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Neurobiología
de las adicciones
Mónica Méndez-Díaza, Brenda M. Romero Torresa,
Jacqueline Cortés Morelosb, Alejandra E.
Ruíz-Contrerasc, Oscar Prospéro-Garcíaa
Foto: Tatlin
Resumen falta de atención y son impulsivos, entre otras características
La proporción de usuarios de una droga de abuso que de- clínicas, presentan comorbilidad con el abuso y dependencia
sarrolla dependencia sólo representa una parte de ellos. Es a sustancias. Por otro lado, se ha observado que existe una
decir, hay una proporción de usuarios que no presentan un relación entre las experiencias adversas en los primeros años
trastorno por consumo de sustancias (TCS). Por ejemplo, en de vida y el consumo de sustancias de abuso. En estudios
México sólo el 15% de quienes consumen alcohol desarro- preclínicos, hemos demostrado que las ratas privadas de
llan un trastorno por consumo de alcohol (TCA). Este 15% cuidado materno en los días posnatales 2 al 16 (DPN2-DPN16),
sugiere una vulnerabilidad en esta población, por lo que al llegar a la edad adulta (DPN90) consumen más alcohol
determinar los mecanismos que predisponen a estos sujetos que las que han recibido cuidado materno todo el tiempo.
a la adicción es indispensable para la prevención o para la Además, presentan una desregulación en la expresión de los
rehabilitación del TCS. Se ha sugerido la participación de receptores para canabinoides del tipo 1 (CB1R) en algunas
factores genéticos y medioambientales en el desarrollo de zonas del cerebro, por ejemplo, el núcleo accumbens y la
dicha vulnerabilidad al TCS. corteza prefrontal.
Por ejemplo, se ha demostrado que los sujetos que son En breve, podríamos suponer que un sujeto es vulnerable
psicópatas o sociópatas y que son agresivos, que presentan a tener una adicción si nace psicópata o desarrolla una per-
sonalidad antisocial, o bien, si durante la infancia ha conten-
dido con situaciones adversas, como son un pobre cuidado
Grupo de Neurociencias:
parental o el abuso verbal, físco o sexual. Cabe señalar que
a
Laboratorio de Canabinoides. Departamento de Fisiología. estos no son los únicos factores que han sido asociados a
Facultad de Medicina. UNAM. Ciudad de México. este trastorno, pero para los fines de esta revisión, sólo dis-
b
Departamento de Psiquiatría y Salud Mental. Facultad de
cutiremos esta vulnerabilidad con base en los mecanísmos
Medicina. UNAM. Ciudad de México.
c
Laboratorio de Neurogenómica Cognitiva. Coordinación de epigenéticos que afectan al sistema endocanabinérgico
Psicobiología y Neurociencias. Facultad de Psicología. UNAM. (seCB) e interfieren con la función del sistema de inhibición
Ciudad de México. de la conducta.
Correspondencia: Oscar Prospéro García.
Correo electrónico: opg@unam.mx Palabras clave: Adicción, sistema de endocanabinoides, im-
Recibido: 07-junio-2016. Aceptado: 15-noviembre-2016. pulsividad, psicópata, sociópata.
a b
Corteza prefrontal
Corteza angulada
interior Hipocampo
Núcleo
estriado
Núcleo
accumbens Área
ventral tegmental
Amígdala
y sentir un fuerte deseo por consumirla (ansia por vaciones, Olds y Milner6 llegaron a la conclusión,
el consumo o craving). revolucionaria para la época, de que la conducta
estaba impulsada por el placer.
¿POR QUÉ SE CONSUMEN DROGAS DE ABUSO? Ahora sabemos que la sensación placentera que
Mecanismos cerebrales, el sistema de experimentamos al llevar a cabo conductas como
motivación-recompensa comer, beber o tener sexo es regulada por diversos
Sentir placer cuando llevamos a cabo conductas que sistemas. El más estudiado es el sistema de Olds y
son críticas para nuestra existencia nos motiva a re- Milner6, el sistema de motivación y recompensa,
petirlas. El placer se produce porque disponemos de que está anatómicamente constituido por neuro-
un sistema cerebral que nos permite experimentarlo, nas dopaminérgicas agrupadas en la llamada área
el cual fue descubierto en 1954 por James Olds y ventral tegmental (AVT). Estas neuronas del AVT
Peter Milner6. Los investigadores implantaron en proyectan al núcleo accumbens (NAcc) y a la amíg-
las ratas un electrodo para estimulación eléctrica en dala (AMI), constituyendo la vía mesolímbica, y
la zona cerebral que ahora conocemos como sistema a la corteza prefrontal (CPF) constituyendo la vía
de motivación y recompensa o de reforzamiento mesocortical, en donde la dopamina ejerce su ac-
(figura 1). ción sobre los receptores dopaminérgicos D1 y D2
En este paradigma, la rata podía oprimir una expresados en las neuronas del núcleo accumbens y
palanca que activaba un interruptor que le permitía sobre terminales glutamatérgicas que llegan de otras
autoestimularse a través del electrodo, y era capaz estructuras, como la CPF y la AMI (figura 2). Cabe
de hacerlo hasta 2 mil veces en 1 hora, ignorando señalar que no son las únicas vías dopaminérgicas
otros estímulos como comida, agua o sexo. Las ratas en el cerebro, pero sí las importantes para el sistema
se atrevían a transitar por superficies electrificadas de motivación y recompensa.
y soportar choques eléctricos dolorosos para conse- El AVT se activa cuando realizamos una tarea
guir la autoestimulación. Con base en estas obser- gratificante, como comer o tener sexo (al alimento
a b
Tirosina
L-DOPA
Mesocortical Dopamina
Nigroestriatal
Mesolímbica
Tuberoinfundibular
Receptores dopaminérgicos
y al sexo los llamaremos reforzadores necesarios, basal de la glucosa en la corteza orbitofrontal, zona
porque responden a una necesidad homeostática), de la corteza prefrontal asociada a la jerarquización
consecuentemente aumenta la liberación de dopami- de los estímulos y una disminución de la expresión
na en el NAcc y lo activa; mientras que a la AMI, la de receptores D2 en el NAcc12. Estos sistemas sub-
inhibe (figura 3)7. Este mismo sistema es activado corticales de motivación-recompensa están bajo la
por drogas de abuso (a las drogas las llamamos re- regulación cortical, particularmente de la CPF. Así
forzadores vacíos, porque no responden a una nece- que una CPF disfuncional puede ser responsable de
sidad homeostática). A diferencia de los reforzadores la expresión de conductas mal adaptativas que lle-
necesarios, las drogas de abuso activan intensamen- ven a un sujeto a la adicción13. La disfuncionalidad
te al AVT, promoviendo una mayor liberación de de la CPF puede ser producto de una carga genética
dopamina y facilitando una mayor sensación pla- o de regulación epigenética anormales.
centera9,10 (figura 3). Estas sustancias afectan al
sistema de motivación y recompensa, generando ¿QUÉ PERSONAS PUEDEN VOLVERSE
una liberación masiva de dopamina asociada al con- ADICTAS A UNA DROGA DE ABUSO?
sumo y una reducción en su liberación, incluso por Personalidad adictiva
debajo de la liberación basal al cesar el consumo11. Se ha sugerido la existencia de una relación entre
Durante la abstinencia del consumo de la droga se los rasgos de la personalidad y la vulnerabilidad a
manifiesta esta reducción en la liberación de dopa- desarrollar dependencia a una droga de abuso. La
mina, que se ha relacionado con el estado de ánimo mayoría de las personas predispuestas a la adicción
disfórico que afecta al usuario, que puede ser craving tienen signos y síntomas definidos antes de empezar
o síndrome de abstinencia y que frecuentemente lo a consumir drogas. Por ejemplo, impulsividad, es
obliga a consumir la sustancia de nuevo. decir, responden a un estímulo sin reflexionar y sin
Con base en estudios de imagen en humanos, se que anticipen las consecuencias de sus respuestas.
ha demostrado una disminución del metabolismo Tienen dificultad para establecer y seguir planes,
0
0 1 2 3 4 5
Tiempo (h)
así como una actitud de urgencia y conductas au- porque su trastorno psiquiátrico lo orilla. La ma-
tolesivas no suicidas. También exhiben un pobre yoría de las veces es su psicopatía o sociopatía la
control de la atención, por lo que pierden fácilmente que de alguna manera lo obliga a la comisión de
el interés en un objetivo o una meta. Agresividad, dichos actos17. Los psicópatas y sociópatas tienen
responden fácilmente con violencia a estímulos a una personalidad adictiva; es decir, son proclives al
los que la mayoría de las personas no responde de consumo de drogas de abuso18-20.
esta manera. Hay varias entidades nosológicas psi- En modelos animales, se ha observado que las
quiátricas que presentan algunos de estos signos y cepas de ratas clasificadas como impulsivas me-
síntomas, o todos. Por ejemplo, de las más frecuen- diante la tarea de descuento por retraso (TDR, delay
temente asociadas son la psicopatía y la sociopatía14. discounting task) consumen más alcohol que las no
También el trastorno de déficit de atención con y impulsivas21. Asimismo, mediante la TDR Perry y
sin hiperactividad, el trastorno bipolar y el trastorno cols.22 catalogaron a las ratas en altas y bajas im-
limítrofe de personalidad, entre otras. La comorbili- pulsivas, posteriormente las sometieron a un pro-
dad de uno o más de estos trastornos psiquiátricos y cedimiento de autoadministración de cocaína, y
el TCS es más la regla que la excepción15,16. El sujeto encontraron que el 80% de los sujetos del grupo de
que padece TCS frecuentemente está involucrado ratas con altos niveles de impulsividad adquirieron
en actos delictivos ya sea porque sufre de síndrome la conducta de autoadministración, mientras que en
de abstinencia y su ansiedad lo lleva a cometerlos el grupo de ratas con bajos niveles de impulsividad
para conseguir los medios para obtener la droga, o sólo el 20% de los sujetos adquirieron dicha conduc-
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ta. Este experimento adicionalmente resalta un ha- En México, la edad promedio en la que los
llazgo frecuente: no todos los impulsivos desarrollan
usuarios consumen una droga de abuso por
adicción. En este estudio el 20% de los impulsivos
primera vez es a los 14.5 años. La droga de
no desarrollan gusto por la cocaína. Un fenómeno
por demás interesante, ya que podemos constatar inicio más frecuente es el alcohol (39.7%),
la existencia de resiliencia, que es la capacidad de seguida por la marihuana (31.1%) y el tabaco
superar la adversidad e incluso salir fortalecido23. (20.8%). El alcohol es la principal droga de
El sustrato neuroanatómico del control de la ex- impacto entre los usuarios (30.5%), seguido por
presión de la conducta se encuentra en el sistema de la cocaína (17.5%); la marihuana ocupa el cuarto
inhibición de la conducta, cuya función es inhibir lugar con un 11.5%. Se estima que el 6.2% de
impulsos y tendencias de respuesta. Se ha propuesto la población que consume alcohol padece
un modelo que explica el control de la inhibición trastorno del consumo de alcohol (TCA).
de la conducta a través de la comunicación corteza
prefrontal-núcleos de la base-tálamo-corteza.
La corteza frontal se comunica con estructuras do habénula lateral (HbL) activándola 27,28. La HbL
subcorticales para el control de la conducta. Esta es glutamatérgica y está comunicada con la región
comunicación puede ocurrir de 3 formas. La vía caudal del área ventral tegmental (tVTA/RMTg,
directa, en donde la corteza frontal envía señales GABA), la cual proyecta a la región rostral del VTA
excitadoras (glutamato [GLU]) al núcleo estriado y a interneuronas GABAérgicas dentro del mismo
(STR); el STR inhibe (ácido gammaminobutírico VTA. Como ha sido ampliamente descrito, el VTA
[GABA]) al globo pálido interno (GPI o entope- proyecta al NAcc y forman la vía fundamental del
duncular [de aquí en adelante nos referiremos a sistema de motivación y recompensa 29. EL circuito
éste como EP]) y a la sustancia negra pars reticulata HbL-tVTA se ha involucrado con el proceso de
(SNr) y entonces la respuesta se da. La vía indi- valorar el reforzador, por ejemplo, cuando el refor-
recta, parte de la corteza frontal (GLU) y excita zador es desagradable la HbL se activa y la conducta
al STR. El STR inhibe (GABA) al globo pálido de búsqueda no se da; al contrario, si es placentero
externo (GPE), el cual normalmente inhibe al EP. la HbL se inhibe y la conducta de búsqueda se da30.
En esta condición ya no lo inhibe, por lo que el EP Ante la competencia de reforzadores, parece que la
(GABA) se libera e inhibe al tálamo y la respuesta HbL inhibe la conducta de adquisición del refor-
no se da. Finalmente, la vía hiperdirecta muestra zador menos apetecible para la obtención del que
que la excitación proveniente de la circunvolución se le asigna más valor31,32. Estas evidencias proveen
frontal inferior derecha (rIFC, GLU) excita al STN. nuevas herramientas que nos permiten entender las
Éste a su vez excita al EP y éste consecuentemente bases de el o los sistemas que regulan las conductas
inhibe al tálamo y la respuesta no se da 24,25. La vía motivadas.
hiperdirecta, con menos sinapsis, es más rápida y Este circuito neuronal requiere de la participa-
resulta más eficiente para inhibir una conducta. Se ción de diversos transmisores, por ejemplo, GABA,
ha demostrado que la disfunción de la rIFC se rela- GLU y dopamina (DA). Adicionalmente, desde hace
ciona con trastornos en la inhibición de la conducta. más de una década, estudios de autoradiografía
Aron y cols.26 encontraron en humanos una relación realizados en cerebros de humanos revelaron una
directa entre el tamaño de la lesión en la rIFC que alta concentración del receptor a canabinoides 1
ocurrió por traumatismo o evento vascular cerebral (CB1) en estos núcleos, particularmente en el GPI33.
y la impulsividad medida con una tarea llamada También se ha demostrado que existen receptores
tarea Go/No-Go. CB1 en las terminales de células GABAérgicas en
Por otro lado, el EP que es preferentemente GA- el VTA provenientes de tVTA y se sugiere la pre-
BAérgico, también tiene neuronas GLU, las cuales sencia de éstos en las terminales glutamatérgicas de
se comunican con un núcleo del mesencéfalo llama- la HbL que proyectan a tVTA y a las interneuronas
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proporcionados por el cuidado materno. Hay evi- que los sintetizan y enzimas que los degradan52,53.
dencias que sugieren que una de las estructuras más Diversos estudios describen la función del seCB
sensibles a la modulación epigenética es la CPF47,48. en las adicciones. Se ha demostrado que los niveles
Esto es debido a que, como ya mencionamos, la endógenos de anadamida y 2-AG aumentan después
CPF tiene un proceso largo de maduración, por de que los animales de experimentación (ratones)
lo que si no recibe los estímulos medioambientales han sido expuestos de manera crónica al consu-
adecuados para alcanzar su desarrollo, presentará mo de alcohol54. Adicionalmente, se ha observado
un desequilibrio en sus sistemas de neurotransmi- que los ratones carentes del CB1 (KOCB1) mues-
sión. Probablemente el sistema endocanabinoide tran una reducción en el consumo voluntario de
(seCB) de la CPF sea uno de los blancos de la modu- alcohol en comparación con los ratones control, y
lación epigenética que, si termina siendo disfuncio- son incapaces de desarrollar condicionamiento de
nal, participe en la generación de la vulnerabilidad preferencia de lugar (CPP) inducida por alcohol54.
a la adicción. Mientras que la preferencia por el alcohol disminuye
después de bloquear al receptor CB1 con AM25155.
¿Sistema endocanabinoide (seCB)? Asimismo, hemos demostrado que la anandamida y
Actualmente el seCB es uno de los sistemas de ma- la oleamida son capaces de inducir CPP por sí solas,
yor interés en el área de la salud debido al creciente cuando se administran directamente al NAcc. El
conocimiento de su implicación en la regulación de CPP inducido por alimentos apetitosos como arroz
los procesos fisiológicos y su involucro en el desarro- inflado sabor chocolate o papas fritas saladas, dis-
llo del TUS. Los endocanabinoides más estudiados minuye con el bloqueo del CB1 con AM251, sugi-
son la anandamida (AEA), el 2 araquidonil glicerol riendo que este sistema también regula la sensación
(2-AG) y la oleamida (ODA). Los principales sitios placentera inducida por reforzadores necesarios56.
de unión son los receptores a canabinoides CB1 y En nuestro laboratorio observamos que la expre-
CB2, aunque hay otros receptores que son activados sión del receptor CB1 en el NAcc de la rata adoles-
por estos ligandos endógenos. De estos receptores, cente y de la rata vieja está reducida en comparación
el más estudiado es el CB1, que tiene una amplia con la rata adulta; las adolescentes también tienen
distribución en el Sistema Nervioso Central (SNC), reducido el CB2 en comparación a las adultas. En la
incluyendo: CPF, hipocampo, hipotálamo, cere- CPF, la rata adolescente tiene reducida la expresión
belo, amígdala, EP, HbL, entre otros. El CB1 se del CB1 y CB2 en comparación con la adulta y vieja.
expresa principalmente en los botones presinápti- Esta baja expresión del CB1 y CB2 puede explicar
cos de las células GABAérgicas y glutamatérgicas. cierta impulsividad que las adolescentes exhiben
Está acoplado a una proteína G inhibidora49, y al cuando se les da a elegir entre un alimento regular
activarse inhibe la liberación del neurotransmisor50. entregado inmediatamente y uno apetitoso entrega-
Por otro lado, se ha descrito que el CB2 también do con demora, sugiriendo una toma de decisiones
se expresa en el SNC y se le ha relacionado con los poco eficiente. Asimismo, hemos demostrado que
mecanismos que regulan el consumo de cocaína y el bloqueo del CB1 con AM251 en el EP, favorece
nicotina. De hecho, la activación de este receptor el consumo de alcohol en la rata, mientras que la
reduce la búsqueda de cocaína51. Los endocanabi- activación del CB1 con anadamida disminuye el
noides se sintetizan y liberan en respuesta a la acti- consumo57. Por lo tanto, las evidencias indican que
vación de la neurona. Es decir, no se almacenan en el seCB tiene una función en el control de la inhibi-
vesículas como los neurotransmisores clásicos, sino ción de la conducta y su desregulación puede llevar
a demanda, sugiriendo que se producen en momen- al consumo de una droga de abuso.
tos de intensa actividad del SNC. Anandamida y Para ampliar la idea de que el seCB participa en
2-AG se sintetizan en la membrana celular a partir la conducta de búsqueda y consumo de sustancias
del ácido araquidónico; mientras que la oleamida de abuso, se han hecho estudios en los que se ha
se sintetiza a partir de ácido oleico. Hay enzimas demostrado que las ratas entrenadas a autoadminis-
Además de tener un sistema de motivación- ción subjetiva de placer, por lo que su activación por
recompensa regulado por dopamina, contamos sustancias de abuso promueve la dependencia a ésta.
con otro que amplifica la sensación placentera al
consumir un alimento, llevar a cabo una conducta CONCLUSIONES
sexual o consumir una droga de abuso. El seCB La adicción o dependencia a sustancias es un proble-
regula en gran medida la sensación subjetiva de ma mundial, pero limitada a un tipo de población
placer, por lo que su activación por sustancias de (4-8%). Sin embargo, es un problema que preocupa
abuso promueve la dependencia a ésta. a un porcentaje alto de proveedores de salud y a
algunos usuarios que han sufrido consecuencias
adversas de esta enfermedad. Por ello, la descrip-
trarse sustancias de abuso, como la cocaína, reducen ción de los mecanismos cerebrales involucrados en
la búsqueda de ésta droga una vez que se les bloquea la vulnerabilidad a la adicción es crucial. Aquí sólo
el receptor CB1 con el antagonista SR141716A (ri- nos hemos avocado a 2 mecanismos: la falta de in-
monabant)58. De la misma forma, la preferencia por tegridad de la CPF y la relación desventajosa del
el alcohol en ratas disminuye significativamente individuo con el medio ambiente. Asimismo, he-
con la administración del SR141716A55. Asimismo, mos propuesto que el seCB, particularmente en la
los ratones que no expresan el receptor CB1, al ser CPF y en el sistema de motivación y recompensa,
entrenados a autoadministrarse cocaína, muestran puede ser parte de estos mecanismos que se alteran.
una pobre preferencia por la droga cuando se com- Conocer a detalle estos mecanismos nos permitirá
paran con los ratones que sí lo expresan59. plantearnos estrategias que nos faciliten identificar
Por otro lado, se sabe que la marihuana (Canna- a los individuos vulnerables al TCS y generar herra-
bis sativa) y su principal componente activo el delta- mientas farmacológicas y terapias conductuales que
9-tetrahidrocanabinol (∆9-THC) al activar al CB1 nos permitan prevenir las adicciones o rehabilitar
aumentan la liberación de DA en el Nacc, y asocia- al paciente cuando éste lo solicite.
do a ello puede aumentar la ingestión de alimento60.
Asimismo, la anandamida también favorece la in- AGRADECIMIENTOS
gesta de alimento61. En nuestro laboratorio hemos La realización de este trabajo fue posible gracias
demostrado que el antagonista AM251 previene el al apoyo otorgado por DGAPA-UNAM a través
condicionamiento de preferencia de lugar inducido de los proyectos a IA207416, IN218316, otorga-
por alimentos apetitosos, dulces (arroz inflado sabor dos a MMD y OPG respectivamente y CONACyT
chocolate) o salados (papas fritas), sugiriendo que 176196 a AERC.
el seCB regula la valencia de la emoción asociada
al acto de comer62. Uno de los descubrimientos REFERENCIAS
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canabinoides fue el efecto anoréxico inducido por Report 2007. Disponible en: www.unodc.org.
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CB1 previene la hiperfagia observada en pacientes México: Secretaria de Salud, Subsecretaria de Prevención
con obesidad mórbida y disminuye la ingestión de y Promoción de la Salud y Dirección General de Epide-
alimento basal63. miología. 2013.
Con base en la evidencia presentada podemos 3. Villatoro J, Medina-Mora M, Fleiz Bautista C, Moreno
proponer que además de contar con un sistema de López M, Oliva Robles N, Bustos Gamiño M, Amador
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