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04
CROSS‐CONTAMINATION 
CONTROL USING ‘HEALTH 
BASED EXPOSURE LIMITS
(HBEL)
PDE – Permitted Daily Exposure principles

HBELs – Health Based Exposure Limits

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Also called: PDE Definition
ADE – Allowable Daily Exposure
ADI – Allowable Daily Intake
TTC ‐ Threshold of Toxicological Concern
USA – Reference Dose
The presence of such contaminants should be managed according to the risk posed related to levels that 
can be considered safe for all populations. 
To this end, health based limits through the derivation of a safe threshold value should be employed to 
identify the risks posed. 
The derivation of such a threshold value (e.g. permitted daily exposure (PDE) or threshold of 
toxicological concern (TTC) should be the result of a structured scientific evaluation of all available 
pharmacological and toxicological data including both non‐clinical and clinical data.

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 Source of Eudralex EMA Guidance

20 November 2014 ‐ coming into effect 1st June 2018

EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)
Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP)

Guideline on setting health based exposure limits for use in risk 
identification in the manufacture of different medicinal 
products in shared facilities

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 Calculation of PDE
Determination of a PDE involves (i) hazard identification by reviewing all 
relevant data, (ii) identification of “critical effects”, (iii) determination of 
the no‐observed‐adverse‐effect level (NOAEL) of the findings that are 
considered to be critical effects, and (iv) use of several adjustment 
factors to account for various uncertainties. Appendices 3 of the ICH Q3C 
and VICH GL 18 guidelines present the following equation for the 
derivation of the PDE:

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EMA Practical approach to HBELs

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 Why a refined approach was needed
Following implementation of the guide (EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) a 
number of factors were apparent to regulators: 
• Most manufacturers were slow to adopt the guide approach and few were working 
with or towards established PDEs.
• Many did not have the expertise within their organisations to deliver HBEL (PDE). 
• Many who had PDEs had outsourced the work.
• Feedback to inspectors from some sites was that determining PDEs on low hazard 
products was unnecessary and disproportionate regulation.
• Some EU Competent Authorities (CAs) felt unable to inspect against the HBEL guide as 
Inspectors did not have the skills and knowledge to challenge data that would be 
presented on inspection.

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 The refined EMA approach
Differentiate HHP (Highly Hazardous Products) and Others by applying 5 tests:
1. Genotoxic (specifically mutagenic) compounds. (their use is usually restricted to oncology indications 
with respective warning statements in the Summary of Product Characteristics.) 
2. Compounds that can produce reproductive and/or developmental effects at low dosages, for example 
where evidence exists of such effects being caused by a clinical dose of <10 mg/day (veterinary dose 
equivalent 0.2 mg/kg/day) or dosages in animal studies of ≤1 mg/kg/day. 
3. Compounds that can produce serious target organ toxicity at low doses <10 mg/day (veterinary dose 
equivalent 0.2 mg/kg/day) or dosages in animal studies of ≤1 mg/kg/day. 
4. Compounds with a high pharmacological potency i.e. recommended daily dose of <1 mg (veterinary 
dose equivalent 0.02 mg/kg). 
5. Compounds with a high sensitising potential.
• HHPs require evaluation of a toxicologically based PDE.
• Other can use the 1/1000th of the therapeutic dose or the PDE

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Allowable Cross-Contamination

Using PIC/S Annex 15
This presentation is about compounds that are NOT 
potent or highly toxic
 

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What Does Annex 15 Say –
for Shared Facilities?

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 Annex 15 : 10.6
• Shared Equipment & Facilities 
• Limits for carryover of residues should be based on a toxicological 
evaluation
o justification for the selected limits should be documented in a 
risk assessment which includes all the supporting references
• Cleaning Agents
o Limits should be established for the removal of any cleaning 
agents used

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 General Toxicity Guidance
1) compounds that are likely to be Carcinogenic (ADE = 1 μg/day)
2) compounds that are likely to be Potent or Highly toxic. (ADE = 
10 μg/day)
3) compounds that are NOT likely to be potent, highly toxic, or 
genotoxic. (ADE = 100 ug/day)
This presentation is about compounds that are NOT potent or 
highly toxic

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 Daily Dose

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 History of ADI - WHO
• Acceptable daily intake or ADI is a measure of the amount of a 
specific substance (usually a food additive, or a residue of a 
drug or pesticide) in food or drinking water that can be ingested 
(orally) on a daily basis over a lifetime without an appreciable 
health risk.[1] ADIs are expressed by body mass, usually in 
milligrams (of the substance) per kilograms of body mass per 
day. 
• [1] WHO (1987), "Principles for the safety assessment of food 
additives and contaminants in food"

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 US EPA use Reference Dose
• A reference dose is the United States Environmental Protection 
Agency's maximum acceptable oral dose of a toxic substance.. 
• The EPA symbol for oral reference dose is RfD
• RfDs derived from animal studies.
• Animals (typically rats) are dosed with the substance, and the 
largest dose at which no effects are observed is identified, this 
is called the "No observable effect level," or NOEL. 

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 Different Names for Daily Dose
• WHO used ADI – allowable daily intake
• US EPA use RfD – reference dose (similar to ADI)
• US FDA use  ADE ‐ allowable daily exposure
• ISPE use ADE
• EU use PDE – permitted daily exposure

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Initial Risk Assessment

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 Annex 15 : 10.10
• Where a worst case product approach is used as a cleaning validation 
model, a scientific rationale should be provided for the selection of the 
worst case product. 
• Criteria for the worst case may include :‐
 Toxicity
 Potency
 Solubility
 Cleanability (based on experience) 

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 Initial Risk Assessment
High risk products have  Low risk products have 
 Low ADE  High ADE
 High hazard  Low hazard
 High toxicity  Low toxicity
 Poor cleanability  Good cleanability
 Hard to detect visually  Easy to detect visually

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Health Based Exposure Limit

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 Health Based Exposure Limits
• Current thinking uses Health Based Exposure Limits (HBEL) for 
contamination
• For normal compounds calculation of HBELs can be based on clinical 
data only 
• e.g. the HBEL can be based on 1/1000th of the therapeutic dose
• But PIC/S requires a toxicological evaluation 
• Can use LD50 or PDE or ADE or ADI to select the worst case
• Then use HEBL to calculate limits

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Assessment of compounds that are NOT potent
Steps in the process  or highly toxic
1. list of products in the shared facility
2. properties :‐ Max DD, Min BS, LD50
3. what is the most toxic product 
 Use minimum LD50 mg/kg
4. Consider most toxic as product  A & select product  B based on minimum value of ratio 
MBS/MDD (worst case)
5. This is worst case in terms of toxicity & contamination
6. Select the health based exposure limit, HBEL for this case
 1/1000 of daily dose
7. This is the limit to use in the contamination calculation 

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 Calculations
Can contaminate
the next batch
Product A Product B

Limit value This contamination is

spread through all the
Consider the most toxic product Scale up to next production and can
based on toxicity of the active Batch size be swallowed by the
Can use LD50 Patient,
Consider the Use the ratio of the
The worst case
smallest next smallest next batch
is the contamination from
batch and max daily dose
product A in the largest
daily dose of product B

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Examples & Questions

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 Example Data - Solids
MDD/100 Unit
Product/ Active Solubility LD50 MBS MBS MDD MBS/MDD % API
0 Weight

mg/kg bx kg mg mg mg Ratio mg

Atenolol 2 2000 200 2.0E+08 200 0.2 1.0E+06 425 23.5

Lovastatin 3 4438 160 1.6E+08 80 0.08 2.0E+06 400 10

Metformin 1 1000 800 8.0E+08 2000 2 4.0E+05 800 62.5

Warfarin 2 8.7 58 5.7E+07 10 0.01 5.8E+06 145 3.4

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 Toxicity Assessment

Questions :‐
Which is the most toxic product  ?

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Health Based Exposure based on Daily Dose
 If we take the worst case OSD product  based on toxicity which 
is the worst case other product based on minimum ratio of 
MBS/MDD
 what is the amount we can allow to contaminate one unit of 
the another product 
 How much is this in a batch of the other product

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 Example Data - Liquids
Product Active Solubility LD50 MBS MBS MDD MDD/1000 MBS/MDD
mg/kg bx kg mg mg/day mg/day Ratio
Paracetamol Sparingly
Paracetamol 2404 1044 1.04E+09 480 0.48 2.18E+06
suspension soluble
Sparingly
Chesty cough syrup Guaiphenesin 1510 2150 2.15E+09 1200 1.2 1.79E+06
soluble
Decongestant nasal Oxymetazoline
soluble 0.68 229.5 2.29E+08 1.5 0.0015 1.53E+08
spray Hydrochloride
Freely
Codeine Phosphate 266 1140 1.14E+09 30 0.03 3.80E+07
soluble
Codral Dry Cough
Pseudoephedrine Freely
1000 1140 1.14E+09 80 0.08 1.43E+07
hydrochloride soluble
Lanoxin Pediatric Practically
Digoxin 28.3 222 2.22E+08 0.1 0.0001 2.22E+09
Elixir insoluble
Ascabiol emulsion Practically
Benzyl Benzoate 1700 816 8.15E+08 250 0.25 3.26E+06
(topical) insoluble
Betamethasone
BSP Aqueous Nasal sodium phosphate Soluble 1607 160 1.60E+08 1.6 0.0016 1.00E+08
Spray
Naphazoline nitrate soluble 1260 160 1.60E+08 0.2 0.0002 8.00E+08
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 Toxicity Assessment

Questions :‐
Which is the most toxic product  ?

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 Health Based Exposure based on Daily
Dose
 If we take the worst case liquid product  based on toxicity 
which is the worst case other product based on minimum ratio 
of MBS/MDD
 what is the amount we can allow to contaminate one unit of 
the another product
 How much is this in a batch of the other product

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 Visual Inspection

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 Annex 15 : 10.2
• A visual check for cleanliness is an important part of the 
acceptance criteria for cleaning validation. 

0.6 mg = 1 grain of sugar

1 gram of sugar

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 Visual Inspection

 For the OSD products can we see the contamination in the 
process equipment ?

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