FARMACOLOGÍA I

FARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS ANSIOSOS DEPRESIVOS

DOCENTE:
MED. JUAN ISMAEL RODRÍGUEZ SALINAS

UNIDAD:

II – SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ESTUDIANTES:

PACHERRES OCHOA CLAUDIA

BARBOZA FACHO CARLOS

Chiclayo, 02 de octubre del 2018

 INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Los fármacos que actúan en el sistema nervioso central (SNC) se encuentran entre los
primeros descubiertos por los seres humanos y aún son el grupo más utilizado de agentes
farmacológicos. Éstos incluyen los fármacos utilizados para el tratamiento de una amplia
variedad de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, analgésicas, supresoras de la
náusea y reductoras de la fiebre, entre otros síntomas. Además, muchos fármacos que
actúan sobre el SNC se utilizan sin prescripción para incrementar la sensación de bienestar.

Debido a su complejidad, los mecanismos por los que actúan diversos fármacos en el SNC
no siempre se conocen bien. En las últimos tres decenios, sin embargo, se han hecho
avances notorios en la metodología de la farmacología en el SNC. Hoy es posible estudiar la
acción de un fármaco en neuronas individuales e incluso en receptores únicos dentro de las
sinapsis. En la información obtenida por esos métodos se basa el perfeccionamiento en los
estudios del SNC.

En primer término, es claro que casi todos los fármacos con efectos en el SNC actúan sobre
receptores específicos que regulan la transmisión sináptica. Si bien unos cuantos, como los
anestésicos generales y el alcohol, pueden tener funciones inespecíficas en las membranas
(aunque esas excepciones no se aceptan por completo), incluso tales funciones no
mediadas por receptores producen alteraciones demostrables en la transmisión sináptica.

En segundo lugar, estos fármacos se encuentran entre las herramientas más útiles para el
estudio de la función del SNC, desde la comprensión de los mecanismos de las
convulsiones hasta la memoria a largo plazo. Los agonistas que simulan a los transmisores
naturalesm (y en muchos casos que son más selectivos que las sustancias endógenas) y
antagonistas son de extrema utilidad en tales estudios.

Una tercera consideración es que descubrir las acciones de los fármacos mcon eficacia
clínica conocida ha llevado a algunas de las hipótesis más frucríferas en cuanto a los
mecanismos de la enfermedad. Por ejemplo, la información relativa a la acción de los
fármacos antipsicóticos sobre los receptores de dopamina constituye la base de hipótesis
importantes acerca de la fisiopatología de la esquizofrenia. Los estudios de los efectos de
una diversidad de agonistas y antagonistas sobre los receptores de ácido aminoburírico
gamma (GABA) han dado lugar a nuevos conceptos respecto a la fisiopatología de varias
enfermedades, incluidas ansiedad y epilepsia.

ORGANIZACIÓN DEL SNC

El SNC comprende el encéfalo y la médula espinal y es el órgano mque integra información

sensitiva y que genera respuestas motoras y otras conductas necesarias para la interacción
exitosa con el ambiente y para mejorar la supervivencia de la especie. El cerebro del
humano contiene casi 100 000 millones de neuronas interconectadas rodeadas por diversas
células de sostén dela glía. A través del SNC, las neuronas se agrupan en estructuras
conocidas como núcleos o están presentes en estructuras en capas, como en el cerebelo o
el hipocampo.

Las conexiones entre neuronas y entre estos grupos neuronales forman los circuitos que
regulan el flujo de la información a través del SNC.

NEURONAS

Las neuronas son células excitables que procesan y transmiten información a través de
procesos electroquímicos. Existen muchos tipos de neuronas en el SNC, que se clasifican
de las siguientes formas: por función, por ubicación y por el neurotransmisor que liberan. La
neurona típica posee un cuerpo celular (soma) y procesos especializados conocidos como
dendritas y axones. Las dendritas forman complejos muy ramificados de "árboles
dendríticos", que reciben e integran la información aferente de otras neuronas y que
conducen esta información hacia el cuerpo celular. Los axones transportan señales de la
neurona desde el cuerpo celular, en ocasiones durante largas distancias. Las neuronas
pueden tener cientos de dendritas, pero por lo general tienen un solo axón, el cual puede
ramificarse en sentido distal para establecer contacto con múltiples objetivos.

El axón terminal establece contacto con otras neuronas en uniones especializadas,

conocidas como sinapsis, donde se liberan los compuestos químicos neurotransmisores que
interactúan con los receptores en otras neuronas.

NEUROGLIA

Además de las neuronas existe un gran número de células de sostén no neuronales,

denominadas neuroglía o glía, que realizan diversa funciones esenciales en el SNC. Los
astrocitos son las células de la glía más abundantes en el cerebro y desempeñan funciones
de sostén homeostático, lo que incluye proporcionar nutrientes metabólicos a las neuronas y
conservar las concentraciones de iones extracelulares.

Además, los podocitos de los astrocitos tienen relación estrecha con sinapsis neuronales,
donde participan en la eliminación y reciclamiento de neurotransmisores después de su
liberación y participan en funciones cada vez más apreciadas para regular la
neurotransmisión.

Los oligodendrocitos son células que rodean los axones de proyecciones neuronales en el
SNC y que forman la vaina de mielina. De manera similar a lo que ocurre en la célula de
Schwann en las neuronas periféricas, las vainas de mielina creadas por los oligodendrocitos
aíslan los axones e incrementan la velocidad de propagaciónde la señal. El daño a los
oligodendrocitos ocurre en trastornos como la esclerosis múltiple y este trastorno es el objeto
de esfuerzos para la obtención de nuevos fármacos.
La microglía son macrófagos especializados derivados de la médula ósea que se encuentran
en el SNC y que son el principal mecanismo de defensa inmunitario del cerebro. Las células
participan de manera activa en los procesos neuroinflamatorios en muchos estados
patológicos, lo que incluye las enfermedades neurodegenerativas.

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA

La barrera hematoencefálica (BBB) es una separación funcional entre la sangre y el líquido

extracelular del SNC, que limita la penetración de sustancias, incluidos fármacos. Esta
separación se lleva a cabo por mla presencia de uniones estrechas entre las células del
endotelio capilar y entre la capa circundante de los podocitos de los astrocitos.

Por tanto, para alcanzar el SNC los fármacos deben ser muy hidrofóbicos o participar en
mecanismos específicos de transporte. Por ejemplo, los antihistamínicos de segunda
generación causan menos somnolencia porque se desarrollaron para ser significativamente
más polares que los antihistamínicos antiguos, lo cual limita su cruce de la BBB.

Neuronas y la glía en el SNC. Una neurona típica tiene un cuerpo celular (o soma) que
recibe respuestas sinápticas del árbol dendrítico.

Estas respuestas sinápticas están integradas en el segmento inicial del axón, el cual tiene
una elevada concentración en los conductos del nsodio controlados por voltaje. Si se inicia
un potencial de acción, se propaga a lo largo del axón hasta la terminal sináptica, la cual
establece contacto con otras neuronas. El axón de neuronas de rango amplio se encuentra
aislado por una vaina de mielina derivada de procesos especializados de membrana de los
oligodendrocitos, análogos a las células de Schwann en el sistema nervioso periférico. Los
astrocitos realizan funciones de sostén en el SNC, ya que sus procesos tienen relación
estrecha con las sinapsis neuronales.
NEUROTRANSMISORES CENTRALES

La selectividad farmacológica se basa en el hecho de que diferentes vías utilizan distintos

neurotransmisores, por lo que el objetivo primario de los neurocientíficos ha sido identificar
los neurotransmisores en las vías del SNC. Establecer qué sustancia química es un
transmisor ha sido mucho más difícil para las sinapsis centrales que para las sinapsis
periféricas. Se han establecido los siguientes criterios para la identificación de un transmisor:
II.- Fármacos ansiolíticos y sedantes.

Farmacología de los trastornos del sueño

I. Fármacos ansiolíticos y sedantes

1. Ansiedad: definición

La ansiedad puede ser una emoción normal y un trastorno psiquiátrico, dependiendo de su

intensidad y de su repercusión sobre la actividad de la persona. En condiciones normales
constituye uno de los impulsos vitales que motiva al individuo a realizar sus funciones y a
enfrentarse a situaciones nuevas. La ansiedad se convierte en patológica cuando adquiere
tal categoría que, en lugar de favorecer el comportamiento, interfiere en él, y cuando alcanza
tal protagonismo que el individuo desplaza hacia ella toda su atención.

En términos patológicos, la ansiedad puede describirse como la vivencia de un sentimiento

de amenaza, de expectación tensa ante el futuro y de alteración del equilibrio psicosomático
en ausencia de un peligro real o, por lo menos, desproporcionada en relación con el estímulo
desencadenante. En ella coexisten, en proporción diversa, varios componentes: a) un
sentimiento penetrante de aprensión, temor o angustia, frente a algo que se valora como
amenazante; b) un estado de irritabilidad que puede llegar a la pérdida de la capacidad de
concentración, y cj un conjunto de síntomas somáticos variables: sudoración, palpitaciones,
opresión precordial, fatiga, micciones frecuentes, cefalea, mialgias, insomnio, molestias
digestivas, etc.
Se considera que en los trastornos de ansiedad interviene cierta predisposición biológica o
vulnerabilidad, que puede tener una base genética o haber sido adquirida en las
experiencias de los primeros años de vida. La manera en que los acontecimientos y el medio
ambiente impacten en un cerebro bien o mal configurado podría conducir a la aparición de la
ansiedad patológica.

2. Mecanismos neuropsicofisiológicos

Son muchos los modelos que, desde distintas perspectivas teóricas, tratan de explicar la
génesis y el establecimiento de las modificaciones afectivas que definen la ansiedad y la
organización de los mecanismos neurofisiológicos responsables de las manifestaciones
vegetativas, somáticas y conductuales.

La ansiedad y el miedo conforman respuestas de adaptación a la amenaza y al estrés.

Ambos surgen en respuesta a estímulos exteroceptívos visuales, auditivos u olfatorios, a
estímulos somatosensoriales o a la influencia interoceptiva que proviene de las visceras, del
sistema endocrino y del sistema vegetativo. Pero, además, la ansiedad puede ser provocada
por procesos cognitivos capaces de anticipar, interpretar o recordar acontecimientos que se
perciben como estresantes o amenazantes.

En este proceso emocional conviene distinguir los siguientes componentes:

a) la evaluación por la que se valora lo que de resaltable tiene un estímulo y su relación con
condicionamientos y experiencias previas.

b) la expresión o respuesta emocional con sus manifestaciones conductuales (incluidas las

motóricas de aproximación o evitación), endocrinas y vegetativas.

c) la experiencia emocional que describe el sentimiento íntimo subjetivo que acompaña a la

respuesta.

Con el fin de asegurar su capacidad para guiar adecuadamente a la conducta, todos estos
componentes del proceso emocional han de ser modulados por complejos sistemas
neurobiológicos que sean capaces de evitar que se hagan persistentes, excesivos,
inapropiados o capaces de conformar una mala adaptación.

Los estudios de neuroimagen en humanos con ansiedad y los estudios en modelos animales
de ansiedad han proporcionado una visión bastante consistente y coherente de los circuitos
neuronales implicados en la ansiedad (fig. 27-1). Las respuestas automáticas más simples
están mediadas por estructuras del tronco del encéfalo, como la sustancia gris
periacueductal y el locus coeruleus, e hipotalámicas.

Las respuestas que contienen un mayor nivel de elaboración, mespecialmente la emocional,

requieren estructuras límbicas, en las que destaca de manera prominente la amígdala y en
menor grado el sistema septohipocámpico. Por último, en las respuestas que requieren una
mayor demanda cognitiva intervienen la corteza prefrontal medial y paralímbica
(orbitofrontal, insular, temporal anterior y angulada anterior). Evidentemente, todas estas
estructuras están interconectadas y orquestan la respuesta de forma integrada.

La sustancia gris periacueductal recibe aferencias descendentes de la corteza paralímbica y

del sistema límbico, y ascendentes procedentes de sistemas sensoriales. Coordina las
respuestas autonómica y conductual (huida, lucha o paralización) específicas frente al
miedo, en función de la naturaleza de los estímulos amenazantes. Está implicada en la
analgesia ante el estrés agudo, mediada por la liberación de péptidos opioides. El locus
coeruleus, principal núcleo noradrenérgico cerebral, recibe aferencias del córtex, sistema
límbico y tálamo. Sus eferencias conectan con áreas cerebrales responsables de las
alteraciones conductuales, somáticas y vegetativas propias de los estados de ansiedad y
miedo. Su papel es fundamental en la reacción de alarma y en la hipervigilancia, así como
en la respuesta neuroendocrina propia de los estados de ansiedad. El hipotálamo es
responsable de la respuesta endocrina al estrés.

La amígdala constituye un elemento clave en la adquisición y procesamiento de la

información y en la extinción del miedo condicionado. La información sensorial es transmitida
a los núcleos de la amígdala, bien directamente o tras ser procesada por el tálamo, la
corteza sensorial, prefrontal y paralímbica. El núcleo lateral de la amígdala es la primera
interfase que recibe la información sensorial. Desde allí la información se distribuye en
paralelo a otros núcleos amigdalares mediante proyecciones recíprocas, especialmente los
núcleos basales y el núcleo central de la amígdala. De este núcleo surgen respuestas
organizadas mediante sus proyecciones al tronco cerebral y mesencéfalo (p. ej., locus
coeruleus y sustancia gris periacueductal); al hipotálamo lateral, donde activan el sistema
simpático, produciendo taquicardia, dilatación pupilar, palidez y elevación de la presión
arterial; al núcleo dorsal motor del vago y el núcleo ambiguo, donde activan el sistema
parasimpático, con manifestaciones como diarrea, micción, úlceras y bradicardia; a los
núcleos de los nervios facial y trigémino, originando expresiones faciales de miedo. Además,
las proyecciones al núcleo paraventricular del hipotálamo provocan la respuesta endocrina al
estrés, con actuación del mfactor liberador de corticotropina (CRF) y la consiguiente
activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal; al núcleo parabraquial, donde provocan
hiperventiladón y disnea; al área tegmental ventral, donde activarán la vía dopaminérgica
mesocortical que va al núcleo accumbens, así como al caudado ventromedial y putamen
ventral, originando en consecuencia respuestas motóricas bien organizadas.

Por último, la corteza prefrontal medial, la corteza angulada anterior y la corteza insular
reciben importantes influencias de la amígdala, de naturaleza recíproca, así como del
tálamo; merced a ellas se puede interpretar el significado de orden superior de los estímulos
sensoriales, modificar las respuestas conductuales en razón de la experiencia, predecir las
consecuencias sociales de una determinada conducta, etc. La activación exagerada de
estas regiones se ha asociado a la interpretación errónea de los estímulos amenazantes, la
ansiedad anticipatoria, los componentes interoceptivos del miedo y la predisposición
ansiosa.

3. Ansiolíticos: definición y objetivos

Se considera que un fármaco ansiolítico es aquel que alivia o suprime el síntoma de

ansiedad, sin producir sedación o sueño.

Durante mucho tiempo, existió una clara tendencia a considerar el efecto ansiolítico como el
primer paso de una línea continua de efectos progresivos: el de los ansiolíticos —> sedantes
—> hipnóticos.

Según ello, dosis crecientes de cualquiera de los componentes producirán ansiolisis,

sedación, sueño, anestesia, coma y muerte.

Este concepto se fundamentaba en los efectos provocados por los fármacos barbitúricos,
meprobamato y benzodiazepinas. Con los barbitúricos era difícil diferenciar en la práctica la
acción ansiolítica de la sedante e hipnótica. El meprobamato significó un avance en la
diferenciación entre ansiolisis y sedación. Las benzodiacepinas se acercaron al ansiolítico
ideal porque, aunque a dosis elevadas producen sedación y sueño, es posible manejarlas
con mayor eficacia y menor riesgo. Un enorme paso adelante en la definición de la acción
ansiolítica fue el de diferenciar subtipos de receptores GABA responsables de las acciones
ansiolítica e hipnótica de las benzodiazepinas que, además, está permitiendo el diseño de
nuevas moléculas con acción ansiolítica mucho más selectiva. Por otro lado, es de destacar
el hecho de que la mayoría de los trastornos por ansiedad responden al tratamiento con
fármacos de naturaleza antidepresiva, lo que sugiere un solapamiento fisiopatológico
terapéutico entre los trastornos por ansiedad y la depresión.

4. Clasificación de los ansiolíticos

Desde un punto de vista funcional, los ansiolíticos se clasifican de la siguiente manera:

a) Fármacos moduladores del receptor GABA^: benzodiazepinas.

b) Fármacos agonistas parciales de receptores 5-HTia: la azaspirodecanodiona buspirona.

c) Fármacos con acción antídepresiva.

d) Otros fármacos: antihistamínicos, neurolépticos, bloqueantes b-adrenérgicos,

anticonvulsivantes.

B. Benzodiazepinas y derivados

1. Características químicas

El núcleo común es el anillo benzodiazepínico. La mayoría posee los N del anillo

benzodiazepínico en posición 1 y 4, pero algunas los tienen en posición 1 y 5, como el
clobazam. Todas poseen un radical en posición 7, generalmente Cl' (diazepam, flurazepam,
oxazepam, temazepam, etc.) o NO^ (nitrazepam, flunitrazepam y clonazepam).

En posición 1, algunas incluyen un radical metilo (diazepam y temazepam); con frecuencia

existe un gmpo carbonilo

En posición 2. Pueden estar hidroxiladas en posición 3 (oxazepam y lorazepam). Mediante la

introducción de anillos adicionales se han obtenido series derivadas como las
triazolobenzodiazepinas (alprazolam).

Las diversas sustituciones provocan cambios en el espectro farmacológico relativo, en la

potencia farmacológica con que ejercen un efecto determinado y en las propiedades
farmacocinéticas, que influyen de manera decisiva en la distribución del producto y en la
duración de su efecto.

2. Acciones farmacológicas

La mayor parte de las benzodiazepinas producen ansiólisis, sedación, hipnosis, efectos

anticonvulsivantes y miorrelajación central.

Las diferencias entre ellas no son sustanciales, pero a la vista de su eficacia relativa para
algunos de estos efectos y de sus propiedades cinéticas, algunas pueden tener una
indicación más clara en una determinada circunstancia clínica. De todos modos, el excesivo
número de productos existentes en el mercado invita a exagerar propiedades y extremar
conveniencias clínicas con fines meramente publicitarios.

Acción ansiolítica

En personas sanas y a dosis terapéuticas, no alteran la realización de ejercicios físicos o

mentales, pero a dosis mayores y en fimdón del ambiente y del producto empleado causan
sopor, letargia, sueño, ataxia y debilidad muscular. En los pacientes con ansiedad alivian
tanto la tensión subjetiva como los síntomas objetivos: sudor, taquicardia, molestias
digestivas, etc.; su acción puede manifestarse de forma profiláctica o curativa. En ciertas
personas, a la vez que alivian la ansiedad, pueden aumentar los signos objetivos de
irritabilidad y hostilidad.

Las benzodiazepinas son los fármacos de elección para el tratamiento a corto plazo de los
trastomos de ansiedad generalizada.

Aunque los trastomos de pánico son menos sensibles a la acción ansiolítica de este grupo
de fármacos, el alprazolam y otras benzodiacepinas con una elevada potencia (clonazepam,
lorazepam) también se han mostrado eficaces en estos trastomos. La ansiedad asociada a
las fobias, los trastomos obsesivo-compulsivos y el trastorno de estrés postraumático
responde mal a las benzodiazepinas, incluidas alprazolam y clonazepam. La ansiedad
asociada a cuadros de tipo no neurótico (depresión, esquizofirenia) no responde en absoluto
a las benzodiazepinas.

Mecanismos y sitios de la acción ansiolítica

Los estudios experimentales que analizan la actividad de los ansiolíticos sobre la conducta
en animales demuestran de manera constante la capacidad de las benzodiazepinas para
liberar una respuesta que previamente había sido suprimida mediante la presentación de un
estímulo desagradable (castigo). Esto se consigue estableciendo inicialmente una respuesta
frente a un premio (comida) e introduciendo después de forma periódica, pero imprevisible,
un estímulo aversivo junto con el premio; esto desencadena un estado de conflicto que
genera ansiedad y hace que el animal evite o retrase la respuesta al premio. Las
benzodiazepinas restablecen la prontitud de esta respuesta, sin afectar a la actividad motora
o el estado de vigilia o atención del animal.

Los estudios electrofarmacológicos demuestran que la región más sensible a la acción de

las benzodiazepinas es el sistema límbico y, dentro de él, el hipocampo y la amígdala.
Deprimen tanto la actividad neuronal basal como su capacidad de respuesta diferente a la
estimulación eléctrica. Esta acción se diferencia de la ejercida por barbitúricos y otros
hipnóticos, los cuales ejercen su acción más generalizada en la formación reticular. Dado el
papel que el hipocampo, el septo y la amígdala desempeñan en la ansiedad, se puede
relacionar la actividad ansiolítica con la acción depresora ejercida selectivamente a este
nivel. Como se verá más adelante, tal acción farmacológica se debe a su capacidad de
incrementar la actividad inhibidora del GABA.

Acción miorrelajante

El diazepam y otras benzodiazepinas producen relajación de la musculatura esquelética en

estados distónicos, disdnéticos, hipertónicos yn espásticos (v. cap. 30, apartado VIII, 2.2). La
acción miorrelajante se ejerce sobre el SNC (no en la placa motriz ni en el músculo) a varios
niveles: a) en la propia médula espinal, donde facilita fenómenos de inhibición presináptica;
en la formación reticular activadora descendente del tronco del encéfalo; c) en los ganglios
basales, y d) en el cerebelo. En la práctica, la acción miorrelajante se observa con dosis que
también producen sedación, lo que puede limitar su utilidad.

Acción anticonvulsivante y antiepiléptica.

Ejercen una acción anticonvulsivante generalizada que se aprecia tanto frente a

convulsiones provocadas por agentes tóxicos (toxinas bacterianas y fármacos
proconvulsivantes tipo cardiazol), como en las convulsiones febriles, el síndrome de
abstinencia a alcohol y barbitúricos.

Algunas son eficaces en determinados tipos de epilepsia y para revertir el status epiléptico.
La acción anticonvulsivante requiere por lo general altas concentraciones cerebrales.

Otras acciones

Las dosis terapéuticas, incluidas las que se administran por vía intravenosa en anestesia, no
afectan el aparato circulatorio en personas sanas, pero en pacientes cardíacos pueden
producir hipotensión y reducción del gasto cardíaco. Dosis altas llegan a deprimir
ligeramente el centro respiratorio y en administración intravenosa rápida pueden provocar
depresión respiratoria aguda y apnea; sin embargo, a dosis equiactivas, las benzodiazepinas
causan mucha menor depresión respiratoria que los barbitúricos y otros sedantes.

Mecanismo de acción molecular

Las benzodiazepinas se fijan de manera espedfica a un sitio específico localizado en el

complejo molecular del receptor GABA^; como resultado de esta interacción sobreviene una
modulación alostérica en el complejo que permite una mayor influencia del GABA sobre su
sitio específico de interacción, aumentando la probabilidad de abertura del canal del Cl" en
respuesta al. A este receptor no solo se fijan las benzodiazepinas clásicas, también lo hacen
moléculas no benzodiazepínicas como ciclopirrolonas (zopiclona, eszopiclona),
imidazopiridinas (zolpidem), pirazolopiridinas (zaleplón), p-carbolinas (abecamilo), etc.
Características farmacocinéticas

Las benzodiazepinas se absorben bien por vía oral, con diferencias en la rapidez según el
grado de liposolubilidad. El equilibrio entre el plasma y el cerebro se alcanza rápidamente
debido a su liposolubilidad y atraviesan bien la barrera hematoencefálica, por lo que en dosis
única, el comienzo del efecto y el tmax dependen fundamentalmente de la velocidad de
absorción.

Por vía intramuscular, la mayoría de las benzodiazepinas, y en particular el clordiazepóxido y

el diazepam, presentan una absorción errática y lenta, probablemente por concentrarse en el
tejido adiposo; las que mejor se absorben son el lorazepam y el midazolam.

Se unen en elevada proporción al sitio II de la albúmina humana, y la fracción libre es

independiente de la concentración plasmática total. La unión a proteínas no tiene influencia
directa sobre la actividad clínica, excepto en la insuficiencia renal y en quemados.

Las benzodiazepinas sufiren un proceso de distribución desde el compartimento central

hacia compartimentos periféricos (músculo o grasa), siguiendo un modelo bicompartimental
(fig. 27-4). Aquellas con elevada liposolubilidad, como el midazolam o el diazepam,
presentan una fase inicial de distribución muy rápida y, tras una dosis única intravenosa, las
concentraciones plasmáticas pueden caer hasta 10 veces durante los primeros 30 min. No
es de extrañar, pues, que en el caso de benzodiazepinas muy liposolubles, y en particular
por vía intravenosa, la eliminación no se relacione necesariamente con la duración del efecto
tras una dosis única. Se puede dar incluso la paradoja de que la duración de un determinado
efecto sea menor para una con semivida más larga que otra.
Reacciones adversas e interacciones

Las más frecuentes se deben al desajuste de la dosis en relación con mel efecto que se
desea conseguir. Aparecen sedación, somnolenda, mataxia, disartria, incoordinadón motora
e incapacidad de coordinar movimientos finos o de responder verbal o motóricamente a
estímulos que requieren una respuesta rápida; alteran la capacidad para conducir vehículos.
Pueden producir amnesia anterógrada, es dedr, limitada a hechos que suceden después de
la inyección.

Las benzodiazepinas más potentes, como el lorazepam, tienen un potencial más elevado de
produce amnesia.

Pueden producir conducta agresiva u hostil, por desinhibición, o un estado inicial de

nerviosismo antes de que se establezca el efecto ansiolítico o sedante. Con preparados de
acdón corta pueden aparecer a veces fenómenos ansiosos de rebote al cesar el efedo del
fármaco; en estos casos se emplearán productos de acción larga.

Por vía intravenosa rápida pueden desencadenar hipotensión y depresión respiratoria, pero
su capacidad letal es muy pequeña. El peligro aumenta si se asocian a otros depresores del
SNC: alcohol, anestésicos u opiáceos.

En caso de intoxicación aguda está indicada la administración del antagonista flumazenilo, a

la dosis de 0,2-4 mg.
Tolerancia y dependencia

Se produce tolerancia a los efectos sedantes y anticonvulsivantes, lo que se aprecia mejor

cuando se administran dosis altas durante un tiempo prolongado. La tolerancia es cruzada
con la del alcohol y otros sedantes. Pueden provocar también dependencia psicológica y
física, incluso a dosis bajas, con un síndrome de abstinencia que se instaura lentamente tras
la supresión del fármaco. La sintomatología del cuadro es tal que en muchos casos resulta
difícil diferenciar si se trata de una recaída del cuadro ansioso original o de la reacción por
retirada. El síndrome mayor consiste en un cuadro de delirio, alucinaciones, confusión y
convulsiones. El síndrome menor cursa con ansiedad, insomnio, despersonalización,
alteraciones sensoriales y sintomatología somática: palpitaciones, hiperventilación, intestino
irritable, etc.

La prescripción de dosis bajas y en administración intermitente minimiza considerablemente

el problema de la tolerancia y la dependencia. En todo caso, se recomienda no prolongar el
tratamiento más allá de 4 semanas. Estudios clínicos sugieren que el uso prolongado
durante años de benzodiazepinas no solo no controla sino que incluso puede agravar el
estado ansioso.

7. Aplicaciones terapéuticas

Las benzodiazepinas son el tratamiento de elección para los trastornos de ansiedad

generalizada que requieren tratamiento inmediato de los síntomas o mientras se espera a la
respuesta del tratamiento con antidepresivos o terapia cognitivo-conductual.

También son de utilidad como tratamiento agudo de las crisis de angustia, pero no deben
ofrecerse como tratamiento a largo plazo en ningún caso. El trastorno de ansiedad social o
fobia social puede responder a benzodiazepinas como clonazepam o alprazolam, que son
de utilidad para el tratamiento agudo de las crisis, pero la terapia de primera línea son los
antidepresivos. Los estados de pánico no responden bien a benzodiazepinas y el tratamiento
de elección lo constituyen los antidepresivos. Las fobias específicas no responden al
tratamiento farmacológico. En el trastorno de estrés postraumático son poco eficaces; lo
mismo sucede en el trastorno

obsesivo-compulsivo, aunque algunos ensayos indican que el clonazepam podna constituir

una alternativa para los casos resistentes a antidepresivos.

Antagonistas de las benzodiazepinas

El flumazenilo es el único antagonista benzodiazepínico en el arsenal terapéutico. Es un

agonista parcial con una mínima actividad intrínseca, de forma que a dosis muy elevadas se
pone de manifiesto cierta acción anticonvulsivante, mientras que en otros estudios muestra
una pequeña acción de tipo agonista inverso.
Su absorción por vía oral es buena, pero está sometido a un importante primer paso
hepático, por lo que su biodisponibilidad por esta vía es inferior al 15%. Por vía intravenosa
alcanza el cerebro rápidamente de 5-10 min). Se metaboliza en su totalidad, y su t 1/2 de
eliminación es inferior a 1 h, por lo que la duración del efecto antagonista no llega a 4 h.

Su principal utilidad terapéutica radica en la práctica anestésica, para revertir la sedación

provocada por benzodiazepinas. Puede ser de utilidad para el diagnóstico diferencial de la
intoxicación benzodiazepínica y para su tratamiento, así como en casos de sobredosis de
inductores del sueño no benzodiazepínicos, como zolpidem y zaleplón. La dosis habitual es
de 0,3 a 2 mg por vía intravenosa.

Dado que la eliminación del flumazenilo es más rápida que la de las benzodiazepinas, puede
producirse la recurrencia del efecto depresor de estas.

C. Otros ansiolíticos

1. Buspirona

Es una azaspirodecanodiona con acción ansiolítica cuyo perfil farmacológico es distinto al de

las benzodiacepinas, pues su mecanismo de acción no está vinculado al receptor GABA y
carece de acciones hipnóticas, anticonvulsivante y miorrelajante.

Más que sedación produce insomnio. No altera la memoria ni provoca trastornos cognitivos o
psicomotores. No interactúa con el alcohol ni otros depresores del SNC. No se ha descrito el
desarrollo de dependencia física y abstinencia; además, pueden producir disforia, por lo que
no incita al abuso. Su eficacia ansiolítica es similar a la de las benzodiazepinas, pero el
principal inconveniente es la lentitud con que comienza su actividad terapéutica, ya que la
acción ansiolítica tarda hasta 2 semanas en instaurarse. Los pacientes tratados previamente
con benzodiazepinas no se sienten igual de aliviados por la buspirona. Este fenómeno
podría tener relación con la existencia en estos pacientes de sintomatología de abstinencia a
las benzodiazepinas. La buspirona no presenta tolerancia cruzada con las benzodiazepinas,
por lo que carece de utilidad para prevenir o tratar dichos síntomas. Esta falta de sensibilidad
a la buspirona se podría evitar comenzando el tratamiento 2-3 semanas antes de iniciar la
retirada de las benzodiazepinas.

Funcionalmente, la buspirona y sus derivados se comportan como agonistas parciales del

receptor 5-HT1a, pero su efecto final sobre la transmisión serotoninérgica no está aclarado
por completo.

La buspirona se absorbe con rapidez en el aparato digestivo (t_^^ de 30-60 min) pero
muestra primer paso hepático que reduce su biodisponibilidad. Se une a proteínas en el
95%. Se metaboliza casi por completo en el hígado mediante reacciones de oxidación (N-
desalquilación, hidroxilación) y conjugación, originándose metabolito activos, la N-
desmetilbuspirona y la 6 -hidroxibuspirona.
Tiene una t 1/2 de 3-4 h que no varía en la población geriátrica. Las dosis habituales son de
20-30 mg/día, con una dosis máxima de 60 mg/día. El comienzo de la ansiólisis tarda 1-2
semanas en aparecer y el máximo beneficio terapéutico no se alcanza hasta las 4-6
semanas de tratamiento.

La principal ventaja con respecto a las benzodiazepinas es la menor incidencia de efectos

secundarios. Puede producir cierta sensación de mareo, vértigo, cefalea, sudor, inquietud,
nerviosismo, parestesias y náuseas, que tienden a remitir al continuar el tratamiento. Por
encima de 20 mg aumenta la probabilidad de que aparezcan síntomas disfóricos que pueden
llevar al abandono del tratamiento; se ha descrito incluso la aparición de pensamientos
suicidas. Pueden aparecer reacciones hipertensoras cuando se asocia buspirona con los
inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).

La buspirona incrementa las concentraciones plasmáticas de haloperidol, por lo que se

desaconseja su asociación. No potencia la acción depresora del alcohol.

Su principal indicación terapéutica en este momento es el trastorno de ansiedad

generalizado. También se ha confirmado su actividad antidepresiva independiente de su
acción ansiolítica, a la dosis de 15-90 mg/día. Carece de eficacia en los trastornos de pánico
y en la fobia social. La buspirona está particularmente indicada en pacientes con
antecedentes de abuso de alcohol y en pacientes en los que la disminución de las
habilidades psicomotoras pudiera suponer un riesgo (conductores profesionales,
manipuladores de maquinaria, etc.).

2. Fármacos con acción antidepresiva

Se ha producido un cambio sustancial en el modo de abordar la terapia de los trastornos que

cursan con ansiedad señalados en él; el tratamiento de elección en muchos de ellos se basa
en la utilización de fármacos antidepresivos. Los antidepresivos tricíclicos (imipramina,
clomipramina), los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT (ISRS) (sertralina,
fluoxetina, paroxetina de liberación prolongada, escitalopram) y el inhibidor selectivo de la
recaptación de 5-HT y noradrenalina (venlafaxina de liberación prolongada).

3. Fármacos con acción antiepiléptica

La pregabalina es una nueva alternativa de tratamiento de la ansiedad generalizada que ha

mostrado eficacia frente al placebo en diversos estudios. Reduce la gravedad de la
sintomatología ansiosa, mejora las alteraciones del sueño asociadas a la ansiedad y mejora
la percepción subjetiva de calidad de vida. La eficacia de otros anticonvulsivantes, como el
ácido valproico, la carbamazepina, la gabapentina y la lamotrigina no siempre está
suficientemente sustanciada por ensayos clínicos controlados
III.- Fármacos antidepresivos y antimaníacos

1. Definiciones y planteamiento general

La depresión es una enfermedad mental cuya prevalencia se estima Nen un 3-5% y que, a lo
largo de la vida, puede afectar al 10-20% Nde la población adulta, con un riesgo dos o tres
veces mayor en mujeres que en hombres. En la depresión, predominan una serie de
síntomas, como la pérdida del ánimo, del humor o del interés por las actividades usuales, la
fatiga, los sentimientos de inutilidad, la falta de concentración, los deseos de muerte, la
pérdida de apetito o de peso, el insomnio, la agitación o el retraso psicomotor, acompañados
de somatizadones más o menos pronunciadas. Toda o parte de esta sintomatología
depresiva forma parte, de manera más o menos intensa, de las fluctuaciones de humor
propias de cualquier individuo; sin embargo, cuando varios de estos síntomas se mantienen
presentes de forma constante, la depresión debe ser tratada.

Los trastomos depresivos son muy heterogéneos y su clasificación no es fácil. De hecho,

muchos consideran a la depresión más como un síndrome que como una enfermedad
concreta. Se continúan utilizando las divisiones dicotómicas de depresión reactiva o
endógena según se puedan identificar o no, respectivamente, las causas que han
desencadenado la depresión. La división entre depresión neurótica o psicótica hace
referencia, en el segundo caso, más que a la aparición de delirios o alucinaciones, al grado
de gravedad e incapacitación que produce un cuadro depresivo concreto. La altemativa
primaria o secundaria se refiere a la existencia de causas somáticas desencadenantes o no.
Se distingue entre depresión unipolar o bipolar según exista solo un síndrome depresivo o se
alterne este con fases de exaltación (manía o hipomanía). La manía representa el extremo
opuesto de la depresión y se caracteriza por actitudes exultantes, entusiasmo no relacionado
con las circunstancias y confianza excesiva en sí mismo. Para la clasificación de los distintos
síndromes depresivos se aceptan en la actualidad las directrices del Manual diagnóstico y
estadístico de los trastornos mentales {Diagnostic and Statistical Manual o f Mental
Disorders [DSM-V]) de la Asociación Psiquiátrica Norteamericana, en el que se distinguen
tres subtipos de depresión: trastorno depresivo mayor (unipolar o bipolar), trastomos
cidotimicos o distímicos y trastomos depresivos atípicos (unipolares o bipolares). Con todo,
continúa existiendobastante confusión terminológica y categorías diagnósticas como
«depresión neurótica» o «depresión atípica», que son susceptibles de interpretarse de forma
muy distinta.

A ello hay que sumar la estrecha relación que parece haber entre el síndrome depresivo y
los estados de ansiedad, desdibujándose a veces el perfil que separa a uno y a otros. Varios
cuadros incluidos en el complejo «ansiedad» son tratados y responden mejor a los fármacos
antidepresivos, y se considera seriamente la existencia de factores patogenéticos comunes,
como puede ser la espedal vulnerabilidad a elementos estresantes que, empezando por
generar un estado de ansiedad, terminan por provocar el desmoronamiento vital que
caracteriza a la depresión.

2. Mecanismos patogénicos

Factores genéticos en la depresión

Al igual que ocurre en otras alteradones mentales, el esfuerzo investigador por aliviar y
mejorar los síndromes depresivos va dirigido a conocer su base génica y genética, sus
alteradones macro y microestructurales en el cerebro, así como las alteraciones
neuroquímicas que puedan ser causa o consecuencia de la patología de base.

La depresión es en buena parte heredable, y se considera que el 40-50% del riesgo de

depresión es genético, si bien no se han identificado los genes espeaficos responsables. Se
han aplicado las técnicas de la genética molecular al estudio de las posibles anomalías
cromosómicas responsables de distintos trastomos neurológicos y psiquiátricos.

El polimorfismo de los fragmentos de restricción permite disponer de marcadores que son

utilizables para asociar un lugarN de la cadena de ADN a un trastorno determinado. Estos
estudios, aplicados a la enfermedad maniacodepresiva (trastorno bipolar)N y a la depresión,
indican que existen distintos genes capaces de predisponer a la depresión.
Independientemente de la dificultad que presentan estos análisis en una enfermedad como
la depresión, que no puede diagnosticarse de forma objetiva, y del posible origen
multifactorial de los trastomos depresivos, quizás estos análisis de ligamiento genético sirvan
no solo para confirmar la existencia de factores genéticos en la depresión, sino que además
revelen lasN alteradones bioquímicas cruciales en todos o en algunos de los subtipos de
esta enfermedad.

En numerosos estudios de farmacogenómica se intenta, por otra parte, caracterizar cambios

en la expresión de genes que puedan estar relacionados tanto con el origen de la depresión
como con los cambios de sensibilidad o respuesta a los diversos fármacos antidepresivos.

Clasificación de los fármacos antidepresivos

En la década de 1950 se apreció que la iproniazida, diseñada inicialmente como

tuberculostática, inhibía la enzima monoaminooxidasa (MAO) y elevaba el estado de ánimo.
Poco después se observó que la imipramina, un compuesto tricíclico inspirado en la
estructura de las fenotiazinas y concebido como neuroléptico, mostraba una inesperada
acción antidepresiva. La imipramina fue el primer representante de los antidepresivos
tricíclicos, que bloquean en mayor o menor grado la recaptacción de las aminas biógenas
noradrenalina y serotonina, y la iproniazida dio origen al grupo de los inhibidores de la MAO.
Durante muchos años los triciclicos fueron los antidepresivos de elección, pero por su
capacodad de actuar sobre muy diversos receptores (fármacos «sucios»), producen
abundantes reacciones adversas. Con la intención de conseguir fármacos de acción más
restringida se desarrollaron los inhibidores selectivos de la receptación de serotonina (ISRS),
que actualmente constituyen el primer lugar en la terapéutica antidepresiva

1. Clasificación

Una clasificación sencilla es la de antidepresivos de primera generación (antidepresivos

tricíclicos) y de segunda generación (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y
diversas variantes).

Pero es conveniente clasificarlos atendiendo a su principal perfil farmacológico relacionado

con su interacción con los sistemas de aminas.

a) Antidepresivos tricíclicos. Derivan del prototipo tricíclico imipramina y se caracterizan por

inhibir en proporción variable la recaptación de noradrenalina y serotonina, y por bloquear
receptores de diversas aminas biógenas, lo que contribuye a que muestren abundantes
reacciones adversas. Aunque su uso ha disminuido, siguen mostrando contrastada eficacia.
En función de que el N de su cadenalateral sea terciario o secundario, se subclasifican en
terciarios (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dosulepina) y
secundarios (amoxapina, bupropión, desipramina, m aprotilinay nortriptilina).

b) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Forman un grupo químicamente

heterogéneo, cuya acción fiindamental es la de inhibir selectivamente la recaptación de
serotonina (ISRS). Su afinidad por los receptores aminérgicos es muy baja y sus reacciones
adversas difieren marcadamente de las de los tricíclicos: citalopram, escitalcpram, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina y vilazodona.

c) Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina.

Comparten esta acción fundamental con los del grupo anterior, pero se distinguen de ellos
en que afectan de manera muy diferente a otros receptores y, por ello, sus efectos
secundarios son muy distintos: venlafaxina y duloxetina.

d) Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina. Se trata de la reboxetina; tiene

muy escasa afinidad por los receptores amínicos, por lo que produce escasos efectos
secundarios.

e) Otros antidepresivos. Incluimos aquí a fármacos con propiedades muy dispares. La

mianserina posee una potente actividad antagonista a, y a^. La mirtazapina, relacionada
estructuralmente con la mianserina, bloquea receptores 5-HT^y a^-adrenérgicos
presinápticos y, consiguientemente, aumenta la liberación central de serotonina y
noradrenalina; bloquea intensamente receptores H^. El bupropión inhibe la recaptación de
dopamina y noradrenalina pero no la de serotonina. La trazodona bloquea la recaptación de
serotonina y antagoniza receptores S-HT^^.

2. Acciones farmacológicas

La multiplicidad de afinidades de los antidepresivos por los transportadores de noradrenalina

y serotonina, así como por los diversos tipos y subtipos de receptores noradrenérgicos (a^,
a^)/ serotonérgicos (S-HTj), histamínicos (H ,) y colinérgicos (muscarínicos), dotan al grupo
de un heterogéneo espectro de acciones complejas. Conviene diferenciar, sin embargo, las
acciones que van a favorecer la transmisión serotonérgica y noradrenérgica como
consecuencia de la inhibición de la recaptación del transmisor y de la facilitación de su
liberación (p. ej., por antagonismo en auto y heterorreceptores), de aquellas otras que van a
contribuir a la presencia de reacciones adversas.

Acción antidepresiva

Los fármacos antidepresivos no modifican el estado de ánimo en individuos sanos, no son

euforizantes y, por consiguiente, no son fármacos que puedan crear adicción. Su efecto
consiste en suprimir las ideas o los sentimientos depresivos. No obstante, el tratamiento
puede mconducir a una fase de excitación maníaca en algunos pacientes. En pacientes
depresivos deben transcurrir, salvo en contadas excepciones, al menos 10-15 días de
tratamiento para que se empiece a manifestar el efecto antidepresivo, dato que obliga a
distinguir el efecto bioquímico que es inmediato, a corto plazo, del efecto a largo plazo, el
real antidepresivo, que se puede considerar como resultado de posibles acciones
mreguladoras puestas en marcha por el primer efecto bioquímico.
El espectro de la acción antidepresiva o la rapidez de esta acción no presentan diferencias
acusadas entre los distintos fármacos, sino que son más claras las diferencias en la
aparición y la gravedad de los efectos secundarios. Pero los pacientes responden de manera
individual sin que se npueda predecir todavía qué fármaco pueda ser más eficaz en cada
caso, y por qué un paciente muestra resistencia a un determinado antidepresivo.

Los estudios de farmacogenómica tratan de encontrar una respuesta a este problema.

Existen subtipos de depresión que pueden responder más satisfactoriamente a los

inhibidores de la MAO (v. más adelante). El electroshock se utiliza todavía en depresiones
refractarias a todo tratamiento farmacológico.

Mecanismo de la acción antidepresiva

El mecanismo más comúnmente aceptado es la inhibición específica provocada de forma

inmediata sobre la actividad de las moléculas transportadoras de serotonina (SERT) y
noradrenalina (NET) en la membrana presináptica de las respectivas neuronas cerebrales.

De este modo aumenta la concentración de ambas aminas en el espacio sináptico con la

consiguiente activación de los correspondientes receptores serotonérgicos y
noradrenérgicos, tanto en la membrana postsináptica como en la presináptica y, en este
último caso, tanto los autorreceptores como los heterorreceptores en el soma o en la propia
terminación neuronal. El dato clínico incontrovertible de que la eficacia antidepresiva tarde 2
o 3 semanas en iniciarse, a pesar de que la acción y respuesta bioquímicas son inmediatas,
desplaza la atención hacia mecanismos adaptativos y reguladores que pueden aparecer
como consecuencia del aumento de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) en el espacio
sináptico y la consiguiente modificación en la actividad de los diversos receptores
monoaminérgicos.
IV. ANEXOS
V.- BIBIOGRAFIA

1. Danza Álvaro, Cristiani Federico, Tamosiunas Gustavo. Riesgos asociados al uso de

Benzodiazepinas: Benzodiazepine-related risks. Arch Med Int [Internet]. 2009 Dic

[citado 2017 Mayo 13]; 31( 4 ): 103-108. Disponible en:

Mhttp://www.scielo.edu.uy/scielo.php?pid=S1688423X2009000400005&script=sci_artt

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2. FLÓREZ J. Farmacología Humana. 6ª edición 2014. Elsevier-Masson

3. KATZUNG BG. Farmacología básica y clínica. 13ª edición 2010. México. McGraw-Hill

4. L. Bruton, B. Chabner, B. Knollmann. Goodman y Gilman. Bases farmacológicas de la

terapéutica, 12a.Edición, McGrau Hill, 2012.

5. PR Vademécum.13º Edición. Online. Disponible en:

http://www.prvademecum.com/paises.php