Faculdade de Ciências da Universidade do Porto

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar

MESTRADO EM BIOQUÍMICA

MECANISMO DE ACÇÃO DOS

ANTIMALÁRICOS E EMERGÊNCIA DE
RESISTÊNCIAS

ANDREIA CORREIA
ANDREIA GOMES
JESSICA EIRA
.
.

FARMACOLOGIA MOLECULAR E CELULAR

Abril 2011
 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

Índice
Introdução ........................................................................................................................4

Malária ...........................................................................................................................4

Sintomas .........................................................................................................................6
Plasmodium falciparum .................................................................................................6
Plasmodium vivax .........................................................................................................7
Plasmodium ovale .........................................................................................................8
Plasmodium malariae ...................................................................................................8
Antimaláricos ...................................................................................................................8

Fármacos utilizados no tratamento do ataque agudo .....................................................9

Fármacos que produzem cura radical ..........................................................................10

Fármacos utilizados para quimioprofilaxia .................................................................10
Fármacos utilizados na prevenção da transmissão .......................................................11
Novos fármacos antimaláricos .....................................................................................11
4-Aminoquinolinas ......................................................................................................12
Cloroquina ...........................................................................................................12
Amodiaquina .......................................................................................................12
Quinolina-metanóis ..................................................................................................13
Quinina e quinidina .............................................................................................13
Mefloquina ..........................................................................................................13
8-Aminoquinolinas...................................................................................................14
Primaquina ..........................................................................................................15
Inibidores antagonistas de folato ..............................................................................15
Pirimetamina, progualino e sulfadoxina ..............................................................15
Combinação de antagonistas de quinina-folato........................................................16
Atovaquona ..........................................................................................................16
Tetraciclinas (antibióticos) ......................................................................................16
Doxiciclina ..........................................................................................................16
Derivados de fenantrino-metanol .............................................................................17
Halofantrina .........................................................................................................17
Derivados amil-álcool ..............................................................................................17
Lumefantrina........................................................................................................17

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Endoperóxido de lactona e sesquiterpenos ..............................................................18

Artimisinina .........................................................................................................18
Resistência a fármacos .................................................................................................19
Efeito da resistência dos fármacos antimaláricos ao nível do controlo da malária
global ...............................................................................................................................20
Emergência de mutações genéticas .........................................................................21
Propagação da resistência a antimaláricos ...............................................................22
Marcadores genéticos da resistência ........................................................................24
Pirimetamina e cicloguanil ..................................................................................24
Sulfadoxina ..........................................................................................................25
Sulfadoxina-pirimetamina ...................................................................................25
4-aminoquinolinas ...............................................................................................25
Amino-álcoois......................................................................................................26
Quinina.................................................................................................................27
Artimisinina .........................................................................................................27
Atovaquona ..........................................................................................................27
Conclusão .......................................................................................................................28
Referências bibliográficas .............................................................................................29

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

Introdução

MALÁRIA
A malária é classificada como a infecção parasítica mais importante a nível
mundial, pela sua elevada morbilidade e mortalidade (1 a 3 milhões de pessoas por ano),
sendo causa de graves problemas socioeconómicos que contribuem para o baixo
desenvolvimento dos países afectados, que estão entre os mais pobres do Mundo [1],
[2]. Cerca de 40% da população mundial vive em países endémicos da malária,
distribuídos entre regiões tropicais e subtropicais (Figura 1) [3]. Esta doença é
particularmente grave em alguns países da África (região tropical hiper-endémica), onde
constitui 20% das causas de morte na infância (crianças até aos cinco anos). Além das
crianças, também os portadores do vírus HIV e mulheres grávidas são grupos com
elevado risco de contrair a malária (OMS), sendo que morrem cerca de 10.000 mulheres
grávidas por ano, devido a anemias relacionadas com a malária [4].

Figura 1- Número total de mortes causadas por malária, a nível mundial, entre 2003 e 2008 (OMS)

A malária é causada por parasitas protozoários do género Plasmodium,

transmitidos para o humano através da picada de mosquitos fêmeas do género
Anopheles sp, que necessitam de sangue para a maturação dos seus ovos. As quatro
espécies de Plasmodium que infectam humanos são P. falciparum, P. vivax, P. ovale e
P. malariae, sendo que a primeira é que proporciona maiores taxas de morbilidade e
mortalidade [5]. Para a transmissão ocorrer é necessário que o parasita complete um
ciclo de desenvolvimento complexo no mosquito [6], sendo que o seu ciclo de vida

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abrange um ciclo sexuado (na fêmea do mosquito) e um ciclo assexuado (no Homem)
(Figura 2).
O ciclo inicia-se com a picada do mosquito infectado, que lança esporozoítos
para a corrente sanguínea, na qual permanecem até atingir o fígado (30 minutos a 1
hora), onde é iniciada a fase pré-eritrocitária, ou exoeritrocitária, de desenvolvimento e
multiplicação. Nesta fase os parasitas dividem-se nas células do parênquima hepático
por esquizogonia, formando esquizontes que se segmentam em merozoítos. Estes por
sua vez rompem as células hepáticas, sendo libertados novamente para a circulação.
Numa segunda fase do ciclo assexuado, denominada fase eritrocitária, os
merozoítos fixam-se e penetram nos eritrócitos, reproduzindo-se e alimentando-se no
seu interior (trofozoítos). Durante esta transformação o parasita remodela a célula
hospedeira, introduzindo no eritrócito variados compostos e digerindo a hemoglobina,
até ao rebentamento da célula, libertando mais merozoítos que vão infectar outras
hemácias, iniciando-se um novo ciclo eritrocitário [7]. No caso de P. falciparum todos
os esquizontes dão origem a um elevado número de merozoítos, mas noutras espécies
alguns esquizontes permanecem em estado de dormência no fígado (hipnozoíta),
podendo ser reactivados passados meses ou mesmo anos (ciclo exoeritrocitário). Os
trofozoítas, após alguns ciclos de divisão, principalmente quando não encontram
condições favoráveis para nova reprodução, diferenciam-se nos gametócitos feminino
(macrogametócito) e masculino (microgametócito). O ciclo só se completa quando os
gametócitos voltam para o mosquito, ao serem sugados por este por uma nova picada.
No estômago do insecto inicia-se o ciclo sexuado do parasita, que envolve a fertilização
e a formação do zigoto. Este desenvolve-se num oocineto, que atravessa o estômago e
dá origem ao oocisto, que por sua vez se divide por esporogonia no tubo digestivo do
insecto, originando os esporozoítos por ruptura do esporocisto maduro. Os esporozoítos
migram então para as glândulas salivares do mosquito, onde permanecem até serem
libertados numa picada [7], [8].

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Figura 2- Ciclo de vida de Plasmodium.

SINTOMAS
A fase eritrocitária é aquela que causa a doença, sendo que a fase exo-
eritrocitária é assintomática. Os sintomas clínicos da doença são primeiramente devido à
ruptura e destruição dos eritrócitos. A malária pode ter um decurso gradual ou
fulminante, apresentando sintomas não específicos, o que torna por vezes difícil o
diagnóstico. Assim, a maioria dos pacientes apresenta ataques agudos febres altas,
calafrios, dores de cabeça e diaforese, pelo que a doença poderá ser confundida com
uma infecção viral comum. Outros sintomas comuns são tonturas, indisposição, mialgia,
taquicardia, palidez, icterícia, hepatomegalia e esplenomegalia [8]. Os episódios
periódicos de febre que caracterizam a malária são decorrentes da ruptura sincronizada
dos eritrócitos, com libertação dos merozoítas e de restos celulares, com aumento dos
níveis plasmáticos do factor de necrose tumoral α (TNF-α) [7].

Plasmodium falciparum
Apresenta um ciclo eritrocitário de 48 horas no Homem e é a espécie que causa a
forma da doença malárica com maior morbilidade e mortalidade, a malária maligna ou

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severa. No entanto, este parasita não apresenta ciclo exoeritrocitário, pelo que se a fase
eritrocitária for erradicada não existe risco de ocorrer recidivas [7].
Os eritrócitos infectados por P. falciparum sofrem modificação das suas
propriedades celulares, especialmente na sua superfície, tornando-se capazes de se
agregarem entre si e de se aderirem aos vasos na micro circulação de tecidos
específicos, como o cérebro ou a placenta. Como resultado, pode ocorrer obstrução do
fluxo sanguíneo, causando hipoxia e consequente disfunção orgânica, como por
exemplo insuficiência renal ou encefalopatia (malária cerebral) [7], [3]. Nas mulheres
grávidas estes agregados na placenta são prejudiciais para o desenvolvimento fetal [3].
As maiores complicações da malária maligna incluem a malária cerebral, edema
pulmonar, falha renal, anemia severa e hemorragias. Por outro lado, a acidose e a
hipoglicemia constituem as complicações metabólicas mais comuns. Frequentemente,
muitos destes problemas estão presentes em simultâneo no paciente ou desenvolvem-se
sucessivamente num curto espaço de tempo, progredindo para a morte em poucos dias
ou mesmo horas [8].
A anemia severa que se verifica nos pacientes com a doença deve-se à destruição
dos eritrócitos e à reduzida taxa de eritropoiese, associada com níveis aumentados de
TNF-α e com os níveis reduzidos de Interleucina-10 (IL-10) [3].
A malária cerebral é a forma mais comum causa de morte nos pacientes com
malária maligna, caracterizando-se inicialmente por sonolência e confusão ou com
convulsões generalizadas, com progressão para o coma [8].

Plasmodium vivax
Causador de malária benigna, com sintomas mais leves do que na malária
severa, raramente fatal (ruptura do baço). O seu ciclo eritrocitário é também de 48 horas
mas, como apresenta ciclo exoeritrocitário, pode ficar em estado dormente nos
hepatócitos (hipnozoítas) e manifestar-se de forma recorrente durante anos (recidivas).
Pensa-se que a progressão menos agressiva de P. vivax se deva à sua incapacidade de
adesão ao endotélio vascular, mostrando uma preferência restrita à invasão de
reticulócitos (eritrócitos imaturos) [9].

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Plasmodium ovale
O ciclo eritrocitário é de 48 horas e apresenta ciclo exoeritrocitário. Semelhante
a P. vivax [10].

Plasmodium malariae
Não existe evidência da existência de formas quiescentes no fígado
(hipnozoítas), como as encontradas em P. vivax e P. ovale. No entanto, as formas na
fase pré-eritrocitária não maturam todas no mesmo dia, libertando-se parasitas durante
alguns dias. Estes vão invadir eritrócitos envelhecidos em ciclos eritrocitários de 72
horas. Causa malária benigna, associada a lesões nefróticas renais [11].

O número de casos de malária a nível mundial parece estar a aumentar devido ao

aumento do risco de transmissão em áreas em que o controlo da doença é diminuído,
como a Índia por exemplo, ao aumento da prevalência de estirpes resistentes aos
fármacos antimaláricos e, em alguns casos, devido ao aumento dos viajantes
internacionais nas regiões endémicas, que funcionam como vectores da doença [12].

Antimaláricos

O melhor método antimalárico consiste em evitar a doença impedindo a picada

do mosquito. Esta pode ser feita utilizando roupas que cobrem o máximo de área do
corpo possível, utilizando redes nos quartos e repelentes contra insectos [13].
Existem fármacos que podem ser utilizados de modo profilático, de forma a
prevenir a doença, enquanto outros podem ser utilizados para tratar ataques agudos.
Diferentes antimaláricos matam selectivamente o parasita nos seus diferentes estados de
desenvolvimento no ciclo de vida, logo, a sua classificação é feita de acordo com essa
sua selectividade (Figura 3) [13].
Podem-se fazer duas generalizações. Uma vez que nenhum fármaco mata
esporozoítas, não é possível prevenir a infecção, mas sim prevenir o desenvolvimento
da malária sintomática causada pelas formas eritrocíticas assexuadas. Também, nenhum
dos fármacos antimaláricos é eficaz contra os estados do ciclo celular tanto das células

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do fígado como dos eritrócitos que podem coexistir num paciente. Sendo assim, a cura
completa requer a combinação de mais do que um fármaco [7].

Figura 3 – O ciclo de vida do parasita da malária e o local de acção dos agentes antimaláricos. A figura mostra
o ciclo pré ou exoeritrocitário no fígado e o ciclo eritrocitário no sangue. Locais de acção dos fármacos: A –
Fármacos utilizados no tratamento do ataque agudo (agentes esquizonticidas sanguíneos). B – Fármacos que afectam
os hipnozoítas exoeritrocitário e resultam em cura radical de P. vivax e P. ovale. C – Fármacos que bloqueiam a
ligação entre o estado exoeritrocitário e o estado eritrocitário (usados para quimioprofilaxia). D – Fármacos que
impedem a transmissão e, portanto, o aumento do reservatório humano da doença [13].

FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO ATAQUE AGUDO

Os agentes esquizonticidas sanguíneos (figura 1, local de acção A) são utilizados
no tratamento do ataque agudo e são também conhecidos como fármacos para cura
clínica ou supressiva. Actuam sobre as formas eritrocitárias do plasmódio e estes
fármacos podem constituir a cura nos casos de infecção por P. falciparum ou P.
malariae uma vez que estes não contêm o estado exoeritrocitário. Por outro lado, no
caso de infecção por P. ovale ou P. vivax, os fármacos suprimem o ataque propriamente
dito, mas as formas exoeritrocitárias podem causar recidivas posteriores.
Como exemplos de fármacos existem os quinolina-metanóis (por exemplo, a
quinina e a mefloquina), diversas 4-aminoquinolinas (por exemplo, a cloroquina), a

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halofantrina, o fenantreno, agentes que interferem na síntese do folato (por exemplo,

sulfonas) ou na acção deste (por exemplo, pirimetamina e proguanilo), bem como a
atovaquona.
Muitas vezes, os fármacos são utilizados na forma de combinações com outros
agentes, como é o caso dos antibióticos, a tetraciclina e a doxiciclina, que quando
combinados com os fármacos supracitados se mostraram úteis [13].

FÁRMACOS QUE PRODUZEM CURA RADICAL

Os agentes esquizonticidas teciduais produzem a cura radical por actuarem sobre
os parasitas do fígado (figura 1, local de acção B). Apenas as 8-aminoquinolinas (por
exemplo, a primaquina e a tafenoquina) apresentam essa acção. Estes fármacos também
destroem os gametócitos e reduzem, assim, a disseminação da infecção [13].

FÁRMACOS UTILIZADOS PARA QUIMIOPROFILAXIA

Os agentes profiláticos causais correspondem aos fármacos de tratamento
profilático. Estes bloqueiam a ligação entre o estado exoeritrocitário e o estado
eritrocitário, impedindo o desenvolvimento de ataques de malária.
A verdadeira profilaxia causal, ou seja, a prevenção da infecção pela destruição
dos esporozoítas na altura da entrada no hospedeiro, não é possível hoje em dia com os
fármacos disponíveis, embora possa vir a ser possível com o uso de vacinas.
Agora, a prevenção do desenvolvimento dos ataques clínicos pode ser obtida
através de agentes quimioprofiláticos que matam o parasita quando este emerge do
fígado após o estado pré-eritrocitário (figura 1, local de acção C). Os fármacos
utilizados para este fim, são principalmente os já mencionados: cloroquina (para áreas
sem resistência a P. falciparum), mefloquina (para áreas com resistência à cloroquina
por parte da P. falciparum), proguanilo, pirimetamina, dapsona e doxiciclina (para
profilaxia terminal de infecções por P. vivax e P. ovale). Geralmente, estes fármacos são
utilizados em combinação.
Este tipo de agentes quimioprofiláticos é administrado a indivíduos que viajam
para zonas do globo onde a malária é endémica [13], [14].

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

FÁRMACOS UTILIZADOS NA PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO

Os agentes gametocidas (por exemplo a primaquina, o proguanilo e a
pirimetamina) têm uma acção adicional de destruir os gametócitos (figura 1, local de
acção D), impedindo a transmissão da doença pelo mosquito e prevenindo, assim, o
reservatório humano da doença. Contudo, estes agentes raramente são utilizados apenas
para esta acção [13].

NOVOS FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS

Hoje em dia estão a ser estudados novos fármacos para o tratamento da malária
com resultados positivos obtidos em animais. A pionaridina, que é activa contra P.
falciparum e P. vivax, também exibe actividade contra P. falciparum resistente à
cloroquina. Já a lumefantrina é eficaz contra Pneumocystis carinii quando utilizada em
combinação com mefloquina ou derivados de artemisinina e é estruturalmente
relacionada com a quinina [13].

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Tabela 1 – Principais Fármacos antimaláricos [14].

FÁRMACO CLASSE APLICAÇÃO

Tratamento e quimioprofilaxia da
Cloroquina
infecção por parasitas sensíveis
4-aminoquinolina Tratamento da infecção por algumas
Amodiaquina das estirpes de P. falciparum resistentes
à cloroquina
Tratamento oral da infecção por P.
Quinina
falciparum resistente à cloroquina
Terapia intravenosade infecções severas
Quinidina Quinolina-metanóis
por P. falciparum
Quimioprofilaxia e tratamento de
Mefloquina
infecções por P. falciparum
Cura radical e profilaxia terminal de
Primaquina 8-aminoquinolina
infecções por P. vivax e P. ovale
Tratamento de infecções por algumas
Sulfadoxina-pirimetamina
estirpes de P. falciparum
Combinação de antagonista de
Tratamento de infecções por P.
folato
Clorproguanilo-dapsona falciparum resistente a combinações de
fármacos na África
Combinação de antagonista de Tratamento e quimioprofilaxia de
Atovaquona-Proguanilo
quinona-folato infecções por P. falciparum
Proguanilo Antagonista de folato Quimioprofilaxia (com cloroquina)
Tratamento (com quinina) de infecções
Doxiciclina Tetraciclina
com P. falciparum; quimioprofilaxia
Tratamento de infecções por algumas
Halofantrina Fenantreno metanol estirpes de P. falciparum resistentes à
cloroquina
Tratamento de malária por P.
Lumefantrina Amil álcool falciparum em combinação fixa com
arteméter
Tratamento de infecções por P.
Endoperóxidos de lactona
Artemisinina falciparum resistente a combinação de
sesquiterpeno
fármacos

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

4-AMINOQUINOLINAS

CLOROQUINA
A Cloroquina tem sido o fármaco de eleição
tanto para tratamento como para quimioprofilaxia da
malária desde os anos 40 mas a sua eficácia contra P.
falciparum tem vindo a ficar seriamente comprometida
devido à resistência ao fármaco. Contudo, permanece Figura 4 – Estrutura da Cloroquina.

como o fármaco de eleição no tratamento contra P.

falciparum sensível e para outras espécies de parasitas da malária humana.
Quando não é limitada pela resistência, a acção da cloroquina é muito eficaz
como esquizonticida sanguíneo. Também é moderadamente eficaz contra os
gametócitos de P. vivax, de P. ovale e de P. malariae mas não de P. falciparum.
Também não é eficaz contra os parasitas no estado hepático.
O mecanismo de acção da cloroquina é controverso. Provavelmente actua
prevenindo a polimerização do heme (produto de degradação da hemoglobina) em
hemozoína, provocando assim a toxicidade ao parasita devido à acumulação de heme
livre [14].

AMODIAQUINA
A Amodiaquina é estreitamente relacionada
com a cloroquina, e provavelmente partilha o
mesmo mecanismo de acção e resistência com esse
fármaco. É amplamente utilizado para tratamento da
malária devido ao seu baixo custo, toxicidade
Figura 5 – Estrutura da Amodiaquina.
limitada e, em algumas áreas, devido à sua eficácia
contra estirpes de P. falciparum resistentes à cloroquina.
Toxicidades importantes da amodiaqina, incluindo agranulocitose, anemia
aplástica, e hepatotoxicidade têm limitado o uso do fármaco nos últimos anos. Contudo,
uma reavaliação recente mostrou que a toxicidade séria proveniente da amodiaquina é
rara e já é defendida a sua utilização como substituição para a cloroquina em áreas com
grandes taxas de resistência e com recursos limitados [14].

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

QUINOLINA-METANÓIS

QUININA E QUINIDINA
A Quinina e a Quinidina prevalecem como
sendo as terapias de primeira linha para a malária por
P. falciparum – especialmente para as formas severas
da doença – apesar da toxicidade poder complicar a
terapia. A resistência à quinina é incomum mas cada Figura 6 – Estrutura da Quinina.

vez mais recorrente na actualidade.

A quinina é primeiramente metabolizada no fígado e excretada na urina. Tem
actuação rápida, e é um esquizonticida sanguíneo altamente eficaz contra as quatro
espécies de parasitas da malária humana. O fármaco é gametocida contra P. ovale e P.
vivax mas não contra P. falciparum. Não é eficaz contra os estados hepáticos do parasita
e o seu mecanismo de acção ainda é desconhecido [14].

MEFLOQUINA
A Mefloquina é uma terapia eficaz contra muitas
estirpes de P. falciparum resistentes à cloroquina e contra
outras espécies. Apesar da toxicidade ser uma preocupação,
a mefloquina, este é um dos fármacos quimioprofiláticos
recomendado para utilização na maioria das regiões onde a
malária é endémica e onde existem as estirpes resistentes Figura 7 – Estrutura da Mefloquina.

à cloroquina.
A sua acção antimalárica deve-se à sua forte actividade esquizonticida sanguínea
contra P. falciparum e P.vivax, contudo não é eficaz contra estados hepáticos ou
gametócitos. O mecanismo de acção da mefloquina ainda é desconhecido [14].

8-AMINOQUINOLINAS

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

PRIMAQUINA
A Primaquina é o fármaco de eleição para a
irradicação das formas hepáticas dormentes de P. vivax e
P. ovale, uma vez que é o único agente activo contra estes
dois estados hipnozoítas dormentes. É activo contra os
estados hepáticos de todos os parasitas e para além disso, Figura 8 – Estrutura da Primaquina.

também é gametocida contra as quatro espécies da malária

humana. Actua contra os parasitas no estado eritrocítico mas esta actividade é fraca e
não apresenta um papel antimalárico importante. O mecanismo de acção ainda não é
conhecido [14].

INIBIDORES E ANTAGONISTAS DE FOLATO

O metabolismo do folato é crítico para a viabilidade dos parasitas da malária,

tendo um papel essencial na sobrevivência e crescimento celular no hospedeiro. A
deficiência em folato que surge na infecção por malária é particularmente importante
em mulheres grávidas infectadas, uma vez que pode ser prejudicial para o feto [15].

PIRIMETAMINA, PROGUANILO E SULFADOXINA

A Pirimetamina e o Proguanilo são ambos
fármacos que actuam lentamente contra as formas
eritrocíticas das estirpes susceptíveis das quatro espécies
da malária humana. O Proguanilo também apresenta Figura 9 – Estrututra da Pirimetamina.

alguma actividade contra as formas hepáticas do parasita

mas nenhum dos dois é adequadamente gametocida ou
eficaz contra os estados hepáticos persistentes de P. ovale
e P. vivax.
Os mecanismos de acção da Pirimetamina e do
Proguanilo recaem na inibição selectiva da dihidrofolato
Figura 10 – Estrutura da Sulfadoxina.
reductase plasmodial, que é uma enzima chave nas vias de
síntese de folatos.

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

A Sulfadoxina é fracamente activa contra esquizontes eritrocíticos mas não

contra os estados hepáticos ou contra os gametócitos. Ela não é utilizada sozinha mas
torna-se altamente eficaz quando utilizada em combinação com outros agentes.
O seu mecanismo de acção baseia-se na inibição de uma outra enzima na via de
síntese de folatos – a dihidropteroato sintase [14].

COMBINAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE QUINONA-FOLATO

ATOVAQUONA
A Atovaquona é uma hidroxinaftoquinona que
foi inicialmente desenvolvida como um antimalárico
para efeitos de profilaxia. O seu mecanismo de acção é
ainda incerto, contudo, parece estar envolvida na
interferência da cadeia transportadora de electrões na
Figura 11 – Estrutura da Atovaquona.
mitocôndria anulando o potencial de membrana na
mitocôndria. É administrado como multifármaco juntamente com o proguanilo
(Malarona) [14].
A Atovaquona tem uma potente acção contra espécies de P. falciparum quando
combinada com proguanilo apresentando simultaneamente uma baixa toxicidade. É um
fármaco lipofílico e apresenta uma actividade mais demarcada contra os estados
eritrocíticos do parasita. É também activo contra os estados hepáticos de P. falciparum
mas não contra os hipnozoítos de P. vivax [7].

TETRACICLINAS (ANTIBIÓTICOS)

DOXICICLINA
A Tetraciclina e a Doxiciclina são activas
contra os esquizontes eritrocíticos de todos os
parasitas da malária humana e não são activas nos
estados hepáticos. A doxiciclina é normalmente
utilizada no tratamento da malária por P. falciparum Figura 12 – Estrutura da Doxiciclina.

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

em conjunto com a quinidina e a quinina e tem-se tornado um fármaco

quimioprofilático padrão em zonas com altas taxas de resistência a outros antimaláricos,
incluindo a mefloquina.
O seu mecanismo de acção ainda não é conhecido mas pensa-se que possa inibir
a síntese proteica ou outras funções ao nível da mitocôndria ou do apicoplasto [14].

DERIVADOS DO FENANTRENO-METANOL

HALOFANTRINA
A halofantrina é um fármaco eficaz apenas
contra os estados eritrocíticos das quatro espécies
da malária humana. Apresenta alguma toxicidade e
devido a este motivo não é utilizado para
quimioprofilaxia. O seu mecanismo de acção ainda
é desconhecido.
É rapidamente eficiente contra a maioria Figura 13 – Estrutura da Halofantrina.

das estirpes de P. falciparum resistentes à

cloroquina mas pode ocorrer resistência cruzada juntamente com a mefloquina [14].

DERIVADOS DO AMIL-ÁLCOOL

LUMEFANTRINA
A Lumefantrina é um amil-álcool relacionado com
a halofantrina e é altamente eficaz no tratamento da
malária por P. falciparum. Actualmente tem sido
seleccionada como fármaco para terapia de primeira linha
para a malária em muitos países Africanos devido à sua
grande eficácia contra P. falciparum e por não apresentar a
Figura 14 – Estrutura da Lumefantrina.
toxicidade que a halofantrina apresenta [14].

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

ENDOPERÓXIDO DE LACTONA DE SESQUITERPENOS

ARTEMISININA
A artemisinina é o princípio activo de uma planta
medicinal que é utilizada como antipirético na China há
2000 anos.
Devido ao facto de ser insolúvel, foram
sintetizados análogos da artemisinina para melhorar as
solubilidades e as acções antimaláricas. Os análogos Figura 15 – Estrutura da Artemisinina.

mais importantes são o artesunato (solúvel em água e

útil para administrações intra-venosas, intra-musculares e rectais) e o arteméter (solúvel
em lípidos e útil para administração oral, intra-muscular e rectal).
A artemisinina e os seus análogos são esquizonticidas sanguíneos de actuação
muito rápida contra todos os parasitas da malária humana e não apresentam actividade
antimalárica contra os estados hepáticos.
O seu mecanismo de acção pode dever-se à produção de radicais livres após a
clivagem das pontes de endoperóxido da artemisinina catalizada pelo ferro ou através da
inibição da Cálcio ATPase do parasita.
As Artemisininas, em particular o artesunato e o arteméter, têm desempenhado
papéis cada vez mais importantes no tratamento da malária por P. falciparum resistente
a multifármacos. São os únicos fármacos confiáveis no tratamento contra estirpes
resistentes à quinina. Contudo, a sua eficácia é reduzida devido ao pequeno tempo de
meia vida que apresenta no plasma, sendo assim pouco úteis na quimioprofilaxia.
As artemisininas parecem ser melhor toleradas que a maioria dos antimaláricos
e na intenção de contornar a resistência a multifármacos, estas são vulgarmente
administradas na forma de combinação arteméter e lumefantrina, artesunato e
amodiaquina, artesunato e mefloquina, artesunato e sulfadoxina e pirimetamina.

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

Resistência a fármacos
Três das espécies de plasmódio que infectam humanos com malária podem
conferir resistência a fármacos antimaláricos, sendo estas Plasmodium falciparum,
Plasmodium vivax e Plasmodium malariae.
Resistência é definida como a habilidade da estirpe parasitária sobreviver e
multiplicar-se, apesar da administração e absorção da medicação dada em doses iguais
ou superiores àquelas usualmente recomendadas, mas dentro da tolerância do sujeito
(OMS 1967), sendo, posteriormente, modificada de modo a incluir a frase “A forma da
droga activa contra o parasita deve ser capaz de obter acesso ao parasita ou ao eritrócito
infectado para a duração do tempo necessário para sua acção normal.” Esta modificação
na definição de resistência teve como base um novo desenvolvimento na compreensão
do metabolismo humano da sulfonamida. Uma vez que a farmacocinética dos
medicamentos antimaláricos varia bastante entre indivíduos, a definição de resistência
também inclui o perfil da concentração da substância activa em causa. Isto pode ser
ilustrado num caso de um pró-fármaco que não está activo sob a forma ingerida e requer
a conversão química por processos metabólicos, tornando-se então activo. Neste caso, a
definição de resistência deve incluir uma exigência de um perfil padrão do metabolito
biologicamente activo.
A resistência aos fármacos antimaláricos é conferida por eventos genéticos
espontâneos, raros, e pensa-se que estes são independentes do fármaco utilizado. Estes
acontecimentos são mutações ou alterações no número de cópias de genes que estão
relacionados com a metabolização do fármaco, ou então relacionam-se com o efluxo de
bombas que afectam as concentrações do fármaco intraparisitário. Tanto múltiplos
acontecimentos génicos ligados (epistasia) como um único evento podem ser o
suficiente para o desenvolvimento de resistência.
Ainda se pode ter resistência a multifármacos. Esta ocorre quando há alguns
fármacos que pertencem à mesma família química ou que têm modos de acção
semelhantes. A resistência a multifármacos de P. falciparum é visto quando o parasita é
resistente a mais de dois compostos antimaláricos operacionais de classes químicas
diferentes e modos de acção diferentes. Geralmente, as duas primeiras classes afectadas
são as 4-aminoquinolinas e os antifolatos (diaminopirimidina, sulfonamidas).

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

A resistência a fármacos resulta num atraso ou falta de parasitas assexuados a

partir do sangue, que permite a produção de gametócitos que são responsáveis pela
transmissão do genótipo resistente. Assim, o aumento da resistência a fármacos
antimaláricos tem mudado a epidemiologia mundial.

EFEITO DA RESISTÊNCIA DOS FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS AO NÍVEL DO

CONTROLO DA MALÁRIA GLOBAL [16]

 Carga da doença
o O aparecimento de resistência à cloroquina em África conduziu a um
aumento de internações no hospital;
o Aumentar as tendências da mortalidade foram encontradas ao nível da
comunidade;
o O tratamento ineficaz provoca anemia e baixo peso ao nascer e torna a
saúde das crianças e adultos infectados com o P. falciparum e P. vivax
mais frágeis;
o Resistência a antimaláricos estiveram, pelo menos parcialmente, nos
casos de malária epidemias;
o A resistência a antimaláricos está associado a uma transmissão
aumentada.

 Custo económico
o A resistência a antimaláricos tem aumentado o custo global do controlo
da doença, incluindo o custo de desenvolvimento de novos
medicamentos;
o Falha terapêutica exige a consulta numa unidade de saúde para
diagnóstico e tratamento, resultando na perda de dias de trabalho para os
adultos, a ausência de escola para crianças e aumento do custo para o
sistema de saúde.

 Alteração da distribuição das espécies de malária

20
 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

o A proporção de malária por P. falciparum mudou, como o aumento de

relação ao P. vivax.

 Acesso a tratamento de alta qualidade

o O tratamento ineficaz no sector público, devido a resistência, poderia
levar a uma maior dependência dos pacientes sobre o sector privado não
regulamentado, o que poderia aumentar o uso de monoterapia ou
medicamentos à falsificação e aumentar o risco de resistência a
fármacos.

EMERGÊNCIA DE MUTAÇÕES GENÉTICAS

Certos autores consideram que o desenvolvimento da resistência ocorre em duas

fases, em que a primeira, se considera o acontecimento genético inicial que origina o
mutante resistente (mutação de novo). Esta modificação genética confere ao parasita
uma vantagem de sobrevivência contra ao fármaco. Na segunda fase, os parasitas
resistentes são seleccionados e multiplicam-se, eventualmente resultando numa
população de parasitas resistentes, não susceptíveis a um tratamento. Tem-se de ter em
consideração que estes acontecimentos genéticos que conferem resistência aos
antimaláricos são raros e espontâneos. Estas mutações determinam o alvo do fármaco
ou então afectam as bombas que regulam as concentrações intraparasiticas do fármaco.
Apesar do surgimento de resistência genética aos antimaláricos, algumas
medidas podem ser tomadas para minimizar o risco. Por exemplo, em doentes não
imunes, quando infectados com um grande número de parasitas, o tratamento
inadequado (porque, por exemplo, a má qualidade, má aderência, vómitos de um
tratamento oral) confere uma grande fonte de resistência de novo. Isso realça a
necessidade de corrigir a prescrição, a adesão a medicamentos prescritos e de prestação
de tratamentos eficazes, especialmente para pacientes hiper-parasitémicos [16].

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

PROPAGAÇÃO DA RESISTÊNCIA A ANTIMALÁRICOS

Outra selecção de mutantes resistentes a antimaláricos ocorre quando os

parasitas são expostos a concentrações sub-terapêuticas dos fármacos. Isto acontece
porque uma concentração do fármaco inadequada vai erradicar só os parasitas que ainda
são sensíveis. Em modelos experimentais ( in vitro, animais ou voluntários) as mutações
que conferem resistência a antimaláricos têm sido seleccionadas sem a passagem do
mosquito, ou seja, sem a recombinação meiótica, quando um grande número de
parasitas é exposto a concentrações de fármacos subterapêuticos [16].
A remoção da pressão do fármaco pode reduzir a probabilidade de mutantes
resistentes sobreviverem [17], contudo, esta não pode ser sempre removida. Além disso,
a propagação da resistência depende da transmissão e posterior recrudescimento de uma
infecção que tem originado parasitas de malária resistente de novo. Portanto, a produção
de gametócitos deve ser evitada pela administração de um tratamento precoce adequado.
Há um intervalo de tempo para a selecção, durante a qual os níveis de fármaco
permitem um benefício de sobrevivência mais sensível á estirpe do parasita resistente.
Antes disso, as concentrações do fármaco são altas o suficiente para matar os parasitas
parcialmente resistente, após esse tempo, as concentrações do fármaco são muito baixas,
e as linhagens do parasita sensíveis irão sobreviver [18]. A propagação subsequente de
mutantes resistentes do parasita da malária é facilitada pela administração de fármacos
com fases de eliminação longa. A actividade residual antimaláricos que está presente
durante o período pós-tratamento, serve como um filtro selectivo, que previne a
infecção por parasitas sensíveis, mas permite que a infecção por parasitas resistentes.
Fármacos como a mefloquina, cloroquina e piperaquina, que persistem no sangue
durante meses, fornecem um filtro selectivo longo depois da sua administração ter
cessado.

FACTORES QUE INFLUENCIAM A PROPAGAÇÃO DA RESISTÊNCIA

Factores que influenciam o desenvolvimento da resistência a fármacos

antimaláricos:
o A frequência intrínseca com as alterações genéticas que ocorrem;

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

o O grau de resistência conferida pela variação genética;

o A proporção de todos os agentes infecciosos transmissíveis expostos à droga
(pressão de selecção);
o O número de parasitas expostos à droga;
o As concentrações de fármaco a que os parasitas são expostos;
o A farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos antimaláricos;
o Dosagem, tempo de adesão, qualidade, disponibilidade e distribuição de padrões
do uso de fármacos;
o O perfil da imunidade da comunidade e do indivíduo;
o A presença simultânea de outros fármacos ou substâncias no sangue ao qual o
parasita é não resistente;
o A intensidade de transmissão.

Apesar do actual debate sobre se a resistência surge mais rapidamente em

ambientes com baixa ou alta transmissão [19] , estudos epidemiológicos têm implicado
configurações de baixa transmissão como origem primária de resistência a fármacos
[20]. Isto é, provavelmente, devido ao facto de que em áreas de transmissão baixa, a
maioria das infecções da malária são sintomáticos e, portanto, proporcionalmente, mais
pessoas recebem o tratamento, oferecendo mais oportunidades selecção.
Áreas de alta transmissão parecem ser menos susceptíveis ao aparecimento de
resistência aos fármacos, principalmente porque a maioria das infecções de malária são
assintomáticas e são adquiridas várias vezes ao longo da vida. A taxa na qual
premunição é adquirida depende da intensidade de transmissão. Além disso, infecções
complexas policlonais em pessoas semi-imunes permitem a possibilidade de
desenvolvimento de possíveis mecanismos de resistência multigénica ou concorrência
no hospedeiro ou o mosquito [21].
A imunidade pode também reduzir consideravelmente o aparecimento e
disseminação da resistência. A defesa do hospedeiro tem um grande efeito
antiparasitário, e qualquer parasita resistente a fármacos ani-maláricos gerado
espontaneamente deve lidar não só com as concentrações de medicamentos
antimaláricos, mas também com a imunidade do hospedeiro, que mata os parasitas,
independentemente da sua resistência aos antimaláricos e reduz a probabilidade de
sobrevivência do parasita (independente dos fármacos), isto, em todas as fases do ciclo
de transmissão. A imunidade inata elimina parasitas do sangue, incluindo mutantes

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

resistentes de novo, e também melhora as taxas de cura, mesmo com os fármacos,

reduzindo assim, a vantagem de transmissão dos parasitas resistentes. Mesmo que um
mutante resistente sobreviva ao tratamento inicial e, a probabilidade de formação de
gametócitos suficientes para a transmissão é reduzida como resultado de imunidade à
fase assexuada (o que reduz a taxa de multiplicação e reduz a densidade em que a
infecção é controlada) e para a fase sexual.

MARCADORES GENÉTICOS DA RESISTÊNCIA

Um número limitado de genes envolvidos ou potencialmente envolvidos na
resistência a antimaláricos do P. falciparum foram identificados: os genes que
codificam o dihidrofolato redutase (Pfdhfr), sintase dihydropteroate (Pfdhps), o
transportador de resistência à cloroquina (pfcrt), a multirresistência uma proteína
(Pfmdr1), Na + / H + (Pfnhe-1) e citocromo b.
Embora tenha havido algum sucesso na identificação dos marcadores moleculares de
resistência de muitos medicamentos antimaláricos são necessárias mais pesquisas para
identificar para outros antimaláricos, em particular, a artemisinina. O conhecimento
actual sobre os marcadores moleculares de resistência a vários tratamentos
antimaláricos está resumido abaixo.

PIRIMETAMINA E CICLOGUANIL
Estudos com o gene Pfdhfr têm mostrado consistentemente a importância para
uma mutação pontual no codão Ser108Asn levando a um fenótipo resistente de P.
falciparum. Mutações pontuais adicionais nas posições Asn51Ile, Cys59Arg e
Ile164Leu reforçam a resistência de P. falciparum.
A resistência aumenta com o número de mutações. A resistência de cicloguanil parece
estar associada com o dobro das mutações Ser108Thr e Ala16Val [22].
Na América do Sul, a mutação no codão 59 é menos comum e é substituída pela
mutação Cys50Arg e pela inserção repetitiva de cinco aminoácidos entre os codões 30 e
31. Esta inserção repetitiva é encontrada associada com mutação Ile164Leu e levando
ao fracasso do tratamento [23].
Outra mutação associada com a mutação encontrada em Ile164Leu foi encontrada na
Tailândia.

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

SULFADOXINA
O mecanismo de resistência à sulfadoxina tem sido associado com cinco
mutações pontuais, no codons Ser436Ala/Phe, Ala437Gly, Lys540Glu, Ala581Gly e
Ala613Thr/Ser do gene Pfdhps. As mutações em 437 e 540 conferem algum grau de
resistência, as mutações 436, 581 e 613 contribuem para um maior grau de resistência
[22].

SULFADOXINA-PIRIMETAMINA
Na quimioterapia antimalárica, sulfadoxina é sempre combinada com a
pirimetamina. A actividade antimalárica desta associação baseia-se na inibição
específica de duas enzimas sucessivas na biossíntese de ácido fólico, com acção
sinérgica subsequentes. Diversas mutações em ambos os genes, Pfdhfr e Pfdhps, são
necessárias para induzir a falha do tratamento com a combinação sulfadoxina-
pirimetamina, tais como mutações triplas nos codões 108, 51 e 59 do gene Pfdhfr e
mutações duplas nos codões 437 e 540 do gene Pfdhps [24]. Em estudos populacionais,
as mutações no codão 59 do gene Pfdhfr e codão 540 do gene Pfdhps são fortemente
sujeitas a insucesso do tratamento. Uma quíntupla mutação genética pode criar as
condições necessárias para o surgimento da mutação Ile164Leu no gene Pfdhfr e da
mutação Ala581Gly no gene Pfdhps [25].
A relação entre o genótipo do parasita e da resposta terapêutica à sulfadoxina-
pirimetamina é influenciada pelo parasita, farmacocinética e factores humanos.
Quando um parasita tem o gene Pfdhfr selvagem (sem mutação), o risco de fracasso é
comum, independentemente dos alelos Pfdhps. Em contraste, o risco aumenta com o
número de mutações no gene Pfdhfr, particularmente quando há uma mutação adicional
no gene Pfdhps ou quando a imunidade está a falhar [23].
Como resultado, apesar de sulfadoxina-pirimetamina permanecer em vigor, a
emergência de uma ou duas mutações podem aumentar a transmissão da malária e a
disseminação da resistência [26].

4-AMINOQUINOLINAS
O gene pfcrt está situado no cromossoma 7 e codifica uma proteína de transporte
na membrana vacuolar. Este gene desempenha um papel importante na determinação do
fenótipo de resistência à cloroquina, quando a lisina é substituída no codão 76 de
treonina. Esta mutação está associada a diferentes conjuntos de mutações noutros

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

codões, mais comumente Cys72Ser, Met74Ile, Asn75Glu, Ala220Ser, Gln271Glu,

Asn326Ser, Ile356Thr e Arg371Ile, embora o conjunto específico de acompanhar as
mutações depende do sítio geográfico.
O gene Pfmdr1, que está situado no cromossoma 5 também tem gerado interesse no
contexto da resistência à cloroquina. As mutações para Pfmdr1 que têm sido associados
com resistência à cloroquina são Asn86Tyr, Tyr184Phe, Ser1034Cys, Asn1042Asp e
Asp1246Tyr. A instabilidade do linkage entre a mutação Lys76Thr no gene pfcrt e a
mutação no Asn86Tyr no gene Pfmdr1 tem sido observado em alguns estudos.
Alguns isolados resistentes à cloroquina têm demonstrado resistência cruzada com
amodiaquina, tanto in vivo como in vitro. Os alelos Pfcrt e Pfmdr1 interagem para
produzir diferentes níveis de resistência à cloroquina e amodiaquina. As mutações nos
codões 72-76 do gene pfcrt observado na América do Sul estão associados com altos
níveis de resistência à amodiaquina, enquanto mutações no gene pfcrt, no Sudeste da
Ásia e África, estão ligadas a uma maior resistência à cloroquina e resistência moderada
à amodiaquina. Esta diferença pode ser devido à extensão do uso prévio de amodiaquina
em diferentes regiões. A resistência à amodiaquina também pode ser modulada por
mutações Asn86Tyr e Asn1042Asp no gene Pfmdr1 [16].

AMINO-ÁLCOOIS
O gene Pfmdr1 também tem sido implicado na resistência a amino-álcoois e na
resistência à artemisinina. Estudos realizados mostraram que os aumentos em número
de cópias desse gene são responsáveis pela resistência à mefloquina e um aumento do
risco de falha do tratamento com artesunato-mefloquina e arteméter-lumefantrina
(quatro doses de regime somente) [27]. A susceptibilidade in vitro à mefloquina,
halofantrina, quinina e artemisinina aumenta quando o número de cópias do gene
Pfmdr1 são reduzidos ou quando os parasitas realizado acarretam mutações no gene
Pfmdr1 [28]. A amplificação e desamplificação do gene Pfmdr1 são relativamente,
acontecimentos frequentes que estão relacionados com a rápida evolução da resistência
à mefloquina, isto, quando o fármaco é usado como monoterapia.
Em vários estudos, arteméter-lumefantrina apareceram para seleccionar o tipo selvagem
do aleno Asn86 do gene Pfmdr1 em infecções de repetição, uma vez que, poderia ser
um marcador de susceptibilidade reduzida à lumefantrina [29].

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

QUININA
É difícil demonstrar resistência à quinina. No cromossoma 13 de P. falciparum
existe um gene candidato (Pfnhe-1) [30]. Estudos com clones isolados de campo
indicam que Asn86Tyr, Ser1034Cys, Asn1042Asp e mutações Asp1246Tyr podem
estar associados à susceptibilidade diminuída da quinina. Tal como a resposta à
cloroquina, a quinina é influenciada por mutações nos genes transportador diversas
(pfcrt, Pfmdr1 e Pfnhe-1) [16, 31].

ARTIMISININA
Na malária por P. falciparum, pensa-se que a artemisinina inibe a bomba Ca2+-
ATPase (SERCA) do retículo endoplasmático do parasita, isto porque se observou que o
polimorfismo no seu gene, PfATP6, está relacionado com a resistência, in vitro, à
arteméter em espécies isoladas P. falciparum [32], no entanto, é pouco provável de ser o
único alvo [33]. Um marcador molecular para resistência à arteméter foi proposto,
PfATPase6 Ser769Asn, mas esta sugestão baseia-se, exclusivamente, em resultados de
testes in vitro, o que não confirma esta hipótese [34]. A amplificação do gene Pfmdr1
está associada a reduções relativamente pequenas, mas significativas na suscetibilidade
à artemisinina, o que poderia explicar a resistência cruzada observada entre os amino-
álcoois e artemisininas, isto in vitro [35].

ATOVAQUONA
Análise molecular de isolados demonstrou que a resistência atovaquona está
ligada a uma única mutação no gene do citocromo b (Tyr268Asn, Tyr268Ser ou
Tyr268Cys), induzindo um aumento de cerca de 1000 vezes no IC50 para atovaquona.
Em estudos anteriores, uma única mutação no citocromo b foi observada a comprometer
a eficácia deste medicamento [36].

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

Conclusão

A malária é uma doença provocada pelo protozoário Plasmodium, sendo que é

transmitida ao Homem pelo mosquito Anopheles. Relativamente aos fármacos
utilizados para combater esta doença, estes actuam de modo profilático, podendo assim
prevenir a doença, enquanto outros podem ser utilizados para tratar ataques agudos.
Existem também diferentes antimaláricos que erradicam, selectivamente, o parasita nos
seus diferentes estados de desenvolvimento no ciclo de vida, logo, a sua classificação é
feita de acordo com essa sua selectividade. Deste modo os antimaláricos actuam,
essencialmente, contra o protozoário, sendo que esta doença também pode ser evitada se
se evitar o contacto com o vector.
Com o aparecimento destes antimaláricos houve também o surgimento da
resistência a estes. Esta resistência é conferida por mutações a nível de vários genes que,
por exemplo, codificam para bombas essenciais para a metabolização de determinados
antimaláricos (exemplo a artimisinina). Depois por selecção natural estes protozoários
acabam por ser mais resistentes que os restantes.
Assim, pode-se considerar que o melhor método para combater a malária é
evitando a picada do mosquito, sendo que, apesar da existência de tantos fármacos
antimaláricos, existe já a ocorrência de diversas resistências do parasita a esses
fármacos.

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 Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

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