Antiparkinsonianos

Introducción e información general

La fisiología del control motor y de los trastornos del movimiento de los seres humanos

sigue sin conocerse totalmente. Se sabe poco de los mecanismos básicos que actúan en el

cerebro humano normal para permitir la realización deseada de los movimientos en una

situación determinada. Sin embargo, está absolutamente claro que algunos estímulos

naturales, como el estiramiento muscular, las eferencias sensitivas o, incluso, las fuerzas

de gravedad producen contracciones musculares y movimientos. Por ello, en la ejecución

de un programa motor, el sistema nervioso central tiene que tomar en consideración no

sólo la activación de los músculos que actuarán como inductores principales del

movimiento y los implicados en la actividad postural asociada, sino también el control de

las eferencias sensitivas generadas en los receptores musculares y cutáneos que se activan

con el cambio inducido en el cuerpo humano durante la realización del movimiento.

No sorprende, por tanto, que algunas disfunciones puedan provenir de los sistemas

sobreactivados utilizados para controlar la ejecución de los movimientos humanos. Los

trastornos del control motor proceden de disfunciones en uno o en muchos de los circuitos

excitadores e inhibidores que actúan en paralelo para alcanzar el objetivo fundamental de

un movimiento preciso. (Jankovic, 2007).

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa crónica y u na causa im

portante de discapacidad, especial mente en las personas ancianas. Aunque clásicamente se

clasifica como un trastorno del movimiento, también causa distintas alteraciones n o motoras,

como disfunción cognitiva y del estado de ánimo, dificultades de comunicación y disfunción

neurovegetativa. Aunque la causa de la EP sigue siendo desconocida, la descripción de las

características anatomopatológicas de este trastorno ha avanzado mucho en la última década

(Stokes, 2013).
El mal de Parkinson es un síndrome clínico que comprende cuatro signos cardinales: •

Bradicinesia (lentitud y parquedad de movimientos), Rigidez muscular, Temblor en

reposo (que suele ceder durante el movimiento voluntario), Alteración del equilibrio

(balance) postural, lo cual origina dificultad para la locomoción y caídas. La variante más

común de la enfermedad es la idiopática, descrita originalmente por James Parkinson en

1817 con el nombre de parálisis agitante (Goodman y Gilman, 2012). Por lo general, esta

enfermedad es progresiva y provoca una discapacidad gradual a menos que se trate de

forma efectiva. Otras enfermedades degenerativas que cursan con parkinsonismo y que

se deben diferenciar del Parkinson idiopática son la parálisis supranuclear progresiva, la

atrofia multisistémica, la degeneración corticobasal ganglionica y las causas secundarias

de parkinsonismo. El temblor es probablemente la disfunción motora más notable en la

enfermedad de Parkinson. Se trata normalmente de una oscilación rítmica de baja

frecuencia (movimiento de fricción entre el dedo índice y el pulgar) en reposo que

desaparece de manera transitoria cuando el paciente hace un movimiento

La pérdida progresiva de neuronas que contienen dopamina es un signo del

envejecimiento normal; sin embargo, muchas personas no pierden 70 a 80% de las

neuronas dopaminérgicas necesarias para que aparezca el mal sintomático de Parkinson.

Sin tratamiento, la enfermedad evoluciona en un lapso de 5 a 10 años hasta llegar a un

estado de acinesia rígida en que la persona queda incapacitada para cuidar de sí misma.

El paciente al final muere por complicaciones de la inmovilidad que incluyen neumonía

por broncoaspiración o embolia pulmonar. (Goodman y Gilman, 2012)

El signo patológico característico de la enfermedad es la pérdida de las neuronas

dopaminérgicas pigmentadas de la pars compacta de la sustancia negra, con la aparición

de inclusiones intracelulares conocidas como cuerpos de Lewy. La identificación de

cuerpos de Lewy (cuerpos de inclusión intracelulares que contienen α-sinucleína) en las

células dopaminérgicas fetales trasplantadas en el cerebro de los pacientes con Parkinson

varios años antes apoya hasta cierto punto la presuposición de que la enfermedad de

Parkinson es un trastorno de priones.

La causa última de la enfermedad de Parkinson no se conoce bien, pero actualmente

estamos en condiciones de afirmar que los factores genéticos juegan un importante papel

en su patogenia. Conocemos al menos 15 genes implicados en esta enfermedad. También

son importantes ciertas toxinas ambientales o endógenas en la causa del parkinsonismo.

Los estudios epidemiológicos revelan que el tabaquismo, el café, los antiinflamatorios y

la concentración sérica elevada de ácido úrico son protectores, mientras que la frecuencia

de esta enfermedad aumenta en los individuos que trabajan en la enseñanza, atención de

la salud, agricultura, además de quienes han tenido contacto con plomo o manganeso o

tienen una deficiencia de vitamina D (Florez, 2014)

Etiología

La etiología de la enfermedad de Parkinson sigue estando poco clara aunque continúa

atrayendo el interés de muchos trabajos de investigación. Entre el 10% y el 15%

aproximadamente de los casos de enfermedad de Parkinson son hereditarios, y en una

pequeña proporción de estos casos se ha identificado un ligamiento y un producto génico

específicos. La gran mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson aparecen

esporádicamente sin una causa evidente. Para explicar la etiología de la enfermedad de

Parkinson esporádica se han propuesto varias ideas y la mayoría de las hipótesis han

implicado a toxinas ambientales, posiblemente en sujetos que se han vuelto susceptibles

a causa de su perfil genético.

También tiene importancia el hecho de que más de 30 síndromes neurológicos diferentes

comparten las características clínicas de la enfermedad de Parkinson. Así pues, a menudo

se establece un diagnóstico definitivo de EP sólo en la autopsia, el cual normalmente se

basa no sólo en la observación de una pérdida de neuronas dopaminérgicas

nigroestriatales, sino también en la identificación de inclusiones intraneuronales, o

cuerpos de Lewy, que se pueden ver en muchas de las células supervivientes de todas las

regiones cerebrales afectadas (Jankovic, 2007).

Fisiopatología

Los distintos movimientos involuntarios como parkinsonismo, corea, distonia o tics se

deben a diferentes anomalías de los circuitos de los ganglios basales. La pérdida de la

entrada de dopamina al estriado tiene como resultado una pérdida de las pausas normales

de la descarga de la parte interna del globo palido durante el movimiento voluntario. De

ahí que se produzca una inhibición excesiva de los generadores de los patrones motores

y, en última instancia, bradicinesia.

El déficit dopaminérgico en el mal de Parkinson proviene de la desaparición de las

neuronas de la pars compacta de la sustancia negra, que envían axones al cuerpo estriado

(núcleo caudado y putamen). Los conocimientos actuales de los aspectos fisiopatológicos

de la enfermedad se basan en el dato de que el contenido estriatal de dopamina disminuye

más de 80%; tal situación corresponde a la pérdida de neuronas de la sustancia negra y

ello sugeriría que la reposición de dopamina podría restaurar la función.

La síntesis de dopamina esta los aminoácidos fenilalanina y tirosina son los precursores

de la dopamina, Su deficiencia en los ganglios basales lleva a la enfermedad de Parkinson.

La dopamina se metaboliza principalmente por medio de las enzimas celulares MAO

ubicadas en los elementos tanto pre como postsinápticos. La MAO actúa sobre la
dopamina para generar un derivado aldehído inactivo por medio de desaminación

oxidativa, que posteriormente es metabolizado por la aldehído deshidrogenasa para

formar ácido 3,4-dihidroxifenilacético (Goodman y Gilman, 2012)

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Debido a que aún no es posible revertir el proceso degenerativo, se usan fármacos para

aumentar la actividad de la dopamina y disminuir la actividad excitatoria interneuronal

de ACh a fin de restablecer su equilibrio en el cuerpo estriado. Desde la introducción del

primer fármaco sustitutivo de la dopamina, levodopa (L-dopa), se han hecho progresos

considerables en el tratamiento de los síntomas motores parkinsonianos, y ahora se

dispone de una amplia variedad de tratamientos dopaminérgicos (Rosenfeld, 2008).

Se conoce cada vez mejor la implicación de sistemas de neurotransmisores no

dopaminérgicos en la enfermedad de Parkinson, lo que puede plantear problemas clínicos

importantes. Con frecuencia, estos sistemas repercuten más en la calidad de vida de los

pacientes y los cuidadores que los signos motores parkinsonianos primarios con

problemas como la demencia, la depresión, los trastornos del comportamiento y del

sueño, la alteración de la regulación autónoma, los trastornos del equilibrio y las caídas.

En los estadios avanzados también se plantean más problemas relacionados con el

tratamiento farmacológico, que pueden ser difíciles de distinguir de los síntomas

relacionados directamente con la enfermedad de Parkinson.

En los estadios iniciales, los síntomas motores que guardan relación con las

manifestaciones cardinales de la enfermedad —sobre todo el temblor y la bradicinesia—

son los que alarman a los pacientes y sus familias y motivan la consulta con el médico.

Dichos síntomas reflejan la degeneración progresiva de las células dopaminérgicas de la

sustancia negra y responden al tratamiento de reposición dopaminérgico. Algunos

síntomas no motores, como la anosmia o el trastorno del comportamiento del sueño REM,

pueden aparecer de forma precoz, pero son menos incapacitantes y preocupantes para los

pacientes, que rara vez se quejan. La depresión o el dolor pueden ser manifestaciones

precoces, pero habitualmente es la incapacidad originada por los síntomas motores la que

determina el calendario y el tipo de medicación con que iniciamos el tratamiento.

(Jankovic, 2007).

De acuerdo con lo expuesto, las principales posibilidades terapéuticas se centran en la

manipulación del sistema dopaminérgico. En caso de hipofunción (parkinsonismo) se

recurre a la potenciación directa o indirecta de la actividad dopaminérgica. Los fármacos

que inducen síndromes parkinsonianos son antagonistas del receptor de dopamina

(fármacos antipsicóticos) o compuestos que llevan a la destrucción de las neuronas

nigroestriadas dopaminérgicas (l-metil-4-fenil- l, 2, 3, 6-tetrahidropiridina).

Levodopa (L-DOPA, larodopa, l-3,4-dihidroxifenilalanina)

La dopamina no cruza la barrera hematoencefálica y si se administra en la circulación

periférica no tiene efecto terapéutico en el parkinsonismo. Sin embargo, la (–)-3-(3,4-

dihidroxifenil)-l-alanina (levodopa), el precursor metabólico inmediato de la dopamina,

ingresa al cerebro (a través de un transportador de l-aminoácido, LAT), donde se

descarboxila hasta dopamina. (Katzung, 2016)

Precursor metabólico de la dopamina, es el medicamento más eficaz en el tratamiento de

la enfermedad de Parkinson. Por sí misma es inerte en gran medida, y sus efectos

terapéuticos y adversos son consecuencia de la dexcarboxilación de la levodopa hasta la

forma de dopamina. Después de ingerida la levodopa se absorbe rápidamente en el

intestino delgado por el sistema de transporte de aminoácidos aromáticos. La L-dopa

continúa siendo el antiparkinsoniano activo por vía oral más potente; sólo apomorfina

tiene un efecto equivalente sobre la función motora (Jankovic, 2008).

Las concentraciones del fármaco en plasma suelen alcanzar su máximo entre 0.5 y 2 h de

haber ingerido una dosis. La semivida en plasma es breve (1 a 3 h). La rapidez y magnitud

de la absorción de la levodopa dependen de la velocidad de vaciamiento del estómago, el

pH del jugo gástrico y el tiempo en que el fármaco está expuesto a las enzimas encargadas

de la degradación en la mucosa gástrica e intestinal. La competencia por los sitios de

absorción en el intestino delgado, que activan los aminoácidos de alimentos también

pudiera tener un efecto intenso en la absorción de levodopa, y si se administra esta última

con comidas con abundante proteína, la absorción se retrasa y disminuyen las

concentraciones plasmáticas máximas

El tratamiento con levodopa puede tener un efecto impresionante en todos los signos y

síntomas del mal de Parkinson. En el comienzo de la enfermedad puede ser casi completa

la mejoría en aspectos como temblor, rigidez y bradicinesia. En esa etapa inicial, la

duración de los efectos beneficiosos de la levodopa puede rebasar su semivida plasmática.

(Goodman y Gilman, 2012)

En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas que aún sobreviven captan

la levodopa y tratan de compensar la actividad perdida; de hecho, las concentraciones de

dopamina llegan a normalizarse. Como puede penetrar en otros sistemas no

dopaminérgicos, la existencia de levodopa y dopamina se extiende a otras estructuras

cerebrales y extracerebrales que habitualmente no contienen dopamina o la contienen en

menor cantidad. Su acción en estos sitios no será fisiológica, sino que dará origen a

reacciones adversas. Por el mismo motivo, puede reducir la actividad neuroquímica de

otros sistemas a cuyo neurotransmisor suplanta (Florez, 2014)

Tratamiento de largo plazo puede ocasionar varios problemas, como el fenómeno de

oscilaciones al azar del fármaco (pérdida y reaparición del efecto; fenómeno on-off ), que

se revisa a continuación. En consecuencia, el momento más apropiado para introducir el

tratamiento con levodopa debe establecerse de manera individual. Cuando se usa

levodopa se administra casi siempre en combinación con carbidopa, un inhibidor

periférico de la dopa descarboxilasa, que disminuye su conversión periférica a dopamina.

La levodopa puede aliviar todas las manifestaciones clínicas del parkinsonismo, si bien

es en particular eficaz para aminorar la bradicinesia y cualquier minusvalía resultante.

Cuando se administra por primera vez, casi 33% de los pacientes responde muy bien y

33% lo hace en menor grado (Katzung y Trevor, 2016, p. 487). La mayoría de los restantes

no puede tolerar el fármaco o no responde en absoluto, en especial si no presenta la

enfermedad de Parkinson común. La L-dopa tiene un efecto escaso o nulo en problemas

no dopaminérgicos clínicamente importantes, como la demencia, la depresión, el bloqueo

durante el periodo on, la disfunción autonómica o las alteraciones del sueño, y no

modifica el proceso neurodegenerativo subyacente (Jankovic, 2007).

Agonistas dopaminérgicos

En vez de la levodopa cabe recurrir a fármacos que son agonistas directos de los

receptores dopamínicos en el cuerpo estriado, estrategia que tiene algunas ventajas

posibles. No se necesita la conversión enzimática de los fármacos comentados para que

actúen y por esta razón no dependen de las capacidades funcionales de las neuronas

nigroestriadas. Los agonistas del receptor DA de uso en humanos tienen acciones que

duran muchísimo más que las de la levodopa. A menudo se utilizan para tratar las

fluctuaciones en el estado motor, que causan las dosis, y pueden ser útiles para evitar las

complicaciones motoras. Por último, se ha sugerido que los agonistas del receptor DA

tienen la capacidad de modificar el curso del mal de Parkinson al disminuir la liberación

endógena de dopamina y también la necesidad de administrar levodopa exógena y

disminuir la formación de radicales libres (Goodman y Gilman, 2012))

La eficacia clínica de los diversos agonistas es relativamente similar, aunque puede

ocurrir que un paciente no responda a uno de ellos y lo haga a otro. Se ha sugerido que

los agonistas dopaminérgicos, utilizados solos, son capaces de controlar inicialmente de

forma efectiva los síntomas clínicos en la enfermedad de Parkinson en una proporción

significativa de pacientes, pero la mejoría global de la sintomatología parkinsoniana suele

ser menor. Los agonistas de estructura no ergótica muestran un perfil de eficacia

antiparkinsoniana similar al de los ergóticos, pero su tolerabilidad en conjunto es más

favorable que la de los ergóticos, lo que permite ajustar la dosis eficaz más rápidamente.

(Florez. 2014)

Los agonistas dopaminérgicos disponibles actualmente comparten una amplia variedad

de efectos secundarios con L-dopa que se deben a la estimulación dopaminérgica

periférica y central. Ambos tipos de efectos adversos son más frecuentes con los agonistas

que con la monoterapia con L-dopa. Las náuseas y los vómitos, la hipotensión postural,

el mareo, la bradicardia y otros signos de estimulación periférica autonómica son efectos

secundarios dopaminérgicos periféricos habituales de todos los agonistas de la dopamina.

Se han descrito reacciones de tipo eritromelalgia con los agonistas ergóticos, y también

se observa habitualmente edema maleolar con la mayoría de los agonistas. Apenas se

conoce el mecanismo de esta reacción adversa a la medicación. Los efectos secundarios

centrales consisten en confusión, alucinaciones y psicosis, así como somnolencia diurna

excesiva.
Apomorfina

Es el agonista dopaminérgico más antiguo y más potente en la práctica clínica, pues actúa

sobre los subtipos de receptores D1 y D2. Cuando se administra en una sola dosis, la

magnitud de su efecto es equivalente a la de L-dopa oral, pero tiene un efecto de inicio

considerablemente más rápido (5-15 minutos) y de menor duración (media de 40 minutos)

(Jankovic, 2007).

Se ha utilizado desde hace muchos años en Europa y en Estados Unidos se aprobó por la

FDA su empleo como “tratamiento de rescate” para el tratamiento intermitente agudo de

episodios de ausencia de respuesta funcional en individuos con una reacción fluctuante a

los dopaminérgicos (Goodman y Gilman, 2012)

La náusea suele ser un problema, en especial al inicio del tratamiento con apomorfina, otros

efectos adversos incluyen discinesia, somnolencia, dolor de tórax, diaforesis, hipotensión y

equimosis en el sitio de inyección. La apomorfina se recomienda sólo para su uso médicos

conocedores y con experiencia acerca de sus complicaciones e interacciones potenciales

(Katzung, 2016).

Inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (COMT)

La inhibición de la dopa descarboxilasa se vincula con una activación compensatoria de

otras vías del metabolismo de la levodopa, en especial la catecol-0-metiltransferasa

(COMT), y aumenta las concentraciones plasmáticas de 3-0-metildopa.

Inhibidores de la enzima COMT, los cuales, junto con MAO, metabolizan levodopa y

dopamina. COMT transfiere un grupo metilo de S-adenosil-l-metionina donante, lo cual

genera los compuestos farmacológicamente inactivos 3-O-metil DOPA (a partir de

levodopa), y 3-metoxitiramina. Si se ingiere la levodopa, prácticamente 99% es

metabolizada y no llega al encéfalo. Gran parte del fármaco es convertido por la l-

aminoácido aromático descarboxilasa en DA, lo cual causa náusea e hipotensión.

La eliminación de la levodopa disminuye y de ese modo se incrementa su

biodisponíbilidad relativa. El tiempo transcurrido hasta el alcance de la concentración

máxima de levodopa y su cuantía no aumentan. Estos fármacos pueden ser útiles en

pacientes que reciben levodopa y han presentado fluctuaciones de la respuesta,

El efecto secundario más frecuente de la entacapona es el aumento de las disdnesias, lo

que en muchos casos suele controlarse al disminuir las dosis de levodopa. Otros efectos

secundarios potenciales son: coloración amarillenta de la orina, náuseas, vómitos,

insomnio, confusión, alucinaciones y diarrea (Florez, 2014).

Inhibidores selectivos de MAO-B

Se conocen dos isoenzimas de MAO que oxidan monoaminas (MAO-A y MAOB). Se

detectan en la periferia e inactivan monoaminas de origen intestinal. La isoenzima MAO-

B es la forma que predomina en el cuerpo estriado y es la encargada de gran parte del

metabolismo oxidativo de la dopamina en el cerebro. Para tratar el mal de Parkinson se

utilizan dos inhibidores selectivos de MAO-B: selegilina y rasagilina (Goodman y

Gilman, 2012).

La selegilina produce una inhibición selectiva e irreversible de la MAO-B con sólo

mínimos efectos en la MAO-A, una enzima que está implicada en la desaminación de la

serotonina y la noradrenalina, reduce la intensidad de los síntomas y, durante el

tratamiento prolongado, retrasa la necesidad de iniciar L-dopa en pacientes con la

enfermedad de Parkinson incipiente no tratados previamente.

La rasagilina es una nueva propargilamina que inhibe de forma irreversible y selectiva la

monoaminoxidasa de tipo B. Es eficaz en todos sus estadios, desde la monoterapia en la

enfermedad incipiente al tratamiento complementario en los pacientes con enfermedad

avanzada y fluctuaciones motoras.

Tanto selegilina como rasagilina, empleadas en monoterapia o en combinación con L-

dopa, han resultado ser fármacos bien tolerados. Como consecuencia de su inhibición

selectiva de la MAO-B, ambos carecen de un “efecto queso” (el incremento de tiramina

observado con los inhibidores de la MAO-A) cuando se administran en las dosis

recomendadas en la actualidad.

Antagonistas del receptor muscarínico

Antes de que se descubriera la levodopa se utilizaron ampliamente los antagonistas de los

receptores acetilcolínicos muscarínicos para el tratamiento del mal de Parkinson. Los

anticolinérgicos mejoran los síntomas de la EP mediante un efecto anticolinérgico central

ejercido en el estriado. Se utilizan en ocasiones como tratamiento inicial en los estadios

iniciales de la enfermedad. Sin embargo, ya no se emplean como fármacos de primera

línea porque han sido sustituidos gradualmente por otros compuestos, como los

inhibidores de la MAO-B o los agonistas dopaminérgicos modernos. Estos últimos

fármacos han demostrado una incidencia menor de complicaciones motoras en

comparación con L-dopa, con una eficacia clínica casisemejante en el caso de los

agonistas dopaminérgicos.

El uso clínico de esta clase de fármacos está limitado por una considerable variedad de

efectos adversos frecuentes. Los efectos adversos periféricos consisten en taquicardia,

estreñimiento (rara vez con el resultado de un ileo paralitico), retención urinaria, visión

borrosa y sequedad de boca (Jankovic, 2007).

Amantadina

Fármaco antivírico útil para prevenir epidemias de influenza, con moderada actividad

antiparkinsoniana. Esta se debe a su capacidad de liberar dopamina y de inhibir su

recaptación en las terminaciones sinápticas; tiene también ligeros efectos

anticolinérgicos. También se ha invocado una cierta actividad antiglutamatérgica como

antagonista de receptores NMDA (Florez, 2014).

Se la utiliza como terapia inicial en el mal leve de Parkinson; también puede ser útil como

complemento en personas que reciben levodopa, que tienen fluctuaciones propias de las

dosis y discinesias (Goodman y Gilman, 2012).

La amantadina tiene varios efectos indeseables en el sistema nervioso central, que se

revierten con la interrupción del fármaco; éstos incluyen inquietud, depresión,

irritabilidad, insomnio, agitación, excitación, alucinaciones y confusión. La sobredosis

puede producir una psicosis tóxica aguda. Se han presentado convulsiones con cantidades

mucho mayores que las recomendadas (Katzung, 2016).

Lista de referencias

Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor A.J. (2016). Farmacología básica y clínica. New

York: McGraw-Hill.

Florez, J. (2014). Farmaclogía humana. España: Elsevier.

Goodman, L. S., Brunton, L. L., Chabner, B., & Knollmann, B. C. (2011). Goodman &

Gilman, las bases farmacológicas de la terapéutica. New York: McGraw-Hill.

Rosenfeld, G. & Loose, D. (2008). Farmacología. Philadelphia: Wolters Kluwer

Health/Lippincott Williams & Wilkins.

Jankovic,J. & Tolosa, E.. (2007). Enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento.
Italia: LWW.
Stokes, M. & Stack, E.. (2013). Fisioterapia en la rehabilitación neurológica. Reino
Unido: Elsevier.