Persistencia de Helicobacter pylori : biología y enfermedad

Martin J. Blaser 1 y John C. Atherton 2

Abstracto

Helicobacter pylori son bacterias que han coevolucionado con humanos para ser
transmitidas de persona a persona y colonizar persistentemente el
estómago. Su estructura de población es un modelo para la ecología de la
microbiota indígena. Un equilibrio bien coreografiado entre los efectores
bacterianos y las respuestas del huésped permite la persistencia microbiana y la
salud del huésped, pero confiere el riesgo de enfermedades graves, incluidas la
ulceración péptica y la neoplasia gástrica.

Las dos características distintivas de la interacción entre Helicobacter pylori y los

humanos son su persistencia durante la vida del huésped y las respuestas del huésped
a su presencia continua. Este conflicto parece paradójico, pero tanto los microbios
como el anfitrión se adaptan al otro en la forma de un equilibrio dinámico de larga data
( 1 , S1 [http://www.jci.org/cgi/content/full/113/3] / 321 / DC1] ). Nuestra
comprensión de los fenómenos subyacentes a estas interacciones está creciendo. Las
relaciones son importantes, tanto por el papel principal de H. pylori en la promoción
del riesgo de enfermedad por úlcera péptica ( 2 ) como por el adenocarcinoma de
estómago no cardiaco (3 ), y debido a la evidencia emergente de que la colonización
de H. pylori gástricotiene un papel protector en relación con la enfermedad de reflujo
gastroesofágico grave y sus secuelas, el esófago de Barrett y el adenocarcinoma de
esófago (revisado en la referencia 4 ). Nuevos estudios sugieren otros impactos
importantes de la colonización por H. pylori en la fisiología humana ( 5 ,6 ).

Ahora presentamos un modelo general para esta interacción host-microbial y luego

recurrimos a ejemplos de mecanismos operativos específicos. Aunque H. pylori es
único en la colonización del estómago humano, los principios que rigen la interacción
son paradigmas para comprender tanto el comensalismo como el parasitismo a largo
plazo. Tales ideas ayudan a nuestra comprensión de los procesos de enfermedades tan
diversas como la inflamación crónica, la oncogénesis y la desregulación hormonal y
pueden ser relevantes para los modernos problemas epidémicos como la obesidad y la
diabetes.

Un modelo general de persistencia microbiana del huésped

Mucha evidencia indica que las especies de Helicobacter son la biota indígena de
los estómagos de mamíferos, y que H. pylori es el habitante específico de los
humanos (Figura 1 a), habiendo estado presente durante al menos decenas de
miles de años, y probablemente por mucho más tiempo (7 -9 ). Por lo tanto, se
puede esperar la coevolución del microbio y del huésped, y para H. pylori , hay
evidencia sustancial que respalda esta noción ( 10 ), con implicaciones
importantes.
 Figura 1
Modelos de señalización cruzada entre parásitos obligados y sus anfitriones. ( a ) H. pylori en el
nicho gástrico (antral), que habita la capa de moco luminal que recubre el epitelio. Barra de
escala: 1 μm. ( b ) Modelo 1: un microbio coevolucionado envía señales químicas y físicas (de
contacto) a su anfitrión. Las señales del huésped, incluido el movimiento, la temperatura y las
sustancias químicas (incluidas las moléculas de defensa del huésped), afectan el crecimiento
microbiano. En un nicho local, se puede alcanzar el equilibrio si hay retroalimentación negativa
en la señalización cruzada 1 , S1). Las señales microbianas pueden alterar la selección de
poblaciones crecientes de células huésped (por ejemplo, mediante mecanismos
antiapoptóticos). ( c) Modelo 2: la población microbiana incluye variantes genéticas. Ahora, las
señales de host seleccionan diferentes fenotipos bacterianos y, por lo tanto, genotipos. ( d )
Modelo 3: Debido a la variación y selección en curso, cada microbio se convierte en una
población microbiana de variantes relacionadas. Las señales de cada variante afectan no solo
a las señales del host local, sino también a las que afectan a otras poblaciones
microbianas. Esto está representado por dos poblaciones microbianas distintas, cada una de
las cuales señala al huésped (S 1 , S 2 ) e induce señales de anfitrión específicas (HS 1 ,
HS 2 ). Un número creciente de poblaciones aumenta la complejidad de forma marcada y no
lineal. ( e) Modelo 4: las poblaciones microbianas no son clonales, pero pueden intercambiar
información genética; la selección del huésped, basada en genes microbianos o fragmentos de
genes en lugar de células, determina los equilibrios (dinámicos) entre las poblaciones
microbianas (MP n ). Para las células de H. pylori recombinantes de forma natural y
competentes, el modelo 4 refleja mejor la fluidez de las estructuras de la población durante la
colonización persistente ( 11 , S2, S3). ( f ) Esquema de adaptación a hosts
individuales. Después de H. pyloriadquisición y expansión en un nicho importante, la selección
temprana permite la ocupación de micronículas, donde una mayor selección local determina las
poblaciones predominantes. Tanto la selección local como la selección global determinan la
estructura general de la población y la probabilidad de transferencia de determinados genotipos
a nuevos huéspedes. Las diferencias de recursos locales y las barreras a la difusión de las
células bacterianas permiten el establecimiento de subpoblaciones distintas. Las fluctuaciones
externas, como el tratamiento antibiótico incompleto, pueden cambiar marcadamente la
distribución del genotipo.

La colonización microbiana de un sitio local del huésped afecta el tejido

circundante a través de la ocupación de nichos, la utilización de recursos y la
excreción, todos los cuales pueden considerarse como señales para el huésped
(Figura 1 b). El anfitrión también señala al microbio en forma de presión,
temperatura y entorno químico (incluidas las moléculas de defensa del
huésped). Aunque estas señales podrían descoordinarse, la coevolución implica
un enlace, en el que las señales de una de las partes afectan las señales de la otra
(Figura 1 c). La persistencia microbiana requiere equilibrio, que solo puede
ocurrir cuando hay una retroalimentación negativa (1 , S1). Este modelo simple
constituye la base para comprender la persistencia de H. pylori y la persistencia
microbiana en general. Si la población microbiana incluye cepas diferentes,
como claramente se produce por H. pylori ( 11 , S2, S3), entonces las señales
huésped son fuerzas selectivas (figura 1 c), ya que es esta población microbiana
seleccionada en lugar de la célula individual que es la entidad de señalización
del huésped (figura 1 d). Muchas poblaciones bacterianas no son
completamente clonales, lo que refleja mutaciones puntuales y
recombinación; H. pylories un ejemplo particularmente extremo con una alta
tasa de mutación y una frecuencia de recombinación muy alta ( 12 ,13 ). Por lo
tanto, cada huésped está colonizado no por un solo clon sino por una nube de
organismos estrechamente relacionados (11 ), que se asemeja a las
"cuasiespecies" observadas con virus de ARN persistentes, como la hepatitis C y
el VIH. Esta variación microbiana afecta las señales al host; por ejemplo, dentro
de unapoblación de H. pylori , las células individuales pueden o no expresar
moléculas de interacción con el huésped específicas (por ejemplo, CagA) que
afectan la biología del huésped de una manera dirigida. Las "señales" del
hospedador, que van desde un mayor suministro de nutrientes a través de
efectores inmunes a cambios en el microambiente gástrico, son
diferencialmente selectivas paragenesespecíficos de H. pylori . Por lo tanto, cada
huésped está colonizado por un conjunto de genes bacterianos fluidos, con el
dominio del genotipo determinado por la selección (Figura 1mi). En resumen,
los conceptos de tales poblaciones altamente plásticas sujetas a la selección
específica del hospedador proporcionan modelos para explicar
la persistencia de H. pylori , la presencia de diferentes cepas y variantes de estas
cepas en huéspedes individuales, y la capacidad de H. pylori para colonizar
esencialmente a todos los humanos (Figura 1 f), a pesar de nuestra
heterogeneidad.

Adaptaciones de H. pylori que facilitan la persistencia

Mecanismos de H. pylori para aumentar la diversidad. La notable diversidad de H.

pylori ( 12 , S4) puede verse como una evidencia de una población versátil,
capaz de maximizar la utilización de los recursos en una variedad de nichos y
micronículas y para evitar las limitaciones del huésped. Tales restricciones
incluyen no solo la inmunidad del huésped sino también los cambios en el
desarrollo del epitelio gástrico, la acidez y la disponibilidad de nutrientes. La
generación de diversidad típicamente implica mutaciones endógenas (punto) y
recombinación; H. pylori tiene mecanismos para cada uno (Tabla 1) Las tasas de
mutación no son constantes en las poblaciones bacterianas, pero están sujetas a
señales ambientales, y en poblaciones grandes surge una pequeña proporción
de células que tienen tasas de mutación elevadas (S5). Para H. pylori , se
consideraría que la mayoría de las cepas tienen este fenotipo de hipermutador
( 13 ), lo que favorece la aparición de variantes después de la presión
selectiva. Un buen ejemplo de mutación puntual adaptativa eficiente por H.
pylori es el rápido desarrollo en la población bacteriana de resistencia de alto
nivel a los antibióticos de uso común, como la claritromicina macrólida ( 14 ).
 tabla 1

Mecanismos H. pylori para aumentar la diversidad

Las células de H. pylori también son altamente competentes para la captación de

ADN de otras cepas de H. pylori (S6, S7, S8). El análisis de las secuencias de H.
pylori muestra una fuerte evidencia de recombinación entre las cepas, en la
medida en que los linajes clonales están en gran parte oscurecidos ( 12 ,15 ). Se
produce una recombinación intragenómica sustancial, basada principalmente
en la presencia de secuencias de ADN repetitivas (16 ,17 ). El ADN repetitivo
permite la eliminación y duplicación de alta frecuencia, incluido el
emparejamiento erróneo de cadena deslizante (18 , S9). Sin embargo, debido a
queH. pylori es naturalmente competente, cualquier elemento genético que se
pierda puede recuperarse de los sectores no afectados de la población de esa
cepa o de otra cepa ( 17 , S10). La falta de sistemas de reparación de desajustes
(19 ) puede aumentar la frecuencia de variación aleatoria, pero también puede
facilitar la conversión génica, lo que minimiza la diversidad genómica de los
alelos presentes en copias múltiples (20 ). Por lo tanto, H. pylori puede
maximizar la diversidad de secuencias bajo una fuerte presión selectiva,
mientras mantiene los alelos que son críticos para su estilo de vida.

La introducción de una nueva cepa de H. pylori en un huésped ya colonizado

aumenta la diversidad total en la población, ya que cada uno se asemeja a una
cuasiespecie; sin embargo, la transformación de una cepa por la otra reduce la
diversidad. Todas las cepas de H. pylori contienen múltiples sistemas de
restricción y modificación, pero rara vez dos tienen el mismo complemento
( 21 , S11). Por lo tanto, existen barreras de restricción a la transformación, una
propiedad que puede maximizar la coexistencia de conjuntos de genes
paralelos, al ralentizar el intercambio genético (S12). La selección local también
puede aumentar la diversidad genética dentro de un estómago individual; las
micronículas gástricas separadas probablemente estén colonizadas por
subpoblaciones que tienen atributos particulares para maximizar la aptitud, por
ejemplo, la especificidad del ligando para los receptores locales (22 ,23 , S13).

Dominio de interacción humana 1: isla cag. En 1989, se identificó un gen de H.

pylori específico de cepa , cagA ( 24 ), que ahora se ha reconocido como un
marcador de cepas que confieren un mayor riesgo de enfermedad de úlcera
péptica (25 ,26 ) y cáncer gástrico (27 , S14). No se conocen homólogos
para cagAen otrasespecies de Helicobacter o en otras bacterias, lo que sugiere
que refleja un gen específico gástrico humano. cagA (S15, S16) es un marcador
para laisla de35 a 40 kb de cag (patogenicidad) que está flanqueada por 39 pb
de repeticiones directas de ADN (S17, S18). Las cepas sin isla poseen una copia
única de la secuencia de 39 pb, en un gen conservado (glutamato racemasa
[ glr ]), y mediante la transformación toda la isla puede restaurarse o perderse
( 28 ). Cepas de H. pylori con cag parcial también se han identificado islas, y la
variación en el tamaño de la isla y el genotipo dentro de los hospedadores
individuales está bien descrita (S3, S19, S20).

La isla contiene genes que codifican un sistema de secreción tipo IV, que en
otras bacterias inyectan macromoléculas (es decir, ADN y proteínas, como la
toxina pertussis) en las células huésped ( 29 ). Un sustrato para el sistema tipo
IV en H. pylori es el producto cagA ( 30 ,31 , S21-S23), que se inyecta en las
células epiteliales, tanto in vitro (30 ,31 , S22, S23) e in vivo (32 ) (Figura 2 ). En
muchas cepas, la proteína CagA contiene sitios de fosforilación de tirosina
(30 ,31 ,33 , S21-S23) que son reconocidos por la célula huésped Src cinasa
(34 ). Una vez fosforilada, CagA interactúa con SHP-2, una tirosina fosfatasa
(35 ), que afecta la propagación, la migración y la adhesión de las células
epiteliales (32 ). Este fenómeno puede evaluarse in vitro mediante un cambio en
la morfología de las células epiteliales hacia el fenotipo diseminado o "colibrí"
(31 ).

Figura 2

Interacción CagA con células epiteliales. Las células de H. pylori con islas
de cagintactas , que incluyen un sistema activo de secreción tipo IV, poseen un pilus
compuesto de proteína CagY. El producto cagA se inyecta en el citoplasma de la célula
huésped, donde los residuos de tirosina (Y) cercanos a su extremo COOH se
fosforilan. La fosfotirosina-CagA interactúa con varias rutas principales de
transducción de señales en la célula huésped ( 40 , S113), afectando a fenotipos que
incluyen morfología celular, proliferación y apoptosis (ver texto). ERK, quinasa
regulada por señal extracelular; PTPasa, proteína-tirosina fosfatasa; P, fosfato.

La proteína CagA inyectada también interactúa con Grb2 y activa la vía Ras /
MEK / ERK, lo que conduce a los fenotipos de dispersión celular (en células
AGS) y proliferación (en células MDCK) ( 36 ). CagA fosforilada con tirosina se
une y activa la quinasa Src C-terminal (Csk) a través de su dominio SH2, que a su
vez inactiva la familia Src de proteína-tirosina quinasas. Dado que esta
señalización puede inducir apoptosis, la vía de Csk puede atenuar las otras
interacciones de CagA (37 ). Al inactivar la Src, la CagA tirosina-fosforilada
induce la desfosforilación de cortactina, que luego se colocaliza con actina
filamentosa (F-actina), en la punta y la base de las protuberancias del colibrí
(38 ). Por lo tanto, laproteína CagA de H. pylori interactúa con varias de las
principales vías de transducción de señales presentes en las células
epiteliales. Las células de H. pylori con laisla de cag eliminada tienen una
interacción notablemente pequeña con células AGS en cultivo de tejidos
( 39 ); por el contrario, elaparato de cag promueve vías antiapoptóticas, que
pueden ayudar a la persistencia al ralentizar el recambio de las células
epiteliales a las que están unidas.

Existe una amplia variación de H. pylori en esta importante modalidad

interactiva; la clonalidad y la falta de ella implican presiones importantes,
aunque diferentes, selectivas. En cepas individuales, partes de la isla de cag ,
incluyendo cagA , pueden ser eliminadas (S3, S19, S20); cagA en sí muestra
variación filogeográfica con genotipos oriental, occidental e híbrido (S24). Las
secuencias de ADN que codifican los motivos de fosforilación de tirosina son
variables en número y flanqueadas por elementos repetitivos, lo que permite su
eliminación o duplicación, lo que afecta el fenotipo de la proteína CagA
inyectada ( 33 ). Por lo tanto, H. pylorilas poblaciones poseen extensos
repertorios que permiten la variación de los fenotipos de Cag en respuesta a
huéspedes particulares, micronículas dentro de estos hospedadores, o
circunstancias ambientales cambiantes. Sin embargo, las respuestas de
anticuerpos a CagA permanecen relativamente constantes durante al menos 20
años ( 40 ) en un huésped individual, lo que implica una estabilidad general en
la relación interactiva, mejor representada en la Figura 1 e.

Dominio de interacción humana 2: vacA. Los sobrenadantes de cultivo de

algunas cepas de H. pylori liberan una proteína multimérica de formación de
poros de alto peso molecular, VacA, que causa una vacuolación masiva en las
líneas celulares epiteliales ( 41 , S25). Al igual que con cagA , no existen
homólogos cercanos de vacA en otras especies de Helicobacter o en otras
bacterias ( 42 , S26-S28), lo que sugiere su importancia en la relación específica
de H. pylori con el estómago humano. Sin embargo, a diferencia de cagA , vacA se
conserva entre todos los H. pylori cepas , aunque existe polimorfismo
significativa (43 ). Losalelos vacA poseen uno de los dos tipos de región de señal,
s1 o s2, y una de las dos regiones centrales, m1 o m2, que se produce en todas
las combinaciones posibles (figura 3 ). La investigación se ha centrado en el tipo
más interactivo (vacuolating), s1 / m1.
 figura 3

Polimorfismo y función de VacA. ( a ) Polimorfismo de VacA. El gen, vacA , es un mosaico

polimórfico con dos posibles regiones de señal, s1 y s2, y dos posibles regiones medias,
m1 y m2. La proteína traducida es un autotransportador con procesamiento N y C
terminal durante la secreción bacteriana. La región de señal s1 está completamente
activa, pero la región s2 codifica una proteína con un sitio de escisión señal-péptido
diferente, dando como resultado una extensión N-terminal corta a la toxina madura que
bloquea la actividad vacuoladora y atenúa la actividad formadora de poros. La región
media codifica un sitio de unión celular, pero el tipo m2 se une y vacuola menos líneas
celulares in vitro. ( b) VacA actividades biológicas. La VacA secretada forma monómeros y
oligómeros; la forma monomérica se une a las células epiteliales tanto inespecíficamente
como a través de la unión específica del receptor, por ejemplo, a Ptprz, que puede
modular la señalización celular. La VacA unida a la membrana forma poros. Después de la
endocitosis VacA, se forman vacuolas grandes, pero, aunque son marcadas in vitro,
raramente se ven in vivo. VacA también induce la apoptosis, en parte al formar poros en
las membranas mitocondriales, lo que permite el citocromo c (Cyt c) salida. Aunque la
presencia de VacA citoplásmica está implícita en lugar de demostrada, los experimentos
con dos híbridos de levadura muestran un potencial de unión específica a los objetivos
citosólicos, incluidas las proteínas del citoesqueleto, en consonancia con los efectos
observados del citoesqueleto. Finalmente, VacA tiene efectos supresores sobre la función
de las células inmunitarias. La importancia relativa de estos efectos sobre la persistencia
de H. pylori y la interacción del huésped sigue sin estar clara.

VacA tiene varios efectos específicos que pueden contribuir a la persistencia

de H. pylori en el nicho gástrico. En primer lugar, forma poros en las membranas
de las células epiteliales, lo que permite la salida de aniones y urea ( 44 ,45 , S29,
S30). Esto es importante ya que la hidrólisis de la urea, catalizada por laureasa
de H. pylori , protege contra la acidez gástrica (S31). VacA también induce el
aflojamiento de las uniones epiteliales herméticas, lo que permite que los
nutrientes atraviesen la barrera de la mucosa delnicho luminal gástrico de H.
pylori ( 46 , S32). Trabajos recientes in vitro sugieren que VacA puede ayudar
a la persistencia de H. pylori mediante inmunosupresión específica. VacA
bloquea la maduración del fagosoma en macrófagos ( 47 ), inhibe
selectivamente la presentación del antígeno en las células T (48 , S33), bloquea
la proliferación de células T y regula negativamente los efectos de Th1 al
interactuar con calcineurina para bloquear la señalización (49 ). Además de
estas acciones que pueden beneficiar lapersistencia de H. pylori , VacA también
tiene efectos directos de daño celular in vitro, induciendo cambios en el
citoesqueleto, apoptosis y supresión de la proliferación y migración de las
células epiteliales ( 50 -52 , S34, S35), así como vacuolación celular. No se sabe
si estos efectos están relacionados in vivo, pero el daño celular podría ayudar al
suministro de nutrientes desde la mucosa gástrica.

¿Qué efectos in vitro de VacA son más importantes para la persistencia de H.

pylori in vivo no está claro, y los modelos animales no han aclarado esto. En
lechones, jerbos y ratones, las cepas VacA-null persisten sin desventaja aparente
(S36-S38), aunque en experimentos de competición en ratones, los mutantes
VacA-null colonizan menos bien que sus padres VacA de tipo salvaje (S38). Sin
+

embargo, los modelos animales han demostrado ser útiles para caracterizar los
efectos dañinos de VacA. Aunque la VacA no es necesaria para la formación de
úlceras gástricas, en jerbos mongoles colonizados por H. pylori su presencia
aumenta el riesgo ( 53 ). Los ratones a los que se administra VacA desarrollan
oralmente úlceras gástricas (54 , S28), pero los ratones deficientes en el
receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo Z, polipéptido 1 (Ptprz ratones) no
-/-

( 54 ). Ptprz es uno de varios supuestos receptores celulares VacA, y la

activación inducida por VacA aumenta la fosforilación de la tirosina del receptor
acoplado a la proteína G quinasa interactor 1 (Git1), lo que conduce finalmente
al desprendimiento de células epiteliales (54 ). La VacA también puede tener
efectos importantes sobre las células no epiteliales: en ratas, solo
lascepasVacA inducen fugas macromoleculares de la microcirculación gástrica
+

(S39).

Las cepas de H. pylori con diferentes formas de vacuna exhiben fenotipos

variados y tienen asociaciones particulares con enfermedades gastro-
duodenales. La región de señal vacA codifica el péptido señal y el extremo N-
terminal de la toxina VacA procesada: el tipo s1 VacA es completamente activo,
pero el tipo s2 tiene una extensión corta N-terminal que bloquea la formación
de vacuolas ( 55 ,56 ) y atenúa la formación de poros en membranas
eucarióticas (S40). Las cepas vacA s2 rara vez se aíslan de pacientes con úlceras
pépticas o adenocarcinoma gástrico ( 43 ,57 , S41, S42). La región media
de vacA codifica parte del dominio de unión de la célula toxina. Las formas s1 /
m2 de VacA se unen y vacuolan un rango de células más estrecho que las formas
s1 / m1 e inducen menos daño, aunque también actúan como poros de
membrana eficientes y aumentan la permeabilidad paracelular ( 56 , S30, S32,
S43). vacA s1 / m1 cepas están más estrechamente asociadas con carcinoma
gástrico ( 58 ,59 , S44). La persistencia natural de distintas formas polimórficas
de vacA en diversas poblaciones humanas implica que cada una ofrece una
ventaja de supervivencia. Las formas particulares de VacA inducen
potencialmente diferentes niveles deinteracción H. pylori -host encaja bien con
el modelo general en el que las cepas menos interactivas causan una lesión y
enfermedad tisular disminuida, y las cepas altamente interactivas, a la vez que
se benefician de su interacción, son más propensas a afectar su nicho y así
lesionar a su anfitrión.

Interacción entre los dominios que interactúan. La isla cag y la vacA están muy
separadas en el cromosoma H. pylori ( 19 ,60 ), sin embargo, existe un fuerte
vínculo estadístico entre el genotipo s1 de vacA y la presencia de laisla cag ( 43 ,
S24); de manera similar, el genotipo s2 se asocia con la falta de laisla
de cag (43 ). Aunque estos fenómenos pueden reflejar los efectos fundadores, la
panmixis de H. pylori ( 12 ) sugiere una selección para las relaciones
sesgadas. Esta no es una interdependencia simple de la función: en
unacepa cag / vacA s1 / m1, lamutagénesis de cag no suprime la actividad de
+

citotoxina vacuolizante, ni la interrupción de vacA suprime la cag fenotipo

+

( 29 ,31 ,39 , S45, S46). Sin embargo, hay sutiles efectos cuantitativos:
ladisrupción de vacA reduce ligeramente la fosforilación temprana de la tirosina
de CagA durante la interacción de las células epiteliales, mientras que, en
contraste, ladisrupción de la cag aumenta ligeramente la vacuolación inducida
por VacA ( 61 ). Un contribuyente a estos efectos puede ser la colocalización en
las balsas lipídicas de Git1 / Cat1 fosforilado en tirosina (moléculas de sustrato
de la fosfatasa del receptor VacA Ptprz) y CagA fosforilada en tirosina (61 ).

Las interacciones menores entre los efectos inducidos por CagA y VacA sobre
las células epiteliales es poco probable que expliquen su estrecha vinculación
en H. pylori . Una hipótesis alternativa es que VacA selecciona una isla
de cag funcional , ya que la inmunosupresión inducida por VacA podría no
permitir una nutrición adecuada de la población de H. pylori (Figura 1 ). El
efecto de las cepas cag en el debilitamiento de las uniones estrechas epiteliales
+

( 62 ) puede mejorar el flujo de nutrientes a las bacterias y permitir una mejor

administración de VacA a la mucosa. Para las cepas s2 menos potentes, esta
selección sería menos sustancial y podría ser contrarrestada por los costos
fenotípicos de mantener el cagisla. Cualesquiera que sean los verdaderos
beneficios selectivos VacA y cag oferta entre sí, en condiciones con múltiples
cepas colonizar hosts individuales, cada combinación genotípica mayor
( cag / vacA s1 o cag / vacA s2) podría ocupar un nicho fisiológico
+ -

relativamente exclusivo. Los eventos de recombinación que mezclan los loci se

seleccionarán contra. Con la disminución de las multiplicidades
de la colonización por H. pylori ( 7 ), la diversidad de la cepa (y el genotipo)
dentro de un hospedador se reduciría, disminuyendo la base de recursos para la
población en general. Por lo tanto, una vez que H. pylori la transmisión dentro
de una población humana disminuye, la disminución puede acelerarse debido a
la disminución de la vitalidad de las poblaciones bacterianas colonizadoras en
huéspedes individuales.

Evasión y manipulación inmune por H. pylori. Si un microbio persiste en un

huésped vertebrado, su mayor desafío es evitar la eliminación por el sistema
inmune. La colonización transitoria de H. pylori ha sido documentada tanto en
primates como en humanos ( 63 ,64 , S47), lo que implica que la persistencia no
sigue inevitablemente la adquisición. La carrera entre la adaptación de H.
pylori a un huésped específico (Figura 1 ) y el desarrollo de inmunidad efectiva
también implica la viabilidad del desarrollo de la vacuna. Sin embargo,
generalmente, después de la adquisición de H. pylori , hay un rápido
reconocimiento del huésped en forma de respuestas inmunitarias tanto innatas
como adquiridas, incluida la generación de anticuerpos locales y sistémicos
específicos ( 65 , S48-S51). Una vez que se establece la cronicidad, la
estimulación inmune parece notablemente constante; por ejemplo, los títulos de
anticuerpos permanecen estables durante más de 20 años (40 ), consistente con
un modelo de equilibrio dinámico (Figura 1 ). La ubicuidad y la duración del
reconocimiento del huésped de H. pylori y, sin embargo, la colonización de por
vida de la bacteria demuestran la efectividad delas estrategiasde H. pylori para
evadir la inmunidad del huésped. El primer paso importante es sobrevivir sin
invasión de tejido (Tabla 2 ), y la mayor parte de lascélulasde H. pylori , si no
todas (Figura 1 a), reside en la luz gástrica (66 , S52) fuera del alcance de la
mayoría de los mecanismos efectores y de reconocimiento inmunitario del
huésped (S48, S52, S53). Sin embargo, incluso en este nicho, algunascélulas
de H. pylori establecen un contacto íntimo con el epitelio superficial (S52, S54),
algunasproteínas de H. pylori cruzan la barrera epitelial ( 67 ) y se activan los
sistemas inmunes innato y adquirido (65 , S48-S50). Aunque no puede evitar
por completo la activación inmune, H. pylori ha desarrollado mecanismos para
reducir el reconocimiento por los sensores inmunes, regular a la baja las células
inmunes y escapar de los efectores inmunes.

Tabla 2

Evasión inmunitaria por H. pylori

El reconocimiento del sistema inmune innato de microorganismos involucra

receptores Toll-like (TLR) que discriminan patrones moleculares asociados a
patógenos (S55). La estimulación TLR desencadena la señalización
proinflamatoria a través de la activación de NF-κB, y H. pylori ha evolucionado
para minimizar dicha estimulación. TLR5 reconoce flagelos bacterianos como
los de Salmonella typhimurium pero no es estimulado por H. pylori flagella
(S56). TLR9 reconoce el ADN en gran parte no metilado de la mayoría de las
bacterias (S57), pero el ADN de H. pylori altamente metilado probablemente
minimiza el reconocimiento (S11). H. pylori LPS es anérgico comparado con el
de otras bacterias entéricas debido a modificaciones en el núcleo del lípido A
(S58-S61), y mientras estimula al macrófago TLR4 (68 , S61), no estimula el
TLR4 epitelial gástrico (69 ). Aunque H. pylori está relativamente camuflado de
los sensores inmunes innatos en las superficies celulares,
lascepas cag estimulan la activación de NF-κB en las células epiteliales ( 70 ,
+

S62), aparentemente a través del reconocimiento por Nod1 (S63), una molécula
innata de reconocimiento de patógenos intracelulares que detecta componentes
solubles del peptidoglicano bacteriano (71 ). Cómo dichos componentes se
administran al citoplasma epitelial por elsistema de secreción de tipo IV
codificadopor cag no está claro, pero la expresión de citoquina proinflamatoria
inducida por NF-κB es un estímulo importante y continuo para la infiltración de
células inflamatorias y por lo tanto a la patogénesis (65 , S49 )

H. pylori también activa el sistema inmune adquirido, como lo indica el

reconocimiento humoral y celular de sus antígenos ( 72 , S48, S50, S53), aunque
ha evolucionado para disminuir significativamente la regulación y evitar los
efectores inmunes adquiridos. El reconocimiento por el sistema inmune
adquirido requiere la presentación de antígenos, y H. pylori interfiere tanto con
la captación como con el procesamiento de los antígenos, parcialmente a través
de un efecto VacA ( 48 ). H. pylori también suprime la proliferación y activación
de las células T e induce la apoptosis selectiva de las células T, de nuevo
parcialmente a través de efectos VacA específicos sobre la señalización ( 49 ,73 ,
S64-S66). Evita las respuestas adaptativas del huésped mediante el mimetismo
de los antígenos gástricos epiteliales fucosilados (Lewis) (74 , S67), y por la
variación antigénica de las proteínas de superficie que incluyen una molécula de
pilus crítica, CagY (75 ). Como esta variación antigénica de alta frecuencia se
produce a través de la mutación (por lo general, se produce un desajuste de la
cadena deslizante) y la recombinación intragenómica entre secuencias
homólogas (19 ,23 , S9, S68), estos mecanismos genéticos son importantes
contribuyentes a la evasión inmune. Finalmente, H. pylori también puede
suprimir mecanismos inmunes menos específicos como la fagocitosis
( 47 ,76 ). No se han establecido las contribuciones relativas de las diferentes
estrategias de manipulación y evasión del huésped a la persistencia de H. pylori ,
posiblemente difieren en los huéspedes individuales, pero la existencia de estos
mecanismos variados implica que la vigilancia inmune de la luz gástrica es
poderosa, y que la supervivencia bacteriana requiere su subversión.

Respuestas del huésped a H. pylori y su papel en la enfermedad

La respuesta inmune a H. pylori y su importancia en la patogenia. A pesar de los

mecanismos que H. pyloriha desarrollado para evitar y regular negativamente la
respuesta inmune del huésped, se produce una activación inmune sustancial
después de la infección por H. pylori . Esto se manifiesta por la señalización
continua de las citoquinas de las células epiteliales y la infiltración de la mucosa
gástrica por neutrófilos, macrófagos y linfocitos, todos los cuales son más
pronunciados en la colonización con una cepa cag ( 25,65 ,77 , S69). Existe una
+

respuesta inmune adquirida específica pronunciada, que incluye la generación

de anticuerpos y células T efectoras, y aunque esto incluye tanto un componente
Th1 como un Th2, los perfiles de citoquinas en la mucosa implican un
predominio Th1 (72 , S50). Esto es inusual para las bacterias extracelulares
productoras de toxinas, que generalmente se encuentran con la activación de las
células B y la producción de anticuerpos de alto nivel (respuestas Th2). Sin
embargo, los estudios en ratones sugieren que la respuesta Th1 predominante
es apropiada para controlar H. pylori : ladensidad de colonización
deHelicobacter es menor en ratones con respuestas Th1 predominantes, ya sean
genéticamente programadas o manipuladas por infección experimental con
helmintos ( 78 ,79 , S70, S71).

A pesar de su aparente propiedad, la respuesta inmune, y en particular su

componente Th1, es un factor principal en la patogénesis asociada a H.
pylori- ( 78 ,80 ,81 , S70). Los ratones con una respuesta Th1 predominante
desarrollan más inflamación gástrica durante lacolonización
por Helicobacter que aquellos con una respuesta Th2 ( 79 ,79 ,81 , S70, S71). Los
experimentos que usan transferencia de células T entre ratones muestran que
estos efectos dependen de las células Th1 (78 ). La inflamación gástrica y los
cambios atróficos se anulan en ausencia de la citoquina Th1, IFN-γ (81 , S70) y
se inducen mediante infusión de IFN-γ, incluso sin Helicobacter (S72). En
humanos, la ulceración péptica es rara durante la supresión inmune con
ciclosporina A (S73) y embarazo (S74), un estado predominante de Th2. Una
hipótesis es que la relativa escasez de la enfermedad asociada a H. pylori en
África a pesar de la altaprevalencia de H. pylori (el "enigma africano") puede
deberse a las respuestas predominantes de Th2 aH. pylori entre los africanos
negros. Estas respuestas pueden ser inducidas por infección endémica por
helmintos ( 79 ) o pueden reflejar una predisposición genética seleccionada por
malaria (82 ).

La importancia de la heterogeneidad en las respuestas inmunes entre las

poblaciones humanas y los individuos se demuestra aún más por la
contribución de polimorfismos de citoquinas al riesgo de enfermedad. Los
polimorfismos que aumentan la respuesta de IL-1β a H. pylori se asocian con un
mayor riesgo de desarrollar atrofia gástrica, hipoclorhidria y adenocarcinoma
( 83 -85 , S14, S75). Los polimorfismos en los genes TNF-α e IL-10 tienen una
asociación similar, pero menos pronunciada (S14, S76). Por lo tanto, el grado de
activación de la respuesta inmune, que subyace a la patología asociada a H.
pylori , depende tanto de losdeterminantes de la cepa de H. pylori como de los
factores genéticos del huésped; el efecto combinado de estos sobre el resultado
de la enfermedad parece sinérgico (S14), según lo predicho por el modelo de
equilibrio (Figura 1 ).

Efecto de la inflamación inducida por H. pylori sobre la homeostasis ácida y su

importancia en las enfermedades gastrointestinales superiores. La expresión e
inflamación de las citocinas proinflamatorias inducidas por H. pylori afectan a
diversos tipos de células en el estómago que son importantes en la homeostasis
ácida, incluidas las células D productoras de somatostatina, las células G
productoras de gastrina y las células parietales productoras de ácido ( 86 ,87 ,
S77-S79). La gastritis por H. pylori causa una reducción en los niveles de
somatostatina ( 87 , S77, S80) y, dado que la somatostatina regula
negativamente la gastrina, la hipergastrinemia (88 ). La gastrina es un factor de
crecimiento específico paraH. pylori ( 89 ), por lo que esto crea potencialmente
un ciclo de retroalimentación positiva. La expresión de gastrina se puede
potenciar por un efecto estimulante directo decitoquinas proinflamatorias
inducidas por H. pylori sobre células G (S78). La eliminación de H. pylori revierte
estos efectos (S81, S82) (Figura 4 ).

Figura 4: Relación de la topografía de la inflamación con la fisiología gástrica y el resultado

clínico. ( a ) Inflamación predominante antral inducida por H. pylori . La inflamación antral
da como resultado hipergastrinemia, que estimula un corpus fisiológicamente intacto
 para secretar ácido, aumentando el riesgo de ulceración duodenal. ( b ) Pan-gastritis
inducida por H. pylori . El proceso inflamatorio suprime la producción de ácido corpus, a
pesar del estímulo de la gastrina del antro. La hipoclorhidria aumenta el riesgo de úlcera
gástrica y adenocarcinoma, pero a la inversa disminuye el riesgo de enfermedad por
reflujo gastroesofágico grave y sus secuelas. ECL, tipo enterocromafín.

Los efectos de los niveles de gastrina sobre la homeostasis ácida y la

enfermedad dependen crucialmente de la distribución topográfica en el
estómago de la inflamación inducida por H. pylori- (Figura 4 ). En la gastritis
predominantemente antral, las células enterocrómicas y parietales en el cuerpo
gástrico no están involucradas; por lo tanto, niveles altos de gastrina conducen a
una mayor secreción de ácido (90 , S83, S84). Los niveles de gastrina
persistentemente incrementados también aumentan la masa de células
parietales, mejorando estos efectos (90 ,91 ). El aumento de la carga de ácido
administrada al duodeno induce metaplasia gástrica, un cambio fenotípico
protector. H. pylori no puede colonizar el duodeno normal, pero coloniza la
metaplasia gástrica, con la consiguiente inflamación y ulceración ( 92 -94 ,
S85). Cuando la inflamación afecta al corpus (pan-gastritis o gastritis
predominante del corpus), losmediadores inflamatorios inducidos por H.
pylori- suprimen la producción de ácido tanto indirectamente, al inhibir la
producción de histamina de células tipo enterocromafines, y directamente al
inhibir la función de las células parietales ( 86, S79 ) La reducción de la
secreción de ácido aumenta aún más los niveles de gastrina, que, aunque son
ineficaces para aumentar la producción de ácido del corpus gástrico inflamado,
proporcionan un estímulo proliferativo continuo a las células epiteliales
gástricas. La proliferación e inflamación continua afectan las características del
ciclo celular epitelial (95 ,96 , S86-S88) y conducen a la pérdida progresiva de
las glándulas gástricas. Dichos cambios atróficos aumentan notablemente el
riesgo de ulceración gástrica y adenocarcinoma gástrico no cardiaco (4 ,97 ,
S89) pero, debido a que la producción de ácido se reduce, son protectores
contra la ulceración duodenal, y probablemente contra las complicaciones
inducidas por el ácido del reflujo gastroesofágico (98 ,99 ).

La distribución topográfica de la gastritis durante la colonización crónica por H.

pylori es al menos parcialmente específica del huésped; por ejemplo, los
polimorfismos que conducen a una alta producción de IL-1β se asocian con pan-
gastritis con la consiguiente producción reducida de ácido y atrofia gástrica
( 84 ). Sin embargo, es probable que los factores ambientales también
desempeñen un papel crucial; la ulceración duodenal (y probablemente la
gastritis predominantemente antral) es en gran medida una enfermedad del
siglo XX (100 , S90) asociado con el desarrollo socioeconómico. Antes de los
aumentos del siglo XX en la incidencia de úlcera duodenal, el patrón de gastritis
predominante fue probablemente el que se encuentra comúnmente hoy en día
en los países en desarrollo: pan-gastritis y atrofia progresiva. Como los
humanos han coevolucionado con H. pylori durante al menos miles de años
( 8 ,9 ) y nuestros genes no pueden haber evolucionado apreciablemente en el
último siglo, influencias ambientales desconocidas tales como mayor edad de
adquisición, número reducido de cepas colonizadoras, proporción cambiada de
cepas preadaptadas por paso a través de miembros de la familia, reducción en
otros microorganismos que colonizan el estómago y un mejor estado nutricional
debe ser responsable de este cambio. Incluso en tiempos más recientes, la
ausencia de H. pylori en los estómagos de finales del siglo XX y XXI en los países
desarrollados, tal vez por primera vez en nuestra historia evolutiva, puede
haber tenido otros efectos en la homeostasis y la salud ácidas humanas. Como el
resultado histórico predominante de la colonización fue pan-gastritis y
reducción de la producción de ácido, ausencia de H. pylorise esperaría que
aumente la producción media de ácido en la población general, y especulamos
que esto ha contribuido al aumento observado en las complicaciones asociadas
al ácido del reflujo gastroesofágico (esofagitis por reflujo grave, esófago de
Barrett y adenocarcinoma esofágico) a fines del siglo XX siglo ( 101 ). En apoyo
de esto, los pacientes con enfermedades ácido-esofágicas severas o complicadas
tienen una prevalencia reducida de H. pylori , particularmente de
las cepas cag ( 101 -103 , S91), y una baja prevalencia de atrofia gástrica
+

(98 ,99 ). En consecuencia, laeliminacióniatrogénica de H. pylori puede tener

importantes costos y beneficios.

La ubicuidad de H. pylori en poblaciones humanas no cultivadas ha llevado a la

especulación de que la colonización también puede ser beneficiosa para el
huésped prerreproductor (S92, S93). Especulamos que durante el curso largo
de la evolución humana, los estómagos adultos eran principalmente atróficos, y
la gastritis e hiperclorhidria predominantes en el antro eran en gran parte
condiciones de la infancia; los niños serían más propensos a beneficiarse
de la colonización por H. pylori , mediante una barrera ácida mejorada que
proteja contra los patógenos diarreicos ( 104 ). De ser así, habría una fuerte
selección para el mantenimiento de H. pylori en poblaciones con un
saneamiento deficiente; con la mejora, dicha selección se perderá
progresivamente.

Efectos de H. pylori sobre la leptina y la grelina, hormonas involucradas en el

apetito y la saciedad. Recientemente, se ha demostrado que la colonización por
H. pylori gástrico afecta la expresión de leptina y ghrelina, hormonas que
controlan el apetito y la saciedad ( 5 ,6 , S94) (Figura 5 ). La leptina se secreta a
partir del tejido adiposo y del estómago (S95, S96); La leptina gástrica es
producida por las células principales y parietales, y se libera en respuesta a las
comidas y los estímulos hormonales asociados (105 , S96, S97). La leptina envía
señales de saciedad al hipotálamo, lo que provoca una ingesta reducida de
alimentos, un mayor gasto de energía, una reducción de la secreción de ácido y
gastrina y un aumento de la proliferación de las células de la mucosa gástrica
(106 , S98, S99). La grelina, producida en glándulas oxínticas, se libera durante
el ayuno y se suprime mediante la alimentación y la leptina (107 ,108 ). En las
ratas, la grelina estimula la ingesta de alimentos, reduce el gasto de energía y
aumenta la secreción de ácido (107 , S100).
 Figura 5

Los efectos descritos de H. pylori sobre la leptina y la ghrelina, y los efectos posteriores
postulados sobre la saciedad, el gasto de energía, el peso y la altura. Aunque la leptina y
la grelina tienen otros efectos paracrinos, autocrinos y endocrinos importantes, aquí nos
concentramos en las acciones que afectan el hábito corporal. Los efectos observados
de H. pylori sobre la leptina y la ghrelina se basan en estudios observacionales e
intervencionistas ( erradicación de H. pylori ) en humanos. Otros estudios observacionales
en humanos respaldan los efectos descritos de H. pylori sobre el peso y la altura.

Los niveles de leptina gástrica son más altos en colonizados por H. pylori que en
adultos no colonizados, y la erradicación conduce a su reducción, aunque los
niveles séricos pueden no verse afectados ( 5 , S94). La evidencia entra en
conflicto si los niveles séricos de ghrelina son más altos en las personas
negativas para H. pylori ( 109 , S101), pero aumentan después de la erradicación
de H. pylori ( 6 ). En un modelo animal, la inmunidad a Helicobacter está
asociada con la regulación positiva de los genes de los adipocitos, que incluyen
adipsina, resistina y adiponectina ( 110 ). La investigación en este campo se
encuentra en una etapa temprana, pero si se confirman los primeros hallazgos,
las implicaciones pueden ser importantes. Aumento de peso
despuésLa erradicación de H. pylori es común ( 5 ) y estos cambios en los
niveles hormonales pueden contribuir (Figura 5 ). Del mismo modo, la obesidad
está aumentando en los países desarrollados, ya que la prevalencia de H.
pylori está disminuyendo. En los países en desarrollo, la mayoría de los niños
adquieren H. pylori a los 5 años, y casi todos a los 10 años, mientras que
progresivamente menos niños en los países desarrollados se están colonizando
( 111 , S102). Queda por determinar si losgenes H. pylori representan
contribuciones microbianas al complemento de genes "ahorrativos"
(conservadores de calorías) de los seres humanos, y si la desaparición de H.
pylori juega un papel en la adiposidad infantil (y adulta), queda por determinar.

Efectos crónicos de H. pylori sobre el epitelio gástrico y la carcinogénesis. La

colonización microbiana persistente que resulta en inflamación y daño celular
es una causa importante de carcinogénesis. Los ejemplos incluyen H. pylori y
adenocarcinoma gástrico distal, Schistosoma haematobium y carcinoma de
vejiga, y virus de hepatitis B y hepatoma ( 112 , S103-S105). En términos
evolutivos, tales cánceres son probablemente neutrales; su expresión es en su
mayoría moderna, posiblemente debido al aumento de la vida humana, y
pueden considerarse como un costo de la colonización crónica, que para el
cáncer gástrico ocurre en alrededor del 1-3% de las personas colonizadas por H.
pylori .

La carcinogénesis gástrica inducida por H. pylori es más probable cuando la

interacción entre H. pylori y el huésped es más interactiva; la inflamación es más
intensa y los efectos sobre las células epiteliales son más dañinos (S106). Esto
puede reflejar la colonización por cepas más interactivas de H. pylori : las
cepas cag inducen más inflamación y los efectos del ciclo celular ( 4 ), y
+

las cepas vacA s1 / m1 causan un daño epitelial más directo ( 27 ,58 ,59 ,
S105). Los polimorfismos de las citocinas del huésped potencian la respuesta
inflamatoria (83 ,84 , S14, S75). Los factores ambientales dañinos, como el
fumar y las dietas ricas en sal, aumentan aún más el riesgo, mientras que las
dietas ricas en antioxidantes son protectoras (113 , S89, S107).

Aunque los factores de riesgo para el cáncer gástrico ahora están bien
establecidos, el mecanismo de la carcinogénesis es menos claro. Los carcinomas
surgen en los estómagos con pan-gastritis; el tipo intestinal más común ocurre
después de una atrofia progresiva (con pérdida de glándulas e hipoclorhidria),
metaplasia intestinal y displasia (S89, S108), mientras que el tipo difuso (S109)
puede surgir de novo de lamucosa colonizada por H. pylori ( 112 ) . H.
pyloricoloniza pobremente el estómago atrófico y la metaplasia intestinal
apenas, lo que sugiere que la bacteria puede crear el ambiente para la
carcinogénesis gástrica de tipo intestinal (atrofia e hipoclorhidria) en lugar de
causar el cáncer directamente. En apoyo de este concepto, las mutaciones en el
carcinoma gástrico parecen aleatorias, como se esperaba a partir del daño
inespecífico del ADN producido por carcinógenos ambientales ( 114 , S110).

La alteración del equilibrio de la proliferación / apoptosis de las células

epiteliales se considera un factor de riesgo para la atrofia gástrica y para la
transformación neoplásica. Cuando se cocultivan con líneas de células
epiteliales, H. pylori es antiproliferativo y proapoptótico ( 115 , S111), aunque
la señalización de cages esencialmente pro-proliferativa (a través de la
señalización de MAPK y la expresión del factor de transcripción AP-1)
( 116 ,117 ) y pro y antiapoptótico (a través de la señalización NF-κB)
(70 ,118 ). Los modelos animales y los estudios en humanos sugieren que el
efecto neto de la colonización por H. pylori es pro-proliferativo y proapoptótico
( 95 ,96 ,119 ,120 , S87, S88). La señalización proproliferativa aumenta la
replicación celular y la posibilidad de mutación, mientras que la apoptosis
puede ser protectora al inducir la muerte de las células dañadas por el ADN. Sin
embargo, las consecuencias de ambos efectos en el compartimento de células
madre epiteliales probablemente sean proliferativas (para reemplazar las
células apoptóticas), lo que puede predisponer a la senescencia y la atrofia o al
aumento de la mutación y la transformación maligna de tipo difuso. La
proliferación de células madre también puede surgir más directamente
de la hipergastrinemia inducida por H. pylori , ya que la gastrina es pro-
proliferativa para epitelios gastrointestinales; enjerbos infectadoscon H. pylori ,
la proliferación epitelial se correlaciona bien con los niveles séricos de gastrina
( 96 ).

En última instancia, la carcinogénesis requiere daño en el ADN, que puede ser

inducido directamente por productos de H. pylori o indirectamente a través de
radicales libres de oxígeno liberados por neutrófilos ( 118 ,121 ,122 ). El ácido
ascórbico gástrico, que neutraliza los radicales libres, se reduce en
losestómagos positivos para H. pylori (S112) y H. pylori también puede
interferir directamente con el sistema de reparación del desajuste epitelial
( 122 ). En el estómago atrófico, la colonización por H. pylori es escasa, pero la
atrofia se asocia con una proliferación epitelial continua y un infiltrado celular
inflamatorio. Las especies de oxígeno reactivo sobreviven más tiempo en el
ambiente de baja acidez del estómago atrófico, y las concentraciones de ácido
ascórbico permanecen bajas ( 123 ); la colonización por bacterias orales e
intestinales, que pueden liberar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno,
puede ocurrir. Al llevar a la atrofia gástrica, H. pylori puede estar permitiendo su
reemplazo por más bacterias genotóxicas en el nicho gástrico de la edad
posreproductiva.

Si bien la carcinogénesis puede ser meramente una consecuencia irrelevante

desde el punto de vista evolutivo de la colonización por H. pylori , que afecta a
los individuos en gran medida en sus años posproductivos, desarrollamos una
teoría alternativa ( 124 ). La carcinogénesis puede ser un mecanismo por el
cual H. pylori y otras bacterias comensales contribuyeron a la aptitud de las
poblaciones humanas premodernas, mediante la eliminación de individuos
senescentes (postreproductivos) de la población de una manera programada
("segura") ( 124 ). Esto llevaría a una ventaja selectiva para las poblaciones
colonizadas, ya que los grupos dominados por individuos senescentes
probablemente tengan una supervivencia reducida durante los períodos de
escasez o enfermedad epidémica.

Conclusiones

El cuerpo humano está lleno de microbios, especialmente bacterias, pero su

papel en la fisiología humana ha sido poco explorado ( 124 ,125 ). H. pylori es
único ya que es el principal habitante de un nicho ecológico y está
desapareciendo de las poblaciones humanas como consecuencia de la
modernización. Como tal, los efectos de H. pylori en la fisiología y fisiopatología
se pueden medir y son un paradigma para nuestra biota indígena persistente,
con efectos fisiológicos locales y distantes.

Otros microbios también pueden estar desapareciendo del "microbioma"

humano ( 125 ). Todavía no podemos determinar este fenómeno debido a la
complejidad de la flora autóctona, pero es probable que haya paralelos. ¿Podría
la extinción de H. pylori y otros microbios coevolucionados afectar nuestra
señalización fisiológica? Si es así, ¿podría esto en parte ser responsable de
enfermedades que han aumentado en los tiempos modernos, como el reflujo
gastroesofágico, la obesidad, la diabetes, el asma y varias enfermedades
malignas?