Avances Geneticos

Jorge Marquet

Muchas variantes de genes humanos han evolucionado específicamente para proteger a

los adultos mayores contra enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares,
preservando así sus contribuciones a la sociedad.

Inesperadamente, se ha descubierto que los seres humanos han desarrollado variantes de

genes que pueden ayudar a proteger a las personas mayores de demencia.

Estos genes probablemente evolucionaron para preservar a las valiosas y sabias abuelas
y otros ancianos, así como para retrasar o prevenir la aparición de personas
dependientes que podrían desviar recursos y esfuerzos lejos de la atención de los
jóvenes.

El modelo estándar de la selección natural predice que una vez que termina la era de la
reproducción, las personas mueren, y esto se debe a que la selección temprana en la vida
favorece fuertemente variantes que benefician el éxito reproductivo, incluso a costa de
consecuencias negativas más tarde en la vida, una de las razones principales por las que
envejecen casi todos los vertebrados.

Los seres humanos son una excepción a esta regla, viviendo décadas más allá de la edad
reproductiva.

Estos ancianos contribuyen a la salud de los individuos más jóvenes por el cuidado de
los nietos y también trasladándoles conocimiento cultural importante.

El deterioro cognitivo relacionado con la edad compromete estos beneficios, y,

finalmente, carga al grupo con la necesidad de cuidar a los miembros mayores
dependientes.

Varki y cols., centraron sus investigaciones inicialmente en el gen que codifica la

proteína CD33.

CD33 es un receptor que se proyecta desde la superficie de las células inmunes, donde
mantiene a raya las reacciones inmunes, previniendo el auto-ataque y reduciendo la
inflamación no deseada.

Estudios previos sugirieron que una cierta forma de CD33 suprime la acumulación del
péptido beta amiloide en el cerebro.

La acumulación de beta amiloide se cree que contribuyen a la aparición tardía de la

enfermedad de Alzheimer, un trastorno post-reproductivo que afecta a los seres
humanos de forma única y se ve agravado por la inflamación y la enfermedad vascular
cerebral.
Los investigadores compararon la regulación CD33 en los seres humanos y sus
parientes vivos más cercanos, los chimpancés.

De esta forma, los científicos encontraron que los niveles de la variante de CD33 que
protege contra la enfermedad de Alzheimer son cuatro veces más altos en los seres
humanos que los chimpancés y hallaron variaciones humanas específicas en muchos
otros genes implicados en la prevención del deterioro cognitivo, como APOE.

La forma ancestral del gen, APOE4, es un factor de riesgo conocido para la enfermedad
de Alzheimer y la patología vascular cerebral, pero este estudio detectó que protegía de
la demencia.

Todas estas variantes genéticas protectoras están presentes en África y, por lo tanto, son
anteriores al origen de nuestra especie, un resultado que está en consonancia con el
valioso papel de las personas mayores a través de las sociedades humanas.

Cuando las personas de edad avanzada sucumben a la demencia, la comunidad no sólo

pierde una importante fuente de sabiduría, conocimiento y cultura, sino que los ancianos
con deterioro cognitivo leve que tienen posiciones de influencia pueden dañar a sus
grupos sociales, tomando decisiones erróneas.

Este estudio no prueba directamente que estos factores estaban involucrados en la

selección de variantes protectoras de CD33, APOE y otros genes, pero es razonable
especular sobre la posibilidad.

Después de todo, la atención intergeneracional a los jóvenes y la transferencia de

información son factores importantes para la supervivencia de los parientes más jóvenes
en el grupo y en las redes sociales o tribus más amplias.

Ashley E. y cols., han identificado un gen que, cuando funciona adecuadamente, parece
reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca y mejorar los resultados del tratamiento,
destacando un posible objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos.

El gen codifica una proteína que se identificó por primera vez cuando se vio que la
forma mutada causa narcolepsia.

El cuidado de los pacientes con insuficiencia cardíaca cuesta a Estados Unidos unos
40.000 millones al año.

A pesar del enorme impacto de la enfermedad, se han desarrollado pocos nuevos

tratamientos y los existentes producen respuestas variadas entre los pacientes.

Un desafío importante para el desarrollo de nuevos tratamientos ha sido la falta de genes

que puedan ser realmente asociados con la insuficiencia cardíaca.

Por ello, Ashley, tiene la esperanza de que el nuevo hallazgo, abrirá las puertas a la
evaluación de posibles tratamientos.
El trabajo fue motivado al observar que los pacientes individuales con insuficiencia
cardíaca a menudo responden de manera diferente a los mismos tipos de intervenciones
médicas.

Se ha descubierto que algunos pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben terapia
médica responden muy bien y su función cardíaca mejora dramáticamente con
medicamentos.

Mientras que otros pacientes, a pesar de la terapia médica, siguen empeorando y

requieren trasplante, motivo que llevó a preguntarse si había razones genéticas para
estas discrepancias.

El equipo caracterizó el genotipo de los pacientes con insuficiencia cardíaca en los

extremos de respuesta al tratamiento, los que tenían las mejores y peores respuestas a la
terapia, y combinó estos resultados con los datos de expresión génica de tejido cardíaco
humano disponibles a partir de un gran conjunto de datos de acceso público.

Al combinar una variedad de aproximaciones, incluyendo modelización en red, que

analiza la relación entre los genes, los investigadores buscaron variantes genéticas
asociadas con la salud del corazón.

Intrigados por que sus análisis destacaron un gen cerca de la región de codificación de
la proteína del receptor de la orexina, que es conocida por estar involucrada en el
control del sueño, el apetito y la presión arterial, el equipo investigó más a fondo.

A través de una serie de experimentos, los científicos concluyeron que el gen

probablemente regula la cantidad del receptor que se fabrica en una célula.

Entonces, estos expertos buscaron evidencia de que el receptor de orexina podría estar
involucrado en la función del corazón y vieron que su expresión fue mayor en el tejido
del corazón humano enfermo.

Los investigadores se preguntaron si esto podría significar que el receptor y su pareja de

unión, la orexina, tienen una función protectora en el corazón.

Encontraron este nuevo receptor que parecía muy prometedor y pasaron a validarlo en
otro conjunto de datos, explorando su mecanismo en modelos celulares y luego
probando el efecto en varios modelos diferentes de ratones.

Con un modelo de ratón que imita la insuficiencia cardíaca a través de niveles elevados
artificialmente de adrenalina, los investigadores examinaron el papel del receptor y la
orexina.

Estos expertos vieron que si daban orexina a los ratones con corazones defectuosos,
estos ratones mostraban mejor función cardíaca que los roedores que no recibieron la
orexina.

Los ultrasonidos de los corazones en un grupo diferente de ratones, que habían perdido
el receptor de orexina, mostraron que estos animales tenían una mayor disfunción
cardiaca diastólica, otra pista que sugería que el receptor es importante para un corazón
sano.

Lo emocionante es que este gen está en un eje neurohormonal completamente diferente,

un camino completamente distinto a lo que se ha estudiado anteriormente, ya que nadie
había estudiado jamás la función cardíaca en relación con este gen.

Explorar el papel de este receptor en el corazón podría aportar nueva información que
puede dar lugar al desarrollo de nuevas terapias.

El vínculo del receptor de orexina con la narcolepsia fue identificado en 2000 por un
grupo de investigación que incluyó a Mignot E. y cols., pero el nuevo estudio indica por
primera vez que el gen y el receptor están relacionados con la insuficiencia cardíaca.

Ashley y su equipo están dispuestos a hacer más estudios para explorar este enlace, ya
que la conexión entre el sueño y el corazón es fascinante.

De hecho, el hallazgo ha planteado la cuestión de si los medicamentos para el insomnio

que funcionan mediante el bloqueo de la función del receptor de orexina podría dañar el
corazón, algo todavía sin estudiar.

El proyecto Syndroling, ha permitido trazar la radiografía lingüística de tres síndromes

genéticos: los de Down, Williams y X Frágil.

El objetivo último es diseñar tratamientos adaptados a las características específicas de

cada síndrome.

Los trabajos destierran la falsa creencia de que el margen de aprendizaje de estos niños
está muy limitado por su grado global de discapacidad intelectual.

El análisis comparado de los tres síndromes revela, un panorama extraordinariamente

complejo y dinámico en el que se observa cómo las distintas alteraciones genéticas
determinan perfiles lingüísticos diferentes.

Diez E. y cols., señalan que, fruto de ese estudio, de esa radiografía comparada, se
pueden establecer ya puntos de relativa fortaleza y debilidad, que varían en función de
los síndromes, y que, además, cambian a lo largo de la vida de los afectados.

La meta es diseñar tratamientos de logopedia específicos para cada síndrome y

adaptados además a los distintos momentos y contextos del desarrollo.

Se puede diseñar una intervención logopédica y educativa que optimice los puntos
fuertes y no encalle en los débiles.

El proyecto Syndroling, cuyo título completo es Análisis Lingüístico comparado de

Perfiles de desarrollo típico y síndromes genéticos neuroevolutivos: Síndrome de
Williams, Down y X Frágil, es pionero y único por tres razones.
Porque aborda el estudio de todos los niveles lingüísticos, porque lo hace en afectados
de las tres poblaciones y porque aplica una metodología lingüística empírica de corpus
de habla.

Los resultados de este proyecto de investigación muestran notables diferencias en los

perfiles lingüísticos de los afectados por los diferentes síndromes independientemente
del grado de discapacidad intelectual.

Para llegar a estas conclusiones, los especialistas estudiaron la forma de expresarse, la

gramática y el uso del lenguaje, durante horas de grabaciones y análisis, de 12 niños con
Down, 12 con X Frágil y otros 12 con Williams, que compararon con 240 niños con
desarrollo típico.

La muestra de población de este último síndrome, catalogado como enfermedad rara,

fue una de las primeras del mundo en analizarse, tras la del Instituto Salk de California
que lidera su investigación.

Los niños con síndrome de Down, tienen inicialmente un vocabulario gestual

comparable al resto de los niños, memoria visual para la lectura y comprensión de las
situaciones comunicativas.

Según los investigadores, estos puntos de fortaleza relativa deberían aprovecharse para
compensar las dificultades gramaticales y fonológicas, características del síndrome, que
limitan su expresión verbal y dan una impresión de mayor discapacidad.

En el caso de los menores con síndrome de Williams, sus capacidades hacen que tengan
un lenguaje muy parecido al de los niños sin alteraciones genéticas, así como una buena
habilidad para la música.

Por contra, tienen dificultades a la hora de seguir conversaciones o narrar episodios de

la vida cotidiana.

El síndrome de X Frágil, por su parte, presenta un perfil muy diferente a los anteriores,
ya que los niños afectados pueden ser confundidos con autistas, al tener dificultades de
socialización.

En este caso, los niños afectados atraviesan varias etapas en el aprendizaje lingüístico: a
los tres años la expresión es su punto débil, mientras a los seis o siete éste pasa a ser su
punto fuerte.

Desde el punto de vista fonológico y morfosintáctico, llegan a hablar bastante bien

aunque tienden a repetir temas.