Annales Nestlé

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Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):8–17
DOI: 10.1159/000337308

Variaciones genéticas en el metabolismo

de los ácidos grasos poliinsaturados
– ¿implicaciones en la salud infantil?
Eva Lattkaa Norman Kloppa, c H. Demmelmaird M. Klinglerd
Joachim Heinrichb Berthold Koletzkod
a
Unidad de Investigación de Epidemiología Molecular e bInstituto de Epidemiología I, Centro de
Investigación Alemán para la Salud Ambiental, Helmholtz Zentrum München, Neuherberg; cHannover
Unified Biobank, Hannover Medical School, Hannover, y dDivisión de Medicina Nutricional y Metabólica, Dr.
von Hauner Children’s Hospital, Ludwig Maximilians University of Munich Medical Center, Munich, Alemania

Mensajes clave Antecedentes

• Los genotipos de la desaturasa de ácidos grasos
(FADS, por sus siglas en inglés: fatty acid desatu-
rase) mantienen una relación estrecha con una
amplia gama de fenotipos intermedios, como las
cifras de ácidos grasos poliinsaturados, lípidos
y glucosa, y existe una primera evidencia para
una relación con enfermedades complejas (p. ej.,
diabetes mellitus tipo 2).
• Los genotipos FADS modulan el efecto de la nutri-
ción sobre fenotipos complejos, como la cognición
y el riesgo de asma.
• Las estrategias mendelianas al azar que utilizan
genotipos FADS podrían ser útiles para comprender
mejor las rutas y causalidad de las enfermedades
relacionadas con ácidos grasos.
• Las recomendaciones dietéticas bien definidas
podrían ser posibles en el futuro para una salud
infantil óptima, una vez que se comprenda la com-
pleja red de influencias nutricionales y genéticas.
Palabras clave
Alergia • Lactancia materna • Cognición • ∆5-Desaturasa
• ∆6-Desaturasa • FADS1 • FADS2 • Interacción entre genes
y nutrición • Ácidos grasos poliinsaturados de cadena lar-
ga • Polimorfismos de nucleótido único
El aporte nutricional suficiente de ácidos grasos poliin-
saturados (AGPI) se ha considerado por largo tiempo
como benéfico para la salud infantil, en especial respec-
to al desarrollo neuronal y las enfermedades alérgicas. En
años recientes, los estudios de asociación genética de-
mostraron que, además de las influencias nutricionales,
los antecedentes genéticos son muy importantes para la
composición de AGPI en los tejidos humanos. De manera
específica, los polimorfismos en los genes de desaturasa
de ácidos grasos o FADS determinan la eficiencia con la
cual los AGPI se procesan endógenamente. Estudios re-
cientes sobre interacción entre genes y nutrición sugieren
que estos polimorfismos modulan el efecto de la ingesta
nutricional de ácidos grasos sobre fenotipos complejos
como la evolución cognitiva y el riesgo de asma en niños.
Estos resultados tempranos pueden proporcionar la base
para recomendaciones dietéticas bien especificadas para
lograr un beneficio óptimo de salud para todos los niños.
Este artículo presenta resultados de estudios recientes so-
bre la interacción entre genes y nutrición, discute estas im-
plicaciones para la salud infantil y brinda un panorama de
cómo esta relación podría traducirse en la práctica clínica
en el futuro.
Copyright © 2012 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel

© 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Prof. Berthold Koletzco, MD
0250–6807/12/0607–0005$38.00/0 Dr. von Hauner Children’s Hospital
Fax +41 61 306 12 34 Ludwing Maximilians University of Munich Medical Center
E-Mail karger@karger.ch Lindwurmstrasse 4, DE-80337 München (Alemania)
www.karger.com Tel. +349 89 5160 3967, E-Mail Berthold.Koletzco@med.
uni-muenchen.de

vs.
Casos Controles pareados
Análisis de variantes genéticas
Asociación con la enfermedad
Figura 1.   Principio de un estudio de asociación genética que uti-
liza un diseño de casos y controles. Los individuos se dividen en
casos y controles pareados respecto al fenotipo específico de in-
terés y se comparan las frecuencias genotípicas entre los grupos.
Este diseño es en especial útil para encontrar variaciones genéti-
cas que contribuyen a enfermedades complejas frecuentes, como
enfermedades atópicas, diabetes y enfermedades mentales.
Introducción
La era genómica abrió nuevas posibilidades para lograr una
primera idea de cómo el trasfondo genético de una persona
podría influir sobre ciertos resultados en salud. Se han identi-
ficado cientos de locus genéticos para varios fenotipos en años
recientes mediante estudios de asociación genómica amplia
(EAGA). Como una herramienta para la epidemiología gené-
tica, dichos estudios buscan marcadores genéticos –en la ma-
yoría de los casos, polimorfismos de nucleótido único (PNU)–
a través de los genomas de numerosas personas para encontrar
variaciones genéticas relacionadas con una enfermedad o fe-
notipo particulares (Cuadro 1). El diseño de estudio utilizado
con mayor frecuencia es el de casos y controles, donde los indi-
viduos se dividen en casos y controles pareados; luego se com-
paran las frecuencias de los genotipos entre los grupos. Este
diseño es en especial útil para encontrar variaciones genéticas
que contribuyen a enfermedades complejas frecuentes, como
enfermedades atópicas, diabetes, padecimientos cardiacos y
mentales (Figura 1). Otro diseño utiliza cohortes que represen-
tan a la población general para detectar relaciones con fenoti-
pos “intermedios” como los metabolitos o grado de expresión
de ácidos grasos o lípidos. En éste se comparan los genotipos
entre individuos para detectar los alelos que contribuyen a ci-
fras especialmente altas o bajas del fenotipo intermedio medi-
do. Una vez que se identifican nuevas asociaciones genéticas,
los investigadores esperan mejorar la comprensión de las rutas
y desarrollar mejores estrategias para detectar, tratar y preve-
nir enfermedades.
Genes AGPI y salud infantil
Uno de los desafíos de la era posgenómica es hacer uso de
esta vasta cantidad de datos y, en el mejor de los casos, transfe-
rir los resultados a la práctica clínica. Las cuestiones principa-
les que los investigadores y clínicos buscan resolver son:
• ¿Cuántos de los locus genéticos identificados de sig-
nificancia estadística se traducen en relevancia biológica?
• ¿Cómo ciertos antecedentes genéticos interactúan
con influencias ambientales o factores del estilo de vida
como la nutrición o la actividad física?
• ¿Seremos capaces de predecir el riesgo de enferme-
dad con base en datos genéticos y brindar recomendacio-
nes dietéticas y de estilo de vida precisas para prevenir en-
fermedades?
Este artículo se enfoca en la relación entre PNU en el
cúmulo de genes de desaturasa de ácidos grasos (FADS)
y las cifras de ácidos grasos y fenotipos relacionados con
ácidos grasos, la cual es una de las relaciones más fuertes y
mejor replicadas identificadas en años recientes. Se discute
la relevancia biológica de esta asociación y su implicación
para la salud infantil, se presentan estudios actuales sobre
interacciones entre nutrición y genes y se proporciona una
perspectiva de cómo esta relación podría traducirse en la
práctica clínica futura.
Ácidos grasos poliinsaturados
El aporte nutricional de ácidos grasos poliinsaturados
(AGPI) ω-6 y ω-3 y sus derivados de cadena larga como
el ácido araquidónico (AA) y en especial el ácido docosa-
hexaenoico (DHA) se considera muy importante para va-
rias funciones fisiológicas en toda etapa de la vida humana.
Entre las principales funciones de los AGPI se encuentran
regular la fluidez de la membrana celular, así como actuar
como precursores de eicosanoides y docosanoides, los cuales
tienen un papel importante en los procesos inflamatorios.1,
2
En el estado fetal y durante la infancia temprana, DHA es
necesario para el desarrollo retiniano y neuronal adecuados,3
reflejado por la acumulación masiva de DHA en la retina y
cerebro fetales durante el embarazo.4 En años recientes, el
interés de la investigación se ha volcado en la optimización
del suministro fetal de DHA por la ingesta materna de suple-
mentos de DHA durante el embarazo y la lactancia. Además
de la importancia de la ingesta nutricional de AGPI, ha sur-
gido evidencia de una variación interindividual considera-
ble en la capacidad de cómo los ácidos grasos ω-6 y ω-3 se
procesan endógenamente mediante la ruta de desaturación/
elongación.5 De manera breve, el ácido linoleico y el ácido a-
linolénico obtenidos de la dieta se convierten en ácidos gra-
sos de cadena más larga gracias a la elongación de la cadena
de carbonos del ácido graso y la inserción de enlaces dobles
(es decir, desaturación) mediante esta vía, descrita por Spre-
cher.6 La Figura 2 proporciona una ilustración básica de esta
ruta. Las enzimas limitantes de la velocidad en esta vía son
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 Cuadro 1. Glosario
Término
Ácido desoxirribonucleico
Genoma
Estudio de asociación genómica
amplia
Polimorfismo de nucleótido único
Desaturasa de ácidos grasos
Ácidos grasos poliinsaturados
Ácido graso poliinsaturado de
cadena larga
Ácido araquidónico
Ácido docosahexaenoico
Pleiotropismo
Distribución mendeliana al azar —
Abreviatura Explicación
DNA Polímero de ácidos nucléicos que contienen la información genética de un
organismo
— El conjunto completo de DNA de un organismo
EAGA Análisis de miles de millones de variantes genéticas (con mayor frecuencia PNU)
diseminados a lo largo del genoma en numerosos individuos diferentes para análisis
de asociación de estas variantes con fenotipos definidos
PNU Intercambio de un solo par de bases en una posición específica del genoma que
produce alelos diferentes en esta posición
FADS Enzimas necesarias para la inserción de enlaces dobles en las cadenas de carbonos
de ácidos grasos
AGPI Ácidos grasos que contienen más de un doble enlace en su cadena de carbonos, p.
ej., los ácidos grasos esenciales linoleico y a-linolénico
AGPI-CL Derivados de AGPI (p. ej. ácido araquidónico o ácido docosahexaenoico) ya sea por
síntesis endógena mediante elongación y desaturación o incorporados de fuentes
nutricionales
AA Un ácido graso poliinsaturado ω-6 de cadena larga que puede sintetizarse de
modo endógeno y también está presente, p. ej., en la carne, huevos y produc-
tos lácteos, y que es un precursor en la producción de eicosanoides
DHA Un ácido graso poliinsaturado ω-3 de cadena larga que puede sintetizarse de
modo endógeno y también está presente, p. ej., en productos marinos y que es
un componente estructural importante del cerebro y la retina humanos
— El fenómeno cuando un gen influye sobre múltiples características fenotípicas
Si las variantes genéticas alteran el grado o reflejan los efectos biológicos de una
exposición ambiental modificable que por sí misma influye sobre el riesgo de
enfermedad, estas variantes genéticas deben relacionarse también con el riesgo
de enfermedad; por lo tanto, las variantes genéticas comunes que tienen una
función biológica bien caracterizada pueden utilizarse como aproximaciones
para estudiar el efecto de una exposición ambiental sospechada sobre el riesgo
de enfermedad

las ∆5- y ∆6-desaturasas, que están codificadas por los genes
FADS1 y FADS2 , respectivamente.1, 7
En 2006, el primer estudio de asociación genética sobre
la composición de ácidos grasos en los fosfolípidos séricos
reveló relaciones significativas de PNU en los genes FADS
con varios AGPI ω-6 y ω-3.8 Los portadores de los alelos me-
nores de los PNU investigados mostraron concentraciones
mayores de los sustratos de desaturasa y menores concentra-
ciones de los productos de desaturasa en comparación con
los portadores de los alelos mayores. Esto propició la hipó-
tesis de que los portadores de alelos menores tienen menos
capacidad endógena para convertir los ácidos grasos precur-
sores en sus productos de cadena más larga. Mientras tan-
to, esta asociación se replicó en otros tantos estudios (genes
candidatos y genoma amplio) que implicaron poblaciones de
ascendencia europea, asiática y africana, e incluyeron ade-
más otros tejidos, como los fosfolípidos de membrana eritro-
citaria, tejido adiposo y leche materna.9–23
Sin embargo, los genotipos FADS no sólo se relacionan
con las concentraciones de AGPI –varios EAGA sobre
características lipídicas complejas informaron relaciones
entre polimorfismos de FADS con fosfatidilcolinas séri-
cas,24,25 y los parámetros lipídicos en sangre de lipopro-
teínas de baja y alta densidad, colesterol total y triglicéri-
dos,26–34 lo que sugiere que la ruta de desaturación podría
ser muy importante para la homeostasis de los lípidos en
el organismo humano.
Enfermedades complejas relacionadas
con ácidos grasos
Además de la homeostasis de los lípidos, se disponía de
insinuaciones tempranas a partir de EAGA que demostra-
ron que la composición de los ácidos grasos determinada
por genética y el grado de desaturación pueden influir sobre
la homeostasis de la glucosa: se han relacionado en fecha re-
ciente PNU en FADS1 y FADS2 con la glucosa en ayuno,32,35

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 se relacionaron con enfermedad cardiovascular.19,39 Estos re-
Ruta de ω-6 Ruta de ω-3
sultados recibieron apoyo de un EAGA, en el cual también se
detectaron insinuaciones de una asociación, pero no al nivel
Ácido linoleico Ácido α-linolénico de significancia de genoma amplio.40 Las relaciones con en-
fermedades atópicas no fueron significativas en la mayoría
Desaturación 6 (FADS2) de los estudios.41,42 La única asociación estadísticamente sig-
nificativa entre una de las entidades de enfermedad atópica y
Elongación las variantes genéticas FADS se informó para eccema en un
subgrupo,41 mientras en la cohorte completa no se encontró
Desaturación 5 (FADS1) una relación.42 Se han notificado relaciones con trastorno bi-
polar y por déficit de atención/hiperactividad,40,43 pero estos
estudios no se han replicado hasta ahora. Dos estudios in-
Ácido araquidónico Ácido eicosapentaenoico
formaron asociaciones significativas de PNU de FADS con
Elongación diabetes mellitus tipo 2.35,44
A pesar de que el efecto de las variantes genéticas en el cú-
Elongación mulo de genes FADS sobre las concentraciones de AGPI en
6 (FADS2)
varios tejidos tiene una potencia extraordinaria,9–23 la detec-
Desaturación
ción de asociaciones en realidad fuertes entre estas variantes
-oxidación
y enfermedades complejas relacionadas con ácidos grasos es
escasa y podría impedirse por la sofisticada trama reguladora
Ácido docosapentaenoico Ácido docosahexaenoico
del metabolismo de lípidos y ácidos grasos. Varios genes po-
drían estar implicados en la regulación de las concentraciones
de lípidos y ácidos grasos y las influencias nutricionales tam-
bién podrían tener un papel importante. Los estudios sobre
Figura 2.   Representación esquemática de la ruta de desaturación/ las interacciones entre genes y entre genes y nutrición podrían
elongación de AGPI ω-3 y ω-6 (modificada de ref. 6).
ser uno de los siguientes pasos para comprender mejor esta
intrincada red y para evaluar la significancia biológica de los
y varios índices de secreción y sensibilidad a insulina.35–37 antecedentes genéticos para el desarrollo de enfermedades
Otro EAGA sobre determinantes genéticas para la frecuen- complejas relacionadas con ácidos grasos.
cia cardiaca en reposo encontró una relación entre un PNU
en FADS1 con la longitud del intervalo de la frecuencia car- Interacción del genotipo de ácidos grasos
diaca.38 Aún debe analizarse si los PNU en el cúmulo de ge-
en la nutrición infantil
nes FADS muestran efectos pleiotrópicos sobre todos estos
En fecha reciente, se han llevado a cabo varios estudios acerca
fenotipos o si uno de estos fenotipos en consecuencia pro- de interacciones entre genes y nutrición sobre los efectos de
duce las relaciones con todos los demás fenotipos. Sin em- genotipos FADS junto con influencias nutricionales en varia-
bargo, estas relaciones extendidas con múltiples fenotipos bles complejas. Un campo importante de interés al discutir so-
intermedios que representan procesos fisiológicos diferentes bre ácidos grasos y salud infantil ha sido el de la salud mental y
dan paso a la cuestión sobre si el desarrollo neuronal. Diver-
los genotipos FADS también sos estudios han demostrado
influyen sobre el desarrollo Un campo importante de interés al una relación entre la ingesta
de fenotipos complejos rela- discutir sobre ácidos grasos y salud de pescado o aceite de pesca-
cionados con ácidos grasos o do y lactancia materna sobre
lípidos como enfermedades infantil es el de la salud mental y el la evolución cognitiva ulterior
coronarias, alérgicas, menta- desarrollo neuronal. y diferentes mediciones de in-
les o relacionadas con glucosa teligencia en niños.45–49 Se ha
e insulina, como la diabetes propuesto la hipótesis de que
mellitus tipo 2. Varios estudios analizaron la influencia de esta relación podría deberse a la presencia de AGPI de cadena
los genotipos FADS sobre dichas variables complejas, pero larga importantes como DHA en el aceite de pescado y la leche
la evidencia real de asociaciones significativas es escasa. El materna. Por lo tanto, se aconseja a las mujeres embarazadas
Cuadro 2 resume los resultados recientes de estudios que y lactantes alcanzar una ingesta promedio de DHA de 200 mg
buscaron relaciones entre PNU de FADS y variables comple- DHA/día adicionales para proporcionar un suministro ópti-
jas. En una población italiana y coreana, los PNU de FADS mo para el feto y el lactante recién nacido. Es interesante que
4

Genes AGPI y salud infantil Reimpreso con permiso de: 11

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Cuadro 2. Resumen de los estudios de asociación sobre polimorfismos FADS con enfermedades complejas
Estudio Individuos SNP analizados Variable analizada Hallazgos principales
Enfermedades cardio-
vasculares
Baylin y colaborado- n (ca) = 1,694, rs3834458 IM agudo no fatal en Sin relación entre rs3834458 e
res11 n (co) = 1,694; CR adultos IM agudo no fatal
Martinelli y colabora- n (ca) = 610, 13 PNU en el cúmulo CC en adultos Haplotipos FADS relacionados
dores39 n (co) = 266; IT de genes FADS con razón AA/LA elevada y
también se relacionan con mayor
riesgo de CC (p = 0.02)
Kwak y colaboradores19 n (ca) = 756, 4 PNU en el cúmulo CC en adultos La frecuencia del alelo menor
n (co) = 890; KR de genes FADS T de rs174537 es significativa-
mente menor en pacientes con
CC que en controles
Enfermedades atópicas
Schaeffer y colabora- n (total) = 727, 18 PNU en el cúmulo Rinitis alérgica, eccema Sin relación con cifras de IgE;
dores8 n (rinitis) = 76, de genes FADS atópico y cifras de IgE en los alelos menores son pro-
n (eccema) = 49; AL adultos tectores contra rinitis alérgica
y eccema atópico, lo cual, sin
embargo, no es significativo
después de la corrección para
pruebas múltiples
Rzehak y colabora- n (total) = 333, 5 PNU en FADS1/ Cifras de IgE y eccema en Sin relación con cifras de IgE;
dores41 eccema = 14.1%, AL; FADS2 los primeros dos años de SNP tienen relación significativa
n (total) = 542, vida con eccema en alemanes
eccema = 30.6%; PB (p < 0.005), pero no en el estu-
dio holandés
Singmann y colabora- n (total) = 2,718, 5 PNU en FADS1/ asma, bronquitis, eccema, Sin relación con cualquiera de
dores42 asma = 4%, FADS2 fiebre del heno en niños las variables evaluadas
bronquitis = 29%,
eccema = 38%,
fiebre del heno = 9%; AL
Diabetes
Dupuis y colabora- n (ca) = 40,655, Estudio de genoma DM2 (y rasgos cuantitativos El alelo mayor del SNP rs174550
dores35 n (co) = 87,022; EUR amplio relacionados [p.ej. glucosa, tiene relación con mayor riesgo
HOMA-B, HOMA-IR]) en de DM2 (OR = 1.04, p = 2.3 ×
adultos 10–4)
Kröger y colabora- n (ca) = 649, rs174546 en FADS1 DM2 incidental en El alelo menor del PNU rs174546
dores44 n (co) = 2,004; AL adultos tiene relación con menor riesgo
de DM2 cuando se ajusta para la
actividad de ∆5-desaturasa (RR =
0.78, p = 0.009)
Trastornos mentales
y otros
Brookes y colabora- n (ca) = 180, 29 SNP en el cúmu- TDAH en niños y adoles- SNP rs498793 tiene relación con
dores43 n (co) = 180; GBR lo de genes FADS centes TDAH (p = 0.004)
Wellcome Trust Case n (ca) = 2,000 Estudio de genoma 7 enfermedades frecuen- Insinuación de relación entre
Control Consortium40 (por cada enfermedad), amplio tes (trastorno bipolar, CC, PNU rs174548 y trastorno bipo-
n (co) = 3,000; GBR enfermedad de Crohn, lar (p = 0.048), CC (p = 0.021), y
hipertensión, artritis enfermedad de Crohn (p = 0.027;
reumatoide, diabetes tipo resumido en ref. 24)
1, DM2) en adultos
n = número de casos; ca = casos; co = controles; CR = Costa Rica; IT = Italia; KR = Corea; AL = Alemania; PB = Países Bajos; EUR = indi-
viduos con ascendencia europea; GBR = Gran Bretaña; IM = infarto miocárdico; CC = cardiopatía coronaria; LA = ácido linoleico; DM2 =
diabetes mellitus tipo 2; HOMA-B = índice de evaluación de modelo homeostático de función de células β; HOMA-IR = índice de evaluación
de modelo homeostático de resistencia a insulina; TDAH = trastorno por déficit de atención e hiperactividad; OR = cociente de probabilidades
(efecto por alelo); RR = riesgo relativo por alelo.

12 Reimpreso con permiso de: Lattka /Klopp /Demmelmair /

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la evidencia temprana sugiere que los polimorfismos en el
cúmulo de genes FADS pudiera modular este efecto por in-
teracción entre genes y nutrición. Caspi y colaboradores50
notificaron sobre una variante genética en el gen FADS2 que
modula la asociación entre lactancia materna previa y el co-
ciente intelectual (CI) en dos cohortes grandes al nacimiento.
Los niños que recibieron lactancia materna con anterioridad
y quienes recibieron fórmula difirieron en cuanto a su CI ulte-
rior en ambas cohortes, pero este efecto fue más pronunciado
y sólo fue significativo en niños que portaban el alelo mayor
del PNU investigado (rs174575). En contraste, los niños con el
alelo menor no obtuvieron ventajas ni padecieron desventajas
al ser alimentados con leche materna. El intento por replicar
estos hallazgos en el Avon Longitudinal Study of Parents and
Children (ALSPAC)51 mostró efectos distintos del estudio de
Caspi. En dicho estudio,23 todos los niños mostraron beneficios
al recibir leche materna sin importar el genotipo [en promedio
8 puntos más en el CI de escala completa en niños alimenta-
dos al seno materno en un análisis sin ajuste (3 puntos más
en el análisis ajustado)]. Los niños homocigóticos para el alelo
menor tuvieron las puntuaciones de CI más bajas cuando no
recibieron leche materna (4.3 puntos de CI por debajo de los
portadores del alelo mayor que no recibieron leche materna),
pero mostraron el mayor beneficio cuando se alimentaron al
seno materno, con los que alcanzaron puntuaciones similares
a los portadores del alelo mayor que recibieron leche materna
(valor de p para la interacción = 0.0091). Un tercer estudio no
encontró interacciones significativas entre la lactancia mater-
na y el CI, quizá debido al pequeño tamaño de muestra o el
momento posterior de la medición del CI.52 En este estudio, se
determinó el CI en la adolescencia, mientras que en el estudio
ALSPAC, el CI se evaluó a los ocho años. En fecha reciente
se publicó un cuarto estudio que evaluó los puntajes cogniti-
vos a los 14 meses (cohorte al nacimiento INMA-Sabadell) y
a los cuatro años en el estudio de replicación (cohorte al na-
cimiento AMICS INMA-Menorca).23 A pesar de que en ese
estudio se genotipificaron otros PNU, los tamaños de muestra
fueron mucho menores, y la variable de interés principal fue li-
geramente diferente, se observaron interacciones similares en
el estudio ALSPAC: no haberse alimentado al seno materno
confirió una desventaja en la cognición entre los niños homo-
cigotos para el alelo rs174468, que corresponde a una menor
actividad de ∆5-desaturasa, pero no entre aquellos que porta-
ban por lo menos un alelo correspondiente a una actividad
incrementada de ∆5-desaturasa [valor de p para la interacción
= 0.020 (Menorca) y 0.077 (Sabadell)]. Los niños alimentados
al seno materno no difirieron en cuanto a sus puntuaciones de
cognición sin importar el genotipo. Es interesante que, en este
estudio, los genotipos maternos FADS tuvieron una relación
nominal con la puntuación cognitiva de los niños. El alelo me-
nor del PNU rs174627 (vinculado con actividad disminuida
de ∆5- e incrementada de ∆6-desaturasa en el calostro) se rela-
Genes AGPI y salud infantil
cionó con puntuaciones cognitivas más elevadas en los niños.
Se recomienda con amplitud la replicación de estos resulta-
dos, incluidos los análisis adicionales para interacciones. Los
resultados obtenidos en la cohorte ALSPAC51 sugieren que la
lactancia materna es benéfica para todos los niños sin impor-
tar los antecedentes genéticos. Sin embargo, estos resultados
(una vez replicados y confirmados) podrían ser el primer paso
hacia la posibilidad de recomendaciones individualizadas y
podrían ayudar a guiar con mayor facilidad a las madres de
niños con un trasfondo genético definido en su decisión so-
bre alimentarlos al seno materno o no. Aquellos niños que no
pudieron recibir lactancia materna debido a varias razones
podrían obtener en el futuro una fórmula individualizada con
base en su genotipo para alcanzar los objetivos óptimos del de-
sarrollo. Es notable que los polimorfismos evaluados son muy
frecuentes en la población general (frecuencia de alelo menor
alrededor de 30% y mayor en europeos), lo cual ilustra el gran
potencial de relevancia para la salud pública.
Interacción entre genes y nutrición
en enfermedades atópicas
Otro campo de gran interés público que afecta cada vez más a
niños y adultos, y que se considera una de las cargas de salud
de los países industrializados, es el de las enfermedades alér-
gicas. Hasta ahora, se cuenta con resultados inconsistentes
sobre una asociación directa de los polimorfismos FADS con
las enfermedades atópicas. La única relación estadísticamen-
te significativa entre las variantes genéticas FADS y el eccema
atópico se informó en un subgrupo,41 mientras en la cohorte
completa no se encontró asociación alguna;42 inclusive, otro
estudio tampoco encontró asociaciones significativas con
enfermedades atópicas.8 Sin embargo, dos estudios recientes
sobre interacciones entre genes y nutrición sugieren que de
hecho los genotipos FADS podrían ser importantes para el
desarrollo de las enfermedades atópicas.
En el primer estudio, se analizó la influencia de los geno-
tipos FADS sobre la relación entre ingesta dietética de áci-
dos grasos, enfermedades atópicas y sensibilización alérgica
en niños de 10 años de edad en dos estudios prospectivos
Se desconocen los mecanismos que
hacen más susceptibles a los portadores
de alelos mayores de FADS para
desarrollar asma.
alemanes de cohorte.53 La ingesta de margarina y ácidos
grasos se analizó mediante un cuestionario de frecuencia
de alimentos, se recolectó información sobre enfermedades
atópicas con un cuestionario completado por los padres, y
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se midió la inmunoglobulina E específica. En este estudio,
no se detectó una relación directa entre genotipos FADS y
enfermedades alérgicas o sensibilización atópica y la inges-
ta de ácidos grasos no se vinculó con alergias en el análisis
neto. Sin embargo, en un análisis adicional estratificado por
genotipo FADS, una ingesta diaria incrementada de mar-
garina tuvo una relación significativa con mayor riesgo de
asma sólo en los individuos portadores de dos copias del ale-
lo mayor. Este resultado podría explicar los resultados con
inconsistencia parcial sobre los ácidos grasos dietéticos y la
evolución alérgica y fortalece la importancia de incluir da-
tos genéticos en dichos estudios. Pese a que el estudio pre-
sentado tuvo varias limitaciones (p. ej. tamaño de muestra
pequeño en el análisis estratificado), parece posible que las
personas con cierto trasfondo genético serán más sensibles
a influencias nutricionales y que estén más predispuestos al
desarrollo de padecimientos alérgicos bajo ciertas condicio-
nes nutricionales. Los mecanismos que hacen más suscepti-
bles a los portadores del alelo mayor FADS para desarrollar
asma se desconocen. Sin embargo, podría especularse que
un mayor porcentaje de procesos inflamatorios en portado-
res del alelo mayor pudiera tener un papel en la predisposi-
ción a enfermedades alérgicas. Esta suposición se basa en la
mayor capacidad de los portadores del alelo mayor para con-
vertir los ácidos grasos n–6 (que son muy abundantes en la
margarina) en sus productos n-6 de cadena más larga, que a
su vez son precursores de los eicosanoides proinflamatorios.
El segundo estudio en la misma cohorte infantil inves-
tigó el efecto de la duración de la lactancia materna exclu-
siva sobre padecer asma en cualquier momento hasta los 10
años de edad y la influencia de los genotipos FADS en esta
asociación.54 La lactancia materna se reconoce con amplitud
como benéfica para disminuir el riesgo de asma y atopia,55
aunque no todos los resultados son concluyentes.56 Los me-
canismos biológicos subyacentes no son del todo claros, pero
los AGPI de cadena larga, contenidos en la leche materna,
podrían tener un papel importante.57 En dicho estudio, la
prevalencia de asma (definida como haber padecido asma
en algún momento antes de los 10 años de edad) disminuyó
con la duración creciente de la lactancia materna exclusiva (1
a 2 meses: prevalencia de asma 13%, 3 a 4 meses: 11%, 5 a 6
meses: 9%; p = 0.0172). De nuevo, los genotipos FADS no tu-
vieron una relación directa con la prevalencia de asma, pese
a que la prevalencia fue ligeramente menor en los portadores
del alelo menor. Es interesante que, al observar el efecto de
la lactancia materna sobre la prevalencia de asma en un se-
gundo análisis estratificado por genotipo, la prevalencia de
asma disminuyó de manera significativa sólo en los niños
que habían recibido lactancia materna exclusiva durante por
lo menos tres meses y portaban por lo menos una copia del
alelo menor de los PNU investigados. En contraste, los niños
homocigóticos para el alelo mayor no mostraron beneficios
14 Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):8–17
Nutrición
Influye
Antecedentes modulan
genéticos
Fenotipos complejos
como puntajes cognitivos y alergias
Figura 3.   Diagrama esquemático de la relación entre nutrición y
trasfondo genético en fenotipos complejos.
significativos con la lactancia materna exclusiva. Este efecto
también se confirmó en un análisis adicional de interacción.
¿Cómo se pueden interpretar estos resultados? De nuevo,
estos resultados sugieren que cierto grupo de niños con un
trasfondo genético definido es más sensible a las influencias
nutricionales, aunque una explicación biológica posible es
más difícil de encontrar en comparación con el estudio men-
cionado antes. Sólo aquellos niños menos capaces de conver-
tir AGPI precursores en sus productos de cadena más larga
muestran beneficios después de por lo menos tres meses de
lactancia materna exclusiva. En un estudio previo, se ha de-
mostrado que las madres que portan los alelos menores de
varios polimorfismos en los genes FADS tienen concentra-
ciones disminuidas del precursor de eicosanoides proinfla-
matorios AA en su leche materna proveniente de 1.5 a 6 me-
ses de alimentación al seno materno.16 Los niños que portan
por lo menos un alelo menor tienen mayor probabilidad de
tener una madre que también porta un alelo menor que los
niños homocigóticos para el alelo mayor debido a las reglas
de herencia. Por lo tanto, estos niños podrían obtener ventaja
de un suministro bajo de AA a través de la leche materna y su
poca capacidad para convertir el AGPI n-6 precursor en AA
en la leche materna. En contraste, un suministro elevado de
AA durante la lactancia podría no proporcionar beneficios
para los niños alimentados al seno materno en comparación
con los niños alimentados con fórmula en términos de ries-
go de asma. Debido a que los genotipos maternos no estaban
disponibles en el estudio presentado y no se incluyeron los
ácidos grasos de la leche materna, la influencia del genotipo
materno y la composición de los ácidos grasos en el riesgo de
asma de los niños no pudo determinarse.
Perspectiva
Pese a que aún permanecen varias preguntas sin responder,
estos resultados tempranos muestran una clara modulación
de las influencias nutricionales sobre los resultados comple-
jos de las variantes genéticas en el metabolismo de los ácidos
Lattka /Klopp /Demmelmair /
Klingler /Heinrich /Koletzko
grasos (Figura 3). ¿Cómo pueden utilizarse estos datos en el
futuro? Los resultados óptimos en salud durante el desarro-
llo son deseables para todos los niños y los datos presentados
podrían ser el primer paso hacia la posibilidad de recomen-
daciones nutricionales individuales para lograr un desarrollo
cognitivo óptimo y la disminución del riesgo de enfermeda-
des atópicas. Antes de alcanzar este objetivo, son necesarios
más estudios detallados bajo precondiciones nutricionales
bien definidas y con un número suficiente y bien fenotipi-
ficado de individuos. Además de estos estudios adicionales
de intervención sobre resultados específicos en salud, es in-
dispensable enfocar los mecanismos biológicos para hacer
más sensibles a las personas con ciertos antecedentes gené-
ticos a influencias nutricionales. Una vez que se confirmen
los efectos de la nutrición dependientes del genotipo sobre
las variables analizadas y se esclarezcan los mecanismos bio-
lógicos, podrían ser posibles las recomendaciones dietéticas
individualizadas o las intervenciones específicas.
Sin embargo, los investigadores aún disputan sobre si las
recomendaciones dietéticas dependientes del genotipo son
realistas en el futuro debido a razones prácticas, económicas
y éticas. Aun así, si en el futuro no fuera factible evaluar a toda
mujer embarazada para su genotipo FADS, el conocimiento
de las influencias genéticas sobre la conversión de los ácidos
grasos dietéticos es crítico para comprender las rutas y causa-
lidad de los fenotipos relacionados con los ácidos grasos. En
este contexto, los genotipos FADS pueden ser muy útiles en es-
tudios futuros como variables sustitutas de exposiciones mo-
dificables como la actividad de desaturasa o el suministro de
ácidos grasos. Esta estrategia se conoce como aproximación
mendeliana al azar en la epidemiología genética58–60 y es en es-
pecial útil como alternativa para dichos estudios controlados
de asignación aleatoria, que son difíciles de llevar a cabo por
razones éticas, p. ej., estudios sobre los efectos de la lactancia
materna sobre el riesgo de enfermedad.
En fecha reciente Kröger y colaboradores publicaron un
ejemplo de dicha aproximación mendeliana al azar que uti-
liza genotipos FADS como variables de aproximación de la
actividad de desaturasa y su causalidad potencial en el desa-
rrollo de diabetes.44, 61 Una vez que se comprendan las rutas
e influencias genéticas por completo, el refinamiento de las
recomendaciones actuales podrían ser posibles en el futuro
para permitir a cada niño lograr el beneficio máximo con el
riesgo mínimo posible de enfermedad.
Conclusiones
El efecto de las variantes genéticas en el cúmulo de genes
FADS es uno de los primeros ejemplos de interacciones
entre genes y nutrición que influyen en los fenotipos com-
plejos. Los estudios resumidos en esta revisión muestran la
gran complejidad de la interacción entre trasfondo genético
e influencias ambientales y nos recuerdan que los estudios de
asociación genética son sólo el primer paso para compren-
der los mecanismos y rutas de fenotipos específicos. Ahora,
la gran oportunidad de la era posgenómica es integrar los
datos de diferentes campos y reunir a genetistas, epidemió-
logos, expertos en nutrición y clínicos para traducir el vasto
potencial de los recientes hallazgos de asociación.
Reconocimientos
Se recibió apoyo de la Commission of the European Com-
munities, del Programa RTD específico ‘Quality of Life and
Management of Living Resources’, dentro del 7th Framework
Program NUTRIMENTHE, FP7-212652. Se recibió apo-
yo adicional de ‘Kompetenznetz Adipositas’ (‘Competence
Network for Adiposity’) patrocinado por Federal Ministry
of Education and Research (FKZ: 01GI0826) y por Munich
Center of Health Sciences. B.K. es el receptor de un premio
“Freedom to Discover Award” de Bristol-Myers-Squibb
Foundation, Nueva York, N.Y., EU.
Declaración de conflictos de interés
Ninguno de los autores informó tener conflictos de interés
con relación con el contenido de este artículo. La redacción
de este artículo recibió fondos de Nestlé Nutrition Institute.

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