Faktor Angiogenik: Potensi Untuk Mengubah Praktik Klinis Pada

PreEklampsia
AS Cerdeira, S Agrawal, AC Staff, CW Redman,a M Vatisha
Nuffield Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Oxford, Oxford, UK Division
of Obstetrics and Gynaecology, Oslo University Hospital, University of Oslo, Oslo, Norway
Correspondence: M Vatish, Nuffield Department of Obstetrics and Gynaecology, John Radcliffe
Hospital, Level 3, Women’s Centre, Oxford,
OX3 9DU, UK. Email Manu.vatish@obs-gyn.ox.ac.uk
Current address: St Michael’s Hospital, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

Abstrak
Pre-eklampsia adalah suatu penyakit kompleks dengan morbiditas dan mortalitas
ibu dan janin yang signifikan. Cakupan tentang hal ini berkembang dengan cepat
dengan definisi pre-eklampsia ditentang oleh beberapa organisasi, dengan
proteinuria yang tidak lagi penting dalam kehadiran fitur lainnya. Dalam dekade
terakhir, faktor angiogenik, terutama soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1),
telah muncul sebagai molekul penting dalam patogenesis preeklampsia. Di sini
kami meninjau bukti terbaru mengenai potensi faktor-faktor ini sebagai biomarker
dan target terapeutik untuk pre-eklampsia.

Kata kunci: faktor Angiogenik, soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) ,

National Institute for Clinical Excellence, faktor pertumbuhan plasenta, pre-
eklamsia, kehamilan.

Pengantar
Pre-eklampsia (PE) adalah sindrom spesifik kehamilan, didefinisikan sebagai
hipertensi onset baru dan proteinuria atau kelainan biokimia setelah 20 minggu
kehamilan. Hal ini mempersulit 2-8% kehamilan dan merupakan penyebab utama
morbiditas dan mortalitas ibu dan janin di seluruh dunia (1).
Pre-eklampsia disebabkan oleh plasenta dan secara khusus merupakan suatu
disfungis syncytiotrophoblast, penghubung antara ibu dan janin (2). Pre-eklampsia
dini (<34 minggu) ditandai dengan restriksi pertumbuhan janin (RPJ) yang lebih
intens dibandingkan dengan PE akhir (≥34 minggu) (3). Pre-eklampsia awal
dianggap hasil dari defisiensi plasentasi terkait dengan kesalahan adaptasi arteri
spiral dan invasi trofoblas yang terbatas pada 8-18 minggu, yang menyebabkan
malperfusi uteroplasental. Pada tahap ini tidak ada tanda-tanda PE, yang berevolusi
di kemudian hari, seperti yang dijelaskan dalam model 'dua tahap' yang diterima
secara luas (2). Bentuk PE kemudian melibatkan interaksi yang kompleks antara
syncytiotrophoblast 'stres' (diduga disebabkan oleh malperfusi uteroplasenta; bukan
dari penyakit arteri spiralis tetapi dari kompresi difus dari ruang intervillous yang
disebabkan oleh pertumbuhan plasenta dan peningkatan hipoksemia janin dan
intervili) dan sistem kardiovaskular ibu yang rentan (4,5), meskipun beberapa
percaya bahwa sistem kardiovaskular memainkan peran yang lebih penting (6).
Gambaran klinis klasik pre-eklampsia pada dasarnya sekunder atau tersier
untuk masalah plasenta. Mereka dikelompokkan untuk memungkinkan penegakan
sindrom tetapi tidak spesifik atau tepat, dengan ciri diagnostik klasik, tekanan darah
dan proteinuria meningkat, memiliki nilai prediksi positif hanya 20% (7). Kriteria
diagnostik dengan demikian berkembang untuk mencerminkan heterogenitas
kondisi dalam upaya untuk menerapkan spesifisitas penyakit lebih ke apa yang pada
dasarnya sebuah sindrom. Saat ini, American College of Obstetricians and
Gynecologists (ACOG) (8), Masyarakat Internasional untuk Studi Hipertensi dalam
Kehamilan (ISSHP) (9) dan lain-lain (10,11) tidak lagi memerlukan kehadiran
proteinuria sebagai kriteria diagnostik dan dengan demikian PE sekarang dapat
didiagnosis dengan adanya hipertensi onset baru setelah 20 minggu, terkait dengan
proteinuria atau bukti disfungsi organ-akhir (yaitu trombositopenia, sakit kepala
berat, insufisiensi ginjal, gangguan fungsi hati, jantung dan disfungsi paru). Ketika
PE dicurigai, pasien sering dirawat di rumah sakit untuk pemantauan / investigasi
lebih lanjut dan diberhentikan hanya ketika PE telah disingkirkan dari diagnosis.
Mengingat manifestasi dari sindrom tersebut yang tak spesifik, banyak pasien yang
tidak seharusnya masuk, dan beberapa kasus mungkin terlewatkan. Selanjutnya,
pada 2017, tidak ada pengobatan yang efektif untuk PE dan satu-satunya obat
adalah pengangkatan plasenta yang sakit, yaitu melahirkan, dimana dapat
menyebabkan prematuritas iatrogenik substansial pada neonatus (12).
Biomarker yang dapat meningkatkan diagnosis, prediksi atau prognosis PE
akan menjadi kemajuan besar, tetapi hanya jika itu langsung mencerminkan stres
syncytiotrophoblast. Yang terakhir Kasus ini akan terlibat dalam patogenesis
penyakit dan bisa menjadi target untuk intervensi terapeutik.
 Pekerjaan dari laboratorium Karumanchi menunjukkan bahwa PE adalah
keadaan anti-angiogenik. Faktor anti-angiogenik seperti fros-seperti kinase kinase
1 yang dapat larut (sFlt-1) diekspresikan oleh syncytiotrophoblast yang tidak teratur
dan dilepaskan ke sirkulasi maternal (13,14). Serum atau plasma sFlt-1 meningkat
pada pasien dengan pre-eklampsia dibandingkan dengan kontrol hamil yang sehat.
Perubahan ini rata-rata hadir sebelum PE bermanifestasi dan berkorelasi dengan
tingkat keparahan (15,16). sFlt-1 adalah versi lebih pendek dari membran-panjang
terikat penuh, reseptor vaskular endothelial growth factor (VEGF) Flt-1, yang
timbul dari pengolahan RNA alternatif dari gen FLT-1. Flt-1 dapat mengikat VEGF
dan faktor pertumbuhan plasental (PlGF), molekul angiogenik yang dilepaskan oleh
plasenta. sFlt-1 tidak memiliki domain transmembran dan intra-sitoplasmik. Oleh
karena itu , zat ini bersirkulasi dengan bebas, dan bertindak sebagai reseptor umpan
untuk VEGF dan PlGF dalam sirkulasi. Hal ini diduga menyebabkan disfungsi
endotel dan manifestasi klinis penyakit. Bersamaan dengan peningkatan kadar sFlt-
1, wanita dengan PE mengalami penurunan kadar free VEGF dan free PlGF bila
dibandingkan dengan kontrol hamil yang sehat (15,17,18). PlGF juga dapat
menurun sebagai akibat dari stres syncytiotrophoblast (19).
Faktor anti-angiogenik lainnya adalah Endoglin larut (sEng), berasal dari
reseptor permukaan sel untuk mengubah faktor pertumbuhan-b (TGF-b) (13.20),
yang juga merupakan produk dari syncytiotrophoblast. Tingkat sEng ibu juga
meningkat, rata-rata, sebelum onset PE (13,16).
Karena hal ini mencerminkan patologi utama stres syncytiotrophoblast,
faktor-faktor ini menjanjikan biomarker untuk prediksi, diagnosis dan prognosis
penyakit (17,18). Yang terpenting adalah tes sFlt-1 dan / atau PlGF tersedia untuk
penggunaan klinis (21,22). Baru-baru ini, mereka pengujian ini telah
direkomendasikan oleh National Institute for Clinical Excellence (NICE) untuk
menyingkirkan PE pada pasien yang datang dengan kecurigaan akan penyakit ini
(23).

Peran Faktor Angiogenic Terhadap Penegakan Diagnosis

Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa faktor angiogenik mungkin
berguna dalam mendiagnosis PE (24,25,26), dan yang membedakan dari penyakit
lain seperti hipertensi gestasional, penyakit ginjal, hipertensi kronis,
trombositopenia pada kehamilan dan purpura trombositopeni (18,27-34). Baru-baru
ini, Bramham dkk (34). menunjukkan bahwa pada wanita dengan penyakit ginjal
kronis (CKD), hipertensi kronis atau keduanya, tingkat rendah PlGF (Plasenta
growth factor) memiliki akurasi diagnostik yang tinggi untuk PE superimposed
yang membutuhkan pengiriman dalam 14 hari ke depan. Yang penting, tingkat
PlGF adalah serupa antara kontrol yang sehat dan wanita dengan CKD atau CHTN
(Chronic Hipertension) yang tidak berkembang menjadi PE superimposed. Kinerja
diagnosis sFlt-1 dalam penelitian ini juga baik (34). Studi ini dapat ditemukan pada
penelitian sebelumnya (18,30,32,33).
Verlohren et al (24). Menyatakan referensi untuk diagnosis early dan late
onsite PE. Mereka menggunakan 1149 sampel kehamilan dan menggunakan rasio
tingkat sFlt-1 dan PlGF (sFlt-1 / PlGF ratio) untuk menghitung risiko. Untuk setiap
kelompok, yaitu late onset (≥34 / <37 minggu) dan early onset (<34 minggu) PE.
Untuk early onset PE, targetnya adalah untuk mencapai sensitivitas ≥95% pada cut-
off yang lebih rendah dan spesifisitas ≥95% pada cut-off yang lebih tinggi. Target
untuk late onset PE adalah untuk mencapai spesifitas minimal 95%. Rasio sFlt-1 /
PlGF ≥85 (20–33 +6
minggu) atau ≥110 (34–36 +6
minggu). Rasio kemungkinan
positif (LR +) adalah 176 (95% CI 24,88-1245) dan 13 (95% CI 7,34-23,0), masing-
masing. Dengan kata lain, kombinasi rasio sFlt-1 / PlGF ≤33 / ≥85 pada usia gestasi
<34 minggu, menghasilkan sensitivitas 95% dan spesifisitas 99,5% dan rasio sFlt-
1 / PlGF ≤33 / ≥110 pada ≥ 34 minggu menghasilkan sensitivitas 89,6% dan
spesifisitas 95,5% untuk diagnosis pre-eklamsia.
Demikian pula, PlGF telah digunakan sebagai penanda diagnostik. Dalam
penelitian ini, tingkat cut-off diagnostik didefinisikan sebagai PlGF <5 sentil untuk
usia kehamilan (37,38) atau <36 pg / ml (37). Menggunakan PlGF <sentil ke-5
untuk usia kehamilan, Benton et al (37). mengungkapkan sensitivitas 100% dan
spesifisitas 96% untuk early onset PE, dan sensitivitas 47% dan spesifisitas 95%
untuk late onset PE. Mereka mulai menggunakan cut-off <36 pg / ml (berasal dari
kurva ROC) sebagai cut off diagnostik dan dalam analisis ini mereka menunjukkan
sensitivitas 84% (95% CI 64-95) untuk early onset dan spesifisitas 100% (95% CI
92-100). Pada late onset PE, penggunaan cut-off <36 pg / ml menghasilkan
sensitivitas 95% (95% CI 74–100) dan spesifisitas 73% (95% CI 56-86). Knudsen
et al. memeriksa PlGF pada usia kehamilan yang berbeda dan menunjukkan bahwa
pada <35 minggu AUC (Area Under Curve) adalah 0,994, sedangkan pada ≥35
minggu, AUC adalah 0,895 (38). Nilai di bawah deteksi batas (<12 pg / ml)
dianggap mewakili risiko tinggi mengalami PE (39).
Stepan et al (40). membandingkan kinerja diagnostik rasio sFlt-1 / PlGF dan
PlGF saja, menggunakan cut-off yang disebutkan di atas untuk sFlt-1 / PlGF (24)
cut-off <36 pg / ml (37) untuk diagnosis PE (40). Kedua uji menunjukkan
sensitivitas yang sama tetapi spesifitasnya sedikit lebih tinggi untuk rasio sFlt-1 /
PlGF. AUC terhitung untuk rasio sFlt-1 / PlGF adalah 0,941 (95% CI 0,9188-
0,9632) dan untuk PlGF saja 0,9172 (95% CI 0,8918-0,4226). Kedua uji dapat
dilakukan lebih baik sebelum dari setelah 34 minggu usia kehamilan (40).

Prediksi Penyakit
Faktor angiogenik telah teruji memiliki peran dalam memprediksikan pre
eclampsia, dalam peranannya sendiri atau kombinasinya dengan faktor yang lain,
dan menghasilkan beberapa hasil yang bertentangan, khususnya pada trimester
pertama kehamilan (41).
Poon et al (42). mengusulkan dua tahap strategi dua untuk mengidentifikasi
atau melakukan skrining pada kehamilan yang berisiko yang termasuk skrining
pada trimester pertama, serta diikuti oleh penilaian risiko pada trimester ketiga.
Skrining pada trimester pertama ini tampaknya memiliki kegunaan klinis, seperti
yang dapat dilihat dalam sebuah studi yang besar dimana suatu algoritma
menggabungkan PlGF yang digunakan untuk mengidentifikasi pasien berisiko
tinggi yang diuntungkan karena konsumasi aspirin dosis rendah (43). Peneliti lain
menemukan bahwa konsentrasi PlGF yang sangat rendah pada awal trimester ke-2
sangat terkait dengan perkembangan selanjutnya pada kasus PE ini (44-47).
Penelitian lain menghubungkan kadar s-Eng, sVEGFR-1 dan PlGF dalam plasma
ibu di trimester pertama dan kedua dengan peningkatan risiko pengembangan PE
pada kehamilan (48). Sebaliknya, penelitian besar baru-baru ini menguji nilai
kebermaknaan pengukuran faktor angiogenik selama 20 minggu dalam
memprediksikan PE, hasil dari studi ini menunjukkan bahwa faktor angiogenik
pada trimester pertama kehamilan tidak dapat memprediksi dengan baik timbulnya
kasus PE di kemudian hari dalam kehamilan (49).
Mengingat bahwa faktor angiogenik berubah menjadi lebih signifikan
dalam waktu 5-6 minggu sejak timbulnya gambaran klinis (15), bias jadi akurasi
marker yang digunakan untuk memprediksikan suatu penyakit atau hasil yang
merugikan sudah lama menurun, dan oleh karena itu, pada usia awal kehamilan
kami percaya bahwa skrining tambahan dan uji resiko dala sebuah algoritma
menunjukkn hasil yang lebih baik dari angiogenik factor itu sendiri. Algoritma-
algoritma ini akan membutuhkan latihan khusus dan penyebarluasan sehingga
dapat dilakukan uji cost-effective sebelum mereka dapat diimplementasikan secara
luas.
Pada usia kehamilan selanjutnya (> 20 minggu), faktor angiogenik
diketahui memiliki kinerja yang lebih baik untuk mendeteksi kasus PE dengan
onset dini (<34 minggu) daripada PE onset lambat (≥34 minggu) (17,22,38,52). Hal
ini telah dikaitkan dengan keparahan yang lebih besar dari kasus-kasus dengan
onset awal, atau seperti yang dikatakan oleh beberapa orang, bahwa PE onset
lambat mungkin merupakan subtipe yang berbeda dari PE onset dini (3,4,6,53,54).
Kami telah menyarankan penjelasan alternative (5), yaitu bahwa pada saat
syncytiotrophoblast yang mengalami stress meningkat pada semua kehamilan,
(disertai dengan peningkatan angka kelahiran mati dan kasus pre-eklampsia), maka
semua wanita akan mengalami pre-eklampsia jika kelahiran spontan tidak diberi
intervensi, sehingga dari latar belakang normalitas menunjukkan bahwa diagnosis
yang jelas secara sederhana itu tidak ada. Perubahan biomarker kontrol pada
kehamilan 'normal' pada masa yang sama, sepenuhnya konsisten dengan
interpretasi ini (5).
Nilai prediktif negatif yang tinggi dari biomarker ini penting untuk
menyingkirkan PE secara akurat. Eksploitasi yang akurat dari properti ini dapat
mengurangi jumlah penerimaan atau intervensi yang tidak diperlukan dan
memungkinkan alokasi sumber daya yang lebih baik.
Selama trimester kedua kehamilan, angiogenik marker tampaknya sangat
berguna pada pasien yang memiliki kecurigaan pre-eklampsia. Baru-baru ini,
sebuah program penelitian besar yang dinamakan PROGNOSIS (Prediction of
Short term Outcomes in Pregnants Women with suspected PE study), secara
prospektif melakukan pendataan pada 1.273 wanita hamil di 14 negara yang
berbeda, yang datang ke pusat medis antara 24 + 0 dan 36 + 6 minggu dengan
dugaan PE. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah rasio
dari sFlt-1 / PlGF kadar rendah, dapat mengesampingkan perkembangan PE,
eklampsia atau sindrom HELLP dalam 7 hari berikutnya, dan apakah rasio sFlt-1 /
PlGF kadar tinggi dapat mengambil peranan dalam pengembangan PE, eklampsia
atau sindrom HELLP dalam 4 minggu berikutnya.
Rasio sFlt-1 / PlGF sebanyak 38 atau lebih rendah dapat menyingkirkan PE
dalam 7 hari berikutnya dengan nilai prediktif negatif 99,3% (95% CI 97,999,9)
dengan sensitivitas 80% (95% CI, 51,9-95,7 ) dan spesifisitas sebanyak 78,3%
(95% CI, 74,8-81,7). Tingginya NPV ini, menunjukkan bahwa wanita yang tidak
memiliki kecenderungan terjadinya PE pada kehamilannya, dapat memungkinkan
dokter untuk merasionalisasi pengobatan dan sekaligus menentramkan hati pasien.
Studi ini memiliki beberapa kelebihan termasuk ukuran sampelnya yang
besar, sifat penelitian yang prospektif, multi-centered, dan memanfaatkan
perkembangan dan validasi studi kohort. Bagaimanapun, hal itu dilakukan pada
populasi tunggal yang berisiko tinggi dan oleh karena itu, hasil penelitiannya tidak
dapat diekstrapolasikan ke populasi ibu hamil secara umum, kehamilan kembar,
wanita di luar masa kehamilan 24- 37 minggu, atau wanita dengan latar belakang
etnis yang beragam.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menguji biomarker-biomarker ini
pada kehamilan kembar dan pada pasien dengan PE yang muncul setelah 37
minggu. Kelompok terakhir mengangkat sebagian besar kasus PE. Panduan NICE
saat ini merekomendasikan untuk dapat melahirkan pada 37 minggu untuk pasien
dengan PE. Mengingat masalah yang terkait dengan beban kerja pada pengaturan
induksi untuk masa kehamilan 37 minggu, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengeksplorasi peran rasio sFlt-1 / PlGF untuk membantu memprioritaskan proses
kelahiran bayi yang dapat ditangguhkan dengan aman. Strategi ini dapat
mengurangi tekanan pada rangkaian persalinan dan berpotensi meningkatkan hasil
perkembangan saraf, seperti yang telah dicatat pada kehamilan normal (55).
Kehamilan kembar memiliki risiko yang lebih tinggi terhadap terjadinya kasus PE,
dan mungkin memiliki cut-off yang berbeda dalam mendiagnosis penyakit. Dalam
banyak penelitian (56-59) telah ditemukan bahwa tingkatan-tingkatan yang berbeda
dalam kasus kembar dibandingkan dengan kehamilan tunggal dan nilai cut-off yang
tepat perlu ditentukan. Demikian pula, sensitivitas dan spesifisitas yang dilaporkan
dalam studi ini dinyatakan spesifik untuk populasi penelitian, yang mungkin tidak
mencerminkan masing-masing setiap etnis dan bagian wilayah lain di dunia.
Validasi eksternal yang luas dalam populasi lain akan sangat dibutuhkan. Saat ini,
data substansial sedang digeneralisasi secara menyeluruh di dunia, termasuk di
negara-negara berpenghasilan rendah, yang diharapkan akan membantu untuk
mengatasi masalah ini (60,61).
Klein dkk. (62) melakukan penelitian multi-center, non-interstentional
prospektif (PreOS) dari rasio sFlt-1 / PlGF yang diterapkan dalam pengambilan
keputusan terhadap wanita dengan suspek PE. Hasil penelitiannya menunjukkan
bahwa penggunaan angiogenik marker secara signifikan berdampak baik pada
keputusan untuk hospitalisasi pasien dengan tepat dan membagi tingkatan-
tingkatan risiko sehingga dapat membantu untuk memandu intensitas yang
diperlukan dalam melakukan manajemen pada pasien (62).

Peran Faktor Angiogenic Terhadap Hasil

Dalam studi PROGNOSIS, penulis menunjukkan bahwa rasio sFlt-1 / PlGF
merupakan prediktor durasi kehamilan, dengan rasio rendah (≤38) dikaitkan dengan
durasi kehamilan yang lebih lama secara independen menunjukan PE (63). Wanita
yang memiliki rasio sFlt-1 / PlGF> 38 dalam kunjungan pertama mereka, memiliki
waktu yang lebih singkat untuk melahirkan (rata-rata 17 - 51 hari) dan
kemungkinan 2.9 kali lebih besar untuk persalinan dalam waktu dekat. Yang
penting, ini adalah refleksi dari pengiriman iatrogenik dan tidak ada hubungan rasio
sFlt-1 / PlGF dengan persalinan prematur spontan (63).
Penulis lain juga telah menunjukkan sebelumnya bahwa pada wanita dengan
kecurigaan PE, sFlt-1 dan PlGF, sendiri atau dalam kombinasi, berguna untuk
memprediksi perkembangan hasil yang buruk dalam 2 minggu dan berkorelasi
dengan waktu untuk melahirkan (17,22,64), terutama dalam kaitannya dengan hasil
buruk pada early onset PE (<34 minggu). Rana dkk (64). membagi wanita dengan
PE menjadi PE angiogenik dan PE non-angiogenik tergantung pada tingkat faktor
angiogenik (sFlt-1 dan PlGF). Mereka menemukan bahwa wanita dengan PE non-
angiogenik (sFlt-1 / PlGF ratio <85) tidak memiliki efek samping yang serius dalam
2 minggu, sedangkan wanita dengan PE angiogenik (sFlt-1 / PlGF ratio> 85)
menyebabkan edema paru , eklampsia, bayi kecil untuk kehamilan, peningkatan tes
fungsi hati atau jumlah trombosit yang rendah. Rasio sFlt-1 / PlGF lebih baik untuk
prediksi hasil dibandingkan dengan tekanan darah tinggi dan proteinuria saja
(17,64).
Pada pasien yang dirawat untuk evaluasi PE, tingkat peningkatan rasio sFlt-
1 / PlGF dari waktu ke waktu berkorelasi dengan perkembangan hasil. Pasien yang
tidak mengembangkan hasil yang merugikan memiliki sFlt-1 / PlGF yang sangat
rendah dari waktu ke waktu dibandingkan dengan pasien yang melanjutkan untuk
mengembangkan hasil yang merugikan (65).
Dari bahasan di atas, bahwa faktor angiogenik dapat digunakan tidak hanya
untuk menyingkirkan penyakit saja, yang lebih penting, hasil buruk terkait penyakit
pada pasien dengan rasio rendah (diberikan nilai prediktif negatif), tetapi juga untuk
membantu mengungkap populasi berisiko tinggi (mereka dengan rasio tinggi).
Yang pertama dapat memungkinkan penurunan dalam intensitas pemantauan,
mengurangi kecemasan, berpotensi mencegah intervensi dini iatrogenik dan
akibatnya memperpanjang kehamilan secara aman; yang terakhir akan menyoroti
populasi yang dapat mengambil manfaat dari tingkat perawatan / pemantauan yang
lebih tinggi, yang terpenting sebagai intervensi terapeutik baru yang menjanjikan
untuk mencapai pengaturan klinis.
Faktor angiogenik saat ini digunakan dalam praktek klinis di Jerman sebagai
bantuan dalam diagnosis dan telah disetujui di Inggris sesuai panduan NICE. NICE
kini merekomendasikan penggunaan faktor angiogenik (sFlt-1 dan PlGF atau PlGF
saja) untuk menyingkirkan PE pada wanita antara 20 dan 34 + 6 minggu kehamilan.

Pengaruh Potensial Ekonomi Faktor Angiogenic Terhadap Preeklamsia

Penggunaan biomarker dan model lain sebagai alat skrining untuk
memprediksi PE telah dianggap tidak efektif secara ekonomi dan tidak ada manfaat
klinis (66,67). Namun, penggunaan faktor angiogenik pada populasi berisiko tinggi
(wanita yang hadir dengan tanda atau gejala PE) dapat memberikan manfaat
ekonomi yang signifikan (68,69). Berbagai penelitian telah menyarankan
penghematan menggunakan rasio sFlt-1 / PlGF sebesar £ 334 / pasien (Inggris)
(68), £ 945 / pasien (Inggris); € 670 / pasien (Italia) (70), dan menggunakan PlGF
saja dari £35 087/1000 pasien (Inggris) (71).

Intervensi Teraupetik
Faktor angiogenik dapat digunakan sebagai penanda pengganti respon
terhadap terapi baru dalam uji klinis, mengingat bahwa dapat secara langsung
mencerminkan fungsi plasenta yang abnormal (72). Selanjutnya, mengingat peran
faktor-faktor angiogenik dalam patogenesis PE, mereka dianggap sebagai target
terapi yang potensial itu sendiri, alasannya adalah untuk memperbaiki
ketidakseimbangan anti-angiogenik baik dengan mengisi sirkulasi VEGF atau
PlGF atau dengan menipiskan sFlt-1. VEGF atau PlGF ke dalam model binatang
PE dapat memperbaiki sindrom (73-76). PlGF tampaknya lebih menjanjikan karena
memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan VEGF. Strategi lain
termasuk penggunaan senyawa kecil, interferensi RNA, statin atau cara lain
memodulasi ekspresi sFlt-1 atau PlGF (77-81).
Sebuah penelitian yang menjanjikan yang dilakukan pada manusia adalah
penghilangan extracorporeal sFlt-1. Thadhani et al, menggunakan sulfat dextran
bermuatan negatif untuk penghilangan extracorporeal sFlt-1 dari sirkulasi ibu (82).
Dengan menggunakan sistem apheresis ini, mereka mampu menguras sFlt-1 dalam
sirkulasi ibu dan memperpanjang kehamilan dengan aman ~ 15 hari pada wanita
yang diobati dibandingkan dengan 3-5 hari dalam kontrol pra-eklamsia yang tidak
diobati (83).

Kesimpulan
Persetujuan NICE terakhir telah memulai tahap analisis skala besar dampak
klinis dari faktor angiogenik ini. Waktu akan memberi tahu apakah faktor
angiogenik ini akan memiliki dampak besar pada praktik klinis dan apakah mereka
akan membantu meningkatkan kualitas kesehatan ibu dan perinatal.
Pengungkapan Kepentingan
Pengungkapan kepentingan dapat dilihat secara online sebagai informasi
pendukung.

Sumbangan untuk kepenulisan

ASC dan MV menyusun manuskrip. ASC, SA, ACS, CWR dan MV
berkontribusi untuk menulis dan mengkaji naskah secara kritis. Semua penulis
menyetujui versi final.

Ucapan terima kasih

Kami mengapresiasi dukungan dari National Institute for Health Research
untuk ASC yang merupakan NIHR Academic Clinical Lecturer
 DAFTAR PUSTAKA

1. Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol

2009;33:130–7.
2. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia.
Science 2005;308:1592–4.
3. von Dadelszen P, Magee LA, Roberts JM. Subclassification of preeclampsia.
Hypertens Pregnancy 2003;22:143–8.
4. Redman CW, Sargent IL, Staff AC. IFPA Senior Award Lecture: making sense
of pre-eclampsia – two placental causes of preeclampsia? Placenta
2014;35(Suppl):S20–5.
5. Redman CW, Staff AC. Preeclampsia, biomarkers, syncytiotrophoblast stress,
and placental capacity. Am J Obstet Gynecol 2015;4(Suppl):S9 e1, S9–11.
6. Thilaganathan B. Placental syndromes: getting to the heart of the matter.
Ultrasound Obstet Gynecol 2017;49:7–9.
7. Zhang J, Klebanoff MA, Roberts JM. Prediction of adverse outcomes by
common definitions of hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol
2001;97:261–7.
8. American College of Obstetricians and Gynecologists Task Force on
Hypertension in pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the
American College of Obstetricians and Gynecologists’ task force on
hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2013;122:1122–31.
9. Tranquilli AL, Dekker G, Magee L, Roberts J, Sibai BM, Steyn W, et al. The
classification, diagnosis and management of the hypertensive disorders of
pregnancy: A revised statement from the ISSHP. Pregnancy Hypertens
2014;4:97–104.
10. Magee LA, Pels A, Helewa M, Rey E, von Dadelszen P, Committee SHG.
Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of
pregnancy: executive summary. J Obstet Gynaecol Can 2014;36:575–6.
11. Lowe SA, Bowyer L, Lust K, McMahon LP, Morton MR, North RA, et al. The
SOMANZ guidelines for the management of hypertensive disorders of
pregnancy 2014. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2015;55:11–6.
12. Saigal S, Doyle LW. An overview of mortality and sequelae of preterm birth
from infancy to adulthood. Lancet 2008;371:261–9.
13. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, Hanai J, Mammoto T, Kim YM, et al.
Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med
2006;12:642–9.
14. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al. Excess
placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to
endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin
Investig 2003;111:649–58.
15. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, et al.
Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. The New England
journal of medicine 2004;350:672–83.
16. Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, et al. Soluble
endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. The
New England journal of medicine 2006;355:992–1005.
17. Rana S, Powe CE, Salahuddin S, Verlohren S, Perschel FH, Levine RJ, et al.
Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in women with suspected
preeclampsia. Circulation 2012;125:911–9.
18. Salahuddin S, Lee Y, Vadnais M, Sachs BP, Karumanchi SA, Lim KH.
Diagnostic utility of soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin in
hypertensive diseases of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2007;197:28 e1–6.
19. Mizuuchi M, Cindrova-Davies T, Olovsson M, Charnock-Jones DS, Burton
GJ, Yung HW. Placental endoplasmic reticulum stress negatively regulates
transcription of placental growth factor via ATF4 and ATF6beta: implications
for the pathophysiology of human pregnancy complications. J Pathol
2016;238:550–61.
20. Rius C, Smith JD, Almendro N, Langa C, Botella LM, Marchuk DA, et al.
Cloning of the promoter region of human endoglin, the target gene for
hereditary hemorrhagic telangiectasia type 1. Blood 1998;92:4677–90.
21. Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, Zeisler H, Herraiz I, Moertl MG, et
al. An automated method for the determination of the sFlt- 1/PIGF ratio in the
assessment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2010;202:161 e1–11.
22. Chappell LC, Duckworth S, Seed PT, Griffin M, Myers J, Mackillop L, et al.
Diagnostic accuracy of placental growth factor in women with suspected
preeclampsia: a prospective multicenter study. Circulation 2013;128:2121–31.
23. NICE. PlGF-based Testing to Help Diagnose Suspected Pre-eclampsia (Triage
PlGF Test, Elecsys Immunoassay sFlt-1/PlGF Ratio, DELFIA Xpress PlGF 1-
2-3 Test, and BRAHMS sFlt-1 Kryptor/BRAHMS PlGF plus Kryptor PE
ratio). Diagnostics Guidance 23. London: NICE, 2016.
24. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, Schlembach D, Zeisler H, Calda P, et al.
New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like
tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for
preeclampsia. Hypertension 2014;63:346–52.
25. Ohkuchi A, Hirashima C, Suzuki H, Takahashi K, Yoshida M, Matsubara S, et
al. Evaluation of a new and automated electrochemiluminescence
immunoassay for plasma sFlt-1 and PlGF levels in women with preeclampsia.
Hypertens Res 2010;33:422–7.
26. Schiettecatte J, Russcher H, Anckaert E, Mees M, Leeser B, Tirelli AS, et al.
Multicenter evaluation of the first automated Elecsys sFlt-1 and PlGF assays
in normal pregnancies and preeclampsia. Clin Biochem 2010;43:768–70.
27. Rolfo A, Attini R, Tavassoli E, Neve FV, Nigra M, Cicilano M, et al. Is it
possible to differentiate chronic kidney disease and preeclampsia by means of
new and old biomarkers? A prospective study Dis Markers 2015;2015:127083.
28. Rolfo A, Attini R, Nuzzo AM, Piazzese A, Parisi S, Ferraresi M, et al. Chronic
kidney disease may be differentially diagnosed from preeclampsia by serum
biomarkers. Kidney Int 2013;83:177–81.
29. Verdonk K, Visser W, Russcher H, Danser AH, Steegers EA, van den
Meiracker AH. Differential diagnosis of preeclampsia: remember the soluble
fms-like tyrosine kinase 1/placental growth factor ratio. Hypertension
2012;60:884–90.
30. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, Schlembach D, Moertl M, Zeisler H, et al.
The sFlt-1/PlGF ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders
and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am J Obstet Gynecol
2012;206:58 e1–8.
31. Young B, Levine RJ, Salahuddin S, Qian C, Lim KH, Karumanchi SA, et al.
The use of angiogenic biomarkers to differentiate non-HELLP related
thrombocytopenia from HELLP syndrome. J Matern Fetal Neonatal Med
2010;23:366–70.
32. Perni U, Sison C, Sharma V, Helseth G, Hawfield A, Suthanthiran M, et al.
Angiogenic factors in superimposed preeclampsia: a longitudinal study of
women with chronic hypertension during pregnancy. Hypertension
2012;59:740–6.
33. Sunderji S, Gaziano E, Wothe D, Rogers LC, Sibai B, Karumanchi SA, et al.
Automated assays for sVEGF R1 and PlGF as an aid in the diagnosis of preterm
preeclampsia: a prospective clinical study. Am J Obstet Gynecol 2010;202:40
e1–7.
34. Bramham K, Seed PT, Lightstone L, Nelson-Piercy C, Gill C, Webster P, et al.
Diagnostic and predictive biomarkers for pre-eclampsia in patients with
established hypertension and chronic kidney disease. Kidney Int 2016;89:874–
85.
35. Dwyer BK, Krieg S, Balise R, Carroll IR, Chueh J, Nayak N, et al. Variable
expression of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in patients at high risk for
preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med 2010;23:705–11.
36. Costa RA, Hoshida MS, Alves EA, Zugaib M, Francisco RP. Preeclampsia and
superimposed preeclampsia: the same disease? The role of angiogenic
biomarkers. Hypertens Pregnancy 2016;35:139–49.
37. Benton SJ, Hu Y, Xie F, Kupfer K, Lee SW, Magee LA, et al. Angiogenic
factors as diagnostic tests for preeclampsia: a performance comparison
between two commercial immunoassays. Am J Obstet Gynecol 2011;205:469
e1–8.
38. Knudsen UB, Kronborg CS, von Dadelszen P, Kupfer K, Lee SW, Vittinghus
E, et al. A single rapid point-of-care placental growth factor determination as
an aid in the diagnosis of preeclampsia. Pregnancy Hypertens 2012;2:8–15.
39. Alere. Alere Triage PlGF Test. Product Insert 2014.
40. Stepan H, Hund M, Gencay M, Denk B, Dinkel C, Kaminski WE, et al. A
comparison of the diagnostic utility of the sFlt-1/PlGF ratio versus PlGF alone
 for the detection of preeclampsia/HELLP syndrome. Hypertens Pregnancy
2016;35:295–305.
41. Hagmann H, Thadhani R, Benzing T, Karumanchi SA, Stepan H. The promise
of angiogenic markers for the early diagnosis and prediction of preeclampsia.
Clin Chem 2012;58:837–45.
42. Poon LC, Nicolaides KH. First-trimester maternal factors and biomarker
screening for preeclampsia. Prenat Diagn 2014 Jul;34:618–27.
43. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O’Gorman N, Syngelaki A, de Paco MC, et
al. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia.
N Engl J Med 2017;377:613–22.
44. Su YN, Lee CN, Cheng WF, Shau WY, Chow SN, Hsieh FJ. Decreased
maternal serum placenta growth factor in early second trimester and
preeclampsia. Obstet Gynecol 2001;97:898–904.
45. Akolekar R, Zaragoza E, Poon LC, Pepes S, Nicolaides KH. Maternal serum
placental growth factor at 11+0 to 13+6 weeks of gestation in the prediction of
pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;32:732–9.
46. Tjoa ML, van Vugt JM, Mulders MA, Schutgens RB, Oudejans CB, van Wijk
IJ. Plasma placenta growth factor levels in midtrimester pregnancies. Obstet
Gynecol 2001;98:600–7.
47. Vatten LJ, Eskild A, Nilsen TI, Jeansson S, Jenum PA, Staff AC. Changes in
circulating level of angiogenic factors from the first to second trimester as
predictors of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2007;196:239 e1–6.
48. Romero R, Nien JK, Espinoza J, Todem D, Fu W, Chung H, et al. A
longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and antiangiogenic
(soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1)
factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and
deliver a small for gestational age neonate. J Matern Fetal Neonatal Med
2008;21:9-23.
49. Widmer M, Cuesta C, Khan KS, Conde-Agudelo A, Carroli G, Fusey S, et al.
Accuracy of angiogenic biomarkers at 20 weeks’ gestation in predicting the
risk of pre-eclampsia: A WHO multicentre study. Pregnancy Hypertens
2015;5:330–8.
50. O’Gorman N, Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Wright A, Poon LC, et al.
Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and
biomarkers at 11-13 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol 2016;214:103 e1–
12.
51. Poon LC, Kametas NA, Maiz N, Akolekar R, Nicolaides KH. Firsttrimester
prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension 2009;53:812–
8.
52. Sovio U, Gaccioli F, Cook E, Hund M, Charnock-Jones DS, Smith GC.
Prediction of Preeclampsia using the soluble fms-like tyrosine kinase 1 to
placental growth factor ratio: a prospective cohort study of unselected
nulliparous women. Hypertension 2017;69:731–8.
53. Ni Y, Cheng W. Comparison of indications of pregnancy termination and
prognosis of mothers and neonates in early- and late-onset preeclampsia.
Hypertens Pregnancy 2016;35:315–22.
54. Kucukgoz Gulec U, Ozgunen FT, Buyukkurt S, Guzel AB, Urunsak IF, Demir
SC, et al. Comparison of clinical and laboratory findings in early- and late-
onset preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med 2013;26:1228–33.
55. Rose O, Blanco E, Martinez SM, Sim EK, Castillo M, Lozoff B, et al.
Developmental scores at 1 year with increasing gestational age, 37–41 weeks.
Pediatrics 2013;131:e1475–81.
56. Droge L, Herraiz I, Zeisler H, Schlembach D, Stepan H, Kussel L, et al.
Maternal serum sFlt-1/PlGF ratio in twin pregnancies with and without pre-
eclampsia in comparison with singleton pregnancies. Ultrasound Obstet
Gynecol 2015;45:286–93.
57. Bdolah Y, Lam C, Rajakumar A, Shivalingappa V, Mutter W, Sachs BP, et al.
Twin pregnancy and the risk of preeclampsia: bigger placenta or relative
ischemia? Am J Obstet Gynecol 2008;198:428 e1–6.
58. Ruiz-Sacedon N, Perales-Puchalt A, Borras D, Gomez R, Perales A.
Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in concordant and
discordant twin pregnancies. J Matern Fetal Neonatal Med 2014;27:870–3.
59. Rana S, Hacker MR, Modest AM, Salahuddin S, Lim KH, Verlohren S, et al.
Circulating angiogenic factors and risk of adverse maternal and perinatal
 outcomes in twin pregnancies with suspected preeclampsia. Hypertension
2012;60:451–8.
60. March MI, Geahchan C, Wenger J, Raghuraman N, Berg A, Haddow H, et al.
Circulating Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes among haitian
women with preeclampsia. PLoS ONE 2015;10:e0126815.
61. Ukah UV, Mbofana F, Rocha BM, Loquiha O, Mudenyanga C, Usta M, et al.
Diagnostic performance of placental growth factor in women with suspected
preeclampsia attending antenatal facilities in Maputo. Mozambique.
Hypertension 2017;69:469–74.
62. Klein E, Schlembach D, Ramoni A, Langer E, Bahlmann F, Grill S, et al.
Influence of the sFlt-1/PlGF ratio on clinical decisionmaking in women with
suspected preeclampsia. PLoS ONE 2016;11:e0156013.
63. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, Vatish M, Staff AC, Sennstrom M, et al.
Soluble fms-like tyrosine kinase-1-to-placental growth factor ratio and time to
delivery in women with suspected preeclampsia. Obstet Gynecol
2016;128:261–9.
64. Rana S, Schnettler WT, Powe C, Wenger J, Salahuddin S, Cerdeira AS, et al.
Clinical characterization and outcomes of preeclampsia with normal
angiogenic profile. Hypertens Pregnancy 2013;32:189–201.
65. Baltajian K, Bajracharya S, Salahuddin S, Berg AH, Geahchan C,Wenger JB,
et al. Sequential plasma angiogenic factors levels in women with suspected
preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2016;215:89 e1–10.
66. Cnossen JS, ter Riet G, Mol BW, van der Post JA, Leeflang MM, Meads CA,
et al. Are tests for predicting pre-eclampsia good enough to make screening
viable? A review of reviews and critical appraisal. Acta Obstet Gynecol Scand
2009;88:758–65.
67. Meads CA, Cnossen JS, Meher S, Juarez-Garcia A, ter RG, Duley L, et al.
Methods of prediction and prevention of pre-eclampsia: systematic reviews of
accuracy and effectiveness literature with economic modelling. Health Technol
Assess 2008;12:iii–iv, 1–270.
68. Vatish M, Strunz-McKendry T, Hund M, Allegranza D, Wolf C, Smare C. The
sFlt-1/P1GF ratio test in pre-eclampsia: an economic assessment for the UK.
Ultrasound Obstet Gynecol 2016;48:765–71.
69. Schnettler WT, Dukhovny D, Wenger J, Salahuddin S, Ralston SJ, Rana S.
Cost and resource implications with serum angiogenic factor estimation in the
triage of pre-eclampsia. BJOG 2013;120:1224–32.
70. Frusca T, Gervasi MT, Paolini D, Dionisi M, Ferre F, Cetin I. Budget impact
analysis of sFlt-1/PlGF ratio as prediction test in Italian women with suspected
preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med 2017;30:2166–73.
71. Duckworth S, Chappell LC, Seed PT, Mackillop L, Shennan AH, Hunter R.
Placental growth factor (PlGF) in women with suspected pre-eclampsia prior
to 35 weeks’ gestation: a budget impact analysis. PLoS ONE
2016;11:e0164276.
72. Hod T, Cerdeira AS, Karumanchi SA. Molecular mechanisms of preeclampsia.
Cold Spring Harbor Perspectives in Med 2015;5:5, pii: a023473.
73. Spradley FT, Tan AY, Joo WS, Daniels G, Kussie P, Karumanchi SA, et al.
Placental growth factor administration abolishes placental ischemia-induced
hypertension. Hypertension 2016;67:740–7.
74. Siddiqui AH, Irani RA, Zhang Y, Dai Y, Blackwell SC, Ramin SM, et al.
Recombinant vascular endothelial growth factor 121 attenuates autoantibody-
induced features of pre-eclampsia in pregnant mice. Am J Hypertens
2011;24:606–12.
75. Gilbert JS, Verzwyvelt J, Colson D, Arany M, Karumanchi SA, Granger JP.
Recombinant vascular endothelial growth factor 121 infusion lowers blood
pressure and improves renal function in rats with placentalischemia-induced
hypertension. Hypertension 2010;55:380–5.
76. Makris A, Yeung KR, Lim SM, Sunderland N, Heffernan S, Thompson JF, et
al. Placental growth factor reduces blood pressure in a uteroplacental ischemia
model of preeclampsia in nonhuman primates. Hypertension 2016;67:1263–
72.
77. Kumasawa K, Ikawa M, Kidoya H, Hasuwa H, Saito-Fujita T, Morioka Y, et
al. Pravastatin induces placental growth factor (PGF) and ameliorates
preeclampsia in a mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:1451–5.
78. Rana S, Rajakumar A, Geahchan C, Salahuddin S, Cerdeira AS, Burke SD, et
al. Ouabain inhibits placental sFlt1 production by repressing HSP27-dependent
HIF-1alpha pathway. FASEB J 2014;28:4324–34.
79. Costantine MM, Cleary K, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child
Health, Human Development Obstetric – Fetal Pharmacology Research Units
Network. Pravastatin for the prevention of preeclampsia in high-risk pregnant
women. Obstet Gynecol 2013;121(2 Pt 1):349–53.
80. Ramma W, Ahmed A. Therapeutic potential of statins and the induction of
heme oxygenase-1 in preeclampsia. J Reprod Immunol 2014;101–2:153–60.
81. Karumanchi SA. Angiogenic factors in preeclampsia: from diagnosis to
therapy. Hypertension 2016;67:1072–9.
82. Thadhani R, Kisner T, Hagmann H, Bossung V, Noack S, Schaarschmidt W,
et al. Pilot study of extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase
1 in preeclampsia. Circulation 2011;124:940–50.
83. Thadhani R, Hagmann H, Schaarschmidt W, Roth B, Cingoez T, Karumanchi
SA, et al. Removal of soluble Fms-like tyrosine kinase-1 by dextran sulfate
apheresis in preeclampsia. J Am Soc Nephrol 2016;27:903–13.