NOMBRE: MONTEMAYOR ALVARADO, IERAMIR

DOCENTE: CORDOVA CALDERÓN, WILMER

CURSO: NOXAS Y RESPUESTAS 1

CONTENIDO: CORYNEBACTERIUM DIPTHERIAE

CICLO: IV

AÑO: 2018
CORYNEBACTERIUM DIPHTHERIAE
ETIOLOGÍA
Las corinebacterias son bacilos grampositivos aeróbicos, no encapsulados, no
formadores de esporas y principalmente no móviles y pleomórficos. C. diphtheriae
es con diferencia el agente más comúnmente aislado de difteria. C. ulcerans suele
aislarse en el ganado y puede provocar una enfermedad similar. Dado que las
corinebacterias no son exigentes en cuanto a medios de cultivo, su aislamiento se
optimiza con el uso de un medio selectivo (agar sangre con cistinatelurito), que
inhibe el crecimiento de organismos competidores y que, cuando se reduce por C.
diphtheriae, deja las colonias de color negro-grisáceo. La diferenciación entre C.
diphtheriae y C. ulcerans se basa en la actividad ureasa, siendo C. ulcerans ureasa-
positivo. Se diferencian cuatro biotipos capaces de causar difteria (mitis,
intermedius, belfanti y gravis), según la morfología de las colonias, la hemólisis y las
reacciones de fermentación. La capacidad para producir la toxina diftérica resulta
de la adquisición de un corinebacteriófago lisogénico bien por C. diphtheriae o C.
ulcerans, el cual codifica el gen de la toxina diftérica y confiere el potencial de
producir difteria a estas cepas. Por tanto, C. diphtheriae no toxigénica indígena
puede transformarse en toxigénica y causante de la enfermedad tras la importación
de un C. diphtheriae toxigénico y la transmisión del bacteriófago. Es necesario
demostrar la producción de toxina diftérica o el potencial para la producción de la
toxina en un aislado para confirmar la enfermedad. Esto se consigue in vitro
mediante la técnica de inmunoprecipitación en agar (test de Elek), o por la
neutralización in vivo de la toxina en cobayas, esto último mediante la prueba de
reacción de la cadena de polimerasa para la presencia del gen de la toxina. Las
cepas toxigénicas y no toxigénicas son indistinguibles por el tipo de la colonia, por
microscopía o por pruebas bioquímicas.
EPIDEMIOLOGÍA
Al contrario que otros difteroides (bacterias corineformes), que son ubicuos en la
naturaleza, C. diphtheriae es un habitante exclusivo de las membranas mucosas y
la piel de los humanos. La diseminación se produce a través de las gotitas
respiratorias, por contacto directo con secreciones respiratorias de individuos
sintomáticos o por los exudados de lesiones cutáneas infectadas. Los portadores
respiratorios asintomáticos son un medio importante de transmisión. Allí donde la
difteria es endémica, un 3-5% de individuos sanos puede portar el organismo
toxigénico, pero si la difteria no es frecuente, es raro que haya portadores. Las
infecciones cutáneas y la presencia de portadores cutáneos son reservorios
silenciosos de C. diphtheriae y los organismos pueden permanecer viables en el
polvo o en los fómites hasta 6 meses. Se han probado o sospechado casos de
transmisión a través de leche contaminada y de manipuladores de alimentos
infectados. En la década de 1920, se declararon cada año en Estados Unidos más
de 125.000 casos de difteria con 10.000 muertes, con unas tasas de mortalidad más
elevadas entre los muy jóvenes y en los ancianos. La incidencia comenzó a bajar a
partir de entonces, y con el uso extendido en EE.UU. del toxoide diftérico tras la
Segunda Guerra Mundial, descendió de forma constante durante el final de la
década de 1970. Desde entonces, se han contado cinco o menos casos de difteria
al año en Estados Unidos y ninguna epidemia de vía respiratoria. En Europa se
alcanzaron reducciones similares. A pesar de la disminución en todo el mundo de
la incidencia, la difteria es endémica en muchos países en vías de desarrollo con
bajas tasas de inmunización contra la difteria. Cuando la difteria era endémica en
todo el mundo, afectaba más a los niños menores de 15 años. Desde la introducción
de la inmunización con el toxoide, la enfermedad ha virado hacia los adultos que no
se han expuesto de manera natural a C. diphtheriae toxigénica en la era de la
vacuna y que presentan bajas tasas de vacunaciones de recuerdo. De los 27 casos
esporádicos de difteria de la vía respiratoria que se declararon en los años 80, el
70% se produjo entre personas mayores de 25 años. El brote más importante en el
mundo desarrollado desde los años 60 sucedió entre 1990-1996 en los nuevos
países independientes de la antigua Unión Soviética. Hubo más de 150.000 casos
en 14 de estos 15 países. De éstos, más de un 60% de los casos se dio en
individuos mayores de 14 años. Las tasas de casos fatales estuvieron entre el 3 y
el 23% según los países. Los factores de la epidemia fueron una gran población de
adultos mal inmunizados, una tasa de inmunización infantil reducida, la inmigración,
el hacinamiento y la incapacidad de responder de forma intensa durante las
primeras fases de la epidemia. Se transportaron casos de difteria a muchos países
europeos a partir de viajeros provenientes de estas áreas endémicas. La mayoría
de los casos demostrados de difteria de la vía respiratoria en Estados Unidos en los
años 90 se asociaron a la importación de C. diphtheriae toxigénica. Aunque está
relacionado de forma clónica, se ha demostrado la persistencia de C. diphtheriae
toxigénica en este país y Canadá durante al menos 25 años. La difteria cutánea,
una curiosidad cuando la difteria era frecuente, suponía más del 50% de los
aislamientos de C. diphtheriae notificados en Estados Unidos en 1975. Esta
infección local, indolente en comparación con la infección mucosa, se asocia a una
secreción prolongada de la bacteria, a una mayor contaminación del entorno y a
una mayor transmisión a la faringe y la piel de los individuos en contacto estrecho.
Los brotes se relacionan con la falta de hogar, el hacinamiento, la pobreza, el
alcoholismo, la mala higiene, los fómites contaminados, la dermatosis subyacente y
la introducción de nuevas cepas de fuentes exógenas.

PATOGENIA
Tanto C. diphtheriae toxigénico como no toxigénico causan infección mucosa y
cutánea y rara vez son causa de infección local tras bacteriemia. El organismo suele
quedarse en las capas superficiales de las lesiones cutáneas o en la mucosa
respiratoria, induciendo inflamación local. La virulencia del organismo reside en su
capacidad de producir la potente exotoxina polipeptídica de 62 KDa, que inhibe la
síntesis proteica y causa necrosis tisular local. Durante los primeros días de
infección respiratoria (normalmente en la faringe), se crea un denso coágulo
necrótico de organismos, células epiteliales, fibrina, leucocitos y eritrocitos, que se
convierte en una seudomembrana adherente gris-marrón con aspecto de cuero
(Diphthera significa cuero en griego). Retirar dicha membrana es difícil y después
se observa una submucosa sangrante y edematosa. La parálisis del paladar y la
hipofaringe es un efecto local temprano de la toxina diftérica. La absorción de la
toxina puede dar lugar a manifestaciones sistémicas: necrosis de los túbulos
renales, trombocitopenia, miocardiopatía y/o desmielinización. Debido a que estas
dos últimas complicaciones pueden darse entre 2 y 10 semanas tras la infección
mucocutánea, se sospecha que el mecanismo fisiopatológico en algunos casos
puede ser de origen inmunológico.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones de la infección por C. diphtheriae dependen de la localización
anatómica de la lesión, del estado inmunológico del huésped y de la producción y
distribución sistémica de la toxina. Difteria de la vía respiratoria En la descripción
clásica de 1.400 casos de difteria en California (1954), el principal foco de infección
estuvo en las amígdalas o la faringe (94%) de los casos, y la nariz y la laringe fueron
las dos localizaciones siguientes en frecuencia. Tras un período de incubación de 2
a 4 días, se desarrollan signos y síntomas de inflamación local.
Difteria cutánea
La difteria cutánea clásica es una infección indolente y no progresiva caracterizada
por una úlcera superficial ectímica que no se cura, con una membrana gris-marrón.
Las infecciones cutáneas diftéricas no siempre pueden diferenciarse del impétigo
estreptocócico o estafilocócico y con frecuencia estas afecciones coexisten. En la
mayoría de los casos, un proceso primario –como dermatosis, laceraciones,
quemaduras, mordeduras o impétigo– es infectado secundariamente por C.
diphtheriae. Las extremidades suelen afectarse más que el tronco o la cabeza. Son
típicos el dolor, la inflamación, el eritema y el exudado. La hiperestesia o hipoestesia
local son raras. En una minoría de pacientes con difteria cutánea se produce
colonización de la vía respiratoria o infección sintomática con complicaciones
tóxicas. Entre los adultos infectados en el brote de Seattle, un 3% con infecciones
cutáneas y un 21% con infección nasofaríngea sintomática, con o sin afectación de
la piel, demostraron miocarditis, neuropatía o complicaciones respiratorias
obstructivas. Todos habían recibido al menos 20.000 U de antitoxina equina en el
momento de la hospitalización.
Infecciones en otras localizaciones
C. diphtheriae puede causar infecciones mucocutáneas en otras localizaciones,
como el oído (otitis externa), el ojo (conjuntivitis purulenta y ulcerosa) y el tracto
genital (vulvovaginitis purulenta y ulcerosa). El contexto clínico, la ulceración, la
formación de membranas y el sangrado submucoso ayudan a diferenciar la difteria
de otras causas bacterianas y virales. Se han descrito casos raros de septicemia
que son casi siempre mortales. Se pueden producir casos esporádicos de
endocarditis y en varios países ha habido casos agrupados en pacientes usuarios
de drogas por vía parenteral; la puerta de entrada es probablemente la piel y casi
todas las cepas son no toxigénicas. También se han observado casos esporádicos
de artritis piogénica, sobre todo por cepas no toxigénicas, en adultos y en niños. Los
difteroides aislados en localizaciones estériles no deben considerarse de forma
rutinaria contaminantes sin un cuidadoso estudio del contexto clínico.
DIAGNÓSTICO
Las muestras para cultivo se deben obtener de la nariz y de la faringe y de cualquier
otra lesión cutaneomucosa. Se debe recoger una porción de membrana para cultivo
junto con el exudado subyacente. Se debe notificar al laboratorio el uso de medios
selectivos. C. diphtheriae sobrevive a la desecación. Si se ha obtenido en un lugar
alejado, se puede obtener una muestra con escobillón y guardarla en un envoltorio
con gel de sílice para enviarla a un laboratorio de referencia. El examen directo de
un frotis con tinción de Gram o con anticuerpos fluorescentes específicos no es
fiable. Los organismos corineformes que se aíslen en cultivos deben identificarse a
nivel de especie, y en el caso de tratarse de C. diphtheriae, se realizarán pruebas
de toxigenicidad y sensibilidad.

COMPLICACIONES
La obstrucción del tracto respiratorio por seudomembranas puede requerir
broncoscopia o intubación y ventilación mecánica. Existen otros dos tejidos
normalmente alejados de los puntos de infección por C. diphtheriae que pueden
verse afectados de forma significativa por la toxina diftérica, el corazón y el sistema
nervioso.
Miocardiopatía tóxica
La miocardiopatía tóxica se produce en aproximadamente un 10-25% de los
pacientes con difteria respiratoria y es la responsable de un 50-60% de las muertes.
En la mayoría de los pacientes se pueden detectar signos sutiles de miocarditis, en
especial en los ancianos, pero el riesgo de complicaciones significativas se
correlaciona de forma directa con la extensión y la gravedad de la enfermedad
exudativa local orofaríngea así como con el retraso en la administración de
antitoxina. La primera evidencia de toxicidad cardíaca suele aparecer en la 2.a o 3.a
semana de enfermedad, según mejora la clínica faríngea, pero puede ser de tipo
agudo y presentarse en la primera semana de la enfermedad, un signo de mal
pronóstico, o surgir insidiosamente en la 6.a semana. La taquicardia
desproporcionada para la fiebre suele ser habitual y puede demostrar toxicidad
cardíaca o disfunción del sistema nervioso autónomo. Es frecuente encontrar en el
electrocardiograma un intervalo PR alargado y cambios en el segmento ST y onda
T, y a veces se ha detectado por ecocardiograma miocardiopatía hipertrófica o
dilatada. Puede haber disritmias cardíacas únicas o progresivas como bloqueos de
primer, segundo o tercer grado. Los resultados pueden mejorarse con marcapasos
transvenosos temporales. También se han descrito disociación auriculoventricular
y taquicardia ventricular, esta última con una elevada mortalidad asociada. La
insuficiencia cardíaca congestiva puede tener un inicio insidioso o agudo. La
elevación plasmática de la concentración de aspartato aminotransferasa es paralela
a la gravedad de la mionecrosis. La disritmia grave tiene un pronóstico mortal. En
cuanto a los hallazgos histológicos post mórtem, son variables: poca o difusa
mionecrosis con una respuesta inflamatoria aguda. La recuperación de la
miocardiopatía tóxica suele ser completa, aunque los que sobreviven a disritmias
graves pueden sufrir defectos de conducción permanentes.
Neuropatía tóxica
Las complicaciones neurológicas se corresponden a la gravedad de la infección
primaria y son de inicio multifásico. Unas 2 o 3 semanas después del inicio de la
inflamación orofaríngea suelen aparecer hipoestesia y parálisis local del paladar
blando. Después puede producirse una debilidad de los nervios de la faringe
posterior, la laringe y la cara que da lugar a una voz nasal, dificultad para tragar y
riesgo de muerte por aspiración. Las neuropatías craneales se originan de forma
característica en la 5.a semana y provocan parálisis oculomotora y ciliar, que
pueden provocar estrabismo, visión borrosa, o dificultad para la acomodación. La
polineuropatía simétrica comienza
en un plazo de 10 días a 3 meses tras la infección faríngea y causa sobre todo
insuficiencia motora con disminución de los reflejos tendinosos. Se ha descrito
debilidad muscular distal en las extremidadescon progresión proximal y, con mayor
frecuencia, debilidad distal con progresión proximal. En este último caso, los
hallazgos clínicos y en líquido cefalorraquídeo son indistinguibles de los del
síndrome de Guillain-Barré. Después puede sobrevenir una parálisis diafragmática.
Es probable que la recuperación neurológica sea completa. Rara vez, al cabo de 2
o 3 semanas tras el inicio de la enfermedad, la disfunción de los centros
vasomotores puede causar hipotensión o insuficiencia cardíaca. La recuperación de
la miocarditis y la neuritis suele ser completa, aunque con frecuencia es lenta. Los
corticoides no reducen estas complicaciones y no se recomiendan.

TRATAMIENTO
La antitoxina específica es la piedra angular del tratamiento y se debe administrar
en base al diagnóstico clínico. Debido a que neutraliza sólo a la toxina libre, su
eficacia disminuye según pasa el tiempo desde el inicio de los síntomas
mucocutáneos. La antitoxina diftérica equina en Estados Unidos sólo está
disponible en el CDC.
Los médicos que se enfrenten a un caso sospechoso de difteria pueden contactar
con el CDC diphteria duty officer (770-488-7100 en todo momento). La antitoxina se
administra en una sola dosis empírica de 20.000-120.000 U según el grado de
toxicidad, localización y tamaño de la membrana, y la duración de la enfermedad.
Es probable que no tenga ningún valor en el tratamiento de las lesiones cutáneas
locales, pero aun así su uso es prudente ya que se pueden producir secuelas
tóxicas. Los preparados comerciales de inmunoglobulina intravenosa contienen
títulos bajos de anticuerpos contra la toxina diftérica; su empleo en el tratamiento
de la difteria no está probado ni aprobado. Tampoco se recomienda la antitoxina en
los portadores asintomáticos.

PRONÓSTICO
El pronóstico de los pacientes con difteria depende de la virulencia del organismo
(la subespecie gravis tiene la tasa más alta de mortalidad), la edad del paciente, el
estado de inmunización, la localización de la infección y la prontitud en la
administración de la antitoxina. La mayoría de las muertes por difteria se debe a la
obstrucción mecánica por la difteria laríngea o por la difteria en cuello de toro y a
las complicaciones derivadas de la miocarditis. La tasa de mortalidad por difteria
respiratoria de casi el 10% de los casos no ha variado en los últimos 50 años; en un
brote ocurrido en Vietnam en 2004 la tasa fue del 8%. Durante la recuperación está
indicada la administración de toxoide diftérico para completar las primeras series de
dosis de recuerdo de inmunización, ya que no todos los pacientes desarrollan
anticuerpos contra la toxina diftérica tras la infección.
PREVENCIÓN
La protección contra la enfermedad grave causada por infección por C. diphtheriae
importada o autóctona depende de la inmunización. El mínimo nivel protector de
antitoxina de difteria se estima en 0,01-0,10 UI/ml; el límite protector preciso no se
ha definido. Todos los casos sospechosos de difteria se deben comunicar a las
autoridades sanitarias locales y estatales. El fin de la investigación es prevenir los
casos secundarios en los individuos expuestos y detectar las fuentes y los
portadores para interrumpir la extensión de la enfermedad a individuos no
expuestos. La tasa de portadores entre quienes conviven con un caso de difteria es
del 0-25%. El riesgo de desarrollo de difteria por la exposición a un caso en el hogar
es aproximadamente del 2%, y del 0,3% tras el contacto con un portador.

Vacuna
La única medida de control eficaz para proporcionar unos niveles protectores
constantes y para disminuir la gravedad de la enfermedad por C. diphtheriae es la
inmunización universal con toxoide diftérico a lo largo de la vida. Aunque la
inmunización no evita el estado de portador respiratorio o cutáneo de C. diphtheriae
toxigénica, sí disminuye la extensión tisular local, previene las complicaciones
tóxicas, disminuye la transmisión del organismo y proporciona inmunidad en masa
cuando al menos un 70-80% de la población está inmunizada. El toxoide diftérico
se prepara tratando la toxina con formaldehido, con potencia estandarizada y
adsorbido a sales de aluminio, que aumentan la inmunogenicidad. Se han formulado
dos preparaciones de toxoide diftérico según el límite de floculación (Lf), una medida
de la cantidad de toxoide. La preparación pediátrica (es decir, DTaP [toxoides de la
difteria y tétanos con vacuna acelular de la tos ferina], DT [vacuna con toxoides de
difteria y tétanos]) contiene 6,7- 25 unidades Lf de toxoide por dosis de 0,5 ml; la
preparación para adulto (es decir, dT; 10% de la dosis pediátrica de toxoide diftérico)
contiene no más de 2 unidades Lf de toxoide por dosis de 0,5 ml. La formulación
más potente (es decir, D) se utiliza en las series primarias y en las dosis de recuerdo
para los niños de hasta 6 años, debido a su mayor inmunogenicidad y mínima
reactogenicidad. En los individuos de 7 años o más, se recomienda dT en las series
primarias y en las dosis de recuerdo, porque la concentración más baja de toxoide
es lo bastante inmunogénica y porque, con la edad, al aumentar el contenido de
toxoide aumenta la reactogenicidad. En los niños desde 6 semanas hasta 7 años,
se administran cinco dosis de 0,5 ml de vacuna diftérica (D) en una primera serie,
que incluyen tres dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad, más una cuarta dosis como
parte integral de la serie primaria, a los 9-12 meses de la tercera dosis. A los 4-6
años de edad se administra una dosis de recuerdo (a menos que la cuarta dosis
primaria se haya aportado antes de los 4 años). Para niños de 7 años o mayores,
se disponen tres dosis de 0,5 ml de vacuna diftérica de bajo nivel (d), en una serie
primaria de dos dosis separadas por 4-8 semanas y una tercera a los 6-12 meses
de la segunda dosis. La única contraindicación del toxoide diftérico y del tétanos es
el antecedente de una reacción neurológica o de hipersensibilidad grave tras una
dosis previa. En los niños menores de 7 años en los que está contraindicada la
vacuna de B.

BIBLIOGRAFÍA
1.-Centers for Disease Control and Prevention: Respiratory diphtherialike illness
caused by toxigenic Corynebacterium ulcerans—Idaho, 2010, MMWR 60(3):77,
2011.
2.-Centers for Disease Control and Prevention: Fatal respiratory diphtheria in a US
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1286, 2004.
3.-Pantukosit P, Arpornsuwan M, Sookananta K: A diphtheria outbreak in Buri Ram,
Thailand, Southeast Asian J Trop Med Public Health 39:690-696, 2008