UNIVERSIDAD MARÍA AUXILIADORA

FACULTAD DE CIENCIAS DE SALUD

Carrera Profesional de Farmacia y Bioquímica

“Año del Diálogo y la Reconciliación Nacional”

CURSO: BIOFARMACIA

Docente Responsable: MSc. Elisa J. Gálvez Dávila

TEMA:

Factores tecnológicos que afectan la respuesta a los fármacos

Autores: ATACHAGUA ALANIA, Sindy

CERNA VÁSQUEZ, Dilcer

SALVATIERRA SULCA, Alejandra

Lima, 15 de julio de 2018

 RESUMEN

En la industria farmacéutica se han desarrollado múltiples tecnologías para la elaboración

de medicamentos, para ello se han tomado en cuenta las características propias de los
principios activos, excipientes y los factores tecnológicos que podrían afectar la liberación
y por ende la respuesta del fármaco o principio activo, pero también no podemos olvidar a
los factores biológicos, genéticos, fisicoquímicos.

En el presente trabajo se describen los diferentes factores tecnológicos que afectan la

respuesta de los fármacos desde la preformulación, formulación, fabricación y
conservación. Abordamos temas de biodisponibilidad, industria farmacéutica, tecnología
farmacéutica,etc

Dados los numerosos factores, tanto tecnológicos como biofarmacéuticos, que confluyen
en la obtención de una forma de dosificación, incluso en las más sencillas, resulta de
importancia capital en su diseño el empleo de técnicas de optimización estadística
adecuadas para que, con un reducido número de experiencias, se puedan desvelar
aquellos factores que resulten más críticos en su desarrollo e identificar la formulación
más adecuada.

Finalmente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe entenderse

como algo que se genera a lo largo del proceso de elaboración, ha surgido la necesidad
de delimitar los riesgos asociados a un determinado proceso y de reducirlos en la mayor
medida posible. Ello ha generado el concepto de validación de procesos definido por la
FDA como un programa documentado que proporciona un elevado grado de seguridad de
que un proceso específico conduce a la obtención de un producto con las
especificaciones y los atributos de calidad previstos. Aunque inicialmente los protocolos
de validación se aplicaron a los procesos de esterilización, se han generalizado y se han
convertido en habituales para la elaboración de cualquier forma de dosificación, materias
primas, métodos analíticos, etc.
 ÍNDICE

INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................................... 1

1. GENERALIDADES............................................................................................................................ 2

1.1. Biofarmacia y farmacocinética ................................................................................................... 2

1.2. Biodisponibilidad ........................................................................................................................ 2

1.3. Principio activo ........................................................................................................................... 2

1.4. Características fisicoquímicas del principio activo .................................................................... 2

1.5. Excipientes ................................................................................................................................. 3

1.6. Objetivos de las formas farmacéuticas ...................................................................................... 4

1.7. ¿Qué es tecnología farmacéutica? ............................................................................................ 4

1.8. Tecnología en la elaboración de un medicamento .................................................................... 4

2. FACTORES TECNOLÓGICOS QUE AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO ............... 5

2.1. Factores fisicoquímicos relacionados con el principio activo .................................................... 5

2.2. Factores relacionados con los excipientes ................................................................................ 7

2.3. Factores relacionados con la forma de dosaje .......................................................................... 9

2.4. Factores relacionados con la tecnología de fabricación ......................................................... 13

3. EJEMPLO DE FACTORES TECNOLÓGICOS QUE INFLUYEN SOBRE LA ABSORCIÓN

NASAL DE FÁRMACOS ........................................................................................................................ 15

4. CONCLUSIONES ............................................................................................................................ 16

5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................................................................. 17

6. ANEXOS .......................................................................................................................................... 19
 INTRODUCCIÓN
La preparación y formulación de los medicamentos se consideró durante muchísimos años como
un arte, y su estudio como disciplina estaba constituido por una gran cantidad de conocimientos
empíricos y descriptivos. En la actualidad, es un conjunto de nociones de alto rigor científico y
acelerado desarrollo. El horizonte intelectual y de preocupación científica se ha ampliado
considerablemente para el logro de unos objetivos que pueden resumirse en la obtención de
unos preparados farmacéuticos eficaces, seguros y coste-efectivos. En este planteamiento se
encuentran incluidos aspectos relacionados con el estudio de las formulaciones convencionales
de administración de medicamentos al organismo, el diseño de nuevos sistemas de
administración de medicamentos, el desarrollo de nuevas metodologías para el control de los
preparados farmacéuticos y el conocimiento de las variables que dependen del sujeto y del
medio ambiente en que éste se desenvuelve. Todos ellos constituyen factores que pueden
modificar la respuesta terapéutica esperada.

Este conjunto de elementos ha venido siendo estudiado en una disciplina denominada Farmacia
Galénica, cuyo fin primordial es la transformación de drogas y principios activos en
medicamentos fácilmente administrables al organismo y que proporcionen una adecuada
respuesta terapéutica. Su fin y razón de ser es el medicamento, en su aspecto técnico y, aunque
este objetivo ha permanecido invariable a lo largo del tiempo, sin embargo, resultan evidentes las
profundas diferencias que se han ido produciendo, particularmente en lo que se refiere a los
productos que manipula, a la metodología utilizada y a los términos concretos y específicos que
persigue.

Además de los factores fisicoquímicos y los propios de la vía de administración hay otros factores
que pueden afectar la liberación del fármaco de las formas farmacéuticas y por lo tanto se vería
afectado su biodisponibilidad. Estos factores se clasifican en tres categorías: los factores
dependientes de la formulación, fabricación, y de las condiciones de reposición y envasado, y
cuya magnitud y significado de sus efectos debe determinarse en cada caso particular.

Debido a eso en este trabajo monográfico se estudiará los factores tecnológicos que afectan la
respuesta de un fármaco en sus tres categorías.

Los factores derivados de la formulación de los preparados medicamentosos son,

probablemente, la causa más frecuente de la inequivalencia de las formas farmacéuticas. El
diseño de formulaciones debe comenzar con los estudios de preformulación, los cuales serán
determinantes en la elección de la forma farmacéutica, del tipo de fármaco, el tipo de excipiente,
etc. que permitan garantizar la biodisponibilidad y estabilidad química y farmacéutica de un
preparado en particular.

Es indudable que la Tecnología Farmacéutica y la Biofarmacia y Farmacocinética tienen una

entidad suficiente para justificar su estudio individualizado; sin embargo, la necesidad de recurrir
a su conjunto para resolver los problemas que les son propios determina que se mantenga el
término de investigación galénica como aquella que se realiza para la resolución de un problema
terapéutico haciendo uso de los conocimientos que proporciona la Tecnología Farmacéutica, la
Biofarmacia y la Farmacocinética.

1
1. GENERALIDADES

1.1. Biofarmacia y farmacocinética

Los conceptos fundamentales de Biofarmacia y Farmacocinética, es que se ocupan del
estudio cualitativo y cuantitativo de todos los procesos que experimenta el fármaco tras su
administración al organismo por una vía y en una forma de dosificación concretas,
analizando además los factores que influyen en dichos procesos. Ambas disciplinas se
complementan entre sí; por una parte, la Biofarmacia estudia la interacción entre la forma
de dosificación y el organismo al que se administra, mientras que la Farmacocinética
estudia la cinética de los procesos de transferencia de los fármacos y sus metabolitos por el
organismo a través del análisis de curvas de niveles en fluidos biológicos. También
podemos decir que la Biofarmacia es una disciplina que describe la aplicación de los
principios fisicoquímicos, biológicos, farmacocinéticos y tecnológicos a la consecución de la
biodisponibilidad óptima de los medicamentos. Biofarmacia se ocupa de estudiar todas las
interacciones entre el principio activo vehiculizado en la forma farmacéutica y el sistema
biológico al cual ésta se administra, con el objeto de optimizar el resultado terapéutico en
términos de seguridad y eficacia. (1)

1.2. Biodisponibilidad
La biodisponibilidad de un principio activo se refiere a la velocidad y magnitud con la que el
mismo alcanza inalterado a la circulación sanguínea sistémica.(1) No obstante, la
determinación de los niveles de principio activo en el sitio de acción puede resultar inviable
en ciertos casos. Biofarmacia cuyo objetivo es obtener la máxima Biodisponibilidad del
fármaco y es la rama de la Ciencias Farmacéuticas que describe de forma cuantitativa la
variabilidad de la respuesta en función de la mejor o peor formulación del medicamento.
Donde la respuesta terapéutica se halla condicionada por: propiedades fisicoquímicas
(inherente al medicamento), forma de dosificación (factores galénico-tecnológicos) y el
sustrato biológico (organismo humano).la biodisponibilidad se ha convertido en un criterio
determinante para la evaluación de su calidad.(2) En los estudios de biodisponibilidad es
importante conocer los factores que pueden influir en la evaluación de los parámetros:
Tmax, Cmax y AUC -> están relacionados con el fármaco y con la forma farmacéutica.

1.3. Principio activo

Es la sustancia responsable de la aparición de un efecto farmacológico que permite
cumplir, después de administrar un medicamento en una situación patológica, con la
finalidad deseada.(3) También nos referimos a él como fármaco, ingrediente activo o
ingrediente farmacéutico activo. (1)

1.4. Características fisicoquímicas del principio activo

La actividad biológica de un fármaco o un principio activo está condicionada,
principalmente, por dos factores muy importantes: la estructura química, que determina la
actividad intrínseca o potencia y la capacidad para alcanzar el lugar de acción, descrita por
su perfil farmacocinético.

2
 La fabricación de medicamentos exige disponer de principios activos de calidad. En este
sentido, es oportuno citar ciertas características de los principios activos farmacéuticos y
que son dadas por ciertas disposiciones: identificación (nomenclatura y descripción),
fabricación (descripción del proceso), control de calidad de la síntesis, desarrollo químico
(estructura química, propiedades fisicoquímicas y desarrollo analítico), impurezas,
especificaciones del principio activo, análisis de lote, etc.

Debe destacarse la importancia que concede esta disposición, de ámbito europeo, a las
propiedades físico-químicas como la solubilidad, el polimorfismo, la solvatación, el estado
físico, tamaño de partícula, etc. Algunas de estas propiedades, no siempre consideradas en
las Farmacopeas, pueden tener impacto sobre la producción industrial de los
medicamentos y sobre su perfil terapéutico, por lo que deben analizarse cuidadosamente.

Las propiedades físico-químicas de los principios activos constituyen, sin duda, un

elemento esencial en el desarrollo de formulaciones farmacéuticas destinadas a la
administración de medicamentos por vía oral. (4)

1.5. Excipientes
Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por sí mismas, de actividad
farmacológica que se usan conjuntamente con el principio activo para facilitar la
preparación y empleo del medicamento. En algunos casos la finalidad de un excipiente es
posibilitar la obtención de una determinada forma de dosificación. Los excipientes pueden
desempeñar en la liberación de un principio activo y, por lo tarto, en la actividad terapéutica
de un medicamento constituye uno de los avances más significativos en el campo de la
tecnología farmacéutica. La introducción de nuevos excipientes que facilitan los procesos
de transformación de un fármaco en medicamento, así como el empleo de excipientes de
tipo polimérico que, bien a través de ciertos procesos fisicoquímicos o bioquímicos, son
capaces de controlar la liberación del fármaco, permiten ayudar el creciente interés de la
tecnología farmacéutica por estas sustancias, que no deben ser consideradas, como así ha
sucedido durante muchos años, como si fueran sustancias inertes, pues estas desempeñan
un papel primordial en el diseño de las modernas formas de dosificación. Por ello se
estableció que los excipientes deben cumplir una serie de exigencias, tanto físicas como
químicas, cuya aplicación sistemática ha hecho posible una estandarización cada vez más
estricta de los mismos. (3)

1.5.1. Funciones y propiedades de los excipientes

Como los excipientes o sustancias auxiliares tiene una finalidad diferente al principio
activo. Están destinados a proporcionar una forma de presentación adecuada.
Pueden ser entidades químicas definidas o mezclas de origen sintético o natural.

Funciones de los excipientes:

Facilitar la administración del principio activo. Ejemplo: es el caso de los solventes,
aromatizantes (permite la buena aceptación del principio activo), edulcorantes (igual
que el aromatizante), colorantes.

3
  Mejorar la eficacia del principio activo: favoreciendo la penetración de un
principio activo o para su uso en formas de liberación retardada (aumenta la
duración de la actividad terapéutica).
 Asegurar la estabilidad y, en consecuencia, la conservación hasta que vaya a
ser utilizado. Se utilizan conservantes (antisépticos, antifúngicos, antioxidantes)
y tampones, que permiten ajustar el pH.
 Existe una propiedad común a todos los excipientes: la inercia. No existe ningún
disolvente que sea inerte.
 Un excipiente viene definido por sus características fisicoquímicas (tamaño de
partícula, solubilidad) y tecnológicas (capacidad de flujo - si es baja no será
adecuado para preparar formas farmacéuticas orales solubles). A veces, en la
formulación de un medicamento, la distinción entre principio activo y excipiente
no es evidente. Ejemplo de excipiente en pomadas: en este caso el excipiente
sirve como vehículo, pero también sirve para la hidratación de la piel. (3)

1.6. Objetivos de las formas farmacéuticas

Son muy numerosos los objetivos que generalmente se persiguen con la transformación de
un principio activo en una forma de dosificación. Aquí mostraremos los más habituales y
son los siguientes:

 Posibilitar la administración de principio activo utilizado en dosis muy reducidas.

 Proteger el principio activo de los agentes atmosféricos.
 Proteger el principio activo de los efectos destructivos del medio gástrico.
 Mejorar las características organolépticas del principio activo.
 Proporcionar formas líquidas a partir de principios activos sólidos.
 Posibilitar la administración de principio activo a través de una determinada vía.
 Controlar la absorción de un principio activo.
 Dirigir selectivamente el principio activo a determinados órganos o tejidos. (5)

1.7. ¿Qué es tecnología farmacéutica?

Debe entenderse por tecnología, de acuerdo con la definición dada por el Diccionario de la
Real Academia de la Lengua, el “conjunto de los conocimientos propios de un oficio
mecánico o arte industrial”. Si se le aplica el término farmacéutica nos estamos refiriendo al
conjunto de los conocimientos aplicables al arte de elaborar medicamentos. En definitiva, la
Tecnología Farmacéutica se ocupa de todos los aspectos relacionados con el diseño, la
elaboración y evaluación de las formas de dosificación de los medicamentos. (3)

1.8. Tecnología en la elaboración de un medicamento

Para el procedimiento de elaboración de un medicamento es importante conocer las
características de las operaciones unitarias que se aplicarán sobre las materias primas. Por
ejemplo, una mezcla de polvos (para compresión directa) en principio no debería tener un
impacto importante sobre las características de las materias primas (más allá del efecto de
la dilución), pero esto sí ocurre con la granulación, tanto húmeda como seca, donde activo
y excipientes pueden sufrir transformaciones de tipo micrométrico (cambios en tamaño,
4
 superficie, hábito, etc.) o polimórficos, como consecuencia de la humectación, secado o la
acción mecánica del compactador. Estos cambios podrían impactar sobre la velocidad de
disolución del activo, o su estabilidad química o física con consecuencias sobre la
biodisponibilidad. Podemos decir que el diseño de un medicamento implica a un gran
número de variables (algunas críticas) que abarcan desde las propiedades fisicoquímicas
del principio activo y excipientes y muy numerosas variables de proceso de elaboración. Es
importante aclarar que tanto el desarrollo de medicamentos como las operaciones unitarias
por medio de las cuales estos se elaboran deben ser abordados con un criterio científico. El
desarrollo implica un diseño experimental racional que debe tener en cuenta las múltiples
variables de formulación y de proceso. (1)

Generalmente se refiere como Desarrollo Farmacéutico o Galénico a la etapa en la que se

realizan los estudios en pequeña escala (laboratorio) con el objetivo de encontrar la fórmula
y procedimiento que permitan elaborar un producto. Estos estudios deben necesariamente
apoyarse en un soporte analítico, es decir en controles fisicoquímicos que demuestren que
el producto en desarrollo cumple con las especificaciones dadas por la farmacopea y de
estabilidad. Además, el producto desarrollado deberá ser manufacturable es decir
producido a una velocidad acorde a las necesidades industriales. Una vez que el producto
ha superado la etapa de desarrollo se debe realizar la transferencia a escala industrial y
para esto suele ser conveniente un salto intermedio, la escala piloto, que permite ajustes
previos a la producción. Alcanzado el éxito en la transferencia del producto este comenzará
a producirse industrialmente.

2. FACTORES TECNOLÓGICOS QUE AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO

Existen diversos factores tecnológicos que afectan la respuesta de los fármacos para evitar esos
factores se debe comenzar con los estudios de pre formulación en el diseño de formulaciones,
los cuales serán determinantes en la elección de la forma farmacéutica, del tipo de fármaco, etc.
que permitan garantizar la biodisponibilidad y estabilidad química y farmacéutica de un preparado
en particular.

2.1. Factores fisicoquímicos relacionados con el principio activo

2.1.1. Efecto de la estereoisomería

Los isómeros son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular.
Existen isómeros estructurales (confórmeros) que difieren debido a que sus átomos
están unidos en orden diferente. Estos isómeros se clasifican en subcategorías
(isómeros de cadena, de posición, de grupo funcional).Han recibido en estos últimos
años especial atención en cuanto a sus características de absorción, metabolismo y
toxicidad. El término quiralidad, ha sido introducido para denominar estructuras que
no son superponibles en imágenes especulares. Quiralidad es sinónimo de
asimetría. La literatura da numerosos ejemplos acerca de cómo los compuestos
quirales pueden afectar la absorción y la efectividad de un fármaco. (6)

5
2.1.2. Tamaño de partícula del principio activo
La velocidad de disolución es directamente proporcional a la superficie del sólido
expuesto al líquido de disolución y, por lo tanto, una disminución del tamaño de las
partículas debería proporcionar una mejor absorción de un principio activo.

2.1.3. pKa y PH
Desde un punto de vista químico, muchos fármacos son ácidos o bases débiles.es
estos casos un dato fundamental parar la caracterización de un nuevo fármaco es
su pKa. La importancia del pKa radica en el hecho de que las propiedades de la
forma ionizada y no ionizada son diferentes y afectan a características tan
importantes como la solubilidad y velocidad de disolución, absorción gastrointestinal
o acceso del fármaco a distintas zonas del organismo. (2)

2.1.4. Estado amorfo y cristalización

Generalmente, las sustancias amorfas son más solubles que las cristalinas, y esto
se debe a que se necesita aportar más energía para arrancar una molécula de una
red cristalina que a partir del estado amorfo, en la cual las moléculas se encuentran
en estado desorganizado.

El estado cristalino se caracteriza por un alto grado de ordenamiento interno, ya que

durante el proceso de cristalización, los átomos, moléculas o iones que se
encuentran distribuidos al azar, se disponen en forma regular, formado un retículo
característico.

La trascendencia de que un fármaco se presente bajo dos o más formas cristalinas

se debe a que, el ser entidades químicamente idénticas pero físicamente diferentes,
las propiedades que derivan de su estructura es estado sólido son, también,
diferentes. Así, presentaran no solo diferente punto de fusión, sino diferente
densidad, propiedades de flujo, conducta de comprensión, calor de fusión y de
disolución, solubilidad etc. (2)

2.1.5. Polimorfismo
Si un principio activo se presenta en forma cristalina, la forma de los cristales va a
influir en la velocidad de disolución. Un mismo compuesto puede cristalizar en varios
hábitos cristalinos diferentes, es decir, con distintas formas externas pero con la
misma estructura interna, los cuales presentarán diferentes propiedades
farmacéuticas, debido a que desarrollan diferentes caras en el cristal.

Cuando hay diferencias en la estructura interna, diferencia que estriba en la distinta

agrupación de las moléculas al estado sólido entre un morfo y otro, se habla de
polimorfismo. Los polimorfos son químicamente idénticos, pero presentan diferentes
propiedades físicas, entre ellas, punto de fusión, solubilidad; pueden presentar
diferentes velocidades de disolución, lo que va a implicar distinta biodisponibilidad.

6
 La importancia del fenómeno del polimorfismo en los fármacos se ha incrementado
de forma espectacular en los últimos años, a lo que sin duda ha contribuido ala
mayor complejidad estructural de las moléculas de los nuevos fármacos y la
disposición de técnicas más eficaces para su caracterización. Incluso, se ha llegado
afirmar que el número de polimorfos que presenta un fármaco es directamente
proporcional al tiempo y el esfuerzo dedicados para su descubrimiento. (2)

2.2. Factores relacionados con los excipientes

La elección de los excipientes adecuados dependen de varios factores entre ellos de las
propiedades físicas y químicas del principio activo, de la compatibilidad entre el principio
activo y los excipientes, el tipo de comprimido a desarrollarse, las características deseadas
del mismo, del proceso de manufactura a realizarse, el tamaño de partículas de los
componentes de la formulación, etc.

2.2.1. Efecto de los diluyentes

Estos excipientes son añadidos a los principios activos en cantidad suficiente para
producir comprimidos que puedan ser fácilmente manipulados y administrables al
paciente. También permite reducir, por dilución, el contacto entre sustancias
incompatibles dentro de una fórmula Los diluyentes deben poseer una buena
capacidad de compresión, ser fácilmente digerible y sabor tolerable. La elección de
un diluyente se realiza en función a sus propiedades como solubilidad en agua, su
poder adsorbente, neutralidad, acidez o alcalinidad, etc. Debido a la proporción
relativamente elevada en la que se añaden, su contenido de humedad desempeña
un papel importante, ya que, si es elevada, puede conducir a problemas de
estabilidad. (7)

Ejemplos: lactosa, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, etc.

2.2.2. Efectos de los desintegrantes

La desintegración es necesaria para la biodisponibilidad de fármacos poco solubles.
Esto es debido a que se incrementa su área superficial, pues al desintegrarse el
tamaño de partícula decrece, y por consiguiente el área expuesta aumenta.

Para muchos fármacos el tiempo de desintegración es el proceso limitante para la

velocidad de absorción, ya que el tiempo de disolución es directamente dependiente
del área específica

Por esta razón los desintegrantes promueven y aceleran la etapa de desintegración

del comprimido, con lo cual se incrementa el área superficial de los fragmentos de la
misma, cuya finalidad es la liberación rápida del principio activo. Dicho proceso se
encuentra condicionado por la solubilidad del principio activo, la fuerza de
compresión aplicada, la porosidad del comprimido, y el tipo y proporción del
desintegrante añadido. (7)

7
 Ejemplos: glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, etc.

a) Macro granular
Durante el ensayo de desintegración tradicional, los gránulos sedimentan
rápidamente en el fondo del recipiente.
b) Micro granular
Desintegración microgranular en cometa y desintegración microgranular
c) Micronizada
Corresponden a una disgregación en partículas muy pequeñas que le comunica
al líquido de disgregación un aspecto lechoso.

2.2.3. Efectos de los aglutinantes

Son sustancias que se añaden a las formulaciones para conseguir cohesión y son
responsables de que partículas individuales se mantengan unidas para formar los
gránulos, así como de la integridad de los comprimidos tras la compresión de
gránulos o polvos. Entre estos excipientes se incluyen los productos de diversa
naturaleza química, como gelatina, almidón, sacarosa, polietilenglicoles, gomas
naturales, polivinilpirrolidina, derivados celulósicos, etc.

La cantidad de aglutinante a emplear, así como el método de incorporación a la

formula, deben ser cuidadosamente controlados para los gránulos o comprimidos
obtenidos mantengan su integridad y liberación del fármaco que contiene tras su
administración. (7)

2.2.4. Efecto de los lubricantes

La función de los lubricantes es la de disminuir en la interface entre partículas; la
adicción de pequeñas cantidades de lubricantes favorece el desarrollo de los
procesos que realizan con polvos y granulados. Los lubricantes mejoran el flujo de
los granulados, reducen las fricciones interarticulares y previenen la adherencia del
polvo a las superficies metálicas: matrices y punzones de las máquinas de
comprimir o capsular. Estos aditivos también facilitan la eyección de los
comprimidos desde las matrices.

La adición de lubricantes hidrófobos, del tipo del estearato magnésico o talco, a los
granulados tiende, en general, a aumentar de forma pronunciada el tiempo de
desintegración de los comprimidos. Este fenómeno se debe a que ese tipo de
lubricantes forma normalmente un recubrimiento alrededor de los gránulos que
repele el agua y aumenta el ángulo de contacto solido/liquido. Además, este
recubrimiento película formado alrededor de los granulo parece que pertenece
prácticamente intacto tras el proceso de comprensión o encapsulación. (7)

2.2.5. Efectos de los agentes tensioactivos

La presencia de agentes tensioactivos en una forma farmacéutica sólida para
administración oral aumenta la velocidad de disolución del fármaco que contiene de

8
 manera secuencial, los tensioactivos provocan descenso de la tensión superficial
entre el disolvente y la forma farmacéutica solida (comprimidos, gránulos ,etc.) por
lo que se incrementa la superficie efectiva de disolución y, posteriormente, su acción
se desarrolla aumentando la disolución de las partículas de fármaco liberadas de la
forma farmacéutica. (7)

2.3. Factores relacionados con la forma de dosaje

A fin de evitar respuestas inadecuadas de un fármaco, tanto los fabricantes, prescriptores y
dispensadores de medicamentos han tratado de prestar especial atención a conceptos de
bioequivalencia y biodisponibilidad, es decir, si los valores y extensión de la absorción
sistémica, no muestran diferencias estadísticamente significativas, a igual dosis del
ingrediente activo, con igual estructura química, igual forma de dosaje e igual vía de
administración, frente a iguales condiciones experimentales. (8)

La forma de dosaje de un medicamento está relacionada con la transformación de un

principio activo o de una asociación de los mismos mediante procedimientos
farmacotécnicos a fin de conferirles características físicas y morfológicas particulares para
su adecuada dosificación y conservación, y que faciliten su administración y acción
farmacológica. (9)

El factor más importante que determina la biodisponibilidad de un medicamento es aquel

que está relacionado con la formulación.

2.3.1. Relacionados con la formulación

El tipo de formulación, vehículo o forma farmacéutica está directamente relacionado
a las características de absorción del fármaco. Por ejemplo, aquellos medicamentos
en los que el fármaco se encuentra disuelto (soluciones, jarabes, cápsulas blandas)
tendrán generalmente una mayor velocidad de absorción que aquellos formulados
con el fármaco en estado sólido (comprimidos, suspensiones), en tanto el proceso
de liberación no es necesario o es muy rápido. También es posible modular la
biodisponibilidad de un fármaco a través de las características farmacotécnicas del
medicamento. Las formas clásicas de liberación intestinal prolongada y retardada
son el ejemplo más conocido, aunque no se tratarán aquí con detalle. Otro ejemplo
lo constituyen las formulaciones donde se intenta la liberación gástrica del fármaco
mediante el retraso del vaciado gástrico, especialmente útiles para fármacos de
acción local en el estómago (misoprostol, antiácidos, ciertos antibióticos utilizados
en el tratamiento de úlceras gástricas asociadas a Helicobacter pylori); con estrecha
ventana de absorción (furosemida, atenolol, L-dopa); inestables al pH intestinal
(captopril); y/o insolubles al pH intestinal (ejemplo bases débiles, diazepam,
verapamil). (1)

9
Ejemplos de este tipo de vehículos son:

 Sistemas de baja densidad: retrasan el vaciado gástrico por mantenerse

“flotando” en el estómago tiempos prolongados (algunos hasta por 12 h)
 Sistemas mucoadhesivos: constituidos principalmente por polímeros hidrofílicos,
que en contacto con el fluido gástrico forman una capa gel con capacidad de
interaccionar con la mucosa gástrica.
 Sistemas expansibles: son sistemas inicialmente pequeños pero que se hinchan
en contacto con los fluidos GI, pudiendo incrementar su volumen entre 2 y 50
veces, frecuentemente como resultado de la absorción osmótica de agua. (1)

El desarrollo experimentado en los últimos años por la tecnología farmacéutica ha

facilitado el diseño y producción de formulaciones farmacéuticas tal es el caso de en
aquellas de liberación modificada, que ha permitido mejorar el perfil terapéutico de
numerosos medicamentos cuya eficacia y seguridad habían sido previamente
establecidas en ensayos clínicos controlados y, posteriormente, contrastados en la
práctica clínica. Ello ha sido posible gracias a la introducción de nuevos materiales,
especialmente los polímeros biocompatibles, al mejor conocimiento de las
características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los medicamentos, así
como su aplicación a la optimización de la respuesta y al progreso experimentado
por las operaciones industriales necesarias para la fabricación de estas
formulaciones. (4)

Dentro de los aspectos relacionados con la formulación de un medicamento,

tenemos los siguientes:

a) La forma farmacéutica
Es la disposición individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales
(principios activos) y excipientes para constituir un medicamento. (10)

Son el producto resultante del proceso tecnológico que confiere a los

medicamentos características adecuadas de dosificación, eficacia terapéutica y
estabilidad en el tiempo.

Podemos distinguir:

 Formas farmacéuticas de liberación convencional: la liberación del principio

activo no está deliberadamente modificado por un diseño de formulación
particular.
 Formas farmacéuticas de liberación modificada: permiten alcanzar un perfil
de concentración plasmática que garantiza la persistencia de la acción
terapéutica del fármaco. (10)

10
 Los principios activos pueden ingresar al organismo a través de diferentes vías
de administración (oral, tópica, parenteral, respiratoria, rectal, entre otras) y
para cada caso será necesario vehiculizarlos bajo una dada forma farmacéutica
(comprimidos, soluciones, cremas, supositorios, inyectables, aerosoles, otras).

Las formas farmacéuticas constituyen verdaderos sistemas de liberación que

permiten alcanzar la acción farmacológica, operando como interfase entre el
paciente y el principio activo. Una forma farmacéutica contiene un principio
activo (o más de uno), usualmente combinado con excipientes, caracterizado
por su estabilidad física y química, por su capacidad de adecuar la liberación y
asegurar la biodisponibilidad del principio activo, con el fin de cumplir con los
requerimientos de calidad, asegurar la eficacia terapéutica, la seguridad del
principio activo y permitir la elaboración en gran escala y con adecuada
velocidad. (1)

Para el diseño de una forma farmacéutica es necesario conocer:

 El objetivo terapéutico y las características del paciente al que irá dirigida.

 Los factores biofarmacéuticos / farmacocinéticos que pueden afectar la
absorción-biodisponibilidad del principio activo.
 Las características físico-químicas de éste y de los excipientes de la
formulación. Por ejemplo sí el objetivo terapéutico es el tratamiento de la
inflamación de una articulación en una persona anciana, o con trastornos
gástricos, sería recomendable la administración tópica de un AINE
vehiculizado en la forma farmacéutica parches. (1)

b) Tipo y la cantidad de coadyuvantes

También conocidos como adyuvantes o excipientes, y como su nombre indica
su función es ayudar a darle una forma de presentación al medicamento,
tomemos en cuenta que la gran mayoría de medicamentos se formulan en
concentraciones muy pequeñas, en miligramos incluso algunos en
microgramos. (11)

La inclusión de sales neutras, como el cloruro sódico, en las formulaciones de

cápsulas y comprimidos, mejora frecuentemente la disolución, probablemente
porque su paso al agua acelera la disgregación y la dispersión del
medicamento. Por ejemplo, Schoeter y colaboradores indican que la inclusión
de cloruro sódico en un comprimido a base de sulfamidas aumenta la velocidad
de disolución. (12)

Exigencias de los coadyuvantes: (11)

Exigencias generales de los coadyuvantes, que pueden ser aplicables a casi

todas las formas farmacéuticas:

11
  Indiferencia terapéutica: en la concentración utilizada no debe tener
actividad terapéutica, si no se requiere.
 Tolerancia fisiológica: debe ser compatible con la forma farmacéutica y con
el sitio de aplicación.
 Ausencia de microorganismos.
 Tolerancia física, química y fisicoquímica: no debe presentar
incompatibilidad con el fármaco, con el material de envase o con otros
coadyuvantes.
 Estabilidad química, física y microbiana: conservabilidad es decir que
durante su almacenamiento no pierda sus características organolépticas.
 Indiferencia biofarmaceutica: el coadyuvante no debe alterar ni la
liberación, ni la absorción del P.A., siempre y cuando no sea este el
objetivo de la formulación, recordemos que en la actualidad existen
medicamentos con liberación modificada.
 Indiferencia farmacotécnica: cada coadyuvante funciona bien para una o
varias formas farmacéuticas.

c) Cubiertas

Las cubiertas peliculares se disuelven más rápidamente que las cubiertas

azucaradas de las grageas clásicas.

El recubrimiento provee una superficie completamente plana, ya que las

grageas en el bombo rotan con dificultad puliéndose unas a otras. Proporciona
suficiente estabilidad física, resistencia al desgaste, así como estabilidad ante la
degradabilidad, ya que las capas de cubierta aumentan el tamaño.(12)

La cubierta debe permitir la entrada de líquido acuoso al interior del comprimido

osmótico, y la velocidad a la que se realiza este proceso depende de
numerosos factores, como el espesor de la cubierta, el tipo de polímero
empleado, el método utilizado en la elaboración de la cubierta, la presencia y
naturaleza de agentes plastificantes, etc. (13)

d) El grageado
El grageado consiste básicamente en la aplicación sucesiva de solucines de
sacarosa sobre los núcleos del comprimido con equipos de recubrimiento
adecuados, pero que contiene asimismo sustancias hidroinsolubles, como talco.

También puede usarse para modificar las características de liberación del

principio Activo, o aislar principios activos incompatibles.

Comprende las siguientes etapas: Sellado o barnizado,e ngrosamiento o

subcobertura, alisado, coloración, pulido e impresión. (12)

12
 e) Las cubiertas entéricas
Las cubiertas entéricas están diseñadas para que se absorban por vía
intestinal. Contienen habitualmente un producto natural o un polímero sintético
insoluble en el contenido gástrico, pero soluble en el fluido intestinal. La cubierta
resiste los efectos de los jugos gástricos. (12)

2.4. Factores relacionados con la tecnología de fabricación

La terapéutica farmacológica se ha visto favorecida por el progreso científico y el desarrollo
tecnológico que se han incorporado progresivamente a la producción de medicamentos
durante las últimas décadas.

El principal objetivo de la Tecnología Farmacéutica, es el diseño, fabricación y control de

formulaciones farmacéuticas. Éstas se consideran el producto resultante del proceso
tecnológico que confiere a los medicamentos las características adecuadas para facilitar su
administración, asegurar una correcta dosificación y alcanzar una eficacia terapéutica
óptima. Por tanto, los comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, etc. no son simples
soportes de principios activos sino que pueden llegar a modular la eficacia terapéutica y la
seguridad de uso de los principios activos.(4)

En el proceso de fabricación de un medicamento existen factores relacionados con la

tecnología de fabricación que pueden modificar o alterar la respuesta del organismo con
respecto a los fármacos, dentro de ellos tenemos los siguientes.

2.4.1. Tiempo de mezclado en sus distintos estadios

La determinación del tiempo óptimo de mezclado puede ser un gran problema al
momento de trabajar con sólidos granulares, ya que estos tienden a segregarse si el
tiempo de mezclado sobrepasa el tiempo óptimo. Además, factores como el tamaño,
forma y peso específico de las partículas, cantidad de activos y excipientes de una
mezcla puede afectar el tiempo de mezcla (también la cantidad de activos y
excipientes dentro de una misma mezcla). El tiempo óptimo de mezcla se obtendrá
al momento de obtener una mezcla homogénea ordenada. (14)

El tiempo mezclado en sus distintos estadíos: la relación diluyente – medicamento

en los comprimidos es muy elevada cuando se trata de medicamentos muy
potentes, como la digitoxina y digoxina; es importante en estos casos, determinar el
tiempo óptimo de mezclado de ambos componentes.(12)

2.4.2. Condiciones ambientales durante la elaboración

Muchos factores inciden sobre la estabilidad de un producto farmacéutico, como la
actividad de los principios activos, la interacción potencial entre los principios activos
y excipientes, el proceso de elaboración, la forma posológica, el tipo de recipiente,
revestimiento, cierre y las condiciones ambientales durante el transporte,
almacenamiento y manipulación. (15)

13
 El aumento de temperatura acelera, en general, el deterioro de los productos,
mientras que las bajas temperaturas pueden facilitar el deterioro de algunos
materiales plásticos, o la formación de flóculos o gránulos en ciertas vacunas. (15)

Si una sustancia se hidroliza en presencia de humedad (por ejemplo, la aspirina), la

potencia de las formas de dosificación del medicamento puede verse influida por las
condiciones ambientales, en este caso la humedad relativa, durante el proceso de
fabricación. (12)

2.4.3. Condiciones de almacenamiento y duración del mismo

Durante la conservación de los medicamentos se deben respetar las
recomendaciones del laboratorio titular de la autorización con relación a las
temperaturas de almacenamiento, según las condiciones de conservación recogidas
en la ficha técnica de cada especialidad farmacéutica. (15)

En la industria farmacéutica se aborda frecuentemente el estudio de la estabilidad

del medicamento en sustancia en una forma de dosificación determinada
procediendo al almacenamiento de ésta en condiciones controladas, a temperaturas
diferentes y altas, por ejemplo 40º, 50º, 60º y 70ºC.
También se debe de determinar la estabilidad de la forma de dosificación. (12)

2.4.4. Tamaño de los gránulos y distribución granulométrica

El objetivo básico del análisis granulométrico es la evaluación del tamaño, de la
distribución de tamaños y de la forma de las partículas que constituyen un sólido
pulverulento. Para caracterizar el tamaño de partícula de un sólido pulverulento, no
es suficiente con analizar el tamaño de una sola partícula, ya que, normalmente, las
partículas que lo componen presentan distintos tamaños. Por este motivo, es
necesario estimar la magnitud de las diferencias existentes en el tamaño de las
distintas partículas. Para obtener ese tipo de información, es imprescindible medir
las dimensiones de un número elevado de partículas y caracterizar la distribución de
tamaños.(16)

En la preparación de comprimidos, el proceso de granulación es el que suministra

cohesión a la mezcla y confiere a ésta las características de flujo adecuadas. T.
Higuchi y colaboradores demostraron que la mayoría de gránulos incluidos en un
comprimido mantiene su integridad individual. (12)

2.4.5. Fuerza y velocidad de la compresión

Los principales factores del proceso de compresión son la fuerza y la velocidad de
compactación. La fuerza de compresión es el factor dominante del proceso, de
manera tal que a medida que la fuerza incrementa, la resistencia a la tracción o
ruptura (dureza) de la tableta aumenta y luego permanece constante o incluso
decrece. El incremento de la fuerza de compresión puede causar laminación y
capping, afectando también la friabilidad, el tiempo de desintegración y el perfil de

14
 disolución. Además, la velocidad del punzón también incrementa la porosidad de las
tabletas, la tendencia al capping y a la laminación. (17)

La fuerza de comprensión empleada en la fabricación de comprimidos es uno de los

factores de mayor importancia como determinante del tiempo de disgregración y de
la velocidad de disolución del medicamento. (12)

3. EJEMPLO DE FACTORES TECNOLÓGICOS QUE INFLUYEN SOBRE LA ABSORCIÓN

NASAL DE FÁRMACOS
En la mayoría de las formulaciones nasales, se intenta determinar el sitio de la deposición
modificando variables como diámetro de partícula y distribución de tamaño, y la velocidad de las
partículas de aerosol. Las partículas inspiradas son propensas a la tracción hacia abajo de la
gravedad, por lo que las partículas grandes y densas no logran penetrar profundamente en la
cavidad nasal. Por otro lado, el mecanismo de impactación es más probable que tenga lugar
cuando la corriente de aire que lleva una partícula de aerosol cambia de dirección, por lo que
debido a la forma de la cavidad nasal, predomina la deposición de partículas dentro de la región
nasal anterior, donde ocurre muy poca absorción. Sin embargo, si bien la mucosa nasal posterior
posee mayor permeabilidad, depositar un fármaco en dicha zona implicará una eliminación ciliar
más rápida. En general, se acepta que las drogas de absorción lenta deben ser depositadas en la
parte anterior de la nariz, mientras que las que se absorben rápidamente es conveniente
depositarlas en la parte posterior de la nariz. (1)

Las formas farmacéuticas más usadas por esta vía son las soluciones (gotas nasales) y los
aerosoles (spray nasales, tanto de soluciones como de suspensiones. Las gotas son de fácil
formulación y aplicación, aunque es difícil medir la dosis aplicada. Los aerosoles, por el contrario,
se envasan en dispositivos adecuados capaces de entregar una dosis medida. En ciertos casos,
la elección del tipo de formulación puede depender del sitio en el que debe ser depositado el
fármaco (los aerosoles). (1)

Otros factores capaces de modificar la absorción nasal de fármacos son el pH, la viscosidad,
osmolaridad y presencia de ciertos excipientes especializados. En cuanto al pH, para evitar la
irritación de la mucosa, el mismo debe estar entre 4,5 – 6,5. Sin embargo, en el caso de activos
ionizables, puede considerarse formular a un pH fuera de dicho rango para optimizar la absorción
del mismo (maximizando la proporción de la forma no ionizada). (1)

15
4. CONCLUSIONES
La Tecnología Farmacéutica, es el diseño, fabricación y control de formulaciones farmacéuticas.
Estas se consideran el producto resultante del proceso tecnológico que confiere a los
medicamentos las características adecuadas para facilitar su administración, asegurar una
correcta dosificación y alcanzar una eficacia terapéutica óptima. Por tanto, los comprimidos,
cápsulas, parches transdérmicos, etc. no son simples soportes de principios activos sino que
pueden llegar a modular la eficacia terapéutica y la seguridad de uso de los principios activos.

La respuesta biológica a un fármaco no depende solamente de la cantidad administrada y su

acción farmacológica, sino también a los estudios realizados tanto a los principios activos y los
excipientes durante la preformulación, además, de la tecnología utilizada en la elaboración de
medicamentos, el dosaje y las carasctrísticas propias de cada fármaco a desarrollar; pues estos
son factores determinantes en la respuesta y biodisponibilidad de un fármaco.

La respuesta terapéutica se halla condicionada por: a) Las propiedades físicoquímicas (inherente

al medicamento), b) La forma de dosificación (factores galénico-tecnológicos) y c) Sustrato
biológico (organismo humano).

Dentro de los factores tecnológicos que influyen en la liberación de un fármaco se debe de tomar
en cuenta la velocidad de disolución de un fármaco, la cual depende de la forma de dosaje ligada
a sus características de formulación, tecnología de fabricación y condiciones de conservación.

16
5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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17
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https://es.slideshare.net/jhojan151/farmacocineticaliberacion-4

18
6. ANEXOS
Ilustraciones: Cuadros resumen de los factores que afectan la respuesta a los fármacos. (18)

19
20