BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

DEPARTAMENTO DE CIENCIA BASICAS

EMBRIOLOGIA

TEMA:

BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

DOCENTES:

JORGE ORTIZ MILLONES

INTEGRANTES:

QUEVEDO ROJAS ALDO GABRIEL

QUINTANA CUBAS JEAN

RAMOS GAONA IVAN

RAYMUNDO CAJO ALVARO

CICLO:

III

GRUPO:

B2

Miércoles 08 de setiembre del 2010, Lambayeque

1
FMH-UNPRG
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

A nuestros padres que con su

esfuerzo y apoyo incondicional

están haciendo de nosotros

hombres de bien para servir

a la sociedad.

2
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

INDICE

AGRADECIMIENTO 2

INDICE 3

OBJETIVOS 4

INTRODUCCION 6

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN 7

PROTEÍNAS HOMEODOMINIO Y LA SECUENCIA HOMEOBOX 9

Genes Hox 9

Genes Pax 12

MOLÉCULAS SEÑALIZADORAS 14

La familia TGF-β 15

Familia FGF 16

Otras moléculas señalizadoras 18

MOLÉCULAS RECEPTORAS 19

TRANSDUCCION DE SEÑAL 20

Acido Retinoico 20

GENES QUE INTERVIENEN EN EL DESARROLLO Y CÁNCER 22

CONCLUSIONES 23

BIBLIOGRAFIA 23

3
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

OBJETIVOS:

 Conocer no solo las moléculas, sino los procesos que intervienen en el

desarrollo embrionario.

 Establecer un concepto base de “molécula- desarrollo”

 Conocer las diferentes moléculas o más específicamente los genes

transformadores de las estructuras en desarrollo.

4
FMH-UNPRG
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

5
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

INTRODUCCION

Las bases moleculares del desarrollo embrionario debe su origen a las

moléculas encargadas de producir cambios en material genético, el cual se va
a transformar en un hoy o en un futuro, dando origen a las diversas
transformaciones que se producen en todo el desarrollo embrionario.

Dentro de todo este marco de moléculas del desarrollo embrionario tenemos a

las moléculas de transcripción, a las moléculas señalizadoras, a las receptoras
y algunos moléculas que intervienen en el desarrollo del cáncer.

Todas estas moléculas van a interactuar en conjunto, desde la célula de origen

a la celula diana en donde se va a recibir la señal modificadora de información.

Todo conocimiento acorde con estas moléculas son indispensables para

objetivar como esque se forman las diversas estructuras corporal o como están
pueden mutar por un simple nucleótido.

6
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

Existen muchas familias moleculares que actúan como factores de

transcripción unas generales (en casi todas las células de un organismo) y
otras especificas (en ciertos tipos celulares o de fases concretas del
desarrollo). Los factores específicos son fundamentales en la iniciación de los
patrones de expresión génica que dan lugar a los principales cambios en el
desarrollo, actuando sobre regiones promotoras o potenciadoras de estos
genes.

Una clase de los factores de transcripción es la de la proteína básica Hélice –

Lazo – Hélice, que contiene una corta banda de aminoácidos en las que Dos
Hélices α están separadas por un lazo Aminoácido. Esta región junto con otras
regiones básicas adyacentes, permite a la proteína reguladora unirse a
secuencias específicas de ADN. Las regiones básicas de estas proteínas se
unen al ADN, y la región Hélice-Lazo-Hélice participa en procesos de
homodimerizacion o heterodimerizacion. Esta configuración es frecuente en
algunos de los factores de transcripción que regulan la miogénesis.

7
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

Otra familia de factores de transcripción es la constituida por las Proteínas con

dedo de Zinc; en esta proteína las unidades de cisteína e histidina situadas de
manera regular están unidas por iones de Zinc, haciendo que la cadena
polipeptídica se pliegue en forma de estructuras similares a dedos, pudiendo
introducirse en regiones específicas de la hélice de ADN.

8
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

PROTEÍNAS HOMEODOMINIO Y LA SECUENCIA HOMEOBOX

Estas proteínas contienen un homeodominio con un elevado grado de

conservación constituido por 60 aminoácidos, que es de tipo Hélice-Lazo-
Hélice.

Los 180 nucleótidos que codifican el homeodominio se denominan en conjunto

homeosecuencia u homeobox. Las regiones homeobox fueron descubiertas por
primera vez en los genes homeóticos de los complejos antennapedia y bithorax
de Drosophila (consiste en 8 genes que contienen homeosecuencias y que se
localizan en dos grupos de un cromosoma), de ahí su designación.

Genes Hox

El ratón y el ser humano poseen al menos 39 genes homeobox homólogos

(denominados genes Hox en los vertebrados) que se reúnen en cuatro grupos
situados en cuatro cromosomas diferentes que se disponen en 13 grupos
parálogos.

9
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

Estos genes en los vertebrados están muy implicados en la segmentación

rostrocaudal del cuerpo, y su expresión tiene lugar según varias reglas. Los
genes se activan y se expresan de acuerdo a una secuencia estricta en
dirección 3´- 5´, en consecuencia los genes 3´se expresan antes que los genes
5´.

10
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

Las mutaciones en los genes Hox dan lugar a transformaciones morfológicas

de las estructuras segmentarias en las que suelen expresarse un gen
especifico. En general las mutaciones con pérdida de función causan
transformaciones posteroanteriores (ejm las células de un segmento concreto
constituyen el equivalente estructural del segmento anterior próximo). Mientras
que las mutaciones con ganancia de función inducen transformaciones
estructurales anteroposteriores.

Aunque en un principio se describió que los genes Hox actuaban sobre el eje
principal del cuerpo, se puede observar sus expresiones secuenciales en
órganos o regiones en desarrollo tan diversas como el intestino, los miembros,
las células sanguíneas y los genitales internos y externos. La expresión de
genes Hox aislados también tiene lugar en localizaciones tan distintas como los
folículos pilosos, las células sanguíneas y los espermatozoides en desarrollo.

Parece ser que aunque la función principal de los genes Hox consista en el
establecimiento de diversas estructuras a lo largo del eje corporal principal, por
separado puede actuar más adelante para dirigir la formación de varias
estructuras específicas no axiales.

Algunas familias génicas diferentes contienen no solo una homeosecuencia

sino también otras secuencias conservadas. En el caso de las familias génicas
Engrailed y Lim, están constituidas por unos pocos miembros en cada grupo,

11
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

pero en otras como los genes POU y Paired (Pax) son familias extensas y sus
miembros se expresan en muchas estructuras en desarrollo.

Genes Pax

Compuesta por nueve miembros conocidos, implicados en muchos aspectos

del desarrollo de los mamíferos. Son homólogos de los genes de segmentación
Pair – Rule de Drosophila. Todas estas proteínas contienen un dominio de 128
aminoácidos que se unen al ADN. Algunos miembros de este grupo incluyen
también homosecuencias completas o parciales, así como una secuencia
octopeptidica conservada. Desempeñan varias funciones relevantes en los
órganos de los sentidos y en el sistema nervioso en desarrollo, y fuera del
sistema nervioso participan en procesos de diferenciación celular que implican
transiciones epitelio-mesenquimatosas.

12
FMH-UNPRG
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

13
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

MOLÉCULAS SEÑALIZADORAS

Las moléculas señalizadoras denominadas en ocasiones citocinas, son

factores de crecimiento glucoproteicos o polipeptidicos que intervienen en la
mayor parte de las interacciones entre los grupos celulares de los embriones.
El factor de crecimiento nervioso, que estimula el crecimiento de las neuronas
sensitivas y simpáticas, fue el primer factor de crecimiento investigado con
detalle cuyos estudios iniciales comenzaron en los años 1950. Muchas de las
moléculas señalizadoras fundamentales en el desarrollo embrionario son
miembros de dos grandes familias que poseen cada una de ellas más de 20
elementos: la familia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) y la del
factor de crecimiento fibroblastico (FGF). Otras moléculas polipeptidicas, como
el factor de crecimiento epidérmico y los factores de crecimiento similares a la
insulina (IGF) pertenecen a familias mucho más pequeñas. Algunos miembros
de otra familia de moléculas señalizadoras descubiertas más recientemente las
de las proteínas hedgehog, median en algunos de las interacciones
individuales más potentes descubiertas hasta el momento.

14
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

La familia TGF-β

La superfamilia TGF-β está constituida por un elevado número de moléculas

(hasta 30) que desempeñan una amplia variedad de funciones durante la
embriogénesis y la vida postnatal. Esta familia se denomino así debido a que el
primer miembro de la misma en ser descubierto (TGF-β1) fue aislado en células
transformadas viralmente. Más tarde se demostró que muchas moléculas
señalizadoras con muy diversas funciones tanto durante en el desarrollo
embrionario como en la vida posnatal presentan una gran similitud estructural
con esta molécula. En la tabla 1 se resumen algunas de estas moléculas y sus
funciones.

Se propone como ejemplo representativo de muchos tipos se moléculas

señalizadoras la formación estructural y modificaciones de TGF-β1. TGF-β1 es
un dímero unido por un puente disulfuro sintetizado en forma de un par de
precursores inactivos de 390 aminoácidos. El precursor glucosilado está
constituido por una pequeña secuencia de N-terminal señalizadora una
prorregión mucho mayor y una región C-terminal de 112 aminoácidos bioactiva.
La prorregión es escindida enzimáticamente de la región bioactiva por una
zona de 4 aminoácidos básicos que preceden al dominio bioactivo. Tras su
secreción por la célula la prorregión de la molécula permanece asociada a la
región bioactiva haciendo que esta molécula se mantenga en estado latente. El
dímero bioactivo solo adquiere su actividad biológica tras la disociación entre la
prorregión y la región bioactiva.

15
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

Familia FGF

FGF fue descrito por primera vez en 1974 como unas sustancias que estimulan
el crecimiento de los fibroblastos en cultivo. Desde entonces, el FGF
descubierto originalmente se ha ampliado hasta construir una familia de más de
10 miembros cada uno de ellos con funciones distintivas. Muchos miembros de
la familia FGF desempeñan cometidos importantes en diversa fases del
desarrollo embrionario, así como durante la vida posnatal (tales como la
estimulación del crecimiento capilar). Algunas de las funciones de los FGF en
el desarrollo embrionario se recogen en la tabla. Los factores de crecimiento
fibroblásticos secretados se asocian de forma estrecha a la matriz extracelular
y tienen que unirse a sulfato de heparán para activar sus receptores.

16
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

TABLA 1

MIEMBRO FUNCIONES REPRESENTATIVAS

De TGF-β, a TGF- β5 Inducción mesodérmica
Proliferación de mioblastos
Infiltración de la gelatina cardiaca por
células endoteliales auriculoventriculares
Activina Proliferación de células de la granulosa
Inducción mesodérmica.
Inhibina Inhibición de la secreción de
gonadotropinas por la hipófisis.
Sustancia de inhibición mulleriana Regresión de los conductos
paramesonefricos.
Decapentaplejico Señalización para el desarrollo de los
miembros.
vgI Inducción de mesodermo y la línea
primitiva.
De BMP-I a BMP-9 Inducción de la placa neural,
diferenciación esquelética y otras
inducciones.
Nodal Formación de mesodermo y de la línea
primitiva, fijación axial izquierda-derecha
Factor neurotrófico derivado de la Inducción del crecimiento del esbozo
línea de células gliales uretral, colonización neural del intestino.
Lefty Determinación de la asimetría corporal.

17
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

Otras moléculas señalizadoras

Se han identificado numerosas familias moleculares señalizadoras. Unas de las

más poderosas en el desarrollo embrionario es la familia hedgehog. Uno de sus
miembros somic badgebog. Resulta fundamental en numerosos aspectos de
este proceso y se detalla como modelo de moléculas señalizadoras en el
cuadro. Los miembros de la gran familia Wnt están relacionados con el gen de
polaridad segmentaria Wingless de Drosophila e igual que la mayoría de las
moléculas que actúan como seña, desempeñan una gran variedad de
funciones en el desarrollo de numerosas estructuras del embrión. Existen
también datos obtenidos en varios sistemas en el desarrollo de que diversas
moléculas de señal (p.ej. onic bedgebog y ciertos miembros de la familia BMP)
actúan como reguladores negativos del mismo.

El desarrollo normal de algunos requiere el equilibrio entre las actividades de

dichos reguladores positivos y negativos.

18
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

MOLÉCULAS RECEPTORAS

Para que las moléculas señalizadoras intercelulares ejerzan su efecto sobre las
células diana, normalmente deben interaccionar con receptores situados en
estas células. La mayor parte de los receptores se localizan en la superficie
celular, aunque algunos de ellos (sobre todo los de las moléculas liposolubles
como esteroides, retinoides y la hormona tiroidea) son intracelulares.

Los receptores de membrana son normalmente proteínas transmembrana con

regiones extracelular, transmembrana y citoplásmica. La región extracelular
contiene una zona de unión para ligando, que suele ser una hormona, una
citocina o un factor de crecimiento. Cuando el ligando se une a un receptor da
lugar a un cambio de conformación en la región citoplasmática de la molécula
receptora. Los receptores de membrana son de dos tipos principales. 1) los que
presentan actividad intrínseca de proteincinasas y 2) los que utilizan un sistema
de segundos mensajero para activar las proteincinasas citoplásmica. Un
ejemplo del primer tipo es la familia de receptores de los FGF en la que la
región citoplasmática posee actividad tirosincinasa. Los receptores de los
factores de crecimiento de la superfamilia TFG-β también son de este tipo, pero
en ellos la región citoplasmática contiene actividad serin/treonincinasa. En los
receptores de membrana del segundo tipo la actividad proteincinasa está
separada de la molécula receptora en sí misma. Este tipo de receptor también
es activado por su unión a un ligando (p.ej, un neurotransmisor, una hormona
peptidica, un factor de crecimiento), aunque es necesaria una serie de pasos
intermedios para activar las proteincinasas citoplasmáticas.

19
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

TRANSDUCCION DE SEÑAL

La transducción de señal es el proceso a través del cual la señal proporcionada

por el primer mensajero (es decir, el factor de crecimiento o alguna otra
molécula señalizadora) es traducida en una respuesta celular. La transducción
de la señal se inicia cuando el primer mensajero o ligando se une a un receptor
y cambia su conformación. En el caso de los receptores que no poseen
actividad proteincinasa intrínseca, la unión del ligando al receptor estimula una
reacción en cadena o cascada, que da lugar a la producción de un segundo
mensajero, que a su vez activa las proteincinasas citoplasmáticas.

Una cascada típica consiste en una serie de pasos mediante los cuales el
receptor activado, actuando a través de proteínas G (proteínas que se unen a
guanosintrifosfato y a guanosin-difosfato), estimula a una enzima efectora
(p.ej., la adenilato ciclasa) para convertir las moléculas precursoras en
segundos mensajeros. A continuación, el segundo mensajero activa las
proteincinasas citoplásmicas que inducen la fosforilación (añaden grupos al
fosfato) en las proteínas diana, activándolas o inactivándolas.

Después de una serie de pasos adicionales en los que suelen participar otras
cinasas y de la translocación de las moléculas activadas al núcleo, finalmente
se produce un efecto sobre la transcripción del ADN. De esta manera, la
cascada de la transducción da lugar a una respuesta celular, que en el
desarrollo embrionario podría ser la transformación del tipo celular durante la
diferenciación, o bien la fabricación de un producto especifico por parte de la
célula destinataria.

ACIDO RETINOICO

Se sabe que desde hace años que la vitamina A

(retinol) y su metabolito el acido retinoico
desempeñan un papel esencial pero también muy
enigmático el desarrollo embrionario.

20
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

Hace más de medio siglo se demostró que tanto la deficiencia importante como
el exceso de vitamina A dan lugar a una amplia gama de malformaciones
congénitas graves que pueden afectar a la cara, los ojos, el rombencéfalo, los
miembros y el sistema urogenital. Hasta los años noventa, cuando se
caracterizaron las proteínas de unión y los receptores de los retinoides y se
investigo el desarrollo de diversos modelos deficientes para algunos genes, no
existía información específica acerca de la función de la vitamina A en la
embriogénesis.

La vitamina A entra en el embrión en forma de retinol y se liga a una proteína

de unión al mismo que, a su vez, se adhiere a receptores específicos de la
superficie celular. El retinol es liberado de este complejo y entra en el
citoplasma, donde se une a la proteína de unión al retinol celular (CRBP). En el
citoplasma, el retinol todo-trans es convertido enzimáticamente primero en
retinal todo-trans y después en ácido retinoico todo-trans, que es el retinoide
con actividad biológica más potente. Tanto la CRBP como la CRABP I
(proteína de unión al acido retinoico celular) pueden actuar para controlar la
cantidad de retinoides que alcanzan el núcleo. Una vez liberado a partir de la
CRABP, el acido retinoico entra en el núcleo, donde se une a un heterodímero
constituido por un miembro de la familia del receptor del acido retinoico (RAR)
α, β o γ y por otro miembro de la familia del receptor X retinoide (RXP) α, β o γ.

Este complejo de acido retinoico más un heterodímero receptor se une a un

elemento de respuesta del acido retinoico (RARE) en el ADN, generalmente en
la región potenciadora de un gen, y actúa como factor de transcripción
controlando el producto génico.

Parece que el acido retinoico se elabora y se utiliza localmente en regiones

especificas durante diferentes momentos de la vida prenatal y posnatal. Uno de
sus objetivos mejor definidos en la fases iniciales del desarrollo son algunos
genes Hox (p. ej. Hoxb-1), de manera que la expresión alterada debida a una
cantidad tanto insuficiente como excesiva del acido retinoico, puede dar lugar a
trastornos graves en la organización del rombencéfalo y de la cresta neural
faríngea. Uno de los ejemplos más espectaculares de la potencia del acido
retinoico es su capacidad para inducir la aparición de pares adicionales de

21
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

miembros en relación con la regeneración de la cola de los anfibios. Este es un

ejemplo real de desplazamiento homeótico en un vertebrado, similar a la
formación de moscas con alas dobles o con patas en lugar de antenas en
Drosophila.

GENES QUE INTERVIENEN EN EL DESARROLLO Y CÁNCER

Algunos de los genes que actúan en el

desarrollo embrionario normal, cuando
son mutados, dan lugar a diversos
canceres. Existen dos clases principales
de genes implicados en la formación
tumoral, y cada una de ellas utiliza un
mecanismo diferente para estimularla.

Los protooncogenes, miembros de una

clase que engloba diversos tipos de
moléculas, inducen la formación tumoral a
través de alelos dominante de ganancia
de función que causan una desregulación
del crecimiento. Mediante distintos
mecanismos tales como las mutaciones
puntuales, la amplificación selectiva o los
reagrupamientos cromosómicos, los protooncogenes pueden convertirse en
oncogenes, que son los efectores reales de la proliferación celular
descontrolada. Los protooncogenes dirigen la formación normal de moléculas
tan diversas como ciertos factores de crecimiento, proteínas señalizadoras de
membrana y citoplásmicas, y factores de transcripción.

La otra clase de genes que interviene en la formación tumoral son los genes
supresores tumorales, que suelen actuar limitando la frecuencia de las
divisiones celulares. Los alelos recesivos con pérdida de función de estos
genes no pueden suprimir la división celular, lo que hacen que aparezcan
divisiones incontroladas en poblaciones celulares definidas.

22
FMH-UNPRG
 BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

Un buen ejemplo de buen gen supresor tumoral es Patched, que ya se

analizado como receptor transmembrana de la molécula de señal sonic
hedgehog. Recuérdese que Padched suele inhibir la actividad de smoothened,
lo que da lugar a una actividad incontrolada a partir de este con estimulación
del genoma de la célula afectada. Estas mutaciones de Patched constituyen el
fundamento del tumor maligno más frecuente, el carcinoma basocelular de la
piel.

CONCLUSIONES:

 Lo más importante o si se puede llamar crucial, es el conocimiento del

proceso evolutivo o del desarrollo de estructuras.
 Las moléculas más importantes son los genes, que van a actuar
directamente sobre el comando de la célula:”el ADN”

BIBLIOGRAFIA:

Embriología Humana y Biología del Desarrollo Carlson 3° Ed. Pag 65-80

23
FMH-UNPRG