Los neutrófilos son liberados por la médula ósea en la
Mantener una vía aérea despejada de partículas
inhaladas, patógenos y restos celulares es primordial
para la homeostasis pulmonar. En individuos sanos, los
fagocitos del sistema inmune innato actúan como
centinelas para patrullar las vías respiratorias y
garantizar la esterilidad. Sin embargo, en las
enfermedades de las vías respiratorias, como el asma,
la EPOC y la fibrosis quística, existe una propensión a la
colonización bacteriana que puede contribuir al
empeoramiento de la enfermedad. La evidencia
sugiere que esto puede deberse a una fagocitosis
disfuncional. En pacientes con EPOC, la fagocitosis de
varias especies bacterianas y la eliminación de células
apoptóticas (eferocitosis) por los macrófagos
alveolares se reducen significativamente; sin embargo,
estas células pueden eliminar perlas inertes
normalmente. La fagocitosis atenuada también es
evidente en los macrófagos derivados de monocitos de
los mismos pacientes, lo que sugiere un defecto
inherente en estas células. La expresión reducida de los
receptores de reconocimiento de la superficie celular
se ha sugerido como un mecanismo para estas
observaciones; sin embargo, la literatura actualmente
es contradictoria y requiere más aclaraciones. En la
fibrosis quística, también se observa un defecto similar
en neutrófilos y macrófagos de las vías respiratorias, lo
que conduce a una absorción bacteriana ineficaz y
posterior muerte. En el asma y otras enfermedades de
las vías respiratorias, también hay informes de
fagocitosis defectuosa de patógenos bacterianos,
aunque no se comprende la relevancia para la
fisiopatología de la enfermedad. El estrés oxidativo
está emergiendo como un mecanismo común que
puede estar alterando las funciones de los macrófagos
y los neutrófilos que pueden revertirse mediante
diversas estrategias antioxidantes.
La eliminación de partículas y bacterias inhaladas es de
máxima importancia en el mantenimiento de la
esterilidad de los pulmones. Esto se logra a través de
una serie de mecanismos, incluyendo la depuración
mucociliar y la secreción de proteínas antimicrobianas
de células epiteliales y leucocitos en las vías
respiratorias.
Otros mecanismos esenciales son la fagocitosis de las
partículas y los organismos invasores, siendo el
macrófago el fagocito más prominente en el pulmón,
aunque, durante un agravio o infección específica, los
neutrófilos también se reclutan rápidamente y
contribuyen a este proceso de eliminación.
circulación y tienen una vida relativamente corta, pero
responden a señales específicas que los reclutan en
sitios de invasión o daño. Los macrófagos son células
de vida más larga derivadas de monocitos circulantes
que migran al tejido pulmonar desde el torrente
sanguíneo y que posteriormente se diferencian con
poca o ninguna proliferación local.
Juntas, estas células fagocíticas actúan con proteínas
solubles que se unen a los productos microbianos para
mantener la esterilidad de las vías respiratorias y
eliminar los patógenos y partículas invasores
perjudiciales. Las infecciones bacterianas contribuyen a
la fisiopatología de una serie de afecciones
pulmonares, como la EPOC, el asma y la fibrosis
quística (FQ).
Actualmente se están acumulando pruebas de que los
defectos en la capacidad del sistema inmunitario
innato para contrarrestar los patógenos bacterianos en
estas condiciones parecen estar asociados con la
disfunción macrófaga, lo que conduce a la persistencia
de las bacterias en las vías respiratorias y a la invasión
resultante de las mismas.
Además, el engullimiento de bacterias por parte de los
macrófagos puede estar asociado con una mayor
liberación de mediadores inflamatorios a través de la
activación y el reclutamiento de receptores similares a
los de peaje (TLR) en el fagosoma. Los macrófagos
también desempeñan un papel importante en la
eliminación de las células apoptóticas (eferocitosis).
Esta vía comparte una serie de similitudes con la
fagocitosis, y el fracaso de este proceso conduce a un
aumento del material necrótico que daña el área
circundante y contribuye a la patología.
Existen pruebas de que la piocianina liberada por
Pseudomonas aeruginosa compromete la eferocitosis
macrófaga de los neutrófilos apoptóticos,
demostrando así que el entorno microbiano podría
suprimir aún más las funciones fagocíticas.
En conjunto, la disfunción fagocitaria podría ser
significativa en la perpetuación de la colonización
bacteriana y la destrucción del pulmón. Por lo tanto,
se justifica una mejor comprensión de las vías
fagocíticas pulmonares y su contribución a la
fisiopatología.
2.Mecanismos de la fagocitosis
El proceso por el cual un fagocito reconoce y elimina
una partícula extraña se denomina "fagocitosis". Hay
una serie de mecanismos por los que una partícula
puede ser engullida y eliminada por un fagocito, pero
primero la partícula debe ser reconocida como
extraña. Lo más común es que las partículas y
organismos invasores estén recubiertos por proteínas
solubles que se encuentran en el suero. Este proceso,
conocido como opsonización, suele implicar a las
inmunoglobulinas o complementos, que son
reconocidas por receptores específicos del
complemento (RC) como C3b (grupo de diferenciación
[CD] 11b) o C3bi, o, alternativamente, por receptores
de inmunoglobulinas como Fc g RIII (CD16).
La activación de estos receptores genera
reordenamientos citoesqueléticos, lo que lleva al
engullimiento de partículas. El engullimiento mediado
por CR conduce a la fagocitosis por "hundimiento", en
la que la partícula se hunde en la membrana celular.
Esto contrasta con la fagocitosis mediada por
receptores de inmunoglobulina, en la cual los
pseudopodos se extienden desde la superficie de la
célula y capturan la partícula. Ambos procesos llevan
últimamente a la formación de un fagosoma, que luego
se fusiona con los lisosomas, formando un
fagolisosoma. Acidificación - el catión del fagolisosoma
ocurre y el organismo invasor es destruido. Este
proceso ha sido el mecanismo de fagocitosis más
estudiado hasta la fecha. Sin embargo, las vías
respiratorias no se consideran un ambiente rico en
suero; por lo tanto, se cree que la fagocitosis a través
de mecanismos sin opsonina predomina. La fagocitosis
sin opsonina puede ocurrir a través de una plétora de
receptores de búsqueda (SR); sin embargo, la SR
principal para los macrófagos alveolares ha sido
identificada como receptor de macrófagos con
estructura colágena (MARCO). Otros SRs implicados en
la eliminación de partículas por macrófagos alveolares
incluyen el receptor de manosa (CD206), CD136,
CD163, y CD36.Sin embargo, un número de otras
moléculas de reconocimiento también contribuyen y
son requeridas para impulsar el proceso fagocítico,
incluyendo TLRs e integrinas. Todavía no se han
determinado los procesos precisos de señalización que
impulsan la internalización de las partículas después
del reconocimiento por parte de los receptores de no
opsonina.
Fagocitosis en la enfermedad de las vías respiratorias
La persistencia de bacterias en las vías respiratorias de
los pacientes con enfermedades pulmonares sugiere
un fracaso en la eliminación del organismo invasor. La
prevalencia de especies bacterianas específicas en las
enfermedades de las vías respiratorias sugiere cierta
selectividad en estas respuestas. Por ejemplo, los
pacientes con EPOC son más comúnmente colonizados
con Haemophilus influenzae, Streptococcus
pneumoniae, y Moxarella catarrhalis , mientras que los
pacientes con FQ a menudo son colonizados con
Pseudomonas aeroginosa. El papel de las bacterias en
el asma no es tan claro; sin embargo, se ha informado
que tanto Mycoplasma pneumoniae como Chlamydia
pneumoniae están asociadas con el asma grave y con
exacerbaciones del asma. En algunos casos, la
colonización se debe a los mecanismos de defensa
inherentes a las especies bacterianas. Por ejemplo, las
especies de Mycobacterium evitan la eliminación y la
matanza. En particular, Mycobacterium tuberculosis
evita la destrucción de patógenos intracelulares al
subvertir la maduración del fagosoma y su fusión con
el lisosoma. Esto permite que la bacteria sobreviva
dentro del macrófago y continúe colonizando el tracto
respiratorio. Aunque tales mecanismos pueden
explicar la propensión de ciertas especies a colonizar
las vías respiratorias, ahora hay evidencia emergente
de que los mecanismos inmunológicos innatos,
incluyendo aquellos que median la fagocitosis y la
eferocitosis, están fallando. Esto permite la
colonización bacteriana persistente y la acumulación
de material necrótico, aumentando la frecuencia de
exacerbaciones y contribuyendo a los procesos
inflamatorios y fisiopatológicos subyacentes.
EPOC
Aproximadamente la mitad de las exacerbaciones de la
EPOC se asocian con infección bacteriana con H
influenzae, S pneumoniae, M catarralis, H
parainfluenzae , y P aeruginosa, según se informó, en
muestras de esputo obtenidas de pacientes con EPOC.
Sin embargo, estudios microbianos más recientes han
implicado la presencia de otras especies bacterianas,
aunque su contribución a las exacerbaciones y a la
progresión de la enfermedad no está clara. El número
de macrófagos alveolares en los pulmones de los
pacientes con EPOC se multiplica por lo menos por 20
en comparación con los sujetos sanos. De manera
similar, la neurofilia de las vías respiratorias es una
característica clave de la EPOC, pero a pesar de la
presencia de fagocitos, las bacterias persisten dentro
de las vías respiratorias. Esto sugiere que la capacidad
de los fagocitos de los pacientes con EPOC para
eliminar patógenos bacterianos está atenuada. Los
primeros estudios que examinaron la capacidad
fagocítica de los neutrófilos y monocitos circulantes de
pacientes con bronquitis crónica dieron resultados
contradictorios. Algunos no mostraron deterioro de la
fagocitosis de las especies de Candida por la circulación
de los fagocitos, mientras que otros reportaron
respuestas fagocíticas atenuadas y mortales de los
fagocitos circulantes a las especies de Candida que
fueron corroboradas por estudios que utilizaron
macrófagos alveolares de pacientes con EPOC.
También se ha demostrado que tanto los neutrófilos
circulantes como los monocitos presentan una
disminución de las respuestas fagocíticas a la
Escherichia coli, y se ha informado de un defecto
similar en los macrófagos alveolares de pacientes con
EPOC. No existen mecanismos claros para estos
defectos, pero se sabe que la exposición a las
partículas perjudica la fagocitosis de los macrófagos y,
por lo tanto, los macrófagos alveolares de fumadores y
pacientes con EPOC podrían estar repletos, pero es
poco probable que esto explique la reducción de la
fagocitosis en las células circulantes. Más
recientemente, los estudios se han centrado en la
respuesta fagocítica de los macrófagos a especies
bacterianas patógenas relevantes. Los macrófagos
alveolares aislados de pacientes con EPOC mostraron
una reducción de la fagocitosis de la influenza H. Este
efecto también se ha observado en los macrófagos
derivados de monocitos y utilizando S pneumoniae
como presa, apoyando además un defecto inherente
en las células fagocíticas de los pacientes con EPOC que
no se debe a la diferenciación local o a la exposición
ambiental de los macrófagos en el pulmón. Cabe
destacar que los macrófagos alveolares de pacientes
con EPOC tienen una capacidad normal para fagocitar
las perlas de látex, lo que indica que los macrófagos
tienen la capacidad de fagocitar, pero cuando se
enfrentan a las bacterias su respuesta es roma. Los
macrófagos alveolares de pacientes con EPOC también
muestran una disminución de la eferocitosis. Se cree
que estos defectos en la eliminación de patógenos y
materiales apoptóticos se deben a la reducción de los
receptores de reconocimiento de la superficie celular.
La reducción de la eferocitosis por macrófagos en
pacientes con EPOC y fumadores se correlacionó con
distintas alteraciones en CD31, CD91, CD44 y CD71, lo
que sugiere que fumar cigarrillos en sí altera la función
de los macrófagos. Sin embargo, otros estudios no han
visto diferencias en la expresión de CD11b (CR3a),
CD14, CD58, CD80, CD7, o antígeno leucocitario
humano-DR (HLA-DR), pero han reportado una
reducción en la expresión de CD86 y CD11a, mientras
que otros no han reportado diferencias en la expresión
de CD44, CD36, CD61, CD14, CD86, o CD40, pero sí
observaron una reducción en la expresión de HLA-DR y
CD80. Se ha propuesto un mecanismo putativo que
invoca el estrés oxidativo como el conductor detrás de
estas alteraciones de la función de los macrófagos. Se
ha demostrado que la exposición de la matriz
extracelular al extracto del humo del cigarrillo provoca
la modificación de las proteínas, lo que, al entrar en
contacto con los macrófagos, provoca la disminución
de la regulación de los receptores necesarios para la
eferocitosis. En un modelo murino, el humo del
cigarrillo también suprimió la eferocitosis mediante la
activación de la vía de la RhoA-Rho cinasa, y este
efecto podría ser atenuado por los antioxidantes.
También se ha informado de que el receptor de
manosa, que puede estar implicado en la fagocitosis
patógena, se ha reducido en los macrófagos alveolares
de los pacientes con EPOC en comparación con los no
fumadores. El reconocimiento de las bacterias
gramnegativas requiere TLR4, mientras que las
bacterias grampositivas utilizan TLR2. Sin embargo, la
TLR2 se reduce en los macrófagos alveolares de la
EPOC, pero se aumenta en los monocitos circulantes
en los pacientes; por lo tanto, su función sigue siendo
incierta. Un estudio ha demostrado que el aumento de
la expresión del SR MARCO mejora la fagocitosis de la
H influenzae, aunque no se ha informado una
disminución de la expresión de este receptor en
macrófagos de pacientes con EPOC. Sin embargo, en
los macrófagos derivados de monocitos en los que se
notificaron defectos en la fagocitosis bacteriana, no
hay diferencias en el número de moléculas de
reconocimiento de la superficie celular, 40 lo que
indica que se necesita más trabajo para comprender
las discrepancias en la bibliografía con el fin de
comprender si la falta de expresión de moléculas
específicas importantes en el reconocimiento de
material extraño es el causante de la fagocitosis
defectuosa en la EPOC. El hecho de que diferentes
bacterias sean reconocidas por diferentes matrices de
SR sugiere que es poco probable que un defecto en un
solo receptor sea crítico porque la fagocitosis de varias
especies bacterianas es defectuosa. Aunque los
primeros estudios indicaron defectos similares en los
neutrófilos, principalmente en relación con las especies
de Candida, ha habido poca investigación adicional. El
extracto de humo de cigarrillo suprime la fagocitosis
neutrófila de E. coli, lo que sugiere que podría haber
un mecanismo común para la disfunción de los
fagocitos en la EPOC. En conjunto, la incapacidad de los
fagocitos para eliminar los patógenos bacterianos y
eliminar el material necrótico de los pulmones en la
EPOC podría contribuir a la persistencia de la
característica inflamatoria de esta enfermedad (Fig. 1).
La normalización de la fagocitosis en la EPOC
proporcionaría una nueva vía terapéutica que podría
romper el ciclo de colonización e inflamación y detener
la implacable progresión de la EPOC.
Fibrosis quística
La FQ se caracteriza por varias mutaciones genéticas de
la proteína reguladora de la transmembrana de la FQ,
que conducen a una reducción de la absorción del ión
cloruro por el epitelio de las vías respiratorias, lo que
resulta en la deshidratación de la capa líquida periciliar
de las vías respiratorias. Esto contribuye a reducir el
transporte mucociliar y, junto con la producción de
moco, proporciona un entorno propicio para la
colonización bacteriana. La colonización de las vías
respiratorias de la FQ conduce a un nuevo
reclutamiento de neutrófilos, lo que contribuye al
deterioro progresivo de la estructura pulmonar, a la
disminución de la función pulmonar y a la insuficiencia
respiratoria en el 90% de los pacientes con FQ. Durante
la infancia, los pacientes con FQ son colonizados con H
influenzae y Staphylococcus aureus; sin embargo, esto
cambia durante la adolescencia a predominantemente
P aeruginosa. Sin embargo, también están presentes
otros patógenos, como las especies de Klebsiella y
Burkholderia cepacia y hongos como las especies de
Aspergillus y Candida, todos los cuales están asociados
con una mayor frecuencia de exacerbaciones agudas y
un aumento de la morbilidad. Se han propuesto
numerosos mecanismos para la colonización ex-plana
de las vías respiratorias de la FQ; sin embargo, la
fagocitosis macrófaga es defectuosa en pacientes con
FQ. La acidificación del fagosoma se reduce
significativamente en los macrófagos aislados de
ratones deficientes en el gen regulador de la
transmembrana de la FQ. Además, los glicolípidos
derivados de P aeruginosa reducen la fagocitosis tanto
de P aeruginosa como de Saccharomyces cerevisiae
por macrófagos peritoneales de ratón y se asocian con
la fusión de lisosomas y fagosomas defectivas. Estos
mecanismos sugieren que la persistencia de la
infección en la FQ se debe en parte a la ineficacia de la
captación y eliminación de patógenos debido a una
respuesta innata defectuosa de los macrófagos. Otros
estudios han demostrado que los macrófagos de
esputo de pacientes con FQ expresan una reducción de
los niveles de MARCO y del receptor de manosa. La
eferocitosis por macrófagos alveolares también se ve
afectada en la fibrosis quística y se asocia con la
división del receptor de fosfatidilserina de la superficie
celular por la elastasa de los neutrófilos. Esto sugiere
que la perpetuación de la inflamación en las vías
respiratorias de la fibrosis quística puede deberse a
mecanismos defectuosos de eliminación de
macrófagos.
Asma
La colonización bacteriana no es característica del
asma; sin embargo, los asmáticos estables tienen una
propensión a desarrollar infecciones de las vías
respiratorias inferiores de M pneumoniae y C
pneumoniae, aunque su contribución a la patofisiología
de la enfermedad es desconocida. El papel del
macrófago alveolar en el asma se ha pasado por alto
en gran medida porque los números son similares a los
que se encuentran en individuos sanos. Sin embargo,
ha habido algunos estudios en asmáticos leves que
muestran respuestas fagocíticas reducidas a las
partículas de levadura Optonizadas por IgG, lo cual está
asociado con la expresión de CD64 (Fc g RI) disminuida
y la presencia de eosinófilos en las vías respiratorias,
pero se ha demostrado que la captación de partículas
coloidales y de zymo san optonizado aumenta tanto in
vivo como ex vivo en asmáticos leves en comparación
con voluntarios sanos. Los macrófagos de los niños con
asma grave mostraron una disminución de las
respuestas fagocíticas al S aureus, posiblemente
debido a un desequilibrio en la homeostasis del
glutatión en el pulmón. Otros estudios que utilizaron
lipopolisacáridos inhalados, han demostrado una
reducción de la expresión de CD11b y fagocitosis del
esputo y de los fagocitos circulantes en asmáticos
leves. De manera similar, la exposición de los
macrófagos al rinovirus alveolar conduce a una
fagocitosis de las bacterias, lo que sugiere que tanto la
infección viral como la bacteriana pueden alterar por sí
mismas los estados de activación de los macrófagos
para prevenir la eliminación de las bacterias de las vías
respiratorias. Otras enfermedades de las vías
respiratorias La fagocitosis defectuosa ha sido
implicada en un número de enfermedades de las vías
respiratorias, incluyendo la rinosinusitis crónica, en la
cual los macrófagos derivados de tejidos eran
deficientes en su capacidad de fagocitar S aureus,
posiblemente debido al cambio del fenotipo de los
macrófagos. En pacientes con SDRA, los neutrófilos
circulantes muestran fagocitosis defectuosa y muerte
de S aureus y P aeruginosa, y este defecto tanto en
neutrófilos como en monocitos de pacientes con SDRA
se asocia con una mayor expresión de CD64 (Fc g RI).
Mecanismos Comunes de Defectuosos
Fagocitosis
También se ha explorado el papel de la elastasa de
neutrófilos en la regulación de las funciones de los
fagocitos. Esto es de particular importancia en la FQ,
donde se ha investido el papel de esta enzima en el
gobierno de la respuesta fagocítica. Sin embargo,
debido a que los niveles de neutrófilos y elastasa de
neutrófilos también son elevados en la EPOC, los
efectos de esta potente proteasa sobre la fagocitosis
también son relevantes. La elastasa de neutrófilos
divide la CR1 en la superficie de los neutrófilos, lo que
lleva a una menor captación de bacterias opsonizadas,
pero la enzima también divide el fragmento del
complemento, C3bi, en Paeruginosa opsonizada,
previniendo así la captación a través de la CR3. En los
fagocitos aislados del BAL de pacientes con FQ, hay una
reducción de la expresión de CD14 y HLA-DR, que
también parece deberse a la presencia de elastasa de
neutrófilos. La elastasa de neutrófilos también separa
selectivamente el receptor de fosfatidilserina de la
superficie de la célula macrófaga y, por lo tanto,
reduce la eferocitosis. Cabe destacar que la tasa de
fagocitosis de los neutrófilos pulmonares es mayor que
la de las células circulantes aisladas, pero los
neutrófilos pulmonares de pacientes con fibrosis
quística muestran una reducción de la fagocitosis de
zymosan opsonizada con iC3b, lo que no se debe a la
alteración de la expresión de CR3, sino posiblemente a
la reducción del cebado o a un fenotipo de neutrófilos
disfuncional. En conjunto, estos estudios reportan
respuestas innatas defectuosas en la FQ que pueden
no estar relacionadas con el defecto genético
subyacente, pero que son consecuencia de la
infamación crónica y la neurofilia asociada con esta
afección y, por lo tanto, también podrían tener
consecuencias funcionales en otras enfermedades con
neutrofilia pronunciada de las vías respiratorias, como
la EPOC y el asma grave.
Implicaciones Terapéuticas
Comprender por qué los fagocitos no eliminan los
patógenos y el material apoptótico podría
proporcionar nuevas oportunidades terapéuticas para
el tratamiento de una serie de enfermedades
pulmonares, en particular la EPOC y la FQ, en las que
estos defectos son evidentes. Un mecanismo
prometedor ha sido la inhibición del estrés oxidante
porque parece ser un mecanismo común para la
supresión de las moléculas de reconocimiento en la
superficie celular. El antioxidante N-acetil cisteína
mejoró la fagocitosis de especies de Candida por
monocitos de pacientes con EPOC, pero la
administración oral no logró mejorar la actividad
antifúngica de los macrófagos alveolares. Más
recientemente, el factor nuclear eritroide-2
relacionado con el activador del factor-2 sulforafano,
que aumentó la expresión de antioxidantes endógenos,
rectificó la fagocitosis defectuosa de la influenza H por
los macrófagos de la EPOC a través de la regulación al
alza del MARCO. De manera similar, la procisteína
mejora la eferocitosis por macrófagos de la EPOC, lo
que sugiere fuertemente que la eliminación defectuosa
está asociada con la exposición al estrés oxidativo.
Estos datos que implican la importancia de los
antioxidantes están respaldados por estudios in vivo
que utilizan modelos de disfunción de macrófagos en
ratas, en los que la administración oral tanto de
procisteína como de N-acetilcisteína cisteína restauró
la fagocitosis de S aureus por macrófagos alveolares.
La eferocitosis podría mejorarse mediante la inhibición
de la elastasa de los neutrófilos, pero se han
investigado otras posibilidades, incluida la mejora de la
eferocitosis mediante la lovastatina, inhibidor de la
coenzima A reductasa, a través de un mecanismo
mediado por Rho A. De interés, el antibiótico
macrólido azitromicina mejoró la eferocitosis durante
12 semanas en pacientes con EPOC mediante el
aumento del receptor de la manosa, aunque el
mecanismo preciso de este hallazgo aún no se ha
aclarado.
4. Conclusiones
Muchas enfermedades pulmonares crónicas se ven
exacerbadas por la infección y esto, junto con la
persistencia del material necrótico, contribuye a la
respuesta inflamatoria subyacente y, en última
instancia, puede alterar la fisiopatología del proceso de
la enfermedad, lo que conduce a un aumento de la
morbilidad y la mortalidad. Ahora hay evidencia
emergente de que la inflamación crónica puede alterar
la función y/o el fenotipo de los macrófagos y de que la
neutrófago-primación también puede ser alterada. Las
investigaciones adicionales sobre estos mecanismos
pueden revelar estrategias terapéuticas novedosas
para reforzar el sistema inmunitario innato que
podrían mejorar muchos de los efectos perjudiciales de
las exacerbaciones de las enfermedades pulmonares
crónicas como la EPOC, la FQ y el asma y, por lo tanto,
mejorar la calidad de vida de los pacientes con estas
afecciones debilitantes.