Inducción asimétrica

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La inducción asimétrica(también enantioinducción )

en estereoquímica describe la formación preferencial en una reacción
química de un enantiómero o diastereoisómerosobre el otro como resultado de
la influencia de una característica quiral presente en
el sustrato , reactivo , catalizador o entorno. [1] La inducción asimétrica es un
elemento clave en la síntesis asimétrica .
La inducción asimétrica fue introducida por Hermann Emil Fischer enbase a su
trabajo sobre carbohidratos . [2] Existen varios tipos de inducción.
La inducción asimétrica interna hace uso de un centro quiral unido al centro
reactivo a través de un enlace covalente y permanece así durante la
reacción. El material de partida a menudo se deriva de la síntesis de grupos
quirales . En la inducción asimétrica retransmitida, la información quiral se
introduce en una etapa separada y se elimina de nuevo en una reacción
química separada. Los sintones especiales se llaman auxiliares quirales . En la
inducción asimétrica externa, lainformación quiral se introduce en el estado
de transición a través de un catalizador de ligando quiral . Este método
de síntesis asimétrica es económicamente más deseable.
Inducción asimétrica Carbonyl 1,2
Existen varios modelos para describir la inducción quiral en carbonos de
carbonilo durante las adiciones nucleofílicas. Estos modelos se basan en una
combinación de consideraciones estéricas y electrónicas y a menudo entran en
conflicto entre sí. Los modelos han sido ideados por Cram (1952), Cornforth
(1959), Felkin (1969) y otros.
Regla de Cram
La regla de Cram de inducción asimétrica desarrollada por Donald J.
Cram en 1952 [3] es un concepto inicial relacionado con la predicción de la
estereoquímica en ciertos sistemas acíclicos . En su totalidad, la regla es:
En ciertas reacciones no catalíticas predominará el diastereómero, que podría
formarse por la aproximación del grupo que ingresa desde el lado menos
impedido cuando la conformación rotacional del enlace CC es tal que el doble
enlace está flanqueado por los dos grupos menos voluminosos unidos al centro
asimétrico adyacente.
La regla indica que la presencia de un centro asimétrico en una molécula
induce la formación de un centro asimétrico adyacente a ella basado
en impedimento estérico .
En su publicación de 1952 Cram presentó una gran cantidad de reacciones
descritas en la literatura para las cuales la conformación de los productos de
reacción podría explicarse en base a esta regla y también describió un
experimento elaborado (esquema 1) que expone su caso.

Los experimentos involucraron dos reacciones. En el experimento uno, 2-

fenilpropionaldehído ( 1 , racémico pero (R) -enantiómero mostrado) se hizo
reaccionar con el reactivo de Grignard de bromobenceno a 1,2-difenil-1-
propanol ( 2 ) como una mezcla de diastereómeros , predominantemente
el isómero treo ( ver para explicación la proyección de Fischer ).
La preferencia por la formación del isómero treo puede explicarse por la regla
establecida anteriormente teniendo el nucleófilo activo en esta reacción
atacando al grupo carbonilo desde el lado menos impedido (ver
la proyección A de Newman ) cuando el carbonilo se coloca en
una formación escalonada con el grupo metilo y el átomo de hidrógeno , que
son los dos sustituyentes más pequeños que crean un mínimo
de impedimento estérico , en una orientación gauche y fenilo como el grupo
más voluminoso en la conformación anti .
La segunda reacción es la reducción orgánica de 1,2-difenil-1-
propanona 2 con hidruro de litio y aluminio , que da como resultado el mismo
producto de reacción que antes pero ahora con preferencia por
el isómero eritro ( 2a ). Ahora, un anión hidruro (H - ) es el nucleófilo que
ataca desde el lado menos obstaculizado (imagine que el hidrógeno entra
desde el avión de papel).
En la publicación original de 1952, se obtuvieron pruebas adicionales para la
asignación estructural de los productos de reacción aplicándolos a
una eliminación de Chugaev , en donde el isómero treo reacciona al isómero
cis de -α-metil- estilbeno y el isómero eritro a la versión trans .

Modelo Felkin
El modelo de Felkin (1968) que lleva el nombre de Hugh Felkin también
predice la estereoquímica de las reacciones de adición
nucleofílica a losgrupos carbonilo . [4] Felkin argumentó que el modelo Cram
sufría un inconveniente importante: una conformación eclipsada en el estado
de transición entre el sustituyente carbonilo (el átomo de hidrógeno en los
aldehídos) y el mayor sustituyente α-carbonilo. Demostró que al aumentar el
volumen estérico del sustituyente carbonilo
de metilo a etiloa isopropilo a isobutilo , la estereoselectividad también
aumentó, lo que no está previsto por la regla de Cram:
Las reglas de Felkin son:

 Los estados de transición son similares a los reactantes.

 La deformación torsional ( variedad Pitzer) que implica enlaces parciales
(en estados de transición) representa una fracción sustancial de la
tensión entre enlaces completamente formados, incluso cuando el
grado de unión es bastante bajo. La conformación en el TS
se escalona y no se eclipsa con el sustituyente R oblicua con respecto
a dos grupos adyacentes, uno de ellos el más pequeño en TS A.

Para la comparación TS B es el estado de transición Cram.

 Las principales interacciones estéricas involucran a los que están

alrededor de R y al nucleófilo pero no al átomo de oxígeno del
carbonilo.
 Un efecto polar o efecto electrónico estabiliza un estado de
transición con separación máxima entre el nucleófilo y un grupo de
extracción de electrones . Por ejemplo, las halocetonas no obedecen
la regla de Cram y, en el ejemplo anterior, la sustitución
del grupo fenilo queretira electrones por un grupo ciclohexilo reduce
considerablemente la estereoselectividad.

Modelo Felkin-Anh
El modelo de Felkin-Anh [5] es una extensión del modelo de Felkin que
incorpora mejoras sugeridas por Nguyễn Trọng Anh y Odile
Eisensteinpara corregir dos debilidades clave en el modelo de Felkin. La
primera debilidad abordada fue la afirmación de Felkin de un fuerte
efecto polar en los estados de transición de adición nucleofílica, que
conduce a la inversión completa de la estereoquímica por reacciones
S2, sin ofrecer justificaciones sobre por qué se observó este
fenómeno. La solución de Anh era ofrecer el efecto antiperiplanar como
consecuencia de la inducción asimétrica que se controla tanto por el
sustituyente como por los efectos orbitales. [6] [7] En este efecto, el
mejor orbital σ * del aceptor nucleófilo se alinea en paralelo a los
orbitales π y π * del carbonilo, que proporcionan la estabilización del
anión entrante.

La segunda debilidad en el Modelo Felkin fue la suposición de la

minimización de los sustituyentes alrededor del carbonilo R, que no se
puede aplicar a los aldehídos.

La incorporación de las ideas del ángulo Bürgi-Dunitz [8] [9] permitió a

Anh postular un ataque no perpendicular por el nucleófilo en el centro
carbonilo, en cualquier lugar de 95 ° a 105 ° con respecto al doble
enlace oxígeno-carbono, favoreciendo un acercamiento más cercano el
sustituyente más pequeño y de ese modo resuelve el problema de la
predictibilidad para los aldehídos. [6] [10] [11]

Selectividad anti-Felkin
Aunque los modelos Cram y Felkin-Anh difieren en
los confórmerosconsiderados y otras suposiciones, ambos intentan
explicar el mismo fenómeno básico: la adición preferencial de
un nucleófilo a la cara más favorecida estéricamente de
un resto carbonilo . Sin embargo, existen muchos ejemplos de
reacciones que muestran estereoselectividad opuesta a lo que se
predice con los principios básicos de los modelos Cram y Felkin-
Anh. Aunque ambos modelos incluyen intentos para explicar estas
reversiones, los productos obtenidos todavía se conocen como
productos "anti-Felkin". Uno de los ejemplos más comunes de
selectividad de inducción asimétrica alterada requiere un carbono α
sustituido con un componente con base de Lewiscarácter (es decir,
sustituyentes O, N, S, P). En esta situación, si se introduce un ácido de
Lewis como Al-iPr o Zn 2+ , se puede observar un efecto
de quelación bidentado . Esto bloquea el carbonilo y el sustituyente de
la base de Lewis en una conformación eclipsada, y el nucleófilo atacará
desde el lado con el sustituyente de carbono α libre más
pequeño. [12] Si el grupo R quelante se identifica como el más grande,
esto dará como resultado un producto "anti-Felkin".
Este control estereoselectivo fue reconocido y discutido en el primer
documento que establece el modelo de Cram, lo que hace que Cram
afirme que su modelo requiere condiciones no quelantes. [13] Un
ejemplo de quelación de control de una reacción se puede ver aquí, de
un papel 1987 que fue el primero en observar directamente un "Cram-
quelato" tales intermedio, [14] reivindicando el modelo:
Aquí, el cloruro de metil titanio forma un Cram-quelato. El grupo metilo
se disocia del titanio y ataca al carbonilo, lo que lleva al diastereómero
anti-Felkin.
Un efecto sustituyente atractor de electrones no quelante también puede
dar como resultado una selectividad anti-Felkin. Si un sustituyente en el
carbono α tiene suficiente extracción de electrones,
el nucleófiloagregará un anti- relativo al grupo de extracción de
electrones , incluso si el sustituyente no es el más grande de los 3
unidos al carbono α. Cada modelo ofrece una explicación ligeramente
diferente para este fenómeno. Un efecto polar fue postulado por el
modelo de Cornforth [15]y el modelo original de Felkin, [16] que colocó
el sustituyente EWG y el nucleófilo entrante uno contra el otro para
cancelar de manera más efectiva el momento dipolar de la estructura de
transición .

Esta proyección de Newman ilustra el estado de transición de Cornforth

y Felkin que coloca al EWG en contra del nucleófilo entrante ,
independientemente de su volumen estérico relativo a R y R.
El modelo mejorado de Felkin-Anh, como se discutió anteriormente,
hace una evaluación más sofisticada del efecto polar
considerando lasinteracciones orbitales moleculares en la estabilización
del estado de transición preferido. Una reacción típica que ilustra la
potencial selectividad anti-Felkin de este efecto, junto con su estructura
de transición propuesta , se muestra a continuación:
Carbonyl 1,3 inducción asimétrica
Se ha observado que el entorno estereoelectrónico en el carbono β de
también puede dirigir la inducción asimétrica. Una serie de modelos
predictivos han evolucionado a lo largo de los años para definir la
estereoselectividad de tales reacciones.
Modelo de quelación
Según Reetz, el modelo de Cram-quelato para inducciones de 1,2 se
puede extender para predecir el complejo quelado de un aldehído β-
alcoxilado y metal. Se ve que el nucleófilo ataca desde el lado menos
estéricamente impedido y anti - al sustituyente R, lo que conduce al anti
- aducto como el producto principal. [17]

Para hacer tales quelatos, el centro metálico debe tener al menos dos
sitios de coordinación libres y los ligandos protectores deben formar un
complejo bidentado con el ácido de Lewis.
Modelo no quelante Modelo
Cram-Reetz
Cram y Reetz demostraron que 1,3-estereocontrol es posible si la
reacción avanza a través de un estado de transición acíclico. La
reacción de β-alcoxialdehído con aliltrimetilsilano mostró una buena
selectividad para el anti-1,3-diol, que se explicó por el modelo polar de
Cram. El grupo benciloxi polar está orientado anti al carbonilo para
minimizar las interacciones dipolo y los ataques nucleofílicos anti - al
más voluminoso (R) de los dos sustituyentes restantes. [18] [19]
Modelo de Evans
Más recientemente, Evans presentó un modelo diferente para
inducciones 1,3 no quelantes. En el estado de transición propuesto, el
estereocentro β está orientado en contra del nucleófilo entrante, como
se ve en el modelo de Felkin-Anh. El grupo X polar en el estereocentro β
se coloca anti - carbonilo para reducir las interacciones dipolo, y R \ beta
se coloca anti - al grupo aldehído para minimizar el impedimento
estérico. En consecuencia, el 1,3-anti-diol se predeciría como el
producto principal. [20]

Carbonyl 1,2 y 1,3 inducción asimétrica

Si el sustrato tiene un estereocentro α y β, la regla de Felkin-Anh
(inducción de 1,2) y el modelo de Evans (inducción de 1,3) deben
considerarse al mismo tiempo. Si estos dos estereocentros tienen una
anti-relación, ambos modelos predicen el mismo diastereómero (el caso
de estereforzamiento).
Sin embargo, en el caso del syn-substrate, el modelo de Felkin-Anh y
Evans predice diferentes productos (caso de no estereoinforming). Se
ha encontrado que el tamaño del nucleófilo entrante determina el tipo de
control ejercido sobre la estereoquímica. En el caso de un nucleófilo
grande, la interacción del estereocentro α con el nucleófilo entrante se
vuelve dominante; por lo tanto, el producto Felkin es el más
importante. Los nucleófilos más pequeños, por otro lado, dan como
resultado un control de 1,3 que determina la asimetría. [21]

Inducción asimétrica de alquenos acíclicos

Los alquenos acíclicos quirales también
muestran diastereoselectividadante reacciones tales como
la epoxidación y la alquilación enolato. Los sustituyentes alrededor del
alqueno pueden favorecer la aproximación del electrófilo desde una u
otra cara de la molécula. Esta es la base del modelo de Houk , basado
en el trabajo teórico de Kendall Houk , que predice que la selectividad es
más fuerte para los dobles enlaces trans que para los trans . [22]

En el ejemplo mostrado, el cis alqueno asume la conformación que se

muestra para minimizar el choque estérico entre R y el grupo metilo. La
aproximación del electrófilo se produce preferentemente desde el
mismo lado del grupo medio (R) en lugar del grupo grande (R),
produciendo principalmente el diastereoisómero mostrado. Como para
un alqueno trans, el impedimento estérico entre R y el grupo H no es
tan grande como para el caso cis, la selectividad es mucho menor.

Modelo Felkin-Ahn para adición nucleofílica a aldehídos quirales

Control de sustrato. adición de alilmetales aquirales a aldehídos α-quirales.

Un ejemplo de adición controlada de sustrato de alil-boro aquiral a aldehído α-quiral.

Control de sustrato: inducción asimétrica por marco molecular en

sistemas acíclicos
La inducción asimétrica por el marco molecular de un sustrato acíclico
es la idea de
que las propiedades estéricas y electrónicas asimétricas de una
molécula pueden determinar la quiralidad de las reacciones químicas
posteriores en esa molécula. Este principio se usa para
diseñar síntesis químicas donde un estereocentro está en su lugar y se
requieren otros estereocentros.
Al considerar cómo reaccionan dos grupos funcionales o especies, las
configuraciones 3D precisas de las entidades químicas involucradas
determinarán cómo se pueden aproximar entre sí. Cualquier restricción
sobre cómo estas especies pueden aproximarse entre sí determinará
la configuración del producto de la reacción. En el caso de la inducción
asimétrica, estamos considerando los efectos de un centro asimétrico
en una molécula sobre la reactividad de otros grupos funcionales en
esa molécula. Cuanto más cerca estén estos dos sitios, mayor será la
expectativa de que se observe una influencia. Un enfoque más
holístico para evaluar estos factores es por modelado
computacional , [23]sin embargo, también se pueden usar factores
cualitativos simples para explicar las tendencias predominantes
observadas para algunos pasos sintéticos. La facilidad y precisión de
este enfoque cualitativo significa que se aplica más comúnmente en
síntesis y diseño de sustrato. Ejemplos de estructuras moleculares
apropiadas son los aldehídos alfa-quirales y el uso de auxiliares
quirales.
Inducción asimétrica en aldehídos alfa-quirales
La posible reactividad en los aldehídos incluye el ataque nucleofílico y
la adición de alilmetales. La estereoselectividad del ataque nucleofílico
en los aldehídos alfa-quirales puede describirse por los modelos
Felkin-Anh o Polar de Felkin Anh y la adición de alilmetales aquirales
puede describirse por la regla de Cram.
Modelo Felkin-Anh y polar Felkin-Anh
La selectividad en las adiciones nucleofílicas a los aldehídos quirales a
menudo se explica por el modelo de Felkin-Anh [24] (ver figura). El
nucleófilo se acerca al carbono del grupo carbonilo en el ángulo de
Burgi-Dunitz . [25] En esta trayectoria, el ataque desde la cara inferior
está desfavorecido debido al volumen estérico del grupo adyacente,
grande y funcional.
El modelo polar de Felkin-Anh se aplica en el escenario donde X es un
grupo electronegativo. El modelo polar de Felkin-Anh postula que la
estereoquímica observada surge debido a la estabilización
hiperconjugativa que surge de la interacción antipinflanariana entre el
orbital antienlace σ * de CX y el enlace de formación.
La mejora de la selectividad de Felkin-Anh para adiciones de
organometales a aldehídos se puede lograr utilizando nucleófilos de
organoaluminio en lugar de los nucleófilos de Grignard u
organolitio correspondientes . Claude Spino y colaboradores [26] han
demostrado importantes mejoras de estereoselectividad al cambiar de
vinilgrignard a reactivos de vinilano con una serie de aldehídos
quirales.
Regla de Cram
La adición de alilmetales aquirales a aldehídos forma un alcohol quiral,
el resultado estereoquímico de esta reacción está determinado por la
quiralidad del carbono α en el sustrato de aldehído (Figura "Control de
sustrato: adición de alilmetales aquirales a aldehídos α-quirales"). Los
reactivos alilmetales utilizados incluyen boro , estaño y titanio .
La regla de Cram explica la estereoselectividad al considerar el estado
de transición representado en la figura 3. En el estado de transición, el
par de oxígeno solitario puede interactuar con el centro de boro
mientras que el grupo alílico puede agregar al extremo de carbono del
grupo carbonilo. La demanda estérica de este estado de transición se
minimiza mediante la configuración de carbono α que mantiene al
grupo más grande alejado de (trans) el grupo carbonilo congestionado
y el grupo alilmetal que se acerca al grupo más pequeño en el centro
de carbono α. En el ejemplo siguiente (Figura "Un ejemplo de adición
controlada de sustrato de alil-boro aquiral a aldehído α-quiral"), (R) -2-
metilbutanal (1) reacciona con el reactivo alilboron (2) con dos posibles
diastereómeros de los cuales el isómero (R, R) es el producto
principal.grupo etilo (el grupo grande) y el boro alílico acercándose
más allá del hidrógeno (el pequeño grupo). La estructura se muestra
en la proyección de Newman . En este caso, la reacción de adición
nucleófila ocurre en la cara donde está el hidrógeno (el pequeño
grupo), produciendo el isómero (R, R) como producto principal.
Auxiliares quirales
La estereoinducción asimétrica se puede lograr con el uso de
auxiliares quirales. Los auxiliares quirales se pueden unir
reversiblemente al sustrato, inducir una reacción diastereoselectiva
antes de la escisión, produciendo globalmente un proceso
enantioselectivo. Los ejemplos de auxiliares quirales incluyen,
auxiliares de oxazolidinona quirales de Evans (para reacciones
aldólicas asimétricas) [27] amidas de pseudoefedrina e iminas de terc-
butanosulfinamida .
Control de sustrato: inducción asimétrica por marco molecular en
sistemas cíclicos
Las moléculas cíclicas a menudo existen en conformaciones mucho
más rígidas que sus contrapartes lineales. Incluso macrociclos muy
grandes como la eritromicina existen en geometrías definidas a pesar
de tener muchos grados de libertad. Debido a estas propiedades, a
menudo es más fácil lograr la inducción asimétrica con sustratos
macrocíclicos que con los lineales. Los primeros experimentos
realizados por W. Clark Still [28] y sus colegas demostraron que las
moléculas orgánicas de anillo medio y grande pueden proporcionar
sorprendentes niveles de estereoreacción como sustratos en
reacciones tales como la alquilacióncinética enolato , la adición de
dimetilcuprato y la hidrogenacióncatalítica.. Incluso un solo grupo
metilo es a menudo suficiente para sesgar el resultado diastereomérico
de la reacción. Estos estudios, entre otros, ayudaron a desafiar la
creencia científica ampliamente difundida de que los anillos grandes
son demasiado flojos para proporcionar cualquier tipo de control
estereoquímico.
Varias síntesis totales han utilizado el estereocontrol macrocíclico para
lograr los productos de reacción deseados. En la síntesis de (-) -
cladiella-6,11-dien-3-ol, [29] una olefina trisustituida tensa fue
dihidroxilada diaseteoselectivamente con N-óxido de N-
metilmorfolina(NMO) y tetróxido de osmio , en presencia de un no
entrenado olefina En el camino a (±) -periplanona B, [30] los químicos
lograron una epoxidación selectiva facial de
un intermediario enona usando hidroperóxido de terc-butilo en
presencia de otros dos alquenos. Reducción de borohidruro sódico de
un intermedio de enona de anillo de 10 miembros en ruta hacia
elsesquiterpeno eucannabinolide [31] procedió según lo predicho por
los cálculos de modelado molecular que representaron la conformación
de macrociclo de energía más baja . Los esquemas sintéticos
controlados por sustrato tienen muchas ventajas, ya que no requieren
el uso de reactivos asimétricos complejos para lograr transformaciones
selectivas.
Control de reactivos: adición de alilmetales quirales a aldehídos
aquirales
En síntesis orgánica , el control de reactivos es un enfoque para formar
selectivamente un estereoisómero de entre muchos,
la estereoselectividad está determinada por la estructura y
la quiralidad del reactivo utilizado. Cuando se usan alilmetales quirales
para la reacción de adición nucleofílica a aldehídos aquirales ,
la quiralidad del carbono del alcohol generado recientemente se
determina por la quiralidad de los reactivos alilmetales (Figura 1). La
quiralidad de los allymetals generalmente proviene de los ligandos
asimétricos utilizados. Los metales en los reactivos alilmetales
incluyen boro , estaño , titanio , silicio, etc.

Fig. 1: Control de reactivos: adición de alilmetales quirales a aldehídos aquirales

Se han desarrollado diversos ligandos quirales para preparar

alilmetales quirales para la reacción con aldehídos. HC Brownfue el
primero en informar los reactivos quiral allylboron para reacciones de
alilación asimétrica con aldehídos. [32] Los reactivos de allylboron
quiral se sintetizaron a partir del producto natural (+) - a-pineno en dos
pasos. Los ligandos de TADDOL desarrollados por Dieter Seebach se
han usado para preparar compuestos de alilitanitio quirales para la
alilación asimétrica con aldehídos. [33] Jim Leighton ha desarrollado
compuestos allysilicon quirales en los que la liberación de la tensión
del anillo facilitó la reacción de alilación estereoselectiva, se pudo
lograr un exceso enantiomérico del 95% al 98% para una gama de
aldehídos aquirales. [34]

Fig. 2: Ejemplo de alilmetales quirales usados: (a) allylboron, (b) allyltitanium, y (c) silicio alílico

Ver también

 Estereocontrol macrocíclico
 Efecto Cieplak

Referencias

1. Enlace de definición de IUPAC Gold Book

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471-93848-3
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enlaces externos

 La evolución de los modelos para la adición de carbonilo Seminario

vespertino del Grupo Evans Sarah Siska 9 de febrero de 2001