que
aumenta la susceptibilidad de las neuronas a la excitotoxicidad (Walz et al. 2006 ).
Este fenómeno era dependiente de la activación del receptor de NMDA, y era
significativamente reducida en BDNF-de neuronas deficiente (Walz et al. 2006 ).
receptores postsinápticos NMDA son modulada
liberación de BDNF
ciclismo Neuritas a cabo el
ciclismo
subunidad NMDAR crecimiento
vesicular
la liberación de glutamato
La entrada de calcio y
excitotoxicidad
Fig. 3 Representación esquemática de implicación y vías relacionadas con la
liberación de glutamato y la hiper excitabilidad BDNF. Adaptado de Madara y Levine ( 2008
), Walz et al. ( 2006 ) Y Pencea et al. ( 2001 )
por BDNF-trkB de señalización, y los receptores de NMDA presinápticos
representar un objetivo potencial para BDNF modulación de la liberación del
transmisor. Por lo tanto, BDNF modula liberación presináptica y capacidad de
respuesta postsináptica a través de efectos simultáneos sobre los receptores pre
Los canales de potasio
Los canales de potasio son un grupo diverso y omnipresente de canales de iones,
que funcionan en el mantenimiento de excitabilidad de la membrana (Ashcroft 2006
). El e fl ujo de K? iones siguientes apertura de K? canales permite a las células
para mantener o restablecer un estado de reposo o atenuar el nivel de efectos
producidos por las corrientes excitadoras despolarizantes. Por lo tanto, la apertura
de K? canales es un medio fisiológico fundamental para la reversión o prevención
de la actividad despolarizante de la membrana y la excitotoxicidad evitando de
este modo (Lawson
1996 ; Starrett et al. 1996 ). Los principales canales de potasio dependientes de
voltaje están bajo subfamilias kV (Kv1. X a KV12. X).
Los canales de potasio se activan a potenciales de membrana sub-umbral,
y la fuerte K inhibidora? corrientes que producen por debajo del potencial
umbral son útiles para reducir o para evitar excitación de la membrana
indeseable (Robbins 2001 ).
Cloruro y iones de sodio
mecanismos iónicos de excitotoxicidad implican vías que median la
entrada de cloruro de sodio y calcio (Choi 1987 ;
123
 copia personal del autor
Goldberg y Choi 1993 ). Las neuronas se someten a la hinchazón y el desarrollo de
inflamaciones focales dendríticas llamados varices durante condiciones de
excitotoxicidad. Iniciación de tal inflamación neuronal excitotóxica es inducida por el
agua en flujo impulsado por Na? en flujo a través de los canales de cationes receptor
de glutamato (GluRS) y Cl en flujo a través de canales de aniones receptor GABAA
(GABA). El papel de los canales de cloruro sensibles al volumen de rectificación
hacia fuera (VSOR) en varicosidades excitotóxicos fueron reportados en estudios
experimentales. El estudio informó que (VSOR) canales de cloruro ejercen acciones
duales, recíprocas de la excitotoxicidad neuronal. Sirve como principales vías
aniónicos, tanto para la recuperación de varicosity después de la exposición a
estimulante excitotóxica, y para la formación de varicosity bajo insultos excitotóxicos
prolongados conducen a necrosis en las neuronas corticales (Inoue y Okada 2007 ).
Conclusión
El autismo es un trastorno multifactorial caracterizado por la disfunción neuroconductual y
neurológica. La excitotoxicidad es el mecanismo neurobiológico importante que modula diversos
factores de riesgo asociados con el autismo. Se activa por mutación potencial en canales de iones
y rutas de señalización, patógenos víricos y bacterianos, metales tóxicos y la generación de
radicales libres. Más de expresión de los receptores de glutamato y el aumento de los niveles de
glutamato provoca un aumento de calcio en reflujo y el estrés oxidativo y la progresiva
degeneración celular y la muerte celular. defecto genético, tal como mutación en canales
voltagegated o ligando que regulan la excitabilidad neuronal conduce a defecto en la transmisión
sináptica y la condición excitotóxica en el autismo. Mutación en BKCa y Ca canales v1.2 también
resulta en exceso de calcio en reflujo de sodio, los canales de potasio y cloruro también juegan un
papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de las células neuronales, y la disminución
de canal de la actividad conduce a la desestabilización del potencial de membrana y la
excitotoxicidad. Por otra parte, sobre la expresión de los resultados de BDNF en la
hiperexcitabilidad. la actividad del receptor excesiva BDNF y NMDA aumenta la liberación de
neurotransmisores y la vulnerabilidad excitotóxica. Dado que el autismo es un trastorno
multifacético con múltiples factores de riesgo, se necesitan estudios más precisos para explorar las
vías de señalización que influyen en emergencia de la excitotoxicidad en TEA. la actividad del
receptor excesiva BDNF y NMDA aumenta la liberación de neurotransmisores y la vulnerabilidad
excitotóxica. Dado que el autismo es un trastorno multifacético con múltiples factores de riesgo, se
necesitan estudios más precisos para explorar las vías de señalización que influyen en emergencia
de la excitotoxicidad en TEA. la actividad del receptor excesiva BDNF y NMDA aumenta la
liberación de neurotransmisores y la vulnerabilidad excitotóxica. Dado que el autismo es un
trastorno multifacético con múltiples factores de riesgo, se necesitan estudios más precisos para
explorar las vías de señalización que influyen en emergencia de la excitotoxicidad en TEA.
Expresiones de gratitud El proyecto fue apoyado por la Universidad Sultan Qaboos;
Omán en forma de subvención interna se agradece (IG / AGR / alimentación / 11/02) y
también apoyado en parte por el Consejo de Investigación; Omán (Grant # RC / AGR /
alimentación / 11/01) como beca post-doctoral de la Dra Subash S. La beca otorgada
por la Universidad Sultan Qaboos a Vijayan KR se agradece. Este trabajo ha sido
apoyado también por la Salud y medicina Consejo Superior de Investigaciones
Científicas (NHMRC) y por la Fundación Rebecca Cooper (Australia). El Dr. Nady
Braidy es el destinatario de Australia Viertel Fundación postdoctoral beca de
investigación de Alzheimer en la Universidad de Nueva Gales del Sur.
123
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