Biossimilares


Dr. Thomas Schreitmueller

Chefe de Políticas Regulatórias da
F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Basileia, Suíça
Quanta similaridade é suficiente
para os biossimilares?

1
Inovação é fundamental

2
Inovação é fundamental

Os enormes progressos das ciências da saúde ocorridos O setor investe mais de 140 bilhões de dólares por ano em
ao longo do século XX e neste início do século XXI devem pesquisa e desenvolvimento.3 Mais de 7 mil fármacos estão
muito aos esforços da indústria farmacêutica em sua busca em fase de desenvolvimento atualmente no mundo todo.4
contínua por inovação – seja na prevenção e tratamento de Somente na área de imunoterapia do câncer (ITC), existem
doenças comuns, complexas ou negligenciadas ou no mais de 800 estudos clínicos em andamento sobre terapias
aperfeiçoamento dos tratamentos já existentes, com combinadas para neoplasias malignas de diversos tipos.5
investimentos mais vultosos e arriscados que a maioria dos
outros setores de alta tecnologia.1 Entretanto, essas inovações terapêuticas não beneficiam
de maneira duradoura todos os pacientes.
O processo de pesquisa e desenvolvimento de um novo
fármaco começa quando pesquisadores identificam um
composto promissor, dentre 5 a 10 mil moléculas avaliadas.
Os testes com o novo composto podem levar 10 a 15 anos
até que o produto chegue ao mercado.2

3
 Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

Inovação é fundamental

As curvas de sobrevida global ao longo do tempo indicam justamente a parcela da população de pacientes que
poderia se beneficiar de fármacos ou regimes terapêuticos mais efetivos, com ação mais duradoura (Figura 1).

100

90

80

70 Pacientes que poderiam

Sobrevida global (%)

beneficiar-se de novos ou
60 Figura 1. Gráfico hipotético de sobrevida
melhores tratamentos
global (%) pelo tempo (meses) em uma
50
população de pacientes com determinada
doença. Em dado momento, a curva indica a
40
proporção de pacientes vivos em relação à
população total estudada.
30

20
Benefício duradouro
10

0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Meses

4
5
Os fármacos biológicos
Os agentes biofarmacêuticos constituem uma classe
relativamente nova de agentes terapêuticos que atuam em
diferentes mediadores envolvidos na patogênese de uma
grande variedade de doenças. O desenvolvimento dessas
terapias melhorou drasticamente o manejo de tais
condições e aumentou muito a nossa compreensão sobre a
sua fisiopatologia.6
A terminação da denominação dos fármacos biológicos
indica tratar-se de um anticorpo monoclonal (agentes com
nome terminado em “mabe”), um receptor solúvel (nome
terminado em “cepte”) ou um inibidor de quinase (nome
terminado em “inibe”). Os anticorpos monoclonais, o maior
grupo de agentes biológicos atualmente disponíveis,
também incluem em seu nome o tipo de alvo terapêutico
(sistema imunológico, câncer, sistema cardiovascular ou
osso) e a sua origem (quimérico, humanizado ou humano).6
Para tornar menos imunogênicos os anticorpos
monoclonais derivados do camundongo ou de outro
animal, métodos químicos e de engenharia genética
permitem a substituição de até dois terços do anticorpo
animal por uma porção do anticorpo humano, criando
anticorpos monoclonais “quiméricos”, ou até 90% a 95%
do anticorpo animal por uma porção do anticorpo humano,
criando anticorpos monoclonais “humanizados”.
Os anticorpos monoclonais quiméricos e humanizados,
menos imunogênicos, induzem a produção de menos
anticorpos humanos neutralizantes contra a proteína animal
que lhe deu origem. Todos os agentes biológicos são
moléculas grandes, administradas por via intravenosa ou
subcutânea, enquanto os inibidores das quinases são
moléculas químicas menores, que podem ser prescritas em
formulações orais.6
6
A complexidade dos
agentes biológicos

7
A complexidade dos

agentes biológicos

Em termos comparativos, a molécula de ácido acetilsalicílico (um fármaco de molécula pequena) possui 21 átomos, enquanto
a molécula de um anticorpo monoclonal tipicamente possui mais de 25 mil átomos (Figura 2).

Figura 2. Representação ilustrativa das moléculas de ácido

acetilsalicílico e de um anticorpo monoclonal.

Ácido
Acetilsalicílico

8
 Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

A complexidade dos agentes biológicos

A título de ilustração dessa complexidade, uma das mais

recentes linhas de pesquisa na área dedica-se ao
desenvolvimento de anticorpos monoclonais bi-específicos.
Tais agentes biológicos foram delineados para ligar-se
simultaneamente às células tumorais e aos linfócitos T,
induzindo a ativação dos linfócitos T e a liberação de grânulos
citotóxicos por essas células imunológicas, possivelmente
contornando a maior parte dos mecanismos de escape das
células tumorais ao reconhecimento pelo linfócito T. Além
disso, a porção Fc com baixa ligação ao receptor gama
aumenta a meia-vida do produto na circulação.7-9

9
Biossimilares

10
Biossimilares

Um biossimilar é um produto biofarmacêutico semelhante ao produto original,

fabricado por outra empresa. Biossimilares são versões oficialmente aprovadas dos
produtos originais inovadores, que podem ser fabricados quando a patente do
produto original expira. A referência ao produto inovador é um componente integral
da aprovação do biossimilar.10

Diferentemente dos fármacos genéricos com moléculas pequenas, os biológicos

geralmente possuem alta complexidade molecular e podem ser bastante sensíveis a
alterações nos processos de fabricação. Os fabricantes dos biossimilares não têm
acesso ao clone molecular, ao banco de células originais, nem aos processos de
fermentação e purificação do produto de referência. Em geral, é mais difícil atestar a
cambialidade entre as cópias e os produtos biológicos inovadores do que entre
fármacos sintéticos ou semissintéticos, razão pela qual o termo “biossimilar” foi
cunhado para diferenciar esses fármacos dos genéricos de produtos com moléculas
pequenas.11

11
 Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

Biossimilares

Tabela 1. Principais diferenças entre fármacos de moléculas pequenas e agentes biológicos.

Fármacos de moléculas pequenas Agentes biológicos

Moléculas pequenas, menos complexas Moléculas grandes e complexas

Mistura complexa de formas

Composto uniforme
relacionadas

Quimicamente sintetizados Produzidos em sistemas biológicos

Imunogenicidade altamente dependente

A imunogenicidade geralmente não é de pequenas alterações na estrutura e
um problema no processo de fabricação

Intercambiável com o produto de Requer demonstração independente de

referência intercambialidade

Adaptado da referência 11. 12

 Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

Biossimilares

Autoridades regulatórias como a EMA (Agência Europeia de Medicamentos), o FDA (Food and Drug Administration,
agência federal americana de controle de alimentos e medicamentos) e a Health Canada estabelecem requisitos
próprios para caracterizar a natureza similar de dois produtos biológicos, em termos de segurança e eficácia. De
acordo com essas diretrizes, estudos analíticos que demonstrem a elevada similaridade entre o produto biológico e o
produto de referência, mesmo que existam diferenças menores em componentes clinicamente inativos, estudos em
animais (com avaliação de toxicidade) e estudos clínicos (com avaliação de imunogenicidade e
farmacocinética/farmacodinâmica) são suficientes para demonstrar a segurança, a pureza e a potência em uma ou
mais indicações para as quais o produto de referência tenha sido aprovado.11

No caso de um anticorpo monoclonal, uma extensiva caracterização físico-química e biológica do biossimilar e do

produto de referência deve ser conduzida para demonstrar propriedades altamente similares. Consequentemente,
poucos biossimilares receberam autorização da EMA para comercialização desde 2006. Em 2015, o FDA
aprovou o primeiro biossimilar para uso nos EUA, um biossimilar do fator de crescimento hematopoiético
filgrastim.11

13
O processo de fabricação
dos agentes biológicos

14
O processo de fabricação

dos agentes biológicos

Os fármacos biológicos não são sintetizados por métodos

químicos, mas produzidos por organismos vivos. Anticorpos
monoclonais e outras proteínas terapêuticas são tipicamente
produtos de uma linhagem celular. O processo começa com
a introdução nessas linhagens celulares de um segmento de
DNA que codifica as cadeias polipeptídicas que formam a
proteína terapêutica. Assim, a célula passa a transcrever
aquela codificação e produzir a proteína. A linhagem celular
é amplificada em grandes incubadoras. Depois de algum
tempo, as células são colhidas e a proteína terapêutica é
extraída e purificada. Os mesmos mecanismos de controle
que as células utilizam para assegurar a sequência e o
dobramento adequados de uma proteína nativa são
utilizados na geração da sequência e dobramento
adequados do agente biológico pela linhagem celular
geneticamente modificada.11

15
 Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

O processo de fabricação dos agentes biológicos

Essa linhagem celular também submete a proteína às chamadas modificações

pós-translacionais, que incluem a adição de açúcares, como manose e resíduos
sialil, e a modificação de resíduos de aminoácidos por oxidação ou desamidação.
Novas modificações podem ocorrer durante o processo de fabricação. Por conta
dessas alterações, os biológicos geralmente não são compostos de um conjunto
uniforme de moléculas idênticas, como ocorre com os fármacos de moléculas
pequenas, mas de uma coleção de moléculas estreitamente relacionadas com a
mesma sequência de aminoácidos e estruturas similares, mas submetidas a uma
variedade de modificações pós-translacionais. Com base na variação conhecida
dessas modificações, estima-se que uma molécula de anticorpo teoricamente
poderia apresentar 108 possíveis variantes. Os fabricantes de biológicos
caracterizam as propriedades químicas e estruturais dos seus produtos e
determinam especificações para determinada quantidade permitida de variações,
de forma a garantir que um novo lote esteja dentro dos limites de características
observadas nos lotes prévios. Somente os lotes que apresentem essas
especificações são disponibilizados para comercialização e uso.11

16
 Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

O processo de fabricação dos agentes biológicos

Essas considerações ilustram por que a via de aprovação das versões

genéricas de fármacos com moléculas pequenas não funcionariam para os
biológicos. Dada a complexidade dos biológicos e os diferentes processos
de produção que os fabricantes do produto inovador e do biossimilar
utilizarão, é provável que os fármacos apresentem diferenças capazes de
afetar a sua atividade biológica de maneira imprevisível.

Portanto, a segurança e a eficácia de um biossimilar não podem ser

presumidas apenas com base na caracterização química e na
bioequivalência farmacocinética.

17
 Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

O processo de fabricação dos agentes biológicos

Figura 3. Possíveis diferenças na produção de um fármaco biológico por outro fabricante, em relação ao produto inovador de referência.

DESENVOLVIMENTO DO PRODUTO BIOSSIMILAR

Expressão da
Sequência do DNA
Vetor de DNA célula Fermentação Purificação
codificador
hospedeira

Pode ser a mesma Provavelmente um Célula recombinante Processo de fermentação Protocolo de procedimento
sequência genética. diferente vetor de DNA. produtora diferente. diferente. sequencial diferente

18
 Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

O processo de fabricação dos agentes biológicos

Assim, enquanto o processo de produção de um fármaco

genérico de molécula pequena quimicamente sintetizada
resulta de fato em cópias idênticas, a produção de um
fármaco biológico de molécula grande e complexa resulta
apenas em “cópias” similares (Figura 4).

19
 Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

O processo de fabricação dos agentes biológicos

Figura 4. Possíveis diferenças na produção de um fármaco biológico por outro fabricante, em relação ao produto inovador de referência.

Os genéricos são cópias idênticas dos produtos de referência...

... enquanto os biossimilares são “cópias” não tão idênticas.

20
21
A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) já acumula mais de
10 anos de experiência com biossimilares e dezenas de produtos
biossimilares aprovados em uso no mercado europeu validam o
conceito de biossimilaridade.12

22
Teoria vs. prática

23
Teoria vs. prática
Teoricamente, a variabilidade dos atributos de qualidade do
produto de referência define a variabilidade aceitável no
biossimilar, resultando em produtos altamente similares,
sem diferenças clínicas significativas em relação aos
produtos de referência. Contudo, na prática, a matriz de
aprovação inicial (2015-2016) do infliximabe biossimilar
indica que não há uma visão global uniforme do conceito
de “altamente similar”, com aprovações diferenciadas para
determinadas indicações entre os vários países.13
A análise do biossimilar infliximabe Remsima® e a
comunicação das autoridades regulatórias indicam
diferenças relevantes em relação ao produto de referência,
embora o relatório da EMA conclua que as diferenças
observadas e os níveis das diferenças foram bem
documentados e são aceitáveis.14
As conclusões do relatório da EMA citado acima
expressam uma visão de “altamente similar”,
recomendando a aprovação do produto Inflectra para o
tratamento da artrite reumatoide, doença de Crohn em
adultos, doença de Crohn em crianças, colite ulcerativa,
colite ulcerativa em crianças, espondilite anquilosante,
artrite psoriásica e psoríase... 14
Por outro lado, a Health Canada expressou uma visão
diferente, negando a extrapolação para as indicações de
tratamento da colite ulcerativa e da doença de Crohn, por
conta das diferenças observadas entre o biossimilar e o
produto de referência, que poderiam ter impacto na
segurança e na eficácia clínica do produto nessas
indicações. Em outras regiões, o biossimilar não recebeu
aprovação para as indicações de colite ulcerativa e doença
de Crohn em crianças.15
24
 Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

Teoria vs. prática

Em relação a outro biossimilar do infliximabe, o Flixabi®, os próprios membros do

Comitê de Produtos Medicinais para Uso em Seres Humanos da EMA
expressaram posições divergentes quanto à avaliação de risco-benefício do
produto. Observaram-se diferenças significativas em relação à imunogenicidade,
com títulos mais altos de anticorpos e anticorpos neutralizantes contra o fármaco
no grupo tratado com Flixabi®.16

Levando-se em conta as diferenças apontadas pelas autoridades regulatórias,

algumas questões podem ser levantadas: Remsima® e Flixabi® são similares? Os
seus perfis de segurança e eficácia em longo prazo são comparáveis? Pode-se
simplesmente substituir o tratamento com Remicade® para Remsima® e para
Flixabi®? Os tratamentos podem ser substituídos entre si automaticamente?

Em setembro de 2017, as autoridades coreanas de saúde determinaram uma

alteração na bula do produto Remsima®, para incorporar os resultados da
vigilância farmacológica, que constatou taxa de eventos adversos de quase 40%
em quatro anos.17

25
26
A Organização Mundial da Saúde (OMS) planeja instituir uma
identificação unificada dos produtos biológicos, o BQ
(biological qualifier ou “qualificador do agente biológico”),
formado por um código randômico com 4 letras. A EMA, por
outro lado, considera o sistema atualmente vigente na União
Europeia (nome comercial + denominação comum
internacional ou DCI) perfeitamente capaz de rastrear a
movimentação e o uso de todos os fármacos biológicos. Um
esboço recentemente publicado pelo FDA de designação
dos biológicos indica que o BQ seria incorporado ao nome
não comercial do fármaco nos EUA, e não haveria opção de
um dígito de verificação.18
A implantação do sistema BQ asseguraria uma identificação
unificada dos produtos e, consequentemente, um programa
sólido de farmacovigilância nos países em que o nome
comercial não é uma exigência legal. Esse rastreamento
ganha relevância à medida que múltiplas substituições entre
o produto de referência e os vários biossimilares que
venham a ser aprovados tornarem-se mais comuns na
prática clínica (Figura 5).19,20
27
 Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

A importância de uma identificação unificada

Figura 5. Exemplos de cenários clínicos possíveis no tratamento com agentes biológicos e biossimilares.

Em 2017, três entidades representativas das empresas farmacêuticas em âmbito europeu e mundial divulgaram uma declaração
de posicionamento a respeito das substituições de tratamento entre produtos de referência e seus biossimilares.21

28

Basicamente, o documento reafirma que cabe ao médico a
decisão a respeito de tais substituições, por estar em melhor
condição de avaliar o paciente, a doença e o produto, e que
portanto o médico deveria ter assegurada autonomia
irrestrita para decidir qual produto prescreverá. Na avaliação
de riscos e benefícios de cada opção, o documento sugere
que sejam levados em conta os seguintes fatores: se a
aprovação foi concedida de acordo com as diretrizes globais
pertinentes (em alguns países, existem os “produtos
bioterapêuticos não comparáveis”, os dados disponíveis
sobre as substituições entre o produto de referência e um
biossimilar ou entre dois biossimilares, dados de
imunogenicidade, possível alteração na via de administração
e abrangência dos dados de vigilância farmacológica
pós-aprovação. O documento desencoraja a substituição
por um biossimilar em casos de falta de eficácia ou
problemas de tolerabilidade, pois a eficácia e a tolerabilidade
devem ser similares, por definição.21
Biossimilares

Dr. Thomas Schreitmueller

A importância de uma identificação unificada
Para concluir, considere-se que os pacientes merecem
receber o melhor tratamento disponível para a obtenção dos
melhores resultados e, se possível, da cura. Os biossimilares
constituem uma opção terapêutica válida quando aprovados
de acordo com padrões adequadamente estabelecidos. As
decisões a respeito de substituições no tratamento devem
basear-se na situação do paciente e na disponibilidade de
dados que atestem elevada similaridade e avaliações
relevantes sobre as substituições de tratamento. A
substituição não informada ou compulsória do tratamento
deve ser evitada por meio de estratégias adequadas de
acesso às opções disponíveis e do respectivo manejo
adequado dessas opções.
29
Biológicos e biossimilares
podem ser permutados
entre si?

30
Biológicos e biossimilares podem
ser permutados entre si?

Definição

Intercambialidade é a propriedade atribuída a dois ou mais medicamentos

terapeuticamente equivalentes que podem ser permutados, um pelo outro, sem
riscos de eficácia ou de segurança.23

Políticas de intercambialidade

Com o advento dos biossimilares, a questão vem sendo discutida nos órgãos
reguladores de todo o mundo.24-28

Ao ser caracterizado como biossimilar, a princípio um fármaco não se torna

automaticamente intercambiável em relação ao produto biológico de referência,
uma vez que esses compostos biológicos, pela natureza de seu processo de
fabricação, não são idênticos, como ocorre com as cópias de compostos químicos.
Alguns órgãos reguladores internacionais, como o FDA, entendem que são
necessários estudos clínicos específicos para avaliação da intercambialidade, de
forma a assegurar que a troca entre os medicamentos seja segura.29

31
Posicionamento da ANVISA
Em 2017, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA) publicou uma nota de esclarecimento (Nº
003/2017/GPBIO/GGMED/ANVISA)30 a respeito da
intercambialidade dos produtos biológicos.
No documento, a agência reguladora delega ao Ministério
da Saúde e ao médico prescritor a responsabilidade pela
eventual troca entre o agente biológico de referência e o
biossimilar. Por isso, é importante que o médico conheça
o assunto em detalhe, assegure-se de que foram
realizados estudos de intercambialidade para os fármacos
envolvidos na troca e saiba qual medicação está
efetivamente sendo dispensada na farmácia.
O documento ressalta ainda que a avaliação médica é
imprescindível no caso de substituição e
intercambialidade de produtos biossimilares e seus
comparadores, tanto para fins de prescrição do produto
adequado ao paciente quanto para fins de
farmacovigilância.30 A Gerência de Avaliação de Produtos
Biológicos (GPBIO), que elaborou a nota da ANVISA,
também entende não serem adequadas múltiplas trocas
entre biossimilares e o produto biológico comparador,
ficando a rastreabilidade e monitoramento do uso
bastante dificultados nesses casos.30
32
As sociedades médicas
Em janeiro de 2018, a Sociedade Brasileira de Oncologia
Clínica (SBOC) publicou no Brazilian Journal of Medical and
Biological Research um artigo de posicionamento a respeito
do uso de biossimilares em oncologia. Na publicação, a
entidade reconhece que ainda não há consenso quanto à
intercambialidade, citando políticas similares implantadas em
vários países europeus e posições divergentes em certos
estados americanos, por exemplo.
No Canadá, as autoridades de saúde não aceitam a
intercambialidade entre os biossimilares e os produtos
biológicos de referência.31
A SBOC afirma não existirem ainda estudos clínicos que
respaldem a intercambialidade de nenhum biossimilar
aprovado do Brasil e recomenda que, na medida do
possível, os pacientes sejam mantidos com o mesmo agente
biológico ao longo de todo o tratamento. Nos casos em que
tal manutenção não seja possível, a entidade aconselha que
a troca seja feita sob condições estritas, com aprovação do
médico encarregado do tratamento após discussão com o
paciente.31
A Sociedade Brasileira de Reumatologia também se
posicionou, em nota preliminar,32 a respeito do processo
regulatório de aprovação e do uso dos biossimilares.
No documento, a entidade defende a exigência de exercícios
de comparabilidade caso a caso e rejeita o recurso a
comparações indiretas entre produtos, enfatiza a
importância da farmacovigilância e da rastreabilidade dos
produtos biológicos introduzidos na prática clínica,
argumenta que a intercambialidade não pode ser inferida
com base apenas na biossimilaridade, recomenda que se
evitem múltiplas trocas entre produtos biológicos
originadores e biossimilares não baseadas em estudos
clínicos específicos e que a substituição de um produto
biológico originador por biossimilar ou vice-versa não possa
ocorrer sem a notificação e o consentimento prévio do
médico prescritor e do paciente.32
33
Recomendações similares são feitas pela Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO), em artigo publicado no ESMO
Open em janeiro de 2017,33 e pela Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), no Journal of Clinical Oncology em
fevereiro de 2018.34

Embora a agência americana FDA se proponha a atestar a intercambialidade dos produtos biossimilares aprovados para uso
nos Estados Unidos, até o momento nenhum biossimilar aprovado foi considerado intercambiável.13 Na União Europeia, a
atribuição de intercambialidade é de competência dos países-membro. Até o momento, nove países proibiram a substituição
automática dos produtos biológicos pelo farmacêutico.36

A ASCO e a ESMO enfatizam a importância da participação e aprovação do médico prescritor e da discussão com o paciente
no processo de substituição dos produtos biológicos pelos seus biossimilares (ou vice-versa).33,34

34
35
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