Nutr Hosp.
2010;25(3):350-365
Revisiones
Deficiencia y sobrecarga de hierro; implicaciones en el estado oxidativo
y la salud cardiovascular
L. Toxqui1, A. De Piero2, V. Courtois2, S. Bastida2, F. J. Sánchez-Muniz2 and M.ª P. Vaquero1
1
Departamento de Metabolismo y Nutrición. Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos y Nutrición (ICTAN). Instituto del
Frío. Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Madrid. España. 2Departamento de Nutrición. Facultad de Far-
macia. Universidad Complutense. Madrid. España.
Resumen
El hierro es un metal esencial para la vida, pero en canti-
dades elevadas resulta tóxico. La regulación del metabolismo
del hierro es actualmente un tema de intensa investigación al
haberse descrito el papel clave de la hepcidina, hormona
cuyo gen HAMP está muy conservado. Las alteraciones del
metabolismo del hierro dan lugar a sobrecarga, destacando
la hemocromatosis hereditaria clasificada como enfermedad
rara, o en el otro extremo deficiencia de hierro y anemia
ferropénica que constituyen un problema de Salud Pública
de proporciones mundiales. Las variantes genéticas implica-
das en sobrecarga y deficiencia de hierro se han centrado en
los genes HFE, TFR2, HAMP, HJV, Tf y TMPRSS6.
El hierro tiene la capacidad de ceder o donar electro-
nes con facilidad y puede catalizar reacciones vía radica-
les libres e incrementar el estrés oxidativo. Así, la peroxi-
dación lipídica y riesgo cardiovascular son consecuencias
de la sobrecarga de hierro. Recientemente, se ha descrito
también una relación entre el metabolismo del hierro y la
resistencia a la insulina y la obesidad. Por el contrario,
aún existe gran controversia en cuanto a la relación ane-
mia ferropénica-enfermedad cardiovascular.
Esta revisión presenta de forma breve los conocimientos
actuales sobre la regulación del metabolismo del hierro, su
biodisponibilidad y los trastornos por sobrecarga y deficien-
cia de hierro, para posteriormente examinar las relaciones
existentes entre el hierro y el riesgo cardiovascular, tanto en
la deficiencia como en la sobrecarga. Finalmente presenta
propuestas para desde la nutrición utilizar estrategias para
paliar la sobrecarga o prevenir la anemia por falta de hierro.
(Nutr Hosp. 2010;25:350-365)
DOI:10.3305/nh.2010.25.3.4583
Palabras clave: Metabolismo del hierro. Anemia ferropé-
nica. Sobrecarga de hierro. Enfermedad cardiovascular.
Nutrigenómica.
Correspondence: M.ª P. Vaquero.
Departamento de Metabolismo y Nutrición.
ICTAN. Instituto del Frío.
Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).
C/ José Antonio Novais, 10.
28040 Madrid. Spain.
E-mail: mpvaquero@if.csic.es
Recibido: 2-XI-2009.
Aceptado: 14-XI-2009.
350
ISSN 0212-1611 • CODEN NUHOEQ
S.V.R. 318
IRON DEFICIENCY AND OVERLOAD.
IMPLICATIONS IN OXIDATIVE STRESS
AND CARDIOVASCULAR HEALTH
Abstract
Although iron is an essential mineral for maintaining
good health, excessive amounts are toxic. Nowadays,
much interest is focused on the mechanisms and regula-
tion of iron metabolism by down-regulation of the hor-
mone hepcidin. The HAMP gene encodes for hepcidin
appears to be exceptionally preserved. Disorders of iron
metabolism could lead to iron overload, mainly causing
the rare disease hereditary hemochromatosis, or on the
other hand, iron deficiency and iron deficiency anaemia.
Currently, these alterations constitute an important
problem of public health. The genetic variation impli-
cated in iron overload and iron deficiency anaemia,
involves mutations in several genes such as HFE, TFR2,
HAMP, HJV, Tf and TMPRSS6.
Iron has the capacity to accept and donate electrons eas-
ily and can catalyze reactions of free radicals production.
Therefore, iron overload causes lipid peroxidation and
increases cardiovascular risk. Recently, a relationship
between iron metabolism and insulin resistance and obe-
sity has been described. In contrast, regarding a possible
relationship between iron deficiency anaemia and cardio-
vascular disease, many aspects remain controversial.
This review presents an overview of the most recent
information concerning iron metabolism, iron bioavail-
ability and iron overload/deficiency related diseases. The
relation between iron and cardiovascular risk, in iron
overload and in iron deficiency situations, is also exam-
ined. Finally, strategies to modify dietary iron bioavail-
ability in order to prevent iron deficiency or alleviate iron
overload are suggested.
(Nutr Hosp. 2010;25:350-365)
DOI:10.3305/nh.2010.25.3.4583
Key words: Iron metabolism. Iron deficiency anemia. Iron
overload. Cardiovascular disease. Nutrigenomics.
Función, necesidades, almacenamiento
e ingestas recomendadas de hierro
El hierro es un mineral vital para el ser humano1,2.
Participa en múltiples procesos metabólicos, ya que se
encuentra como componente de enzimas y otros com-
plejos moleculares2,3. Dentro de sus funciones principa-
les se pueden mencionar: transporte de oxígeno a tra-
vés de la hemoglobina; síntesis de ADN, al formar
parte de la enzima ribonucleotido reductasa; y trans-
porte de electrones, por tener la capacidad de aceptar
los y donarlos3,4.
El papel del hierro en la función del sistema ner-
vioso es muy importante. El hierro parece intervenir
en la síntesis, degradación y almacenamiento de neu-
rotransmisores, serotonina, dopamina y ácido gamma-
aminobutírico (GABA). La distribución del GABA y
la dopamina coincide aproximadamente con la de este
metal, y se ha sugerido que debe existir alguna partici-
pación del hierro en las funciones dopaminérgicas y
gabaminérgicas5.
El recambio cerebral del hierro es muy lento; por lo
tanto, las deficiencias producidas en etapas tempranas de
la vida son muy difíciles de corregir y tienden a
persistir5. Además, el hierro es imprescindible para la
mielinización. El oligodendrito, responsable de la pro-
ducción de mielina, es el tipo de célula que predominan-
temente contiene hierro en el cerebro5,6. También se ha
relacionado la influencia de este mineral en el hipo-
campo y áreas de memoria. De hecho muchas enferme-
dades degenerativas cerebrales como Parkinson o
demencia, parecen tener su origen en alteraciones del
metabolismo del hierro7-9.
Otros aspectos menos estudiados relacionan la falta
de hierro con alteraciones hepáticas como las colelitia-
sis10. Muy posiblemente en estas alteraciones está
implicada la 7-alfa-hidroxilasa de colesterol, enzima
dependiente de hierro y ligada al sistema de los citocro-
mos11, que interviene en la transformación de colesterol
a ácido cólico12.
Así mismo, se ha correlacionado la falta de hierro
con la Pica, trastorno de la conducta alimentaria del
que aún se conoce muy poco. Ésta se define como el
consumo constante e inadecuado de sustancias no
nutritivas durante un período de por lo menos un mes.
Aunque la causa de la Pica aún sea desconocida, algu-
nos estudios epidemiológicos y clínicos la relacionan
con la falta de hierro y zinc. Se dice que su origen
radica en que la carencia de dichos minerales, tiene
como respuesta una conducta secundaria del orga-
nismo a dichas necesidades. Se ha descrito Pica y défi-
cit de hierro en mujeres embarazadas, niños y personas
con pérdidas sanguíneas digestivas, entre otros. Se ha
visto que la administración de hierro resuelve la Pica en
muchos casos, incluso antes de verse corregida la ane-
mia. El poco conocimiento de dicho trastorno hace que
actualmente sea objeto de estudio por parte de antropó-
logos, geógrafos, pediatras, ginecólogos, hematólogos,
psiquiatras, psicólogos y nutricionistas13.
Hierro y salud cardiovascular Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365
Todos estos datos, demuestran la importancia del
hierro en numerosas funciones orgánicas, siendo
imprescindible para la función cognitiva y el rendi-
miento físico, lo que explica el reciente interés en las
posibles repercusiones de la deficiencia de hierro en el
rendimiento académico de adolescentes y en la produc-
tividad laboral de las mujeres.
Un adulto promedio sano contiene un total de 3-4 mg
de hierro corporal (40-50 mg por kg de peso corporal),
del cual aproximadamente un 50% se encuentra en
forma de hemoglobina, 25% como reserva hepática
(ferritina), y el resto está constituido por las mioglobi-
nas y proteínas que contienen hierro en su estructura1,2.
El hierro absorbido se almacena en forma de ferri-
tina o se utiliza para formar hemoproteinas (hemoglo-
bina, mioglobina, citocromos, etc). El exceso de hierro
se deposita intracelularmente como ferritina y hemosi-
derina en el sistema retículo endotelial del hígado, bazo
y medula ósea. Cada día, se movilizan de 20 a 30 mg de
hierro que proviene de la destrucción de los eritrocitos
por el sistema retículo endotelial. El hierro se reutiliza,
predominando cuantitativamente su incorporación a
los precursores de eritrocitos de la medula ósea. Una
pequeña cantidad se pierde por la orina y el sudor. Un
promedio de 0,5 a 2 mg diarios se eliminan a través de
pérdidas sanguíneas, secreciones intestinales y de la
continua exfoliación de células epiteliales3,14, por lo que
la ingesta dietética debe ser la adecuada para mantener
la homeostasis del micronutriente14. La tabla I muestra
las ingestas recomendadas de hierro.
En humanos, no existe un mecanismo eficiente para
la eliminación de este micronutriente, una vez absor-
bido se reutiliza de forma bastante eficaz, de forma que
la absorción está regulada por las demandas metabóli-
cas. Así, cuando las reservas de hierro están disminui-
das o cuando hay un incremento en la demanda de eri-
tropoyesis, hay una mayor absorción1,14,15.
Factores dietéticos determinantes
de la absorción intestinal
Forma del hierro ingerido
El hierro de los alimentos se encuentra básicamente
en dos formas: hemo y no hemo1,14. El hierro hemo está
presente en los productos de origen animal y está com-
puesto por una molécula de protoporfirina IX y un ion
de Fe2+16. El hierro no-hemo (Fe2+ yFe3+) se encuentra en
alimentos de origen animal y vegetal (cereales, verdu-
ras, legumbres, frutas). Éste constituye el 90-95% de la
ingesta total del micronutriente14.
La mayor reserva de hierro en plantas y animales es la
ferritina. Muchos textos nutricionales consideran única-
mente el hierro hémico y no hémico (o inorgánico),
ignorando la posibilidad de la ferritina como posible
fuente dietética del metal14. Aunque su biodisponibilidad
aun está en controversia, varios estudios muestran que la
ferritina tanto de animales y plantas se absorbe de
351
 Tabla I
Ingestas recomendadas de hierro

Ingesta Recomendada (IR)114 Ingesta Dietética de Referencia (DRI)115

Categoría
Edad (años) Hierro (mg/día) Edad (años) Hierro (mg/día)

0,0-0,5 7 0,0-0,6 0,27*

0,5-1 7 0,7-1,0 11
Niños/niñas 1-4 7 1-3 7
4-6 9 4-8 10
6-10 9 – –

10-13 12 9-13 8
13-16 15 14-18 11
16-20 15 19-30 8
20-40 10 31-50 8
Hombres
40-50 10 – –
50-60 10 51-70 8
60-70 10 – –
> 70 10 > 70 8

10-13 18 9-13 8
13-16 18 14-18 15
16-20 18 19-30 18
20-40 18 31-50 18
Mujeres
40-50 18 – –
50-60 10 51-70 8
60-70 10 – –
> 70 10 > 70 8
14-18 27
Gestación 2.ª mitad 18 19-30 27
31-50 27

14-18 10
Lactancia – 18 19-30 9
31-50 9
*Ingesta adecuada.

manera similar al sulfato ferroso. Por otro lado, reciente-
mente se ha destacado el potencial de la lactoferrina aña-
dida a los alimentos como antiinflamatorio y a la vez su
capacidad para mejorar el estado de hierro17.
El hierro no-hemo presenta una absorción muy baja,
que está influenciada por otros componentes de la dieta18.
Por su parte, el hierro hemo presenta una absorción del
20-35%, al no verse influida prácticamente por otras sus-
tancias. La absorción de ambas formas de hierro tiene
lugar fundamentalmente en el duodeno14. No obstante,
únicamente en torno a un 10% de hierro que se ingiere es
absorbido en este tramo del intestino, lo que implica que
el 90% llega al colon y es excretado en heces. Sin
embargo, hay evidencia que sugiere que el colon proxi-
mal tiene capacidad transportadora de hierro a través de
mecanismos que pueden ser similares a los del duodeno19-
21
. Se ha demostrado que la expresión de los transportado-
res de hierro en el colon puede estimularse, pero la capa-
cidad de transporte en este segmento del intestino es muy
limitada, incluso en situación de anemia19-20. Así, un estu-
dio en el que se emplearon isótopos estables para conocer
si la suplementación con prebióticos incrementaba la
absorción de hierro en cerdos, mostró que el hierro absor-
bido en el colon no contribuye significativamente a la
absorción total del mineral. No obstante, la evaluación
del papel fisiológico de la absorción de hierro en el intes-
tino grueso requiere una investigación más profunda20,21.
Biodisponibilidad
La biodisponibilidad de un nutriente o componente
de un alimento se entiende como la proporción del
mismo que es digerida, absorbida y finalmente se uti-
liza para funciones metabólicas normales. Es impor-
tante tener en cuenta que dicho nutriente debe ser tam-
bién disponible para ser transportado a los lugares de
acción o a sus reservorios corporales según el metabo-
lismo normal del mismo. Los factores individuales y
exógenos que intervienen en la biodisponibilidad
mineral se han revisado anteriormente22-24.
Dado que el proceso digestivo constituye el princi-
pal regulador fisiológico del hierro corporal y que una
vez absorbido los mecanismos para excretarlo son ine-
ficaces, los componentes de los alimentos que afectan
su solubilidad y transporte intestinal, modificarán su

352 Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365 L. Toxqui y cols.

biodisponibilidad. El conocimiento de dichos factores,
estimuladores o inhibidores, puede ser muy útil para
los pacientes que sufren trastornos del metabolismo del
hierro, bien por deficiencia o por sobrecarga, como se
comentará al final de ésta revisión.
A continuación se presentan de forma breve los prin-
cipales estimuladores e inhibidores de la absorción de
hierro, y por tanto de su biodisponibilidad.
Estimuladores
El medio ácido en el intestino favorece la absorción
de los minerales en general, debido a que a pH bajo se
mantienen en solución. Así, el hierro en la forma Fe2+,
al ser más soluble, es más disponible que en la forma
oxidada Fe3+.
Los alimentos de origen animal (carne, pescado,
pollo) contienen el denominado “factor carne” que
incrementa la absorción de hierro. Dicho factor parece
estar constituido por una serie de péptidos que se libe-
ran durante la digestión de estos alimentos proteicos.
Dichos péptidos se combinarían con el hierro for-
mando complejos solubles y lo protegerían de otros
componentes inhibitorios de la dieta permitiendo su
absorción más eficazmente25. Más recientemente se ha
descrito que puede tratarse de fracciones de hidratos de
carbono (glucosaminoglucanos)26 o fosfolípidos27, pre-
sentes de forma natural en estos alimentos.
Se ha documentado muy bien el papel estimulante de la
absorción de hierro que ejerce la vitamina C o ácido
ascórbico18,22. Este nutriente actúa de varias maneras:
reduce el hierro a la forma Fe2+, más soluble; y forma en el
medio ácido del estómago un complejo ascorbato férrico
muy estable, que permanece soluble al pH más alto del
duodeno. Constituye por tanto el mejor potenciador de la
biodisponibilidad del hierro no-hemo que se conoce. Para
que esta activación de la absorción sea efectiva, deben
ingerirse en la misma comida los alimentos ricos en hierro
y los que aportan vitamina C (por ejemplo, carne y
naranja), requisito de simultaneidad que a menudo se
ignora. Así, es habitual que aunque las personas con defi-
ciencia de hierro conozcan que los cítricos aumentan la
absorción de hierro, suelen tomarlos en ayunas o separar-
los de las comidas principales que generalmente son las
que aportan una proporción mayor del hierro de la dieta.
Respecto a la grasa, los ácidos grasos saturados y el
aceite de oliva, también favorecen la absorción de hie-
rro, mientras que la grasa más insaturada, particular-
mente el ácido linoleico y los omega-3 (eicosapentae-
noico y docosahexaenoico), en exceso, pueden reducir
la biodisponibilidad de éste23.
Inhibidores
Tradicionalmente se ha considerado que la fibra dieté-
tica es un inhibidor de la absorción de minerales. Sin
embargo, junto con la fibra dietética se consumen una
Hierro y salud cardiovascular Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365
serie de componentes, como polifenoles y fitatos, cuya
acción sobre la absorción del hierro es mucho más impor-
tante que la de la fibra en sí misma. Por otro lado, muchos
alimentos que aportan una cantidad apreciable de mine-
rales son a su vez ricos en fibra y otros compuestos, con lo
que la biodisponibilidad del hierro de estos alimentos
puede estar disminuida, pero en valor absoluto la canti-
dad absorbida puede ser suficiente. El ácido fítico (inosi-
tol hexafosfato) es un potente inhibidor de la absorción
del hierro no-hemo. No obstante, por determinados trata-
mientos culinarios o industriales (fermentación, germi-
nación), este ácido pierde grupos fosfatos reduciéndose
en consecuencia su capacidad de secuestrar hierro. Res-
pecto a los polifenoles (ácidos fenólicos, flavonoides,
polifenoles condensados), aun siendo solubles, como en
el caso de los del té, pueden tener la capacidad de secues-
trar fuertemente el hierro impidiendo su absorción22.
Es importante resaltar que el consumo de bebidas
antioxidantes ricas en polifenoles, goza de gran popu-
laridad, y las personas con predisposición a anemia
ferropénica, desconocen la importancia de separar su
consumo de las comidas principales.
Así mismo, se han descrito las capacidades de dife-
rentes fuentes de fibra dietética para quelar varios
metales, entre ellos, el hierro28. Sin embargo en un estu-
dio realizado por Vaquero y cols.29, se observó que la
influencia del consumo de una fibra insoluble hipoco-
lesterolemiante rica en taninos condensados proce-
dente de algarroba, como única fibra dietética o en
combinación con celulosa o con pectina, no modifi-
caba la biodisponibilidad de hierro.
Sin embargo, la fibra presente en algunas algas
parece inhibir la absorción de hierro. Bocanegra et al30
estudiaron la biodisponibilidad de hierro en dietas que
contenían algas con poder hipocolesterolemiante31,32.
Se observó que la absorción aparente de hierro dismi-
nuía por la presencia del alga Nori, pero no por la del
alga Konbu, en la dieta32.
Otros minerales (Ca, Zn, Cu, Cd, etc.) interaccionan
con el hierro en el tracto gastrointestinal. Así, ingestas
excesivas de calcio y zinc pueden reducir la biodisponibi-
lidad del hierro, interaccionando en la propia mucosa.
Además, el calcio, es el único componente de los alimen-
tos que en condiciones particulares puede inhibir el hie-
rro tipo hemo ingerido22. No obstante, la repercusión del
consumo de suplementos de calcio o alimentos enqui-
quecidos con él en personas susceptibles de padecer ane-
mia no está suficientemente documentada.
Mecanismos de absorción del hierro
hemo y no-hemo
En las células del epitelio intestinal o enterocitos
duodenales, tiene lugar la mayor parte de la absorción
del hierro5,33 (fig. 1).
Para la absorción del hierro no-hemo, es preciso que
éste se encuentre en una forma soluble, siendo el Fe2+ más
soluble que el Fe3+, como hemos comentado. El hierro
353

ferroso se absorbe utilizando el transportador de metales
divalente (Dimetal Transporter 1, DMT1), que se
encuentra en el borde de cepillo de la membrana apical
del enterocito y es el encargado de transportarlo a su inte-
rior14,15,34. El hierro férrico, puede transformarse a ferroso,
por acción de una serie de componentes reductores de los
alimentos (ácido ascórbico, aminoácidos, etc) o bien a
través la acción de una proteína que se expresa en la
membrana apical, llamada citocromo B duodenal
(DcytB), cuya función es reducir el metal14,15,34,35.
Algunos autores proponen que el hierro férrico se
absorbe en el enterocito por un mecanismo distinto a la
reducción previa y transporte vía DMT1. En este modelo,
el hierro férrico, sería liberado del alimento en el ambiente
ácido del estómago y quelado por mucinas en la superficie
del borde de cepillo, manteniendo el hierro en su forma
férrica. El Fe3+ atravesaría la membrana apical del entero-
cito al interactuar con la β3-integrina y la mobilferrina.
Una vez en el citosol, este complejo se combinaría con
una reductasa, la flavina monooxigenasa, y la β2-micro-
globulina para formar un gran conglomerado conocido
como paraferritina, resultando la reducción del hierro
absorbido de la forma férrica a la forma ferrosa. Hay evi-
dencia que sugiere que el complejo de paraferritina con-
tiene DMT1, que permite la entrada del hierro Fe2+ a los
orgánulos intracelulares. El hierro en forma ferrosa podría
almacenarse en forma de ferritina1,14 (fig. 1).
Por su parte, el hierro hemo se absorbe por un sistema
diferente (fig. 1). Se ha identificado una proteína de la
membrana apical de la célula del epitelio intestinal,
denominada proteína transportadora de hemo (Heme
Carrier Protein 1, HCP1) como posible transportador
354 Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365
Fig. 1.—Esquema que muestra la ab-
sorción de hierro en el enterocito.
DcytB: citocromo B duodenal;
DMT1: transportador de metales di-
valente; HCP1: Proteina Transporta-
dora de Hemo; HO: hemo oxigenasa;
CO: monóxido de carbono; Hp: hep-
haestina; FPN: ferroportina; Tf:
transferrina.
del hierro hemo14,15. Una vez dentro del enterocito, la
hemo-oxigenasa 1 (HO-1) y sus homólogos HO-2 y HO-
3 son las encargadas de romper la molécula de hierro
para liberar Fe2+14-16. La reacción también genera monó-
xido de carbono (CO), que está involucrado en vías de
señalización, y biliverdina, que se convertirá enzimáti-
camente en el antioxidante bilirrubina16.
Una vez dentro del enterocito, el hierro puede almace-
narse en forma de gránulos de ferritina (como Fe3+) que se
eliminan por descamación, o bien ser exportado a la cir-
culación por la acción combinada de una reductasa deno-
minada hepaestina (Hp) y una proteína transportadora de
la membrana basolateral denominada ferroportina
(FPN)15. El hierro ferroso debe ser oxidado a férrico,
mediante la ceruloplasmina, y así se une a la transferrina
(Tf), la cual distribuye el metal por todo el cuerpo para su
utilización y almacenamiento14,15,34.
Hepcidina
La hepcidina es una proteína plasmática de 20-25 ami-
noácidos, considerada actualmente una hormona del hie-
rro, proveniente de un precursor de mayor tamaño, que
reduce la absorción intestinal de hierro al tiempo que
impide su liberación excesiva de los macrófagos34,36-38.
El gen que codifica la hepcidina (HAMP), se expresa y
secreta en el hepatocito15,34, aunque hay evidencia de que
también se expresa en corazón, riñón, tejido adiposo, pán-
creas, células hematopoyéticas, monocitos y macrófagos.
Sin embargo, la relevancia biológica de la hepcidina
extrahepática aún es objeto de intensa investigación36.
L. Toxqui y cols.

Mutaciones en el gen HAMP en humanos generan
enfermedad por sobrecarga severa de hierro 36. Una
completa deficiencia de hepcidina causa hemocro-
matosis juvenil, teniendo lugar una excesiva absor-
ción de hierro dietético a pesar de las reservas excesi-
vas del metal 34. Por el contrario, una expresión
incrementada induce una anemia por deficiencia en
la absorción de hierro a pesar de una dieta normal o
rica en hierro34,36.
El mecanismo de acción de la hepcidina en la absor-
ción se ejerce mediante la unión al transportador ferro-
portina, causando su internalización y degradación
lisosomal34,36,39, lo que impide el transporte basolateral
del hierro34.
La síntesis de hepcidina es estimulada por las reser-
vas y los niveles plasmáticos de hierro (fig. 2), así
como por la inflamación a través de citoquinas (TNFα,
IL-6). Por el contrario, la expresión de la hepcidina es
inhibida por la actividad eritropoyética, para asegurar
que las concentraciones de hierro plasmático extrace-
lular y las reservas se mantienen estables, a la vez que
la demanda eritropoyetica de hierro está cubierta34,39.
Alteraciones en el metabolismo del hierro
Sobrecarga de hierro
Como se mencionó anteriormente, aunque el hierro
es un nutriente esencial para el ser humano un exceso
en el organismo implica una amenaza para células y
tejidos16,40.
En condiciones fisiológicas, la cantidad total de hierro
en el organismo es dependiente de la absorción de dicho
elemento y en ella intervienen mecanismos genética-
mente regulados. En numerosas enfermedades, genéticas
o adquiridas, se puede producir acumulación del micro-
nutriente.
Hierro y salud cardiovascular Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365
Fig. 2.—Regulación del metabolismo
del hierro a través de la hepcidina.
Cuando los niveles de hierro sanguí-
neo aumentan, se incrementa la
transcripción del gen HAMP hepáti-
co, que codifica la transcripción de
la hepcidina. La hepcidina impide la
unión del hierro ferroso con la ferro-
portina (FPN) mediante su unión a la
misma y posterior degradación del
complejo hepcidina-ferroportina, im-
pidiendo así la absorción del hierro.
Hemocromatosis
La hemocromatosis se puede definir como una
enfermedad donde hay un incremento de almacenes de
hierro, causando cambios patológicos. Hay dos tipos
de hemocromatosis: idiopática primaria (o hereditaria)
y secundaria41.
En base a las alteraciones clínicas y genéticas, según la
Online Mendelian Inheritance in Man Database
(OMIN), se han identificado 4 tipos de hemocromatosis
hereditarias (HH)42, siendo la tipo I la más frecuente y la
tipo II la más grave, tal como se observa en la tabla II.
Según Wolff y cols. (sic)43, a medida que transcurre
el tiempo y aumenta la sobrecarga férrica, los pacientes
con hemocromatosis pasan por las siguientes fases:
1. “Fase genética”, con predisposición a la enferme-
dad, pero sin anormalidad bioquímica, ni histológica,
ni manifestaciones clínicas.
2. “Fases de sobrecarga férrica asintomática”, con
acumulación de hierro (depósito férrico 2-5 g) y sin
síntomas.
3. “Fases de sobrecarga férrica con síntomas preco-
ces”, con acumulación de hierro y síntomas como aste-
nia, letargia, artralgia.
4. “Fases de sobrecarga férrica con lesión orgánica”,
en que destaca especialmente la cirrosis hepática.
En etapas avanzadas es posible observar la tríada
clásica descrita desde sus primeras definiciones que
contempla cirrosis hepática, hiperpigmentación
cutánea y diabetes. También se pueden observar sín-
tomas menos frecuentes e inespecíficos como dolor
abdominal, debilidad, letargia y pérdida de peso. El
cuadro clínico puede incluir, además, manifestacio-
nes dependientes de diversos órganos y sistemas,
según el grado de daño producido por el depósito de
hierro43.
355
 En general, en estos casos el contenido total de hie-
rro en el organismo llega a ser superior a 5 g43. La fre-
cuencia de portadores (heterocigotos para hemocroma-
tosis hereditaria) es de 8-10%, con una proporción de
homocigotos de 0,3-0,8%. Estas patologías se clasifi-
can como enfermedades raras, al afectar a menos de 5
casos por cada 10.000 habitantes en la comunidad,
según la definición de la Unión Europea.
La HH es 5 veces más frecuente y de aparición más
temprana en los hombres que en las mujeres. Las pri-
meras manifestaciones clínicas en hombres se produ-
cen entre los 30 y los 50 años, mientras que en mujeres
después de los 50 años. Algunas personas pueden pre-
sentar síntomas a edades más tempranas en la hemo-
cromatosis juvenil.
Causas de sobrecarga de hierro no asociadas
a hemocromatosis
Existe sobrecarga de hierro por otras causas diferen-
tes a hemocromatosis. Entre las principales causas se
pueden mencionar43:
• Anemia sideroblástica y ciertas anemias hemolíticas.
• Talasemia mayor.
• Transfusiones sanguíneas frecuentes.
• Causas “médicas” (iatrogénicas) como adminis-
tración de dextrano ferroso para el tratamiento de algu-
nas anemias.
• Hepatopatías crónicas: alcohólica, asociada a
virus C.
• Esteatohepatitis no alcohólica.
• Porfiria cutánea tarda.
• Aceruloplasminemia.
• Atransferremia congénita: rara anemia hipocró-
mica microcitica.
• Tirosinemia hereditaria.
• Síndrome cerebrohepatorrenal (síndrome de Zell-
weber).
• Hemodiálisis crónica.
• Sobrecarga dietética.
• Sobrecarga parenteral.
• Cortocircuito portocava.
• Siderosis en algunos subsaharianos y afroamericanos.
Sobrecarga de hierro y factores genéticos
Años atrás, se han identificado las llamadas “Nuevas
proteínas del metabolismo del hierro”, tales como:
hepcidina, hemojuvelina, transportador de metales
divalentes (DMT1), ferroportina, proteína transporta-
dora de hemo (HCP); las cuales se han estudiado para
relacionar la posibles mutaciones de los genes que las
codifican con la sobrecarga de hierro44. Más reciente-
mente, se están describiendo otras proteínas que
desempeñan distintos papeles, receptores de mem-
brana y factores de transcripción45.
356 Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365
La mejor representación de exceso de hierro es la HH
clásica, que se diagnostica por la existencia de las muta-
ciones del gen HFE, C282Y y/o H63D46-48. La mutación
C282Y es más frecuente en el norte de Europa, mientras
que la H63D abunda más en los países mediterráneos
como España y ocasiona trastornos más leves. Además
de la HH, existen situaciones patológicas en las que se da
una sobrecarga férrica secundaria (hemocromatosis
secundaria) que constituye una complicación severa de la
enfermedad con manifestaciones clínicas superponibles
a la HH. Algunas de estas patologías son las talasemias
severas o los síndromes mielodisplásicos.
Un déficit de hepcidina conduce a elevados niveles
de hierro plasmático y a una sobrecarga de hierro. Los
pacientes con HH no producen hepcidina o la producen
en cantidad insuficiente38. Por otro lado, las mutaciones
en el gen de la hemojuvelina (HJV), que codifica el
receptor de membrana HJV, modulador de la expresión
de la hepcidina, produce una elevación en los niveles
de hierro. A este respecto, la variabilidad genética de
hepcidina y hemojuvelina está siendo objeto de estu-
dios, si bien restringidos a casos clínicos concretos o en
poblaciones distintas a la española44,49-52.
Dado que ha podido demostrarse la importancia del
receptor de transferrina en la homeostasis del hierro,
otros factores genéticos en el metabolismo del hierro
pueden ser las mutaciones en el gen del receptor de
transferrina (TFR2)45,53-56. Así, algunos autores han des-
crito que la homocigosis para la mutación Y250X en
TFR2 dentro de familias de origen siciliano produce
HH tipo 345,57. Otros autores, sin embargo, han con-
cluido que las mutaciones del gen TFR2 no son rele-
vantes para explicar las alteraciones del metabolismo
del hierro58, por lo que todavía no resulta claro su papel
en estados patológicos relacionados con el metabo-
lismo del metal.
Recientemente, se ha descrito una hemocromatosis
juvenil que no está relacionada con el gen HFE, el del
TFR2 o el de la ferroportina. Esta sobrecarga temprana
de hierro se relaciona con mutaciones del gen HJV,
concretamente se ha señalado la mutación G320V.
Deficiencia de hierro
A diferencia de la sobrecarga, la deficiencia de hie-
rro y anemia ferropénica son muy frecuentes y consti-
tuyen un problema de salud pública de orden mundial,
siendo la deficiencia nutricional con más prevalencia
en el mundo y la principal causa de anemia incluso en
los países desarrollados59,60. La anemia es un proceso
patológico en el cual la concentración de hemoglobina
en los eritrocitos está anormalmente baja.
Se habla de anemia cuando existe una disminución
en el organismo de la masa eritrocitaria y de la concen-
tración de hemoglobina circulantes por debajo de los
límites considerados normales para un sujeto, teniendo
en cuenta factores como la edad, sexo, condiciones
medioambientales, y estado fisiológico.
L. Toxqui y cols.
 Tabla II
Tipos de hemocromatosis hereditaria (HH)43,116

Tipo de Alteración
Transmisión Gen alterado Severidad
hemocromatosis en el gen

Tipo 1 Autosómica HFE Alteración en el Moderada

Hereditaria o clásica recesiva cromosoma 6p21,3110
Mayor prevalencia
en hombres

Tipo 2 Autonómica Subtipo A: Alteración en la porción Muy severa

Juvenil recesiva. HJV cromosómica 1q21
Ambos sexos que codifica
afectados de la hemojuvelina
igual manera

Subtipo B: Alteración en la porción Muy severa

HAMP cromosómica 19q13.1
que codifica la hepcidina

Tipo 3 Autosómica TfR2 Alteración situada en Severa

Relacionada con recesiva porción cromosómica 7q22
el receptor de
transferrina

Tipo 4 Autosómica SLC40A1 Situado en la fracción Suave

Enfermedad de dominante génica 2q32, que codifica
la ferroportina la ferroportina

Según la Organización Mundial de la Salud
(OMS)59, se denomina anemia, cuando la hemoglobina
(Hb) se encuentra en los siguientes valores:
– Hombre adulto: Hb < 13 g/dL.
– Mujer adulta no embarazada: Hb < 12 g/dL.
– Mujer adulta embarazada: Hb < 11 g/dL.
– Niños:
– - 6 meses-5 años: Hb < 12 g/dL.
– - 5-11 años: Hb < 11,5 g/dL.
– - 12-13 años: Hb < 12 g/dL.
Un descenso brusco o gradual de 2 g/dL o más de la
cifra de Hb habitual de un paciente, aun cuando se
mantenga dentro de los límites normales para su edad y
sexo.
También puede clasificarse a la anemia según su
severidad como:
– Anemia leve a moderada: Hb 8-11g/dL.
– Anemia marcada: Hb 6-7 g/dL.
– Anemia severa: Hb 4-5 g/dL.
– Anemia crítica: Hb menor a 4 g/dL.
La anemia ferropénica está caracterizada por la
reducción o ausencia de depósitos de hierro, bajas con-
centraciones séricas de hierro y Hb, disminución del
hematocrito e incremento en la cantidad de plaquetas,
ferritina sérica baja y un aumento marcado en la capa-
cidad de transporte del hierro en plasma60.
Así mismo, se ha visto que en pacientes críticos con
deficiencia de hierro causada por inflamación, existe
una respuesta inapropiada del sistema inmunitario, lo
que ocasiona un peor pronóstico para los mismos61.
Sería interesante conocer si en la etiología de dicha
deficiencia participa la elevación de la hepcidina.
Debido a los efectos en el desarrollo y crecimiento
humano, las infecciones y asociación con mortalidad
en niños, la repercusión en el rendimiento físico y fun-
ción cognitiva, la anemia por deficiencia de hierro es
una prioridad de la OMS59. Una deficiencia de hierro en
el período postnatal, tiene como consecuencia impor-
tantes alteraciones del Sistema Nervioso Central, ya
comentadas al inicio de esta revisión5,62.
Deficiencia de hierro y factores genéticos
Los descubrimientos en los que se van ampliando las
“nuevas proteínas del metabolismo del hierro” han ani-
mado una serie de estudios con el fin de identificar las
mutaciones de genes que codifican éstas proteínas y
con ello, tratar de relacionar las mutaciones con la defi-
ciencia de hierro63,64.
Como ya se ha indicado, las mutaciones C282Y y
H63D del gen HFE, están involucradas en la hemocro-
matosis hereditaria. Sin embargo, aún no hay estudios
de asociación que evidencen una clara asociación entre
polimorfismos o haplotipos y un fenotipo de deficien-
cia de hierro o anemia ferropénica63. Teóricamente, la
presencia de mutaciones que predisponen a sobrecarga
de hierro protegerían frente a la anemia. Sin embargo,
se ha observado que las mujeres con unas reservas de
hierro más bajas presentaban un mayor número de

Hierro y salud cardiovascular Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365 357

mutaciones en diversos genes del hierro, incluído el
HFE, lo que indicaría una alteración compleja de su
metabolismo.
En este campo, es preciso mencionar los trabajos
preliminares enfocados a la mutación G277S del gen Tf
de transferrina. Por sí misma esta mutación no es un
factor de riesgo para anemia63, ya que se ha observado
que la absorción de hierro se incrementa en el mismo
grado en mujeres con deficiencia de hierro que presen-
tan dicha mutación y en las del fenotipo normal,
cuando ambos grupos consumen alimentos que contie-
nen pescado como estimulante de la absorción63.
Cuando se realizó la secuencia completa del gen
HAMP de la hepcidina en 162 mujeres en edad fértil,
únicamente se detectó la mutación 17V, la cual se
encontraba en el segmento del péptido líder y sustituye
dos aminoácidos bioquímicamente similares, por lo
que no parece suficiente para ocasionar cambios fun-
cionales44,65. Tampoco se ha descrito ninguna mutación
del gen HJV en pacientes con deficiencia de hierro.
Recientemente se ha asociado al gen de la matrip-
tasa-2 (TMPRSS6) con la deficiencia de hierro66. La
matriptasa-2 es una proteasa que regula negativamente
la expresión de la hepcidina, al hidrolizar la hemojuve-
lina (receptor de membrana que estimula la transcrip-
ción del gen HAMP de la hepcidina). Los estudios se
han realizado en modelos en ratones TMPRSS+/- y
TMPRSS-/- que muestran una marcada anemia ferropé-
nica y reducción de ferroportina en la membrana baso-
lateral de los enterocitos, lo que conduce a retención
del hierro en el endotelio e inhibición de su absorción.
No obstante, aún es preciso realizar investigaciones
específicas en humanos que padecen anemias.
Hierro y riesgo cardiovascular
Sobrecarga de hierro y riesgo cardiovascular
La eficiencia del hierro Fe2+ para ceder electrones y
la del hierro Fe3+ para aceptarlos, es una característica
fundamental para muchas reacciones bioquímicas del
organismo. Sin embargo, ésta característica lo con-
vierte también en un peligro potencial, ya que bajo con-
diciones aerobias, fácilmente puede catalizar la forma-
ción de radicales libres nocivos, especies reactivas de
oxígeno o más coloquialmente radicales libres16.
La toxicidad del hierro se basa en la química de Fen-
ton y de Haber-Weiss16,67, donde pequeñas cantidades
del mineral son suficientes para formar radicales hidro-
xilo (OH.) a partir de superoxido (O2. -) y peróxido de
hidrógeno (H2O2), conocidos como intermediarios
reactivos de oxígeno (ROS)16,65.
Cabe mencionar que los ROS se producen inevitable-
mente por la respiración aerobia y se forman a través de la
reducción incompleta de oxígeno molecular en la mito-
condria. Así mismo, se pueden generar durante reaccio-
nes enzimáticas en otros subcompartimentos de la célula,
tales como peroxisomas, retículo endoplásmico o en el
358 Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365
citoplasma. También se producen en el borde de la mem-
brana celular a través del complejo NADPH oxidasa, una
enzima que se expresa principalmente en neutrofilos y
macrófagos, pero también es expresada en otros tipos
celulares. La NADPH oxidasa es una herramienta impor-
tante para la defensa del organismo16.
El potencial redox del hierro no sólo cataliza la for-
mación de radicales hidroxilo; también cataliza la for-
mación de especies reactivas orgánicas, tales como
ROOs, ROs, RS o RSOOs. Del mismo modo, el hierro
hemo (contenga o no hemoproteínas) cataliza la forma-
ción de radicales libres, vía formación de intermedia-
rios de oxoferrilo16.
Finalmente, el hierro ferroso también puede contri-
buir como reactivo más que como catalizador, para la
generación de radicales libres a través de una interac-
ción directa con el oxígeno.
Los radicales libres son especies muy reactivas y pro-
mueven la oxidación de proteínas, peroxidación de lípi-
dos de membrana y modificación de ácidos nucleicos.
Un incremento en los niveles de especies reactivas
de oxígeno, que va más allá de la capacidad antioxi-
dante del organismo, ocasionando estrés oxidativo, se
puede encontrar en ciertas situaciones patológicas
como inflamación crónica, reperfusión isquémica cau-
sada por una lesión o neurodegeneración69,16, y en gene-
ral las enfermedades cardiovasculares70.
Un exceso de hierro con actividad redox agrava el
estrés oxidativo y acelera la degeneración tisular. Esto
se hace evidente en desórdenes hereditarios o sobrecar-
gas secundarias de hierro.
En condiciones fisiológicas, el hierro extracelular se
encuentra ligado a la transferrina, que además de trans-
portar el hierro a través del plasma, lo mantiene soluble y
“prácticamente” no-tóxico, por no ser capaz de llevar a
cabo las reacciones de Fenton y Haber-Weiss. En situa-
ciones de sobrecarga de hierro, se satura la capacidad de
unión con la transferrina. Así, el hierro no ligado a trans-
ferrina, se internaliza en tejidos, a través de mecanismos
poco definidos que originan daño celular16.
Diversos estudios han investigado el efecto del hie-
rro en la peroxidación lipídica4,71,72. El hierro podría
estar involucrado en la patología aterosclerótica
mediante la promoción de la modificación oxidativa de
LDL, aumentando así su potencial aterogénico. La
peroxidación lipídica, puede incluso dañar las mem-
branas de otras células; con lo cual se incrementa LDL-
colesterol (LDL-C), disminuye HDL-colesterol (HDL-
C) y se altera la presión sistólica sanguínea; por lo que
se define como factor de riesgo de aterosclerosis y
enfermedad cardiovascular73.
Hipótesis de hierro
Diversos factores de riesgo se asocian claramente
con aterosclerosis: edad, género, dislipemias, taba-
quismo, hipertensión, diabetes mellitus, obesidad y
estilo de vida sedentario. Sin embargo, se sugiere que
L. Toxqui y cols.
la causa de casi la mitad de los casos de aterosclerosis
no se define por dichos factores. De ahí que la investi-
gación de los posibles factores de riesgo o protección
de enfermedades cardiovasculares sigue siendo motivo
de estudio74.
En 1981, Jerome Sullivan propuso que la deficiencia
de hierro era un posible factor protector contra enfer-
medades cardiovasculares. Inicialmente, la “hipótesis
de hierro” fue formulada para explicar las diferencias
entre sexo y riesgo cardiovascular, de modo que la
menstruación en las mujeres constituiría un factor que
condicionaría un escaso reservorio corporal de hierro y
por tanto menor riesgo cardiovascular. Sin embargo,
este razonamiento es aún motivo de discusión75-78.
En 1992, Salonen y cols.79, publicaron un estudio pros-
pectivo acerca de la hipótesis del hierro y las enfermeda-
des cardiovasculares. Se encontró que una asociación
positiva entre las concentraciones de ferritina sérica, indi-
cador de almacenes de hierro, y determinados factores de
riesgo de enfermedades cardiovasculares. La asociación
fue fuerte en hombres con altos niveles de LDL-coleste-
rol sérico, sugiriendo un papel sinérgico de altos depósi-
tos de hierro y altos niveles de LDL-colesterol80. Estos
hallazgos fueron confirmados por otros investigadores,
que muestran que el exceso de hierro estimula la forma-
ción de lesiones ateroscleróticas en conejos hipercoleste-
rolémicos81. Kiechl y cols.82, comprobaron en un estudio
asintomático de aterosclerosis carotídea evaluado por
ecografía dúplex, la existencia de una fuerte correlación
entre la aterosclerosis y los depósitos de hierro en hom-
bres y mujeres, los cuales fueron más prominentes
cuando se asociaron con hipercolesterolemia.
Por lo tanto, aunque hay pruebas de que la cantidad
total de hierro en el cuerpo está relacionada con la
enfermedad aterosclerótica, no está claro si es una rela-
ción gradual ni la existencia de una relación causa-
efecto. Además, los procesos inflamatorios que cursan
con ferritina elevada constituirían un factor confun-
dente. No obstante, sí se conoce una clara relación
entre sobrecarga de hierro, peroxidación lipídica ele-
vada y cirrosis hepática en enfermos de hemocromato-
sis hereditaria16.
Por otro lado, en un estudio epidemiológico de enve-
jecimiento, se ha observado una interesante asociación
positiva entre resistencia a la insulina e hiperlipemia y
número de eritrocitos. La hiperinsulinemia es en sí
misma un factor de riesgo independiente de enferme-
dades cardiovasculares, debido a la capacidad de la
insulina de promover el crecimiento de células vascu-
lares y aterosclerosis. Además, se ha visto in vitro que
el efecto de la insulina sobre el crecimiento celular ocu-
rre también en las células eritropoyéticas. Un incre-
mento de la masa eritrocitaria se asocia con enferme-
dad cardiovascular83. Barberi y cols.83, demostraron in
vivo que en la resistencia a la insulina hay un incre-
mento en el número de glóbulos rojos, lo cual contri-
buye a que las personas con síndrome de resistencia a la
insulina, tengan un alto riesgo de desarrollar enferme-
dades cardiovasculares.
Hierro y salud cardiovascular Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365
Deficiencia de hierro y riesgo cardiovascular
Existe gran controversia sobre la susceptibilidad de
células para la peroxidación lipídica en la anemia por
deficiencia de hierro (Iron Deficiency Anemia, IDA)84,85.
Por un lado, hay teorías que afirman que la deficien-
cia de hierro no sólo afecta la producción de hemoglo-
bina, sino que también afecta la producción de otras
proteínas que contienen Fe2+, tales como citocromos,
mioglobina, catalasas y peroxidasas. Se ha indicado
que el debilitamiento del sistema de defensa antioxi-
dante, reduce la inmunidad celular y la actividad mie-
loperoxidasa en pacientes con anemia por deficiencia
de hierro. Isler y cols.86, determinaron las actividades
antioxidantes de las enzimas de los eritrocitos en
pacientes con anemia por deficiencia de hierro y las
alteraciones de las actividades enzimáticas después de
tratamientos oral y parenteral con hierro y tratamiento
parenteral con hierro suplementado con vitamina E.
Como conclusión, destacaron que en el tratamiento
oral con hierro, además de mejorar la anemia, se incre-
menta el sistema de defensa antioxidante mediante el
aumento de la actividad de superóxido-dismutasa,
manteniéndose la actividad glutation peroxidasa en
niveles normales. De hecho, cuando se precisa trata-
miento con hierro vía parenteral, es necesario suple-
mentar con vitamina E para restaurar el estatus antioxi-
dante en este tipo de anemia86.
Así mismo, se ha descrito que en pacientes con IDA,
los agentes pro-oxidantes incrementan con respecto a
los antioxidantes, teniendo como resultado un balance
positivo hacia el lado oxidativo85.
Aslan y cols.85 manifiestaron que el incremento del
estrés oxidativo puede ser una causa que contribuye a
la patogénesis de la anemia por deficiencia de hierro, y
que parece ser un factor importante que induce daño al
DNA. A su vez, la relación entre el incremento del
estrés oxidativo y daño al DNA en una anemia severa
por deficiencia de hierro pueden tener un papel impor-
tante en la patogénesis de la misma85.
Por el contrario, autores como Díaz-Castro y cols.84
afirman que la IDA es un factor que no afecta la estabi-
lidad del DNA o la peroxidación lipídica en ratas. Esto
se explicaría por la existencia de una capacidad com-
pensatoria suficiente para mantener elevadas las defen-
sas antioxidantes84.
Un estudio de cohortes prospectivo realizado en
comunidades de Estados Unidos, evaluó el riesgo de
aterosclerosis en la población general, en sujetos cuya
edad se encontraba entre 45 y 64 años87. Los autores
sugirieron que la presencia de anemia constituye un
factor de riesgo independiente para enfermedad cardio-
vascular. Sin embargo, se trataba de una muestra con
bajo riesgo cardiovascular88.
La deficiencia temporal de hierro sensibiliza la
acción de insulina89, tal como sucede en pacientes
lacto-ovo vegetarianos, donde además de tener incre-
mentada la sensibilidad a insulina, tienen menores
reservas de hierro, con respecto a los que consumen
359
carne90. Sin embargo, una deficiencia crónica de hierro
con anemia, puede acelerar el desarrollo de enferme-
dad cardiovascular, tanto en pacientes diabéticos como
no diabéticos89.
Un estudio realizado por nuestro grupo91 en una pobla-
ción de neonatos, se encontró una correlación significa-
tiva entre los niveles de hierro en plasma y los de HDL-
colesterol y apolipoproteína A-1. Cuando la población de
neonatos se clasificó en cuartiles para los niveles de hie-
rro en plasma, también se observó que aquellos con nive-
les más bajos de hierro presentaron niveles más reduci-
dos de HDL-colesterol. En dicho trabajo91 se sugirió que
estos datos son relevantes dado que el estrés oxidativo en
el parto es el resultado normal de hiperoxia. Berger y
cols.92 señalaron que el plasma del neonato a menudo pre-
senta altos niveles de saturación de la transferrina y que
los niveles bajos de ceruloplasmina y elevados de ascor-
bato permitirían al hierro del recién nacido existir en
forma reducida. Dado que las HDL poseen un sistema
enzimático relacionado con la paraoxonasa93,94 y limitan
la oxidación de las LDL70, debe entenderse como un
mecanismo protector que se induce en el recién nacido
frente a niveles elevados de hierro en plasma.
En cuanto a la relación de anemia y obesidad, diver-
sos estudios en niños y adolescentes muestran correla-
ciones significativas entre el exceso de adiposidad y
deficiencia de hierro95,96. Aunque la etiología de la rela-
ción anemia-obesidad sigue sin conocerse, se han
sugerido factores como: rápido crecimiento, incre-
mento del volumen sanguíneo, inicio temprano de la
menstruación, dieta deficiente, escasa actividad física
y factores genéticos96.
Un exceso de grasa, particularmente de distribución
visceral, se ha asociado al incremento de citoquinas
proinflamatorias e inflamación leve, pero de índole
crónica96-98. En este sentido, se sabe que las citoquinas
incrementan la expresión de la hepcidina, lo que oca-
siona un bloqueo en la absorción del hierro y tendencia
a deficiencia34,39. No obstante, es preciso profundizar en
estos mecanismos y su implicación en la deficiencia de
hierro en obesos.
Un estudio realizado en adultos obesos, demostró
que las demandas celulares de hierro pueden ser medi-
das a través del receptor de transferrina y la inflama-
ción a través de la proteína C reactiva. Ambas medicio-
nes, constituyen un buen predictor de los niveles
séricos de hierro96,99.
En un estudio cruzado realizado en 2009, Tussing-
Humphreys y cols.96 investigaron la relación entre el
estatus de hierro y el exceso de adiposidad, inflama-
ción, menarquia, dieta y actividad física en mujeres
adolescentes. Se concluyó que las mujeres con mayor
peso corporal incrementaron la prevalencia de defi-
ciencia de hierro comparadas con las normopeso.
Una hipótesis propone que la relación entre obesidad
y deficiencia de hierro puede ser similar a la relación
entre inflamación y anemia, causando un incremento
en la producción de hepcidina. Los niveles elevados de
hepcidina inducidos por la inflamación pueden reducir
la absorción de hierro (figs. 1 y 2) e intensificar el
secuestro del mineral por los macrófagos del sistema
retículoendotelial. Sin embargo, es preciso incremen-
tar las investigaciones sobre los efectos metabólicos
que conlleva dicho secuestro intracelular del hierro96,99.

Tabla III
Estudios sobre sobrecarga y deficiencia de hierro y su efecto sobre el riesgo cardiovascular

Efecto Especie Referencia

Sobrecarga de hierro

La deficiencia de hierro es un posible factor protector contra enfermedad cardiovascular Humanos Sullivan y cols.75

Los altos niveles en el depósito de hierro, son factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares Humanos Salonen y cols.79

Existe una fuerte correlación entre la aterosclerosis y los depósitos de hierro en hombres y mujeres,
Humanos Kiechl y cols.82
las cuales fueron más prominentes cuando se asociaron con hipercolesterolemia

La sobrecarga de hierro se define como factor de riesgo de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular Humanos Edison y cols.73

Deficiencia de hierro

Hay un incremento en el daño oxidativo y el daño al DNA en pacientes con anemia por deficiencia de hierro Humanos Aslan y cols.85

La deficiencia crónica de hierro con anemia, puede acelerar el desarrollo de enfermedad cardiovascular Humanos Liu y cols.89

La anemia por deficiencia de hierro no afecta la peroxidación lipídica o la estabilidad del DNA Ratas Díaz-Castro y cols.84

La anemia es un factor de riesgo independiente para enfermedades cardiovasculares Humanos Sarnak y cols.88

El tratamiento oral con hierro mejora la anemia por deficiencia de hierro y recobra el sistema de defensa antioxidante. Humanos Isler y cols.86

360 Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365 L. Toxqui y cols.

 Tabla IV
Epidemiología: relación entre ferritina sérica y riesgo de enfermedad cardiovascular
Tamaño
Tipo de estudio Edades
de muestra
1931
Cohorte 42, 48, 54 y 60
Hombres
431
Transversal 40-79
Hombres/Mujeres
577
Prospectivo ≥ 60
Hombres/Mujeres
730
Caso-Control 45 a 64
Hombres/Mujeres
Caso-Control 172
anidado Hombres/Mujeres ≥ 55
Modificación de la biodisponibilidad del hierro
en deficiencia y en sobrecarga
Sobrecarga
La quelación es el tratamiento por el cual se elimina
suficiente cantidad de hierro para prevenir daño a órga-
nos endocrinos, hígado y corazón por una sobrecarga
de hierro41. Los quelantes se dan principalmente por vía
parenteral.
En relación a posibles quelantes de los alimentos, se
ha observado que el poder inhibitorio del té en la absor-
ción del hierro puede ser útil para disminuir el acumulo
de hierro en pacientes con hemocromatosis, y reducir
las secuelas de esta enfermedad. La recomendación a
estos pacientes deberá ser consumir té en las comidas
principales para que la interacción se produzca con el
hierro de los alimentos. Además se evitará ingerir en
las mismas componentes que aumenten la absorción
del metal. Kaltwasser y cols.100, demostraron que el
consumo de té negro con las comidas, reducía las fre-
cuencias de flebotomías requeridas en el manejo de
pacientes con hemocromatosis.
Lo mismo ocurre con el consumo de té verde y otros
alimentos que contienen compuestos fenólicos, tales
como el vino tinto y el café que condicionan una inhibi-
ción en la absorción del hierro no-hemo101,102. Por lo tanto,
se podrían utilizar combinados de inhibidores de la absor-
ción, para paliar los efectos de la sobrecarga de hierro.
Las acciones benéficas del té verde van más allá del
secuestro de hierro como complemento en la terapia
médica de hemocromatosis. Esto es debido a que dentro
de su composición química se encuentran un tipo de
polifenoles, las catequinas, que tienen acciones benéfi-
cas en la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Se han identificado ocho catequinas diferentes al
extraer los polifenoles del té. Principalmente se pueden
Hierro y salud cardiovascular Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365
Hierro/asociación
Referencia
con la enfermedad
Positivo Salonen y cols.79
Positivo Kiechl y cols.82
No asociación Aronow y cols.117
No asociación Moore y cols.118
No concluyente,
asociación positiva
con otros factores Sarnak y cols.88
de riesgo (fumadores
y diabéticos)
mencionar: galato epigalocatequina y galocatequina,
que constituyen el 51,8% de las catequinas totales del
té103. Dichas catequinas pueden disminuir el daño celu-
lar causado por estrés oxidativo104. Así mismo, se ha
visto que su consumo puede ser útil en el tratamiento
de control de peso104, al incrementar la termogénesis y
la oxidación de la grasa103 y en el tratamiento de la
hipercolesterolemia104, pues disminuye la absorción
intestinal del colesterol al reducir su solubilidad en las
micelas. Además los polifenoles del té presentan una
fuerte actividad protectora contra la oxidación de las
LDL ayudando así en la prevención enfermedades car-
diovasculares103,105.
Deficiencia
La suplementación con hierro es considerada la
manera más efectiva de tratar la anemia ferropénica.
Sin embargo, el papel de la suplementación en la pre-
vención no es muy claro, debido a inconvenientes eco-
nómicos, aceptabilidad a largo plazo y efectos secun-
darios. Por tanto la prevención de anemia a través de la
dieta es uno de los principales objetivos de la Organiza-
ción Mundial de la Salud59.
En pacientes con deficiencia de hierro, el consejo
médico consiste en aumentar el consumo de carne, por
su contenido en hierro-hemo. Sin embargo, a la pobla-
ción en general se le recomienda un consumo moderado
de carne, lo que beneficiaría la salud cardiovascular.
Navas-Carretero y cols.106 en un estudio de absorción en
mujeres con deficiencia de hierro, en el que se empleó
marcaje con isótopos estables, comprobaron que tomar
salmón (muy rico en proteínas y ácidos grasos omega 3)
incrementa la absorción de hierro no-hemo proveniente
de alimentos ricos en fitatos, por lo que dietas ricas en
alimentos de origen animal, no sólo carne, han de ser
361
compatibles con el mantenimiento del estado del hierro,
sin perjudicar la salud cardiovascular. No obstante, el
consumo de una dieta rica en carne roja frente a pescado
azul, no fue capaz de incrementar el estado de hierro en
la misma población, probablemente porque tanto la
carne como el pescado estimulan la biodisponibilidad de
este micronutriente107. Sí se observó en estas voluntarias
una asociación entre un estado de hierro relativamente
menor tras consumir la dieta de pescado e incremento en
la sensibilidad a la insulina, sin cambios en los marcado-
res de oxidación (lipoperóxidos)108.
Por tanto, parece que la intervención dietética no es
capaz de incrementar el estado de hierro tan eficaz-
mente como la suplementación o los alimentos enri-
quecidos en hierro60, por lo que se han creado estrate-
gias para prevenir la deficiencia de hierro mediante la
fortificación de alimentos con sales ferrosas y férricas.
La fortificación ideal debe permitir la adición de altas
dosis de hierro en el alimento, sin cambiar sus propie-
dades físicas, químicas o sensoriales. Así mismo, el
hierro adicionado se debe poder absorber efectiva-
mente. Los fortificantes más estudiados han sido bis-
glicinato-férrico, fumarato ferroso y pirofosfato
férrico, siendo éste último el que produce menos cam-
bios en el color o palatabilidad del alimento109,110. Así
mismo, se está estudiando el hierro-hemo proveniente
de plantas (leg-hemoglobina) como una nueva fuente
de hierro para la fortificación de alimentos. Las leg-
hemoglobinas son hemoglobinas monoméricas presen-
tes en las raíces de legumbres y son un compuesto
indispensable para el sistema de fijación de nitrógeno
de las plantas111,112. Proulx y Reddy112 estudiaron si la
leg-hemoglobina parcial o totalmente purificada de raí-
ces de soja podía incrementar la biodisponibilidad de
hierro, utilizando el modelo celular Caco-2. Los resul-
tados aun no son concluyentes, pero demuestran que la
leg-hemoglobina es una línea nueva de investigación
que puede proveer hierro biodisponible para la fortifi-
cación de alimentos.
La utilización de alimentos funcionales enriqueci-
dos en hierro es una novedosa actividad científica. Sin
embargo, aún hacen falta más estudios en éste campo.
Un estudio novedoso realizado por Young y cols.113
investigaron la relación entre hepcidina sérica y pro-
hepcidina con la absorción del hierro no-hemo en pre-
sencia o ausencia de comida, utilizando técnicas de isó-
topos estables en mujeres sanas. Como resultado,
obtuvieron que la hepcidina, aunque no la prehepcidna,
estuvo inversamente asociada con la absorción de hie-
rro procedente de suplementos y alimentos enriqueci-
dos en hierro no-hemo.
Esto nos da una idea de que con la manipulación de
la dieta y alimentos funcionales se puede incrementar
la absorción de hierro. Sin embargo, la difusión de los
resultados científicos de las propiedades antioxidantes
e hipocolesterolemiantes de una serie de productos que
contienen fibra dietética y polifenoles debe tomarse
con precaución en colectivos con riesgo elevado de
anemia ferropénica, mujeres en edad fértil y niños.
362 Nutr Hosp. 2010;25(3):350-365
Futuras investigaciones
Teniendo en cuenta la literatura revisada creemos
que es necesaria la realización de más investigacio-
nes sobre la relación de la deficiencia o exceso de
hierro sobre diversos factores de riesgo cardiovascu-
lar. En particular deben programarse estudios donde
se analice la influencia de diferentes grados de defi-
ciencia/exceso de hierro sobre los niveles de lipopro-
teínas aterogénicas (LDL, VLDL, Lp(a)), antiatero-
génicas (HDL) y sobre el grado de peroxidación de
las mismas.
Dada la falta de información bibliográfica existente,
también deben analizarse los efectos de los grados de
ferropenia o sobrecarga de hierro sobre trombogénesis,
agregación plaquetaria, factores de la coagulación san-
guínea y fibrinolisis.
Teniendo en cuenta la relación entre hepcidina,
estatus del hierro y procesos inflamatorios, desde
esta revisión se insta a investigar sobre las posibles
implicaciones del hierro tisular sobre citoquinas y/o
adipoquinas. Además, dado que la enfermedad car-
diovascular y el síndrome metabólico tienen una base
inflamatoria, los estudios futuros deben incidir en las
implicaciones que suplementos de hierro o consumo
de alimentos enriquecidos en dicho mineral puedan
tener en personas anémicas o con deficiencia de hie-
rro sobre los niveles de insulina y/o citoquinas proin-
flamatorias y antiinflamatorias.
La búsqueda de genes candidatos (p.e. HFE, TRF2,
HAMP, HJV, Tf, y TMPRSS6) que expliquen la
variabilidad de respuesta interindividual al consumo
de suplementos/alimentos enriquecidos en hierro es
un tema de enorme actualidad. Con relación al papel
de la dieta en la expresión génica (nutrigenómica),
futuras investigaciones deben incidir en la acción
moduladora de la ingesta de diferentes niveles de hie-
rro, tanto hemo como no-hemo, sobre los genes HFE,
TRF2, HAMP, HJV, Tf, y TMPRSS6 u otros, y sus
consecuencias sobre la expresión de proteínas codifi-
cadas por tales genes. Por último, dado que el hierro
tiene relación con el metabolismo y peroxidación de
lipoproteínas, parece adecuado sugerir también
investigaciones de los efectos del hierro de la dieta
sobre genes que codifican proteínas implicadas en el
metabolismo lipoproteico (p.e. receptor de LDL) y en
la protección/inducción oxidante (p.e. PPARs).
Agradecimientos
Esta revisión se ha realizado como parte del curso
de Doctorado “Nutrición y Enfermedades Cardiovas-
culares”, de la Universidad Complutense de Madrid, y
ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e
Innovación (proyectos AGL2006-09519/ALI y
AGL2009-11437) y por una beca predoctoral del
Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT)
de México.
L. Toxqui y cols.
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