Agentes Antineoplásicos

Profa. Dra. Ivone Carvalho

Química Farmacêutica II 2016 - Noturno
 Epidemiologia do câncer
14 milhões de novos casos / 8,2 milhões de mortes em 2012 (OMS)

Proporção global de mortes

antes dos 70 anos (2012)
 Câncer, tumor, neoplasia...
• Células cancerosas: perdem mecanismos regulatórios
de controle de crescimento e multiplicação

• (Des)diferenciação: perda das características

especializadas que distinguem os tipos celulares

• Entre 100 e 200 tipos de

câncer: diferentes
defeitos celulares
 Carcinogênese
Causas do câncer (multifatorial): fatores de risco
genéticos, ambientais, ocupacionais, comportamentais*

Carcinogênese: iniciação por mutágenos químicos,

físicos, patógenos

Acúmulo de mutações
Vírus associados ao câncer:
Epstein-Baar: Linfoma de Burkitt
Hepatite B: câncer de fígado
Papilomavírus: câncer colo do
útero
HIV: sarcoma de Kaposi
Falhas genéticas que levam ao câncer
• Ativação de (proto)oncogenes
– Gene ras  proteína Ras: sinalização para divisão
celular, auto-controlada
• Inativação de genes supressores de tumor
(anti-oncogenes)
– Gene TP53  proteína p53: processos de
verificação, reparo e apoptose

2007, v 7, p 961-967
 As marcas do câncer
Vias de sinalização anormais Insensibilidade a fatores de
(fatores de crescimento: inibição de crescimento
TGF-α, PDGF) (TGF-β)

Evasão da apoptose Invasão tecidual e metástase

(morte celular programada) (malignidade)

Angiogênese (crescimento Ilimitada divisão celular

de novos vasos sanguíneos) (imortalidade)

The Hallmarks of cancer. 2000, v 100, p 57-70

 Regulação da divisão celular
Transdução de sinais: Quinases
Estímulo da divisão celular: Inibição da divisão celular:
Fatores de crescimento Fatores de inibição de crescimento
Processos de sinalização

Alterações no processo de sinalização

celular instruem a célula a se multiplicar
constantemente
 Processos de sinalização
Proteínas de contenção
Regulação da progressão
do ciclo celular (CDK-Ciclins)

Vias estimulatórias da
divisão celular
Fatores de crescimento

Vias inibitórias da
divisão celular
Fatores de inibição de
crescimento
 Ciclo celular: ciclinas e quinases
dependentes de ciclinas
CDK 1
Ponto de Ciclina B
verificação (G2)
Integridade DNA
e cromossomos CDK 4, 6
Ciclinas D1, 2, 3
CDK 2
Ciclina A
Fosforilação
de pRB

Ponto de
restrição (G1)
Decisão se a célula
realizará todo o
ciclo de divisão
Tamanho celular
Nutrientes
CDK 2 CDK 2 Sinais externos
Ciclina A Ciclina E
 Apoptose

Sinais celulares que conduzem à Apoptose

Sinalização externa (extrínseca) ou interna (intrínseca)

p53
(envolvida)
DNA, Cromatina e Telômeros

Células tumorais expressam enzima Telomerase:

Tornam-se imortalizadas porque não existe um limite
para o número de vezes que podem se multiplicar

Busca por inibidores da enzima Telomerase

 Angiogênese

Liberação de:
VEGF: “vascular endothelial growth factor”
FGF-2: “fibroblast growth factor”

Inibidores de angiogênese:
fármacos em uso clínico
Tratamentos contra o câncer

Quimioterapia Dificuldade em atingir alvos

seletivamente (câncer é “self”)

Mais efetiva em tumores de rápido

Intervenção cirúrgica crescimento

Radioterapia Toxicidade (tecidos de rápido

crescimento)

Terapia gênica Principais alvos:

- ácidos nucléicos DNA
- enzimas (antimetabólitos)
Imunoterapia - microtúbulos
- processos de sinalização
- receptores de hormônios

Resistência
Terapias Glicoproteína P – bomba de efluxo
combinadas
 Classificação: segundo Patrick 2005

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos
1. Fármacos que agem diretamente sobre o
Ácido nucléico - Intercalantes

Isolada de Streptomyces peucetius em 1967

 Ação da topoisomerase II
Supercoiling:

O DNA superenrolado é uma molécula de DNA que está

retorcida ou sofre giros sobre si mesma, de tal modo que o
eixo da dupla hélice própria do DNA não segue uma curva
plana mas que forma outra hélice, uma super-hélice.
 1. Fármacos que agem diretamente sobre o
Ácido nucléico - Intercalantes

Isolada de Streptomyces parvullis em 1953

Outros exemplos
Bleomicina
 1. Agentes não-intercalantes que inibem a
ação da enzima topoisomerase sobre o DNA
Envenenadores de topoisomerase

Previne a síntese de
Inibição do complexo covalente microtúbulos no processo
formado entre DNA e topoisomerase II de mitose
Ação sobre topoisomerase I

Isolada de Camptotheca acuminata em 1966

 Classificação: segundo Patrick 2005

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico
- como alquilantes

Mecanismo de
alquilação do
DNA pela
mostarda
de nitrogênio:
Clormetina
(1942)
Agentes alquilantes da classe das
Mostardas nitrogenadas
Agentes alquilantes
Pode ser consumida
pelo uso de N-acetil-cisteína
Ciclofosfamida ou 2-mercaptossulfonato de
sódio (mesna)

Grupo fosforamida
Mecanismo de ação dos fármacos da classe
das nitrosouréia
(cloroetilnitrosouréia- altamente lipofílico e atravessa a BHE)

Relacionadas
a enzimas
que reparam
o DNA

(oral) (intravenoso)
Sítios de ligação de nitrosouréias na guanina e
citosina do DNA
Formação de ligação cruzada no DNA,
promovido por bussulfan
Usado em leucemia granulocítica crônica)
 Cisplatina e análogos
injeção intravenosa para tratamento de câncer de ovário e testículo
Inibição do processo de transcrição

Menor efeito Primeiro da série Aprovado em

colateral Oralmente ativo 1999

Cisplatina apresenta efeitos graves relacionados à náusea e vômito que podem

ser revertidos pelo uso de antagonista de receptor de 5-HT3, como ondansetron.
 Mecanismo de ação de
dacarbazina

AIC: 5-aminoimidazol-4-carboxamida

Procarbazina: Temozolomida:
Ligação cruzada no DNA pela ação de mitomicina C
(Streptomyces caespitosus)
 Classificação: segundo Patrick 2005

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos
Antimetabólitos
DHFR: diidrofolato redutase
Caminho biossintético de timidilato, envolvendo as
enzimas timidilato sintase, diidrofolato redutase e
serina hidroximentiltransferase
 Diidrofolato redutase
Estrutura do ácido fólico e cofatores
relacionados
Fármaco inibidor da diidrofolato redutase:
metotrexato

Substrato natural:
Principais interações com a enzima diidrofolato redutase

Substrato natural: Diidrofolato Inibidor: Metotrexato

 Timidilato sintase

Potente inibidor irreversível

Mecanismo de formação de ácido timidílico
e a influência de 5-fluoruracil
Inibidores de TS que ligam-se na
região do cofator folato
 Inibidores de ribonucleotídeo redutase
Inibidor

Presença de um cofator de ferro crucial para estabilizar um

radical livre de tirosina, responsável pela remoção de próton do
substrato: ácido ribonucléico.

dATP é um inibidor alostérico de ribonucleotídeo redutase:

próximo slide
 Inibidores de adenosina desaminase

adenosina Intermediário tetraédrico inosina

* Inibição de adenosina desaminase aumenta os níveis de dATP na célula e,

portanto, inibe alostericamente ribonucleotídeo redutase.
Exemplo de um potente inibidor de adenosina
desaminase: Pentostatin (Ki= 2,5 pM)
 Inibidores de DNA polimerase

* Inibidores enzimáticos ou, quando incorporados no DNA, interrompe o

elongamento da cadeia.
Antagonistas de purina
 inibe a conversão do
S 5-fosforibosilpirofosfato em 5 fosforibosilamina
SH
(1a. etapa da biossíntese dos nucleotídeos purínicos)
N hipoxantina-guanina
HN fosforibosiltransferase
N
N inibe a conversão de ácido inosínico
em ácido adenílico nas duas etapas
no organismo
N N N
N O
6-mercaptopurina O P O- inibe a oxidação do ácido
O inosínico a ác. xantílico
H H O-
guanase
H H
degradação metabólica OH OH
os metabólitos di- e tri- fosfato
6-tioinosinato podem ser incorporados no DNA e RNA

S
S
N H
HN N
xantina oxidase HN
O
HO N N O ALOPURINOL
O N N - aumenta potência e toxicidade da
6-tioxantina inibição H mercaptopurina
HN - adjuvante quimioterápico
N ácido tioúrico
- impede toxicidade renal causada
N pela liberação de purinas das
N células cancerígenas destruídas
ALOPURINOL
 Classificação: segundo Patrick 2005

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos
4. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4.1. Inibem a polimerização de tubulina

Catharanthus roseus
 Também inibem a polimerização de
tubulina: triagem clínica

Árvore de Costa Rica

Esponja marinha das ilhas Malvinas

Mais exemplos em triagem clínica

Atividade 1000 vezes maior

que vincristina

Inibe também o suprimento

sanguíneo para o tumor e previne
angiogênese
 4. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4.2. Inibem a despolimerização de tubulina: estabilizam
microtúbulos
Taxus spp.
TAXOL

(câncer de ovário e mama) (câncer de mama)

Derivados de paclitaxel com melhor biodisponibilidade oral,
propriedades farmacológicas e ativo em câncer resistente
ao tratamento com paclitaxel: triagem clínica
Outros exemplos de inibidores recentes de
despolimerização de microtúbulos
 Classificação: segundo Patrick 2005

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos
Processos de sinalização anormais

Alteração no processo de sinalização

celular instrui a célula a se multiplicar
constantemente
5. Inibidores dos processos de sinalização
5.1. Inibição da enzima farnesil transferase e proteína Ras, a qual
controla a multiplicação e crescimento celular (proteína G: GDP x GTP)

Mecanismo envolvido:
Inibidores de farnesil transferase

Mimetizam a região tetrapeptídica da proteína Ras

Problemas relacionados com a variação molecular
empregando isósteros

Alta seletividade e baixa toxicidade

Inibidor de farnesil transferase planejado
pela Astra Zeneca: pró-fármaco duplo
(Ki< 1 nM)
Inibidores de farnesil transferase com
estrutura não-peptídica

Obtido por “screening”

 5.2. Inibição da enzima proteína quinases
que fosforilam aminoácidos específicos
Câncer: excesso de hormônios e fatores de crescimento e,
portanto, altas proporções de proteína quinases ou seus receptores

Envolvida nos processos de transdução de sinal: direcionando o

crescimento e divisão celulares
Não ocupado e
Gatekeeper explorado para
residue
preparação de
inibidores

Ligação de ATP ao
sítio ativo de
proteína quinase
do receptor do
fator de
crescimento
epidérmico: EGF-R
Gefitinib: inibidor de EGF-R

Tratamento de câncer refratário de pulmão

Mimetiza ATP e se liga na

mesma região de ATP
no sítio ativo da proteína
quinase

Gefitinib
Outros inibidores de EGF-R em ensaio
clínico

Erlotinib -
Inibidor de tirosina quinase Abelson – Imatinib:
primeiro fármaco da classe lançado no mercado

Leucemia mielóide crônica e estômago

Alvo específico da célula cancerígena (proteína-quinase Bcr-Abl)

Marco histórico no tratamento do câncer
Desenvolvimento de Imatinib
Novos Derivados de Imatinib
Inibidores de quinases dependentes de ciclina
Inibidores de quinases de FGF-R (receptor de fator de
crescimento de fibroblasto) e VEGF-R (receptor de
fator de crescimento de endotélio vascular)
 Classificação: segundo Patrick 2005

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos
 3. Terapia baseada em hormônios

Hormônios esteróides combinam-se com receptores nucleares

para formar complexos que atuam como “Fatores de transcrição
nuclear”
 3. Terapia baseada em hormômios

Glicocorticóide:
(leucemias e linfomas)

Gliconeogênese

Estrógeno:
(câncer de prótata)

Inibe hormônio luteinizante

e diminui a síntese de
testosterona
 3. Terapia baseada em Hormônios
Progestinas:
(carcinoma endometrial
e mama)

Andrógenos:
(câncer metastático de
mama)

Diminui hormônio
luteinizante e, portanto,
síntese de Estrógeno
(efeito masculinizante)
 3. Terapia baseada em Hormônios
Agonistas LHRH: estimulam a liberação de hormônio luteinizante (LH)

Quando os receptores são dessensibilizados levam a uma diminuição de LH

Diminui nível de testosterona

Câncer de próstata
 3. Terapia baseada em Hormônios
Antiestrogênio: inibem a ligação de estrogênio no receptor,
Usado para tratamento de câncer de mama dependente de hormônio.

OH
Mecanismo comparativo da interação de estradiol (A) e o
antagonista raloxifeno (B) no receptor de estrógeno
3. Terapia baseada em Hormônios

Antiandrogênico: câncer de próstata

 Inibidores de aromatase

Fármacos de segunda escolha para tratamento de câncer

de mama dependente de estrogênio e resistentes a tamoxifen

Atua como antiestrogênio

 Exemplos de inibidores de aromatase
Reversível:

Irreversível:
Supressor adrenocortical
Outros: Anticorpo e gene terapia
 Classificação: segundo Patrick 2005

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos
ADEPT: terapia por pró-fármaco de
anticorpos direcionados por enzimas
Outros: Terapia fotodinâmica