La síntesis de leptina ocurre principalmente a nivel del tejido adiposo blanco aunque no de forma excluyente.

Este hecho
permitió proponer que la secreción de leptina actúa como señal al cerebro, informando sobre el tamaño del tejido adiposo
y actuando como factor saciante. El tejido adiposo marrón o grasa parda también sintetiza leptina, aunque en menor
medida. El papel de la leptina secretada en el tejido adiposo marrón no está claro. La leptina refleja la reserva de grasa
corporal.

La eliminación de la leptina se lleva a cabo principalmente por vía renal. La leptina es metabolizada en especial por las
células epiteliales renales. Estas captan la molécula mediante de un mecanismo en el que participan receptores “cortos”;
por esta razón la concentración de leptina aumenta en pacientes con insuficiencia renal.

La regulación de la expresión de leptina depende en gran manera de los depósitos grasos del organismo. Así, los adipocitos
de mayor tamaño producen más leptina, mientras que los adipocitos de la grasa visceral secretan menos leptina que los
adipocitos de la grasa subcutánea. La cantidad de triglicéridos almacenados en el adipocito es también proporcional a la
cantidad de leptina producida por cada adipocito. Por esta razón, los niveles circulantes de leptina son proporcionales a la
cantidad de grasa corporal.

leptina aumentan en las primeras horas después de la ingesta y continúan su ascenso en caso de sobrealimentación. En
situaciones de ayuno, hay un descenso en la producción de leptina. Por otro lado, parece que los cambios en el patrón de
secreción asociados a la alimentación están más relacionados con la concentración plasmática de insulina que con el peso
corporal. Esto se debe a que la insulina estimula la expresión de la leptina en adipocitos aislados y, por lo tanto, eleva su nivel
circulante.

la leptina circula parcialmente unida a proteínas plasmáticas, siendo la proporción de leptina unida a proteínas inferior en
individuos obesos. El receptor OB-Re circula unido a la leptina y funciona como un regulador de la concentración de
hormona libre.

La leptina es secretada por los adipocitos de tal forma que la leptinemia es reflejo de las reservas grasas del cuerpo
estableciendo entonces un circuito de retroalimentación negativa donde la leptina circulante inhibe en el núcleo arcuato del
hipotálamo la producción de NPY. Las moléculas de leptina atraviesan la membrana hematoencefálica mediante
transcitosis.

Leptina en el hipotálamo pueden ejercer efectos orécticos (promover la ingestión de alimento y el gasto de energía) o
anorécticos (reducir la ingestión de alimento y el gasto de energía), respondiendo a señales de balance energético negativo
o positivo

Las rutas orécticas que promueve la ingesta de alimento incluyen neuropéptido Y (NPY, por sus siglas en inglés), hormona
concentradora de melanocito (MCH, por sus siglas en inglés) y orexinas. Las rutas anorécticas que interacciona con
productos de las neuronas incluyen melanocortinas (que se une a la hormona estimulante de melanocito alfa o α-MSH) y la
hormona liberadora de corticotropina (CRH, por sus siglas en inglés).

La leptina inhibe la producción de NPy

El mecanismo de señalización comienza cuando la leptina se ancla a su receptor cambiando la conformación

tridimensional del receptor el cual afecta la subestructura FERM en la proteína JAK2 anclada al receptor del lado
intracelular. dicho cambio en FERM permite que JAK2 se active.

Como el receptor de leptina no posee actividad enzimática por lo que necesita de otras proteínas para activar diversas vías
de señalización citoplasmática

1 La JAK2 activada rápidamente fosforila el residuo de tirosina 1138 en el dominio citoplasmático del receptor, Esta
fosforilación provee de un sitio de anclaje para la proteína STAT3, cuando el dominio SH2 que reclute a la proteína. Al
JAK2, que permite el anclaje de STAT3 (proteína)

Ya unidas las proteínas STAT3 con el receptor, son fosforiladas por JAK2. Como se encuentra formado un complejo con
varios receptores de leptina, esto permite el anclaje de más proteínas STAT3 que son activadas por más JAK2. Estas
fosforilaciones inducen que las STAT3 formen dímeros a través de sus residuos de tirosina fosforilados y sus dominios
SH2, estos dímeros se liberan del sitio de anclaje en el receptor y con ello permiten su translocación al núcleo donde
modulan la transcripción de diversos genes blanco. Como NFkB

El eje leptina-STAT3 regula los genes de la ciclooxigenasa (COX) -2, de la ciclina D1 (quinasa y regulador del ciclo celular
D1), de la telomerasa humana transcriptasa inversa (hTERT) y VEGF. También podría intervenir en la regulación del factor
nuclear kappa (NF-kB), indispensable en la generación del estrés oxidativo.

NF-kB, está implicado en la respuesta celular frente a distintos estímulos, entre los que se encuentran las citoquinas, el
estrés y las LDL oxidadas. La regulación defectuosa del NF-Kb está relacionada con la aparición de cáncer y de
enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

Así también los dímeros de STAT3 pueden activar genes de SOCS3 que están involucrados en la modulación de los
efectos que tiene la leptina en las células y genes del (VEGF) que están involucrados en la angiogénesis

Vía del neuropéptido Y (NPY)

La leptina actúa sobre receptores hipotalámicos, determinando una supresión de la expresión del NPY y su liberación, que
conduce así a una disminución del consumo de alimentos y un incremento de la actividad metabólica

En condiciones relacionadas con la pérdida de peso o con un balance negativo ES DECIR LA REDUCCION DE LEPTINA
MEDIANTE EL , como el ejercicio intenso, la restricción calórica y la lactación, la vía del NPY se desactiva provocando un
incremento del apetito, respuesta mediada por la reducción de la retroinhibición negativa de la leptina y de la insulina. esto
se da con el el aumento de peso o con la ingestión de comida, el aumento de los niveles de leptina suprime la actividad de
la vía del NPY.

La acción del NPY produce cambios en el comportamiento alimentario y en la función endocrina y autonómica, los cuales
regulan los niveles periféricos de insulina, glucocorticoides, norepinefrina y de diversos nutrientes.

Vía de las melanocortinas MC4 – R:

El péptido Agouti (AgRP)estimula la ingesta de alimentos y el aumento de peso , actúa como agonista
especifico en el receptor MC4-R, receptor relacionado con la obesidad. Lo cual explica que pueda
dar lugar a la obesidad.

La proteína Agouti y la proteína relacionada con Agouti antagonizan la señalización MC4R YMC3R,
pero son agonistas inversos en lugar de ser antagonista de los receptores MC4R NPY/AgRP

Los agonistas inversos estabilizan la conformación inactiva de un receptor, mientras que los Neurona
antagonistas se unen, pero no favorecen la forma activa ni la forma inactiva del receptor. la AgRP
disminuye la afinidad del complejo ligando- receptor por la subunidad reguladora de la proteína G,
disminuyendo la señalización del receptor

Los receptores MC4-R presentan 2 tipos de ligandos opuestos que actúan sobre ellos, estableciendo
un sistema de regulación metabólica:

efectores agonistas (el producto proteolitico de la neurona POMC es la homona estimulante de

melanocito MSH de la cual surge todo las demás agonista a este receptor melonocortina MC4R)
con acción anorexigénica. (Las rutas anorécticas incluyen melanocortinas (como la hormona
estimulante de melanocito alfa o α-MSH inhibe la ingesta de alimento y la pérdida de peso) y la
hormona liberadora de corticotropina (CRH, por sus siglas en inglés).) POMC
- anorécticos (reducir la ingestión de alimento y el gasto de energía), Neurona
efectores antagonistas (AGRP o proteínas análogas a la codificada por el gen Agouti., con acción
antagonista).42,43 El péptido Agouti también es antagonista específico de los receptores de
melanocortinas MC4-R, acción que sería la causante de la obesidad.

La identificación de las neuronas por el receptor MC4R y lo que produce los agonistas y antagonistas de los receptores de
melanocortina ayudaron definir un circuito neuronal que controla el balance de energía.

Las neuronas AgRP /NPY produjeron AgRP y neuropéptido Y son inhibidos por el péptido de leptina por la señalización a
través del receptor de leptina (receptor mutadodo)

Las neutonas POMC produjeron POMC y productos proteolitcos y cocaína y hormona estimulante de melanocito alfa son
estimulados por la leptina

Cuando los niveles de leptina son bajos las neuronas AgRP/NPY se activan y las neuronas POMC se inhiben produciendo
AgRP y no POMC dando la inhibición de MC4R y el aumento de ingesta de alimentos

El receptor MC4R tiene la función de regular el balance energético, pero la sobre expresión de la proteína Agouti puede
desarrollar obesidad

Las mutaciones de MC4R eta asociada a la obesidad (según un artículo se han notificado 58 mutaciones de MC4R, tales
mutaciones son la causa de la obesidad monogénica en humanos

Los avances en la terapia con el péptido melanocortina pueden conducir al desarrollo de agonistas MC4-R capaces de
mejorar la función de la melanocortina en estos pacientes. Sin embargo, un ensayo previo de 3 meses con administración
intranasal del fragmento ACTH 4-10 de la melanocortina no dio lugar a una reducción del peso corporal. La administración
de hormona tiroidea tampoco tuvo ningún efecto sobre la obesidad. Aunque aún no se ha definido el pronóstico específico
para esta enfermedad, es probable que estos pacientes tengan un mayor riesgo de sufrir las complicaciones presentes en
otros pacientes obesos (enfermedades cardiovasculares, cáncer y diabetes tipo 2

Se ha informado que las funciones conocidas de la leptina y los receptores de insulina se ven afectadas por la inflamación
hipotalámica inducida por HFD

La alta dieta en grasa continua la inflamación y la manifestación de resistencia a la leptina conducen a la insensibilidad a la
insulina periférica e hipotalámica
Además de la leptina y los receptores de insulina, los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) y el receptor de
melanocortina 3 y 4 (MC3 / 4R) son reguladores importantes del peso corporal y el consumo de energía, como parte de la
vía hipotálamo leptina-melanocortina

El transductor de señal y activador de la transcripción 3

STAT3 actúa como mediador en la expresión de diversos genes en respuesta a determinados estímulos celulares y así juega
un importante papel en multitud de procesos celulares como la proliferación celular y la apoptosis.

Expresión de genes reguladores de leptina como los genes responsables de las mutaciones mencionadas se les llamó
también ob y db, al producto del gen ob se le denominó leptina,

La leptina es expresada principalmente por el tejido adiposo sin embargo, bajos niveles son detectados en placenta, músculo
esquelético, epitelio gástrico y mamario y el cerebro.

Obesidad de tipo monogénico. Se han descrito mutaciones causantes de once formas de obesidad humana de tipo
monogénico (Tabla 1)3. Es importante subrayar que la mayoría de estos genes se relacionan primariamente con el control
de la ingesta y especialmente con la regulación que ejerce la leptina en el sistema nervioso central a través del sistema de
las melanocortinas.

Mapa de las vías de transmisión de señales al interior celular activadas por la leptina a través de la isoforma larga del
receptor (OB-Rb). La unión de la hormona a OB-Rb permite la interacción de JAK2 con el motivo rico en prolinas Box 1 (B1)
de la cola citoplasmática de OB-Rb. Esta interacción produce la fosforilación y activación de JAK2, lo que a su vez resulta
en la fosforilación de OB-Rb en las tirosinas 985 (Y985) y 1138 (Y1138) y en subsiguiente activación de diferentes
cascadas de señalización. Esta señalización intracelular resulta en la regulación de genes que responden a la hormona
como la Proopiomelanocortina

El receptor de leptina carece de dominio tirosina quinasa por lo que interacciona con quinasas citoplasmáticas,
principalmente con Janus Kinase 2 (JAK2)

En lo que se refiere a la señalización activada por la leptina, se ha demostrado que sólo Box 1 y los aminoácidos que están
inmediatamente próximos, son esenciales para la activación de JAK2, en la proximidad de la cara intracelular de la
membrana, sin embargo sólo OB-Rb presenta además el motivo Box 2 y sitios para la interacción con STAT

hoy sabemos que en algunas condiciones, la isoforma corta del receptor de leptina (OB-Ra) posee capacidad de activar
determinadas vías de señalización mediadas a través de JAK2, sin necesidad de la presencia de estos motivos en su cola
citoplasmática intracelular

Puesto que OB-Rb carece de actividad enzimática intrínseca, la señalización a partir del mismo se produce, tras la unión a
la hormona (leptina) , por su interacción no covalente con JAK2, la cual se activa como consecuencia de esta interacción y
fosforila a numerosos residuos de tirosina en otras proteínas, al mismo tiempo que fosforila también determinados residuos
de tirosina (985 y 1138) existentes en la cola intracelular del OB-Rb funcional

Las regiones intracelulares fosforiladas de OB-Rb, fundamentalmente la tirosina 1138 (Y1138), proporcionan sitios de unión
para las proteínas STAT.

La interacción de STAT3 con la Y1138 de OB-Rb produce su activación, lo que a su vez provoca la disociación del receptor
y la posterior formación de dímeros de STAT3 en el citoplasma para finalmente translocarse al núcleo y regular la
transcripción de genes relacionados con los efectos metabólicos de la leptina.

También transcribe El factor de necrosis tumoral (TNF-alfa) Es un antagonista fisiológico molecular de la adiponectina.

La activación de STAT3 es crucial en los efectos de regulación del peso corporal por la leptina, si se llegara a eliminar el
residuo Y1138 de OB-Rb produciría obesidad .estudios en ratones

entrenamiento crónico sabemos que en tenistas profesionales la fosforilación de STAT3 es menor en el tríceps braquial del
brazo no dominante comparado con el brazo dominante entrenamiento crónico sabemos que en tenistas profesionales la
fosforilación de STAT3 es menor en el tríceps braquial del brazo no dominante comparado con el brazo dominante
fosforilación de STAT3 aumenta en músculo esquelético humano 2 horas después de un ejercicio de agudo de fuerza Sin
embargo, no se encontraron cambios en la fosforilación de STAT3 después de un ejercicio de extensión de pierna al 60%
del VO2max durante 90 minutos También se ha observado un aumento de la fosforilación de JAK2 en músculo esquelético
humano inmediatamente después de un ejercicio de intensidad moderada (30 minutos de biciceta al 70% del VO2max)

Las proteínas ERK son componentes de la cascada de señalización Ras/Raf/MAPK y son activadas por numerosos
estímulos, incluyendo la leptina.

A pesar de que la parte más distal de OB-R no es necesaria para la señalización por MAPK, se ha demostrado que se
requiere la porción intracelular intacta de la isoforma larga para obtener la máxima activación de la vía. Este fenómeno, se
debe a que la leptina es capaz de inducir la activación de ERK a través de dos vías diferentes.

 Una vía modulada indirectamente por OB-R en la cual JAK2 una vez activa fosforila a ERK y
  otra mediada directamente por el receptor en la cual se produce la interacción de la fosfatasa de tirosina SHP-2
con la Y985 (previamente fosforilada por JAK2) del OB-Rb, produciéndose en última instancia la activación de
ERK a través de Grb-2

ERK, una vez activada por cualquiera de las dos vías, es capaz de translocarse al núcleo desde el citoplasma para modular
positivamente la expresión de determinados genes diana de la acción de la leptina como son c-fos y egr-1, los cuales
participan en proliferación celular y diferenciación

Requiriendo contacto catalítico con SHP-2, puesto que se ha demostrado que la perdida de las esta fosfatasa bloquea la
fosforilación de ERK inducida por la leptina. Estudios que han demostrado que la leptina es capaz de activar la cascada de
MAPKun ejercicio de resistencia agudo aumentó la fosforilación de ERK en músculo esquelético de ratas

PI3K

En lo que se refiere a la leptina, actualmente sabemos que la hormona es capaz de actuar sobre algunos componentes de la
cascada de señalización activada por insulina, como por ejemplo IRS y PI3K, a través de OB-R. El mecanismo por medio del
cual la leptina activa a PI3K ocurre a través de JAK2, la cual una vez activa es capaz de fosforilar a IRS, permitiendo en última
instancia la activación de PI3K. la leptina imita los efectos de la insulina en el transporte de glucosa y en la síntesis de
glucógeno a través de la vía de señalización de PI3K en los miotúbulos C2C12
la activación de PI3K por la leptina se produce a través del sustrato IRS-2
estudios han demostrado la regulación de PI3K por leptina en el hipotálamo, observando que se producía una rápida
activación de la enzima, alcanzando los niveles máximos de activación dentro de los primeros 30 minutos
AMPK (5’-AMP-Activated Protein Kinase)

La AMPK es una enzima heterotrimérica compuesta por una subunidad catalítica dos subunidades reguladoras (β y γ ).
Estudios han demostrado que AMPKα2 desarrollan obesidad y diabetes tipo 2

la actividad de la AMPK depende principalmente de la fosforilación de la treonina 172 en el asa de activación de la

subunidad α por la quinasa LKB1 antes llamada quinasa de AMPK.

La LKB1 también se activa por AMP Los ratones transgénicos que carecen de LKB1 tienen una muy escasa actividad
AMPKα2 .

Además, también se ha demostrado que el AMP es incapaz de activar a la AMPK en ausencia de LKB1. La AMPK es
activada por tanto, ante cualquier estrés celular que produzca un incremento del ratio AMP/ATP

el AMPK controla el estatus energético de las células

La principal función de la AMPK actuando como un “sensor de combustible en el músculo esquelético estimulando la
oxidación de ácidos grasos al fosforilar a la ACC (Acetil CoenzimaA Carboxilasa) que al ser fosforilada esta pierde su
actividad enzimática.

La ACC fosforilada queda inactivada y deja de producir malonil-CoA. El malonilCoA es un inhibidor alostérico de la actividad
CPTI (Carnitina Palmitoiltransferasa I), responsable del transporte de ácidos grasos de cadena larga al interior de las
mitocondrias

los efectos de la leptina sobre esta importante vía de señalización, leptina incrementa la fosforilación de la AMPKα2 en
músculo esquelético, efecto que es más acusado en las fibras de contracción lenta y que depende de la unión de la leptina
al receptor OB-Rb

la leptina induce un aumento del tono simpático de tal manera que la liberación de noradrenalina por las terminaciones
nerviosas de la pared vascular de las arteriolas musculares determina, a través de receptores alfa-adrenérgicos de las fibras
musculares, un aumento tardío de la actividad AMPK. La activación alfa-adrenérgica de la AMPK está mediada por receptores
acoplados a proteínas G (Gq)

En la obesidad hay una sobre expresión de leptina dando niveles permanentemente elevados de la hormona leptina
produciendo activación crónica de la AMPK en las fibras musculares lenta

Por lo tanto, la leptina disminuye la actividad de los factores de trascripción lipogénicos, principalmente PPAR γ2 y, en el
hepatocito, la proteína transportadora del elemento regulador de esteroles SREBP-1c. De esta manera, induce una
disminución en la expresión de las enzimas lipogénicas acetil CoA carboxilasa (ACC) y la sintetasa de ácidos grasos (FAS)
incrementando la expresión de enzimas clave en la oxidación de los ácidos grasos como la acil CoA oxidasa (ACO) y la
carnitin-palmitoil transferasa (CPT-1), especialmente en el adipocito. Al mismo tiempo, la leptina incrementa la actividad de
la AMP-kinasa (AMPK) cuya acción es bloquear la formación de ACC. Este es el paso clave de su efecto antiesteatósico
(La esteatosis es la manera en que el hígado se adapta al exceso de ácidos grasos libres; bajo un estrés funcional grave
las mitocondrias de los hepatocitos se recargan de ácidos grasos, ya que su capacidad para incrementar su oxidación es
limitada en condiciones de vida normal en los seres humanos. )

Al bloquear ACC, bloquea al mismo tiempo la formación de malonil CoA. El malonil CoA es necesario en el primer paso de
la síntesis de triglicéridos y ácidos grasos . Si la expresión de malonil CoA es inhibida, se desinhibe a su vez la expresión
de la enzima CPT-1, provocando de esta manera una adecuada oxidación mitocondrial de ácidos grasos.
La leptina incrementa también la expresión intracelular del coactivador-1α de PPARγ (PGC-1α), incrementando de esta
manera la actividad enzimática mitocondrial para la oxidación de ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial

Cuando existe resistencia a la leptina, la AMPK no ejerce su inhibición sobre ACC, con lo que se sobreexpresa la enzima
malonil CoA y se incrementa la síntesis de triglicéridos y ácidos grasos, bloqueándose simultáneamente su oxidación al
inhibir a la CPT-1

la obesidad común poligénica en los seres humanos, y que se caracteriza por un exceso de ácidos grasos circulantes,
hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia, son los componentes
claves en la patogénesis del Síndrome Metabólico. La acumulación de lípidos en el interior de la célula beta pancreática, del
músculo esquelético y el hepatocito son al parecer los detonantes en inducir resistencia a la insulina periférica y hepática, y
en propiciar una secreción de insulina inadecuada

la lipotoxicidad, que implica que la diabesidad es causada por una acumulación de triglicéridos y ácidos grasos de cadena
larga en el interior de tejidos claves (páncreas, músculo, hígado). Esta esteatosis parece ser revertida o prevenida por una
apropiada señalización de la leptina a nivel de su receptor36. La activación alostérica de AMPK con un análogo de adenosina
denominado AICAR, ha demostrado producir completos beneficios metabólicos que principalmente incluyen la inhibición de
la producción hepática de glucosa y un aumento en la captación de glucosa muscular37. Dos compuestos clasificados como
inhibidores de la sintetasa de ácidos grasos (FAS) denominados cerulenin y el compuesto sintetico C75 causaron significativa
perdida de peso e inhibición del apetito al administrarlos a roedores tanto por vía sistémica como por vía
intracerebroventricular. Se pudo observar que C75 en especial inhibió la señal profágica del neuropéptido Y (NPY) en el
hipotálamo, actuando de manera independiente a las acciones de la leptina, al parecer por mecanismos relacionados con la
malonil-coenzima A38. Un aspecto sobresaliente de estos recientes conceptos en genética y biología molecular de la
liporregulación ha derivado en esclarecer el exacto objetivo molecular de la ampliamente utilizada metformina. Todo parece
indicar que el mecanismo de acción por el que la metformina inhibe la producción hepática de glucosa y atenúa la esteatosis
hepática es precisamente activando la AMPK

PPARy: . Esta expresión disminuida incluyó los factores de transcripción C/EBPα, SREBP1 y PPARγ, y los genes involucrados
en el metabolismo lipídico, teniendo entre los mas importantes los que expresan glicerol 3-fosfato deshidrogenasa, sintetasa
de ácidos grasos y el gen que expresa el receptor adrenérgico α3

PGC1α es un coactivador transcripcional que es un inductor central de la biogénesis mitocondrial en las células, El
metabolismo oxidativo elevado asociado con una mayor actividad de PGC1α podría estar acompañado por un aumento en
las especies de oxígeno reactivo (ROS) que se generan principalmente por las mitocondrias

La carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-1) es una enzima mitocondrial. En el músculo y otros tejidos no hepáticos, CPT1 está
asociada con la membrana mitocondrial interna. La CPTI media el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de
la membrana, uniéndolos a moléculas de carnitina. Este enzima puede ser inhibido por malonil-CoA.
 Principales vías de señalización de la leptina.
El receptor de leptina es una proteína de membrana homologa al receptor de la familia de las citoquinas clase 1. Existen
diferentes isoformas del receptor generadas por un proceso de corte y empalme alternativo o procesamiento postraduc-
cional18. La unión de la leptina a la forma larga de su receptor en el hipotálamo promueve la dimerización del receptor de
leptina, que activa a quinasas llamadas JAK2 que promueven su autofosforilación y la fosforilación de residuos de tirosina
en LEPR (receptor de leptina).
Esto conduce a la activación de factores de transcripción (STAT3), que se dimerizan y se translocan al núcleo promoviendo
la expresión de péptidos anorexigénicos ( reduce la ingesta de alimentos)
Sino se da la transcripción de genes reguladores de leptina entonces se estaría dando la transcripción de SOCS3 que
induce a hiperfagia. Llamado retroalimentación negativa mediada por SOCS3
En este sentido, tanto el ratón deficiente en STAT3 como el ratón mutado en el residuo Tyrll38 de LEPR, lugar clave para
la interacción con STAT3, resultan en obesidad e hiperfagia porque perdería la sensación de saciedad.
SOC 3 supresor de señalización de citocinas e inhibidor del factor nuclear kappa-B cinasa subunidad beta o épsilon ( Ikbkb
/ Ikbke )
La terminación de la señalización es inducida por factores (por ejemplo, SOCS3 y PTP1B), posiblemente a través de la
acción de JAK2.
De forma interesante, la haploinsuficiencia o deficiencia genética de factores de terminación de la señal de leptina generan
ratones con hipersensibilización a la leptina y resistencia a la obesidad inducida por dieta.

Cuando se da la resistencia a la leptina trae como consecuencia a la alteración del control del peso corporal y al incremento
del metabolismo basal. La resistencia a la hormona se puede producir tanto a nivel hipotalámico (resistencia central) como
en tejidos extraneurales (resistencia periférica) En ambos casos, la resistencia a la hormona puede deberse a una
regulación negativa y/o a una desensibilización de OB-R, además de a otros mecanismos.

Estudios han demostrado que la señalización de leptina mediada por OBRb está sometida a un sistema de control de
retroalimentación negativa regulado por las proteínas SOCS y que cuando los niveles de leptina están elevados en sangre,
la leptina hormona induce la expresión génica de SOCS3 a través de STAT3

El SOCS3 es capaz de interaccionar con el residuo fosforilado Y985 de OB-Rb (receptor de leptina) y con JAK2 bloqueando
la señalización activada por leptina (inhibir la fosforilación en residuos de tirosina de OB-R)

técnicas de ARN de interferencias incrementan la fosforilación de JAK2 y de STAT3 inhibiendo la expresión de SOCS3,
estudio demostraron que el bloqueo de la expresión de SOCS3 no sólo incrementaba en gran medida la fosforilación de
ERK ( proteína quinasa regulada por señales extracelulares). La presencia de SOCS3 explica porque en una condición
patológica como es la obesidad donde los niveles circulantes de leptina están permanentemente elevados, la hormona es
incapaz de inducir un descenso del peso corporal

Otra ruta de señalización activada por la leptina es la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K), en la que se induce la fosforilación
de residuos de tirosina en el sustrato del receptor insulínico 2 (IRS2) mediante JAK2, que a su vez fosforilan y activan PI3K.

Un ejemplo de la importancia de esta ruta es la anulación genética de IRS2 en el ratón, que conduce a obesidad e
hiperfagia. Adicionalmente, SH2B es una proteína citosólica que simultáneamente se une a JAK2 e IRS2, promoviendo la
activación de la ruta PI3K.

El ratón deficiente en este gen desarrolla resistencia a la insulina y a la leptina, así como hiperfagia y obesidad.

La ruta PI3K es también activada por la unión de la insulina a su receptor, lo que supone un punto de confluencia entre la
señalización de estas dos hormonas relacionadas estrechamente con la homeostasis energética
AMPK: proteína quinasa activada por AMP