Infeksi Varicella Zooster pada Manusia

Agnes
102013068
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Jl. Arjuna Utara No. 6, Jakarta 11510

Abstract :
Varicella and zoster has existed throughout the world . Usually the disease is more often comes up in
children under the age of 10 years . Signs typical varicella disease is there are various stages of
eruption . It shows the same signs on physical examination with the discovery of the macula , papule ,
vesikle , and crustae grouped and multiforme . Individuals with cellular immune deficiency often
experience severe disease with many lesions that lasts longer and can be hemorrhagic .
Complications of pneumonia and encephalitis are more common . Oral acyclovir shorten the illness
in adults and adolescents if given within 24 hours of onset of rash and recommended . All
immunocompromised patients and patients with pneumonia should receive intravenous acyclovir .
Keywords : varicella , varicella complications , asyclovir
Abstrak
Varisela dan Zoster terdapat di seluruh dunia.Biasanya penyakit ini lebih sering mencul pada anak-
anak dibawah usia 10 tahun.Tanda khas penyakit varisela adalah terdapat bermacam-macam stadium
erupsi. Hal ini menunjukkan tanda yang sama pada pemeriksaan fisik dengan ditemukannya macula,
papula, vesikle, dan crustae yang berkelompok dan multiforme. Individu dengan defisiensi imun
selular sering mengalami penyakit berat dengan banyak lesi yang berlangsung lama dan dapat menjadi
hemoragik.Komplikasi pneumonia dan ensefalitis lebih sering terjadi. Asiklovir oral mempersingkat
penyakit pada orang dewasa dan remaja bila diberikan dalam 24 jam sejak timbulnya ruam dan
direkomendasikan. Semua pasien immunocompromised dan pasien dengan pneumonia harus
mendapatkan asiklovir intravena. Kata kunci : varicella, komplikasi varicella, asyclovir
Pendahuluan
Varisela merupakan penyakit yang ringan, sangat menular, terutama pada anak-anak
ditandai dengan terjadi demam dan malaise sebelum terbentuknya lesi makulopapular pada
muka dan batang tubuh, yang kemudian menjadi vesikel dan membentuk krusta. Herpes
zoster umumnya terjadi pada manula akibat reaktivasi virus laten ditandai ruam pada kulit
yang dipersarafi ganglion sensorik dengan lesi serupa varisela.1
Dalam makalah tinjauan pustaka ini, penulis akan membahas kaitan virus varisela
zoster dalam anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang, working dan differential
diagnosis, etiologi, epidemiologi, patofisiologi, manifestasi klinis, komplikasi,

1
penatalaksanaan, pencegahan dan prognosis untuk konsep pemahaman dalam menegakkan
diagnosis penyakit yang disebabkan infeksi primer virus varisela zoster.1
Anamnesis
Anamnesis merupakan wawancara riwayat kesehatan pasien baik secara langsung
atau tidak langsung yang memiliki tiga tujuan utama yaitu mengumpulkan informasi,
membagi informasi, dan membina hubungan saling percaya untuk mendukung kesejahteraan
pasien. Informasi atau data yang dokter dapatkan dari wawancara merupakan data subjektif
berisi hal yang diutarakan pasien kepada dokter mulai dari keluhan utama hingga riwayat
pribadi dan sosial.1
Dalam kasus ini, dokter melakukan anamnesis secara langsung dari pasien dan tidak
langsung dari orang tua pasien karena pasien merupakan seorang anak berusia 5 tahun. Dari
hasil anamnesis didapatkan informasi yaitu demam sejak 3 hari yang lalu, terdapat lenting
yang semakin hasi makin menyebar, berawal dari tubuh pasien terasa nyeri dan gatal, lemas
dan nafsu makan berkurang begitupula terdapat teman sekolahnya mengalami keluhan yang
sama .1 2
Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan fisik dilakukan duduk di tepi tempat tidur atau meja periksa meliputi
inspeksi dilakukan pada kulit dimulai dari observasi wajah dilanjutkan dengan identifikasi
adanya lesi, perhatikan lokasi, distribusi, susunan tipe, dan warnanya. Lanjutkan pada
pengkajian kulit saat memeriksa bagian tubuh lain.2
Dalam kasus ini, pada pemeriksaan fisik ditemukan keadaan compos mentis, tampak
sakit sedang dan didapati tanda-tanda vital sebai berikut :
a. Tekanan darah : 90/60 mmHg
b. Nadi : 90 kali/menit
c. Respiration rate : 20 kali/ menit
d. Suhu tubuh : 38oC

Papula merupakan lesi menonjol yang kecil, berbatas tegas, dan padat pada kulit
dengan ukuran sampai 1,0 cm.3

2
 Gambar 1. Lesi Primer Papula

Vesikle merupakan tonjolan epidermis kecil, berbatas tegas, dan mengandung cairan
serosa dengan ukuran sampai 1,0 cm.3

Gambar 2. Lesi cairan vesikel

Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan darah tepi yaitu jumlah leukosit dapat sedikit meningkat normal, atau
sedikit menurun pada beberapa hari pertama.Apusan Tzanc merupakan metode diagnosis
laboratorium yang sederhana namun mempunyai sensitivitas rendah dan tidak dapat
membedakan dengan infeksi HSV.Pada pewarnaan apusan kerokan atau bilasan dasar vesikel
(apusan Tzanc menggunakan pewarnaan Giemsa atau Wright) terlihat sel raksasa berinti
banyak (multinuklear). Sel tersebut tidak ada pada vesikel non herpetik.3
Antigen virus intraselular dapat diperlihatkan dengan pewarnaan imunofluoresensi
dari apusan yang sama. Serologi (peningkatan antibodi empat kali lipat) digunakan untuk
menentukan status imun pasien yang dianggap berisiko (pasien immunocompromised atau
wanita hamil) untuk menurunkan risiko penyebaran pada wabah institusional.3

Working Diagnosis

3
 Pasien berusia 5 tahun mengalami demam 3 hari.Timbul lenting berisi cairan pada
tubuh.Bentol ini berubah cepat menjadi berisi cairan dan bernanah. Diketahui bahwa teman
sekolah pasien mengalami hal yang sama. Tanda khas penyakit varisela adalah terdapat
bermacam-macam stadium erupsi. Hal ini menunjukkan tanda yang sama pada pemeriksaan
fisik dengan ditemukannya macula, papula, vesikle, dan crustae yang berkelompok dan
multiforme.3
Tanda khas lainnya adalah lesi timbul mula-mula di dada lalu ke muka, bahu, dan
anggota gerak disertai perasaan gatal.Varisela memiliki periode inkubasi 13-17 hari. Hal ini
menunjukkan tanda yang sama yaitu diketahui teman dari pasien mengalami keluhan yang
sama 2 minggu yang lalu. 3 4
Selain itu, sekitar 24 jam sebelum kelainan kulit timbul pada penderita varisela,
terdapat gejala demam, malaise, dan anoreksia. Dalam kasus ini, pasien mengalami demam,
myalgia, batuk, dan pilek selama 3 hari sebelum timbul bentol berisi cairan.Namun, dalam
hal ini belum dapat dipastikan menderita varisela yang disebabkan VZV. Untuk menegakkan
diagnosis perlu dilakukan pemeriksaan penunjang.4
Differential Diagnosis
Diagnosis banding dari varisela (cacar air) antara lain :3
1. Hand Foot and Mouth Disease (Flu Singapur)
Infeksi menular yang disebabkan oleh kelompokvirus enterovirus A. Penyakit ini
biasanya menyerang anak kecil tapi bisa juga terjadi pada orang dewasa.Pengidap flu
Singapura biasanya mengalami bintil-bintil air dan luka-luka di sekitar atau di mulut,
tangan dan kaki.Tapi, terkadang luka-luka tersebut juga muncul di siku tangan,
bokong, lutut, dan lipat paha.

2. Morbili
Morbili adalah penyakit virus akut, menular yang ditandai dengan 3 stadium, yaitu
stadium prodormal (kataral), stadium erupsi dan stadium konvalisensi, yang
dimanifestasikan dengan demam, konjungtivitis dan bercak koplik.Morbili adalah
penyakit anak menular yang lazim biasanya ditandai dengan gejala-gejala utama
ringan, ruam demam, scarlet, pembesaran serta nyeri limpa nadi.Ciri-ciri umum
biasanya disingkat sebagai 3 C (cough, Coryza, Conjunctivitis).

Epidemiologi

4
 Varisela dan Zoster terdapat di seluruh dunia.Biasanya penyakit ini lebih sering
mencul pada anak-anak dibawah usia 10 tahun. Penyakit ini lebih sering terjadi pada musim
dingin dan semi daripada musim panas pada daerah beriklim sedang.Dapat mengenai semua
golongan umur, termasuk neonatus (varisela kongenital), tetapi tersering pada masa anak.
Penderita dapat menularkan penyakit selama 24 jam sebelum kelainan kulit (erupsi) timbul
sampai 6-7 hari kemudian. Biasanya seumur hidup, varisela hanya diderita satu kali. Residif
dapat terjadi pada penderita penyakit keganasan dan pada anak dengan pencangkokan ginjal
yang sedang diberi pengobatan imunosupresif.5
Cacar air terutama merupakan penyakit pada anak-anak dengan prevalensi tersebar
luas di dunia.Penyakit ini sangat infeksius dengan angka serangan dalam rumah tangga
mendekati 90% (pada komunitas perkotaan 90% orang dewasa pernah mengalami cacar air).
Insidensinya telah menurun secara dramatis di AS dan negara lainnya melalui vaksinasi rutin
anak-anak karena imunitas terhadap cacar air berlangsung seumur hidup.4 5
Etiologi
Varisela Zoster Virus merupakan double stranded DNA (DNA untai ganda) berbentuk
linear dengan sekuens berulang. Nukleokapsid dikelilingi oleh selubung yang berasal dari
membran inti sel yang terinfeksi dan mengandung tonjolan glikoprotein virus dengan panjang
sekitar 8 nm.Lebih dari 35 polipeptida terlibat dalam struktur partikel virus.Satu golongan
dengan herpesvirus tipe alfa yang memiliki siklus pertumbuhan pendek dan sitolitik. Infeksi
laten di neuron. Nama genus Varicello.3
Virus varisela-zoster tidak memiliki reservoir hewan. Virus memperbanyak diri dalam
kultur jaringan embrionik manusia dan menghasilkan badan inklusi intranuklear yang khas.
Isolat virus dari vesikel pasien varisela atau zoster tidak memperlihatkan variasi genetik yang
signifikan.3
VZV hanya memiliki satu tipe serologi dan menyebabkan infeksi primer akut yang
dikenal sebagai chickenpox (cacar air) atau varisela, dan rekurensinya (shingles). Tidak
mungkin seseorang langsung mengalami Herpes Zoster (shingles) tanpa varisela
(chickenpox). Penyakit ini paling sering mengenai anak usia 4-10 tahun dan menjadi
infeksius sejak beberapa hari sebelum ruam muncul sampai cairan vesikel telah mengering.
Penyembuhan memberikan imunitas seumur hidup.5
Kedua penyakit tersebut mempunyai manifestasi klinis yang berbeda.Cacar air
merupakan infeksi primer oleh varisela zoster virus (VZV), suatu anggota famili
Herpesviridae dan patogen langsung pada manusia. Diperkirakan bahwa setelah ada kontak

5
dengan VZV akan terjadi varisela, kemudian setelah penderita varisela tersebut sembuh
mungkin virus itu tetap ada dalam bentuk laten (tanpa ada manifestasi klinis) dan kemudian
VZV diaktivasi oleh trauma sehingga menyebabkan herpes zoster.6
Patofisiologi
Penularannya melalui infeksi pada mukosa saluran pernapasan atas atau konjugtiva
yang terinfeksi melalui inhalasi percikan ludah (droplet) atau cairan vesikel dengan kontak
langsung oleh individu non-imun (biasanya anak kecil). Penyebaran ke seluruh tubuh melalui
sistem aliran darah dan limfatik. Virus menembus sel endotel kapiler pergi ke epidermis kulit,
bereplikasi dan merusak sel epidermis.7
Masa inkubasi biasanya 13-17 hari.Pada periode inkubasi, replikasi awal di kelenjar
getah bening regional, menyebarkan virus dan menyebabkan replikasi dalam hati dan limpa.
Viremia sekunder yang melibatkan sel mononuklear terinfeksi membawa virus ke kulit
sehingga menyebabkan (1) Lokalisasi pada kulit yang menyebabkan degenerasi balon pada
sel dengan pembentukan sel raksasa multinuklear dan inklusi intranuklear dan (2)
Pembengkakan sel epitel dan (3) Penumpukan cairan jaringan menyebabkan terbentuknya
vesikel.7
Infeksi ganglion saraf sensorik di mana virus tetap dorman setelah pemulihan dapat
bermanifestasi sebagai Herpes Zoster (HZ). Jadi, virus dapat berdiam laten di ganglion radiks
posterior dan pada 20% dari orang yang telah terinfeksi sebelumnya, virus akan bergerak
menuruni akson untuk menimbulkan lesi reaktivasi pada dermatom (daerah kulit yang
dipersarafi dengan serabut saraf aferen oleh satu kornu posterior medula spinalis) tersebut
yang dikenal sebagai shingles (HZ).7
Manifestasi Klinis
Tanda khas penyakit varisela adalah terdapat bermacam-macam stadium erupsi
dengan vesikel tidak hanya terdapat di kulit, melainkan juga di selaput lendir mulut, faring,
atau vagina.Pasien bersifat infeksius mulai dari 1 sampai 2 hari sebelum timbul ruam hingga
5 hari setelahnya.Krusta terkelupas dalam waktu sekitar 1 minggu. Parut permanen jarang
terjadi kecuali bila terdapat infeksi sekunder.5
Perjalanan penyakit dibagi menjadi dua stadium yaitu stadium prodromal dan stadium
erupsi. Periode prodromal terjadi 24 jam sebelum kelainan kulit timbul, terdapat gejala
demam, malaise, dan anoreksia. Kadang-kadang terdapat kelainan scarlatinaform atau
morbiliform.5 6

6
 Periode erupsi dimulai dengan terjadinya papula merah dan kecil yang berubah
menjadi vesikel yang berisi cairan jernih dan mempunyai dasar.Makulopapul eritematosa
timbul pada wajah dan batang tubuh dan berlanjut menjadi tahap vesikular, pustular, dan
krusta selama 3-4 hari.Erupsi timbul mula-mula di dada lalu ke muka, bahu, dan anggota
gerak disertai perasaan gatal. Lesi lebih banyak di kepala dan batang tubuh, sedikit pada
ekstremitas distal, daerah iritasi yang terbakar matahari, dan jarang pada telapak tangan dan
kaki.6
Komplikasi
Individu dengan defisiensi imun selular sering mengalami penyakit berat dengan
banyak lesi yang berlangsung lama dan dapat menjadi hemoragik.Komplikasi pneumonia dan
ensefalitis lebih sering terjadi.Anak dengan sistem imunologis yang normal jarang
mendapatkan komplikasi tersebut di atas sedangkan anak dengan defisiensi imunologis, anak
yang menderita leukemia, anak yang sedang mendapat pengobatan anti metabolit atau steroid
(penderita sindrom nefrotik, demam reumatik) dan orang dewasa sering mendapat komplikasi
tersebut.7
Pneumonia lebih sering pada orang dewasa (hingga 20%) terutama perokok dan
wanita hamil. Awalnya dimulai dengan batuk dan napas pendek pada hari ke 3-5. Dapat
timbul sianosis, hemoptisis, dan pada kasus berat dapat terjadi gagal napas akibat alveolitis
bilateral luas.Secara radiologis terdapat gambaran opasitas diskret yang tersebar pada kedua
paru, beberapa di antaranya dapat mengalami kalsifikasi setelah pemulihan. Pneumonia
varisela hanya terdapat sebanyak 0,8% pada anak dan biasanya disebabkan oleh infeksi
sekunder dan dapat sembuh sempurna. Pneumonia varisela yang disebabkan oleh virus
Varicela Zoster jarang didapatkan pada anak dengan sistem imunologis normal sedangkan
pada anak dengan defisiensi imunologis atau pada orang dewasa tidak jarang ditemukan.
Pada keadaan ini kelainan radiologis paru-paru masih didapatkan selama 6-12 minggu dan
angka kematiannya sebesar 20%.7
Ensefalitis serebelar pascainfeksi (1/6000 kasus) dan seringkali hanya memberikan
gejala ataksia 2-3 minggu sebelum timbul ruam.Normalnya dapat terjadi pemulihan
sempurna, namun dapat juga terjadi ensefalitis yang lebih luas meliputi mielitis transversa
dan Sindrom Guillain-Barre walaupun jarang.Juga mungkin didapatkan komplikasi pada
susunan saraf seperti nistagmus, tremor, kelumpuhan saraf muka, neuromielitis optika atau
penyakit Devic dengan kebutaan sementara, sindroma hipotalamus yang disertai dengan
obesitas dan panas badan yang berulang-ulang. Penderita varisela dengan komplikasi

7
ensefalitis setelah sembuh dapat meninggalkan gejala sisa seperti kejang, retardasi mental,
dan kelainan tingkah laku.7
Cacar air pada kehamilan dan risiko terhadap bayi baru lahir terjadi (1) Selama 20
minggu pertama: 1-2% neonatus dapat mengalami berat badan lahir rendah, ekstremitas
pendek, mikrosefali, katarak, dan ruam seperti zoster (sindrom varisela kongenital); (2) Pada
trimester kedua dan ketiga bayi dapat mengalami herpes zoster aktif namun tidak ada
kelainan lain dan (3) Seminggu sebelum hingga seminggu setelah persalinan: bayi dapat
mengalami cacar air berat yang berpotensi fatal.7
Penatalaksanaan
Pengobatan herpes zoster lokal dilakukan secara simtomatik dengan bedak salisilat
1% dan mencegah infeksi sekunder seperti kuku digunting agar pendek, mengganti pakaian
dan alas tempat tidur sesering mungkin. Bila terdapat infeksi sekunder hendaknya diberikan
antibiotika.8
Asiklovir oral mempersingkat penyakit pada orang dewasa dan remaja bila diberikan
dalam 24 jam sejak timbulnya ruam dan direkomendasikan. Semua pasien
immunocompromised dan pasien dengan pneumonia harus mendapatkan asiklor intravena.8
Obat ini secara signifikan mengurangi jumlah lesi, durasi gejala, dan peluruhan virus
pada pasien varisela jika dimulai dalam waktu 24 jam setelah awaitan ruam. Akan tetapi,
karena VZV kurang rentan terhadap asiklovir ketimbang HSV, dosis asiklovir yang lebih
tinggi diperlukan.8 9

Gambar 3. Mekanisme Kerja Asiklovir

Asiklovir merupakan analog 2’- deoksiguanosin (turunan guanosin).Asiklovir adalah
suatu prodrug yang memiliki efek antivirus setelah dimetabolisme menjadi asiklovir

8
trifosfat.Asiklovir membutuhkan tiga tahap fosforilasi agar menjadi aktif.Asiklovir diubah
pertama kali menjadi turunan monofosfat oleh timidin kinase yang spesifik untuk virus, dan
kemudian menjadi senyawa di- dan trifosfat oleh enzim sel pejamu.Karena membutuhkan
kinase virus untuk memulai fosforilasi awalnya, asiklovir diaktifkan secara selektif sehingga
metabolit aktifnya hanya berkumpul dalam sel yang terinfeksi. Asiklovir trifosfat
menghambat sintesis DNA virus melalui dua mekanisme: kompetisi dengan deoksiGTP untuk
mendapatkan DNA Polimerase Virus sehingga berikatan dengan cetakan DNA sebagai suatu
kompleks yang ireversibel dan terminasi rantai setelah bergabung dengan DNA virus.8
Bioavailabilitas asiklovir oral adalah 15-20% dan tidak dipengaruhi oleh
makanan.Pembersihan asiklovir terutama terjadi melalui filtrasi glomerulus dan sekresi
tubulus. Waktu paruhnya sekitar 3 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal dan 20 jam
pada pasien anuria. Asiklovir cepat dibersihkan melalui hemodialisis tetapi tidak melalui
dialisis peritoneal. Asiklovir cepat berdifusi ke dalam sebagian besar jaringan dan cairan
tubuh karena kadarnya dalam LCS adalah sebesar 50% kadarnya dalam serum.8
Dosis yang diberikan untuk herpes zoster ialah 4 kali sehari 400 mg tablet.Untuk
infeksi VZV berat digunakan asiklor intravena 30 mg/kgBB per hari.Asiklovir pada
umumnya dapat ditoleransi dengan baik.Asiklovir oral, walaupun jarang, dapat menyebabkan
mual, diare, ruam, atau sakit kepala dan infus intravena dapat menyebabkan disfungsi ginjal
reversibel dan neurotoksisitas. Akan tetapi, kesemuanya jarang terjadi dengan hidrasi yang
adekuat dan laju infus yang tidak terlalu cepat.8
Resistensi terhadap asiklovir dapat terjadi pada HSV atau VZV melalui perubahan
timidin kinase atau DNA polimerase virus.Infeksi yang resisten secara klinis juga terdapat
pada pejamu yang menderita luluh-imun. Kebanyakan isolat klinis menjadi resisten akibat
defisiensi aktivitas timidin kinase sehingga memiliki resistensi silang terhadap valaiklovir,
famsiklovir, dan gansiklovir.9
Pencegahan
Aktif.Vaksin varisela hidup yang dilemahkan ditemukan tahun 1995 untuk digunakan
secara umum di Amerika Serikat.Vaksin serupa telah berhasil digunakan di Jepang selama
sekitar 30 tahun.Vaksin sangat efektif untuk menimbulkan perlindungan terhadap varisela
pada anak (85% efektif), tetapi kurang melindungi pada orang dewasa (70%).Sekitar 5%
orang mengalami ruam ringan yang disebabkan vaksin 1 bulan setelah imunisasi.Transmisi
virus vaksin jarang tetapi dapat terjadi bila orang yang divaksin mengalami ruam.Timbulnya
infeksi varisela dapat terjadi pada orang yang divaksin, tetapi biasanya bersifat ringan. Orang

9
yang divaksin berisiko mengalami zoster, tetapi gejalanya tidak terlalu berat dibandingkan
setelah infeksi alami.9
Pasif.Imunoglobulin zoster adalah suatu globulin-gama dengan titer antibodi yang
tinggi dan didapatkan dari penderita yang telah sembuh dari infeksi. Imunoglobulin zoster
sering mempengaruhi penyakit bila diberikan dalam 10 hari setelah terpajan cacar air atau
zoster, dan direkomendasikan untuk (1) Pasien imunosupresi dan wanita hamil dengan
antibodi negatif; (2) neonatus yang ibunya mengalami cacar air pada 7 hari sebelum hingga
28 hari sesudah persalinan dan (3) bayi dengan antibodi negatif yang terpajan cacar air atau
zoster pada 28 hari pertama hidupnya.9
Kesimpulan
Pasien diduga menderita varisela (cacar air) yang disebabkan oleh Varisela Zoster
Virus dengan ditemukannya vesikle, di seluruh tubuh.Pemeriksaan lanjut atau penunjang
diperlukan untuk menegakkan diagnosis dari penyakit yang disebabkan Varisela Zoster Virus.
Daftar Pustaka
1. Davey P. At a glance medicine. Jakarta: Erlangga; 2005.h.286-287
2. Bickley LS, Szilagyi PG. Pemeriksaan fisik dan riwayat kesehatan bates: buku saku.
Edisi ke-5. Jakarta: EGC; 2008.h.1-9,15,64-70
3. Brooks GF, Butel JS, Morse SA. Mikrobiologi kedokteran jawetz, melnick, dan
adelberg. Edisi ke-23. Jakarta: EGC; 2007.h.439-442,448-452
4. Mandal BK, Wilkins EGL, Dunbar EM, White RTM. Lecture notes: penyakit infeksi.
Edisi ke-6. Jakarta: Erlangga; 2008.h.115-117
5. Gillespie SH, Bamford KB. At a glance mikrobiologi medis dan infeksi. Edisi ke-3.
Jakarta: Erlangga; 2009.h.66-67
6. Hassan R, Alatas H, Wahidiyat I. Buku kuliah ilmu kesehatan anak 2. Edisi ke-4.
Jakarta: FKUI; 1985.h.637-640
7. Pringgoutomo S, Himawan S, Tjarta A. Buku ajar patologi I (umum). Edisi ke-1.
Jakarta: Sagung Seto; 2006.h.122-123
8. Katzung BG. Farmakologi dasar dan klinik. Edisi ke-10. Jakarta: EGC; 2010.h.816-818
9. Louisa M, Setiabudy R. Farmakologi dan terapi. Edisi ke-5. Jakarta: FKUI; 2009.h.642-
643

10