Clozapina

Martín Arévalo Flores*

*Médico Residente de Psiquiatría. Instituto Nacional de Salud Mental "Honorio Delgado - Hideyo Noguchi".
Universidad Peruana Cayetano Heredia

Clozapina es hasta el momento el único antipsicótico que ha demostrado ser más eficaz que los
antiguos neurolépticos típicos, casi no causa síndrome parkinsoniano o distonía y el riesgo de
discinesia tardía es escaso. En EEUU se aprobó su uso para el tratamiento de pacientes con
esquizofrenia resistente al tratamiento o de pacientes que no consiguen tolerar los efectos
secundarios de los neurolépticos clásicos. En Europa se utiliza desde hace más de 30 años, pero
fue retirada luego que varios pacientes fallecieran en Finlandia a consecuencia de
agranulocitosis.

I. Farmacocinética

La absorción de clozapina administrado por vía oral es de 90-95%, la absorción no se ve influida

por los alimentos, está sujeta a un metabolismo moderado de primer paso y se une a las
proteínas plasmáticas en 95% aproximadamente. Su eliminación es bifásica, con una vida media
final de 12 horas (intervalo: 6-26 horas). De sus metabolitos principales sólo el desmetilo es
activo, siendo sus acciones farmacológicas semejantes a clozapina, pero considerablemente
más débil y de duración más corta. Aproximadamente 50% de la dosis administrada se excreta
en forma de metabolitos por la orina y 30% por las heces. El aclaramiento de clozapina es
afectado por la edad (el t1/2 se incrementa en un 68% en hombres y en un 42% en mujeres), por
lo que se recomienda una disminución de las dosis. En pacientes con nefropatías no es necesario
realizar ajustes de dosis.

II. Farmacodinamia

Tiene efecto sedante (unión alta a receptores H1), hipotensor (receptor alfa 1) y anticolinérgico
(antimuscarínico; cinco veces más que el efecto anti-D2). Es un antagonista casi selectivo de las
neuronas dopaminérgicas en el sistema mesolímbico con una ocupación más diversa de
receptores dopaminérgicos D1 (menor que la de los antipsicóticos clásicos), D2 (80-90%), D3 y
D4 (15 veces más que D2), versus una débil unión parcial a los receptores D2 en las neuronas
de la vía nigroestrial (pocos efectos extrapiramidales y discinesia tardía). Existe evidencia
adicional que la Clozapina puede incrementar preferencialmente la actividad y el metabolismo
de dopamina en la corteza prefrontal; esto sumado a la disminución de la actividad de dopamina
en el núcleo accumbens explicaría su efecto sobre síntomas negativos y positivos
respectivamente. Es además, antiserotoninérgico (antagonismo de receptores 5-HT2) con
rangos de afinidad 5-HT2A / D2 de al menos 1.1. A nivel de la corteza frontal, la ocupación de
receptores 5-HT2A puede llegar a ser de hasta un 80-90% según estudios realizados con PET.

En un estudio con pacientes esquizofrénicos crónicos que no habían respondido a un mínimo de

3 neurolépticos en un período de 5 años se observó que hasta un tercio de los pacientes mejoró
después de tomar clozapina por 4 semanas, en comparación con el 2% que lo hicieron tras tomar
clorpromazina durante el mismo período de tiempo.
El riesgo de agranulocitosis en EEUU es de 1.2%. La agranulocitosis se considera una reacción
autoinmune, no un efecto tóxico sobre la médula ósea, y no depende de la dosis. Muchos casos
se presentan del segundo al cuarto mes de tratamiento, pero algunas reacciones ocurren más
tarde incluso 18 meses después de su inicio.

III. Dosis

El laboratorio fabricante recomienda la administración dos veces al día, pero muchos pacientes
acaban tomando la totalidad de la dosis al acostarse. El ajuste posológico debe realizarse de
forma lenta y con precaución iniciando con 25 mg y llegando a 200 mg en el transcurso de las
primeras 2 a 3 primeras semanas de tratamiento, a partir de entonces se puede aumentar la
dosis diaria en incrementos de 50 mg a 100 mg dos veces a la semana o a intervalos semanales.
La mayoría responden a dosis de 300 a 500 mg por día.

Si los beneficios no son evidentes, puede aumentarse la dosis gradualmente hasta 900 mg por
día. Debido a que el fármaco puede ocasionar convulsiones tónico clónicas generalizadas en
cerca del 15% de pacientes, si la dosis es superior a 550 mg por día es recomendable añadir
anticonvulsivos al tratamiento. Se debe tener precaución en el ajuste de la dosis en pacientes
que reciben fármacos que interactúan con clozapina como son las benzodiacepinas o inhibidores
de la recaptura de serotonina.

En la mayoría de los pacientes se puede esperar una eficacia antipsicótica con 300-450 mg/día
repartidos en varias tomas. Algunos pacientes pueden ser tratados con dosis más bajas o
necesitar dosis de hasta 600 mg/día. La dosis total diaria puede repetirse de forma desigual,
siendo la mayor dosis ingerida al acostarse.

En adultos mayores es recomendable iniciar el tratamiento con dosis bajas (12.5 mg como dosis
única al primer día de tratamiento) e ir aumentando la dosis gradualmente a razón de 25 mg/día.

Dosis de mantenimiento: Después de alcanzar el máximo beneficio terapéutico, muchos

pacientes pueden mantenerse eficazmente con dosis inferiores. Se recomienda reajustar
cuidadosamente la dosis mediante una disminución progresiva. El tratamiento debe mantenerse
durante 6 meses como mínimo.

Final del tratamiento: Si se tiene previsto terminar el tratamiento, se recomienda reducir

gradualmente la dosis durante un periodo de una o dos semanas. Si fuese necesaria una
interrupción repentina (por ejemplo, debido a leucopenia), deberá observarse cuidadosamente
al paciente ante la posibilidad de recurrencia de los síntomas psicóticos y de síntomas
colinérgicos relacionados como cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.

Reanudación del tratamiento: Cuando han transcurrido más de 2 días desde la última toma el
tratamiento debe reiniciarse con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg), una o dos veces durante
el primer día. Si esta dosis se tolera bien, puede reajustarse la dosis hasta el nivel terapéutico
más rápidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial.

El control óptimo de los síntomas positivos se obtiene a los 6 a 12 meses de terapia en la mitad
de los pacientes que no respondieron a los antipsicóticos clásicos. Los síntomas negativos
muestran una remisión paulatina (14% de los pacientes en las primeras 3 semanas, 34% a las 8
semanas y 41% a las 18 semanas) que se hace más evidente en terapias a largo plazo hasta de
3.5 años. Un tercio de los pacientes refractarios a otros antipsicóticos no mostrará beneficio
alguno con este tratamiento. Si a los 2 a 4 meses no se presenta respuesta alguna, se
recomienda suspender el tratamiento pues los costos y efectos adversos no lo justificarían.

IV. Indicaciones

 Esquizofrenia resistente (20% de los pacientes) con respuesta parcial o nula a otros
tratamientos (mínimo con 2 antipsicóticos a dosis y por períodos adecuados) ofreciendo mejoría
en un 30% a 40 %.
 Síntomas negativos primarios y secundarios como acinesia y depresión.
 Intolerancia a otros antipsicóticos por síntomas extrapiramidales.
 Manía aguda o trastorno esquizoafectivo (sola o adicionada al litio, ácido valproico o
antidepresivos [preferiblemente ISRS]).
 Discinesia tardía.
 Depresión y desesperanza, con disminución significativa del comportamiento suicida.
 Depresión psicótica refractaria a TEC.

La Clozapina ha demostrado ser eficaz en la recuperación de algunas funciones cognitivas de

los pacientes con esquizofrenia y en la mejoría de su calidad de vida.
El pronóstico de la esquizofrenia en tratamiento con clozapina es imprevisible, en algunos
pacientes (más o menos un tercio), la mejoría es pronunciada, aunque se puede acompañar de
síntomas psicóticos residuales. Los pacientes esquizoafectivos presentan mejorías más
completas que los esquizofrénicos, mientras en manía con o sin síntomas psicóticos resistente
al tratamiento suele responder con clozapina.

V. Efectos adversos

1. Hematológicos

El desarrollo de la agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento. Aun cuando suele ser

reversible al interrumpir el fármaco, la agranulocitosis puede resultar en sepsis y ésta puede ser
mortal. En la mayoría de los casos (aproximadamente 85%) se presenta durante las primeras 18
semanas de tratamiento. Después de iniciar el tratamiento, se debe monitorear leucocitos y
neutrófilos semanalmente durante las primeras 18 semanas y después al menos mensualmente
a lo largo de todo el tratamiento y un mes después de la descontinuación de clozapina. Puede
presentarse leucocitosis y/o eosinofilia inexplicadas, particularmente durante las primeras
semanas de tratamiento. Muy raramente puede causar trombocitopenia.

 Alarma 1

Se considera también en esta alarma cuando el conteo de leucocitos cae significativamente:

caída única o acumulativa de 3,000 mm3 ó mayor, o caída de neutrófilos de 1,500 ó más dentro
de 3 semanas. Se deberá repetir el hemograma y dar signos de alarma al paciente: fiebre, dolor
de garganta u otros signos de infección. Se puede continuar con el tratamiento y se deben
realizar evaluaciones hematológicas 2 veces por semana hasta que los leucocitos sean mayores
de 3,500 y la diferencial sea normal.

 Alarma 2

Inmediatamente se deberá descontinuar el tratamiento con clozapina, y se deberá realizar

hemograma con diferencial diaria hasta que los leucocitos sean mayores de 3,500 y neutrófilos
mayores de 1,500. Se puede reiniciar el tratamiento cuando los leucocitos sean mayores de
3,000 y los neutrófilos sean mayores de 1,500, mientras tanto se debe realizar hemograma 2
veces a la semana hasta que los leucocitos sean mayores de 3,500, luego el hemograma se
debe realizar semanalmente por 6 meses.

 Alarma 3

Descontinuación inmediata y permanente de clozapina, realizar hemogramas diarios y vigilar

signos de infección hasta que el conteo de leucocitos y los neutrófilos regresen a cifras
determinadas (leucocitos mayor de 3,500 y neutrófilos mayor de 1,500). Si los leucocitos
regresan a esos valores, se debe repetir hemograma semanalmente por 4 semanas. Consultar
a un hematólogo para opciones terpéuticas.

2. Sistema nervioso central

La sedación es un efecto secundario importante que limita los aumentos dosis, si bien muchos
pacientes llegan a presentar tolerancia no todos la presentan, también suelen presentarse mareo
o cefalea. Puede producir cambios en el EEG. Disminuye el umbral de convulsión en una relación
dosis dependiente y puede inducir contractura mioclónica o crisis generalizadas. Estos síntomas
ocurren con mayor probabilidad con un incremento rápido de dosis y en pacientes con epilepsia
preexistente. Conviene evitar la carbamazepina debido a la posibilidad de mielosupresión y con
los demás fármacos antiepilépticos debe tenerse en cuenta la posibilidad de una interacción
farmacocinética. En raros casos puede causar confusión, inquietud, agitación y delirio. Pueden
presentarse SEP, pero son más leves y menos frecuentes que los observados con los
antipsicóticos clásicos. Se han reportado rigidez, temblor y acatisia, pero la distonía aguda no es
un efecto secundario del tratamiento. Se han descrito casos aislados de síndrome neuroléptico
maligno en pacientes tratados con clozapina, ya sea solo o en asociación con litio y otros
fármacos psicoactivos.

3. Sistema nervioso autónomo

Se han descrito boca seca, visión borrosa, sudoración y alteración de la regulación de la

temperatura. La sialorrea es un efecto secundario relativamente frecuente.

4. Sistema cardiovascular

Al iniciar el tratamiento puede aparecer hipotensión ortostática y taquicardia lo que obliga a que
los incrementos de dosis sean muy lentos. Con menor frecuencia, puede aparecer también
hipotensión. En casos aislados se ha descrito colapso profundo circulatorio. Pueden aparecer
alteraciones en el ECG y se han descrito casos aislados de arritmias, pericarditis y miocarditis.
En consecuencia, los pacientes tratados con clozapina en quienes presenten taquicardia que
persiste durante el reposo, acompañado de arritmias, respiración entrecortada o signos y
síntomas de falla cardiaca, se deberá considerar el diagnóstico de miocarditis y si esto se
confirma, deberá descontinuarse el tratamiento. En casos raros, se ha reportado
tromboembolismo

5. Aparato respiratorio

Se puede presentar depresión o paro respiratorio. Raramente ocurre la aspiración de alimentos

en pacientes que presentan disfagia o como consecuencia de sobredosis aguda.

6. Aparato gastrointestinal

Puede presentarse náuseas, vómitos, constipación y raramente íleo. También puede presentarse
una elevación transitoria y asintomática de las enzimas hepáticas y raramente hepatitis o ictericia
colestásica. Muy raramente se puede presentar hepatitis necrótica fulminante. Si se presenta
ictericia, el tratamiento debe descontinuarse. Como un evento raro, el tratamiento puede
asociarse con disfagia.

7. Aparato genitourinario

Se han descrito tanto incontinencia como retención urinaria y en algunos reportes priapismo. En
casos aislados se ha reportado nefritis intersticial aguda.

Se puede presentar malestar gástrico y síntomas gripales al inicio del tratamiento, asimismo se
puede presentar fiebre (más o menos 38ºC) de origen yatrógeno, pero es pasajero y no tiene
consecuencias graves. La hipersalivación nocturna es habitual y puede presentarse enuresis. Se
han descrito casos aislados de reacciones cutáneas. En raras ocasiones se ha reportado
hiperglucemia severa, en ocasiones conllevando a cetoacidosis/coma hiperosmolar en pacientes
sin antecedentes de hiperglucemia. En algunos pacientes con tratamiento prolongado se ha
observado un notable aumento de peso.

El pronóstico de la esquizofrenia en tratamiento con clozapina es imprevisible, en algunos

pacientes (más o menos un tercio), la mejoría es pronunciada, aunque se puede acompañar de
síntomas psicóticos residuales. Los pacientes esquizoafectivos presentan mejorías más
completas que los esquizofrénicos, mientras en manía con o sin síntomas psicóticos resistente
al tratamiento suele responder con clozapina.

VI. Precauciones

La clozapina es sustrato de muchas isoenzimas del CYP 450, en particular del 1A2 y 3A4. Se
debe tener precaución en pacientes que reciban tratamiento concomitante con otros fármacos
que son inhibidores o inductores de estas enzimas. Fármacos que se conoce inducen la actividad
de 3A4 y con interacciones reportadas con clozapina incluyen a la carbamacepina, fenitoína y a
la rifampicina. Inductores conocidos de 1A2 incluyen al omeprazol y a la nicotina. En casos de
supresión repentina de abuso de nicotina, se pueden incrementar las concentraciones
plasmáticas de clozapina. No se han reportado hasta la fecha interacciones con omeprazol.

Los fármacos que se sabe inhiben la actividad de las isoenzimas principales involucradas en el
metabolismo de la clozapina y con interacciones reportadas incluyen a la cimetidina, a la
eritromicina (3A4) y a la fluvoxamina (1A2). Inhibidores potentes del CYP3A, como los
antimicóticos azoles y los inhibidores de proteasa pueden aumentar potencialmente las
concentraciones plasmáticas de clozapina; sin embargo, hasta la fecha no se han reportado
interacciones. Las concentraciones plasmáticas de clozapina aumentan con la ingesta de cafeína
(1A2) y disminuyen en casi 50% posterior a un periodo de 5 días sin cafeína.

Las concentraciones de clozapina se pueden incrementar cuando se asocia con ISRS, asimismo
puede aparecer sedación. La fluvoxamina puede ser particularmente problemática debido a la
inhibición potente de la isoenzima CYP 1A2. Se han reportado casos de SNM con clozapina,
especialmente con el uso concomitante de litio (que puede predisponer al SNM).

No debe utilizarse concomitantemente con fármacos que se sabe tienen un efecto sustancial en
deprimir la función de la médula ósea, como carbamazepina.. El uso concomitante con
antipsicóticos de depósito de larga duración deberá evitarse debido a la imposibilidad de remover
estos medicamentos del organismo rápidamente en situaciones en que se requieran, los cuales
pueden ser potencialmente mielosupresores. Pacientes con antecedentes de alteraciones
primarias de médula ósea deberán ser tratados sólo si el beneficio sobrepasa el riesgo. En caso
de presentarse trombocitopenia se recomienda descontinuar el tratamiento si la cuenta
plaquetaria cae por debajo de 50,000/mm³.

VII. Contraindicaciones

 Hipersensibilidad conocida a la clozapina o a cualquiera de los componentes de la

fórmula. Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrática (con
excepción de granulocitopenia / agranulocitosis por quimioterapia previa).
 Alteraciones funcionales de la médula ósea.
 Epilepsia no controlada.
 Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y estados
comatosos.
 Colapso circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología.
 Alteraciones renales y cardiacas severas (por ejemplo, miocarditis).
 Enfermedad hepática activa asociada con vómito, anorexia o ictericia; enfermedad
hepática progresiva, insuficiencia hepática.

VIII. Bibliografía

1. Sadock B, Alcott V. Kaplan & Sadock´s Synopsis of Psychiatry. Tenth Edition. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2007.

2. Davis J. The Choice of Drugs for Schizophrenia. N Engl J Med 2006, 354;5

3. Weiden P, Preskorn S, Fahnestock P, Carpenter D, Ross R, Docherty J. Translating the

Psychopharmacology of Antipsychotics to Individualized Treatment for Severe Mental Ilness: A
Roadmap. J Clin Psychiatry 2007; 68 (suppl 7).

4. Schatzberg A, Cole J, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology. Sixth Edition.

Washington: American Psychiatric Publishing; 2007.

*Médico Residente Instituto Nacional de Salud Mental "Honorio Delgado-Hideyo Noguchi".

Universidad Peruana Cayetano Heredia.