Fármacos e insuficiencia hepática

Dra. Mar Montes

Servicio de Farmacia
Hospital de Barcelona
 1.- Introducción
- Absorción
- Distribución Fármacos y metabolitos
- Eliminación

Disfunción hepática

↓ aclaramiento hepático
↓ excreción biliar
afectación de unión a proteínas plasmáticas

FARMACOCINÉTICA
Cirrosis: ↓ metabolismo
↑ biodisponibilidad oral

¾Tipos de afectación hepática:

- Aguda: ↓ capacidad metabólica
- Crónica (sin cirrosis): no se altera la eliminación
- Cirrosis: ↓ depuración intrínseca
colaterales portosistémicas
Fármacos que se metabolizan a nivel hepático:

Ácido Valproico Lorazepam

Ceftriaxona Metoprolol
Claritromicina Morfina
Clindamicina Nitroglicerina
Clometiazol Prednisona
Diazepam Propranolol
Fenitoína Rifampicina
Labetalol Verapamilo
Lorazepam
 2.- Características de la IH
ƒ ↓ Cantidad y/o actividad hepatocito

ƒ ↓ Masa celular

ƒ ↓ Flujo sanguíneo

ƒ Derivaciones portosistémicas

ƒ Hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y ↓ α1- glucoproteína

ácida

ƒ Obstrucción biliar

ƒ Alteración de función renal

3.- Efectos de la IH en la farmacocinética

¾ Absorción

¾ Distribución

¾ Metabolismo

¾ Eliminación
1.- Absorción

CN: Efecto de 1r paso antes de llegar a circulación sistémica

↓ en pacientes con IH

Cirrosis: absorción alterada

retraso vaciamiento gástrico Æ retraso absorción

¡¡ ATENCIÓN: ↑ ↑ en formas orales retardadas!!

2.- Distribución

CN: fármaco libre entra y sale de tejidos

Cirrosis: ↓ síntesis de proteínas plasmáticas

↑ bilirrubina (impide unión fármaco-proteína)

↓ unión a proteínas plasmáticas

Edema: ↑ Vd hidrófilosÆ Hay que ↑ dosis de carga

BETALACTÁMICOS
3.- Eliminación
a. Metabolismo:
↓ masa celular hepática
↓ actividad enzimática
↓ toma O2 y fármacos a través del endotelio

↓ aclaramiento
↑ semivida de eliminación

ATRACURIO y PROPOFOL
metabolismo extrahepático
3.- Eliminación
b. Excreción biliar:
Sólo afectada en colelitiasis de origen hepático

↓ formación o secreción de bilis

↓ aclaramiento si se eliminan por esta vía

RIFAMPICINA, DOXORUBICINA, VINCRISTINA

3.- Eliminación
c. Excreción renal:
Síndrome hepatorenal Æ ↓ CL de los excretados por riñón

sobreestimación del cálculo de CLcr

FLUCONAZOL, LITIO
4.- Aclaramiento hepático (CLH)
Aclaramiento (CL) total: CLH +CLR

CLH = QH EH

QH = flujo de sangre hepático

EH = tasa de extracción hepática QH
CL intrínseco fármaco libre
Fracción fármaco libre
Eficiencia del hígado para eliminar fármacos (tasa de
extracción):

EH
Alta > 0,7
Baja < 0,3
Intermedia 0,3 - 0,7
 CLH = QH EH
Tasa de extracción alta (>0,7)
Fármacos con ↑ efecto primer paso Æ ↓ Biodisponibilidad oral
CLH ~ QH
↓ QH
IH: desviaciones portosistémicasÆ ↓ efecto primer paso

↑ biodisponibilidad
↓ metabolismo
Recomendaciones:
↓ dosis inicial y de mantenimiento (v.oral)
↓ dosis mantenimiento (i.v)

CLOMETIAZOL 10% Æ100%

CARVEDILOL Æ x 5
Tasa de extracción baja (< 0,3)
Fármacos con ↓ efecto primer paso Æ BD oral >70%
CLH unión a proteínas plasmáticas
Elim de fc LIBRE
CLH intrínseco

Alta unión a proteínas (>0,9)

↓ albúmina Æ ↑ fracción libre Æ sobredosificación

FENITOÍNA, NAPROXENO

Baja unión a proteínas (<0,9)

CLH: capacidad de hepatocito

↓ dosis de mantenimiento i.v y v.o

Algunos ejemplos de unión a proteínas:
unido libre
98% 2%
X 2 fracción libre
96% 4%

80% 20% Aumenta el 10% la

78% 22% fracción libre

Fenitoína

Concentración DPH observada

Conc. DPH ajustada= -----------------------------------------------
Albúmina plasmática
0,9 * ( -----------------------------) + 0,1
VN albúmina (4,4 g/dl)

Fórmula de Sheiner y Tozer

Ejemplo: paciente en tratamiento con fenitoína 100 mg/8h y
niveles de 6 mg/l.
La concentración de albúmina es de 2 g/dl.
Niveles normales de fenitoína: 10-20 mg/l.

6 mg/l
Conc. DPH ajustada= ----------------------------------------------- =
2 g/dl
0,9 * ( -----------------------------) + 0,1
4,4 g/dl
= 11,8 mg/l
Fármaco Variación en CLH (%)
↑ extracción hepática
Lidocaína -40
Metoprolol -25
Morfina -7
Petidina -50
Propranolol -62
Verapamilo -50

↓ extracción hepática
Ampicilina -16
Atenolol +23
Cloramfenicol -65
Diazepam -53
Furosemida -15
Lorazepam +8
Prednisona +9
Warfarina 0
fármacos con tasa de extracción alta (>70%)

bromocriptina
nicardipino (0,82)
buspirona (0,96) nisoldipino (0,96)
ciclosporina (0,72) nitroglicerina (1)
cisaprida pentazocina (0,8)
clometiazol (0,9) praziquantel
dinitrato de isosorbida (0,78) propranolol (0,75)

fluvastatina (0,71) sertralina (1)

sumatriptan (0,82)
imipramina
tacrina
labetalol
tacrolimus (0,75) y sirolimus
levodopa
venlafaxina (0,7)
lovastatina (0,95) verapamilo (0,9)
metoprolol
midazolam
morfina (0,76)
fármacos con tasa de extracción baja (<30%) y alta unión a proteínas
(>90%)

ceftriaxona metadona
claritromicina micofenolato de mofetilo
clindamicina oxazepam
clofibrato prednisolona
clorambucilo prednisona
clordiazepóxido rifampicina
diazepam tamoxifeno
fenitoína tolbutamida
gemfibrozilo trazodona
glipizida zolpidem
lansoprazol
lorazepam
fármacos con tasa de extracción baja (<30%) y baja unión a proteínas
(<90%)

alprazolam lamotrigina
bromazepam levetiracetam
carbamazepina metilprednisolona
ciclofosfamida metoclopramida
citalopram metronidazol
clobazam nitrazepam
difenhidramina paracetamol
doxiciclina prednisona
etosuximida risperidona
fenobarbital teofilina
flunitrazepam topiramato
fluoxetina triazolam
flurazepam zopiclona
fluvoxamina
isoniazida
Tasa de extracción intermedia (0,3 - 0,7):

Fármacos con biodisponibilidad > 40% Æ desviaciones

portosistémicas poco importantes

Cirrosis: ↓ Cl H

Recomendaciones:
= dosis inicial (rango bajo)
↓ dosis mantenimiento
 5.- Farmacodinamia
¾ Receptor
¾ Afinidad fc-receptor
¾ Actividad intrínseca del receptor

- Encefalopatía Æ morfina y benzodiazepinas

- Daños neurológicosÆ antipsicóticos o clometiazol
- Fallo renal Æ AINEs
- ↓ Efecto antagonistas β- adrenérgicos (PROPRANOLOL)
- Resistencia a diuréticos del asa (FUROSEMIDA, TORASEMIDA)
- ↑ Efectos neurológicos de las quinolonas
 6.- Valoración de la función hepática
A: leve Æ no modificar
Child-Pugh B: moderado Æ ↓ 10-40%
C: grave Æ ↓ > 50%

Indicador 1 punto 2 puntos 3 puntos

Bilirrubina sérica (mg/dl) <2 2-3 >3

Albúmina sérica (g/dl) >3,5 2,8-3,5 <2,8
Tiempo de protrombina (s>control) <4 4-6 >6
Encefalopatía (grado) no 1-2 3-4
Ascites no ligera moderada

5-6 puntos: grupo A (ligera), 7-9 puntos: grupo B (moderada), 10-15 puntos: grupo C (severa)
Escala MELD (“model for end-stage liver disease”)
predice mortalidad a los 3 meses en pacientes en lista de
espera para trasplante. Basado en:

Bilirrubina, creatinina, INR, causa de IH

Otros:
↑ extracción (dependientes de flujo):
verde indocianina, galactosa, sorbitol
↓ extracción (dependientes de ez hepáticos):
antipirina, cafeína

14CO “en aire espirado” con eritromicina o cafeína

2
Recomendaciones:
- ↑ tasa extracción: ↑ ↑ ↑ BD oral Æ ↓ dosis
- ↓ tasa extracción y ↑ unión proteínas: ajuste en base a
fracción libre
- ↓ tasa extracción y ↓ unión proteínas: dosificación por
concentración total

A tener en cuenta:
- ↓ CL renal
- ↑ Volumen de distribución en fcs hidrofílicos Æ ↑D carga
- Precaución en Child-Pugh C
GRACIAS