Tema 4.

Modelos atípicos de herencia

monogénica
Hay algunas cuestiones que van a hacer que se modifiquen las proporciones de Mendel, y nos
compliquen a la hora de hacer un árbol genealógico.

1. Conceptos

 Penetrancia: Proporción de individuos con un determinado genotipo que muestran el

fenotipo característico esperado.

 Penetrancia completa: Cuando se expresa al 100%.

 Penetrancia incompleta: Cuando se expresa por debajo del 100%, puede ocurrir en
recesivas y dominantes, aunque es más frecuente verlas en dominante.

Esta enfermedad no tiene un 100% de penetrancia, sino un 70%, por lo que a pesar de llevar el
genotipo puede no manifestar la enfermedad, aunque sí la transmite. Porque está afectado
por el llamado ambiente interno, que hace no manifestar el fenotipo.

 Expresividad variable: Todos los individuos que

tengan el genotipo manifestarán el fenotipo,
pero en diferente grado. La neurofibromatosis
por ejemplo varía desde individuos con el
mismo genotipo que manifiestan las manchas
café con leche hasta grandes tumores.

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Además para complicarlo todo aún más podemos tener una enfermedad con expresividad
variable y encima tener diferente penetrancia.

El retinoblastoma es una enfermedad por ejemplo que tiene una penetrancia incompleta
(90%, es decir el 10% no expresa), y expresividad variable (algunos niños manifiestan cáncer en
un ojo y otros en los dos).

 Edad de inicio: No se puede confundir congénito (detectado en el momento del

nacimiento) con genético (determinado por los genes). Congénito puede ser por
ejemplo porque la madre se haya tomado fármacos. También hay algunas genéticas
que se desarrollarán en la edad adulta, como la hemocromatosis (que también tiene
expresividad variable, penetrancia incompleta, relación diferente con el sexo).

 Anticipación: Es un fenómeno que aparece en las enfermedad que se manifiestan con

amplificación de repeticiones, que hace que a partir de cierto número se silencia el
gen, o no se manifieste, etc. Hace que en cada generación aparezca a una edad más
temprana y de forma más grave, por el aumento de número de repeticiones, por
ejemplo la distrofia miotónica, por aumento del triplete CTG en el extremo 3’ UTR del
19q31.2 afectando a la estabilidad del ARNmensajero. Presenta deterioro muscular
facial progresivo, problemas de deglución, etc. Otra enfermedad con anticipación es la
enfermedad de Huntington, que como vemos en el árbol genealógico aparece primero
a los 55, después a los 50 y en la 3ª generación a los 40, aunque en cualquier caso es
mortal. (¿Por qué no desaparecen las enfermedades dominantes graves? Es decir, en
esta enfermedad, cuando el abuelo supo que tenía la enfermedad ya tenía hijos y
quizás hasta nietos, pero los nietos ya lo saben, y no tendrán hijos, o aunque siguiesen
teniendo descendencia acabaría un punto en el que la anticipación acabaría matando a
los sujetos antes de llegar a la edad reproductiva. Con lo cual en esta familia se
extingue, pero en la población no, porque todos los genes tienen una tasa de mutación
espontánea).

 Pleiotropía: Es la aparición de un fenotipo que está afectado de muy diferente manera

por la afectación de un solo gen, es lo que conocemos como síndrome. Un gen
produce muchas manifestaciones, como el Síndrome de Marfan. También tiene
afectación variable, hay otros individuos que no tienen el fenotipo, como el caso de Flo
Hyman, deportista de voleibol medallista, que cuando murió por dilatación de aorta se
diagnosticó.

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2. Herencia influida por el sexo

Hay algunos rasgos autosómicos que a pesar de ser autosómicos se expresan más
frecuentemente en un sexo que en el
otro, como la calvicie.

En el caso de la calvicie es por las

diferencias hormonales. Aunque las
mujeres sean bicigóticas no serán calvas,
sino de pelo débil.

3. Herencia limitada por el sexo

La expresión de un fenotipo concreto está

delimitada a un solo sexo, como un gen que
produce una tabicación en la vagina, o una
pubertad precoz (caso de las diapositivas) que
es exclusiva de los hombres.

4. Genes letales

Se ve en el árbol genealógico múltiples abortos (los símbolos

más pequeños significan eso), porque serían casos en los que
hubiese homocigosidad mueren. En heterocigosidad nacen los
sujetos, en hemicigosidad es letal.

5. Trastornos mitocondriales

Son mutaciones en el ADN mitocondrial (sirve para codificar algunas proteínas de la

mitocondria, otras vienen directamente del núcleo), transmitidos por herencia materna tanto
a hembras como a varones. Debe dar como resultado una deficiencia en la función
bioenergética de la mitocondria.

Tienen una variabilidad fenotípica muy grande, por la heteroplasmia (cuando se divide la
mitocondria podrá pasar que algunas sean normales, que la mayoría sean normales o que
pueda haber casi todas normales)

La heteroplasmia es la presencia de ADN mitocondrial de distintos

tipos en la misma célula. Se dice de un individuo que es
heteroplasmático cuando presenta una mezcla de dos poblaciones
diferentes de mitocondrias. Si, por el contrario, todas las mitocondrias
tienen el mismo genoma, se dice que es homoplasmático.

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6. Mosaicismo

Aparece cuando en un individuo aparecen dos o más líneas celulares diferentes, que deben
provenir en el mosaicismo de un mismo cigoto (lo que les diferencia de las quimeras, que
tienen dos o más líneas celulares pero proceden de diferentes cigotos).

- Mosaico: Individuo con 2 (o más) líneas celulares diferentes derivadas de un único

cigoto. Un ejemplo es tener un ojo de cada color.

- Mosaicismo de la línea germinal: presencia de la línea germinal de dos poblaciones (o

más) de células que difieren genéticamente.

- Mosaicismo somático: Presencia de la línea somática de dos poblaciones (o más) de

células que difieren genéticamente. No pueden transmitir genéticamente, sí los de la
línea germinal.

7. Interacción alélica

Los genes pueden interactuar entre sí para dar fenotipos nuevos.

- Epistásica: Cuando la interacción se produce entre genes que actúan en la misma ruta
metabólica. Epistásico es el gen que suprime, e hipostásico el suprimido.

Por ejemplo los fenotipos sanguíneos; los

que son fenotipo A tienen una enzima que
es una glucosiltransferasa que añade
determinados azúcares al antígeno H. Los
individuos que tienen fenotipo B es porque
se añaden unos azúcares que los convierten
al antígeno H en B. Los 0 no tienen la
enzima, y los AB son los que presentan los
dos fenotipos.

El individuo marcado como azul no es que no sea hijo de ese padre y esa madre, sino que es
fenotipo Bombay, es h h (minúscula minúscula), no sintetizan el antígeno H, con lo cual
sintetice con la enzima A o B no tiene antígeno con lo cual no se podrá modificar nada, y se
presentará como 0. Son casos muy raros en la población, que solo pueden donar a fenotipo
Bombay (porque no tienen H pero tienen otro distinto) y solo recibir de ellos.

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8. Ligamiento

Propiedad de los genes que se sitúan en el mismo cromosoma, de permanecer juntos en el

paso de una generación a la siguiente. Todos los genes que están en la misma molécula de
ADN tendrán ligamiento, pero se dan variaciones que hará que no siempre lo hagan.

Se dan recombinaciones, sino ocurriría que siempre todos los genes que están juntos se
segreguen juntos. Cuando hacemos los análisis de recombinación tenemos que hacerlos de 2
en 2 siempre.

La célula que se lleve el cromosoma rosa entero no será recombinante, los que sí posean una
combinación diferente a la de original sí serán recombinantes. En el caso de abajo no hay
recombinantes entre B y C, no significa que no haya recombinación, sino que no son
recombinantes (el proceso sí se ha producido, pero lo que ha ocurrido es que no hay parejas
de genes diferentes nuevas entre los genes de estudio. Cuando hablamos de recombinantes
hablamos de diferencias observables en los genes de estudio). Puede haber recombinaciones
dobles que hacen que parezca que no haya habido recombinación, pero en eso no nos
metemos.

8.1. Propiedades de la recombinación

A mayor distancia hay mayor probabilidad de entrecruzamientos. La frecuencia de

entrecruzamientos nos da una estimación de la distancia entre dos loci. Por lo tanto, la
frecuencia de recombinación (FR) se usa como medida de la “distancia” genética.

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 8.2. Puntuación Lod en el análisis de ligamiento en pedigríes.

No podemos controlar cruces en humanos (como sí hacemos en moscas para calcular

ligamientos) , con lo cual lo estudios en humanos se hacen mediante la puntuación Log Of
Odds (logaritmo de probabilidades).

Se basa en la relación existente entre dos posibles explicaciones para los datos observados en
una genealogía (pedigrí):

1) Considerando que los genes no están ligados

2) Considerando que los genes están ligados

Z=logartimo (de la división entre la 2ª consideración/1ª consideración), y si Z es >o igual que 3

se consideran que están ligados.

Cuanto mayor sea el Lod score, mayor será la probabilidad de ligamiento.

8.3. Método de detección indirecta mediante análisis de ligamiento

Estudiamos mediante marcadores específicos que nos permitan identificar el cromosoma de

los progenitores que lleva la mutación.

Determinar qué cromosomas han heredado los hijos para predecir la probabilidad de que
también hayan heredado la mutación.

8.4. Marcador molecular

Sitio de heterocigosidad de ADN, no asociado necesariamente a una variación fenotípica, que

se utiliza como una etiqueta de un locus particular

Tiene una frecuencia de recombinación entre el locus de la enfermedad y el del marcador

cercano a 0, y se hace uso de varios marcadores, preferiblemente a ambos extremos del locus
de la enfermedad.

Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis tipo 1, el alelo D marca los enfermos. Pero si
no sabemos si es D o d, estudiamos un marcador ligado, viendo por ejemplo que M y m se
encuentran cercanos. Se estudia siempre por familias, entre otros sujetos quizás esa M y m no
son marcadores. En este caso vemos que no son buenos marcadores, porque si fuesen
diferentes en hombre y mujer sabríamos de quién los ha recibido.