Rai et al.

BMC Anesthesiology (2017) 17:81

DOI 10.1186/s12871-017-0369-4

RESEARCH ARTICLE
Open Access
EFECTOS DE LA INMUNONUTRICIÓN EN BIOMARCADORES EN PACIENTES
CON LESIÓN CEREBRAL TRAUMÁTICA EN MALASIA: UN ENSAYO
PROSPECTIVO CONTROLADO ALEATORIZADO
RESUMEN

Antecedentes: la lesión en la cabeza es uno de los tres principales diagnósticos que conducen a la admisión a la
unidad de cuidados intensivos (UCI) en Malasia. Ha habido un interés creciente en usar la inmunonutrición como
un modo de modular la respuesta inflamatoria a lesión o infección con el objetivo de mejorar el resultado clínico.
El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto de una inmunonutrición en biomarcadores (IL-6, glutatión,
PCR, proteína total y albúmina) en pacientes con lesión cerebral traumática. Métodos: Treinta y seis pacientes con
traumatismo craneoencefálico ingresados en UCI neuroquirúrgica en el Centro Médico de la Universidad Malaya
fueron reclutados para este estudio durante un período de 6 meses desde julio de 2014 hasta enero de 2015. Los
pacientes fueron aleatorizados. para recibir una alimentación enteral de inmunonutrición (Grupo A) o estándar
(Grupo B). Los niveles de biomarcadores eran medido en el día 1, 5 y 7 de la alimentación enteral. Resultados: los
pacientes en el grupo A mostraron una reducción significativa de IL-6 en el día 5 (p <0.001) con un aumento
concurrente en niveles de glutatión (p = 0.049). Los pacientes en el Grupo A también demostraron un aumento
significativo del nivel total de proteína al final del estudio (día 7). Conclusión: Estos hallazgos indican el potencial
de la inmunonutrición que reduce las citoquinas y aumenta índices de antioxidantes en pacientes con TBI. Sin
embargo, se necesitan más estudios que incorporen los resultados de los pacientes para determinar sus beneficios
clínicos generales.

ANTECEDENTES

En 2014, la lesión ocupó el quinto lugar como la causa más común de hospitalización en Malasia, con el 86% de
los pacientes con traumatismo grave que sufren lesiones en la cabeza y el cuello [1, 2]. Se sabe que las lesiones
cerebrales se encuentran entre las más propensas a causar la muerte y la discapacidad [3]. Por lo tanto, no fue
sorprendente cuando el Registro de Cuidados Intensivos de Malasia informó que el traumatismo craneoencefálico
era uno de los tres diagnósticos principales que conducen a ingresos en la unidad de cuidados intensivos (UCI)
con una tasa de mortalidad intrahospitalaria del 22,1% [4]. Además de causar un problema importante en Malasia,
la morbimortalidad relacionada con las lesiones también afecta a los países de todo el mundo y se espera que
sea una de las principales causas de muerte y discapacidad para el año 2030 [5].

Los pacientes con lesión cerebral traumática (LCT) a menudo desarrollan un estado hipermetabólico por el cual
hay un aumento en el gasto de energía [6-8]. En consecuencia, esto llevó a los médicos a reconocer el apoyo
nutricional como un componente esencial en el manejo de pacientes críticamente enfermos [9]. Un metanálisis
reciente mostró que la nutrición temprana en pacientes con TBI se asoció con una reducción significativa en la
tasa de mortalidad, menor riesgo de complicaciones infecciosas y menor riesgo de mal resultado [10].

Debido a su fisiopatología dinámica, el daño en TBI no se detiene después del insulto principal. Una combinación
de trastornos sistémicos (hipoxia, hipotensión o hipercolesterolemia) y eventos locales (inflamación, estrés oxidativo
y desequilibrio iónico) a menudo conducen a una lesión cerebral secundaria [11]. Ha habido un interés creciente
en usar la inmuno- nutrición como un modo de modulación de la respuesta inflamatoria a la lesión o infección con
el objetivo de mejorar el resultado clínico [12, 13]. Se ha demostrado que la fórmula enteral mejoradora de la
inmunidad o la modulación inmune reduce significativamente la tasa de infección en pacientes con TCE [10, 14-
16]. De hecho, una revisión sistémica que incluía pacientes críticamente enfermos mostró que el uso de dietas
inmunomoduladoras suplementadas con aceite de pescado mejoró el resultado de los pacientes con UCI médica
(con SIRS / sepsis / SDRA) [17]. Se cree que los ácidos grasos omega-3, a saber, el ácido docosahexaenoico (DHA)
y el ácido eicosapentaenoico (EPA) encontrados en el aceite de pescado, juegan un papel importante en la
reparación y resolución de la inflamación [18]. Estos dos ácidos grasos también aumentan la respuesta inmune al
mejorar la función de los linfocitos [19]. Curiosamente, la investigación sobre DHA y EPA utilizando el modelo animal
ha mostrado un resultado favorable en sus capacidades neuroregenerativas en TBI [20].

Este estudio tiene como objetivo evaluar el efecto de una inmunonutrición específica, Neomune, sobre
biomarcadores (citocinas, proteínas séricas de fase aguda y antioxidantes) en pacientes con lesión cerebral
traumática. Esta alimentación enteral que mejora el sistema inmune contiene arginina, glutamina y ácido graso
omega-3.

MÉTODOS

Este estudio y su protocolo fue aprobado por el Medical Ethics Committee University Malaya Medical Center (MEC
ID NO: 20,143-15). El consentimiento informado por escrito se obtuvo de los familiares del paciente.

Un ensayo controlado aleatorizado prospectivo en pacientes con traumatismo craneoencefálico que comparó
dos fórmulas de proteína entera de alta energía; Se realizó Neomune (fabricado por Thai Otsuka Pharmaceutical
Co., Ltd., Tailandia) y Fresubin® HP (fabricado por Fresenius Kabi, Bod Hamburg, Alemania). La energía Fresubin®
HP es la alimentación enteral estándar utilizada en pacientes de UCI neuroquirúrgicos en el Centro Médico de la
Universidad Malaya. Neomune fue elegido para estudiar sus efectos inmunomoduladores.

Los pacientes que recibieron Neomune se clasificaron como Grupo A (n = 18), mientras que los que recibieron la
energía Fresubin® HP como Grupo B (n = 18). Neomune está enriquecido con arginina, glutamina y ácido graso
omega-3. La composición de estas dos fórmulas se describe en la Tabla 1.

Criterios de reclutamiento de sujetos

Treinta y seis pacientes con traumatismo craneoencefálico ingresados en la UCI neuroquirúrgica del Centro
Médico de la Universidad Malaya fueron reclutados para este estudio durante un período de 6 meses a partir de
julio 2014 a enero de 2015. Los criterios de inclusión del paciente fueron a) edad entre 15 y 78 años, b) admisión
dentro 48 h de evento post traumático, c) lesión en la cabeza de moderada a grave (Escala de coma de Glasgow
3-12) yd) requiere nutrición enteral. Los criterios de exclusión fueron a) antecedentes de diabetes mellitus no
controlada, b) antecedentes de disfunción renal o hepática, c) sepsis grave con falla multiorgánica yd)
antecedentes de lesiones abdominales o de tórax importantes que requirieron cirugía mayor.

Protocolo de alimentación

Los pacientes elegibles se aleatorizaron para recibir ya sea Neomune (Grupo A) o energía Fresubin® HP (Grupo B)
usando un generador de números aleatorios computarizado. Fresubin® HP energy es una fórmula premezclada
con una energía de 1.5 kcal / ml. La fórmula Neomune viene en forma de polvo y, por lo tanto, se preparó para
alcanzar una concentración de 1.5 kcal / ml con el fin de que sea comparable para la prueba.

La alimentación enteral se administró dentro de las 24 a 48 h después de la admisión o la cirugía de acuerdo con
las pautas de Brain Trauma Foundation (BTF) [21]. Todos los alimentos se introdujeron por sonda nasogástrica y se
realizaron con una bomba de infusión. La alimentación enteral se inició a una tasa inicial de

20 ml / h, y aumentó en 20 ml / h cada 6 h hasta alcanzar la meta de caloría, siempre que no hubiera un volumen
residual gástrico significativo (<300 ml). La cantidad objetivo de calorías para cada paciente fue determinada por
el médico que trabaja junto con el dietista utilizando la ecuación de Harris Benedict que mide el gasto de energía
en reposo (REE). Esto se corrigió más 140% de REE en base a estudios realizados en pacientes con lesiones cerebrales
traumáticas [22, 23] y pautas nutricionales publicadas por BTF, la Asociación Estadounidense de Cirujanos
Neurológicos y la Sección Conjunta sobre Neurotrauma y Cuidados Críticos [21]. ] Los pacientes que van a
someterse a una cirugía programada se mantienen nulos por vía oral 6 horas antes de la cirugía. La interrupción
de la alimentación también se reduce a un mínimo si los pacientes se someten a procedimientos, extubación o
imágenes.

Recopilación de datos

Se extrajo sangre venosa de los pacientes el día 1, 5 y 7 de nutrición enteral para medir los niveles de interleuquina-
6 (IL-6), glutatión, proteína C-reactiva (PCR), proteína total y albúmina. La concentración de IL-6 y glutatión se
determinó mediante ELISA (R & D Systems, Minneapolis, EE. UU.) De acuerdo con el protocolo del fabricante. La
prealbúmina no se incluyó como biomarcador nutricional en este estudio porque esta prueba no está disponible
en nuestra prueba de laboratorio estándar. Además, también estábamos limitados por la limitación de recursos.
Todos los resultados medidos se compararon entre el Grupo A y el Grupo B.
 Tabla 1 Composición de fórmula enteral

Fórmula Neomune Fresubin HP Energía

(1,5 kcal / ml) (1,5 kcal / ml)
Clasificación -Inmune enriquecido, lactosa y sin gluten proteína de alta energía con triglicérido de
cadena media
Energía total 1503 kcal 1502 kcal
(MCT), fibra, sin lactosa y sin gluten
Carbohidrato 187,5 g / L = 750 kcal (50%) 170 g / L = 680 kcal (45%)
Proteína 93,75 g / L = 375 kcal (25%) 75 g / L = 300 kcal (20%)
Grasa 42,0 g / L = 378 kcal / L (25%) 58 g / L = 533 kcal (35%)
Fuente de proteínas (%) La caseína La caseína> 90%
70% de
arginina 20%
de glutamina
fuente de grasa (%) El
10%aceite de maíz 30% aceite MCT 57%
El aceite de pescado 20% El aceite de pescado 0,86%
aceite MCT 50%
NPC: N 75: 1 100: 1

Análisis de tamaño de muestra

El tamaño de la muestra para este estudio se calculó sobre la base de un estudio similar realizado previamente
sobre la nutrición potenciada por el sistema inmune en la lesión cerebral traumática por Painter et al. [24]. Se aplicó
la siguiente fórmula:

donde n es el tamaño de muestra requerido. El símbolo σ representa la desviación estándar de la variable de

resultado. Painter et al., Encontraron que la tasa de mortalidad para los pacientes que recibieron fórmula de
nutrición que mejora el sistema inmune en TBI fue del 7,5% (0,075) y por lo tanto, este valor se utilizó como σ en el
cálculo anterior [24]. Δ simboliza el tamaño del efecto, Zα / 2 representa el nivel deseado de significación
estadística, mientras que Zβ representa la potencia deseada. En este estudio, determinamos el tamaño de nuestro
efecto como 0.05 como el valor estándar para la diferencia detectable, intervalo de confianza como 95% (Zα / 2
= 1.96) y potencia del 80% (Zβ = 0.84). El tamaño de muestra final obtenido fue 35.28. Un número total de 36
pacientes fueron utilizados en este estudio.

análisis estadístico

Los datos se analizaron utilizando el software SPSS (Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales) versión 20.0. Se
usó la prueba t pareada para comparar la concentración de citocinas, proteínas séricas de fase aguda y
antioxidantes entre el día 1, 5 y 7 después de la administración de alimentación enteral. Se utilizó una prueba t de
muestra independiente para comparar datos continuos que incluyen citocinas, proteínas séricas de fase aguda y
niveles de antioxidantes entre el Grupo A y el Grupo B. La significación estadística estaba predeterminada en p
<0,05.

Resultados

Características demográficas y clínicas

Las características demográficas y clínicas se obtuvieron de los 36 pacientes como se muestra en la Tabla 2. La
edad promedio en el Grupo A y el Grupo B fue 42 ± 70 (rango: 15-75) y 32 ± 50 (rango: 15-56) años respectivamente,
con predominio masculino en ambos grupos. La causa principal del cerebro lesión en este estudio fueron
consecuencia de un vehículo de motor accidente, con más de la mitad de los pacientes en cada grupo
ingresados con puntaje de escala de Glasgow Coma (GCS) severa (<8). No hubo diferencias significativas entre
el Grupo A y el Grupo B con respecto a los datos demográficos, puntuación GCS, diagnóstico e intervenciones
clínicas.

Efectos de la inmunonutrición en citocinas, proteínas séricas de fase aguda e índices de antioxidantes

La observación en el grupo A desde el día 1 al 7 mostró un descenso tendencia de la sala de la concentración de

IL-6 (Tabla 3). Esta reducción fue significativa en los días 5 y 7 (Tabla 4). Por otro lado, el glutatión y la concentración
de proteína total aumentaron desde el día 1 hasta el 7, lo que alcanzó significación en el día 5 y 7 respectivamente
(tablas 3 y 4). Aunque hubo cambios en las citocinas, las proteínas séricas de fase aguda y los índices de
antioxidantes en el Grupo B a lo largo del estudio, su tendencia no fue consistente y ninguno de los cambios fue
significativo.

La comparación entre ambos grupos reveló niveles de IL-6 significativamente menores el día 7 de recibir
alimentación enteral en el Grupo A (Tabla 3). Además, los niveles de glutatión en el grupo A en el día 5 y 7 fueron
significativamente más altos en comparación con el Grupo B (Tabla 3).

Discusión

Los requerimientos de proteínas en pacientes traumatológicos son proporcionalmente más altos y, por lo tanto, no
se satisfacen con la provisión de fórmula enteral de rutina [25]. El nivel apropiado y seguro en el paciente crítico o
hipermetabólico en el que existe un estado proinflamatorio es mucho más difícil de determinar. Por lo tanto, las
fórmulas enterales utilizadas en este estudio son ambas de alto contenido de proteína para cumplir con la
recomendación de BTF de proporcionar una fórmula que contenga al menos 15% de calorías como proteína [21].

Este estudio mostró que los pacientes que recibieron Neomune, una inmunonutrición, tuvieron una reducción
significativa en sus niveles de IL-6 en comparación con los pacientes en el Grupo B. Se informaron observaciones
similares cuando se administró inmunonutrición a pacientes con TBI, pacientes sometidos a resección hepatobiliar
mayor y pacientes con cáncer gastrointestinal [16, 26, 27]. Después de TBI, IL-6, un regulador clave de la respuesta
inflamatoria, se eleva en el tejido cerebral [28], el líquido cefalorraquídeo y el suero [29]. Esta citoquina juega un
doble papel opuesto ya que se asocia con efectos pro y antiinflamatorios [30]. La investigación previa sobre TBI
suero IL-6 ha mostrado resultados contradictorios. Kalabalikis et al. informó que no hubo asociación entre los niveles
de IL-6 con resultado neurológico [31]. Considerando que, otros han demostrado que el alto nivel de IL-6 se
correlaciona con un mal resultado [32, 33]. Por esta razón, algunos autores han sugerido reducir los mediadores
inflamatorios como una estrategia terapéutica para TBI [34, 35]. Un estudio en animales demostró que la presencia
de IL-6 puede ser beneficiosa durante las primeras etapas de una LCT y, por lo tanto, sugirió que se recomienda un
enfoque oportuno y específico para mejorar los resultados después de la LCT [36]. Otro estudio que involucró a
animales con LCT leve demostró que la neutralización de IL-6 dio como resultado la restauración de la
coordinación motora normal y también mitiga los efectos adversos de la hipoxia que incluyen inflamación y lesión
cerebral exacerbadas [37]. Aunque sujeto a estudios adicionales, postulamos que el resultado del uso de la
inmunomodulación en TBI se puede extrapolar a los humanos y este concepto se puede explotar usando inmuno-
nutrición para reducir los niveles de IL-6 con el fin de prevenir lesiones cerebrales secundarias.

Este presente estudio también demostró un aumento significativo de los niveles de glutatión en pacientes que
reciben Neomune. Dado que la glutamina es un sustrato importante para el glutatión, las reducciones en la
glutamina se reflejarán en la reducción del glutatión [38, 39]. En pacientes que experimentan estrés fisiológico, la
síntesis de glutamina, un aminoácido no esencial, es incapaz de satisfacer el aumento en el requerimiento de
glutamina [40]. Además, se ha observado que los pacientes con lesión cerebral experimentan hipoglutaminemia
profunda [41-44]. El glutatión tiene una función importante como antioxidante, ya que es un eliminador de especies
reactivas de oxígeno [17]. Durante la fase isquémica aguda de TBI, un estado hipermetabólico conduce a la
hiperglucemia y la producción de lactato intracelular que se asocia con el desarrollo de especies reactivas de
oxígeno [45-48]. Por lo tanto, los tejidos agotados de glutatión pueden sufrir estrés oxidativo que conduce a
complicaciones tales como la predisposición de los pacientes a la translocación bacteriana y la sepsis recurrente
[49]. La suplementación con glutamina se ha asociado con menores tasas de mortalidad, menor estancia
hospitalaria y disminución de la aparición de neumonía y úlcera por estrés [51].

Los pacientes que recibieron Neomune demostraron una significativa

aumento del nivel total de proteína al final del estudio, mientras que no se observaron cambios significativos en el
nivel de albúmina a lo largo del estudio. Aunque la proteína sérica y la albúmina se sugirieron previamente como
biomarcadores para la desnutrición [52], la albúmina sérica no está bien correlacionada con la masa proteica [53]
y no siempre aumenta significativamente después de los programas nutricionales [54]. Si bien el albúmina y el nivel
de proteína pueden ser útiles en la evaluación de la malnutrición [53], estos biomarcadores no son útiles para
controlar los posibles efectos terapéuticos de la nutrición [55].

La inmunonutrición nació como parte de una estrategia de modulación inmunológica para mejorar el resultado
de los pacientes en estado crítico. Se han realizado muchos ensayos clínicos, metanálisis y revisiones sistémicas
sobre el uso de la inmunonutrición en poblaciones diversificadas con resultados inconsistentes [56]. Una revisión
sobre el uso de la inmunonutrición mostró que puede reducir las complicaciones infecciosas en pacientes
perioperatorios y traumáticos [57], mientras que otro metanálisis no reveló ningún efecto de las dietas
inmunomoduladoras sobre la mortalidad o la duración de la estadía [17]. Otras revisiones sistemáticas que analizan
la eficacia de la inmunonutrición en pacientes críticos generalmente concluyen que la incidencia de infección y
la duración de la hospitalización se reducen, sin reducción de la mortalidad [56, 58, 59]. Además, otro metaanálisis
demostró que la administración de suplementos de glutamina y selenio puede dar como resultado una reducción
de las infecciones nosocomiales entre los pacientes críticos [60]. Aunque se postula que la inmunonutrición influye
en los parámetros inmunes y tiene efectos antiinflamatorios, no siempre se ha asociado con mejores resultados
clínicos. Algunos investigadores proponen que la inmu nutrición puede ser perjudicial en algunos subgrupos de
pacientes críticamente enfermos [55]. Rathmacher et al. encontraron que la urea en sangre se elevó en pacientes
que reciben inmunonutrición y lo atribuyeron a la combinación de una mayor carga de nitrógeno y el efecto
específico de la arginina y la glutamina en la estimulación de la ureagenesis [61]. Como tal, puede ser necesaria
una evaluación cuidadosa en pacientes con enfermedad renal y hepática antes de que se pueda prescribir
inmunonutrición. Existe un cambio de paradigma emergente para pasar de la inmunonutrición a la
farmaconutrición, donde el efecto de inmuno- nutrientes individuales se evalúa independientemente del soporte
nutricional estándar [62]. El camino a seguir es diseñar futuros estudios similares a los ensayos de medicamentos,
que incluyen la evaluación de resultados clínicamente relevantes en una población bien definida [63].

Curiosamente, los inmunomoduladores también se han utilizado en combinación con la terapia antimicrobiana en
ensayos clínicos en busca de nuevas estrategias para el tratamiento de infecciones bacterianas [64].
Desafortunadamente, se descubrió que el uso de inmunonutritian no fomentaba la terapia antimicrobiana en las
infecciones bacterianas [65-67]. Sin embargo, este es un uso inteligente de inmunomoduladores y esta idea se
puede explorar para ver otros usos de la inmunonutrición.

Este estudio tiene algunas limitaciones que deben ser señaladas. Debido a la restricción de recursos, no se midieron
otros índices de citoquinas como el factor de necrosis tumoral, IL-1, IL-8 e IL-10. Los factores de confusión que
pueden afectar los niveles de biomarcadores como la sepsis tampoco se incluyeron durante la recopilación de
datos. Dado que el progreso general y el resultado de los pacientes no se analizaron en este estudio, no se puede
establecer una correlación definida entre la inmunonu- ción y el resultado del paciente.

Conclusiones

El presente estudio mostró que los niveles de IL-6 se redujeron significativamente mientras que los niveles de
glutatión fueron significativamente más altos después de la alimentación con Neomune, una inmunonutrición. Estos
hallazgos indican el potencial de la inmunonutrición que reduce las citocinas y el aumento de los índices de
antioxidantes en pacientes con TBI. Sin embargo, se necesitan más estudios que incorporen los resultados de los
pacientes para determinar sus beneficios clínicos generales.