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Cristina Gil
9. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLÍTICOS
DIMENSIONES SINTOMÁTICAS EN LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD
¿CUÁNDO ES LA ANSIEDAD UN TRASTORNO DE ANSIEDAD?
La ansiedad se puede considerar una emoción normal e incluso adaptativa en ciertas circunstancias, por
ejemplo en una situación de amenaza. Pero en otras muchas la ansiedad es una mala adaptación y un
trastorno psiquiátrico caracterizado por síntomas nucleares de miedo y preocupación excesivos. Los
trastornos de ansiedad tienen una gran comorbilidad tanto con el ttno depresivo mayor, como entre ellos
o con otras patologías (abuso de sustancias, TDA, trastorno bipolar, del dolor, del sueño…).
ALGUNOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD
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SOLAPAMIENTO DE SÍNTOMAS DE DIFERENTES TRASTORNOS DE ANSIEDAD
Aunque hay distintos criterios diagnósticos para los diferentes trastornos de ansiedad (mirad la tabla de
arriba), todos tienen síntomas de ansiedad/miedo que se solapan con preocupación, aunque lo que los
desencadenan puede ser distinto en cada trastorno.
Luego vamos a ver las relaciones entre la amígdala, los circuitos del miedo, y los tratamientos para los
síntomas dentro del espectro de ttnos. En el caso de la preocupación, el síntoma está hipotéticamente
relacionado con el funcionamiento de los circuitos cortico-estriado-talámico-corticales (CETC), llamados
“circuitos de la preocupación”. La relación entre éstos y los tratamientos para este síntoma también lo
veremos más adelante. La diferencia entre los distintos ttnos de ansiedad no es la localización anatómica ni
los neurotransmisores que regulan el miedo y la preocupación, sino más bien la naturaleza específica del
mal funcionamiento de estos circuitos en cada uno de los trastornos. En el TAG por ejemplo el mal
funcionamiento de los circuitos es persistente y sin remisión, pero no grave; mientras que en el trastorno
de pánico puede ser intermitente pero muy grave.
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CIRCUITOS CÓRTICO-ESTRIADO-TÁLAMO-CORTICAL (CSTC) Y LA NEUROBIOLOGIA DE LA
PREOCUPACIÓN
Dopamina y nacer preocupados
La preocupación implica otro circuito único. Los síntomas de preocupación están asociados con un
malfuncionamiento de los circuitos cortico-estriado-talamico-corticales (CSTC) en el córtex prefrontal, los
cuales se regulan por serotonina (5HT) ácido y-aminobutínco (GABA) dopamina (DA) norepinefrina (NE) y
glutamato. La preocupación puede incluir tristeza ansiosa, expectativas aprensivas, pensamiento
catastrófico y obsesiones. Todo ello relacionado por los circuitos de feedback CSTC. Como diferentes
genotipos para la enzima COMT regulan la disponibilidad del neurotransmisor DA en el córtex prefrontal,
las diferencias de disponibilidad de DA pueden afectar al riesgo de sufrir preocupación y trastornos de
ansiedad, determinando quién nace “preocupado” y vulnerable a desarrollarlos, particularmente bajo
estrés.
Los que luchan VS los que se preocupan
Los individuos con genotipo Met tienen menor actividad COMT, esto junto a elevados niveles de DA hace
que, ante factores estresantes, se dé una excesiva actividad dopaminérgica, produciendo una dirupción del
procesamiento de la información bajo estrés y creando síntomas de ansiedad y preocupación (son los
“nacidos preocupados”). En cambio los portadores del genotipo Val de COMT tienen mayor actividad
enzimática y menores niveles de DA, lo que les permite gestionar el aumento de DA que acompaña al
estrés, optimizando el procesamiento de información, por tanto no tendrán ese miedo o preocupación.
GABA Y BENZODIACEPINAS
El GABA es uno de los neurotransmisores claves involucrados en la ansiedad y en la acción ansiolótica de
muchos fármacos empleados para tratar sus ttnos. Es el principal inhibidor del cerebro, y tiene una
importante función reduciendo la actividad de muchas neuronas, incluyendo las de la amígdala y los
circuitos CETC. Las benzodiacepinas (los ansiolíticos más utilizados) actúan aumentando las acciones del
GABA en la amígdala y el córtex prefrontal para aliviar la ansiedad.
El GABA es producido, o sintetizado, a partir del aminoácido glutamato mediante las acciones de la enzima
TAG. Es transportando dentro de las vesículas sinápticas mediante transportadores VIAATs, donde se
almacena hasta ser liberado a la sinapsis durante la neurotransmisión inhibidora. El transportador
presináptico del GABA (GAT), también conocido como bomba recaptadora de GABA, termina la acción
sináptica del GABA, aunque también puede terminar por la enzima GABA-T que lo convierte en una
sustancia inactiva.
Hay tres tipos principales de GABA: GABAA GABAb y GABAc. Distintos subtipos de receptores GABAA son
objetivos de benzodiacepinas, sedantes, hipnóticos y/o alcohol e intervienen en la neurotransmisión
inhibitoria. Los receptores GABAb son una clase diferente, pueden unirse a canales de calcio y/o potasio y
pueden intervenir en el dolor, la memoria, el ánimo y otras funciones del SNC.
SUBTIPOS DE RECEPTOR GABAA
Los GABAA median la neurotransmisión inhibitoria, y son objetivo de las benzodiacepinas ansiolíticas. Cada
subunidad de GABA-A tiene cuatro regiones transmembrana. Cuando cinco subunidades se agrupan juntas,
forman un receptor intacto GABAA con un canal de cloro en el centro. Hay muchos subtipos de GABAa
según qué subunidades están presentes. Las subunidades, también llamadas isoformas, pueden ser (con
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6 isoformas, a1 a a6), (con 3 isoformas, 1 a 3), (con 3 también), , , , , y (con 3 también). Según
qué subunidades estén presentes, las funciones del receptor GABAa pueden variar.
Receptores GABAA insensibles a benzodiacepina
Los receptores que no se unen a las benzodiacepinas son las subunidades 4, 6, 1, o . Estos receptores
se unen a otros moduladores, como neuroesteriodes endógenos, alcohol y algunos anestésicos. El sitio de
unión para estos moduladores está en una localización distinta que los sitios antagonistas para el GABA,
por eso el sitio modulador se llama a veces alostérico (literalmente “otro sitio”) y los agentes que se unen
allí moduladores alostéricos.
Estos subtipos insensibles a benzodiacepinas se localizan fuera de la sinapsis, donde además del GABA allí
presente captan neuroesteroides sintetizados y liberados por la glía. Fuera de la sinapsis, estos receptores
están pensados para mediar un tipo de inhibición en la neurona postsináptica que es tónica, en contraste
con la inhibición de tipo fásico mediada por receptores postsinápticos que si son sensibles a las
benzodiacepinas. La inhibición tónica puede ser regulada por niveles ambientales de moléculas GABA
extracelulares que escapan de la recaptación y de la destrucción enzimática. Se cree que dicha inhibición
establece el tono global y la excitabilidad de la neurona postsináptica, y es importante en determinados
eventos como la frecuencia de descarga neuronal en respuesta a señales excitatorias.
Como estos receptores no son sensibles a las benzodiacepinas, no es probable que intervengan en las
acciones ansiolíticas de las benzodiacepinas en distintos trastornos de ansiedad. No obstante, algunos
hipnóticos actuales tienen como objetivo dichos receptores, y es posible que modernos neuroesteroides
sintéticos también puedan algún día llegar a ser ansiolíticos. Además, los neuroesteroides naturales
pueden ser importantes en establecer ese tono inhibitorio en áreas cerebrales claves. Si este tono
comienza a desregularse, es posible que la excitabilidad neuronal anormal pueda ser un factor en el
desarrollo de diversos trastornos de ansiedad.
Receptores GABAA sensibles a benzodiacepina
Un receptor GABAa, para ser sensible a las benzodiacepinas y así ser objetivo de los ansiolíticos ben-
zodiacepínicos, debe tener dos unidades P y una unidad y del subtipo y2 o y3, más dos unidades a de los
subtipos al5 a2 o cx3. Se cree que estos subtipos de receptores se localizan postsinápticamente y que
median la inhibición de la neurona postsináptica que es fásica, lo que ocurre en la inhibición
desencadenada por concentraciones pico de GABA liberado en la sinapsis. En teoría las benzodiacepinas
que actúan en estos receptores deberían ejercer un efecto ansiolítico debido al incremento de la inhibición
fásica postsináptica. Si esta acción ocurre sobre las neuronas de salida sobreactivadas de la amígdala o de
los circuitos CETC, podría en teoría producir acciones ansiolíticas como la reducción de miedo o
preocupación.
No todos estos receptores sensibles a benzodiacepinas son iguales. Aquellos con unidades cq pueden ser
más importantes para regular el sueño y son los objetivos de sedantes e hipnóticos. Los que tienen
subunidades ct2 pueden ser más importantes para la ansiedad. Actualmente las benzodiacepinas no son
selectivas para los receptores con distintas subunidades a. Está en estudio diversos agentes selectivos que
pueden, en teoría, llegar a ser ansiolíticos sin ser sedantes. Los agonistas parciales selectivos para las
subunidades 2/3 hipotéticamente producirán menos euforia, producirán un menor refuerzo, y por tanto,
presentarán menor potencial de abuso, producirán menos dependencia y menos problemas en su retirada.
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BENZODIACEPINAS COMO MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS O PAMS
Dado que los receptores sensibles a las benzodiacepinas se regulan por el propio GABA y también por
benzodiacepinas en un sitio de unión de modulación específico, se ha pensado que pueden haber una
síntesis “endógena” o natural de benzodiacepinas en el cerebro, aunque aún no se ha diagnosticado
ninguna sustancia. Se sabe que fármacos sintéticos que no tienen una estructura benzodiacepínica
también se unen al receptor benzodiacepínico, lo que lleva a confusión terminológica y a que muchos
expertos llamen al sitio de la unión el modulador alostérico GABAa y a cualquier cosa que se una a este
sitio, incluyendo las benzodiacepinas, moduladores alostéricos.
Actuando solo, el GABA puede incrementar la frecuencia de apertura del canal de cloro, pero solo hasta
cierto punto. En combinación con benzodiacepinas podría aumentar la frecuencia de apertura de canales
inhibitorios del cloro, pero no incrementa su paso en canales individuales ni aumenta la duración de
apertura del canal. El resultado final es más inhibición, y supuestamente más acción ansiolítica. Esto ocurre
porque las benzodiacepinas actúan como agonistas en el sitio modulador alostérico de la unión GABA. Son
moduladores positivos alostéricos (PAMs) pero no tienen actividad por ellas mismas, solo cuando el GABA
está simultáneamente unido a sus sitios agonistas.
Por tanto las benzodiacepinas solo actúan como PAMs cuando el GABA se une a sus sitios agonistas. Su
combinación aumenta la frecuencia de apertura del canal de cloro hasta un nivel que el GABA solo no
consigue. Las acciones agonistas de las benzodiacepinas PAMs pueden ser revertidas por el antagonista de
éstas, conocido como flumacenilo. Este antagonista de benzodiacepinas, de corta acción y vía intravenosa,
puede revertir sobredosis o la sedación, pero también puede producir convulsiones o abstinencia.
BENZODIACEPINAS COMO ANSIOLÍTICOS
Los ansiolíticos benzodiacepínicos pueden modular una producción excesiva de la amígdala durante las
respuestas de miedo en los trastornos de ansiedad. Teóricamente se reduce aumentando las acciones
fásicas inhibitorias sobre los receptores GABAa postsinápticos dentro de la amígdala, debilitando asi las
respuestas asociadas al miedo. También modulan, teóricamente, la excesiva producción de los circuitos de
la preocupación, reforzando la inhibición en los CSTC y reduciendo el síntoma de preocupación.
SEROTONINA Y ANSIEDAD
Dado el solapamiento que hay entre trastornos de ansiedad y de depresión mayor, no es raro que
fármacos desarrollados como antidepresivos sean tratamientos eficaces para trastornos de ansiedad. La
serotonina en la amígdala y los CSTC es clave para regular el miedo y la preocupación. Los antidepresivos
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que incrementan su producción, bloqueando el transportador de serotonina (SERT) son también eficaces
reduciendo estos síntomas de ansiedad en el TAG, trastorno de pánico, de ansiedad social y TEPT. Estos
agentes incluyen los conocidos SSRI y SNRI.
Un agonista parcial de la serotonina (5HT1A), la buspirona, es reconocido como ansiolítico general, pero no
como tratamiento para los subtipos de trastornos de ansiedad. Su potencial acción ansiolítica podría
deberse a las acciones agonistas parciales 5HT1A en los receptores presinápticos y postsinápticos, que da
lugar a la potenciación de la actividad serotoninérgica en las proyecciones a la amígdala, córtex prefrontal,
estriado y tálamo. Los SSRI y SNRi teóricamente hacen lo mismo. Como el comienzo de la acción ansiolítica
es retardado, se cree que los agonistas 5HT1A ejercen sus efectos terapéuticos debido a hechos
adaptativos neuronales más que por la ocupación aguda de los receptores por el fármaco.
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miedo también mejora la eficiencia de la neurotransmisión del glutamato. Por ambas sinapsis se fija un
aprendizaje permanente en este circuito, produciendo una potenciación a largo plazo y una plasticidad
sináptica, de modo que posteriores entradas asociadas con la situación atemorizante original, serán
procesadas para disparar rápidamente la respuesta de miedo como salida.
La entrada a la amígdala lateral está modulada mediante el córtex prefrontal, especialmente el
ventromedial prefrontal (CVMPF). Si el CVMPF es incapaz de suprimir la respuesta al miedo a la altura de la
amígdala, se desarrolla el condicionamiento. El hipocampo recuerda el contexto del condicionamiento, y
dispara el miedo cuando se encuentra con el estímulo atemorizante y todos sus estímulos asociados.
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Reconsolidación
El segundo mecanismo teóricamente útil es la Reconsolidación del bloqueo de los recuerdos del miedo.
Experimentos recientes muestran que los recuerdos emocionales pueden ser debilitados o incluso
borrados en el momento en que se reexperimentan. Algunos agentes podrían mitigar el condicionamiento
del recuerdo traumático original y reducir la probabilidad de desarrollar TEP tras una lesión traumática.
Experimentos con animales muestran que los recuerdos que condicionan el miedo no tienen por qué ser
permanentes, pudiéndose cambiar cuando se recuperan. Los bloqueadores beta interrumpen la
Reconsolidación de los recuerdos y la formación de condicionamiento del miedo.