UNIVERSIDAD ROOSEVELT

FACULTAD CIENCIAS FARMACEUTICAS Y

BIOQUIMICA

ʺEPIGENÉTICA: DEFINICIÓN, BASES MOLECULARES E IMPLICACIONES

EN LA SALUD Y LA EVOLUCIÓN HUMANAʺ

CURSO: BIOQUÍMICA Y NUTRICIÓN

DOCENTE: DRA. MARTHA COSQUILLO

TURNO: MAÑANA

ALUMNOS: CCORI PALOMINO WALTER

PEREZ LAPA GABY LIZ

RAMOS ALANIA KELITA

LIMA – PERÚ

2016
 INTRODUCCIÓN

En las últimas décadas se creía que nuestro destino estaba escrito en nuestros genes,
nuestro genoma. Hasta que llegó la epigenética, que estudia cómo funciona el
engranaje químico responsable de las funciones celulares y de activar o desactivar
genes en cada tejido y tipo celular del cuerpo. Recientemente ha sido presentado el
mapa del epigenoma humano, que identifica las modificaciones o marcas no genéticas
del genoma humano y que podría llevar a establecer el origen entre algunas de estas
marcas y la enfermedad.

Tras cartografiar y presentar el mapa del genoma humano, hace más de una década,
los investigadores se lanzaron a estudiar nuestro epigenoma, el mecanismo químico
que controla no solo las funciones celulares, sino también que los genes se activen o
desactiven, como una suerte de interruptores del ADN.

Estos estudios, que comenzaron en los años noventa, culminaron recientemente con
la presentación del mapa del epigenoma humano, que recoge las modificaciones no
genéticas del genoma humano, es decir, aquellos cambios que pueden activar o
neutralizar genes en el ADN de más de cien tipos de células humanas. En el proyecto
han trabajado cientos de investigadores coordinados desde los Institutos Nacionales
de Salud de Estados Unidos, que se ha visibilizado con la publicación de todo el
trabajo gestado y las conclusiones procedentes de 24 trabajos en varias revistas del
grupo Nature.

En un editorial titulado Más allá del genoma, Nature concluía afirmando lo siguiente:
“la lucha contra la enfermedad utilizando la información sobre el genoma solo ha sido
como tratar de trabajar con una mano atada a la espalda. El nuevo tesoro de datos
epigenómico libera la otra mano. No va a dar todas las respuestas. Sin embargo,
podría ayudar a los investigadores a decidir qué preguntas hacer”.
Objetivo

El presente trabajo tiene como objetivo revisar la literatura científica actual

sobre epigenética así como sus implicancias en la salud además de los
factores externos e internos que influyen en su activación y el rol de la
regulación epigenética en el desarrollo de las enfermedades y su posible
aplicación terapéutica.
 EPIGENETICA

Definición

El término epigenética fue introducido por Conrad Waddington a principios de 1940,

definiéndola como “la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre
los genes y sus produtos que dan lugar al fenotipo”.

En la actualidad, se puede definir a la epigenética como aquellos cambios estables y

heredables en la expresión génica, que no son atribuidos a alteraciones en las
secuencias de ADN. Estos cambios pueden afectar tanto la expresión de los genes
como las propiedades de sus productos finales.

Para comprender mejor este concepto, podemos decir que la regulación de la

expresión génica tiene dos componentes principales: el primero está determinado por
el control inmediato que ejercen activadores y represores de la trascripción sobre los
genes. El segundo componente encargado de regular la expresión génica, está
determinado por los controles epigenéticos que se ejercen sobre la expresión de la
misma. Los mecanismos epigenéticos que actúan regulando la trascripción incluyen
principalmente: a) la metilación del ADN; b) cambios en la configuración de la
cromatina; c) la impronta génica; d) el silenciamiento de los genes por unión de ARN.
En conjunto, estos cuatro mecanismos epigenéticos junto con el control ejercido por
activadores y represores, tienen la capacidad de regular qué genes se expresarán y en
qué momento de la vida de la célula.

Bases moleculares

Determinamos que la epigenética consiste en un componente fundamental de

regulación de la expresión génica. Los mecanismos epigenéticos utilizados con este
fin, como previamente mencionamos son: a) la metilación del ADN; b) cambios en la
configuración de la cromatina; c) la impronta génica; d) el silenciamiento por unión de
ARN.
a) Metilación del ADN

De las 4 bases del ADN, solo la citosina es fisiológicamente modificada a un análogo

llamado 5´metilcitosina por la adición de un grupo metilo en el carbono 5 del anillo de
pirimidina. Las enzimas responsables de la metilación del ADN son las DNMTs (ADN
metiltransferasas) que son divididas en grupos de acuerdo al ADN que utilizan como
sustrato: A) metiltransferasas de novo (DNMT3a y DNMT3b) son responsables
principalmente de agregar grupos metilos a citosinas en regiones CpG que no habían
sido metiladas con anterioridad, B) la metiltransferasa de mantenimiento (DNMT1)
copia patrones de metilación preexistentes en cadenas de ADN nuevas durante la
replicación. La metilación de las citosinas ayuda a mantener la integridad del genoma
al generar el silenciamiento y la imposibilidad de expresarse del gen sobre el que se
adicionó el grupo metilo. El mencionado evento en las islas CpG, reprime la
trascripción génica, tanto en condiciones fisiológicas como de enfermedad.

Las islas CpG son regiones cromosómicas donde están agrupados sitios CpG no
metilados en el extremo 5´ de un gen formando parte de su promotor. Existen
excepciones a esta definición, ya que algunos genes poseen esta región metilada, por
ejemplo en uno de los cromosomas X de las mujeres, permitiendo su inactivación
generando el efecto de compensación de dosis. Los dinucleótidos CpG que no están
incrustados en las islas CpG se encuentran generalmente metilados y están
esencialmente localizados en secuencias repetitivas o centroméricas, pudiendo
además estar distribuidos en regiones génicas e intergénicas.

Por otro lado, las enzimas DNMTs jugarían un rol no- enzimático en el silenciamiento
transcripcional, influyendo en la remodelación de la cromatina al interaccionar bio-
químicamente con las histonas-metiltransferasas y con las histonas-desacetilasas.

Es importante señalar que la represión transcripcional no es el único evento mediado

por la metilación del ADN. Se ha informado también que la metilación del ADN está
asociada al mantenimiento de la integridad del genoma mediante la supresión de la
recombinación mitótica y/o contribuyendo a la cuidadosa segregación de los cromo-
somas durante la mitosis. Inversamente, se ha descrito que cuando el ADN se
encuentra hipometilado en zonas de alto riesgo de mutación, éste sufre una menor
perdida de genes, un menor silenciamiento génico y consecuentemente un mayor
riesgo de mutación.
A nivel molecular, existirían 2 mecanismos principales por los cuales la metilación del
ADN inhibiría la expresión génica: 1) la modificación de la citosina inhibiría la unión de
factores activadores de la trascripción sobre el ADN, impidiendo así la expresión
génica; 2) una serie de proteínas que tienen la capacidad de reconocer y unirse a la
5´metilcitosina (MBDs) por medio de diferentes dominios proteicos (MeCP2, MBD1,
MBD2, MBD3 y MBD4) ejerciendo su capacidad represiva sobre la expresión del ADN
metilado por mecanismos aún no del todo aclarados. De esta manera, la metilación del
ADN tendría un rol sumamente importante en la regulación de la expresión génica.

b) Cambios en la configuración de la cromatina

El nucleosoma es la unidad fundamental de la cromatina. Está compuesto por un

octámero de histonas (H2A, H2B, H3 y H4) rodeado por dos vueltas de ADN (146pb).
Cada nucleosoma está unido con el siguiente por un pequeño segmento de ADN. El
nucleosoma puede encontrarse condensado impidiendo la expresión génica o relajado
permitiendo la transcripción. Esa variabilidad en la arquitectura del nucleosoma y su
estado de relajación o condensación, es regulada por enzimas nucleares que
molecularmente tienen la capacidad de modificar el estado de acetilación de lisinas en
la cola aminoterminal de las histonas. Estas enzimas son conocidas como histonas
desacetilasas (HDACs) producen la desacetilación de las histonas y
consecuentemente la condensación del nucleosoma impidiendo la transcripción
génica. Por otro lado, el grupo de enzimas histonas acetiltransferasas (HATs)
producen la hiperacetilación de las histonas y consecuentemente la relajación del
nucleosoma, favoreciendo así la transcripción génica. Ambos grupos de enzimas
(HDACS y HATs) no sólo están implicados en el estado de acetilación de las histonas
y regulación de la transcripción, sino que también tienen la capacidad de producir
interacciones del tipo proteína-proteína, jugando un rol crítico en muchos procesos
celulares incluyendo la progresión del ciclo celular, diferenciación y apoptosis. Las
histonas sufren cambios una vez traducidas.

Esas modificaciones post-traduccionales de las histonas nucleosomales –tanto a nivel

local como genómico, están siempre implicadas en la regulación transcripcional. Esta
es la hipótesis del llamado código de las histonas, a través del cual se explica como
diferentes modificaciones amino terminales de las histonas pueden generar
interacciones sinérgicas o antagónicas de las proteínas asociadas a la cromatina,
regulando de esta manera el acceso al ADN subyacente y a la transcripción.
Funcionalmente, podemos resumir sobre este mecanismo regulatorio, que el genoma
eucariota está dividido en eucromatina y heterocromatina, las que son citológica,
genómica y funcionalmente distintas. La eucromatina corresponde en general a
regiones genómicas que poseen genes transcripcionalmente activos (o potencialmente
activos) y que son descondensados durante la interfase. La secuencia regulatoria en
estas regiones es accesible a nucleasas y está hiperacetilada sobre los residuos
aminoterminales de lisinas. En general, los dominios eucromáticos replican temprano
en fase S.

Mientras que se define a la heterocromatina por su condensación genómica, como una

zona transcripcionalmente inactiva, la heterocromatina está silenciada a través de
mecanismos epigenéticos (hipoacetilación y metilación de histonas) impidiendo de
esta manera la expresión génica en un momento determinado. En este punto vale la
pena aclarar que la metilación de residuos de histonas no siempre está relacionada
con la inactivación de la transcripción. Las enzimas encargadas de metilar algunos de
los residuos de las histonas son las histonas metiltransferasas (HMTs), que
principalmente tienen una alta afinidad por los residuos arginina o lisina; a esta última
se la puede encontrar mono, bi o trimetilada. La metilación de H3K4 es una marca
constitutiva de eucromatina. Por otro lado, en un reciente trabajo se ha relacionado la
metilación de H3K4 en promotores con bajos contenidos de CpG con un alto nivel de
expresión génica en células T humanas. La metilación de arginina tanto en la H3 como
en la H4 dirigen al proceso de activación transcripcional; de forma contraria, la
metilación de H3K9 se asocia mayormente con la formación de heterocromatina. Se
ha observado que la desmetilación de H3K4 por las desmetilasas específicas de
lisinas (LSD1 y LSD2) está relacionada con la metilación del ADN dependiente de
Dnmt3a-Dnmt3L.

c) Impronta génica

En humanos, existen varios genes bialélicos sobre los cuales se produce la expresión
de un alelo parental, pudiendo ser el paterno o el materno pero nunca ambos. La
expresión normalmente se produce en algunas células (exclusión alélica), aunque la
secuencia de ambos alelos parentales sea normal. En algunos casos, la elección de
cuál de las dos copias heredadas será expresada no es azarosa, siendo el alelo que
siempre es heredado el paterno, mientras que en otros casos el alelo que es
expresado es el materno. Este proceso es conocido como impronta genética
(imprinting), definida como aquella modificación reversible de la actividad génica
dependiendo del sexo parental del cual es transmitido el alelo determinado. El
mantenimiento de la impronta genética se da por medio de la metilación del ADN alelo
específico, permitiendo que la impronta genómica sea tejido específica o tipo celular
específica.

d) Silenciamiento por unión de ARN

El concepto tradicional es que los genes codifican proteínas a través de una molécula
de ARNm intermediario. Evidencias recientes han demostrado que existen moléculas
de ARN que no codifican proteínas (ncARNs, del inglés nonprotein-coding RNAs).
Esas moléculas tendrían su origen en segmentos de ADN intrónico de genes
codificantes de proteínas así como en intrones y exones de genes codificantes de
productos no pro- teicos. Dichos nc ARNs tendrían la capacidad de regular la
expresión génica de muchas maneras, entre ellas afectando la trascripción, la cantidad
de ARNm, la traducción y el remodelamiento de la cromatina. Surge de esta manera el
concepto de ARNs transcriptos en forma antisentido, (ncARNs tales como ARNi) o
ARNs de interferencia (ARNi, ARN de doble cadena capaces de inducir procesos
epigenéticos de silenciamiento génico a través de la degradación de los ARNm
homólogos, resultando en la pérdida de producción de proteína), implicados en el
control de la arquitectura cromosómica, en los niveles de ARNm, en la regulación,
trascripción y en el corte-empalme alternativo (alternative splicing) de las secuencias
de ARNm. De esta manera, los ncARNs serían un mecanismo epigenético involucrado
en el control de la expresión génica.

A través de los cuatro mecanismos previamente explicados, se produciría un control

epigenético de la expresión génica celular, regulando de esta manera su función y
diferenciación.

Implicaciones en la salud

Dado que los cambios epigenéticos pueden ser transmitidos entre generaciones de
células e individuos, estos cobran gran importancia para la Medicina ya que han sido
implicados en condiciones patológicas como cáncer, enfermedades metabólicas,
condiciones fisiológicas (envejecimiento) y la capacidad de microorganismos
patogénicos para adquirir resistencia heredable a medicamentos por estos
mecanismos, así como la regulación de su papel en las técnicas de clonación y
transferencia nuclear. La expresión génica aberrante es una de las características
clave vinculada con enfermedades complejas como cáncer, diabetes tipo II, es-
quizofrenia y enfermedades autoinmunes. En estas enfermedades hay un importante
componente hereditario aunque no siguen un patrón de herencia mendeliano. Existe
evidencia que sugiere que anomalías epigenéticas, junto con alteraciones genéticas,
son responsables de la alteración en la regulación de genes clave en estas patologías.
Además, los mecanismos epigenéticos ofrecen una explicación alternativa para
algunas de las características de enfermedades complejas como establecimiento
tardío, efecto de género, efecto por origen parental y fluctuación de los síntomas. En
cáncer, por ejemplo, islas CpG normalmente no metiladas están a menudo
hipermetiladas para silenciar genes supresores tumorales y favorecer el desarrollo de
la neoplasia. Por otro lado, la demetilación (hipometilación) de islas CpG normalmente
metiladas puede dirigir a la activación transcripcional de genes en momento o tejido
inadecuado.
Estudios epidemiológicos extensos han propuesto que la enfermedad del adulto está
relacionada con condiciones medioambientales adversas durante el desarrollo
temprano; así, la malnutrición materna durante el embarazo se ha relacionado con
restricción de crecimiento intrauterino (RCIU), es decir, el feto no logra su potencial de
crecimiento y su peso estimado por ecografía está por debajo del percentil diez para la
edad gestacional. Estudios epidemiológicos han vinculado al RCIU con enfermedades
del adulto, denominándose hipótesis Barker debido al autor que la postuló. Barker y
otros autores encontraron que individuos nacidos en Herfordshire (Inglaterra) durante
el difícil período de 1911 a 1930, que tuvieron bajo peso al nacer y al año de edad,
tuvieron un riesgo aumentado de muerte por enfermedad cardiovascular y accidente
cerebrovascular. De manera similar, estudios epidemiológicos en individuos conce-
bidos o nacidos durante la hambruna de 1944 a 1945 en Holanda revelaron que la
malnutrición materna estaba asociada con reducción en el peso al nacer y con
aumento en la incidencia de obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y
enfermedad arterial coronaria en la adultez. Se presume que en este fenómeno la
malnutrición materna llevaría a malnutrición fetal y esta última generaría una
programación fetal, o sea que el feto se prepara para adaptarse a un medio donde
hay carencias nutricionales conduciendo a un fenotipo ahorrador que posteriormente
se ve expuesto a una alta ingesta de alimentos, alto consumo de grasa y poco gasto
de energía, lo que finalmente conduce a desórdenes metabólicos y enfermedades
del adulto como obesidad, diabetes mellitus tipo II, hipertensión arterial, síndrome
metabólico y enfermedad cardiovascular. Aunque los mecanismos propuestos
parecían no ser claros, se proponían alteraciones epigenéticas como elemento clave;
sin embargo, faltaban datos experimentales que soportaran esta afirmación.
No fue sino hasta 2008 que Heijmans y otros autores reportaron los resultados de su
inves- tigación de individuos holandeses expuestos a hambruna durante su desarrollo
embrionario en la Segunda Guerra Mundial; estos investigadores encontraron cambios
en la metilación del gen IGF2 entre individuos expuestos y no expuestos y de esta
manera lograron documentar experimentalmente la relación entre hipótesis Barker y
modificaciones epigenéticas. .Adicionalmente se ha estudiado el papel de las
alteraciones en los patrones de metilación en los cardiomiocitos como posible
mediador de cambios en la función cardíaca y la expresión génica que podrían estar
involucrados en el desarrollo de cardiopatías congénitas.

Las modificaciones epigenéticas durante el desarrollo pueden estar influenciadas por

factores ambientales como la dieta, especialmente por la ingesta de alimentos ricos en
donadores de grupos metilo. La herencia epigenética inducida por la dieta parece ser
una idea viable, ya que se ha reportado que dietas con ingesta anormal de metionina
pueden generar cambios epigenéticos que se transmiten a la siguiente generación.
Diferentes componentes de la dieta proporcionan grupos metilo, por ejemplo el folato,
necesarios para la síntesis de S-adenosilmetionina, donador de los grupos metilo,
necesarios para la metilación del ADN. Por tanto, es posible que factores ambientales
que alteran dicha síntesis puedan alterar los patrones de metilación del genoma e
influenciar el fenotipo en la edad adulta. Así, las alteraciones epigenéticas podrían ser
debidas a la dieta parental, al ambiente intrauterino, a la alimentación materna durante
el embarazo, a la alimentación perinatal y posnatal. Durante el desarrollo embrionario
hay genes que deben ser improntados de acuerdo con el origen parental, es decir,
metilados y silenciados transcripcionalmente. Se denomina impronta a la expresión
diferencial de alelos dependiendo de su procedencia parental y el fenómeno ocurre
debido a que la metilación en los gametos masculinos y femeninos está
específicamente determinada.

Los organismos diploides portan dos copias de los genes autosómicos, uno de cada
padre. En la mayoría de los casos, los alelos de ambos padres tienen el mismo
potencial para ser expresados en las células. No obstante, una parte de los genes de
herencia autosómica están sujetos a impronta genómica y la expresión se limita a uno
de los dos alelos de los padres dependiendo del origen de los genes. La impronta
genómica es un mecanismo conservado en los mamíferos placentarios; se ha
demostrado que la falla en el establecimiento de estas modificaciones causa defectos
en el crecimiento embrionario y neonatal y puede asociarse con trastornos
neurológicos. En los genes con impronta genética uno de los dos alelos está
silenciado, mientras el otro es transcripcionalmente activo. En humanos se han
reportado aproximadamente ochenta genes controlados de esta forma y muchos de
ellos cumplen un papel importante en el desarrollo y el comportamiento. Hay
evidencias que sugieren que los genes con impronta podrían ser elementos clave para
la transmisión de efectos transgeneracionales, en respuesta a cambios rápidos en la
alimentación y en el estilo de vida. Un ejemplo de cómo la alimentación de los
antecesores puede afectar su descendencia por posibles modificaciones epigenéticas
es el caso de un abuelo sobrealimentado antes de su pubertad que genera un riesgo
cuatro veces mayor a sus nietos de padecer diabetes mellitus tipo II, lo que indica que
las condiciones nutricionales de los abuelos pueden tener consecuencias en el
fenotipo de los nietos. Además, la alteración en la impronta genética también ha sido
involucrada en la aparición de varias enfermedades como cáncer y los síndromes de
Beckwith-Wiedemann, de Prader-Willi y de Angelman. La disregulación epigenética
también podría explicar la variabilidad de efectos parentales observados en patologías
como autismo y esquizofrenia, pero su papel en estas enfermedades aún no ha sido
completamente dilucidado.

Es claro entonces que la identificación de los factores medioambientales que alteran el

desarrollo embrionario permitirá la implantación de estrategias de prevención primaria
para evitar su efecto. Entre los factores medioambientales, los nutricionales parecen
ser los más importantes en cuanto a modificaciones epigenéticas y las estrategias de
intervención en este campo serían económicas, seguras y fáciles de implementar, lo
que las hace llamativas para realizar una prevención primaria de defectos congénitos y
enfermedades tanto hereditarias como esporádicas.

Estilo de vida y epigenética

En la actualidad, la identificación de mutaciones genéticas se utiliza como un

biomarcador en el diagnóstico de diversas enfermedades. Sin embargo, el medio que
nos rodea y nuestros hábitos, también pueden tener consecuencias sobre la
información genética y su paso hacia la siguiente generación. Anteriormente se
desconocía el enlace entre el medio ambiente y la epigenética, pero diversas inves-
tigaciones han demostrado que los factores ambientales y la dieta pueden influir en
las modificaciones de las histonas y del ADN (Feil, 2006; Peaston y Whitelaw, 2006).
Los grupos metilo son adquiridos a través de la dieta y son donados al ADN a través
de la vía del folato y la metionina. Los cambios en la metilación del ADN pueden
ocurrir como resultado de los niveles bajos de folato, metionina o selenio, provocando
serias consecuencias clínicas como: defectos en el tubo neural, cáncer y
arteriosclerosis. Tales desajustes en los nutrientes de la dieta pueden llevar a la
hipometilación y/o inestabilidad genética (rearreglos cromosomales) (Rodenhiser y
Mann, 2006).

El epigenoma, que es el patrón de “marcas químicas del ADN”, parece ser más
vulnerable a factores ambientales durante la embriogénesis debido a que la síntesis de
ADN es muy alta y los patrones de metilación del ADN requeridos para el desarrollo de
tejidos normales, son establecidos durante este periodo. Por lo tanto, cuando se
evalúan los efectos de la influencia del entorno sobre el epigenoma se deben
considerar tanto la dosis como el tiempo de desarrollo. De acuerdo a esto, las
modificaciones epigenéticas causadas por el ambiente nutricional del embrión, feto y
neonato están involucradas en la etiología de enfermedades en los adultos. Patrones
heredables de metilación del ADN y otras modificaciones epigenéticas son
establecidos durante el desarrollo en las diferentes etapas del embrión. Esto involucra
diferentes mecanismos intrínsecos que también están influenciados por el ambiente
uterino (Gallou-Kabani y Junien, 2005). El epigenotipo resultante determina la
expresión de genes heredables y por consecuencia del fenotipo.

Factores ambientales, toxicológicos y nutricionales, modifican el establecimiento y

mantenimiento de patrones epigenéticos (Delaval y col., 2006). En los últimos años, se
ha demostrado que desórdenes comunes como la obesidad, la diabetes tipo II, la
hipertensión, el asma y la esquizofrenia tienen su origen en la nutrición durante la
gestación y la lactancia. La programación epigenética del feto en el útero y durante
el desarrollo postnatal está bajo la influencia del medio metabólico durante el
embarazo y de la cantidad y la calidad de nutrientes disponibles a través de la dieta
materna, respectivamente (Gallou-Kabani y Junien 2005).

Agentes contaminantes del medio ambiente, tales como los metales (arsénico) e
hidrocarburos aromáticos (benzopireno), también pueden desestabilizar el genoma y
modificar el metabolismo celular. Estos agentes tóxicos, se han encontrado en
ambientes contaminados con sustancias químicas; agua para beber y en el humo del
cigarro. El efecto de la exposición a tales contaminantes puede variar debido a
alteraciones genéticas pre-existentes que pueden predisponer a las personas a cam-
bios epigenéticos (Anway y Skinner, 2006; Rodenhi- ser y Mann, 2006). En varios
estudios de poblaciones humanas, se ha observado que el “estilo de vida” de los
abuelos puede tener consecuencias fenotípicas en sus nietos. Estos efectos
generacionales no han podido ser explicados por mutaciones genéticas, por lo que
pueden estar relacionados con la herencia epigenética.

Implicaciones de la epigenética

Los gemelos monocigóticos, los cuales son considera- dos organismos genéticamente
idénticos ya que provienen de un mismo cigoto, pueden presentar diferencias
epigenéticas, lo cual se manifiesta en diferencias fenotípicas (Wong y col., 2005). Los
gemelos monocigóticos, a pesar de que comparten un mismo genotipo, no son
idénticos; ya que presentan diferencias en la susceptibilidad a enfermedades, así
como características antropomórficas distintas. Existen muchas posibilidades para
explicar estas observaciones, siendo una la existencia de diferencias epigenéticas. Es
por esa razón que entre gemelos idénticos, uno de ellos puede desarrollar un
trastorno bipolar o de esquizofrenia y el otro no; o que con la misma alteración en un
gen particular uno presente cáncer a los 25 años y el otro no desarrolle el tumor
hasta los 70 años. Los gemelos tienen el mismo genoma pero difieren en su
epigenoma. La importancia de estas variaciones epigenéticas es que pueden activar o
inhibir la expresión de algunos genes y esto es lo que explicaría las diferencias físicas
o de susceptibilidad a enfermedades (Wong y col., 2005).

La inactivación de uno de los cromosomas X en la mujer, permite equilibrar la carga

genética de este cromosoma entre hombres y mujeres. Sin embargo, ciertos genes
escapan a esta inactivación. Este cambio de expresión se ve relacionado con el grado
de metilación del ADN y de acetilación de las histonas, proponiendo la acetilación de la
histona H3 como un marcador epigenético que predispone la expresión de genes en el
cromosoma X inactivo en mujeres (Anderson y Brown, 2005).

Tanto el aumento como la disminución de la metilación del ADN, están asociados con
el proceso de envejecimiento. Las evidencias señalan que estos cambios en la
metilación dependientes de la edad están relacionados con el desarrollo de
desórdenes neurológicos, autoinmunidad y cáncer en ancianos (Rodenhiser y Mann,
2006). Se sabe que a lo largo de la vida del ser humano se acumulan mutaciones en la
secuencia de ADN y que estas mutaciones se dan en una proporción de 1 en cada
100 000 pares de bases. Esta frecuencia de mutación no es suficiente para explicar
las extensas disfunciones celulares y de tejidos en los ancianos; por lo que para
esclarecer este fenómeno, se propone que existen cambios en los patrones epigené-
ticos durante el envejecimiento.

Consecuencias clínicas por alteraciones epigenéticas

Diversas enfermedades se presentan debido a cambios en la expresión de los genes

por factores epigenéticos, los cuales bloquean o inducen su expresión y causan
alteraciones en el funcionamiento de la célula. Los cambios en el estado de metilación
del ADN pueden conducir a múltiples enfermedades incluyendo diversos tipos de
cáncer, síndromes, enfermedades autoinmunes, infertilidad masculina, autismo,
trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos (Anway y Skinner, 2006). Este cambio
puede ser causante de patologías o degeneración celular como en el cáncer, el
cual es un proceso multifactorial en el que errores genéticos y epigenéticos se
acumulan y transforman una célula normal en una célula tumoral. La hipometilación
global conduce a la activación de oncogenes y al re-arreglo cromosómico, mientras
que la hipermetilación se asocia con el silenciamiento de genes supresores de
tumores (Scarano y col., 2005; Munot y col., 2006).

Muchas aberraciones epigenéticas que ocurren durante la tumorogénesis pueden

estar relacionadas con hipermetilación ectópica. El crecimiento de células malignas
requiere de la inactivación de genes supresores de tumores, la activación de rutas
estimulatorias del crecimiento, cambios en la fosforilación de varias proteínas
celulares, evasión de la apoptosis, inmortalización, angiogénesis, invasión y
metástasis (Carbone y col., 2004). Se ha encontrado que varios tipos de cáncer de
mama se definen por la inactivación simultánea de varios genes ocasionada por la
metilación del ADN, similar a lo encontrado en cánceres gástricos y de colon (Munot y
col., 2006).

La activación de la respuesta inmune también involucra cambios epigenéticos, lo cual

permite que células individuales realicen una respuesta inmune específica que pueda
mantenerse a lo largo de múltiples generaciones celulares. La pérdida del control
epigenético sobre este proceso complejo contribuye a la enfermedad autoinmune. El
lupus eritematoso sistémico es una enfermedad inflamatoria autoinmune caracterizada
por la producción de auto-anticuerpos contra múltiples antígenos nucleares. Esta
enfermedad se asocia con cambios en la metilación del ADN y modificaciones en la
acetilación de las histonas, que son característicos de una desregulación epigenética
(Ballestar y col., 2006). Otra enfermedad asociada a alteraciones de los patrones de
metilación en el ADN es la inmunodeficiencia centromérica facial (ICF), caracterizada
por el mal funcionamiento del sistema inmune y una corta expectativa de vida (Moss y
Wallra- th, 2007).

En mamíferos existen genes cuya expresión depende de si son heredados por el

padre o la madre. La expresión de dichos genes se regula por elementos es-
pecializados en la secuencia de ADN cuya pérdida de metilación está asociada con
desórdenes congénitos relacionados con el retardo del crecimiento, gigantismo y
asimetría corporal (Carbone y col., 2004; Moss y Wallrath, 2007). Asimismo, existen
estudios con respecto a la salud de los niños que han sido concebidos con el uso de
tecnologías de reproducción asistida. Estos niños presentan mayor riesgo de
manifestar retardo en el crecimiento uterino, nacimiento prematuro, bajo peso al nacer
y anormalidades cromosómicas. Además, existe evidencia de que la tecnología de
reproducción asistida puede estar asociada con el incremento de desórdenes
epigenéticos en los niños (Rodenhiser y Mann, 2006).

Armas terapéuticas de la epigenética

Los biomarcadores genéticos y epigenéticos son potencialmente útiles en el

diagnóstico temprano y del riesgo de desarrollo de cáncer, así como para predecir la
eficacia del tratamiento o consecuencias clínicas de diferentes tumores. Además,
algunos de estos marcadores se expresan en estados tempranos del desarrollo del
tumor y por lo tanto brindan una oportunidad de intervenir y diseñar estrategias de
tratamiento. El enfoque de esta terapia epigenética se basa en la reactivación de
genes mediante la reducción del grado de metilación de genes específicos silenciados
en algunas enfermedades (Claus y col., 2005). Puesto que las modificaciones
epigenéticas son potencialmente reversibles, una estrategia es el uso de inhibidores
naturales y sintéticos de la metilación y desacetilación para reactivar la expresión
génica producida por las modificaciones epigenéticas aberrantes.

Información preclínica de modelos experimentales, usando inhibidores de la metilación

del ADN y des- acetilación de histonas, sugieren que la terapia epigenética
(reprogramación) podría borrar la “marca epigenética”, asociada al fenotipo de
resistencia a la quimioterapia y por lo tanto, sensibilizar a las células tumorales al
tratamiento. Otra aplicación de la reprogramación epigenética, es la terapia antitumoral
que utiliza inhibidores de la desacetilasa de histonas. El mecanismo exacto por el que
estas drogas actúan no ha sido elucidado, pero un modelo sugiere que la hipe-
racetilación de histonas activa a los genes supresores de tumores y reprime a los
oncogenes (Ibanez-de-Ca- ceres y col., 2006).

La terapia epigenética puede también activar las vías apoptóticas, cambiar la

expresión de genes involucrados en la inhibición de la angiogénesis y metástasis.
Asimismo, puede ser útil para fines quimio- preventivos, especialmente en aquellos
individuos que han sido diagnosticados con alteraciones epigenéticas aberrantes pero
que aún no presentan lesiones neoplásicas (Lodygin y col., 2005). El uso combinado
de drogas tiene un efecto sinérgico en la reactivación de genes silenciados
epigenéticamente. Sin embargo, varios de estos inhibidores, causan diversos efectos
colaterales, lo cual puede ser una limitante en el aprovechamiento de sus propiedades
terapéuticas (Peedi- cayil, 2006).
Resultados

La teoría de la evolución está actualmente en un período de cambio, de intensa

discusión, de revaluación, de incorporación de nuevos conceptos biológicos como la
Epigenética y de evaluación de otros no tan recientes como las teorías de la herencia
de caracteres adquiridos de Lamarck.

Los conceptos lamarckianos, descartados por la teoría moderna de la evolución, están

gozando de un resurgir con la aparición de las cada vez más complejas teorías
epigenéticas de la herencia. La evidencia sugiere que los cambios epigenéticos son
transmitidos de generación en generación y por lo tanto serían un mecanismo
potencial por el cual las influencias medioambientales pueden ser heredadas de
padres a hijos. De esta manera ha surgido lateoría evolutiva de la síntesis entendida
como una expansión de la teoría sintética moderna de principios del siglo XX, una
renovación de la misma en un proceso que probablemente tome décadas hasta
completarse El impacto de la Epigenética y sus mecanismos de herencia en las teorías
evolutivas y en la filosofía de la Biología es cada vez más profundo. La incorporación
de la herencia epigenética a las teorías evolutivas extiende la visión del concepto de
evolución y dirige las nociones de herencia y evolución a incorporar en el desarrollo.
La definición de evolución ofrecida por Dobzhansky como “un cambio en la
composición genética de las poblaciones” se queda corta al no incorporar todos los
orígenes de las variaciones hereditarias. Jablonka y Lamb sugieren que la evolución
sea redefinida como “conjunto de procesos que dirigen a cambios en la naturaleza y
frecuencia de características heredables en una población”, y herencia como
“procesos de reconstrucción del desarrollo que vinculan ancestros y descendientes y
conducen a similitud entre ellos”. Estas nuevas redefiniciones permiten posibilidades
evolutivas que son negadas por la teoría sintética moderna de la evolución, la cual
declara que las variaciones no son dirigidas, son del tipo genéticas (cambios en la
secuencia de nucleótidos) y además los eventos saltacionales no contribuyen
significativamente en el proceso. Los retos que plantea la Epigenética a estos
conceptos han permitido la aparición de una nueva teoría extendida de la evolución
que incorpora elementos del darwinismo, del lamarckismo, de la saltación, de la
transmisión horizontal y de la teoría de selección somática, de la Epigenética y del
desarrollo del individuo para remplazar la insuficiente teoría sintética moderna de la
evolución.

Discusión

Aunque hablar de Epigenética no es fácil, sí es un tema apasionante y cada vez más

importan- te porque parece llenar los vacíos en las teorías evolutivas, de desarrollo
embrionario y de la fisiopatología de la enfermedad humana. Cada vez hay más
evidencia del importante papel de la Epigenética en condiciones médicas comunes,
cuyo punto llamativo para la Medicina moderna es la posibilidad de intervenirya que
los cambios epigenéticos son reversibles. La investigación al respecto probablemente
se dirija a revelar las condiciones que resultan de cambios epigenéticos y si es posible
intervenir en el proceso para prevenir o curar la enfermedad. Se deben realizar
esfuerzos en la investigación de los mecanismos epigenéticos, ya que medidas de
salud pública podrían prevenir o intervenir en diversas enfermedades en la
susceptibilidad conferida por cambios epigenéticos. Igualmente, conocerla influencia
de la Epigenética en la reprogramación genómica durante el desarrollo embrionario
probablemente se vea reflejado en mejores aproximaciones terapéuticas en la
Medicina Regenerativa. Además, reguladores de la actividad de las enzimas que
participan en las modificaciones epigenéticas en el ADN e histonas se convierten en
posibles blancos terapéuticos para patologías como el cáncer. Cabe resaltar que
mientras es claro que algunas enfermedades esporádicas en humanos están
asociadas con cambios epigenéticos, no es tan claro el efecto que puedan tener en las
siguientes generaciones, pero sí es preocupante. Por esta razón se hacen más
esfuerzos encaminados a mejorar el estado nutricional materno y fetal, no solamente
para mejorar el desenlace del embarazo, sino para intervenir tempranamente en la
salud de los individuos. Heijmans y otros autores proponen que el estudio de condi-
ciones modernas como sobrenutrición y el uso de tecnologías de reproducción asistida
podrían arrojar resultados similares a los encontrados a la exposición a hambruna.
 CONCLUSIONES

El futuro del estudio de la epigenética y el epigenoma está relacionado con la

definición de los patrones epigenéticos de los organismos durante su desarrollo y su
relación con las enfermedades. Asimismo, dentro del campo biomédico permitirá
desarrollar estrategias para un mejor diagnóstico y terapias clínicas que puedan
revertir los daños provocados por el cambio en los patrones epigenéticos. La habilidad
que posea una toxina ambiental para causar un efecto epigenético sobre las células
germinales y provocar una alteración permanente en la progenie de un individuo, pue-
de impactar en nuestro entendimiento de la biología evolutiva, indicándonos que los
peligros potenciales de los factores ambientales necesitan ser evaluados
cuidadosamente (Anway y Skinner, 2006).

Una de las perspectivas dentro de la epigenética es el proyecto del epigenoma

humano. Este proyecto se refiere a la colección de patrones de metilación del ADN y
las modificaciones en las histonas, lo cual proporciona la estructura y función del
genoma. El conocimiento del epigenoma humano abrirá una posibilidad para el
desarrollo de varias drogas diseñadas hacia una región específica del genoma en la
cual ha ocurrido una epimutación. La terapia epigenética es un área en desarrollo
dentro de la farmacología moderna. A la fecha, una gran cantidad de drogas epige-
néticas han sido evaluadas conforme a sus efectos en cáncer, con resultados muy
prometedores (Peedicayil, 2006). El proyecto del epigenoma humano revelará nuevas
“marcas moleculares” que podrán discriminar entre células jóvenes y viejas,
progenitoras y descendientes, normales y tumorales, entre otras. Esta investigación
tendrá un gran impacto en nuestra sociedad postgenómica y mostrará que somos más
que la suma de nuestros genes.
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