XIX. CHIMIOTERAPIA ANTIPARAZITARA Sectiunea 41. ANTIPROTOZOARICE increngatura protozoarelor inglobeazi numeroase organisme unicelulare formate din: masa protoplasmatic, un nucleu, membrani de invelis; unele poseda flageli sau cili pentru locomotie (atunci cand nu posed miscare ameboida). - Prezenta sau absenta unor organite diferentiazd protozoarele in clase. In functiile de conditiile de mediu se pot gasi intr-o forma vegetativa sau una chistic’. Din punct de vedere patologic sunt importante patru clase de protozoare parazite: clasa sporozoarelor, de exemplu genul Plasmodium (hematozoarul palustru); clasa flagelatelor, de exemplu Lamblia intestinalis; clasa rhizopodelor, de exemplu Antaemoba dysenteriae; clasa ciliatelor (infuzorii), de exemplu Balantidium coli. vvVvV 1.1 ANTIMALARICE 1.1.1. Baze parazitologice Antimalaricele sunt chimioterapice cu actiune electiva asupra protozoarelor parazite din genu! Plasmodium, care, inoculati la om de catre femela de fanfar din genul Anofeles, provoaca malaria (paludism, “frigurile de balta”). Speciile de Plasmodium implicate sunt: + Pl. vivax - Pl. falciparum - Pl. malariae - Pl. ovale Aceste specii se caracterizeazii printr-un mod dublu de inmultire: = un ciclu asexuat, schizogonic, care reprezinti modul de multiplicare a parazitului la aceeasi gazda (om); - un cielu sexuat, sporogonic, care reprezinti modul de multiplicare a parazitului in abdomenul femelei de anofel. Modalitatea de transmitere a parazitului de la o gazdi la alta se face prin intermediul unui vector, femela (hematolog’) de anofel. > Ciclul asexuat parcurge doud faze: exoeritrocitard gi eritrocitara. Faza exoeritrocitari: parazitul (plasmodiul) sub forma de sporozoifi inoculat la om prin infepatura femelei de anofel (cu ocazia hranirii), ajunge pe cale sanguina in celulele hepatice, unde se dezvolt si se multiplica, formand merozoifi; aceast fazi dureaza 6-20 zile, in functie de specia de plasmodiu. ‘Faza eritrocitaré: merozoitii trec din ficat in singe si se localizeazA in hematii; aici se transforma in trofozoiti, care folosesc hemoglobina ca element nutritiv. Trofozoitii se dezvolt& si se multiplica pe percursul a patru stadii, la finalul cdrora formeazi din nou merozoifi. Merozoitii pusi in libertate in singe (prin ruperea membranei eritrocitelor) reinfecteaz alte hematii (moment in care debuteaz accesul febril) cu reinceperea ciclului evolutiv. Dupa un numir de cicluri, unele forme ajunse la maturitate, schizonfi, se diferentiaza in forme sexuate, gametociti masculi (microgametociti) si femele (macrogametocifi), care ajunse in sange il fac1080 Farmacologie infectant. Aparitia gametocitilor la om reprezintd in realitate inceputul ciclului sexuat care se va desavarsi in organismul insectei. Schizontii reinfecteaza ficatul (pe cale sanguina), apoi parcurg acelasi drum. TANTAR ANOFEL oM 2 —t{SANGE ae ~~ Sporezoifi Sporozoiti rN FICAT Merozoiti | qamm 4, Oochist Schizonti | q—= 2. ERITROCITE Merozoiti Zigot 4 1 3 Schizonti Gi (3) 7 (a8) + P| ames Fig. XIX.1. Ciclul biologic al plasmodiului si interferarea lui prin chimioterapicele antimalarice L= schizontocide tisulare primare (de ex. primachina, pirimetamina), realizeaz§ profilaxia cauzala (ctioprofitaxie), ‘impiedica infectarea eritrocitelor, respectiv aparitia simptomelor; 2 schizontocide tisulare secundare (de ex. primachina, pirimetamina), realizeaza eradicarea bolii (profilaxia recdde- rilor), impiedica reinfectarea critrocitelor, vindecand malaria recurenta; 3 schizontocide hematice (de ex. clorochina, pirimetamina + sulfamide, meflochina, halofantrina, chinina, arte- misinina), relizeazd tratamentul crizelor si profilaxia supresiva, impiedica aparitia crizelor; 4.= gametocide (de ex. primachina, pirimetamina, clorochina, chinina), relizeaza profilaxia epidemiotogica, impicdica infectarea tantarilor, respectiv rAspandirea bolii Astfel, atat in ficat cat gi in singe exist atat merozoiti cat si schizonti. > Ciclul sexuat debuteaz’ atunci cand gametocitii sunt ingerati de cdtre femela de anofel odati cu singele bolnavului (cu ocazia unei alte hriniri). Gametocifii astfel ajungi in stomacul insectei se maturizeazi si se transforma in gamefi masculi si femele, care, in urma fecundarii, formeaza un zigot (ou). Zigotul, in urma cresterii si multilplicarii in interior, formeaz un oechist, care ajuns la maturitate, prin ruperea membranei, pune in libertate sporozoifi mobili, Acestia migreazi in etape si in final se acumuleaza in glan- dele salivare ale insectei. in urma unei noi hraniri, femela de anofel inoculeaza parazi- tul la omul sénatos si incepe un nou ciclu de existenfa biologicd la cele doud gazde: om (ciclu asexuat) si anofel (ciclu sexuat).Chimioterapia antiparazitardt 1081 1.1.2. Baze farmacodinamice Antimalaricele (antipaludicele) sunt medicamente active asupra agentului patogen al mala- riei (plasmodiul) in diferitele faze ale dezvoltirii si inmultirii sale. Un criteriu de clasificare a antimalaricelor este in functie de faza interventiei medica- mentului (vezi fig. XIX.1): schizontocide tisulare (primare si secundare) schizontocide hematice gametocide sporontocide: unele dintre antimalarice pot avea si actiune de impiedicare a sporo- goniei in corpul femelei de anofel (ele fiind ingerate odati cu singele infectat al gaz- dei), cum ar fi de exemplu pirimetamina si clorochina. Un alt criteriu de clasificare este in functie de apartenenta chimicd sau mecanismul de actiune: © derivati de 4-aminochinolina: clorochina, hidroxiclorochina, amodiachina; © derivati de 8-aminochinolina: primachina; diaminopirimidine: pirimetamina © chinolilcarbinoli (aril aminoalcooli): chinina, meflochina; © fenantrilcarbinoli: halofantrina; © acridine: mepacrina, floxacrina; lactone sesquiterpenice: artemisinina, artemeterul, artesunatul; © inhibitori ai dihidrofolatreductazei: proguanilul, clorproguanilul, cicloguanilul, piri- metamina. vvVY Derivati de 4-aminochinolina cl Ni s Z CH)—CH)—R HN—CH—(CH)z—-NC 2? | CoH CH, Clorochina [R =—H} Hidroxiclorochina [| OH] Derivati de 8-aminochinolind Derivati de diaminopirimidina Fits HgC. aN Ma HN—CH— (CH3)3— NH. ia)3— NH ~ ON N. — a a NH, CH30 Pirimetamina Primachina Fig. XIX.2. Structurile chimice ale unor antimalarice 1.1.3. Baze fiziopatologice si farmacoterapeutice Malaria, in evolufia sa, parcurge mai multe perioade: > Perioada de invazie: stare febrila continua (cateva zile), cefalee, uneori voma, diaree si stare de rau generala; dupa cateva zile apar frisoane, apoi febra (39-40 °C) si transpi- ratie abundenta;