Enfermedades

raras y medicamentos
huérfanos

Claves para entender y tratar las

enfermedades comunes

Jules J. Berman Ph.D., M.D.

2
Índice de capítulos

Cubierta

Portada

Página de créditos

Dedicatoria

Agradecimientos

Prólogo

Prefacio
Parte I: Conocimiento del problema

Capítulo 1: ¿Qué son las enfermedades raras y por qué las atendemos?
1.1. Definición de enfermedad rara

1.2. Progresos considerables en las enfermedades raras

Capítulo 2: ¿Qué son las enfermedades comunes?

2.1. Las enfermedades comunes del ser humano componen una lista corta pero aterradora

2.2. El declive reciente en los progresos contra las enfermedades comunes

2.3. ¿Por qué los investigadores médicos no han logrado erradicar las enfermedades comunes?

Capítulo 3: Seis observaciones para ponderar durante la lectura de este libro

3.1. Las enfermedades raras se diferencian, desde el punto de vista biológico, de las comunes

3.2. Las enfermedades comunes suelen afligir a los adultos; las enfermedades raras afectan, a menudo, a los niños

3
 3.3. Las enfermedades raras suelen portar un patrón hereditario mendeliano. Las enfermedades comunes no siguen
un patrón mendeliano

3.4. Las enfermedades raras ocurren, a menudo, en forma de síndromes que dañan varios órganos o sistemas
fisiológicos, con frecuencia de modo sorprendente. Las enfermedades comunes no suelen ser sindrómicas (v.
sección 10.1)

3.5. Los factores ambientales desempeñan una misión cardinal en la causa de las enfermedades comunes y, en
menor medida, en la de las enfermedades raras hereditarias

3.6. La diferencia entre las tasas de aparición de las enfermedades raras, en comparación con las comunes, es
profunda; a menudo, el factor es de un millar

3.7. Hay muchas más enfermedades raras que comunes

Parte II: Lecciones raras para las enfermedades

comunes

Capítulo 4: Envejecimiento
4.1. Patrones normales de envejecimiento

4.2. Envejecimiento e inmortalidad

4.3. Trastornos por envejecimiento prematuro

4.4. El envejecimiento como enfermedad de las células no renovables

Capítulo 5: Enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos

5.1. Ataque al corazón (infarto de miocardio)

5.2. Miocardiopatías raras de base desmosómica

5.3. Muerte súbita y enfermedades raras que se ocultan detrás de episodios clínicos inexplicables

5.4. Hipertensión y obesidad: rasgos cuantitativos con comorbilidad cardiovascular

Capítulo 6: Enfermedades infecciosas e inmunodeficiencias

6.1. La carga de las enfermedades infecciosas humanas

6.2. Taxonomía biológica: por qué las enfermedades infecciosas raras se mezclan con las enfermedades infecciosas
comunes

6.3. Propiedades biológicas de las enfermedades infecciosas raras

6.4. Enfermedades raras de etiología desconocida

6.5. Los hongos como microorganismo infeccioso modelo de las enfermedades raras

Capítulo 7: Enfermedades de la inmunidad

7.1. Estado inmune y expresión clínica de las enfermedades infecciosas

7.2. Enfermedades autoinmunes

4
Capítulo 8: Cáncer
8.1. Los cánceres raros se diferencian de los frecuentes en sus fundamentos

8.2. Desarrollo dicotómico de los cánceres raros y de los frecuentes

8.3. Genética de los cánceres raros y de los frecuentes

8.4. Uso de las enfermedades raras para entender la carcinogenia

Parte III: Relaciones fundamentales entre las

enfermedades raras y las comunes

Capítulo 9: Causalidad y límites de la genética moderna

9.1. El significado impropio de la causalidad biológica

9.2. La complejidad de las denominadas enfermedades raras monogénicas

9.3. Un trastorno monogénico y muchos genes

9.4. Variación génica y límites de la farmacogenética

9.5. Fenocopias ambientales de enfermedades raras

Capítulo 10: Patogenia: la sombra de la causalidad

10.1. El misterio de la especificidad tisular

10.2. Regulación celular y epigenómica

10.3. Fenotipo de la enfermedad

10.4. Disección de las vías utilizadas por las enfermedades raras

10.5. Lesiones precursoras y progresión de la enfermedad

Capítulo 11: Cómo entender las diferencias fundamentales entre las enfermedades
raras y las comunes
11.1. Revisión de lo fundamental a la luz de lo ocasional

11.2. Un viaje a montecarlo: de cómo las variantes normales expresan un fenotipo de enfermedad

11.3. Cómo asociar los genes a enfermedades comunes

11.4. Mutación frente a variación

Capítulo 12: Cómo entender las relaciones entre las enfermedades raras y las comunes
12.1. Genes compartidos

12.2. Fenotipos compartidos

5
Capítulo 13: Beneficios compartidos
13.1. Prevención compartida

13.2. Diagnósticos compartidos

13.3. Curas compartidas

Capítulo 14: Conclusión

14.1. El avance en las enfermedades raras y las cuestiones sociales y políticas

14.2. Estudios clínicos mejor hechos

14.3. Para las enfermedades comunes, los animales son un mal sustituto del ser humano

14.4. Arrogancia (hubris)

Apéndice I: Lista de genes que causan más de una enfermedad

Apéndice II: Reglas, algunas se cumplen siempre y todas se cumplen en alguna

ocasión

Glosario

Índice alfabético

6
Página de créditos

Edición en español de la octava edición de la obra original en inglés

Rare Diseases and Orphan Drugs. Keys to Understanding and Treating the Common
Diseases

This edition of Rare Diseases and Orphan Drugs. Keys to Understanding and
Treating the Common Diseases by Jules J. Berman, Ph.D., M.D. is published by
arrangement with Elsevier Inc.

Copyright © 2015 Elsevier Inc. All rights reserved

Revisión científica
Emilio J. A. Roldán
MD, PhD. Asesor Científico de la Fundación GEISER (Grupo de Enlace Investigación
y Soporte de Enfermedades Raras, Latinoamérica)
Coordinador del Grupo de Trabajo de Investigaciones de ICORD (International
Conference of Rare Diseases and Orphan Drugs), Suecia

© 2015 Elsevier España, S.L.U.

Avda. Josep Tarradellas 20-30, 1.° - 08029 Barcelona

Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.)

Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores,
traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El principal beneficiario
de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido.
Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y
contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece
el precio de las ya existentes.
Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual.

7
Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el
consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción,
fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y
almacenaje de información.

ISBN edición original: 978-0-12-419988-0

ISBN edición española (versión impresa): 978-84-902-2919-4
ISBN edición española (versión electrónica): 978-84-9022-967-5

Depósito legal (versión impresa): B 10966-2015

Depósito legal (versión electrónica): B 10967-2015

Servicios editoriales: Gea Consultoría Editorial, s. l.

A dvertencia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas
precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos
gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los
tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que
analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para
comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las
contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el
tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del
conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen
responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades
como consecuencia del contenido de esta obra.
El Editor

8
Dedicatoria

A mi madre, Ida

9
Agradecimientos

Es imposible entender en profundidad las enfermedades raras o su relación con las

enfermedades comunes sin acceder a la base de datos OMIM. Desde luego, OMIM,
que significa Online Mendelian Inheritance in Man (herencia mendeliana humana en
línea), es la colección más amplia, mejor conservada y de mayor alcance sobre los
trastornos mendelianos y los genes de las enfermedades. OMIM comenzó
simplemente como MIM a comienzos de la década de 1960 y fue creada por el Dr.
Victor A. McKusick. A partir de 1966, los volúmenes anuales se imprimieron y, en
1998, la versión impresa pesaba más de lo que la mayoría de la gente es capaz de
levantar sin problemas. En la actualidad, el acceso tiene lugar a través de un motor de
consulta en línea y se puede descargar, en forma de fichero, sin ningún tipo de coste,
así como estudiar a modo de documento independiente con texto simple. La longitud
actual de OMIM es de unos 175 megabytes y se conserva en el McKusick-Nathans
Institute of Genetic Medicine, de la Johns Hopkins University School of Medicine,
bajo la dirección de la Dra. Ada Hamosh. A lo largo de mi carrera he pasado
centenares, o posiblemente miles, de horas leyendo el fichero OMIM. No hubiera
podido escribir este libro sin este extraordinario recurso.
Me gustaría dar las gracias a todo el equipo de la Office of Rare Diseases de los
National Institutes of Health de EE. UU. En dos ocasiones diferentes, estos abogados
de las enfermedades huérfanas decidieron financiar mis proyectos sobre tumores del
estroma gastrointestinal y tumores ováricos fronterizos. Este apoyo de la Office of
Rare Diseases, que recibí en un momento de mi carrera en el que me hallaba sensible a
la crítica, dada mi preocupación por los trastornos huérfanos, reforzó mi
determinación y me inspiró para seguir un camino poco transitado.
Quiero expresar también un agradecimiento especial a Mara Conner y Jeffrey
Rossetti (Editorial Department) y Caroline Johnson (Production) de Elsevier por su
extraordinario cuidado y esfuerzo en este complejo proyecto editorial.

10
Prólogo

El libro del Dr. Berman, Enfermedades raras y medicamentos huérfanos: claves para
entender y tratar las enfermedades comunes, aborda un tema de gran importancia en
este momento concreto de la historia de la investigación. Los avances recientes en la
biología molecular de las enfermedades nos han enseñado la complejidad de los
cambios genéticos de las enfermedades comunes y la enorme variación que se da entre
las personas afectadas, tanto en la presentación clínica como en la impronta genética
de las enfermedades comunes. Los investigadores están comenzando a darse cuenta de
que las enfermedades comunes deben considerarse agregados de muchas
enfermedades raras diferentes. Para poder aprovechar los nuevos conocimientos sobre
la genética de las enfermedades comunes, hemos de entender de qué forma se
trasladan los tratamientos de las enfermedades raras a subgrupos de enfermedades
comunes.
Los hitos en los descubrimientos de las enfermedades raras se contemplan hoy
como oportunidades para entender y tratar las enfermedades comunes. De ahí el
énfasis creciente de los gobiernos, el mundo académico y las organizaciones de
investigación privada por incrementar la financiación para investigar las enfermedades
raras y desarrollar medicamentos huérfanos.
Los medicamentos huérfanos se están desarrollando y aprobando a gran velocidad
en todo el mundo. Los programas expeditivos adoptados por la Food and Drug
Administration (FDA) en EE. UU. deberían facilitar el camino a los productos
potenciales que desde la investigación y el desarrollo alcanzan su aprobación como
medicamentos seguros y eficaces. Algunos programas simplificados como Fast Track
(evaluación rápida), Breakthrough Therapy (tratamiento revolucionario), Accelerated
Approval (aprobación acelerada) y Priority Review (revisión prioritaria) proporcionan
optimismo a los pacientes y sus familias acerca de la rápida aprobación de nuevos
productos. Los organismos reguladores han ampliado métodos e incentivos
adicionales, como son los comprobantes para la revisión prioritaria de enfermedades
pediátricas y tropicales raras. Hoy en día, algunos productos reperfilados optan a los
incentivos de los productos huérfanos en la FDA. Los compuestos incluidos en el
programa de la Best Pharmaceuticals for Children Act pueden recibir una extensión de
su exclusividad durante 6 meses como incentivo para expandir las indicaciones de uso
de la población adulta a la pediátrica. En el caso de los antibióticos, un programa
reciente de incentivos, Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN), y la legislación
que concede la autorización añaden 5 años a la exclusividad de los productos
considerados nuevas entidades químicas y de aquellos incluidos bajo la Orphan Drug
Act. En la actualidad, la FDA se vale de consultores expertos para facilitar las
aplicaciones de medicamentos huérfanos mientras se encuentran todavía en una fase

11
previa a la aprobación. El éxito de los estudios clínicos con los medicamentos
huérfanos se puede atribuir, en una parte nada pequeña, a la voluntad de las personas
con enfermedades raras para participar en los ensayos clínicos.
En EE. UU. se han efectuado más de 2.900 designaciones de medicamentos
huérfanos activos y, hasta 2014, se añadieron 50 designaciones más. En 2013 se
produjeron 258 designaciones de productos huérfanos. La obtención de la designación
de producto huérfano por parte de la Office of Orphan Products Development de la
FDA ofrece incentivos como la exclusividad de comercialización durante 7 años, la
elegibilidad para ayudas a la investigación, junto con la exención de las tasas de
registro para algunas de las aplicaciones cualificadas. Pharmaceutical Research and
Manufacturers of America notificó más de 450 compuestos en fase de desarrollo para
las enfermedades raras. El grado actual de actividad revela un énfasis mantenido en las
enfermedades raras. Muchas compañías farmacéuticas han establecido programas para
hacer llegar los medicamentos huérfanos necesarios para las enfermedades raras, con
independencia de la capacidad de pago del producto por el paciente.
La cartera de productos en investigación del Clinical Center de los NIH (EE. UU.)
contiene más de 860 protocolos de investigación para unas 520 enfermedades raras.
Durante el año fiscal 2013, los NIH aportaron 3.456 millones de dólares para
proyectos de investigación en enfermedades raras, incluidos cerca de 764 millones de
dólares para proyectos de investigación sobre productos huérfanos.
Los medicamentos huérfanos de nueva generación se han diseñado para acceder
selectivamente a las vías que causan las enfermedades raras. Todos esperamos que
estos nuevos medicamentos surtan efecto frente a las enfermedades comunes, que
comparten una vía patogénica con las enfermedades raras. Si así fuera, se podrían
empezar a diseñar estudios clínicos que incluyeran enfermedades comunes y raras al
mismo tiempo.
Enfermedades raras y medicamentos huérfanos: claves para entender y tratar las
enfermedades comunes tiende un puente entre los conocimientos de las enfermedades
comunes y de las enfermedades raras. Este libro, único e imprescindible, proporciona
un repaso profundo a la evolución de la investigación biomédica conforme las
enfermedades raras van cobrando cada vez más relevancia para la comprensión y el
tratamiento de las enfermedades comunes. Los profesionales sanitarios, los
estudiantes, los investigadores biomédicos y los defensores de la investigación sobre
las enfermedades raras comprobarán que en este libro se aplica el sentido común a un
asunto raro.
Abril de 2014
Stephen G. Groft Pharm. D.
Nota agregada por el editor: el Dr. Groft se jubiló de los NIH en 2014, donde
trabajó como Director de la Office of Rare Diseases Research a lo largo de más de dos
decenios. Su trabajo en el campo de las enfermedades raras y medicamentos huérfanos
comenzó en 1982, en la Office of Orphan Products de la FDA, una división dedicada a
la mejora de la evaluación y el desarrollo de productos para el diagnóstico y el
tratamiento de las enfermedades raras. Entre 1987 y 1989, el Dr. Groft ocupó el cargo
de Executive Director de la National Commission on Orphan Diseases de EE. UU. En
conjunto, el Dr. Groft ha contribuido de forma decisiva a este campo de las

12
enfermedades raras y medicamentos huérfanos durante más de 30 años.

13
Prefacio

«Todo el interés por la enfermedad y la muerte solo es una manifestación más del
interés por la vida.»
Thomas Mann

Desde hace unos decenios deseaba escribir un libro que tratara sobre las enfermedades
raras, como una especialidad independiente dentro de la medicina. La mayoría de mis
colegas no se mostraban especialmente receptivos a la idea. He aquí una muestra,
parafraseada, de sus consejos: «No pierdas el tiempo con las enfermedades raras. La
medicina moderna cuenta con cerca de 7.000 enfermedades raras. Un médico
asistencial, con una carrera larga, solo atenderá una fracción diminuta de todas estas
enfermedades raras. Desde luego, intentar aprenderse todas es una tontería, un
ejercicio académico inútil. Es más, cada una de las enfermedades raras preocupa solo a
unas pocas personas y no resulta práctico invertir demasiados fondos de investigación
en estos trastornos marginales. Para sacar el mayor rendimiento a nuestro dinero,
deberíamos concentrar nuestros esfuerzos de investigación en las enfermedades más
comunes, como cardiopatías, cáncer, diabetes, enfermedad de Alzheimer, etc.».
Otros colegas dudaban de que las enfermedades raras constituyeran un campo
legítimo de estudio: «Las enfermedades raras no representan un grupo biológico
relevante de trastornos. Se trata de un mero constructo arbitrario que difiere de las
enfermedades comunes por un accidente numérico. Una enfermedad no se torna
interesante para el científico solo por ser rara». Para algunos de mis colegas, las
enfermedades raras eran simples aberraciones, dignas de desprecio.
En la biología no hay seres marginales; no existe ninguna circunstancia
suficientemente rara para menospreciarla. Cualquier enfermedad, con independencia
de su rareza, opera con los mismos principios biológicos de las enfermedades
comunes. En 1657, William Harvey, el famoso fisiólogo, escribió: «No existe otro
lugar en el que la naturaleza revele, con mayor claridad, sus secretos misterios que
cuando las huellas de su actuación se apartan de la senda trillada, ni existe mejor
manera de que avance el ejercicio correcto de la medicina que prestar nuestra mente
para descubrir las leyes habituales de la naturaleza investigando con cuidado los casos
con las formas más raras de enfermedad».
Comprobaremos que las enfermedades raras son, desde el punto de vista genético,
mucho más simples que las enfermedades comunes. La enfermedad rara se puede
contemplar como un experimento controlado de la naturaleza, en el que todo resulta
idéntico en el organismo enfermo y en el sano, con excepción de un único factor que
es causa y raíz de la enfermedad. Al estudiar las enfermedades raras, podemos
empezar a juntar las piezas más complejas de las enfermedades comunes.
Este libro se ha organizado en cinco grandes temas que emergen, de una manera u
otra, en cada capítulo.
1. En los dos últimos decenios se han producido enormes avances en el diagnóstico y

14
el tratamiento de las enfermedades raras. Al mismo tiempo, se ha estancado el
progreso en las enfermedades comunes. Los avances en las enfermedades raras han
influido de manera profunda en la teoría y práctica de la medicina moderna.
2. Las vías moleculares que operan en las enfermedades raras contribuyen a la
patogenia de las enfermedades comunes. De ahí que las enfermedades raras no
constituyan ninguna excepción a las normas generales de las enfermedades comunes;
las enfermedades raras constituyen la excepción a la norma general de la enfermedad
común.
3. La investigación sobre la genética de las enfermedades comunes revela que estas
son mucho más complejas de lo que se pensaba. Muchas enfermedades raras poseen
una genética simple, en la que la mutación de un solo gen explica el desenlace clínico.
Estas mismas vías simples, halladas en las enfermedades raras, actúan como
componentes de las enfermedades comunes. Si las enfermedades comunes
constituyeron un rompecabezas que los investigadores médicos modernos se ven
obligados a resolver, entonces se puede decir que las enfermedades raras son las piezas
de ese rompecabezas.
4. Si no se estudian a fondo las enfermedades raras, se pierde la oportunidad de
averiguar las importantes relaciones biológicas entre enfermedades relegadas a
subdisciplinas no solapadas de la medicina.
5. Cada ámbito científico debe contar con un conjunto de principios fundamentales
que describen, explican o predicen su propio funcionamiento. Las enfermedades raras
operan bajo un conjunto de principios, y estos principios se pueden inferir de
observaciones anatomopatológicas, clínicas y epidemiológicas bien documentadas.
Hoy no existe un campo reconocido de la medicina que se dedique al estudio de las
enfermedades raras, pero debería existir.

15
Contenido y organización del libro
Este libro tiene tres partes. En la parte I (Conocimiento del problema) se exponen las
diferencias entre las enfermedades raras y las comunes y por qué resulta crucial
entenderlas. Para despertar su interés, citaré solo algunas de las diferencias más
llamativas: 1) la mayoría de las enfermedades raras ocurren en la primera infancia,
mientras que la mayoría de las enfermedades comunes se dan en la vida adulta; 2) los
determinantes genéticos de casi todas las enfermedades raras poseen un patrón
mendeliano simple que depende de que el rasgo de la enfermedad se dé en el padre, en
la madre o en ambos; las influencias genéticas en las enfermedades comunes rara vez
siguen una herencia mendeliana; 3) las enfermedades raras suelen ocurrir en forma de
síndromes multiorgánicos a través de procesos patológicos aparentemente no
relacionados; las enfermedades comunes suelen afectar a un único órgano o a varios
órganos a través de un proceso patogénico común.
Los estados patológicos más habituales del ser humano son el envejecimiento, las
enfermedades metabólicas (como la diabetes, la hipertensión y la obesidad), las
enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos, las enfermedades infecciosas y el
cáncer. Cada uno de estos trastornos se caracteriza por procesos patogénicos que
guardan cierta relación con los que operan en las enfermedades raras. En la parte II
(Lecciones raras para las enfermedades comunes) se comentan las enfermedades raras
que han contribuido a entender las enfermedades comunes. El énfasis se pone en el
enorme valor de la investigación de las enfermedades raras. Comenzamos a preguntar
y a responder a algunas de las cuestiones fundamentales suscitadas en la parte I. En
concreto, ¿cómo es posible que dos enfermedades compartan los mismos mecanismos
patogénicos sin tener alteraciones genéticas similares? ¿Por qué las enfermedades
comunes suelen estar causadas, en no pequeño número, por influencias ambientales
(es decir, no genéticas), mientras que las raras son motivadas por defectos genéticos
únicos? ¿Por qué las enfermedades raras cursan a menudo de forma sindrómica (es
decir, afectan a varios órganos con diferentes tipos de anomalías y disfunciones),
mientras que las denominadas enfermedades comunes complejas se manifiestan, de
ordinario, como un único proceso patogénico? En la parte II se comentan una serie de
mecanismos patogénicos que se aplican a grupos de enfermedades raras. Además, se
indicará cómo estos mismos mecanismos operan en las enfermedades comunes.
Exploraremos la relación entre genotipo y fenotipo, y abordaremos una de las
cuestiones más importantes de la biología de las enfermedades modernas: «¿Cómo es
posible que genotipos complejos y variables de enfermedad que operan en personas
aisladas converjan para producir una enfermedad con los mismos rasgos biológicos de
una persona a otra?».
En la parte III («Relaciones fundamentales entre las enfermedades raras y las
comunes») responderemos a algunas preguntas de la parte I que quedaron sin
respuesta y a las nuevas preguntas suscitadas en la parte II. Se explican los motivos
por los que las enfermedades raras difieren de las comunes. Se describe con detalle la
convergencia entre los mecanismos patogénicos y la evolución clínica de las
enfermedades raras y comunes, por lo que concierne a prevención, diagnóstico y

16
tratamiento de ambos tipos de enfermedades.
El libro ofrece una justificación científica para la financiación de la investigación
sobre enfermedades raras. En la actualidad, las coaliciones de las organizaciones de
enfermedades raras están realizando esfuerzos enérgicos y aplicando presión para
atraer fondos y donaciones para este tipo de estudios. La financiación de las
enfermedades raras ha sido siempre reducida, en relación con la de las enfermedades
comunes. Los organismos financiadores consideran poco práctico destinar grandes
porciones de su presupuesto a la investigación de las enfermedades raras mientras
tantas personas padecen enfermedades comunes. Se sabe, sin embargo, que la
financiación directa de los estudios sobre enfermedades comunes no ha resultado
especialmente coste-efectiva. Es hora ya de que los organismos inversores revisen sus
objetivos y prioridades.
Los legos que defienden la investigación sobre enfermedades raras apelan casi
siempre a nuestro instinto caritativo con la esperanza de que los donantes prospectivos
respondan al apuro de unas pocas personas. Los lectores se darán cuenta de que estas
súplicas son innecesarias y distraen la atención sobre argumentos más prácticos.
Cuando se financia la investigación de enfermedades raras, todos nos beneficiamos.
Como veremos, hallar tratamientos selectivos eficaces para las enfermedades raras
resulta mucho más fácil que para las comunes. Además, los tratamientos que se
muestran eficaces contra las enfermedades raras casi siempre encuentran un lugar en el
tratamiento de una o más enfermedades comunes. Esta no es una afirmación basada en
un deseo ni en la extrapolación de algunos triunfos pretéritos, en los que se detectó
cierta superposición en el tratamiento de enfermedades raras y comunes, sino
fundamentada en el hecho de que las enfermedades raras engloban muchas vías
biológicas que impulsan, en su conjunto, las enfermedades comunes. Este sencillo
lema se describe y se justifica a lo largo de la obra. La sociedad se beneficiará si
aumentamos la financiación de los estudios sobre enfermedades raras con el objetivo
primario de curar las enfermedades comunes. El último capítulo de esta obra expone
enfoques nuevos y alentadores para la investigación de las enfermedades raras.

17
Normas que gobiernan las enfermedades raras
¿Qué valor tiene aprender muchos datos sobre las enfermedades raras si esta
información no permite aumentar nuestros conocimientos de la medicina? La genética
de las enfermedades humanas es increíblemente compleja. Cuanto más sabemos del
genoma humano, menos capaces somos de afrontar toda la información que se nos
viene encima. Necesitamos relacionar de alguna manera la complejidad molecular
intangible e invisible con la dura realidad clínica de las enfermedades humanas. Una
buena manera de entender estos datos complejos es mediante generalizaciones. Al
generalizar, nos obligamos a pensar en las relaciones biológicas y en sus
consecuencias clínicas. De repente, ya no somos meros recabadores pasivos de
información sino innovadores, creadores y solucionadores de rompecabezas. Hechos
que antes resultaban excesivamente esotéricos para ser recordados arden en nuestra
memoria como claves vitales de un vasto misterio biológico. Para aquellos con una
orientación clínica, las generalizaciones reducen la complejidad de la genética y la
patología molecular. Para quienes tienen una mente investigadora, las generalizaciones
constituyen hipótesis merecedoras de verificación, un alimento que inspira la siguiente
solicitud de subvención.
El texto está salpicado de normas generales que se pueden inferir del contenido de
los capítulos. El término «regla» significa, en este caso, observaciones, por lo
general, verdaderas, no leyes naturales. En muchos casos se ofrecen también
ejemplos antagónicos y restricciones. Las reglas se han concebido, sobre todo,
para alentar al lector a repasar la materia de forma crítica. El lector comprobará
que la descripción de las enfermedades en los diferentes capítulos cobra un mayor
significado si dicha enfermedad puede asociarse a una regla biológica. Cada una de las
reglas que aparecen en el texto se vuelve a enumerar en el Apéndice II, en el que se
numeran según el capítulo y la sección. Animamos al lector a navegar a través de la
lista. Si encuentra una regla sugestiva, podrá consultar en seguida el capítulo y leer
una exposición más detallada.

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¿A Quién se dirige este libro?
Este libro está destinado, principalmente, a los estudiantes de las ciencias sanitarias,
los profesionales de la salud y los investigadores biomédicos. Los defensores de las
enfermedades raras encontrarán en esta obra una justificación científica práctica para
aumentar la financiación y emprender nuevas iniciativas acerca de las enfermedades
raras y el desarrollo de medicamentos huérfanos. Para las entidades inversoras y los
gestores que han dedicado enormes recursos a la infraestructura genética, como el
proyecto del genoma humano, las enfermedades raras constituyen un puente que se
tiende desde las bases de datos del genoma hasta las innovaciones clínicas de índole
práctico.
Espero que esta obra llegue a personas no relacionadas con la biología que trabajan
en grandes proyectos biomédicos multidisciplinares, como son las llamadas «grandes
ciencias». Los biólogos de sistemas, los biólogos computacionales, los informáticos
biomédicos, los modeladores de datos, los bioestadísticos, los investigadores de las
computadoras biomédicas y los informáticos biomédicos suelen situarse en las orillas
de la investigación biomédica. Es muy frecuente que profesionales brillantes acometan
proyectos biomédicos complejos sin darse plenamente cuenta del potencial de sus
aportaciones personales. Uno de los objetivos de este libro es ofrecer una perspectiva
práctica de la investigación moderna de las enfermedades, que clarifica la relación
entre los genes, la patogenia y el fenotipo clínico.
Los lectores encontrarán terminología especializada de los campos de la genética, la
anatomía patológica, la microbiología, la fisiología celular y la anatomía. En lugar de
ocupar espacio en cada capítulo a la definición de los términos, se adjunta un glosario
amplio. Los términos del glosario que aparecen por primera vez dentro del texto están
marcados. Además de definir los términos, el glosario proporciona una explicación
detallada de su relevancia para los temas desarrollados dentro del libro. El glosario
también se puede consultar como texto independiente.

19
Cómo leer este libro
En este libro se intenta establecer las reglas biológicas generales que gobiernan las
enfermedades raras y, para ello, es necesario dar ejemplos de enfermedades que se
rigen por dichas reglas. Este libro contiene descripciones de las manifestaciones
genéticas y clínicas de centenares de enfermedades raras. Los legos que lean este libro
podrán consolarse pensando que la mayoría de los profesionales médicos
experimentados desconocen muchas de las entidades morbosas aquí descritas. Para
facilitar al lector la comprensión de los principios fundamentales, he redactado el libro
de manera que se puedan compartimentar muchos de los tecnicismos pesados y
guardar para una lectura posterior, una vez absorbidos, los aspectos esenciales. El
funcionamiento es el siguiente. El libro contiene cerca de 130 reglas biológicas, y cada
una va seguida de una breve justificación, nada técnica, que explica el sentido de la
regla. Las reglas y sus justificaciones están sangradas y en caracteres en negrita para
distinguirlas con facilidad del texto circundante. Cada regla y su justificación van
seguidas de una exposición detallada con ejemplos. Animo a los lectores a que lean las
reglas y se detengan en la exposición completa si les resulta de especial interés. Los
lectores que deseen tratar en profundidad algún tema del libro pueden, desde luego,
estudiar el texto de principio a fin. Además, la obra presenta terminología
especializada desconocida para muchos lectores. A lo largo de la misma se ofrecen
definiciones sucintas de términos a través de comentarios intercalados entre paréntesis.
Los términos que precisan una explicación más detallada se comentan en el glosario.
Aquellas personas ajenas a la biología no deben dejarse intimidar por la naturaleza tan
especializada de los temas cubiertos en esta obra. Es posible que, de vez en cuando,
necesite consultar un diccionario pero, si es capaz de leer los artículos científicos de
un periódico, entonces podrá leer y entender cada uno de los capítulos de esta obra.

20
PA RT E I
Conocimiento del problema

Capítulo 1: ¿Qué son las enfermedades raras y por qué las atendemos?
Capítulo 2: ¿Qué son las enfermedades comunes?
Capítulo 3: Seis observaciones para ponderar durante la lectura de este libro

21
CAPÍTULO 1

22
¿Qué son las enfermedades raras y por
qué las atendemos?

23
1.1. Definición de enfermedad rara
«Los comienzos y los finales de toda tarea humana son desordenados.»
John Galsworthy

En la Public Law 107-280, Rare Diseases Act de 2002 de EE. UU., se declara: «Las
enfermedades y los trastornos raros son aquellos que afligen a poblaciones reducidas
de pacientes, habitualmente, poblaciones inferiores a 200.000 personas en EE. UU.»
[1]. Dado que la población estadounidense es de unos 314 millones (en 2013), esto
supone aproximadamente un caso por cada 1.570 personas. Esta definición no se aleja
demasiado de la recomendada por la Comisión Europea de Salud Pública: menos de
una por cada 2.000 personas. Los criterios numéricos revisten importancia para las
enfermedades raras, ya que existen leyes especiales en EE. UU. y en Europa que
estimulan la investigación y el desarrollo de medicamentos para enfermedades que
cumplen los criterios de «raras» (v. sección 14.2). Lamentablemente, cuesta mucho
conocer con certeza la prevalencia o la incidencia específicas de cualquiera de las
enfermedades raras (v. términos del glosario, Prevalencia, Incidencia). Cierto
porcentaje de casos no se notifica o no se diagnostica o se diagnostica
equivocadamente. Aunque resulta imposible extraer datos exactos y actualizados sobre
la prevalencia de cada enfermedad rara, los National Institutes of Health de EE. UU.
calculan que las enfermedades raras afectan, en conjunto, a 25-30 millones de
norteamericanos [2].
Según un consenso creciente, parecen existir cerca de 7.000 enfermedades raras [3].
Esta cifra podría hallarse bastante infravalorada según cómo se cuenten las
enfermedades. Hay varios miles de trastornos hereditarios con un patrón mendeliano
[4]. A estos debemos añadir los diferentes tipos de cáncer. Cada cáncer, aparte de los
cinco o diez más frecuentes, ocurre con una incidencia muy inferior a 200.000, de
modo que se calificaría como enfermedad rara. Existen más de 3.000 tipos nominales
de cáncer y muchos de estos cánceres poseen subtipos perfectamente definidos con sus
propias características morfológicas, clínicas o genéticas. Si se incluyen los subtipos
definidos, la cifra de cánceres raros supera ampliamente los 6.000 [5-8]. En cuanto a
las enfermedades infecciosas raras, en la bibliografía se han descrito más de 1.400
microorganismos infecciosos diferentes [9]. Un solo microorganismo infeccioso puede
manifestarse a través de diferentes trastornos nominales, cada uno de ellos con sus
manifestaciones clínicas distintivas. Así, la leishmaniasis, una enfermedad infecciosa
común en África pero rara en Europa, puede manifestarse de cuatro formas diferentes
(cutánea, visceral, cutánea difusa y mucocutánea). Si se agregan las numerosas
enfermedades nutricionales, tóxicas y degenerativas raras del ser humano, el cálculo
consensuado de las cifras de enfermedades raras resultaría tristemente insuficiente.
Con todo, el límite bajo de «7.000» revela que existen muchas enfermedades raras,
demasiadas para que una sola persona las comprenda en su totalidad.
Las enfermedades raras se denominan a veces enfermedades huérfanas, un término
idóneo por varios motivos. En primer lugar, el término «huérfano» se aplica a niños y
es cierto que los recién nacidos, lactantes y niños corren el máximo riesgo de las

24
enfermedades raras más catastróficas. En segundo lugar, el concepto «enfermedad
huérfana» supone la falta de una buena administración. Durante demasiado tiempo, las
enfermedades raras fueron despreciadas por clínicos, investigadores médicos, la
industria farmacéutica y la sociedad en su conjunto (v. término del glosario,
Enfermedad ignorada). Las enfermedades raras se manifestaban como males extraños
y, a menudo, desfigurantes, que aparecían sin una causa evidente. Las culturas
primitivas, y no tan primitivas, han atribuido un origen sobrenatural a las
enfermedades raras de la infancia. Con frecuencia, los niños con enfermedades
desfigurantes eran confinados en hogares o instituciones y ocultados a la sociedad.
Estos trastornos han experimentado un cambio llamativo, hacia mejor, en los últimos
40 años. La confluencia de avances políticos, sociales y científicos ha facilitado una
progresión asombrosa en el campo de las enfermedades raras, y estos avances han
salpicado a las enfermedades comunes. Si las enfermedades raras son huérfanas, estas
huérfanas han sido adoptadas por tutores solícitos y competentes.
Hoy, existen tratamientos eficaces para muchas de las enfermedades raras, por lo
que resulta crucial efectuar el diagnóstico correcto en una etapa precoz de la
enfermedad antes de que surja el daño orgánico irreversible.

1 .1.1 Regla: es fácil diagnosticar erróneamente una enfermedad rara; a menudo, se

confunde con una enfermedad común o con otra enfermedad rara.
Breve justificación: es imposible que un médico adquiera experiencia clínica con
solo una pequeña fracción del total de las enfermedades raras. Ante una enfermedad
rara, cualquier médico es un aficionado.

En 1993, Reggie Lewis era el capitán del equipo de baloncesto Boston Celtics y
tenía 27 años. El Sr. Lewis gozaba de buena salud hasta que un día se desmayó durante
un partido. El colapso del Sr. Lewis atrajo la atención de los cardiólogos de toda la
nación. El equipo médico New England Baptist Hospital dictaminó que el Sr. Lewis
sufría una miocardiopatía, un trastorno potencialmente mortal que obligaba al Sr.
Lewis a retirarse inmediatamente del baloncesto. Un segundo equipo de expertos,
congregado en el Brigham and Women’s Hospital, se mostraba disconforme. Para
ellos, el diagnóstico de síncope vasovagal se correspondía con un trastorno benigno. El
tercer grupo de expertos del St. John Hospital, de Santa Mónica, California, no se
comprometió. De acuerdo con el equipo de Santa Mónica, el Sr. Lewis podría jugar al
baloncesto, pero llevando un monitor cardíaco. Ante estos tres diagnósticos diferentes,
el Sr. Lewis optó por continuar su carrera deportiva. Poco después, Lewis murió de
forma bastante repentina por una miocardiopatía mientras jugaba al baloncesto [10].
La mayoría de los padecimientos que se atienden en la práctica médica habitual
obedecen a unas cuantas docenas de enfermedades comunes. La primera vez que un
médico afronta una enfermedad rara, su capacidad para llegar al diagnóstico correcto
no es mayor que la de un estudiante de medicina. Los síntomas con los que se
presentan muchas enfermedades raras son irresistiblemente simples (p. ej., falla de
desarrollo, debilidad, fatiga, etc.) y la primera reacción de cualquier médico es
efectuar un diagnóstico de presunción de una enfermedad común. Solo cuando fracasa
el tratamiento y no desaparecen los síntomas, se plantean otros diagnósticos. No es

25
extraño que el diagnóstico exacto se establezca después de varias visitas a diferentes
médicos [11]. Entretanto, la enfermedad empeora, las facturas médicas crecen y el
sufrimiento emocional aumenta.

26
1.2. Progresos considerables en las enfermedades
raras
«La mayoría [de las enfermedades raras] obedece a una disfunción de una única
vía como consecuencia de un gen defectuoso. Por eso, si se entiende el impacto
de un solo gen, es posible obtener más luz sobre las vías más complejas, que
intervienen en las enfermedades comunes y que, por lo general, son
multifactoriales.»
Segolene Ayme y Virginie Hivert, de Orphanet [12]

Si se exceptúan los genes causantes de cánceres raros, se han vinculado más de

2.000 genes con 2.000 enfermedades raras [12]. En la mayoría de los casos, estos
vínculos son presuntamente causales (es decir, mutaciones de un gen que fomentan la
aparición de la enfermedad). Prácticamente cada uno de los genes causantes de las
enfermedades raras se ha descubierto en los últimos cincuenta años. Las
enfermedades, cuyas causas eran conocidas antes de 1960, se contaban tan solo por
centenares, y la mayoría de ellas, perfectamente delimitadas, se debía a
microorganismos infecciosos (v. término del glosario, Enfermedad infecciosa).
Los progresos en las enfermedades genéticas se aceleraron mucho en la década de
1960, y los primeros avances llegaron al grupo de enfermedades conocido como
errores congénitos del metabolismo. Su tratamiento consistía en la evitación de
sustancias que las personas afectadas no podían metabolizar o en la aplicación de
suplementos de los metabolitos deficitarios (p. ej., evitar la fenilalanina si el recién
nacido sufría fenilcetonuria, suplementar hormona tiroidea para el hipotiroidismo
congénito, evitar la galactosa si el recién nacido padecía galactosemia, suplementar
biotina a los recién nacidos con carencia de biotinidasa, administrar unas dietas con
una fórmula especial pobre en proteína a los recién nacidos con la enfermedad de la
orina con olor a jarabe de arce, y así sucesivamente).
Algunos de los avances más revolucionarios en la investigación de las
enfermedades raras son el descubrimiento en 1956 de la alteración molecular
específica de la hemoglobina que causa la drepanocitosis [13,14]; y la identificación
en 1989 del gen de la fibrosis quística [15]. En 2007, la amaurosis congénita de Leber,
una forma de ceguera hereditaria, fue la primera enfermedad que se trató, con cierta
mejoría clínica, a través de la ingeniería genética. Se reemplazó el gen RPE65 mutado
por un gen funcionante [16]. Estas personas, anteriormente ciegas, obtuvieron una
visión parcial. Falta averiguar si la ingeniería genética restablecerá en algún momento
una visión adecuada y duradera entre las personas con amaurosis congénita de Leber
[17]. Resulta curioso que la prueba se efectuara en una forma extraordinariamente rara
de ceguera y no en una forma frecuente, como la degeneración macular. La razón por
la que las enfermedades raras ofrecen ventajas para el desarrollo de métodos
terapéuticos innovadores, frente a las enfermedades comunes, es un tema que se
expondrá en el capítulo 14.
En la actualidad, el desarrollo de medicamentos para las enfermedades raras supera

27
con creces el de las enfermedades comunes. Desde 1983 se han aprobado más de 350
medicamentos para el tratamiento de las enfermedades raras [18]. En 2011, la Food
and Drug Administration (FDA) de EE. UU. designó a más de 2.300 medicamentos
como huérfanos (v. término del glosario, Medicamento huérfano). Ese mismo año se
estaban desarrollando 460 medicamentos para tratar o prevenir las enfermedades raras
[18]. Entretanto, en Europa, el 20% de los productos innovadores desarrollados, que
contaban con autorización de comercialización, iban destinados a enfermedades raras
[12].
Como también señalaremos en futuros capítulos, hay muchos factores que explican
estos enormes avances en las enfermedades raras. El resultado de estos avances es que
hoy sabemos mucho más sobre la patogenia y el tratamiento de las enfermedades raras
que sobre los de las enfermedades comunes (v. término del glosario, Patogenia). En
este momento, se cree que los mayores hitos en el conocimiento de los mecanismos
generales que generan la enfermedad provendrán del estudio de las enfermedades raras
[19].
Examinemos de forma breve algunas afirmaciones generales que elaboraremos en
los próximos capítulos.

1 .2.1 Regla: las enfermedades raras no constituyen una excepción a la regla general
de la biología de la enfermedad, sino una excepción sobre la que se basa esa regla
general.
Breve justificación: todos los sistemas biológicos deben obedecer las mismas
reglas. Si una enfermedad rara supone la base de una afirmación general sobre la
biología de una enfermedad, entonces dicha regla ha de aplicarse a las enfermedades
comunes.

Toda enfermedad rara indica algo sobre las funciones normales del organismo.
Cuando estudiamos una hemoglobinopatía rara, aprendemos algo sobre las
consecuencias del reemplazo de la hemoglobina normal por otra anómala. Esta
información hace que conozcamos más a fondo la función normal de la hemoglobina.
De la misma manera, los trastornos raros del ciclo de la urea, los trastornos raros de la
coagulación, los trastornos metabólicos raros y los trastornos endocrinos raros nos
enseñan cómo operan estas vías funcionales en condiciones normales (v. término del
glosario, Vía) [19].

1.2.2 Regla: cada enfermedad común es una colección de diferentes enfermedades

que poseen el mismo fenotipo clínico (v. término del glosario, Fenotipo).
Breve justificación: numerosas causas y vías pueden llevar al mismo desenlace
biológico.

Consideremos el infarto de miocardio (ataque al corazón); muchos factores

aumentan el riesgo de su aparición. La obesidad, una mala alimentación, el tabaco, el
estrés, la falta de ejercicio, la hipertensión, la diabetes, los trastornos en el
metabolismo de los lípidos de la sangre, las infecciones, el sexo masculino, todos

28
ellos, contribuyen al infarto de miocardio. Sea cual sea el factor contribuyente, un
suceso común precede y causa el infarto, la obstrucción de una arteria coronaria. Esta
obstrucción suele deberse a una placa ateroesclerótica. Así pues, los trastornos
hereditarios raros que producen placas ateroescleróticas pueden causar el infarto de
miocardio frecuente (p. ej., trastornos hereditarios del metabolismo lipídico). Por eso,
inferimos que, por cada enfermedad común, existen enfermedades hereditarias raras
que dan cuenta de un pequeño subgrupo de casos. Este tema lo volveremos a tratar y
ampliar en la sección 12.2.

1 .2.3 Regla: las enfermedades raras nos informan sobre cómo hemos de tratar las
enfermedades comunes.
Breve justificación: cuando encontramos una enfermedad común, procuramos
buscar las vías disfuncionales y elaboramos un enfoque racional para su prevención,
diagnóstico y tratamiento basado en las experiencias extraídas de enfermedades raras
motivadas por las mismas vías disfuncionales.

Muchos ataques al corazón se deben a la obstrucción de una arteria coronaria por

una placa ateroesclerótica. Muchos trastornos producen placas ateroescleróticas, pero
existe un trastorno raro, la hipercolesterolemia familiar, que se asocia con algunos
casos de ateroesclerosis coronaria en gente joven. Los estudios sobre la
hipercolesterolemia familiar permitieron descubrir que las estatinas inhiben una
enzima que limita la velocidad de síntesis del colesterol (hidroximetilglutaril coenzima
A), reduciendo así los niveles sanguíneos de colesterol y bloqueando la formación de
la placa. El tratamiento de una vía que opera en una forma rara de hipercolesterolemia
se ha convertido en la medida más eficaz frente a las formas de hipercolesterolemia
frecuente, así como en un pilar para la prevención del infarto de miocardio frecuente
[20]. Este tema lo volveremos a tratar y ampliar en la sección 13.2.

29
Bibliografía
1. Rare Diseases Act of 2002, Public Law 107-280, 107th U.S. Congress,
November 6, 2002.
2. FAQ About Rare Diseases. National Center for Advancing Translational
Sciences, National Institutes of Health.
http://www.ncats.nih.gov/about/faq/rare/rare-faq.html, viewed on October 24,
2013.
3. Field MJ, Boat T. Rare diseases and orphan products: accelerating research
and development. Institute of Medicine (US) Committee on Accelerating Rare
Diseases Research and Orphan Product Development. Washington, DC: The
National Academies Press; 2010: Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56189/.
4. OMIM. Online Mendelian Inheritance in Man. Available from:
http://omim.org/downloads, viewed June 20, 2013.
5. Berman JJ. Modern classification of neoplasms: reconciling differences
between morphologic and molecular approaches. BMC Cancer. 2005;5:100:
Available from: http://www.biomedcentral.com/1471-2407/5/100.
6. Berman JJ. Tumor taxonomy for the developmental lineage classification of
neoplasms. BMC Cancer. 2004;4:88.
7. Berman JJ. Tumor classification: molecular analysis meets Aristotle. BMC
Cancer. 2004;4:10: Available from: http://www.biomedcentral.com/1471-
2407/4/10.
8. Berman JJ. Neoplasms: Principles of Development and Diversity. Sudbury:
Jones & Bartlett; 2009.
9. Berman JJ. Taxonomic Guide to Infections Diseases: Understanding the
Biologic Classes of Pathogenic Organisms. Waltham: Academic Press; 2012.
10. Altman LK. After a highly publicized death, second-guessing second opinions.
The New York Times; August 3, 1993.
11. Rare Diseases and Scientific Inquiry. Developed by BSCS Under a Contract
from the National Institutes of Health, Office of Rare Diseases Research,
2011.
12. Ayme S, Hivert V, eds. Report on Rare Disease Research its Determinants in
Europe and the Way Forward. INSERM; May 2011: Available from:
http://asso.orpha.net/RDPlatform/upload/file/RDPlatform_final_report.pdf,
viewed February 26, 2013.
13. Pauling L, Itano HA, Singer SJ, Wells IC. Sickle cell anemia, a molecular
disease. Science. 1949;110:543–548.
14. Ingram VM. A specific chemical difference between globins of normal and
sickle-cell anemia hemoglobins. Nature. 1956;178:792–794.
15. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al.
Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of
complementary DNA. Science. 1989;245:1066–1073.
16. Hauswirth WW, Aleman TS, Kaushal S, Cideciyan AV, Schwartz SB, Wang

30
 L, et al. Treatment of leber congenital amaurosis due to RPE65 mutations by
ocular subretinal injection of adeno-associated virus gene vector: short-term
results of a phase I trial. Hum Gene Ther. 2008;19:979–990.
17. Cideciyan AV, Jacobson SG, Beltran WA, Sumaroka A, Swider M, Iwabe S, et
al. Human retinal gene therapy for Leber congenital amaurosis shows
advancing retinal degeneration despite enduring visual improvement. Proc
Natl Acad Sci USA. 2013;110:E517–E525.
18. Orphan Drugs in Development for Rare Diseases. 2011 Report. America’s
Biopharmaceutical Research Companies. Available from:
http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/rarediseases2011.pdf, viewed
July 14, 2013.
19. Wizemann T, Robinson S, Giffin R. Breakthrough Business Models: Drug
Development for Rare and Neglected Diseases and Individualized Therapies
Workshop Summary. National Academy of Sciences. 2009.
20. Stossel TP. The discovery of statins. Cell. 2008;134:903–905.

31
CAPÍTULO 2

32
¿Qué son las enfermedades comunes?

33
2.1. Las enfermedades comunes del ser humano
componen una lista corta pero aterradora
«No todo lo que cuenta puede ser contado, ni todo lo que se puede contar
cuenta.»
William Bruce Cameron

Hoy habitan en el mundo cerca de 7.000 millones de personas, y cada año fallecen
unos 57 millones [1,2]. En EE. UU. residen alrededor de 312 millones [3,1]. La
Central Intelligence Agency de EE. UU. estima que la tasa bruta de mortalidad es de
8,36 por 1.000 en este país y de 8,12 por 1.000 en todo el mundo [4]. Esto significa
que en 2011 fallecieron 2,6 millones de personas en EE. UU. Estas cifras apenas son
mayores que el total de muertes en EE. UU. calculado de forma independiente en el
National Vital Statistics Report de 2003 [5]. Las estadísticas sobre mortalidad de estos
prestigiosos organismos se correlacionan de forma asombrosa con una norma general
muy difundida, según la cual cada año muere el 1% de la población humana. ¿Qué
enfermedades causan todas estas muertes?
Examinemos las enfermedades que más muertes producen en la especie humana en
todo el mundo.
Mortalidad mundial en 2008 según la Organización Mundial de la Salud [2]:
MORTALIDAD TOTAL EN EL MUNDO 56.888.289
1. Enfermedades cardiovasculares 17.326.646
2. Enfermedades infecciosas y parasitarias 8.721.166
3. Neoplasias malignas 7.583.252
4. Infecciones respiratorias 3.533.652
5. Diabetes mellitus 1.255.585
6. Enfermedad de Alzheimer y otras demencias 539.948
7. Otras neoplasias 188.227

Mortalidad estadounidense en 2003 según el National Vital Statistics Report [5]:

MORTALIDAD TOTAL EN EE. UU. (calculado a partir de la tabla) 2.512.873
1. Enfermedades del corazón 596.339
2. Neoplasias malignas 575.313
3. Enfermedades crónicas de las vías respiratorias bajas 143,382
4. Enfermedades cerebrovasculares 128.931
5. Accidentes (lesiones involuntarias) 122.777
6. Enfermedad de Alzheimer 84.691
7. Diabetes mellitus 73.282

Estas dos breves listas enseñan mucho. A pesar de que existen miles de
enfermedades humanas, muchas de ellas capaces de producir la muerte, solo unas
pocas dan cuenta de la inmensa mayoría de los fallecimientos. Tanto en EE. UU. como
en el resto del mundo, los tres primeros trastornos de cada lista justifican más de la
mitad de toda la mortalidad. Los siete primeros trastornos causan el 70% de toda la
mortalidad mundial.

2.1.1 Regla: la mayor parte de la morbilidad y mortalidad se debe a un número

reducido de enfermedades.

34
 Breve justificación: el principio de Pareto rige los sistemas biológicos.

El principio de Pareto, también conocido como la regla 80/20, sostiene que la

inmensa mayoría de los casos observados obedece a un pequeño número de causas en
una distribución de mundo real (v. término del glosario, Principio de Pareto). Por
ejemplo, un número escaso de gente rica posee la mayor parte de la riqueza. Unos
pocos alborotadores en un aula acaban atrayendo toda la atención del profesor. Solo
dos países, la India y China, poseen el 37% de la población mundial. La mayoría de la
población de un país reside, en general, en un número reducido de provincias o
regiones geográficas (p. ej., costas este y oeste de EE. UU.). La mayoría de las ventas
editoriales corresponden a unos pocos libros, en comparación con el total de libros
publicados.
En el ámbito de la medicina, un volumen reducido de enfermedades genera casi
toda la morbimortalidad humana. Así, dos tipos frecuentes de cáncer, el carcinoma
basocelular de la piel y el carcinoma epidermoide de la piel, producen casi un millón
de casos nuevos de cáncer cada año en EE. UU., cifra que se aproxima a la suma total
de todos los demás tipos de cánceres combinados.
Suele decirse que los conjuntos de datos que siguen el principio de Pareto tienen
una distribución de Zipf (v. término del glosario, Distribución de Zipf) o una
distribución de la ley de potencias. Este tipo de distribuciones no se ajusta a los
descriptores estadísticos convencionales, porque no genera una distribución simétrica
alrededor de un pico central. Las mediciones simples, como la media y la desviación
estándar, tienen muy poca relevancia práctica para una distribución de Zipf. Aún peor,
ninguna de las inferencias estadísticas basadas en el supuesto de una distribución
normal o de Gauss rige para conjuntos de datos que respetan el principio de Pareto.

2 .1.2 Regla: la financiación para la investigación de las enfermedades cumple el

principio de Pareto.
Breve justificación: las enfermedades que matan al mayor número de personas
reciben los fondos más elevados de acuerdo con una expectativa muy simple: los
avances frente a las enfermedades comunes proporcionarán el máximo beneficio a la
sociedad.

De acuerdo con los datos de la American Association for the Advancement of

Science [6], la inversión por institutos de los National Institutes of Health (NIH) a
partir del presupuesto del año 2010 es la siguiente:
National Cancer Institute 5.295 millones de dólares
National Institute of Heart, Lung, and Blood 3.213 millones de dólares
National Institute of Allergy and Infectious Diseases 4.690 millones de dólares
Presupuesto total de los NIH 32.127 millones de dólares

Los NIH abarcan 27 institutos y centros, y los tres primeros centros reciben el 41%
de su presupuesto.
Examinemos la financiación del cáncer a partir de la incidencia de esta enfermedad.
La financiación del cáncer por el National Cancer Institute, en millones de dólares,
enumerada en orden decreciente de la incidencia del cáncer, fue la siguiente para 2010

35
[7]:
Pulmón 281,9
Próstata 300,5
Mama 631,2
Colorrectal 270,4
Vejiga 22,6
Melanoma 102,3
Linfoma no hodgkiniano 122,4
Riñón 44,6
Tiroides 15,6
Endometrio (útero) 14,2

De nuevo, aparece el principio de Pareto. Las cuatro localizaciones primeras del

cáncer son las que más fondos reciben, y justifican el 82% de la financiación ofrecida
a los diez primeros centros oncológicos.
Si examinamos las tasas de mortalidad, comprobaremos que unas pocas
enfermedades comunes surten un efecto desproporcionado sobre la mortalidad
humana. Así, aplicando los datos de la OMS, un descenso en la tasa de mortalidad
cardiovascular de tan solo el 3% equivaldría, en vidas salvadas, a la desaparición de
todas las muertes por enfermedad de Alzheimer y las demás demencias.
¿Puede extrañar que la mayor parte de las inversiones en investigación de los NIH
se dirijan al cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades
infecciosas? En verdad, existen motivos para oponerse a invertir la mayor parte de los
fondos de investigación en las enfermedades comunes. Tales motivos se expondrán a
lo largo de este libro. Por ahora, consideremos cómo se debilita el argumento a favor
de la inversión en las enfermedades comunes sopesando el efecto de la edad de
diagnóstico sobre la esperanza de vida.

2.1.3 Regla: los cánceres que producen la mayoría de las muertes por esta enfermedad
se dan entre personas mayores.
Breve justificación: las enfermedades comunes son causadas por acontecimientos
celulares que se acumulan en el tiempo o que surgen con el paso del tiempo. Así pues,
la probabilidad de presentar una enfermedad común aumenta sin cesar con el
envejecimiento.

Comparemos, por ejemplo, la incidencia del cáncer entre los niños de 4 años o
menos frente a la de los adultos de 85 años o más. La incidencia del cáncer entre los
niños y niñas ingleses de 4 años o menos es de 19,3/100.000 habitantes y de
17,4/100.000 habitantes, respectivamente [8]. Como puede verse, dentro de este grupo,
la tasa de cáncer es más baja en la mujer. En este mismo estudio estadístico, la
incidencia del cáncer entre hombres y mujeres de 85 años o más resulta de
3.393,5/100.000 y 2.095,3/100.000, respectivamente [8]. Los hombres y las mujeres
de 85 años o más tienen una incidencia de cáncer 176 y 120 veces mayor que la de los
niños y niñas de 4 años o menos, respectivamente.

2.1.4 Regla: las causas más frecuentes de muerte, si se erradican por completo, no
aumentan demasiado la esperanza de vida humana.
Breve justificación: las personas mayores que no mueren por una enfermedad

36
común probablemente lo hacen por otra enfermedad común.

En 1978, Tsai et al. calcularon el posible aumento en la esperanza de vida si se

erradicara el cáncer como enfermedad humana y predijeron que la vida humana no se
extendería más de 2,5 años [9].
A los lectores quizá les sorprenda saber que, si finalmente se ganara la guerra contra
el cáncer, el incremento en la esperanza de vida solo supondría 2,5 años. Sin duda,
todos disfrutaríamos de esa media de 2,5 años más de vida, pero hay que comprender
la repercusión de esa diferencia de 2,5 años en la esperanza de vida en los diferentes
países. Así, en EE. UU., la esperanza de vida alcanza los 78,6 años; en Canadá y en
Italia, 81,6 y 81,9 años, respectivamente, y en Australia y Japón, 82 y 84,2 años,
respectivamente [10]. Si hubiéramos nacido en estos países o en alguno de los países
europeos desarrollados, nuestra esperanza de vida se extendería en la medida
previsible tras erradicar el cáncer.
¿Por qué el beneficio es tan escaso? La respuesta es el principio de Pareto. La
mayoría de las muertes por cáncer se producen por unas cuantas enfermedades
comunes y estas se dan casi exclusivamente entre las personas mayores. Los cánceres
raros reciben una fracción pequeña de los fondos de los NIH, pero afectan de manera
desproporcionada a los niños.

37
2.2. El declive reciente en los progresos contra
las enfermedades comunes
«A pesar de las grandes inversiones públicas en los estudios sobre la asociación
entre las enfermedades menos comunes y el genoma, hasta la fecha son muy
pocos los descubrimientos génicos que tienen aplicación en la medicina clínica o
en la salud pública.»
Idris Guessous, Marta Gwinn y Muin J. Khoury, 2009 [11]

Nos gusta pensar que vivimos en una era de rápidos avances científicos, cuya
velocidad supera a la de cualquier otra época de la historia de la humanidad. Esto es
absurdo. En la medicina, los progresos sucedidos a lo largo de 50 años entre 1913 y
1963 desbordaron ampliamente los ocurridos entre 1964 y 2014. En 1921 disponíamos
ya de insulina. A lo largo de los cuatro decenios siguientes se desarrollaron
antibióticos eficaces contra una enorme variedad de enfermedades infecciosas, entre
otras la tuberculosis. Los ingenieros civiles evitaron multitud de enfermedades
comunes con el abastecimiento de agua limpia y la mejora en el tratamiento de los
residuos. Son incontables las vidas salvadas gracias a los métodos seguros de
conservación de los alimentos, en latas, en el frigorífico o en el congelador. En 1941,
Papanicolaou introdujo la técnica de extensión para cribar las lesiones precancerosas
del cuello uterino, con lo que la tasa de mortalidad por el cáncer de cuello uterino, una
de las principales causas de muerte por cáncer de las mujeres, disminuyó el 70% (v.
términos del glosario, Estado precanceroso, Lesión precancerosa). En 1947,
contábamos con pruebas epidemiológicas contundentes de que los cigarrillos
producían el cáncer de pulmón. La primera vacuna contra la poliomielitis apareció en
1954, año en que se inventaron también los anticonceptivos orales. A mediados de la
década de 1950 se hallaba muy extendida la técnica de la cirugía estéril, que determinó
una caída llamativa de las muertes postoperatorias y puerperales. La base molecular de
la drepanocitosis se aclaró en 1956 [12,13]. Los descubrimientos esenciales de la
química fundamental y la biología del ADN se efectuaron en la década de 1950.
Quizá los mayores progresos contra las enfermedades comunes de los últimos
decenios hayan ocurrido en la esfera de las cardiopatías. La importancia de las
estatinas para prevenir los infartos de miocardio y los ictus, las mejoras en la cirugía
cardíaca y el uso de las endoprótesis para abrir arterias estenosadas representan
historias terapéuticas trascendentes y exitosas (v. término del glosario, Ataque
cerebral). Sin embargo, pocos afirmarían que los beneficios de estas medidas
intervencionistas quedarían eclipsados por los beneficios que disfrutan las personas
que adoptan hábitos saludables de alimentación, realizan ejercicio de forma regular,
adelgazan y evitan el tabaco; estas opciones vitales tan razonables existían ya antes de
1950.
El National Cancer Institute es el instituto de investigación más amplio de los NIH y
recibe casi el 10% del presupuesto total de los NIH. Pese a los enormes esfuerzos de
generaciones de investigadores médicos, hoy la tasa de mortalidad por cáncer sigue

38
siendo prácticamente la misma que en 1970 [14]. Aunque la tasa de mortalidad por
cáncer ha disminuido desde el último decenio del siglo xx hasta la actualidad, este
descenso fue precedido de un aumento en la tasa de mortalidad por cáncer desde 1970
hasta los primeros años de la década de 1990. Este aumento a lo largo de dos décadas,
seguido de una caída en los dos decenios posteriores, obedece al aumento y declive
posterior del tabaquismo. En los países en los que se dejó de fumar antes que en EE.
UU., las tasas de mortalidad por cáncer cayeron antes. Los países donde el tabaquismo
está aumentando muestran tasas crecientes de mortalidad por cáncer. El progreso
frente a cánceres frecuentes (pulmón, colon, próstata, mama, páncreas y esófago) ha
sido impresionante y los períodos de supervivencia se han alargado después del
diagnóstico; sin embargo, la tasa global de mortalidad por los cánceres frecuentes
apenas ha variado.
El proyecto del genoma humano es un proyecto bioinformático inmenso, en el que
numerosos laboratorios contribuyeron a secuenciar los 3.000 millones de pares de
bases que codifican todo el genoma humano haploide (v. término del glosario,
Haploide). Este proyecto se inició en 1990, en 2000 se había elaborado un borrador del
genoma humano y en 2003 se había anunciado la existencia de un genoma casi
completo; este punto marcó el inicio de la denominada era posgenómica. Uno de los
objetivos del proyecto era averiguar las causas genéticas de las enfermedades
comunes. Es verdad que hemos aprendido mucho sobre la genética de las
enfermedades comunes, pero casi todo lo que sabemos solo sirve para señalar que la
genética de las enfermedades comunes es mucho más compleja de lo que pensábamos.
Las enfermedades comunes se asocian a centenares de variaciones génicas, y las
variaciones génicas que se han detectado solo explican una pequeña fracción de la
herencia de las enfermedades comunes [15,16]. Los primeros estudios con variantes
poligénicas para predecir el riesgo de aparición de enfermedades comunes no han
resultado valiosos desde el punto de vista clínico [15].
Si la cifra de logros científicos dependiera del número de investigadores que
trabajan, cabría esperar una aceleración de los avances y no una desaceleración. Según
la National Science Foundation, en 1970 se asignaron en EE. UU. 18.052 grados de
Doctor en Ciencias e Ingeniería. Esta cifra aumentó hasta 26.847 en 1997, es decir, la
cifra de graduados con la formación académica más alta prácticamente se duplicó [17].
Esta fuerza laboral creciente de científicos no ha conseguido que la ciencia avance más
que en épocas anteriores, en las que el número de trabajadores era menor.
Mientras que la tasa global de avances médicos se ha enlentecido en el último
medio siglo, los fondos para la investigación se han multiplicado. En 1953, según la
National Science Foundation, la inversión estadounidense total en investigación y
desarrollo llegaba a 5.160 millones de dólares, expresada en valores actuales. En 1998,
esta cifra se había elevado hasta 227.173 millones de dólares, es decir, la inversión
había crecido por un factor superior a 40 [17]. Sin embargo, los descubrimientos
científicos no se han multiplicado precisamente por 40.
El Department of Health and Human Services de EE. UU. ha publicado un
documento aleccionador titulado «Innovación o estancamiento: retos y oportunidades
de la senda crítica hacia nuevos productos médicos» [18]. Los autores señalan que
cada vez son menos los medicamentos y dispositivos médicos que llegan a la Food and
Drug Administration. Los avances relevantes en la genómica, proteómica y

39
nanotecnología no se han traducido en progresos equivalentes para tratar las
enfermedades comunes. El último cuarto del siglo xx ha sido descrito como la «era del
movimiento browniano en la atención sanitaria» [19]. Wurtman y Bettiker, en su
revisión sobre los tratamientos médicos, comentaron: «En los tres últimos decenios,
los éxitos han resultado asombrosamente escasos. Se han descubierto pocos
tratamientos eficaces frente a las enfermedades que causan más mortalidad y
morbilidad» [20].

40
2.3. ¿Por qué los investigadores médicos no han
logrado erradicar las enfermedades comunes?
«No se descubren tierras nuevas si no se pierde la vista del litoral durante mucho
tiempo.»
André Gide

Supongamos que viviéramos en una sociedad en la que cada adolescente y adulto

fumara dos o tres paquetes de cigarrillos al día. Como es natural, se dispararía la
incidencia del cáncer de pulmón, la enfermedad pulmonar crónica obstructiva, el
enfisema y otros trastornos asociados al tabaco. Aun así, no asociaríamos el tabaco
con estas enfermedades comunes si el porcentaje de fumadores en la sociedad resultara
bajo. El pilar de la investigación sobre los mecanismos causales de la enfermedad pasa
por comparar las frecuencias de una enfermedad en un grupo de personas que
comparte un rasgo concreto (p. ej., tabaquismo) frente a otro que carece de él (p. ej.,
no fumadores). Si todos fumáramos, no se dispondría de base para la comparación.
Supongamos que existieran conglomerados familiares de cáncer de pulmón (es
decir, ciertas familias corren más riesgo que otras). Se podría empezar comprobando si
las familias de alto riesgo poseen determinados conjuntos de genes que justifican la
herencia del cáncer de pulmón. Imaginemos que usted empieza a descubrir centenares
de variantes génicas que parecen separar a las familias de alto riesgo de las de riesgo
bajo. ¿Cómo comenzaría a establecer los genes que contribuyen a la patogenia del
cáncer de pulmón? Recuerde que, si las familias de alto riesgo representan una
población pequeña para el estudio, le resultaría imposible asignar una significación
estadística a sus hallazgos.
En los últimos decenios del siglo xx, los científicos confiaban en que las
enfermedades comunes, igual que las raras, obedecerían a una sola mutación genética
específica de la enfermedad. Una vez detectada esa mutación, se atacaría
selectivamente con un medicamento. Hoy, la mayoría de los investigadores confiesan
que las enfermedades comunes del ser humano son mucho más complejas de lo que
habían jamás imaginado.

2 .3.1 Regla: quizá nuestra comprensión de las enfermedades comunes a través de

estudios genéticos directos ha llegado a su límite.
Breve justificación: las enfermedades comunes de la especie humana son
complejas, y la complejidad biológica no se puede calcular, predecir o resolver, ni
siquiera con supercomputadoras.

La revisión objetiva de la genética de las enfermedades comunes solo proporciona

malas noticias. No hay excepción, las enfermedades comunes poseen complejidad
genética. Toda tentativa para predecir el comportamiento de una enfermedad común
basada en un conocimiento pormenorizado, pero aún incompleto, de sus atributos

41
genéticos complejos ha motivado un fracaso detrás de otro [21-23].
No nos debemos desalentar, los analistas de datos creen que, con el algoritmo
correcto y la supercomputadora adecuada, es posible predecir la complejidad de las
enfermedades comunes. Esta creencia se basa, en no poca medida, en la premisa de
que los organismos y las células se comportan casi como dispositivos no biológicos,
compuestos por múltiples piezas, dotada cada una de ellas de una función bien
definida y acomodada a las leyes conocidísimas de la física, piezas que interaccionan
generando un efecto previsible y repetible. Los médicos han aceptado esta fantasía.
Tras pedir a una muestra de médicos que ordenaran los campos en los que precisaban
una formación genética adicional, la primera opción resultó la «genética de las
enfermedades comunes» [24,25].

2.3.2 Regla: los sistemas biológicos son mucho más complejos que los sistemas no
biológicos naturales (es decir, galaxias, montañas, volcanes) y los sistemas físicos
fabricados por el hombre (p. ej., aviones de reacción, computadoras).
Breve justificación: los componentes de los sistemas biológicos, a diferencia de los
no biológicos, cumplen varias funciones, guardan relación entre sí y disponen de
sistemas reguladores. No se puede predecir cómo reaccionará un determinado
componente de un sistema biológico ante situaciones fisiológicas cambiantes.

La cruda realidad es que los sistemas biológicos nada tienen que ver con los
sistemas físicos fabricados por el hombre. Cuando un ingeniero construye una radio,
sabe que puede asignar nombres a los componentes y que estos componentes se
comportan de una forma característica. Un condensador se comportará como un
condensador, y una resistencia, como una resistencia. El ingeniero no necesita
preocuparse de que el condensador se comporte como un semiconductor o un circuito
integrado. Todo lo que constituye una certeza para un ingeniero de
radiocomunicaciones resulta falso para el biólogo [26].
En los sistemas biológicos, los componentes modifican sus funciones de acuerdo
con las circunstancias. Los investigadores del cáncer descubrieron, por ejemplo, una
proteína que desempeñaba una misión fundamental en la aparición del cáncer. Esta
proteína, p53, fue considerada, en otro momento, como el motor celular primario de
las neoplasias malignas humanas. Cuando mutaba la p53, se alteraba la regulación
celular y las células entraban en una vía escurridiza que conducía al cáncer. En los
últimos decenios, a medida que se ha obtenido más información, estos investigadores
han descubierto que la p53 es solo una de las numerosas proteínas que intervienen en
la carcinogenia y que su papel cambia según la especie, el tipo de tejido, el
microentorno celular, la dotación genética de la célula y muchos otros factores (v.
término del glosario, Carcinogenia). En una determinada circunstancia, la p53 puede
contribuir a reparar el ADN y, en otra diferente, hacer que las células detengan su ciclo
de crecimiento [26,27]. Resulta difícil predecir un suceso biológico, una vez que la vía
cambia su función primaria según el contexto celular. Se han vinculado diversas
mutaciones del gen TP53 con 11 trastornos clínicos diferentes relacionados con el
cáncer, y hay pocos motivos para creer que este gen cumple la misma misión biológica
en los 11 trastornos [28].

42
 De forma análoga, la anomalía de Pelger-Huet y la hidropesía-calcificación
ectópica-displasia esquelética apolillada (HEM) se deben a mutaciones de un gen que
codifica el receptor de lamina B. La anomalía de Pelger-Huet es una aberración
morfológica de los neutrófilos, en la cual los núcleos, habitualmente multilobulados,
se transforman en bilobulados o con forma de granos de café y la cromatina se
aglomera de manera anómala. Este trastorno se denomina anomalía, más que
enfermedad, porque, pese a las alteraciones físicas, los glóbulos blancos afectados
funcionan, al parecer, adecuadamente. La HEM es una condrodistrofia congénita
caracterizada por hidropesía fetal (es decir, acumulación de líquido en el feto) y
anomalías esqueléticas. Resultaría difícil concebir dos enfermedades tan poco
relacionadas entre sí como la anomalía de Pelger-Huet y la HEM. ¿Cómo es posible
que estas enfermedades tan dispares obedezcan a la mutación del mismo gen? Como
es lógico, el receptor de lamina B cumple dos funciones diferentes: preserva la
estructura de la cromatina y actúa como esterol-reductasa en la síntesis del colesterol
[29]. Estas dos funciones diferentes, sin relación biológica, de un mismo producto
génico explican la existencia de dos enfermedades distintas y sin parentesco biológico.
La función de un gen está influida, a veces, por las de otros, a través del fenómeno
de la epistasis (v. término del glosario, Epistasis). De la misma manera, la función de
un gen depende de la expresión temporal del gen (p. ej., el momento exacto en el
desarrollo del organismo) y de su activación secuencial (p. ej., preceder o continuar las
etapas secuenciales de múltiples vías). La actividad de una proteína cifrada por un gen
varía en función de cambios sutiles en su secuencia de aminoácidos, de su estructura
tridimensional, de modificaciones químicas, de la cantidad de proteína, de la
localización de las moléculas de la proteína dentro de la célula y del tipo de célula en
la que se expresa esa proteína. Las tentativas para predecir el efecto de variaciones de
uno o varios genes suelen resultar fútiles [30,31].
Los sistemas físicos más complejos creados por el hombre resultan irrisoriamente
simples en comparación con la genética humana. Ni las supercomputadoras más
rápidas logran desentrañar las redes de sistemas cuyos objetos individuales se
comportan de manera imprevisible e indescriptible.
Salvo contadas excepciones, las enfermedades comunes de la especie humana son el
producto de la vida moderna, es decir, se trata de enfermedades relativamente nuevas.
Las cardiopatías, la diabetes, la obesidad y la hipertensión no constituían grandes
azotes del hombre antiguo ni tampoco son frecuentes en las personas contemporáneas
que no poseen las comodidades de la vida moderna, como alimentos frescos, refugio
confortable, agua potable y tuberías para las instalaciones sanitarias. Cabe imaginar
que los conjuntos de variantes génicas que predisponen a la mayoría de las
enfermedades comunes son genes antiguos enfrentados a tareas nuevas. Parece
razonable esperar que genes aparentemente asociados a enfermedades comunes varíen
en las distintas poblaciones humanas, que residen en entornos distintos. Si esto fuera
cierto, estas variaciones harían que una misión imposible (determinar el fenotipo
clínico a partir del genotipo) se tornara aún más imposible.
Por el contrario, las enfermedades infecciosas llevan largo tiempo con nosotros. En
el capítulo 7 comprobaremos que el genoma humano ha evolucionado para hacer
frente a microorganismos infecciosos que se han desarrollado de un modo concreto y
residen dentro de nuestro propio organismo (v. término del glosario, Genoma).

43
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44
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Autosomal recessive HEM/Greenberg skeletal dysplasia is caused by 3-beta-
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receptor gene. Am J Hum Genet. 2003;72:1013–1017.
30. Chi YI. Homeodomain revisited: a lesson from disease-causing mutations.
Hum Genet. 2005;116:433–444.
31. Gerke J, Lorenz K, Ramnarine S, Cohen B. Gene environment interactions at
nucleotide resolution. PLoS Genet. 2010;6:e1001144.

45
CAPÍTULO 3

46
Seis observaciones para ponderar
durante la lectura de este libro

47
3.1. Las enfermedades raras se diferencian,
desde el punto de vista biológico, de las comunes
«El estudio de las enfermedades raras abre la puerta para implementar
instrumentos y métodos que posteriormente se utilizarán en aplicaciones más
extensas de la medicina genómica.»
Cita extraída del resumen de un taller del Institute of Medicine [1]

3.1.1. Seis observaciones que distinguen las

enfermedades comunes de las raras
1. Las enfermedades raras suelen afectar a la población joven. Las enfermedades
comunes afligen, de ordinario, a los adultos y su frecuencia aumenta con el paso de los
años.
2. Las enfermedades raras ocurren, en general, con un patrón de herencia mendeliano.
Las enfermedades más comunes se aglomeran, a veces, por familias, pero ninguna
sigue un patrón mendeliano.
3. Las enfermedades raras suelen aparecer en forma de síndromes que dañan varios
órganos o sistemas fisiológicos, a menudo de modo sorprendente; las enfermedades
más comunes no son sindrómicas (v. términos del glosario, Síndrome, Enfermedad no
sindrómica).
4. Los factores ambientales contribuyen decisivamente a la causa de las enfermedades
comunes y, en mucha menor medida, a la de las enfermedades raras hereditarias.
5. La diferencia entre las tasas de aparición de las enfermedades raras y de las
comunes es honda; a menudo, el factor roza el millar y, en ocasiones, llega al millón.
6. Existen muchas más enfermedades raras que comunes.

48
3.2. Las enfermedades comunes suelen afligir a
los adultos; las enfermedades raras afectan, a
menudo, a los niños
«Según mi conclusión, la tasa de mutación de algunas enfermedades aumenta
con la edad y con una velocidad muy superior a la lineal, lo cual hace pensar
que el mayor peligro para la salud mutacional de la población humana en estos
momentos son los hombres mayores fértiles.»
James F. Crow [2]

Sabemos que muchas enfermedades comunes se deben a una exposición prolongada a

los agentes causales. A menudo, el infarto de miocardio se produce decenios después
de transgresiones dietéticas; el cáncer y el enfisema pulmonares aparecen, con
frecuencia, varios decenios después de la exposición al humo de los cigarrillos. Los
seres humanos tienden a engordar a lo largo de la mayor parte de su vida. La obesidad
es fundamentalmente una enfermedad del adulto.
Todas las enfermedades más graves de la infancia son raras. Cabe inferir que las
enfermedades pediátricas no se generan igual que las del adulto, simplemente porque
no hay tiempo. Cuando se alumbra un recién nacido con una enfermedad pulmonar
grave, o con una anomalía anatómica, o con un tumor, se puede tener la certeza de que
dicha enfermedad pulmonar no será un enfisema, que la anomalía anatómica no
consistirá en ninguna obesidad y que el tumor diferirá, en esencia, de los cánceres
frecuentes del adulto.

3.2.1 Regla: no existe casi ninguna superposición entre los tipos de tumor que ocurren
en la infancia, todos ellos raros, y los tumores frecuentes que aparecen en etapas
posteriores de la vida.
Breve justificación: los tumores del adulto difieren de los de la infancia porque
tienen causas y patogenias diferentes.

Los tumores frecuentes del adulto se originan en tejidos expuestos a sustancias

carcinógenas exógenas a través del aire, del agua y de los alimentos (v. término del
glosario, Carcinógeno). Esta exposición a los carcinógenos que producen los cánceres
frecuentes es prolongada y se da, de forma característica, a lo largo de la vida de las
personas afectadas (p. ej., luz solar, cigarrillos y carcinógenos de los alimentos y del
agua).
Los tumores de la infancia obedecen, en su mayoría, a mutaciones hereditarias o a
errores ocurridos durante el desarrollo. Los tumores de la lactancia y de la infancia
tienden a originarse en células primitivas o en el mesodermo (la capa embrionaria
situada entre las capas epiteliales), en el tubo neural o en la cresta neural. Con escasas
excepciones, los tejidos de los que nacen los tumores en la infancia (p. ej., células

49
cerebrales, linfocitos) no son los tejidos que originan los tumores del adulto (p. ej.,
células pulmonares, células intestinales, epidermis cutánea). Las diferencias profundas
entre los tumores del adulto y del niño se deben a diversas propiedades biológicas que
se comentarán en el capítulo 8.
¿Existe alguna excepción a la norma de que las enfermedades raras ocurren en la
juventud y las comunes en las personas de mayor edad? Por supuesto, algunas
enfermedades hereditarias se desencadenan por episodios que rara vez suceden en la
infancia. Así, la vulnerabilidad ante la hipertermia maligna inducida por la anestesia
puede producirse por una mutación hereditaria de uno de varios genes, incluido el gen
del receptor de la rianodina (v. término del glosario, Maligno). Este trastorno
potencialmente mortal surge de manera idiosincrásica en clínica y cursa con una fiebre
de progresión rápida durante una operación quirúrgica. Para tratar el episodio agudo se
emplea dantroleno sódico. Las personas afectadas corren riesgo desde el momento de
su nacimiento, pero si logran evitar la anestesia en los primeros años de vida, su
trastorno no se manifestará hasta alcanzar el estado adulto. Cuando una persona sufre
hipertermia maligna inducida por anestesia, hay que asesorar a los familiares que
pueden correr el mismo riesgo.
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurológico raro con herencia
autosómica dominante, que produce discinesia y rigidez progresiva y cuyos síntomas
comienzan, por lo común, en la vida adulta, entre los 35 y los 44 años. ¿Cómo es que
una enfermedad rara hereditaria, como el Huntington, ataca a los adultos? En realidad,
la enfermedad de Huntington puede afectar a los niños. En algunos casos, se detectan
signos cognitivos preclínicos más de un decenio antes de que aparezcan los síntomas
neurológicos.
La edad a la que cualquier enfermedad se manifiesta en clínica depende de su
patogenia, es decir, los sucesos celulares que ocurran como consecuencia de la causa
subyacente, por ejemplo una mutación génica, y que den lugar al estado patológico. La
patogenia puede ser corta (p. ej., parada respiratoria celular segundos después de la
ingestión de cianuro) o larga (p. ej., mesotelioma que aparece cuatro decenios después
de la exposición al amianto). En el caso de la enfermedad de Huntington, la mutación
del gen Htt pone en marcha una serie de acontecimientos que determinan, con el paso
del tiempo, la muerte de las neuronas, sobre todo de las situadas en el núcleo caudado,
el putamen y la sustancia negra. Entender la patogenia de la enfermedad de
Huntington ha supuesto uno de los mayores retos de la medicina; la investigación de
esta enfermedad ha aportado enormes descubrimientos a la genética y a la biología
celular (v. término del glosario, Anticipación). La lección aprendida es que el fenotipo
de las enfermedades raras hereditarias se manifiesta, a veces, en la vida adulta, si bien
el proceso comienza desde la concepción.
Tan acusada es la diferencia etaria entre las enfermedades comunes y las raras que,
cuando surge una enfermedad común en una persona muy joven, es necesario
investigar un origen genético raro. Así, si una muchacha de 15 años sufre un infarto de
miocardio, es necesario investigar una dislipidemia o un trastorno de la coagulación
hereditarios. A veces, una enfermedad común de una persona joven pone en marcha la
búsqueda de una toxina o de otro peligro ambiental (p. ej., un jugador adolescente de
baloncesto que masque tabaco y sufra cáncer bucal; la exposición a la radiación de un
niño con cáncer tiroideo).

50
 El médico no debe olvidar nunca que los diagnósticos que encajan mal con la edad
de un paciente pueden conducir al error. Un anatomopatólogo deberá extremar, por
ejemplo, la cautela antes de considerar maligna una lesión melanocítica vulvar de una
adolescente. La mayoría de los melanomas malignos se dan en regiones expuestas al
sol y en personas de edad intermedia o avanzada. Hay pocos motivos para encontrar
un melanoma maligno en la vulva de una adolescente. Cuando esto ocurre, hay que
pensar en un tipo raro de nevo benigno (es decir, lunar) en la vulva de una mujer
joven; estas lesiones simulan el aspecto del melanoma maligno [3]. Ni que decir tiene
que el diagnóstico equivocado del melanoma maligno de la vulva puede acarrear
consecuencias terribles para una muchacha joven.

51
3.3. Las enfermedades raras suelen portar un
patrón hereditario mendeliano. Las
enfermedades comunes no siguen un patrón
mendeliano
«La mayoría [de las enfermedades raras] obedece a una disfunción de una sola
vía como consecuencia de un gen defectuoso. Por eso, el conocimiento del
impacto de un defecto único puede arrojar luz sobre las vías más complejas que
llevan a las enfermedades comunes, de ordinario multifactoriales.»
Segolene Ayme y Virginie Hivert, 2011 [4]

En 1865, Mendel publicó sus leyes de la herencia, que se despreciaron en todo el

mundo hasta cerca de 1900. En 1915, Thomas Hunt Morgan integró las leyes de
Mendel dentro de la doctrina entonces conocida sobre la función de los cromosomas
como portadores del material genético. En la década de 1950, cuando se descubrió que
el ADN era la molécula portadora de la información genética, se incorporó el concepto
de la genética mendeliana a la biología molecular (v. término del glosario, Herencia
mendeliana).
Anteriormente, en 1909, casi medio siglo antes de que conociéramos que la herencia
se encontraba codificada en las moléculas del ADN, los científicos sabían que los
errores congénitos del metabolismo seguían un patrón hereditario muy parecido al
descrito por Mendel en su huerto de guisantes [5].
La herencia mendeliana abarca, en una sola frase, las enfermedades genéticas hoy
conocidas, que se heredan de uno o de los dos padres con unos patrones
característicos: autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado a los
cromosomas X o Y. En el glosario se ofrece una definición más completa (v. términos
del glosario, Herencia mendeliana, Cromosoma X, Cromosoma Y). La herencia
mendeliana es la fruta madura de la genética clínica. Cuando la herencia es
mendeliana, la causa de la enfermedad es monogénica. En la sección 9.2
comprobaremos que las enfermedades monogénicas, las más simples entre las
enfermedades genéticas, entrañan una complejidad que Mendel jamás hubiera
imaginado (v. término del glosario, Enfermedad monogénica).
La herencia no mendeliana es un asunto nebuloso (v. término del glosario, Herencia
no mendeliana). Cada vez que se define un concepto biológico por lo que no es (es
decir, no mendeliano), en lugar de por lo que es, cabe esperar cierto grado de
confusión e ignorancia. Basta decir que una enfermedad sigue un patrón no
mendeliano si, al indagar en la frecuencia de la enfermedad entre los ancestros, no se
obtienen las razones hereditarias simples que habría predicho Mendel en la
descendencia. En general, las enfermedades con una herencia no mendeliana se
aglomeran por familias, pero resulta imposible predecir qué miembro de la
descendencia se verá afectado.

52
 En próximos capítulos veremos que el patrón hereditario no mendeliano se puede
justificar por diversos procesos biológicos, por más que la herencia poligénica
desempeñe una misión en la mayoría de las enfermedades comunes evaluadas. Por
ahora, nos concentraremos en los patrones hereditarios de las enfermedades
poligénicas.
Una enfermedad poligénica obedece a variaciones de numerosos genes que actúan
conjuntamente causando una enfermedad o aumentando la vulnerabilidad frente a esta.
Imaginemos que una enfermedad común está causada por un conjunto de 10 genes
variantes que, sumados, confieren sensibilidad frente a una toxina ambiental. ¿Cómo
podría predecir usted qué miembro de la descendencia se verá afectado? Si la
variación génica fuera rara, cada variante podría tener una probabilidad tan alta como
el 50% de aparecer en el ADN de la descendencia; sin embargo, son 10 los genes
implicados y la probabilidad de que todos se transmitan a la descendencia es pequeña.
Si la variante resultara común dentro de la población, las posibilidades de su herencia
aumentarían y deberíamos tener en cuenta la homocigosis (es decir, el gen situado en
los dos cromosomas de uno de los progenitores es un gen variante), así como la
probabilidad de que el otro progenitor porte la variación génica (v. términos del
glosario, Homocigosis, Disomía uniparental). Si se precisara una de las 10 variantes
génicas para causar la enfermedad, mientras que el efecto de los otros nueve genes
fuera menor, los cálculos cambiarían. Si existieran variantes génicas alternativas que
pudieran reemplazar, suplir o modificar algunas de las 10 variantes génicas originales,
los cálculos volverían de nuevo a variar. De hecho, la herencia de las enfermedades
poligénicas desafía cualquier predicción; resulta excesivamente compleja.
¿Cuántos genes se necesitan para obtener un patrón hereditario no mendeliano?
Basta con dos. Bruning et al. elaboraron un modelo digénico de diabetes de tipo 2 de
los ratones (v. término del glosario, Enfermedad digénica). Como cualquier
enfermedad común humana, la diabetes apareció en la descendencia en función de la
edad, y el patrón hereditario no resultó mendeliano [6].
La enfermedad rara conocida como síndrome de Bardet-Biedl se caracteriza por
obesidad en la lactancia, distrofia de la retina, polidactilia y anomalía de varios
órganos. En la mayoría de las ocasiones, este síndrome es una enfermedad
monogénica rara con un patrón hereditario autosómico recesivo. En un pequeño
porcentaje de casos, el síndrome de Bardet-Biedl es poligénico y no exhibe el patrón
mendeliano habitual. Estos casos excepcionales obedecen a tres mutaciones que
ocurren en dos de los loci asociados al síndrome [7].
En un experimento perfectamente controlado, con un sistema de una célula de
levadura simple, Gerke et al. intentaron predecir el resultado de un conjunto de cuatro
variantes génicas que modificaban el fenotipo específico de la levadura, en este caso,
la eficiencia en la esporulación [8]. Como era de esperar, el genotipo no pudo predecir
el fenotipo; los cuatro genes convirtieron el sistema en una estructura demasiado
compleja para predeterminar la eficiencia de la descendencia en la esporulación (v.
término del glosario, Heterogeneidad fenotípica).

3.3.1 Regla: ninguna enfermedad común es monogénica.

Breve justificación: en los últimos decenios, los investigadores médicos han

53
descubierto miles de enfermedades raras, cada una con una causa monogénica. Sin
embargo, los investigadores no han hallado ni siquiera una sola instancia en la que
una causa monogénica explicara todos los casos de una enfermedad común.

Todo buen científico sabe que la ausencia de un hallazgo positivo jamás constituye
una prueba de un hallazgo negativo. Sin embargo, existe una tradición arraigada e
ininterrumpida de búsqueda, y fracaso en la misma, de una causa monogénica para
cualquier enfermedad común. La experiencia acumulada hace pensar que las
enfermedades comunes de relevancia clínica son todas poligénicas.
Las personas quisquillosas podrían argüir que la carencia de la glucosa-6- fosfato
deshidrogenasa (G6PD) representa una excepción a la norma: una enfermedad común
con una causa monogénica. Se afecta un gen, y el número de personas con esta
carencia es grande, cerca de 400 millones en todo el mundo. La mayoría de las
personas con carencia de G6PD están totalmente asintomáticas y, según algunos, esta
carencia no llega a producir enfermedad, sino que se comporta más como un rasgo.
Ciertas personas con esta carencia experimentan hemólisis después de ingerir ciertos
medicamentos, alimentos o productos químicos (p. ej., primaquina, sulfamidas, habas,
azul de metileno, naftaleno nalidíxico, ácido acetilsalicílico). Otras con idéntica
carencia no se ven afectadas por estas mismas sustancias. ¿Por qué la naturaleza
preserva este rasgo potencialmente nocivo? Cuando uno posee el rasgo G6PD, se halla
protegido frente al Plasmodium falciparum, el parásito que causa la forma más grave
de paludismo humano. Este rasgo se da más en las regiones geográficas donde la
malaria es o ha sido endémica. Este tema se vuelve a tratar en la sección 11.1.

54
3.4. Las enfermedades raras ocurren, a menudo,
en forma de síndromes que dañan varios
órganos o sistemas fisiológicos, con frecuencia de
modo sorprendente. Las enfermedades comunes
no suelen ser sindrómicas (v. sección 10.1)
«Desde muy pequeño aprendí la diferencia entre conocer el nombre de algo y
conocer algo.»
Richard Feynman

Imagínese esta situación. Un fabricante de vehículos solicita cierta cantidad de acero

para su uso en la producción de sus automóviles. Al preparar el acero en la acerería se
cometió un error raro y se agregó una cantidad equivocada de carbono a la mezcla
fundida. En consecuencia, todo el acero empleado en la fabricación de 20 automóviles
es de mala calidad. Los vehículos que salieron de la línea de ensamblado tenían el
mismo aspecto que los demás pero, en cuanto surcaron la carretera, empezaron a
averiarse diversas piezas como el motor, los amortiguadores, las uniones de los ejes y
el chasis, que son los primeros en estropearse. En este ejemplo, la carencia hereditaria
(acero malo) se expresa en todas partes, pero produce enfermedades de tipo
sindrómico (es decir, hace que funcionen mal diversos sistemas o piezas del vehículo,
pero no otros).
Los 20 automóviles sufren un síndrome raro producido por un defecto específico de
un material de construcción básico. El defecto se comprobó cuando el ingeniero de
materiales examinó el acero de los vehículos afectados con un microscopio
especializado. El acero de los coches no afectados se produjo el mismo día, en la
misma línea de ensamblado y tenía un aspecto normal.
Cuando se introduce un error en la fábrica de un sistema (p. ej., automóvil) o en un
organismo (p. ej., humano), es probable que afecte a varias piezas o sistemas y que los
efectos se manifiesten pronto. Muchas enfermedades raras son causadas por un defecto
genético único que afecta a cada una de las células del organismo y produce una
diversidad de estructuras que funcionan mal en la vida del organismo (es decir, un
síndrome).
Resulta fácil comprobar por qué las enfermedades raras causadas por errores
monogénicos determinan trastornos sindrómicos. Es mucho más difícil entender por
qué algunas enfermedades monogénicas no son sindrómicas (es decir, producen la
enfermedad de un solo órgano).

3 .4.1 Regla: cuando una enfermedad rara no es sindrómica, debe concurrir alguna
combinación concreta de factores.
Breve justificación: los factores adicionales, más allá del defecto genético único

55
que subyace a la enfermedad rara, delimitan la expresión de la enfermedad a un
órgano específico.

Con un ejemplo trataré de aclarar cómo los factores adicionales, impuestos a un

defecto genético, originan enfermedades raras no sindrómicas. La xerodermia
pigmentaria, que se describe en la sección 4.3, es un trastorno hereditario monogénico;
las personas afectadas no reparan con eficiencia el daño del ADN inducido por la luz
ultravioleta (UV). Como esta luz ultravioleta penetra en la piel, pero no más allá, el
fenotipo clínico de la xerodermia pigmentaria se limita, en esencia, a la piel y a la
córnea. La persona afectada experimentará, de forma característica, varios cánceres de
piel a una edad temprana, a menos que evite de forma rigurosa la luz solar. El defecto
en la reparación del ADN está presente en cada órgano corporal. Sin embargo, la
enfermedad no es sindrómica y se restringe a los tejidos cubiertos por una epidermis
escamosa. La enfermedad no resulta sindrómica porque su expresión está
condicionada por la exposición a la luz ultravioleta.

3.4.2 Regla: los trastornos monogénicos tienden a ser sindrómicos; los trastornos
poligénicos/multifactoriales no tienden a ser sindrómicos.
Breve justificación: los trastornos monogénicos están causados por una alteración
génica presente en cada una de las células del organismo; por tanto, cualquier tejido
puede sufrir una anomalía funcional o anatómica por culpa de la alteración génica.
Los trastornos poligénicos se deben a una combinación de variantes génicas que se
dan en la población humana normal (es decir, los genes variantes no son defectuosos).
La expresión de la enfermedad sigue a un conjunto de acontecimientos e influencias
ambientales que concurren en el tiempo. La probabilidad de que estos aparezcan en
muchos tejidos diferentes es remota, de ahí que la mayoría de las enfermedades
poligénicas no resulten sindrómicas.

Las enfermedades comunes poseen una gran especificidad (porque están causadas
por la acumulación de daños y acontecimientos adversos que culminan en la
descomposición de una parte o de un sistema). Volviendo a la analogía del vehículo,
sabemos que los coches viejos suelen acumular daño en las piezas más desgastadas o
con mayor exposición o con menor mantenimiento.

3 .4.3 Regla: los trastornos eponímicos (es decir, enfermedades con el nombre de una
persona) suelen ser sindrómicos.
Breve justificación: a veces resulta arduo nombrar una enfermedad sindrómica
enumerando los distintos órganos y anomalías que componen el síndrome. Es mucho
más fácil aplicar el nombre de una persona a la enfermedad y rematar así la faena.

Es más fácil recordar, por ejemplo, el síndrome de Adams-Oliver que la suma de la

aplasia cutánea congénita más los defectos transversales terminales de las
extremidades, con posible cardiopatía congénita y quistes frontonasales. Cuando no
acude ningún epónimo a la mente, el síndrome adopta entonces el nombre de un

56
acrónimo. Así, el síndrome LEOPARD es un acrónimo inglés formado con cada una
de las primeras letras de los elementos clínicos del síndrome: Lentigo, alteraciones de
la conducción Electrocardiográfica, hipertelorismo Ocular, estenosis Pulmonar,
genitales Anómalos, Retraso del crecimiento, sordera (del inglés, Deafness).
Curiosamente, el patrón moteado de la piel causado por los lentigos remeda la piel de
un leopardo. En este caso, el acrónimo constituye, además, un descriptor del
componente visual más llamativo del síndrome.

3 .4.4 Regla: un alto porcentaje de enfermedades producidas por los reguladores de la

transcripción es sindrómico.
Breve justificación: los reguladores de la transcripción cumplen múltiples
funciones, que afectan a numerosos genes y pueden ocasionar cambios en más de un
órgano en más de un momento del desarrollo [9,10].

En términos simplistas, una neurona se diferencia de una célula de revestimiento

intestinal en que la primera tiene cantidades elevadas de las proteínas normalmente
presentes en una neurona y bajas de aquellas que normalmente se alojan en las células
de revestimiento intestinal (v. término del glosario, Diferenciación). Lo contrario
resultaría cierto para las células epiteliales que tapizan el tubo digestivo (v. término del
glosario, Célula epitelial). Los factores de transcripción, a través de la regulación de la
expresión génica y conjuntamente con otros procesos reguladores, crean células
cerebrales, células renales, células hepáticas y centenares de células diferentes que
pueblan los tejidos de nuestro organismo (v. términos del glosario, Regulación génica,
Factor de transcripción, Tipo celular). Dada la destacada importancia de los factores de
transcripción en el desarrollo, las enfermedades hereditarias causadas por mutaciones
de los factores de transcripción tienden a producir síndromes caracterizados por
anomalías del desarrollo de varios tejidos. Así, la mutación del factor de transcripción
TBX5 produce el síndrome de Holt-Oram, caracterizado por anomalías del pulgar y
comunicación interauricular y, en algunas ocasiones, comunicación interventricular y
focomelia. La mutación del factor de transcripción WT1 causa el síndrome WAGR,
caracterizado por tumor de Wilms, aniridia, alteraciones urogenitales y retraso mental
[11].

3.4.5 Regla: las enfermedades comunes se pueden conceptualizar de muchas maneras

diferentes y todas ellas son objetivamente correctas.
Breve justificación: como muchas enfermedades y factores producen una
enfermedad común, es imposible excluir un solo mecanismo como causa válida.

Recordemos la analogía del automóvil. Imagínese que usted ha sido dueño de ese
vehículo durante una década. Una mañana, trata de ajustar el espejo retrovisor y, al
momento, descubre que se ha roto todo el ensamblaje del espejo y ha caído sobre el
cuadro de mandos. Usted revisa mentalmente algunas de las posibles causas de su
apuro actual. Es posible que usted, por torpeza, haya roto el espejo o la montura al
intentar ajustarlo. Es posible que la montura se haya roto por un desgaste prolongado;

57
tantos ajustes matutinos han aflojado o roto las piezas. El espejo y la montura quizá
tengan un diseño defectuoso. Si el espejo se hubiera construido correctamente,
entonces los ajustes no habrían aflojado la montura. El espejo y la montura se podrían
haber construido con un material de mala calidad, es decir, demasiado plástico y poco
metal. Quizás el espejo llegó dañado de fábrica por un desliz mecánico. El error
humano en la fábrica pudo contribuir al problema. ¿Es posible que el inspector de
garantía de calidad hubiera pasado por alto esta imperfección cualitativa?
El ejemplo del espejo retrovisor roto pone de manifiesto que es casi imposible
asignar una sola causa a un fallo frecuente que ocurre tras un período prolongado de
uso normal. Esta norma se aplica incluso cuando la avería es muy sencilla (es decir,
espejo retrovisor roto). Los fallos frecuentes son frecuentes, precisamente, porque hay
muchos factores diferentes que contribuyen a ellos. En el ejemplo del espejo retrovisor
roto, es posible que valieran todas o ninguna de las causas enumeradas. Es posible que
el espejo se hubiera caído y se hubiera aflojado antes de caer, tuviera un mal diseño,
mostrara piezas defectuosas, etc.
Considérese el cáncer de pulmón, una enfermedad demasiado frecuente, producida
por el tabaquismo o la adicción al tabaco, o la contaminación atmosférica, o genes que
transmiten un mayor riesgo, o cofactores desconocidos, o la insuficiencia de
antioxidantes dietéticos, o un cribado insuficiente de lesiones bronquiales
precancerosas o cualquier otra cosa. Las enfermedades comunes se pueden
conceptualizar de muchos modos distintos.

3 .4.6 Regla: las enfermedades comunes poseen múltiples causas y, por esta razón, son
comunes. Las enfermedades raras tienen un número reducido de causas y, por eso, son
raras.
Breve justificación: las enfermedades comunes pueden obedecer a múltiples
causas. Es imposible pensar que todas estas causas activarán las mismas vías, con la
misma secuencia y en el mismo marco de tiempo en cada caso. Es mucho más
probable que la variedad de vías desemboque, finalmente, en una colección de estados
patológicos que comparten un fenotipo similar. En el caso de las enfermedades raras,
muchas de ellas producidas por una mutación específica de un gen específico, las vías
siguen el mismo curso, a lo largo de un esquema temporal parecido, y producen
desenlaces fenotípicos muy similares en una población etaria restringida (p. ej., niños
pequeños).

Imagínese ahora que una mañana, sentado en su vehículo, mientras mira al espejo
retrovisor, nota que la superficie del espejo adquiere un tinte verde esmeralda. Todo lo
demás está tal y como usted esperaba, ¡pero el espejo tiene un color distinto! Esto es
un suceso raro. En ese momento, usted no sabe por qué el espejo se ha vuelto verde,
pero está seguro de que existe una explicación sencilla. Una enfermedad rara, como un
suceso raro, resulta conceptualmente simple y posee, a menudo, una única causa
específica.

58
3.5. Los factores ambientales desempeñan una
misión cardinal en la causa de las enfermedades
comunes y, en menor medida, en la de las
enfermedades raras hereditarias
«Aparte de ofrecer métodos nuevos para la detección de portadores, el
diagnóstico prenatal y el tratamiento de las enfermedades monogénicas, estos
avances [conocimiento de la patología molecular básica de los trastornos
monogénicos] prometen información relevante sobre la fisiopatología de muchas
enfermedades poligénicas comunes.»
Sir David Weatherall [12]

Diversas observaciones nos llevan a inferir que las enfermedades comunes se deben,
en gran parte, a influencias ambientales. En primer lugar, las enfermedades comunes
(p. ej., cáncer, infarto de miocardio, ictus, obesidad, diabetes, hipertensión) se dan,
sobre todo, en los adultos. Las enfermedades con una causa genética pura suelen
manifestarse en los jóvenes. La aparición de enfermedades comunes en personas de
mayor edad indica que estos males se deben a los efectos acumulados de las
influencias externas y no a errores genéticos de nacimiento. En segundo lugar, la
mayoría de las enfermedades comunes están vinculadas, de forma concluyente, con
factores ambientales (p. ej., tabaquismo y cáncer de pulmón, abuso de alcohol y
cirrosis, exposición al sol y cánceres de la piel, consumo excesivo de sal e
hipertensión, consumo de agua insalubre y enfermedades diarreicas, obesidad y
cardiopatías). Por último, si las enfermedades comunes tuvieran una causa genética
pura, cabría esperar una selección natural y el descenso gradual de las poblaciones que
portan ese gen. Así pues, a lo largo del tiempo, los genes causantes de la enfermedad
se tornarían en variantes raras y las enfermedades comunes acabarían reduciéndose (v.
término del glosario, Selección natural). Hay muy poca evidencia de que las
enfermedades comunes del ser humano estén disminuyendo.
Por el contrario, supongamos que el ambiente surte poco o ningún efecto sobre las
enfermedades comunes. En tal caso, cabría esperar que las influencias genéticas
representaran el factor principal o exclusivo que determinaría si una persona padece
una enfermedad común. Si bien las enfermedades más comunes del ser humano
muestran una herencia significativa, su aportación suele ser discreta. Existe mucha
discordancia, cuando se analizan las enfermedades comunes del adulto, entre los
familiares más cercanos, incluso los gemelos monocigóticos [13,14]. Se considera que
la esquizofrenia es una enfermedad con un fuerte componente genético. Aun así, casi
la mitad de las parejas de gemelos monocigóticos muestran discordancia frente a la
esquizofrenia.
La concordancia genética alta para la enfermedad es, prácticamente sin excepción,
un distintivo de las enfermedades monogénicas simples. Cuanto más compleja y

59
frecuente se vuelve una enfermedad, menor es su concordancia genética. Cuanto
menor es la concordancia genética, más de cerca hay que analizar las causas
ambientales. Tan acusada resulta la influencia genética en las enfermedades raras
monogénicas que, cuando aumenta la frecuencia de una enfermedad rara dentro
de una población de personas no relacionadas entre sí, hay que buscar
necesariamente una enfermedad con fenocopias. La enfermedad con fenocopias da
fenotipos clínicos producidos por uno o más factores ambientales que simulan un
trastorno genético. A menudo, estas fenocopias se deben a una toxina que afecta a la
misma vía biológica originaria del fenotipo clínico en la enfermedad genética. Las
enfermedades con fenocopia se comentan en la sección 9.5.
El lector sagaz quizás entienda que la dicotomía entre gen y ambiente no
proporciona una explicación suficiente de la naturaleza de las enfermedades comunes,
que dependen del envejecimiento. Si se admite que las influencias ambientales se
refuerzan de manera acumulativa durante largos períodos de tiempo, para acabar
produciendo trastornos frecuentes y, a menudo, crónicos en épocas posteriores de la
vida, debe inferirse que las células corporales transmiten ese daño acumulativo a las
generaciones sucesivas de células hasta que finalmente surge la enfermedad. ¿Cómo
puede transmitirse el daño producido por los agentes ambientales a las generaciones
sucesivas de células sin la participación de los genes? La respuesta, en algunos casos,
reside en el epigenoma, pero nos estamos adelantando (v. término del glosario,
Epigenoma). Este tema se comentará con detalle en la sección 10.2.

60
3.6. La diferencia entre las tasas de aparición de
las enfermedades raras, en comparación con las
comunes, es profunda; a menudo, el factor es de
un millar
«Si no lo hubiera creído, jamás lo habría visto.»
Anónimo

Quizá se pregunte si existe algún factor biológico que mantenga reducida la incidencia
de las enfermedades monogénicas y elevada la de las enfermedades poligénicas. La
selección darwiniana mantiene baja la incidencia de las enfermedades monogénicas
más graves; es menos fácil que una persona con una enfermedad pediátrica grave
procree y transmita sus genes patógenos a otros.
En el caso de las enfermedades poligénicas, no existe un proceso natural de
selección que cribe los genes de la enfermedad de entre la población general. Si una
enfermedad ocurre al final de la vida adulta, como suele suceder en las enfermedades
poligénicas, no se aplica ninguna selección darwiniana; las personas afectadas tendrán
la oportunidad de procrear. No obstante, más importante todavía es que la selección
darwiniana no logra operar con eficiencia sobre un conjunto de genes de enfermedad
poligénica. Si los genes variantes que producen una enfermedad poligénica son
polimorfismos frecuentes (es decir, variantes génicas naturales observadas en las
poblaciones), es posible que dichas variantes cumplan un propósito útil,
conjuntamente con otros genes, para algún subgrupo de células o en una serie
determinada de condiciones. Así, un gen que infrarregule el número de mitocondrias
contenidas en las células podría resultar útil en condiciones de anoxia, situación en la
que la respiración mitocondrial de oxígeno disminuye, o para la diferenciación de los
eritrocitos, en el momento en el que desaparecen de forma normal las mitocondrias. Si
se eliminara, de algún modo, ese gen, su ausencia reduciría la vulnerabilidad frente a
una enfermedad concreta y, al mismo tiempo, introduciría un nuevo defecto celular.
Cuando se analiza una enfermedad poligénica, la selección de genes variantes puede
arrastrar consecuencias adversas. A medida que aumenta el número de genes
implicados en la enfermedad poligénica, el efecto global de la selección de genes
variantes concretos se torna imprevisible y caótico.

3.6.1 Regla: cada enfermedad común fue, en algún momento, una enfermedad rara.
Breve justificación: cada epidemia empieza por un solo caso. Las enfermedades
comunes equivalen a una epidemia que se asienta para quedarse.

Existe una inmunodeficiencia hereditaria del ganado vacuno producida por una
carencia del factor de adhesión leucocitaria. El ganado afectado presenta homocigosis
para un alelo del gen que cifra el reemplazo de un único aminoácido de la proteína

61
producida (v. término del glosario, Alelo). Los heterocigotos (es decir, ganado con un
alelo mutante no emparejado) son frecuentes en EE. UU., y la tasa de portadores roza
el 10%. Cada res con un alelo mutante desciende de un toro, cuyo esperma se utilizó
para la inseminación artificial de vacas en las décadas de 1950 y 1960 [15]. Una
enfermedad, prácticamente desconocida en 1950, se convirtió en un azote frecuente de
la industria láctea en poco menos de medio siglo, todo por un efecto fundador
amplificado por la ganadería moderna (v. término del glosario, Efecto fundador).
En el último siglo hemos visto cómo muchas enfermedades humanas raras se
convertían en comunes. He aquí algunos ejemplos:
• Cardiopatías. Con la mayor oferta de alimentos grasos y dulces baratos, sumada a
los factores sociales que propician una vida sedentaria, los infartos de miocardio
han pasado de ser una colección de trastornos hereditarios raros a una de las causas
más frecuentes de muerte en las sociedades industrializadas.
• Cáncer de colon. El cáncer de colon, frecuente en EE. UU., tiene una incidencia de
40/100.000. En África y algunas regiones de Asia, el cáncer de colon es una
enfermedad rara, con una incidencia inferior a 5/100.000 [16] (v. término del
glosario, Enfermedad rara). Abundan las especulaciones al respecto, pero el tema de
la alimentación se cierne como una amenaza. La alimentación pobre en fibras y
vegetales y rica en carne, preferida por las sociedades con una alta incidencia de
esta enfermedad, contrasta con la alimentación rica en fibra y vegetales y pobre en
carne de las sociedades con una incidencia baja y proporciona una explicación
creíble, aunque no confirmada.
• Sida. A finales de 1981, un varón de Haití acudió al Jackson Memorial Hospital de
Miami con una constelación de enfermedades infecciosas, una erupción extraña y
lesiones bucales poco conocidas. Los médicos que le atendieron en ese momento
estaban desconcertados. Al final, tras revisar desesperadamente la bibliografía más
reciente, efectuaron el diagnóstico de GRIDS (síndrome de enfermedad inmunitaria
relacionada con los homosexuales). Hoy, el GRIDS, conocido ahora como sida
(síndrome de inmunodeficiencia adquirida), es un diagnóstico que establece sin
ningún tipo de duda o error un estudiante de primer año de medicina. En 1981 había
una docena de casos bien documentados en EE. UU. En 2011, fallecieron por sida
1,7 millones de personas en el mundo entero [17].
• Cáncer de pulmón. Antes de que se popularizara el consumo de cigarrillos, el
cáncer de pulmón era extraordinariamente raro. Hoy en día, el cáncer de pulmón es
la primera causa de mortalidad por cáncer en todos los países donde abunda el
tabaquismo.

3.6.2 Regla: algunas de las enfermedades comunes de ayer son hoy enfermedades
raras.
Breve justificación: la teoría fundamental que subyace a toda investigación médica
es que es posible erradicar las enfermedades que conocemos plenamente.

¿Cuál es la historia natural de la enfermedad sin intervención humana? Imaginemos

qué sucedería si la población humana fuera atacada repentinamente por un virus o una
bacteria que se propagara de manera eficiente de una persona a otra con una tasa de

62
letalidad cercana al 100%. Supongamos que, en el plazo de un mes, hubieran muerto
casi 7.000 millones de seres humanos. Imaginemos que unos pocos millares de
personas enfermas lograron recuperarse. Otros pocos miles estarían infectados, a
juzgar por los altos títulos de anticuerpos específicos contra ese patógeno, pero no
sufrieron la enfermedad. Y otros miles jamás presentaron signos aparentes de la
infección (es decir, no tienen anticuerpos contra el agente infeccioso). Usted esperaría
que el genoma de todos y cada uno de los supervivientes le aportara un relato
interesante. Los genes variantes, presentes en la población general antes de la llegada
de esa plaga, aparecieron en el momento adecuado y en la combinación adecuada para
conferir supervivencia a un subgrupo reducido de personas. Es probable que cada
persona tuviera un conjunto singular de «genes de supervivencia» y también que
existiera cierto solapamiento entre algunos de los supervivientes, sobre todo entre
aquellos con una relación familiar o étnica. Estos nuevos grupos de genes de
supervivencia a las plagas forman parte de la reserva de genes del grupo de seres
humanos que repoblarían el planeta.
El tiempo pasa. El patógeno causante de la plaga sigue en el entorno. Es posible que
viva dentro de un huésped portador (v. términos del glosario, Huésped, Huésped
intermedio, Huésped secundario). Es posible que se halle latente en las paredes de una
profunda cueva. Un día, un descendiente de uno de los supervivientes originales no
podrá oponer la resistencia de sus ancestros. Es posible que ese descendiente se
encuentre con el patógeno, sufra la forma florida de la enfermedad y muera. Esta
secuencia de acontecimientos ilustra cómo una enfermedad rara (que afecta al primer
ser humano infectado por el patógeno causante de la plaga) se torna común
(eliminando a la inmensa mayoría de la especie humana) y acaba convirtiéndose en
rara, infectando a los descendientes de los supervivientes originales que «perdieron» la
resistencia.
El lector sagaz planteará ahora una objeción. Parece como si la transición de una
enfermedad común a otra rara fuera una cuestión meramente numérica, sin que
existieran diferencias biológicas fundamentales entre una y otra. En verdad, no sucede
así. Revisaremos este mismo ejemplo en la sección 11.6 después de exponer el tema de
la variación genética dentro de una misma población y el tema de las nuevas
mutaciones dentro de una población determinada, y describiremos sus diferentes roles
en las enfermedades comunes y raras.
¿Resultan plausibles las catástrofes biológicas? En los anales de las plagas más
devastadoras, nada hay comparable a la mixomatosis. La mixomatosis es una
enfermedad mortal de los conejos causada por el virus de la mixomatosis. Esta
enfermedad se caracteriza por la rápida aparición de tumores de la piel (mixomas),
seguida de conjuntivitis grave, síntomas generales y neumonía fulminante. La muerte
ocurre, de ordinario, entre 2 y 14 días después de la infección. En 1952, un virólogo
francés inoculó a unos cuantos conejos el virus del mixoma con la intención de reducir
la población de conejos de su finca particular. El resultado fue muy superior al que
había previsto. Al cabo de 2 años, el 90% de la población de conejos de Francia había
sucumbido a la mixomatosis [18].
Los conejos europeos, introducidos en Australia en el siglo xix, se volvieron salvajes
y se multiplicaron. En 1950, la población australiana de conejos era de unos 3.000
millones. Aprovechando el virus del mixoma como solución a la sobrepoblación de

63
conejos, los australianos emprendieron un programa de inoculación de este virus. En
menos de 10 años, la población australiana de conejos se había reducido el 95% [19].
Cerca de 3.000 millones de conejos murieron, una cifra muy próxima al número de
seres humanos que poblaban el planeta a mediados de la década de 1950. Esta plaga
contra los conejos fue desatada por un comité de seres humanos que, un día, decidió
utilizar un virus letal para los conejos como arma biológica expeditiva [18].
No todos los conejos murieron. Al final, surgió una población de conejos que había
elaborado resistencia genética frente al virus de la mixomatosis [20]. La mixomatosis
constituye una enfermedad rara entre las nuevas generaciones de supervivientes.
A lo largo de la vida de muchas personas actuales, la medicina ha sido testigo de la
conversión de enfermedades comunes en raras. En los países desarrollados, la
poliomielitis, la fiebre amarilla, la tos ferina, la difteria, el sarampión y el botulismo
constituyen enfermedades raras. La caída en las tasas de enfermedad se ha debido, en
todos estos casos, a la prevención, no al tratamiento. En la década de 1950 la
protección frente a la poliomielitis, la fiebre amarilla, la tos ferina, la difteria y el
sarampión se tornó factible gracias a vacunas eficaces.
La triquinosis, producida por el parásito nematodo Trichinella spiralis, era común
en EE. UU. hasta mediados del siglo xx (v. término del glosario, Parásito). Esta
enfermedad se contagia por la carne poco cocinada o no cocinada de cerdos
infectados. Al mejorar los métodos de cocción y envasado en latas, la incidencia de la
enfermedad se redujo. Hoy, cada año se notifican cerca de una docena de casos de
triquinosis en EE. UU. La mayoría de ellos se debe a la toma de carne no cocinada de
gamo. Es probable que la mejora en las técnicas de conservación haya reducido las
tasas de botulismo. La tasa del cáncer gástrico descendió de forma llamativa a
mediados del siglo xx, probablemente por el uso generalizado de la refrigeración y
otras medidas para conservar los alimentos.
Antes de que se iniciara el tratamiento de las lesiones precancerosas del cuello
uterino, el carcinoma de esta región era la primera causa de muerte por cáncer entre las
mujeres. Hoy, el cáncer de cuello uterino sigue siendo la primera causa de muerte por
cáncer entre las mujeres de los países que no efectúan ningún tratamiento de las
lesiones precancerosas [21,22]. En los demás sitios, la mortalidad del cáncer
cervicouterino ha descendido hasta el 20% de las cifras previas gracias al cribado de
las lesiones precancerosas (es decir, tinción de Papanicolaou, introducida en la década
de 1940). En los próximos decenios cabe esperar que la incidencia de este cáncer siga
disminuyendo gracias a las vacunas contra el virus del papiloma humano.
En los países desarrollados, una serie de enfermedades infecciosas, antes frecuentes,
prácticamente han desaparecido (p. ej., cólera, paludismo), gracias, en gran medida, al
abastecimiento generalizado de agua potable, la lucha contra los mosquitos y las
modernas instalaciones sanitarias.
Parece que las medidas profilácticas han permitido la erradicación completa de una
enfermedad común. La viruela fue la primera enfermedad derrotada por la vacunación.
Ya en el año 200 a. C. en China y en el 1000 a. C. en la India, los médicos sabían que
la infección por el virus de la viruela confería inmunidad frente a una infección
posterior. A partir de esta observación, los médicos chinos e indios probablemente
fueron los primeros en elaborar una vacuna del virus atenuado para administración
nasal. Los doctores árabes crearon su propio tratamiento, consistente en la

64
transferencia del material de una ampolla de viruela infectada a otra persona
efectuando una pequeña incisión. Emmanuel Timoni (1670-1718) fue un médico que
ejerció en Constantinopla. En 1717, introdujo en Occidente el procedimiento de
vacunación árabe. En 1796, Edward Jenner (1749-1823) produjo una nueva vacuna a
partir del virus de la viruela, vacuna que, en principio, confería inmunidad cruzada
frente a la viruela. El término «vacuna» proviene de la elección del inóculo (viruela
vacuna) por Jenner. El artículo donde Jenner describe su vacuna contra la viruela fue
rechazado en 1796 por una revista revisada por pares [23]. La historia ha reivindicado
a Jenner. La viruela ha sido completamente erradicada. La última víctima conocida de
viruela fue Janet Parker [24]. En 1978, Janet Parker, una fotógrafa de 40 años
residente en Birmingham, Inglaterra, trabajaba en el piso situado encima del
laboratorio de investigación de viruela de Henry Bedson. Del laboratorio de Bedson se
escaparon partículas del virus que infectaron a la Sra. Parker [24].
El tratamiento satisfactorio de la tuberculosis, introducido en la década de 1950,
hizo que desapareciera prácticamente la enfermedad (fig. 3.1). A comienzos de la
década de 1970, los médicos predijeron la erradicación total de la tuberculosis. Por
diversas razones, la lucha médica contra la tuberculosis ha fracasado y han surgido
numerosas cepas resistentes a la medicación. La tuberculosis, una enfermedad común
en otra época, se convirtió en una enfermedad rara y hoy está a punto de tornarse otra
vez común.

65
 FIGURA 3.1 Corte transversal de una muestra macroscópica de pulmón que
evidencia la anatomía patológica de la neumonía tuberculosa.
Se advierten cavidades y burbujas en el lóbulo superior, que indican la destrucción antigua
del tejido pulmonar. Hay zonas blancas de inflamación consolidada a lo largo de la muestra.
Se observan pequeños granos redondos blancos que rodean las zonas inflamadas. Se trata de
granulomas miliares, áreas de inflamación crónica que surgen en los focos de infección
micobacteriana. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [25].)

Los trastornos mentales se ponen de moda y se pasan de moda. En la época de

66
apogeo de Freud, la histeria era una enfermedad mental común de la mujer,
caracterizada por un miedo emocional excesivo y angustia. La enfermedad estaba
ligada, de alguna manera, al útero, del que tomaba su nombre («hystera» significa
«útero» en griego). Hoy, histeria es un término coloquial no médico. Las mujeres
siguen manifestando miedo y angustia, igual que los hombres, pero los diagnósticos
reciben otros nombres, en función de la situación particular.
Hay que reconocer que algunas enfermedades, tanto comunes como raras, solo han
existido en la imaginación fértil de médicos hipocondríacos y crédulos. Los médicos
de finales del siglo xix y principios del xx atribuían el asma infantil y la muerte en la
cuna (hoy conocida como síndrome de muerte súbita del lactante) a un aumento del
tamaño de la glándula tímica; denominaron a este trastorno status thymicolymphaticus
(estado tímico-linfático). En la década de 1920, los médicos radiaban las glándulas
tímicas agrandadas de los niños como medida preventiva frente a la muerte súbita del
lactante. Se cree que cerca de 20.000 a 30.000 personas fallecieron a causa de cánceres
producidos por la radiación «terapéutica» de este y otros trastornos reales o
imaginarios [26]. Hoy sabemos que el estado timolinfático no es una enfermedad.
Algunos niños nacen con un timo más grande que otros, pero tal disparidad anatómica
no entraña ningún síndrome morboso. ¿Parece poco realista creer que algunas de las
enfermedades actuales (p. ej., autismo inducido por la vacuna y una serie de trastornos
derivados del agua fluorada) no existen en realidad, mientras que otras así llamadas
enfermedades solo existen como variantes normales de la condición humana (p. ej.,
síndrome de Asperger, elastosis solar, calvicie, déficit leve de atención)?
En el capítulo 7 veremos cómo las enfermedades han configurado el genoma
humano y explican alguna relación simbiótica entre la especie humana y las
enfermedades raras.

67
3.7. Hay muchas más enfermedades raras que
comunes
«El hombre necesita más recordatorios que instrucciones.»
Samuel Johnson

Las personas se sorprenden, por lo general, al saber que apenas existen unas docenas
de enfermedades comunes, sin duda menos de 100. El resto de las enfermedades,
alrededor de 7.000, son raras. En la sección 2.1 aprendimos que las enfermedades,
como la mayoría de las cosas que ocurren de forma natural, obedecen la regla de
Pareto. Unos cuantos elementos frecuentes dan cuenta de la inmensa mayoría de los
casos. El resto de las apariciones incide en la larga cola de la distribución de Zipf.
Resulta perverso que las enfermedades comunes sean los tipos más raros de
enfermedades debido a su reducido número.
Uno de los grandes misterios de la biología es el siguiente: «¿Por qué existen las
enfermedades comunes?». Considerando la singularidad genómica de cada individuo
que habita el planeta, y teniendo en cuenta la diversidad de exposiciones ambientales
que este experimenta a lo largo de su vida, parecería casi inevitable que cada caso de
enfermedad fuera único. ¿Por qué millones de individuos únicos sufren una
enfermedad idéntica y expresan un fenotipo clínico común?
Imaginemos por un momento que usted y todos sus colegas se han puesto como
locos a pintar. Usted tiene acceso a todos los colores de la paleta de pintura pero, en
lugar de componer un lienzo simple y organizado, golpea con furia el caballete una y
otra vez, desde todos los ángulos posibles, llenando el lienzo de líneas y garabatos sin
sentido que se entrecruzan. Al final, la pintura es un batiburrillo de color verde
grisáceo sin un patrón coherente. Usted mira todas las pinturas creadas por sus
colegas. Cada una de ellas es otro batiburrillo verde grisáceo que no se diferencia, tras
una inspección aleatoria, de su propia atrocidad.
Todas las pinturas complejas se parecen entre sí. Esto es cierto, aun cuando la
pintura se componga de trazos de longitudes no repetitivas, desplegados en cada uno
de los ángulos imaginables y con miles de intersecciones aparentemente aleatorias.
Tanto si el patrón es simple como complejo, este se puede clasificar dentro de un
conjunto relativamente pequeño [27]. Las enfermedades comunes son enfermedades
complejas, pero cuanto más complejo es el mal, menor es el número de posibles
fenotipos clínicos (v. término del glosario, Enfermedad compleja).
Si examinamos con detenimiento una zona de cualquiera de las diferentes pinturas,
veríamos todo tipo de diferencias; una línea verde inclinada en uno de los lienzos, una
línea roja que traza un arco ascendente en el otro. El efecto microscópico es único,
pero el macroscópico es común. Este mismo fenómeno parece ocurrir con las
enfermedades comunes. Se ha citado repetidamente el argumento de que cada
enfermedad común constituye, en realidad, una colección de enfermedades únicas que
afecta a personas que, al parecer, comparten un fenotipo clínico bastante parecido [28-
30].

68
3 .7.1 Regla: en las enfermedades comunes, las diferentes vías conducen a un conjunto
restringido de fenotipos clínicos. En las enfermedades raras, las mutaciones de un
solo gen activan una vía específica que produce un fenotipo característico.
Breve justificación: las enfermedades comunes obedecen a múltiples causas. Es
imposible creer que todas las enfermedades activan las mismas vías, con la misma
secuencia y el mismo esquema temporal en cada caso. Resulta mucho más probable
que la diversidad de vías acabe desembocando en un fenotipo similar. En el caso de
las enfermedades raras, muchas de ellas producidas por una mutación específica de un
gen específico, las vías siguen el mismo curso durante un período similar y producen
desenlaces fenotípicos muy parecidos en una población de una franja de edad
determinada (p. ej., niños pequeños).

La función de las vías en la aparición de los fenotipos clínicos de las enfermedades

raras y comunes se expondrá en la sección 10.4.

69
Bibliografía
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30. Wade N. Many rare mutations may underpin diseases. The New York Times,
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71
PA RT E I I
Lecciones raras para las enfermedades
comunes

Capítulo 4: Envejecimiento
Capítulo 5: Enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos
Capítulo 6: Enfermedades infecciosas e inmunodeficiencias
Capítulo 7: Enfermedades de la inmunidad
Capítulo 8: Cáncer

72
CAPÍTULO 4

73
Envejecimiento

74
4.1. Patrones normales de envejecimiento
La sexta edad nos trae al viejo enflaquecido en zapatillas,

lentes en las napias y bolsa al costado;

con calzas juveniles bien guardadas, anchísimas

para tan huesudas zancas; y su gran voz varonil,

que vuelve a sonar aniñada, le pita

y silba al hablar. La escena final

de tan singular y variada historia

es la segunda niñez y el olvido total,

sin dientes, sin ojos, sin gusto, sin nada.

Jaques, en la obra de Shakespeare Como gustéis

A pesar de nuestros esfuerzos, la mayoría de ellos titánicos, entendemos muy poco del
envejecimiento.

4.1.1 Regla: no disponemos de una definición científica relevante sobre las

enfermedades del envejecimiento.
Breve justificación: no conocemos la base celular del envejecimiento, por lo que no
podemos saber si una enfermedad es, en verdad, una enfermedad del envejecimiento a
partir de su base celular. La mayoría de las así llamadas enfermedades del
envejecimiento son trastornos que hacen que los individuos parezcan personas viejas
o trastornos que se dan con más frecuencia entre las personas viejas, con relación a las
jóvenes.

Uno de los escasos puntos en los que coinciden los expertos en el campo del
envejecimiento es que el proceso de envejecimiento es complejo y no obedece a un
solo factor.

4 .1.2 Regla: el envejecimiento no está causado por un único gen.

Breve justificación: si el envejecimiento estuviera causado por un solo gen, cabría
esperar una frecuencia rara de mutaciones con pérdida de la función del gen, que
llevaría a casos de inmortalidad humana. Fuera de la ficción científica, no existe
ningún humano inmortal.

75
 La mayoría de nosotros calibra el envejecimiento examinando rasgos visibles que
siempre aparecen en las personas mayores y que no están presentes en la juventud. En
su mayor parte, estos signos tienen muy poco que ver con el proceso de
envejecimiento biológico. Las arrugas y la piel caída son ejemplos bien conocidos. Las
arrugas representan un trastorno producido por la exposición crónica a la luz
ultravioleta (UV). Con el paso del tiempo, la luz ultravioleta desnaturaliza el tejido
conjuntivo de la dermis, produciendo una lesión conocida como elastosis senil o, para
ser más precisos, elastosis solar. Casi todas las alteraciones de la piel asociadas al
envejecimiento, como las fisuras, la textura correosa y la escasa elasticidad (es decir,
la capacidad de la piel para recuperar su superficie lisa y tersa después de ser estirada
o pellizcada), son el resultado de la toxicidad crónica de la radiación ultravioleta.
La piel péndula o caída es otro cambio evidente entre las personas mayores. En
muchas de ellas se acusa, sobre todo, en los pliegues de la piel que se forman bajo el
mentón y por el cuello. La piel caída de las personas mayores se debe exclusivamente
a dos fenómenos. El primero es el crecimiento de la piel; la piel humana crece a lo
largo de la vida y se acumula en cantidad diferente según las personas, dependiendo de
su propensión genética. El otro fenómeno es la gravedad. Sin los efectos gravitatorios,
la piel crecería de manera uniforme sobre el contorno corporal. La piel péndula
aparece en las zonas con menor apoyo esquelético (p. ej., debajo del mentón, las
mamas y los brazos).
Los cambios que detectamos en la piel de las personas mayores se deben a los
efectos crónicos de la luz ultravioleta, el crecimiento de la piel a lo largo de la vida y
la gravedad, y no son rasgos esenciales del envejecimiento biológico, porque no
suceden en ausencia de estados tóxicos. ¿Hay alguna evidencia en favor de esta
afirmación? Una de las líneas de evidencia reside en las diferencias entre el daño de la
piel en las distintas razas. Las razas más pigmentadas muestran muchas menos arrugas
que las menos pigmentadas, porque se encuentran mejor protegidas de la luz
ultravioleta. No por eso las razas con menos arrugas tienen menos esperanza de vida,
es decir, el daño de la piel no guarda relación con el proceso de envejecimiento.
Aparte de esto, cualquier persona mayor puede realizar un sencillo experimento que
resolverá, sin ninguna duda, el problema. Desnúdese e inspeccione las regiones de su
cuerpo que no están expuestas a la luz y que no cuelgan de ninguna prominencia
anatómica. En algunos casos puede tratarse de la parte baja de la espalda o de la parte
superior del muslo. Casi todas estas personas se alegrarán de saber que esta región de
la piel no tiene arrugas, presenta una elasticidad juvenil (es decir, recuperará su forma
después de pellizcarla) y está relativamente plana. Aparte de cierto reblandecimiento
por el crecimiento de la piel, no existen, en verdad, grandes diferencias entre estas
regiones protegidas de la piel de las personas mayores y la de las personas jóvenes.
Ahora ya se puede vestir, si lo desea.
Si las arrugas y la piel péndula no forman parte del proceso de envejecimiento,
¿cuáles son entonces los procesos fisiológicos que lo caracterizan?
El reino animal arroja cierta luz sobre el proceso. El envejecimiento programado,
conocido también como senescencia, es un proceso fisiológico que exige la aparición
de las propiedades fenotípicas del envejecimiento. Dentro del reino animal, el salmón
del Pacífico proporciona un ejemplo riguroso de senescencia. Estos organismos gozan
de una existencia marítima durante muchos años, seguida de una breve y tumultuosa

76
natación a contracorriente en los ríos que los vieron nacer. Aquí, el salmón agotado
desova y muere. La senescencia rápida se caracteriza por un deterioro multiorgánico y
la inmunosupresión.
No existe ningún acontecimiento que precipite y augure esta transición brusca hacia
la senescencia humana. El envejecimiento se puede caracterizar, con una definición
puramente operativa, como un proceso en el que aumentan la fragilidad y la caquexia
al tiempo que disminuye la respuesta fisiológica normal a los estresores (p. ej.,
infecciones, traumatismos, frío y calor extremos y otros estímulos ambientales).
A pesar de todo el envejecimiento que ocurre en nuestro mundo, nuestro
conocimiento sobre la patogenia de la fragilidad y la caquexia es limitado [1].
Podemos indicar obviedades: la fragilidad se asocia a una disminución de la
musculatura (es decir, sarcopenia [2]), pero apenas estamos capacitados para señalar
sus causas. Es como si la fragilidad y la caquexia no formaran parte del fenotipo
clínico que define cualquier enfermedad común; son estados que aguardan
pacientemente en el trasfondo hasta acechar al final de nuestras vidas. Si por un
milagro erradicáramos todas y cada una de las enfermedades comunes del ser humano,
seguiríamos teniendo que afrontar la caquexia y la fragilidad.
Al parecer, estas observaciones sobre las personas mayores no explican ninguno de
los mecanismos celulares que subyacen al proceso normal del envejecimiento humano.
El mayor conocimiento sobre la biología del envejecimiento ha provenido de dos
fuentes: 1) el descubrimiento de organismos raros que parecen haber escapado al
envejecimiento y 2) observaciones de enfermedades raras, hereditarias, de
envejecimiento humano prematuro.

77
4.2. Envejecimiento e inmortalidad
«¡El sueño de toda célula es transformarse en dos!»
Francois Jacob

Conviene saber que el envejecimiento, seguido de la muerte, no es un rasgo constante

de los seres vivos. Algunos tienen una vida corta y otros una vida muy larga; y, por
último, hay ciertos organismos aparentemente inmortales. He aquí algunos ejemplos
de organismos de vida larga:
• Pez de roca de ojo rugoso (Sebastes aleutianus), 205 años [3].
• Mejillón de río, 210-250 años [4].
• Pino de conos erizados (bristlecone), 5.000 años.
• Álamo temblón, 80.000 años.
• Los hidrozoos Turritopsis dohrnii e Hydractinia carnea pueden alcanzar la
inmortalidad [5-7].
• Algunos platelmintos de la clase planaria parecen vivir de manera indefinida [8].
Muchas especies de árboles viven centenares e incluso miles de años. El methuselah
es un pino de conos erizados de Great Basin (Gran Cuenca) que reside en el condado
de Inyo, California, y tiene, supuestamente, unos 5.000 años, que es el límite de vida
aparentemente observado de cualquier árbol en pie.
Algunos árboles se autoclonan dentro de una arboleda y generan un grupo de
árboles con la misma identidad genética; los nuevos árboles clonados reemplazan a los
árboles moribundos. No es razonable considerar la arboleda, propiamente dicha, como
un organismo biológico único, caracterizado por un genoma y una colección estable de
células en fase de crecimiento y de muerte. Algunos organismos clonales son
prácticamente inmortales. Se cree que una arboleda de álamos temblones, que reside
en el bosque nacional de Fishlake, Utah, tiene centenares de miles de años [9].
Los granjeros de antes y de ahora han aprovechado la naturaleza autoclonante de los
árboles a través de una técnica agrícola conocida como «tala y rebrote» (coppicing).
Se talan los árboles jóvenes casi hasta el suelo y se hacen rebrotar nuevos árboles
clonales del tocón. Mediante talados repetidos, los árboles se mantienen jóvenes. Los
árboles que se talan y rebrotan de forma periódica no parecen nunca envejecer ni
morir, simplemente germinan a partir del centro. Algunos árboles se han mantenido
durante siglos mediante la tala y el rebrote.
Hay dos animales hidrozoarios, Turritopsis dohrnii e Hydractinia carnea, que no se
alejan de las plantas y que revierten su desarrollo para generar nuevos pólipos con
capacidad de crecimiento hasta el estado adulto [5]. El ciclo de pólipo a medusa (es
decir, el adulto con tentáculos que nada en libertad) y de nuevo hacia pólipo y a
medusa puede continuar, aparentemente, de forma indefinida.
¿Cuál es el secreto de estos seres de larga vida? Todos comparten la capacidad para
crecer y regenerarse sin cesar. Las plantas inmortales, de larga vida, crecen a lo largo
de toda su vida haciéndose cada vez más grandes. Los animales de vida larga, como
las tortugas, también continúan creciendo. Los hidrozoos aparentemente inmortales
revierten a un estado temprano de desarrollo y regeneran el organismo adulto. La

78
larga vida no se basa, en ninguno de estos casos, en la capacidad de las células
para persistir en forma de una colección de células sin división de vida
prolongada.
Cuando el ser humano piensa en la inmortalidad, pretende permanecer para siempre
en la forma en que está. Cada persona desearía conservar para siempre la mente y el
cuerpo que tenía a los 25 años. Deseamos vivir experiencias nuevas, pero queremos
disfrutarlas como organismos estáticos, sin envejecer. Al parecer, el concepto
operativo de inmortalidad de la naturaleza es muy distinto. La inmortalidad dentro de
la naturaleza se logra a través de la renovación celular y la creación de nuevos
organismos y especies. Cada nuevo organismo es creado por una célula aportada por el
organismo progenitor. El nacimiento humano es una iniciativa sexual que requiere un
gameto del padre y otro de la madre. En otros casos, la reproducción sexual a través de
dos organismos constituye una de tres posibles opciones, a saber: 1) partenogénesis,
proceso en el que el huevo se autofecunda; 2) reproducción hermafrodita, en la que los
gametos provenientes de los órganos sexuales masculino y femenino del mismo
organismo se fecundan entre sí, y 3) reproducción somática, en la que una célula
somática se desprende del organismo progenitor para producir un nuevo organismo o
en el que una célula somática forma un organismo nuevo como apéndice del viejo (v.
término del glosario, Somático). En estos tres casos, la naturaleza alcanza la
inmortalidad a través del renacimiento y, en ese proceso, abandona el organismo viejo.
Las personas adultas son simples cáscaras que albergan gametos. Al tratar de preservar
nuestra forma adulta, perseguimos un objetivo muy poco natural.
En la próxima sección comprobaremos que casi todo eso que denominamos
envejecimiento representa alteraciones degenerativas de células que la naturaleza ha
abandonado: células posmitóticas sin capacidad de renovación de organismos adultos.

79
4.3. Trastornos por envejecimiento prematuro
«La medicina solo puede curar las enfermedades curables, y no siempre.»
Proverbio chino

Consideramos que el envejecimiento es inevitable y que discurre con una cadencia

natural. Al igual que ocurre con otros sistemas celulares, el envejecimiento normal
puede enlentecerse, acelerarse o dañarse. De la misma manera que en todo proceso
natural, los genes cumplen una importante misión. Los progenitores longevos suelen
tener hijos longevos [10], y los gemelos monocigóticos suelen tener una concordancia
más próxima en sus esperanzas de vida que las personas no emparentadas [11].
Por supuesto, si queremos entender el envejecimiento, hemos de ampliar el estudio
y medir algo más que la simple esperanza de vida. Hay muchas enfermedades que
causan la muerte prematura de las personas, sin ninguna relación con el
envejecimiento. Una enfermedad que predisponga al cáncer, al ictus o al suicidio no
constituye una enfermedad de envejecimiento prematuro, sino tan solo una
enfermedad de muerte prematura.
Cuando se genera una lista de enfermedades raras del envejecimiento, conviene
trazar una raya entre las enfermedades que producen trastornos que suelen afectar a
personas de edad avanzada y aquellas que ocasionan un envejecimiento prematuro.
Una enfermedad que produjera alteraciones estéticas propias de la vejez (p. ej., pelo
canoso, calvicie, arrugas y piel péndula) a personas jóvenes, sin causar los procesos
constitutivos del envejecimiento (p. ej., caquexia, fragilidad y disminución de la
respuesta a los estresores), no sería una enfermedad de envejecimiento prematuro. Por
lo menos, no en esta obra. Por eso, aquí no se incluyen algunas de las enfermedades
que tradicionalmente pertenecen a los síndromes de envejecimiento prematuro (p. ej.,
cutis laxa, síndrome branquiooculofacial, síndrome de Ehlers-Danlos, epidermólisis
ampollosa simple con pigmentación moteada, síndrome de Williams-Beuren).
He aquí algunos trastornos hereditarios del envejecimiento:
• El síndrome de Bloom, como el de Werner (v. más adelante), se debe a un defecto del
gen que cifra un miembro de la familia de genes de la helicasa RecQ, enzima que
interviene decisivamente en la replicación, reparación, recombinación y
transcripción del ADN [12]. Los signos de envejecimiento prematuro consisten en
una menor inmunocompetencia y en la predisposición a la aparición de diabetes, así
como en la menopausia prematura de la mujer. La manifestación clínica más
llamativa del síndrome de Bloom es el mayor riesgo de una variada gama de
cánceres; esta predisposición al cáncer se relaciona, al parecer, directamente con la
inestabilidad del ADN vinculada con la helicasa.
• El síndrome de Cockayne se caracteriza por la incapacidad para crecer, el desarrollo
anómalo del cerebro, signos físicos de envejecimiento prematuro, fotosensibilidad y
leucodistrofia (degeneración de la sustancia blanca del cerebro). La causa genética
de esta enfermedad es la mutación del gen ERCC6 o del gen ERCC8 que codifican
una proteína de unión al ADN que contribuye a la reparación por escisión del ADN.
• La disqueratosis congénita se caracteriza por tres rasgos morfológicos: pigmentación

80
 anómala de la piel, distrofia ungueal y leucoplasia (es decir, placas blancas) de la
mucosa bucal. La manifestación clínica más dañina, en clínica, de la disqueratosis
congénita es la insuficiencia progresiva de la médula ósea, que se da en el 90% de
los casos. Esta insuficiencia medular es, al parecer, el resultado de un defecto de la
telomerasa celular y origina telómeros cortos y limitaciones en el potencial
replicativo de las células troncales de la médula ósea [13].
La clave para entender la biología de la disqueratosis congénita estriba en la
relación entre la longitud del telómero y la replicación continua de las células
madre (v. términos del glosario, Célula madre pluripotencial, Célula madre
totipotencial). Los cromosomas se crean con una larga secuencia repetitiva de
ADN de relleno en las puntas y esta secuencia se denomina telómero. Con cada
división celular, la célula animal pierde un fragmento de ADN de la punta del
cromosoma. Esto se debe a que la hebra de ADN se replica en forma de
fragmentos secuenciales y cada fragmento precisa de una plantilla de secuencia,
más allá de su extremo, para iniciar la replicación. El último fragmento de la
hebra del ADN no posee ninguna plantilla propia y no se replica. Al aportar un
relleno de ADN en las puntas de los cromosomas, la secuencia telomérica
sacrifica fragmentos propios para preservar las secuencias codificantes del
cromosoma. Como todo lo bueno acaba, el telómero se agota después de unas 50
rondas mitóticas (v. términos del glosario, Mitosis, Mitótico). En ese momento, la
célula cesa de replicarse y acaba muriendo (v. término del glosario, Telómero).
Las células que siguen renovándose a lo largo de la vida, como las células madre de
la médula ósea, las células de la epidermis y las células de los folículos pilosos,
logran restablecer sus telómeros gracias a la enzima telomerasa. Si estas células
pierden la función de los genes que codifican los componentes del complejo
telomerasa, se acorta su capacidad para dividirse a lo largo de la vida del
organismo. Las mutaciones de los genes asociados a la telomerasa son la causa de
numerosos casos de disqueratosis congénita y dan cuenta de la insuficiencia
medular progresiva asociada a este síndrome [14]. Cerca de la mitad de las
disqueratosis congénitas no están definidas en el plano molecular [15]. Se han
detectado también mutaciones del gen de la telomerasa en algunos casos de
insuficiencia medular adquirida [16]. Esto hace pensar que la carencia de
telomerasa, adquirida a través de la expansión clonal de una mutación somática
de una célula madre medular, puede originar un envejecimiento prematuro de la
médula ósea.
• Las mutaciones de uno cualquiera de, al menos, ocho genes que, de un modo u otro,
contribuyen al reconocimiento y reparación del daño del ADN justifican la anemia
de Fanconi. Las personas con anemia de Fanconi corren alto riesgo de aplasia
medular. Esta insuficiencia medular precede, a veces, a la aparición de una leucemia
mielógena aguda y de un síndrome mielodisplásico, un tipo de preleucemia (v.
términos del glosario, Síndrome mielodisplásico, Mielodisplasia). La anemia de
Fanconi no cursa con los rasgos generales del envejecimiento prematuro, como
fragilidad y caquexia. La incluimos aquí porque la aplasia medular de la anemia de
Fanconi es, aparentemente, el resultado de un envejecimiento órgano-específico de
las células madre de la médula ósea [17]. Como ocurre con las enfermedades más
características del envejecimiento prematuro, la incapacidad para la renovación

81
 continuada de las células del tejido reduce la función del órgano. La disminución
del número de células madre normales en la médula ósea abre las puertas a la
expansión clonal de las células madre anómalas preexistentes y a trastornos
hematológicos como la leucemia y el síndrome mielodisplásico.
• El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es el prototipo de enfermedad por
envejecimiento prematuro que se caracteriza por arrugas en la piel, ateroesclerosis,
insuficiencia renal, disminución de la agudeza visual, alopecia, esclerodermia (es
decir, piel tirante) y alto riesgo de infartos de miocardio e ictus a una edad
temprana. La causa de este síndrome es la producción de progerina, una forma
mutante de lamina A. La lamina A es una proteína nuclear con una misión
fundamental en el mantenimiento de la forma del núcleo y en la organización de la
síntesis de ADN y ARN. La progerina, la forma mutante de lamina A, ocasiona
alteraciones sorprendentes en la forma del núcleo, burbujas, pliegues y herniaciones
de la envoltura nuclear [18]. Además, se detectan anomalías en la estructura de la
cromatina y un mayor daño del ADN [19,20]. En principio, las personas con
progeria de Hutchinson-Gilford presentan una disfunción de células madre que
limita su capacidad para la renovación de células diferenciadas [19,21].
• El síndrome de Werner es un síndrome de progeria con síntomas menos intensos que
los asociados al síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Se caracteriza por
alteraciones esclerodérmicas de la piel (es decir, piel tirante) con calcificaciones,
cataratas, ateroesclerosis prematura, diabetes y envejecimiento facial. El síndrome
de Werner es producido por un defecto del gen WRN que cifra las helicasas RecQ
[12]. Las helicasas del ADN intervienen en la replicación, reparación,
recombinación y transcripción de este. Cuando ocurren carencias diversas en las
actividades de procesamiento del ADN, no puede extrañar que las células de las
personas con un síndrome de Werner muestren inestabilidad cromosómica y un
menor número de ciclos replicativos (es decir, el número total de veces que una
célula se puede replicar antes de tornarse posmitótica) (v. término del glosario,
Posmitótico).
• El síndrome de Wolfram 2 se caracteriza por diabetes de inicio temprano, atrofia
óptica y acortamiento de la vida. Es producido por la mutación del gen CISD2, que
codifica una proteína asociada a la membrana externa mitocondrial (v. término del
glosario, Mitocondria). Los ratones sin Cisd2 sufren una mitocondriopatía
progresiva acompañada de efectos respiratorios y la degradación mitocondrial.
Estos ratones presentan envejecimiento prematuro y muerte temprana [22].
• La xerodermia pigmentaria se describió en la sección 3.4. Las personas afectadas no
pueden reparar con eficiencia el daño del ADN inducido por la luz ultravioleta. Los
cánceres de la piel aparecen a edades tempranas en las zonas expuestas al sol. El
pilar del tratamiento es evitar la luz diurna. Las esperanzas de vida se acortan y se
ven signos de envejecimiento prematuro. La xerodermia pigmentaria suele
clasificarse dentro de las enfermedades del envejecimiento, pero la mayoría de los
cambios se limitan a la piel y obedecen meramente a un daño excesivo de la misma
y no a procesos constitucionales que aceleren el envejecimiento.
De acuerdo con la observación de ciertas enfermedades por envejecimiento
prematuro, en las que hay defectos en la reparación del ADN, se ha formulado la
hipótesis de que la longevidad de las especies animales depende de la tasa de

82
reparación del ADN específica de cada especie. Las especies con una elevada tasa de
reparación del ADN supuestamente poseen una vida larga, y aquellas con una tasa
reducida, una vida corta. A pesar de algunos datos a favor de esta hipótesis, la revisión
de estos hallazgos ha arrojado muy poca evidencia sobre las conclusiones citadas [23].
En 2009, Walker et al. notificaron el estudio de un trastorno sui generis de una
muchacha de 16 años que poseía el aspecto y los rasgos antropométricos de un bebé de
11 meses [24]. Los órganos externos e internos eran los de un lactante, incluida la
estructura cerebral. Después del desarrollo fetal y del nacimiento, no había madurado
hasta la primera infancia ni hasta la adolescencia. De alguna manera, su situación era
la opuesta a los trastornos de envejecimiento prematuro. La rareza extrema de su
estado (es decir, más raro que los trastornos monogénicos muy raros que producen
envejecimiento prematuro) hace pensar que la causa probablemente no residía en una
simple pérdida de la función de un solo gen. Este caso extraño y triste suscita muchas
preguntas sobre el desarrollo y envejecimiento humano y, al mismo tiempo, no
proporciona ninguna respuesta.
Aunque el envejecimiento sea un proceso natural, también supone una enfermedad.
Es una enfermedad verdadera, como cualquier otra, porque reduce la función de
diversos órganos; causa fragilidad y disminuye la capacidad de afrontar los estresores
fisiológicos y conduce inevitablemente a la muerte. Una enfermedad causante de
envejecimiento prematuro es aquella que produce todos los rasgos antedichos a una
edad precoz.
Cuando examinamos las enfermedades por envejecimiento prematuro,
comprobamos que los mecanismos subyacentes son múltiples: inestabilidad de la
cromatina (progeria de Hutchinson-Gilford); inestabilidad del ADN (síndrome de
Werner); acumulación de productos celulares tóxicos (taupatías y enfermedades por
priones); degeneración mitocondrial (síndrome de Wolfram); acortamiento telomérico
(disqueratosis congénita). ¿Qué es lo que tienen en común todos estos síndromes de
etiología tan diversa? La respuesta a esta pregunta constituye el tema de la sección
próxima y última de este capítulo.

83
4.4. El envejecimiento como enfermedad de las
células no renovables
«La vida es un concepto.»
Patrick Forterre [25]

Existen dos tipos de células en el organismo: las que se pueden dividir y las que no se
pueden dividir. Entender la relación entre unas y otras ayuda a comprender el proceso
fisiológico del envejecimiento; por ejemplo, qué tejidos envejecen, qué tejidos no
envejecen, y cómo los tejidos y órganos pueden verse afectados por las enfermedades
raras con envejecimiento prematuro.
Los seres humanos crecen a gran velocidad dentro del útero. Después de nacer, el
crecimiento prosigue hasta la adolescencia y luego se mitiga al entrar en la vida adulta.
En condiciones ideales, los seres humanos mantienen la misma altura y peso en la
etapa final de su vida adulta que en la inicial. Es verdad que el cuerpo alcanza una
meseta durante la vida adulta, pero sus tejidos se renuevan sin cesar. Esta renovación
vigorosa y continuada de las células se refleja sobre todo en tres tejidos: la epidermis
de la piel, las células de revestimiento mucoso del tubo digestivo y las células
hematopoyéticas (formadoras de la sangre) de la médula ósea. En cada uno de estos
tres tejidos, la renovación celular prosigue con arreglo a un principio sencillo: una
célula madre se divide para producir otra célula madre más una célula posmitótica
totalmente diferenciada que vive durante un tiempo para hacer lo que debe hacer y
luego morir. Como la célula madre se replica a sí misma, generando una nueva célula
madre en el momento de la división, el número total de células madre se mantiene más
o menos constante a lo largo de la vida adulta.
Examinemos el proceso de renovación tisular de la piel, tubo digestivo y médula
ósea. La piel está tapizada por una delgada epidermis, que se coloca encima de una
vaina de tejido conjuntivo ininterrumpido llamada dermis (figs. 4.1 y 4.2). El estrato
inferior de la epidermis, en contacto directo con la dermis subyacente, se denomina
capa basal y contiene células regeneradoras que se dividen para producir otra célula
regeneradora y una célula epidérmica incapaz de nuevas divisiones. Estas células que
no se dividen se conocen como células posmitóticas. Si se exceptúa este estrato
inferior de células regeneradoras, todo el espesor de la epidermis es posmitótico. Estas
células epidérmicas posmitóticas van llenando poco a poco su citoplasma de queratina
y se aplanan formando una barrera protectora que cubre el cuerpo. Las células
epidérmicas aplanadas son escamosas. Además de actuar como los ladrillos de una
pared, las células escamosas posmitóticas son «muertos vivientes». Su destino es subir
hasta el estrato superior de la epidermis y descamarse al entorno. El polvo doméstico
que vemos a través de un haz de luz se compone de células escamosas posmitóticas
desprendidas.

84
FIGURA 4.1 Biopsia de la piel en la que se aprecia la epidermis que recubre el tejido
fibroso de la dermis.
La epidermis es más delgada que la dermis y contiene capas de células; cada capa posee
rasgos morfológicos distintivos. La epidermis tiene un borde inferior ondulante, con papilas
conocidas como crestas epidérmicas que se proyectan hacia la dermis. (Fuente: Wikimedia
Commons, adquirida como imagen de dominio público.)

85
 FIGURA 4.2 Representación gráfica de las diversas capas de la epidermis.
La capa basal o inferior de células contiene las células regeneradoras de la epidermis, las
únicas con capacidad de división. Las células basales, cuando se dividen, producen una
célula basal y otra posmitótica. La célula posmitótica es empujada hasta la siguiente capa
celular situada por encima y continúa subiendo hacia la epidermis, impulsada por la
descendencia posmitótica consecutiva de la capa basal. En su ascenso, se aplana, se llena de
queratina y acaba perdiendo el núcleo. A partir de ese momento, es poco más que una
escama situada encima de la epidermis. Las células de la capa más superficial de la
epidermis acaban descamándose hacia la atmósfera para convertirse en motas flotantes de
polvo. La caspa habitual está compuesta por agregados de células escamosas desprendidas
del estrato córneo. (Fuente: Wikimedia Commons, adquirida como imagen de dominio público.)

De manera similar, todo el tubo digestivo está tapizado por una superficie mucosa,
que se compone principalmente de enterocitos que no se dividen. En condiciones
normales, la división se limita a las células situadas en el fondo de las criptas y
glándulas que tapizan el tubo digestivo. Los enterocitos posmitóticos acaban
desprendiéndose hacia la luz del tubo e incorporándose a la materia fecal.
Dentro de la médula ósea, una cascada de células madre genera eritrocitos,
leucocitos y plaquetas totalmente diferenciados que circulan por la sangre. Las células
que circulan en la sangre son posmitóticas. Los eritrocitos se deshacen de sus núcleos
y de sus mitocondrias, reduciéndose prácticamente a simples bolsas de hemoglobina.
Los glóbulos rojos posmitóticos circulantes persisten durante unos meses en la sangre
y luego son fagocitados por el bazo y por otros componentes del sistema
reticuloendotelial, el equivalente fisiológico a los basureros municipales. Los
eritrocitos fagocitados son sustituidos por nuevos glóbulos rojos, de modo que el

86
número total de eritrocitos circulantes se mantiene relativamente constante.
¿Por qué merece la pena saber cómo la epidermis, el tubo digestivo y la médula
ósea producen células posmitóticas a partir de una subpoblación de células en
constante renovación?

4.4.1 Regla: la epidermis, el tubo digestivo y la médula ósea no envejecen.

Breve justificación: estos tres tejidos están construidos para regenerarse sin cesar.
Los tejidos que se regeneran de forma continuada, al igual que los animales y las
plantas que lo hacen, no envejecen. No es raro hallar personas mayores sin ningún
signo histopatológico de degeneración de estos tres tejidos.

Si analizamos el tubo digestivo, la epidermis y la médula ósea de personas mayores,

comprobaremos que la capa basal de la epidermis, las células regenerativas de las
criptas y glándulas del tubo digestivo y las células hematopoyéticas progenitoras se
dividen, todas ellas, de forma normal, igual que lo hacían en la juventud. Esta es, al
parecer, una regla general de la naturaleza: los tejidos que se dividen sin cesar no
envejecen.
Por supuesto, se conocen excepciones. Los procesos morbosos que atacan a las
células renovadoras de la piel, tubo digestivo y médula ósea acarrean consecuencias
desfavorables. Así, la anemia de Fanconi (v. anteriormente) produce aplasia medular,
al parecer porque ataca a las células madre hematopoyéticas [17]. La experiencia con
los trastornos raros de los tejidos que se autorreplican, como la anemia de Fanconi y la
disqueratosis congénita, nos recuerda que todo sistema celular es susceptible de daño.
No estamos solos; los trastornos que reducen el número de células troncales de los
nematodos y ratones producen envejecimiento prematuro [26,27].

4.4.2 Regla: los organismos longevos o inmortales tienen un crecimiento celular

continuado.
Breve justificación: el envejecimiento es un proceso degenerativo que ocurre en
células que pierden su capacidad de división. Aquellos organismos que mantienen una
población de células que crecen sin cesar o que mantienen una fuente permanente de
células madre (es decir, células que se renuevan a sí mismas y que repueblan otras
células del organismo) solo pueden envejecer a través de la subpoblación sin
capacidad replicativa.

La piel, el tubo digestivo y la médula ósea son sistemas que se autorrenuevan pero
algunos tejidos del cuerpo se tornan posmitóticos en fases tempranas de la vida y así
permanecen. Entre ellos se encuentran las células cartilaginosas y los ovocitos. Otras
células, como las neuronas, las células musculares y las células del tejido conjuntivo
disponen de una limitada capacidad de división en la vida adulta. Las células
posmitóticas longevas degeneran lentamente a lo largo de la vida.

4 .4.3 Regla: desde la óptica celular, el envejecimiento es un proceso confinado a las

poblaciones celulares que no se autorrenuevan.

87
 Breve justificación: las células longevas que no se pueden renovar, como las
neuronas, las células musculares y las células cartilaginosas completamente
diferenciadas, no tienen otro destino biológico que la degeneración y la muerte.

Conforme se desgasta y desgarra una célula incapaz de dividirse o cuando se daña

una célula y no se puede reparar, acaba muriendo. Los tejidos en los que residen estas
células dañadas operarán con una menor capacidad funcional. Así, la artrosis es una
enfermedad crónica debida a episodios repetidos de roce de los cojinetes
cartilaginosos de los huesos de una articulación. La artrosis afecta, sobre todo, a las
articulaciones con carga, como rodillas y caderas. El cartílago se deshilacha y erosiona
con el paso del tiempo. Los condrocitos dañados no se dividen o se dividen con poco
ánimo para restablecer el cojinete cartilaginoso normal. Conforme avanza la erosión
del revestimiento cartilaginoso, aparece una reacción inflamatoria dentro de la
articulación. Esta reacción inflamatoria causa dolor, tumefacción y los síntomas
clínicos correspondientes.
Consideremos los ovocitos. Todos los ovocitos (óvulos) que produce una mujer
están presentes en la vida uterina y alcanzan el valor máximo próximo a los 7 millones
en el quinto mes de gestación. Una vez que se obtiene esta cifra, los ovocitos
empiezan a morir a partir de los 3 meses de vida y ya no son sustituidos. El número de
óvulos vivos disminuye hasta descender por debajo de un umbral de 1.000, lo que
dispara la menopausia [28]. En este caso, como en cualquier otro ejemplo de
envejecimiento de un tejido humano, el proceso afecta a células que no se pueden
regenerar.
La fragilidad es un hallazgo universal de la vejez. A partir de los 50 años va
disminuyendo gradualmente la masa muscular. La fragilidad asociada al
envejecimiento extremo obedece, en parte, a una sarcopenia progresiva. Las células
musculares se atrofian (es decir, su tamaño disminuye), mueren y no se renuevan. La
fragilidad ocurre porque las células musculares no están diseñadas para renovarse de
forma continua e indefinida.
En otra época se creía que las células cerebrales con las que se nace son las mismas
que con las que se muere, es decir, las células cerebrales no se dividen. Hoy se sabe
que a lo largo de la vida se regeneran (es decir, crecen nuevas neuronas). Esto podría
ser así, aunque el crecimiento nuevo proviene de células de la reserva y no de
neuronas totalmente diferenciadas. No puede ocurrir la división si una célula se vuelve
muy grande, como una neurona, y dispone de apéndices (es decir, axón y dendritas)
que se extienden hacia y desde otras células, recorriendo en ocasiones largas distancias
(incluso más de un metro en el caso de las motoneuronas que inervan los músculos del
pie). Los axones están envueltos por una red de células periaxonales (es decir,
oligodendrocitos en el sistema nervioso central y células de Schwann en el sistema
nervioso periférico). Las neuronas permanecen fijas, desde el punto de vista
anatómico, y no pueden redondearse para dividirse. Por eso, una neurona totalmente
madura tiene muy poca o ninguna posibilidad de regeneración. Así pues, muchos de
los cambios celulares que asociamos al envejecimiento ocurren en las neuronas. La
demencia que acompaña al envejecimiento se debe a la incapacidad de las neuronas
dañadas para repararse o reponerse.
Las taupatías son trastornos en los que se acumula la proteína tau dentro de las

88
neuronas. Estas proteínas tau contribuyen a estabilizar los microtúbulos de todas las
células del organismo, pero se acumulan, en mayor medida, en las neuronas del
sistema nervioso central. Si una neurona totalmente diferenciada no logra depurar sus
proteínas tau, acaba experimentando un daño progresivo que determina su muerte. A
pesar de la ubicuidad de las proteínas tau, las taupatías siempre se manifiestan como
trastornos neurodegenerativos. Algunos ejemplos de enfermedades en las que se
detectan proteínas tau son: enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear
progresiva, enfermedad por gránulos argirófilos, degeneración corticobasal, demencia
pugilística, un tipo de parkinsonismo conocido como enfermedad de Lytico-Bodig o
como complejo de Parkinson, y demencia de Guam, una forma de parkinsonismo
ligada al cromosoma 17, demencia frontotemporal, degeneración lobular
frontotemporal, enfermedad de Hallervorden-Spatz, lipofuscinosis,
meningioangiomatosis, enfermedad de Pick, un tumor raro de las neuronas conocido
como ganglioglioma [29], panencefalitis esclerosante subaguda, encefalopatía por
plomo, demencia con predominio de ovillos y esclerosis tuberosa.
Las enfermedades por priones constituyen otro ejemplo de trastornos que atacan a
las neuronas que no se pueden dividir. Stanley Prusiner introdujo en 1982 el término
prion [30]. Los priones son el único agente infeccioso que no contiene ADN ni ARN.
Un prion es una proteína mal plegada que actúa como plantilla para que se plieguen
erróneamente otras proteínas del mismo tipo, produciendo así gotitas de proteína no
funcional que causan una degeneración celular. El lugar donde más se acumula la
proteína priónica son las células cerebrales.
Pese a que muy pocos científicos considerarían organismos a los priones, seres
vivos o cualquier otra entidad, desde luego son agentes infecciosos transmisibles. El
mecanismo más frecuente de contagio de la enfermedad priónica es a través del
consumo de cerebro de animales infectados.
Las células corporales más vulnerables a la enfermedad priónica son las neuronas
cerebrales. La causa de esta mayor sensibilidad de las neuronas a las enfermedades
priónicas se relaciona con la capacidad limitada de las neuronas para replicarse (es
decir, reemplazar las neuronas dañadas por otras nuevas), reconectarse (reemplazar las
conexiones estropeadas entre una neurona y otras células) y eliminar las células
degeneradas y los detritos.
Existen cinco enfermedades priónicas conocidas del ser humano y todas producen
encefalopatías caracterizadas por una merma de la capacidad cognitiva y de la
coordinación motora. Estas son: kuru, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, encefalopatía
espongiforme bovina (conocida en la especie humana como nueva enfermedad
variante de Creutzfeldt-Jakob), síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker e
insomnio familiar mortal. En la actualidad, todas estas enfermedades priónicas siguen
un curso progresivo y mortal.
Se han observado priones en hongos, en los que su acumulación no parece ocasionar
ningún efecto deletéreo sino, más bien, beneficioso para el organismo [31].
En la sección 4.3, enumeramos muchos de los mecanismos causantes de las
enfermedades raras por envejecimiento prematuro. Cada enfermedad por
envejecimiento prematuro crea, sin excepción, un defecto en el proceso de renovación
celular normal. Si entendiéramos cómo se regula y mantiene la renovación de las
células madre, una proeza que parecen haber dominado los nematodos, sabríamos

89
combatir el proceso del envejecimiento.
En el capítulo 7, comentaremos el cáncer, otro trastorno de la renovación celular.
Así como el envejecimiento es una enfermedad de las células que no se pueden
dividir, el cáncer es una enfermedad de las células que no pueden parar de
dividirse.

90
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92
CAPÍTULO 5

93
Enfermedades del corazón y de los vasos
sanguíneos

94
5.1. Ataque al corazón (infarto de miocardio)
«El mayor problema de la honradez histórica no es mentir descaradamente, sino
omitir o quitar relevancia a datos importantes.»
Howard Zinn

Una de las mayores ironías de la patología (es decir, el estudio de las enfermedades) es
que los ataques al corazón, la causa más frecuente de muerte súbita, no constituyen
una enfermedad primaria del corazón (v. término del glosario, Anatomopatólogo). En
esencia, el corazón es la víctima sorprendida de un proceso sistémico que nada tiene
que ver con el corazón, al menos no directamente.
Los que mueren a consecuencia del primer ataque al corazón no suelen tener una
enfermedad importante en el corazón hasta el momento en que se tapona una de las
principales arterias coronarias. En general, el músculo cardíaco (miocardio), el sistema
de conducción y las válvulas del corazón no revelan ninguna enfermedad precoz. El
corazón no contribuye al proceso anatomopatológico que produce el ataque. El
episodio que genera el infarto se da en un vaso de calibre mediano, próximo a su
origen en la raíz de la aorta, por donde el vaso emerge a la superficie del corazón.
En cierto modo, el motivo por el que los ataques al corazón son frecuentes obedece
a un error del diseño evolutivo. Si tuviéramos dos corazones, al igual que contamos
con un riñón de reserva, una glándula suprarrenal de reserva y una gónada de reserva,
podríamos sobrevivir al ataque. Si el corazón dispusiera de un mejor sistema vascular,
con más arterias coronarias y anastomosis (comunicaciones entre los vasos
sanguíneos) entre ellos, los ataques al corazón disminuirían de frecuencia y sus
consecuencias serían menos graves.
El ataque al corazón ocurre cuando se tapona un lugar de una arteria coronaria. El
músculo del corazón, situado distalmente a la obstrucción, experimenta anoxia (es
decir, privación del oxígeno que, en condiciones normales, habría liberado esa arteria
coronaria) y muere (figs. 5.1-5.4). Este estado anóxico del miocardio y todos los
cambios patológicos que siguen explican el dolor y el daño producido por el ataque al
corazón. El lugar de la obstrucción influye en la localización y extensión del daño
miocárdico que, a su vez, modifica el pronóstico (es decir, probabilidad de
recuperación).

95
 FIGURA 5.1 La válvula aórtica del corazón.
Obsérvese cómo las dos arterias coronarias (es decir, izquierda y derecha) se originan a
partir de pequeños ostia (es decir, agujeros) que salen de una de las valvas. Por estos dos
pequeños orificios se produce el aporte de sangre arterial al miocardio. (Fuente: Wikimedia
Commons, adquirida como imagen de dominio público.)

FIGURA 5.2 Las arterias coronarias discurren por la superficie del corazón emitiendo
ramas que penetran dentro del miocardio. (Fuente: Wikimedia Commons, adquirida como imagen de
dominio público.)

96
 FIGURA 5.3 Infarto de miocardio.
Desde la punta del corazón (es decir, el extremo inferior) hacia arriba se aprecian
cicatrización, hemorragia y adelgazamiento extensos de la pared muscular, que contrastan
con el miocardio más grueso y de color más oscuro de la base del corazón (es decir, la parte
superior). El endocardio (es decir, el revestimiento del corazón) cercano a la cicatriz apical
tiene un trombo adherido que se visualiza como un tejido globuloso insinuado entre las
trabéculas carnosas (es decir, tiras delgadas del músculo que limita con el endocardio).
(Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [1].)

97
 FIGURA 5.4 Histopatología del corazón afectado por un infarto de miocardio
temprano.
A la izquierda de la imagen se observan fibras musculares supervivientes. A la derecha, el
miocardio ha sido reemplazado por células inflamatorias, vasos y tejidos de granulación (es
decir, tejido cicatricial prematuro). (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [1].)

¿Qué produce la obstrucción de la arteria coronaria causante del ataque al corazón?

La ateroesclerosis es una acumulación de placas grasas o calcificadas en la pared y la
luz de las arterias. La placa ateroesclerótica puede agrandarse hasta el extremo de
obstruir el flujo de la sangre, de manera que el miocardio distal a la obstrucción muere
por hipoxia (es decir, insuficiencia de oxígeno).
Los trombos se pueden formar en zonas de la pared arterial que carecen de la
superficie interna lisa propia de las arterias normales (figs. 5.5 y 5.6). Si una placa
ateroesclerótica actúa como nido para la formación de un trombo, el taponamiento se
produce cuando la placa y el trombo actúan de forma concertada estrechando la luz
vascular. Estos dos fenómenos, ateroesclerosis más trombo, al actuar de forma aislada
o combinada, constituyen causas frecuentes de ataques al corazón.

98
 FIGURA 5.5 Corte histopatológico de un trombo aórtico (izquierda) y de un
espécimen macroscópico de un segmento aórtico abierto para mostrar la superficie
interna (derecha).
El análisis histopatológico muestra un ateroma elevado. La superficie del ateroma posee una
cubierta fibrinosa fina sobre una estría grasa. La pared muscular subyacente del vaso se
encuentra, en esta fase, relativamente intacta. La pieza macroscópica presenta numerosos
focos ateroescleróticos, algunos de ellos con ateromas prominentes, como el ateroma que se
muestra en el corte histopatológico de la izquierda, y otros calcificados, irregulares y
aplanados. Estas placas complejas calcificadas suelen asociarse a alteraciones degenerativas
de la pared vascular subyacente. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [1].)

99
 FIGURA 5.6 Trombo dentro de la arteria.
La luz de esta arteria muscular está ocupada por un trombo fibrinoso. La arteria posee una
túnica media gruesa (es decir, una pared muscular con fibras alineadas perimetralmente por
debajo de la túnica íntima ondulante). La luz (es decir, el interior de la arteria, que debería
transportar la sangre en condiciones normales) está ocupada por un trombo. Puede verse que
el trombo posee numerosos vasos (es decir, espacios vacíos largos y finos dentro del
trombo) que discurren a su través. Estos vasos del interior del trombo surgen a través de un
proceso biológico llamado recanalización, por el que se forman vasos nuevos y la sangre
fluye con menor velocidad y volumen por los trombos antiguos. (Fuente: MacCallum WG. A
Textbook of Pathology [1].)

El Framingham Heart Study, que se inició en 1961, suele atribuirse la conexión

entre los valores altos de colesterol y la cardiopatía. Es verdad que este estudio aportó
una evidencia estadística importante, basada en un examen cuidadoso de un gran
número de personas, pero la historia enseña que los médicos conocían perfectamente
la asociación entre el colesterol y los ataques al corazón decenios antes de 1961 (v.
término del glosario, Asociación). Ya a principios del siglo xx, las pruebas habituales
de química sanguínea que utilizamos en la actualidad estaban establecidas y se

100
interpretaban, en clínica, de una forma muy parecida. En 1921 se reconoció la
asociación entre los valores altos de colesterol y la arterioesclerosis [2]. En 1938 se
conocía el vínculo genético entre el colesterol y los ataques del corazón tras
comprobar que los enfermos con hipercolesterolemia familiar corrían un alto riesgo de
cardiopatía [3]. Un cuarto de siglo después, la observación de familias con
hipercolesterolemia familiar reveló dos formas diferentes de la enfermedad: la forma
homocigótica afectaba a los lactantes al nacer, producía cifras de colesterol en la
sangre cercanas a 800 mg/dl y causaba ataques al corazón de niños con una edad tan
baja como 5 años. La forma heterocigótica, que ocurría en esas mismas familias, se
caracterizaba por valores más bajos de colesterol, entre 300 y 400 mg/dl, y los ataques
al corazón ocurrían entre los 35 y los 60 años [3].
Estos hallazgos, es decir, la aparición de ataques al corazón en síndromes
hereditarios de hipercolesterolemia, inspiraron la búsqueda de medicamentos que
redujeran el colesterol. En la década de 1970, Akiron Endo descubrió que varias
especies de hongos liberaban sustancias defensivas que impedían la síntesis de
colesterol por los patógenos fúngicos. Endo examinó 6.000 compuestos fúngicos y,
finalmente, halló la mevastatina, el primer inhibidor eficaz de la HMG-CoA reductasa
humana, la enzima que limita la velocidad de síntesis del colesterol [4]. Luego, se
descubrieron varias estatinas más.
Las dislipidemias son una subespecialidad de la medicina interna. Sin entrar en
detalle, el colesterol y otros lípidos son transportados a los tejidos por diversos tipos
de lipoproteínas [5]. Las dislipidemias pueden ser monogénicas, poligénicas o
adquiridas. La mayoría de ellas, sea cual sea su causa, se trata con estatinas.
Aplicando algo de imaginación, es fácil comprobar que hay muchos mecanismos
diferentes por los que se puede obstruir una arteria coronaria. La obstrucción se puede
deber a un espasmo muscular de la pared arterial, que hace que se cierre la luz. El
debilitamiento de la pared de una arteria coronaria puede determinar su disección (es
decir, desgarro interno), que empujaría parte de la pared dentro de la luz. Las
anomalías en la superficie de las paredes arteriales aumentan la posibilidad de que se
forme un trombo, con la consiguiente obstrucción. El aneurisma (es decir, debilidad de
la pared con evaginación de la misma) de la pared muscular puede hacer que se forme
un gran trombo dentro del aneurisma y que se obstruya el flujo de la sangre arterial. La
infección del interior de la pared vascular por bacterias, virus u hongos podría generar
una reacción inflamatoria con la aparición de un trombo y un tejido de granulación
causantes de la oclusión. Un trastorno hereditario adquirido de la sangre, caracterizado
por hipercoagulación (es decir, tendencia a la producción de coágulos), propiciaría la
formación de trombos con el taponamiento subsiguiente. Como es natural, cada uno de
estos terribles escenarios se aplica en diferentes casos.
Una causa rara de los ataques al corazón ocurre en ciertos casos de síndrome de
progeria de Hutchinson-Gilford, un trastorno de envejecimiento prematuro
caracterizado por disfunción de las células madre [6] (v. sección 4.3) [7]. Las personas
con esta enfermedad experimentan enfermedad ateroesclerótica en la infancia. Los
hallazgos histopatológicos revelan que las células musculares lisas de la pared de las
arterias afectadas se encuentran sustituidas por tejido fibroso. Se ha propuesto que la
arteriosclerosis del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford comienza por la
senescencia del músculo liso vascular y que este defecto celular primario produce

101
cambios arterioescleróticos en el vaso sanguíneo, así como la aparición de ataques al
corazón a edades muy tempranas [8].
Hay muy pocas enfermedades que se deban a un único proceso fisiopatológico. Los
infartos de miocardio van siempre precedidos de un acontecimiento: el taponamiento
de una arteria coronaria. No obstante, hemos visto que son numerosos los procesos
patológicos que determinan la obstrucción final de una arteria coronaria. Cada uno de
ellos puede asociarse con rasgos hereditarios que aumentan la probabilidad de
obstrucción. De la misma manera, cada proceso que aumenta la probabilidad de
obstrucción puede tener una causa adquirida (es decir, no hereditaria).
Los ataques al corazón son fáciles de explicar, pero la patogenia de la mayoría de
las otras enfermedades no resulta tan simple. Si se piensa en el cáncer, sabemos mucho
sobre los cambios genéticos y fenotípicos que caracterizan a las células cancerosas,
pero queda todavía bastante por descubrir acerca de los episodios del largo proceso por
el cual una célula normal se transforma en un tumor maligno. Este tema se expondrá
en el capítulo 8.

102
5.2. Miocardiopatías raras de base desmosómica
«Si quieres hacer una tarta de manzana de cero, primero debes crear el
universo.»
Carl Sagan

Los humanos, como los automóviles, tenemos un sistema eléctrico. Los pistones del
motor automovilístico no pueden producir un ciclo coordinado de combustión, a
menos que la chispa eléctrica dispare el combustible en el momento adecuado. El
corazón humano no puede latir a menos que pase un impulso eléctrico a través de los
ventrículos, haciendo que se contraigan de una forma coordinada, generando así el
latido cardíaco.
Para entender cómo operan los ritmos eléctrico y mecánico en el corazón, y en el
sistema nervioso en general, hay que remontarse mil millones de años atrás hasta la
época en que surgieron los primeros animales sobre la Tierra.
Se cree que los animales han evolucionado a partir de simples organismos esféricos
que flotaban en el mar y se llamaban seres gelatinosos. Esa esfera gelatinosa viviente
estaba revestida por una sola capa de células, que encerraba un centro blando, en el
que las células fibrosas flotaban dentro de una matriz extracelular.
A medida que estos seres gelatinosos evolucionaron para extraer alimento del lecho
marino, comenzaron a aplanarse. Estos primitivos seres gelatinosos inventaron un
mecanismo original para pegar las células entre sí, el desmosoma. El desmosoma
permitía crear organismos multicelulares con múltiples órganos.
Las tres categorías dentro de la clase Eucaryota (organismos con células nucleadas)
son multicelulares y cuentan con células y órganos especializados: la clase Plantae, la
clase Fungi y la clase Animalia. Las clases Plantae y Fungi crean tejidos duros,
permanentes a través de células que se vuelven rígidas gracias a una envoltura de
celulosa, en el caso de las plantas, o de quitina, en el de los hongos. Los animales, a
diferencia de las plantas y de los hongos, poseen paredes celulares que no son rígidas
(es decir, no están endurecidas por quitina ni por celulosa). El desmosoma, una
innovación exclusiva de los animales, les ha permitido crear conductos robustos,
glándulas, epidermis y otras estructuras componentes de los órganos, empleando
únicamente células esféricas, llenas de líquido, como bolsas. Así es como funcionan.
Las estructuras epiteliales firmes, compuestas por células epiteliales poligonales, son
más bien una ilusión. Cada célula animal con una forma parecida a un polígono es, en
realidad, una esfera (fig. 5.7).

103
 FIGURA 5.7 Esferas que representan células epiteliales aisladas; cada vez que se aíslan y
se suspenden en el líquido, aparecen lisas, redondas, blandas y no poliédricas.

Lo que ocurre es que, cuando dos esferas blandas se empujan, la conjunción de las
células produce una superficie aplanada (fig. 5.8). Cuando se empujan entre sí
múltiples células del mismo tamaño, cada célula adopta la forma de un polígono
regular y el efecto neto es el de una red celular en panal llamada epitelio.

104
 FIGURA 5.8 Esferas en contacto que representan células epiteliales aglomeradas
dentro de un tejido en crecimiento.
Se aprecia cómo las esferas, al contactar, crean una superficie plana. El efecto de la
impulsión de muchas esferas es una red poliédrica que simula un epitelio.

Cualquier estructura epitelial, construida mediante un grupo de esferas blandas

aglomeradas, se desestructura en células redondas, salvo que estén adheridas entre sí
de forma permanente. La invención del desmosoma y de la unión comunicante (unión
gap) permite a los animales abotonar los tejidos epiteliales sin la ayuda de materiales
de construcción externos (como celulosa o quitina).
Los desmosomas y las uniones comunicantes, propios de la clase Animalia,
establecen una estructura continua de células epiteliales a prueba de fugas (fig. 5.9).
Todos los animales contienen células epiteliales que tapizan la superficie externa (es
decir, la piel), el tubo digestivo y la mayoría de los órganos internos (p. ej., hígado,
páncreas, glándulas salivales).

105
 FIGURA 5.9 Gráfico de un desmosoma.
El desmosoma es como un botón que sujeta las superficies planas por donde una célula
contacta con otra. El efecto neto es una red epitelial (es decir, poliédrica) permanente de
células. Ciertas células contienen abundantes desmosomas, como los queratinocitos, los
miocitos cardíacos y las células que envuelven las fibras nerviosas. (Fuente: Wikipedia, creado y
liberado al dominio público por Mariana Ruiz, Lady of Hats.)

El primer logro evolutivo que puede atribuirse al desmosoma es el desarrollo de la

blástula, un estadio de la embriogénesis exclusivo de los animales (fig. 5.10). Las
células del embrión primitivo se encuentran adheridas a través de desmosomas y
uniones comunicantes, y empiezan a secretar líquido. Estas uniones que mantienen las
células pegadas son herméticas al agua, de manera que los fluidos segregados por las
células se acumulan dentro de una cavidad central. Un embrión con un centro lleno de
líquido se denomina blástula.

106
 FIGURA 5.10 Gráfico de la blastulación.
El embrión primitivo sólido segrega líquido hacia un centro viscoso, la blástula en
desarrollo. La blastulación se logra mediante conductos membranosos especializados que
transportan iones y agua, y mediante desmosomas que construyen una barrera, hermética al
agua, entre las células adyacentes. El embrión blastulado, de los organismos multicelulares,
solo está presente en los miembros de la clase Animalia. (Fuente: Wikipedia, creado y liberado al
dominio público por Pidalka44.)

Con toda probabilidad, el animal más primitivo, los seres gelatinosos, estaban
tapizados por células epiteliales no rígidas, unidas entre sí por uniones estrechas, que
producían un líquido gelatinoso que rellenaba el centro [9]. Una vez que evoluciona la
blástula, aparecen tejidos y órganos adicionales complejos, como el estómago. De
hecho, todos los animales distintos de las esponjas y placozoos primitivos, reliquias
con muchos rasgos de los seres gelatinosos, cuentan con estómago. La característica
biológica fundamental que define a los animales y que los diferencia de otros
organismos estriba en las células blandas y las uniones especializadas.
Fascinante, pero ¿qué tiene todo esto que ver con las arritmias cardíacas? El corazón
es un músculo con ritmo. Gracias al ritmo sincronizado de los miocitos conectados, se
bombean cerca de 70 ml de sangre con cada latido completo. Los desmosomas y las
uniones comunicantes se concentran en el extremo longitudinal de cada miocito, en el
lugar de contacto con el siguiente miocito. El desmosoma proporciona un estado de
transición hermético entre una célula y otra y las uniones comunicantes facilitan el
paso de electrólitos entre las células. Sabiendo esto, no puede sorprender que las
mutaciones de las proteínas desmosómicas produzcan estados, en los que la lesión del
músculo cardíaco se agrave por las arritmias: las denominadas miocardiopatías
arritmógenas [10].
Así, la displasia arritmógena 8 del ventrículo derecho se debe a una mutación de
DSP, el gen que codifica la desmoplaquina (v. término del glosario, Displasia). La
miocardiopatía arritmógena 12 del ventrículo derecho obedece a una mutación del gen
que cifra la placoglobina de la unión (es decir, el gen JUP). Se conoce una forma de
miocardiopatía/displasia arritmógena del ventrículo derecho producida por una
mutación heterocigótica del gen PKP2, que codifica la placofilina 2, una proteína del
desmosoma cardíaco.
Aparte de su importancia para los miocardiocitos, los desmosomas desempeñan una

107
misión fundamental en la epidermis, donde se concentran sobremanera en las células
escamosas entrelazadas y en la interfase entre la epidermis y la dermis. Los
desmosomas impiden que se despegue la epidermis cuando se fricciona la piel. Los
trastornos desmosómicos provocan enfermedades caracterizadas por la aparición de
ampollas, acantólisis (p. ej., las células epidérmicas se separan entre sí) y queratosis
caracterizadas por regiones engrosadas y endurecidas. Las variaciones de un gen, el de
la desmoplaquina, pueden dar una epidermólisis ampollosa acantolítica mortal, la
queratosis palmoplantar estriada 2 y el síndrome de fragilidad cutánea y pelo lanoso.
La historia de los desmosomas comenzó hace mil millones de años gracias a su
invención evolutiva; luego, prosiguió con su participación en la creación de la blástula,
más adelante del tubo digestivo y, por último, de órganos diferenciados, como la
epidermis y el corazón. A nadie le sorprenderá que las mutaciones de las proteínas
desmosómicas generen síndromes raros, caracterizados por una combinación de
lesiones cardíacas y cutáneas. El síndrome de Naxos, también conocido como
queratodermia palmoplantar difusa no epidermolítica con pelo lanoso y
miocardiopatía, está causado por una mutación del gen de la placoglobina. La
miocardiopatía dilatada con pelo lanoso y queratodermia obedece a una mutación del
gen DSP, al igual que un síndrome parecido en el que los rasgos dermatológicos
comprenden una lesión de la piel parecida al pénfigo [11].
Casi todos los defectos aislados de conducción del corazón son canalopatías y se
exponen en la próxima sección.

108
5.3. Muerte súbita y enfermedades raras que se
ocultan detrás de episodios clínicos inexplicables
«La vida también es así. Se vive hacia delante pero se aprende hacia atrás. Solo
cuando paras el coche y miras hacia atrás ves el cadáver atrapado bajo la
rueda.»
Abraham Verghese, Cutting for Stone

Existe una idea popular, reforzada por los médicos forenses retratados en la televisión,
según la cual la autopsia indica siempre la causa de muerte. No es así, sobre todo
cuando ocurre una muerte súbita de forma natural (es decir, sin mediar homicidio o
accidente). En un estudio cuidadoso de 322 casos de muerte súbita natural, publicado
en 1988, la autopsia reveló que los infartos de miocardio daban cuenta del 59% de los
fallecimientos [12]. Otras cardiopatías, documentadas morfológicamente,
respondieron del 7,5% adicional (p. ej., valvulopatías, miocardiopatías y anomalías
anatómicas). Las enfermedades no cardíacas justificaron el 28% (p. ej., émbolos
pulmonares, ictus). El alcohol ocasionó el 3% de las muertes súbitas. No se identificó
la causa de la muerte del 3,4% de los casos [12]. Según otros estudios, si el análisis se
limita a las personas jóvenes (es decir, menores de 36 años), hasta un tercio de los
casos de muerte súbita natural carece de explicación [13].
En el pasado, cuando la autopsia no desvelaba la causa de la defunción, los
anatomopatólogos inferían que la muerte era «fisiológica», es decir, que el episodio
mortal no había ocasionado alteraciones tisulares que pudiera diagnosticar el
especialista. El acontecimiento letal que con más probabilidad causaba la muerte, si no
existía ningún indicio de enfermedad celular, parecía ser la arritmia ventricular. Como
es lógico, cada enfermedad posee su anatomía patológica si se sabe dónde mirar. En el
caso de las muertes súbitas «fisiológicas», hay que analizar los genes.
Hoy conocemos las causas genéticas de muchos tipos de arritmias mortales y
sabemos que todas las arritmias sin una explicación estructural (es decir, trastornos sin
una lesión anatómica o histológica) son canalopatías [14]. Se trata de enfermedades
producidas por defectos en los canales que conducen los iones a través de las
membranas de células especializadas (p. ej., canal de sodio, canal de potasio, canal de
cloruro, canal de calcio). La mayoría de estas canalopatías altera el paso de las ondas
iónicas por los llamados tejidos excitables: sistema nervioso, músculo esquelético o
sistema de conducción del corazón. Las canalopatías de los tejidos excitables
comprenden: hemiplejía alternante de la infancia, síndrome de Brugada, síndrome de
Dravet (epilepsia mioclónica grave del lactante), ataxia episódica, eritromelalgia,
epilepsia generalizada con convulsiones febriles, más migraña hemipléjica familiar,
parálisis periódica hiperpotasémica, parálisis periódica hipopotasémica, síndrome de
QT largo, hipertermia maligna, miotonía congénita, neuromiotonía, sordera no
sindrómica, paramiotonía congénita, retinitis pigmentosa, síndrome de QTT corto y
síndrome de Timothy.
Otras canalopatías poseen un mecanismo patogénico, en el que no interviene el paso

109
de una onda eléctrica a través de los tejidos. Las canalopatías de los tejidos no
excitables son estas: síndrome de Bartter, hiperinsulinismo congénito, fibrosis quística,
hipertermia maligna y mucolipidosis de tipo IV.
Para complicar el asunto, pueden aparecer canalopatías por agentes ambientales que
atacan a los canales o por enfermedades autoinmunes específicas de los canales [15].
Los venenos, entre otros la tetrodotoxina, la saxitoxina y la ciguatoxina, atacan todos a
los canales de sodio. La miastenia grave es una enfermedad autoinmune adquirida, que
se caracteriza por debilidad muscular progresiva. El fenotipo de la enfermedad lo
producen autoanticuerpos que reaccionan con los reflectores nicotínicos de
acetilcolina. La menor actividad de los receptores colinérgicos nicotínicos altera el
flujo normal de los iones de sodio que se precisa para la comparación muscular.
He aquí algunas canalopatías congénitas causantes de muerte súbita natural:
• El síndrome de QT largo es una colección de trastornos genéticos, estrechamente
relacionados, que se caracterizan por una prolongación del segmento QT en el
electrocardiograma (fig. 5.11). El segmento QT largo se asocia con un mayor riesgo
de irregularidades del latido cardíaco conocidas como torsade de pointes. Las
torsade de pointes, a su vez, pueden causar una muerte súbita por fibrilación
ventricular. Las mutaciones génicas de los canales de potasio, sodio o calcio pueden
generar un síndrome de QT largo. Este síndrome también se debe a una mutación
del gen que cifra la anquirina, una proteína que ancla los canales iónicos a la
membrana citoplástica. Los tres principales genes causantes del síndrome de QT
largo son: KCNQ1, KCNH2 y SCN5A [13].
• El síndrome de Brugada es una causa frecuente de muerte súbita natural. Se da más
entre las personas de ascendencia asiática. Aflige casi 10 veces más a los hombres
que a las mujeres. Produce la muerte de personas de cualquier edad, si bien los
hombres de 30 a 50 años corren más riesgo. Se caracteriza por uno de diversos
patrones electrocardiográficos anómalos, que denotan riesgo de progresión hacia la
fibrilación ventricular [16]. Las mutaciones de los genes del canal de sodio o de los
genes del canal de calcio pueden producir el síndrome de Brugada. La mayoría de
los casos dependen del gen del canal de sodio SCN5A; hasta la fecha se han
descubierto más de 160 variantes de SCN5A causantes de enfermedad.
• La taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica se caracteriza por
episodios de síncope (es decir, desmayo) o lipotimia (es decir, sensación de que uno
se va a caer al suelo), casi siempre coincidiendo con el esfuerzo o una excitación
emocional. Estos episodios obedecen a una taquicardia ventricular que conlleva
riesgo de progresión hacia fibrilación ventricular y muerte súbita. Como el propio
nombre indica, la taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica puede ser
desencadenada por la adrenalina, una catecolamina. La profilaxis consiste, de
ordinario, en el tratamiento con un β-bloqueante. Esta enfermedad es producida por
mutaciones en uno de diversos genes (RYR2, CASQ2 y TRDN). El gen RYR2
codifica el receptor 2 de rianodina, un componente de los canales de calcio del
miocardio. Las mutaciones del gen RYR2 también producen un tipo de displasia
arritmógena del ventrículo derecho que se comentó en la sección anterior.
• El bloqueo cardíaco familiar progresivo de tipo IA es un defecto frecuente de
conducción cardíaca causado por una mutación del gen del canal de sodio SCN5A.
Este defecto de conducción obliga a implantar más marcapasos que ningún otro. El

110
 bloqueo cardíaco familiar progresivo de tipo IA se caracteriza, desde el punto de
vista fisiológico, por la interferencia en la conducción a través de las fibras de His-
Purkinje. El fenotipo clínico producido por este trastorno es el mismo que se
observa en el defecto progresivo de conducción cardíaca, también conocido como
enfermedad de Lenegre. El defecto progresivo de conducción cardíaca es una
enfermedad degenerativa adquirida, caracterizada por la esclerosis de las fibras
musculares especializadas del sistema de His-Purkinje. El defecto progresivo de
conducción cardíaca, a diferencia de las canalopatías genéticas, produce alteraciones
tisulares que se pueden visualizar bajo el microscopio (v. término del glosario,
Enfermedad con fenocopias).
• La muerte súbita familiar no monogénica es el término que denota la muerte
cardíaca súbita sin ninguna anomalía cardíaca estructural y sin una causa
monogénica conocida. Esta categoría de enfermedad encaja en la observación
generalizada de que las enfermedades monogénicas pueden generar fenotipos
clínicos parecidos a las poligénicas y viceversa (v. sección 12.2). Las muertes
súbitas familiares pueden ir precedidas de diversos patrones electrocardiográficos o
ritmos cardíacos que confieren, al parecer, un riesgo, superior al normal, de
fibrilación ventricular, la causa más habitual de parada cardíaca súbita. En principio,
las variantes comunes del gen AKAP10 se asocian estadísticamente a un mayor
peligro de muerte súbita [17].

FIGURA 5.11 Trazado electrocardiográfico de la conducción eléctrica del corazón en un

111
 solo latido cardíaco normal. El complejo QRS indica la despolarización de los ventrículos
derecho e izquierdo. (Fuente: Wikipedia, creado por Agateller [Anthony Atkielski], y liberado al dominio
público.)

Con carácter general, los canales de sodio revisten una función especialmente
relevante en el corazón, musculatura esquelética y sistema nervioso. Los genes del
canal de sodio se denominan SCN y los alelos hereditarios raros de algunas
mutaciones de genes SCN producen múltiples trastornos, incluida la muerte súbita.
Algunas de las enfermedades por genes SCN se enumeran a continuación:
• Gen SCN1A:
• Convulsiones febriles, familiar, 3A.
• Migraña hemipléjica familiar 3.
• Gen SCN1B:
• Epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus, tipo 1.
• Síndrome de Brugada 5.
• Gen SCN2A:
• Convulsiones familiares benignas del recién nacido y del lactante de tipo 3.
• Encefalopatía epiléptica temprana del lactante de tipo 11.
• Gen SCN4A:
• Parálisis periódica hipopotasémica de tipo 2.
• Forma del síndrome miasténico congénito.
• Gen SCN5A:
• Síndrome de Brugada 1 (con más de 100 variantes génicas).
• LQT3 (segmento QT largo 3).
• Síndrome del nódulo sinusal enfermo, forma congénita [16].
• Fibrilación auricular familiar, tipo 10 [16].
• Miocardiopatía dilatada, algunos casos [16].
Conviene señalar que algunas canalopatías producen arritmias mortales sin causar
una muerte inexplicable. Estos síndromes afectan a varios tejidos, lo que facilita un
diagnóstico «explicable» en la mayoría o en todos los casos. Así, el síndrome de
Timothy, ocasionado por un defecto en el gen de los canales de calcio, puede dar
arritmias gravísimas entre los lactantes. Se caracteriza por membranas en los dedos de
manos y pies, cardiopatía congénita, inmunodeficiencia, hipoglucemia intermitente,
alteraciones cognitivas y autismo [18].
Existen también arritmias hereditarias que no constituyen canalopatías y que se
asocian a alteraciones histológicas del tejido de conducción, fáciles de evaluar por los
anatomopatólogos. Entre los ejemplos de arritmias hereditarias que se podrían detectar
en la autopsia se encuentran el síndrome de Wolff-Parkinson-White [19] y el síndrome
no congénito del nódulo sinusal enfermo [20].
Si la autopsia de una persona fallecida de muerte súbita natural no revela la causa,
parece prudente cribar las mutaciones de los genes de los canales. Tester et al.
examinaron las mutaciones de los genes de los canales en 173 autopsias consecutivas
por muerte súbita, en las cuales el estudio histopatológico no reveló la causa de la
defunción [21]. La evaluación génica se limitó a los genes del síndrome de QT largo
(KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 y KCNE2) y al gen de la taquicardia ventricular
polimorfa catecolaminérgica de tipo 1 (RYR2). Se detectaron mutaciones de los genes
evaluados en 45 autopsias, que explicaron el 26% de las muertes previamente no

112
aclaradas.
Ante una muerte súbita natural es importante hallar la causa precisa del
fallecimiento. Los estados letales que no se diagnosticaron en vida pueden suponer
una amenaza persistente para los familiares. La autopsia a veces es la última
oportunidad para que los familiares entiendan la causa de fallecimiento de su pariente
y para que evalúen su propia carga genética [22]. La muerte súbita inexplicable es una
tragedia, frente a cuya carga emocional o intelectual rara vez se encuentran preparados
los parientes o el equipo hospitalario [23]. El estudio de las causas raras de las
arritmias facilita a los anatomopatólogos la aclaración de las causas de muerte súbitas
inexplicadas y reduce, en última instancia, la mortalidad entre los familiares.

113
5.4. Hipertensión y obesidad: rasgos
cuantitativos con comorbilidad cardiovascular
«Solo la teoría nos puede indicar qué debemos medir y cómo hemos de
interpretarlo.»
Albert Einstein

Aunque la hipertensión influya en la aparición de multitud de comorbilidades graves

(p. ej., insuficiencia renal, ictus, insuficiencia cardíaca), aquellos de nosotros
inclinados a los tecnicismos insistirán en que la hipertensión no es una enfermedad,
sino un índice fisiológico. La hipertensión ocurre cuando la presión arterial se eleva
por encima de un determinado umbral cuantitativo, pero no hay un solo hallazgo
patológico específico que caracterice la hipertensión ni un fenotipo clínico concreto
que revele que una persona es hipertensa. Lo mejor es considerar la hipertensión como
un rasgo cuantitativo que denota un problema en algún lugar del sistema humano.
Imaginemos, por un momento, que usted es ingeniero y se le ha asignado la
vigilancia de una máquina enorme de vapor, a fin de que rinda de forma aceptable. Si
surge un problema, su misión consiste en llamar al especialista adecuado. Cada hora,
usted examina el manómetro ubicado en uno de los conductos de vapor que salen de la
máquina. Este manómetro dispone de una aguja que barre todo el espectro de
presiones y lleva marcadas unas zonas rojas para denotar las lecturas excesivamente
altas o excesivamente bajas de presión. En ese momento, la aguja se encuentra a mitad
de camino entre las zonas rojas, es decir, indica una presión normal. El dispositivo
contiene otro medidor de la temperatura, que ofrece una lectura también normal. Usted
comprueba que la aguja del manómetro experimenta una leve sacudida con una
velocidad muy rápida. Esta rápida sacudida le indica el movimiento de todos los
pistones de la máquina de vapor, movimiento que se realiza con el mismo golpe de
presión. Si se averían algunos pistones de la máquina, la sacudida de la aguja sería
errática. Un ingeniero experimentado sabría si los pistones se encuentran fuera de
servicio o averiados solo con mirar la sacudida del manómetro.
Un día, mientras realiza su inspección de rutina, detecta que la aguja del manómetro
se ha elevado hasta la zona roja. Usted sabe que, si la presión continúa subiendo, se
romperán los conductos y se estropearán piezas delicadas de la máquina. Usted abre
una válvula para que el vapor se escape al aire y la presión retorne a la normalidad.
Llama inmediatamente al especialista de la máquina y este le indica que continúe
soltando vapor para mantener normal la presión del sistema. Luego, le dice que llegará
en seguida. Cuando aparece, usted le pregunta, angustiado, qué ha podido pasar. Él le
responde, de forma seca, que cualquier cosa y que necesita realizar una revisión
diagnóstica completa de todos los subsistemas.
Cualquier lector que haya trabajado en un servicio médico habrá reconocido, sin
duda, la analogía entre esta historia del vapor y el procedimiento médico conocido
como «toma de las constantes vitales». Las constantes vitales de todos los pacientes de
un servicio hospitalario se miden y registran a intervalos regulares: respiración,

114
temperatura y presión arterial. Si las tres mediciones se encuentran normales, resulta
bastante seguro pensar que el enfermo se encuentra estable. Si se toma una lectura
anómala, hay que llamar al médico para que examine el problema y, a ser posible,
descubra una causa susceptible de corrección. La fiebre no es una enfermedad, la
respiración rápida no es una enfermedad y una presión arterial alta no es una
enfermedad; todos estos son indicadores cuantitativos de que algo va mal.
¿Cuál es la medida cuantitativa de la hipertensión? Las definiciones varían, pero un
valor discriminatorio usado a menudo es una cifra de presión arterial sistólica superior
a 140 mmHg o una presión diastólica superior a 90 mmHg (v. término del glosario,
Presión arterial). Se calcula que el 25% de los adultos y más de 1.000 millones de
personas en todo el mundo son hipertensos [24,25]. Como la elevación de la presión
arterial es un rasgo cuantitativo y no una enfermedad, la mayoría de los casos de
hipertensión no tienen un origen monogénico. La teoría, reforzada por las
observaciones empíricas, ilustra que los rasgos cuantitativos poseen causas
multifactoriales y que los rasgos cuantitativos hereditarios no siguen una herencia
mendeliana. El origen no mendeliano de los rasgos cuantitativos hereditarios se
conoce desde los primeros estudios de R. A. Fisher en 1919, tema sobre el que
regresaremos con más detalle en la sección 11.2 [26-28]. Los investigadores de los
últimos decenios se habrían ahorrado numerosos esfuerzos en la búsqueda de una
causa genética específica de los casos frecuentes de hipertensión simplemente si se
hubieran percatado de que la hipertensión es un rasgo cuantitativo y no una
enfermedad.
De manera característica, la hipertensión coincide con enfermedades raras, como la
displasia fibromuscular, el hiperaldosteronismo y diversas canalopatías; y también con
enfermedades comunes como el síndrome metabólico, los ictus y la hiperplasia
ventricular izquierda (v. término del glosario, Síndrome metabólico). Veremos aquí,
como sucederá una y otra vez a lo largo de este libro, que se puede aprender mucho de
los trastornos frecuentes estudiando las comorbilidades raras, porque los trastornos
raros tienen, de forma característica, una patogenia simple, susceptible de observación
y análisis.
La displasia fibromuscular es un trastorno raro de las arterias, en el que el
crecimiento patológico de la pared muscular arterial produce un estrechamiento
funcional de la arteria en la zona displásica. La displasia fibromuscular se da más a
menudo entre mujeres jóvenes o de edad mediana, pero se han descrito casos a
cualquier edad y en cualquier sexo. La causa se ignora.
Si la displasia fibromuscular afecta a una arteria renal, disminuye el flujo de sangre
hacia el riñón a partir del punto distal al estrechamiento, lo que genera una respuesta
fisiológica orquestada del sistema renina-angiotensina-aldosterona, causante de la
hipertensión.
Así es como trabaja el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Ciertas células
especializadas, situadas en la raíz de los glomérulos (es decir, células
yuxtaglomerulares), liberan renina a la circulación general cuando cae la presión
arterial. La renina interviene en una vía que produce un vasoconstrictor poderoso (es
decir, angiotensina II) en los pulmones. Este mismo vasoconstrictor estimula la corteza
suprarrenal para que segregue aldosterona (parte del sistema mineral o corticoide), la
cual a su vez hace que los riñones absorban más sodio y agua, aumentando el volumen

115
de los líquidos corporales. Este incremento del volumen sanguíneo determina un
aumento de la presión arterial. En resumen, cuando la displasia fibromuscular reduce
el flujo sanguíneo del riñón, el riñón responde como si hubiera ocurrido una caída
sistémica de la presión arterial y pone en marcha dos vías conectadas para aumentar la
presión arterial. Como la respuesta hipertensiva no «desconecta» el efecto hipotensor
localizado de la displasia fibromuscular, la respuesta de la renina, la angiotensina y la
aldosterona se mantiene «activada» de forma permanente y contribuye a una
hipertensión progresiva.
Las observaciones de la hipertensión causada por la displasia fibromuscular de la
arteria renal llevan a pensar que las variantes de cualquier componente del sistema de
renina, angiotensina y aldosterona podrían contribuir a las alteraciones cuantitativas de
la presión arterial. Como ocurre habitualmente, casi todas las formas monogénicas
raras y mendelianas de hipertensión se asocian a proteínas que participan, de una u
otra manera, en el transporte de los electrólitos por los túbulos renales, determinando
una mayor retención de sodio, aumentando el volumen de los líquidos corporales y
activando el sistema mineralocorticoide [29-32,24] (fig. 5.12).

FIGURA 5.12 Ilustración de una sola nefrona que muestra los componentes anatómicos
específicos afectados por las formas hereditarias de hipertensión: 1) glomérulo; 2) arteriola
eferente; 3) cápsula de Bowman; 4) túbulo contorneado proximal; 5) tubo colector, diana del
síndrome de Liddle; 6) túbulo contorneado distal, diana del síndrome de Gitelman; 7) asa de
Henle, donde la rama ascendente gruesa constituye una diana del síndrome de Bartter; 8)
conducto de Bellini; 9) capilares; 10) vena arqueada; 11) arteria arqueada; 12) arteriola

116
 aferente; 13) aparato yuxtaglomerular, efector del sistema renina-angiotensina-aldosterona,
una vía activa empleada en la patogenia de diversas causas de hipertensión, incluida la
hipertensión asociada a la displasia de la arteria renal. (Fuente: Wikipedia, liberada al dominio
público.)

Las observaciones sobre las causas raras de hipertensión enlazan con los métodos
documentados para el tratamiento y prevención de la hipertensión. Los tratamientos
convencionales de la hipertensión se basan en fármacos que actúan sobre la vía de la
angiotensina (es decir, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina,
antagonistas de los receptores de angiotensina, inhibidores de la renina y diuréticos).
La piedra angular de la prevención es la reducción de la sal alimentaria [33].
Los estudios de asociación genómica han revelado varias docenas de genes
asociados a la hipertensión frecuente [34,25] (v. término del glosario, Estudio de
asociación del genoma completo). Estos genes asociados responden, al parecer, de un
porcentaje muy pequeño de casos de hipertensión en la población general [34]. En este
momento, se desconoce la función de la mayoría de los genes asociados.
Existen numerosas causas genéticas y ambientales de hipertensión, es decir,
multitud de dianas de vías celulares y lugares anatómicos. A modo de ejemplo, entre
las diferentes causas de hipertensión se encuentran estas: hiperactividad del sistema
renina-angiotensina; defectos en distintos lugares del túbulo renal, lesiones de la pared
arterial; y aumento del consumo de sal. Sea cual sea la causa de la hipertensión, todas
las formas hereditarias y adquiridas de la enfermedad producen hipertensión a través
de la misma vía final: aumento del balance salino que determina una elevación del
volumen intravascular con el incremento consiguiente del gasto cardíaco y de la
presión arterial [24]. Como todas las causas de hipertensión aumentan el balance
salino neto, casi todos los hipertensos responden al tratamiento con diuréticos, como la
hidroclorotiazida o la furosemida, que reducen la reabsorción de sodio por los riñones.
El mecanismo final común que da cuenta de todas las causas de hipertensión
representa un ejemplo de convergencia patológica. La convergencia patológica es un
concepto extraordinariamente importante, ya que brinda la oportunidad de tratar
numerosas enfermedades distintas con una sola medicación, siempre que converjan en
la misma vía. Este asunto de la convergencia patológica se expondrá con más detalle
en la sección 10.1.
La obesidad, como la hipertensión, es un rasgo cuantitativo con comorbilidades. No
hay nada patológico en el tejido adiposo de una persona obesa; es la cantidad de tejido
adiposo la que genera los problemas de salud.
Considérese este caso. Un fumador de 30 años y 136 kg acude a su médico privado
refiriendo dificultad respiratoria. Tras una breve historia clínica y exploración física, y
un análisis sencillo de sangre, el médico descubre que el paciente presenta
hipertensión, hiperglucemia, dislipidemia compleja, artrosis de rodillas y tobillos,
bronquitis crónica, apnea del sueño, dolor de espalda, ERGE (enfermedad por reflujo
gastroesofágico), halitosis, fatiga crónica, depresión y absentismo laboral frecuente.
El médico sabe que todos estos problemas son la consecuencia directa de la
obesidad morbosa del paciente. Si el enfermo siguiera una alimentación rigurosa e
hiciera ejercicio, todos estos problemas médicos probablemente desaparecerían,
incluyendo la halitosis secundaria a la ERGE.
La obesidad, como la hipertensión, es un ejemplo de una enfermedad con

117
comorbilidad [35]. Asimismo, como la hipertensión, la obesidad se puede concebir
como un rasgo cuantitativo, mensurable con una báscula de baño, más que una
enfermedad definida mediante criterios histopatológicos (v. término del glosario,
Histopatología). Al igual que otros rasgos cuantitativos, la obesidad se asocia a
numerosas variantes diferentes de genes preexistentes en la población general [36].
Pese a que se conocen varias enfermedades monogénicas raras, en las que la obesidad
forma parte del fenotipo clínico, no existe, en principio, ninguna enfermedad
monogénica cuyo único fenotipo sea la obesidad. Al igual que la hipertensión, la
obesidad reviste importancia por su tendencia a crear enfermedades asociadas.
En EE. UU., los médicos no han tenido demasiado éxito con el único tratamiento
eficaz de la obesidad: adelgazamiento a través de una restricción sistemática de
calorías y asesoramiento nutricional. De ordinario, el médico trata a los pacientes
obesos en función de los síntomas. Hay que controlar la diabetes de tipo 2 relacionada
con la obesidad; de lo contrario, el enfermo sufrirá ceguera, úlceras en los pies,
amputaciones de pies y piernas, neuropatías dolorosas, etc. Se receta un tratamiento
prolongado con antidiabéticos orales seguido, al final, de inyecciones de insulina. El
enfermo obeso puede darse cuenta de que su hipertensión está descontrolada y de que
necesita empezar tratamiento con uno o más medicamentos costosos. El tratamiento de
la hipertensión es un proceso que dura toda la vida. La dislipidemia también requiere
tratamiento indefinido. La apnea del sueño precisa evaluación y, con toda
probabilidad, exigirá dormir con un dispositivo de ayuda a la respiración acoplado a la
boca y a la cara. La enfermedad por reflujo esofágico requerirá una endoscopia,
biopsias esofágicas y medicación. La bronquitis crónica obligará a la consulta con un
neumólogo. Quizá se recomiende una botella de oxígeno y antibióticos. Se solicitará la
consulta con el ortopeda para evaluar la artrosis de rodillas y tobillos. Es probable que
el ortopeda recomiende, a su vez, procedimientos artroscópicos. El dolor de espalda
obligará, con toda probabilidad, a la administración de analgésicos, miorrelajantes o
corticoides y, quizá, cirugía. La fatiga y la depresión llevarán a la consulta con el
psiquiatra y posiblemente al tratamiento con tranquilizantes, ansiolíticos y
antidepresivos. Los múltiples medicamentos que este paciente debe tomar cada día
durante tanto tiempo interaccionan, a veces, entre sí de manera imprevisible y adversa,
ocasionando síntomas incapacitantes extraños que el médico no llega a entender
plenamente.
Teniendo en cuenta los efectos negativos de la obesidad para la salud, cabría pensar
que toda persona con sobrepeso adoptaría las medidas pertinentes para adelgazar. No
es así; la incidencia mundial de obesidad está aumentando. Según las previsiones, en
2030 existirán 2.160 millones de sujetos con sobrepeso y 1.120 con obesidad [37].
Dadas la frecuencia de la obesidad y la elevación del riesgo de muchos trastornos
graves, incluidas las cardiopatías y el cáncer, la obesidad se ha convertido en la
enfermedad más devastadora de los países desarrollados. En teoría, la obesidad
es la enfermedad más sencilla de diagnosticar (es decir, colocarse sobre la
báscula) y de tratar (es decir, comer menos).
Nuestra incapacidad para erradicar la obesidad se relaciona con la asombrosa
dicotomía entre la simplicidad del balance energético y la complejidad de la conducta
humana. Como le indicará cualquier persona que haya luchado contra la obesidad, es
muy difícil controlar el apetito. ¿Dónde radica exactamente el problema? La obesidad

118
discurre por familias. El análisis de los datos de gemelos e hijos adoptivos revela que
la genética da cuenta del 40 al 70% de la variación del peso observada en las
poblaciones [38,39]. Cuando los investigadores buscan los genes asociados a la
obesidad, descubren centenares de aspirantes [36,40]. Al parecer, la combinación de
todas estas asociaciones génicas solo justifica un reducido porcentaje de las
diferencias de peso entre las personas [41].

5.4.1 Regla: las enfermedades comunes que muestran solapamiento fenotípico con
una enfermedad rara suelen presentar también un solapamiento genotípico.
Breve justificación: los polimorfismos son frecuentes en la población. Si se sabe
que una enfermedad rara genera un fenotipo particular, parece razonable esperar que
las variaciones funcionales del gen de esa enfermedad rara contribuyan al fenotipo
clínico expresado por una enfermedad poligénica.

Algunos de los genes asociados a la obesidad en la población general causan

enfermedades raras asociadas a obesidad cuando aparecen como trastornos
monogénicos de la línea germinal (v. término del glosario, Línea germinal). Así, las
mutaciones independientes de un gen del cromosoma 20p12 producen el síndrome de
McKusick-Kaufman y el síndrome de Bardet-Biedl 6 [42]. Ambas son enfermedades
raras asociadas con obesidad. Los polimorfismos del gen causante del síndrome de
McKusick-Kaufman y del síndrome de Bardet-Biedl 6 se asocian al síndrome
metabólico, un trastorno frecuente caracterizado por obesidad, triglicéridos elevados,
hipertensión e hiperglucemia, que se da hasta en el 25% de los adultos
estadounidenses (v. término del glosario, Polimorfismo) [43,35].
La industria farmacéutica se encuentra en permanente alerta para descubrir la
solución que termine con la obesidad. Hasta la fecha, cada una de estas soluciones ha
fracasado, pero las esperanzas son eternas. La leptina es una proteína que modifica el
peso corporal reduciendo la ingestión de alimento y aumentando el consumo
energético. La carencia hereditaria de leptina es una causa rara de obesidad morbosa
en la infancia [44]. En estos momentos se realiza un estudio clínico de fase III para
examinar la eficacia y seguridad de la leptina como fármaco antiobesidad; se prevé
que terminará en 2015 [45] (v. término del glosario, Estudio clínico).

119
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122
CAPÍTULO 6

123
Enfermedades infecciosas e
inmunodeficiencias

124
6.1. La carga de las enfermedades infecciosas
humanas
«Tan solo somos un “volumen de enfermedades encuadernadas”.»
John Donne

¿Cuántas de las 56,4 millones de muertes anuales en todo el mundo se pueden atribuir
a las enfermedades infecciosas? Según la Organización Mundial de la Salud, en 1996,
alrededor del 33% de la mortalidad humana obedecía a infecciones [1]. Por supuesto,
la cifra varía según cómo se cuenten las causas de defunción. La infección suele ser el
último impacto que azota cualquier enfermedad crónica y debilitante.
Para obtener una perspectiva de los estragos que causan las enfermedades
infecciosas, vale la pena examinar el daño infligido por algunos de estos
microorganismos que infectan a la especie humana. El paludismo infecta a una cifra de
hasta 500 millones de personas y mata cada año a unos 2 millones [1]. Mycobacterium
tuberculosis infecta a cerca de 2.000 millones de personas, pero la mayoría de ellos no
experimenta una enfermedad activa; con todo, 3 millones fallecen cada año por
tuberculosis [1]. Unos 4 millones de niños mueren al año por infecciones pulmonares
y otros 3 millones de niños fallecen por enfermedades diarreicas infecciosas [1]. El
grupo de los rotavirus representa una de las múltiples causas de enfermedad diarreica
(virus del grupo III). En 2004, los rotavirus dieron cuenta de casi medio millón de
muertes, principalmente en los países en vías de desarrollo [2].
Cerca de 350 millones de personas son portadores crónicos de la hepatitis B en todo
el mundo y unos 100 millones son portadores crónicos de la hepatitis C. En conjunto,
aproximadamente una cuarta parte (25 millones) de estos portadores crónicos acabará
falleciendo por la enfermedad hepática consiguiente [1]. Los microorganismos
infecciosos matan a las personas a través de mecanismos que difieren de sus efectos
patogénicos directos de crecimiento, invasión e inflamación. Así, las infecciones se
han implicado en las enfermedades vasculares. Entre los microorganismos que
favorecen la enfermedad arterial coronaria y el ictus se encuentran Chlamydia
pneumoniae y Cytomegalovirus [3].
Las infecciones producidas por multitud de microorganismos diversos pueden
originar cáncer. Cada año fallecen por cáncer unos 7,2 millones de personas.
Aproximadamente una quinta parte de estas muertes por cáncer se debe a
microorganismos infecciosos [4]. Solo la hepatitis B da cuenta de unas 700.000
muertes por hepatocarcinoma al año [5]. Los microorganismos que contribuyen a una
mortalidad por cáncer son bacterias (Helicobacter pylori), parásitos animales
(esquistosomas y células hepáticas) y virus, como los virus del herpes, los virus del
papiloma, los hepadnavirus, los flavivirus, los retrovirus y los poliomavirus (v.
término del glosario, Retrovirus).
No parece que los hongos y las plantas produzcan cáncer a través de la infección
humana, pero sí generan multitud de metabolitos secundarios con actividad biológica
(es decir, moléculas sintetizadas que no participan directamente en el crecimiento del

125
microorganismo), y algunos de ellos son carcinógenos potentes. La aflatoxina, por
ejemplo, producida por el hongo Aspergillus flavus probablemente sea el carcinógeno
más poderoso jamás conocido [6]. La cicasina, una toxina hallada en las semillas de
algunos árboles del orden Cycadales, es una neurotoxina potente y un carcinógeno
hepático [7].
En resumen, las enfermedades infecciosas constituyen el asesino número uno
de la especie humana en todo el mundo y contribuyen a las enfermedades
vasculares y al cáncer, las dos principales causas de muerte en los países más
desarrollados.
Habida cuenta de todo el sufrimiento generado por los microorganismos
infecciosos, quizá se pregunte si la mayoría de las formas de vida terrestre están
predestinadas a la aniquilación de la especie humana. No hay motivo de preocupación.
Solo una fracción diminuta de las formas de vía terrestre infectan a la especie humana.
Es difícil calcular la fracción exacta, puesto que nadie sabe el número total de especies
terrestres. La mayoría de los taxonomistas coinciden en que esta cifra es de millones,
pero los cálculos varían desde unos millones hasta centenares de ellos (v. término del
glosario, Taxonomía). En aras de la exposición, aceptemos que existen 50 millones de
especies de organismos terrestres (según algunos, esta sería una infravaloración
importante). En la bibliografía médica se han descrito cerca de 1.400 microorganismos
patógenos. Esto significa que si usted se topa por casualidad con un miembro de una
especie terrestre con vida, la probabilidad de que sea un patógeno infeccioso se
aproxima a 0,000028.
De los cerca de 1.400 microorganismos infecciosos registrados por la bibliografía
médica, la inmensa mayoría son casos extraordinarios que se publican, es decir, casos
de enfermedades que, hasta donde alcanzan los conocimientos actuales, han sucedido
solo una vez o unas cuantas veces. Revisten importancia para los epidemiólogos,
porque lo que hoy es objeto de curiosidad médica mañana puede convertirse en una
epidemia global. Muy pocas de estas causas raras de enfermedad humana logran entrar
en un tratado de microbiología clínica. Los tratados, aun los más extensos, cubren
unos 300 microorganismos (excluidos los virus) que se consideran relevantes en
clínica.
Ordenar las enfermedades infecciosas comunes del ser humano es una tarea ardua.
Algunos microorganismos poseen una tasa altísima de infección, pero bastante baja de
enfermedad clínica y muerte. Otros muestran una tasa relativamente baja de infección
pero una enorme virulencia y producen mucha mortalidad.
Sigue una lista de las infecciones más frecuentes del ser humano, comenzando por
los microorganismos que se encuentran en la mayoría de los seres humanos (p. ej., más
de 3.500 millones) y terminando por aquellos que afectan a más de 1 millón de
personas. Algunas de las infecciones que merecen inclusión (p. ej., fiebre amarilla) se
omiten al no disponer de una fuente fiable de datos históricos.

6.1.1. Infecciones que se producen en la mayoría de los

seres humanos (es decir, de 3.500 a 7.000 millones de
casos)

126
• Demodex es un ácaro diminuto que vive en la piel de la cara. La mayoría de los
humanos presentan ácaros Demodex.
• El poliomavirus BK rara vez causa enfermedad a los pacientes infectados, y la
mayoría de las personas portan el virus latente.
• El poliomavirus JC infecta de manera persistente a la mayoría de los seres humanos,
pero no se asocia con enfermedad si la persona se encuentra, por lo demás, sana.

6.1.2. Infecciones que se producen con una frecuencia de

1.000 a 3.500 millones de personas
• Cerca de 2.000 millones de personas (de los 7.000 millones de habitantes del mundo)
han sido infectados por Mycobacterium tuberculosis.
• Cerca de un tercio de la población humana ha sido infectada (es decir, unos 2.300
millones de personas) por la única especie que produce la toxoplasmosis humana:
Toxoplasma gondii.
• Ascaris lumbricoides, la causa de la ascariosis, infecta a unos 1.500 millones de
personas en todo el mundo y es la infección por helmintos (gusanos) más frecuente
de la especie humana [8].

6.1.3. Infecciones que afectan a un número de entre 500

y 1.000 millones de seres humanos
• Según diversos cálculos, en todo el mundo están infectadas más de 500 millones de
personas por uno o más subtipos de Chlamydia trachomatis. Se incluyen los
distintos microorganismos y serotipos de Chlamydia causantes del tracoma y de la
uretritis por clamidias. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, en
todo el mundo viven 37 millones de personas ciegas. El tracoma, causado por
Chlamydia trachomatis, es la primera causa infecciosa de ceguera y da cuenta del
4% de todos los casos. La segunda causa infecciosa más frecuente de ceguera en el
mundo es Onchocerca volvulus y justifica el 1% de los casos [9].
• Alrededor de 200 millones de personas están infectadas por esquistosomas (es decir,
padecen alguna forma de esquistosomiasis).
• Los hematófagos infectan a unos 600 millones de personas en todo el mundo. Las
dos especies responsables de casi todos estos casos humanos son: Ancylostoma
duodenale y Necator americanus.
• La sarna es una enfermedad global sumamente común y cada año se producen unos
300 millones de casos nuevos.

6.1.4. Infecciones que afectan a un número de entre 100

y 500 millones de seres humanos
• La hepatitis B infecta a más de 200 millones de personas en el mundo y produce 2
millones de muertes al año.
• La peste bubónica mató a un tercio de la población europea a mediados del siglo xiv.

127
 Se cree que, en conjunto, la peste bubónica ha causado unos 200 millones de
muertes. Hoy, esta es una peste rara, pero no extinguida. Cada año se producen
varios miles de casos de peste en el mundo, que ocasionan centenares de muertes.
Casi todos los casos contemporáneos se dan en África.
• El género Plasmodium causa el paludismo humano y animal. En todo el mundo hay
de 300 a 500 millones de personas infectadas por el paludismo, que causa 2
millones de muertes al año [1,10].
• Alrededor de 150 millones de personas están infectadas por filarias (géneros Brugia,
Loa, Onchocerca, Mansonella y Wuchereria) [11]. Wuchereria bancrofti y Brugia
malayi infectan, en conjunto, a unos 120 millones de personas [11]. La mayoría de
los casos ocurren en África y Asia.
• La viruela mató, al parecer, a cerca de 300 millones de personas en el siglo xx, antes
de que se difundiera una vacuna efectiva. La viruela, hoy erradicada, ha sido
definida como la mayor asesina de la historia de la humanidad.
• En el mundo, los rotavirus producen unos 100 millones de casos de diarrea aguda. En
2004, las infecciones rotavíricas causaron medio millón de muertes de niños
pequeños con diarrea grave [2].

6.1.5. Infecciones que afectan a un número de entre 10 y

100 millones de personas
• La pandemia de gripe de 1917-1918 produjo entre 50 y 100 millones de muertes. La
gripe estacional mata a un número de entre un cuarto y medio millón de personas al
año en todo el mundo. En EE. UU., la gripe estacional mata a unas 40.000 personas
cada año.
• Se calcula que Entamoeba histolytica infecta unas 50 millones de personas y produce
aproximadamente 70.000 muertes al año en todo el mundo.
• Paragonimus westermani, junto con docenas de especies menos frecuentes del
género Paragonimus, causa un trastorno denominado paragonimiasis. En todo el
mundo se encuentran infectadas 22 millones de personas y la mayoría de los casos
se dan en el sudeste de Asia, África y Sudamérica.
• Cada año se producen más de 50 millones de infecciones por los virus del dengue,
que producen 25.000 muertes en todo el mundo. La mayoría de las infecciones son
asintomáticas o solo cursan con una enfermedad leve. Solo una minoría resulta
grave.
• Entre 1918 y 1922 se infectaron 30 millones de personas del este de Europa y Rusia
por el tifus epidémico transmitido por piojos (Rickettsia prowazekii), que ocasionó 3
millones de muertes [12].
• La enfermedad de transmisión sexual más común es la tricomoniasis (clase
Metamonada): cada año ocurren unos 8 millones de casos nuevos en Norteamérica
[13]. La segunda enfermedad de transmisión más común es la clamidiosis (clase
Clamidia): 4 millones de casos nuevos al año en Norteamérica [13]. En
Norteamérica acaecen cada año 1,5 millones de casos nuevos de gonorrea, que se
sitúa en el tercer lugar de las enfermedades de transmisión sexual [13]. Según los
Centers for Disease Control and Prevention de EE. UU., en 2011 se produjeron

128
 46.000 casos nuevos de sífilis y 48.000 de infección por VIH en este país [14].
• La lepra, conocida también como enfermedad de Hansen, está causada por
Mycobacterium leprae y Mycobacterium lepromatosis. Entre las décadas de 1960 y
de 1980, el número de casos de lepra en el mundo se mantuvo constante en torno a
10-12 millones [15]. La introducción de protocolos eficaces con varios fármacos ha
permitido la curación de muchos casos y reducido las tasas de infección. Por eso, la
cifra de casos de lepra ha caído hasta unos 5,5 millones en la década de 1990 en
todo el mundo [15]. En 2005, se notificaron cerca de 300.000 casos nuevos en el
mundo [16].
• Las especies de Leishmania causan la leishmaniasis, enfermedad que infecta a unos
12 millones de personas en el mundo. Cada año, cerca de 60.000 personas mueren
por la forma visceral de esta enfermedad.
• Trypanosoma cruzi es la causa de la enfermedad de Chagas, conocida también como
tripanosomiasis americana. La enfermedad de Chagas aflige a unos 8 millones de
personas [17]. Trypanosoma brucei es la causa de la tripanosomiasis africana
(enfermedad del sueño). El número notificado de casos quizá no resulte fiable pero,
según las estimaciones, la infección por Trypanosoma brucei da cuenta de unas
50.000 muertes cada año.
• La fasciolopsosis se debe a Fasciolopsis buski, una duela (trematodo) grande (de
hasta 7,5 cm de longitud) que vive en el intestino del huésped primario, cerdos y
seres humanos (v. término del glosario, Huésped primario). El número de seres
humanos infectados se acerca a los 10 millones.
• Clonorchis sinensis, la duela hepática china (también conocida como duela hepática
oriental), infecta a unos 30 millones de personas.
• En el año 2000, el sarampión produjo aproximadamente 40 millones de
enfermedades y unas 750.000 muertes en el mundo [18].
¿Qué tipos de microorganismos producen infecciones? Todos. Al parecer, una de las
condiciones de vida terrestre es que los organismos vivan dentro de otros. Los seres
humanos pueden ser infectados por cualquiera de los reinos clásicos de los organismos
vivos: Bacteria, Fungi, Animalia, Plantae y miembros del reino anteriormente
conocido como Protoctista, que contiene los parásitos protozoarios. Los seres humanos
también pueden verse infectados por microorganismos no vivientes (es decir, virus,
priones). Sin embargo, no todas las clases de microorganismos de estos reinos
contienen patógenos humanos. En mi libro Taxonomic Guide to Infectious Diseases:
Understanding the Biologic Classes of Pathogenic Organisms se describen la mayoría
de las infecciones humanas conocidas y se asignan los microorganismos responsables
a las clases filogenéticas correspondientes [19].

129
6.2. Taxonomía biológica: por qué las
enfermedades infecciosas raras se mezclan con
las enfermedades infecciosas comunes
«Las bacterias ya no se pueden conceptualizar sobre todo por su forma y
bioquímica; su relación con las demás bacterias es otro elemento conceptual
esencial.»
Carl R. Woese [20]

Es imposible comparar las enfermedades infecciosas raras y comunes sin entender el

significado y el propósito de la taxonomía biológica. La taxonomía es la disciplina
científica que determina las relaciones entre los diferentes organismos. Los
plesiónimos (es decir, cuasisinónimos) de «taxonomía» son «clasificación» y
«sistemática». El término «taxonomía» lo utilizan también los naturalistas para
describir el producto de una construcción taxonómica: la jerarquía de los organismos
ancestrales y su descendencia y la lista de nombres asignados a las clases y especies de
organismos.
El no iniciado hallará pocas diferencias entre la vida de un taxonomista y la de un
filatélico. Nada más lejos de la realidad. La taxonomía es la gran teoría que unifica las
ciencias biológicas. En los últimos decenios se ha revitalizado el campo de la
taxonomía, obligando a los científicos a aplicar técnicas nuevas (p. ej., filogenética
computacional, bioinformática y biología molecular) para aclarar qué especies
pertenecen a un género, qué géneros pertenecen a una misma clase y cómo se
relacionan entre sí las diferentes clases.
A la taxonomía le resulta indiferente la frecuencia de aparición de un organismo en
la naturaleza o en las enfermedades. Los organismos que infectan a 1.000 millones de
personas pueden pertenecer a la misma clase que otra especie que infecta a una
persona o a ninguna. Dos organismos de la misma clase taxonómica probablemente
comparten cualidades diagnósticas, clínicas y terapéuticas. Cuando descubrimos un
rasgo biológico, según el cual lo que considerábamos una sola especie representa, en
verdad, dos especies, podemos optimizar nuestros métodos para la prevención,
diagnóstico y tratamiento de las infecciones de cada especie.
La taxonomía es un asunto serio. Cuando se asignan por error organismos no
emparentados a la misma clase o cuando se separan organismos relacionados en clases
no emparentadas, la utilidad de la clasificación desaparece, quizá para siempre. Si
asignamos incorrectamente el mismo nombre a organismos raros y a organismos
frecuentes, no podemos desarrollar fármacos nuevos y eficaces contra ambos. Sin una
clasificación exacta de los organismos vivos, resultarían imposibles los avances
importantes en el diagnóstico, la prevención o el tratamiento de las enfermedades
infecciosas.
El uso coloquial del término «gusano» ilustra uno de los peores casos de confusión
taxonómica. El lego quizá piense que los «gusanos» constituyen una clase taxonómica

130
de organismos y que cualquier miembro de esa clase «gusano» se puede tratar con un
vermífugo (es decir, un fármaco que combate las infecciones por gusanos)
convencional. ¡En absoluto! El término «gusano» carece de significado taxonómico;
los organismos blandos y serpiginosos que coloquialmente llamamos «gusanos» se
reparten por toda la taxonomía animal y no guardan ninguna relación estrecha entre sí.
Un organismo pequeño y retorcido, llamado «gusano», puede ser un gusano verdadero
(es decir, un helminto de la clase platelmintos o gusanos planos o de la clase
nematelmintos o gusanos redondos) o bien una larva de un insecto, o bien un miembro
de muchas otras clases de organismos. La clase Acanthocephala comprende gusanos
con una cabeza espinosa. La clase Annelida (anélidos) desciende de la clase
Lophotrochozoa, que abarca los moluscos. La clase Nematoda (nematodos) y la clase
Annelida (anélidos) están más relacionadas con las arañas y los organismos bivalvos,
respectivamente, que con la clase Platyhelminthes (platelmintos). Muchos de los
llamados gusanos son, en realidad, formas larvarias de animales, cuyo estadio adulto
no guarda ningún parecido con los gusanos. Linguatula serrata es un ejemplo; este
agente causa la linguatuliasis. El gusano lengua es el estadio larvario de un crustáceo.
De la misma manera, el gusano barrenador (Cochliomyia hominivorax) es, en realidad,
un tipo de mosca (fig. 6.1). Se llama gusano barrenador porque la enfermedad se
manifiesta por larvas, parecidas a gusanos, que crecen en la piel. Las tiñas (infección
por dermatofito, en inglés «ring-worm», que significa literalmente gusano anular) no
están producidas por gusanos ni por animales, sino que son infecciones de la piel por
hongos. Los milípedos, un tipo de artrópodo, se parecen a los gusanos anélidos, a
pesar de sus patas diminutas. El término «gusano» puede incluso referirse a una cría
marsupial, de la clase Mammalia, y, habitualmente, es un organismo liso, lampiño, con
forma de babosa, del tamaño de una gominola. Cuando no se puede aplicar un término
como «gusano» a un conjunto de objetos mutuamente relacionados, ¿qué se quiere
decir? Si se clasifica erróneamente un «gusano», puede resultar muy difícil encontrar
el tratamiento adecuado.

131
 FIGURA 6.1 Forma larvaria de un gusano barrenador, término común mal escogido y
confuso de un artrópodo cuyo nombre científico es Cochliomyia hominivorax. (Fuente:
Wikipedia, elaborado para el dominio público por el Agricultural Research Service, el organismo de
investigación del Department of Agriculture de EE. UU.)

Las enfermedades infecciosas se parecen, a veces, mucho entre sí y llevan a un

médico poco avezado a aplicar, por error, un diagnóstico común a una infección poco
común. Así, las personas inmunodeprimidas, sobre todo los pacientes con sida, pueden
sufrir una reacción exagerada de crecimiento endotelial (es decir, proliferación focal
de pequeños vasos) en la piel, denominada angiomatosis bacilar. La angiomatosis
bacilar está producida por Bartonella henselae, el mismo microorganismo que causa la
fiebre por arañazo de gato, y se transmite por arañazos de gato, mordeduras de gato y
posiblemente por garrapatas y pulgas. La angiomatosis bacilar también la produce
Bartonella quintana, que es transmitida por piojos. La presentación macroscópica (es
decir, lo que aparentan las lesiones a simple vista) y los rasgos histológicos (es decir,
lo que se observa en las lesiones biopsiadas bajo el microscopio) de la angiomatosis
bacilar remeda un sarcoma de Kaposi, un cáncer de origen vascular que también afecta

132
a los pacientes inmunodeprimidos y con sida, pero con una frecuencia más alta. El
sarcoma de Kaposi es producido por el virus del herpes 8. Tanto la angiomatosis
bacilar como el sarcoma de Kaposi se dan entre pacientes con sida, pero su pronóstico
y tratamiento difieren mucho (v. término del glosario, Pronóstico). El diagnóstico
correcto exige de un patólogo sagaz que entienda y anticipe las causas raras y
frecuentes de las lesiones proliferativas vasculares de los pacientes inmunodeprimidos.
Neorickettsia sennetsu, antiguamente conocida como Ehrlichia sennetsu, es la causa
de la erliquiosis sennetsu. Esta enfermedad rara se dice que simula un caso leve de
mononucleosis infecciosa, una enfermedad común. Estas dos enfermedades producen
una mononucleosis (es decir, aumento del número de monocitos circulantes) y
síntomas sistémicos generalizados. Como dato único entre las erliquiosis,
Neorickettsia sennetsu se transmite por trematodos alojados dentro de peces, que el ser
humano ingiere sin cocinar o poco cocinados. Esta enfermedad constituye un reto
diagnóstico y taxonómico. Se puede diagnosticar por error como una mononucleosis
vírica común causada por el virus de Epstein-Barr. También se puede clasificar
equivocadamente como enfermedad por Rickettsia. Neorickettsia, pese a su nombre,
no es un tipo de Rickettsia (es decir, no es miembro de la clase Rickettsiaceae).
Neorickettsia es miembro de la clase Anaplasmataceae; de aquí que la enfermedad que
produce sea una erliquiosis y posea los atributos biológicos de otros organismos de
esta clase.
Las heterocontas (es decir, clase Heterokontophyta) abarcan una clase
taxonómicamente inestable (es decir, sometida a múltiples revisiones) de organismos
unicelulares eucarióticos. Las heterocontas, también conocidas como estramenópilas,
contienen dos subclases muy distintas de organismos: un grupo pigmentado
compuesto por varios tipos de algas y diatomeas, y un grupo incoloro compuesto por
organismos con rasgos morfológicos parecidos a los hongos. Oomycota, una clase
«incolora» de heterocontas, contienen organismos que producen la plaga tardía de la
patata (Phytophthora infestans) y la muerte súbita del roble (Phytophthora ramorum).
Solo se conoce un género de heterocontas que infecta a la especie humana:
Blastocystis. El hombre contrae la infección, al parecer, por la transmisión de quistes
por vía fecal-oral. La incidencia máxima se da cuando la persona se expone a heces de
animales, es decir, la transmisión entre animales y personas es frecuente. En EE. UU.,
la tasa de prevalencia de la infección por Blastocystis hominis es del 23% y se eleva
más en los estados occidentales [21]. La duración de una infección varía entre semanas
y años. Muchas infecciones por Blastocystis no se manifiestan en clínica y es frecuente
el estado de portador asintomático. La enfermedad clínica por Blastocystis ocurre muy
raramente, pero, cuando lo hace, puede simular un síndrome de colon irritable, una
enfermedad muy común. Como la tasa de infección por Blastocystis hominis es alta,
próxima al 23%, ¿vale la pena analizar Blastocystis hominis entre los pacientes con un
síndrome de intestino irritable [22]? Si se detecta, ¿habría que tratar al paciente con
metronidazol, un preparado antieucariótico que mata Blastocystis [23]? Los dilemas
clínicos que plantea Blastocystis hominis ilustran las relaciones vacilantes entre
microorganismos muy prevalentes, que rara vez producen enfermedad, y
enfermedades altamente prevalentes, rara vez causadas por microorganismos.
Pneumocystis es el único género patógeno de la clase Taphrinomycotina, un tipo de
hongo. Hasta hace poco, se pensaba que Pneumocystis era un miembro de la clase

133
protoctista, un reino antiguo de organismos unicelulares eucarióticos (v. término del
glosario, Protozoo). En los primeros artículos de investigación al respecto se postuló
un ciclo vital detallado del protozoo Pneumocystis, que se completaba con los distintos
estadios morfológicos de desarrollo, a saber, quiste, trofozoíto, esporozoíto y cuerpos
intracísticos [24]. Gracias a los análisis moleculares, hoy sabemos que Pneumocystis
es un hongo. Pese a que no se puede cultivar Pneumocystis, hemos aprendido mucho
del ciclo vital de Pneumocystis estudiando un organismo hermano,
Schizosaccharomyces pombe, de la clase Tafrinomicotina. S. pombe se puede cultivar.
Cuando los microbiólogos observan S. pombe, infieren que la forma de levadura de
Pneumocystis crea un quiste cerrado que acaba rompiéndose y liberando esporas. Las
diferentes formas de Pneumocystis son las variantes del hongo sobre las que se basa el
diagnóstico histológico. Pneumocystis jirovecii (antes llamado Pneumocystis carinii)
tiene una presencia ubicua en el ambiente, pero solo produce neumonía entre personas
inmunodeprimidas. Sirve como ejemplo de un microorganismo frecuente que produce
una enfermedad rara, enfermedad que se conoce y trata, basándose en inferencias
extraídas de observaciones sobre un organismo modelo taxonómicamente relacionado.
El género Plasmodium produce el paludismo humano y animal. Existen varios
centenares de especies de Plasmodium que infectan a los animales, pero solo media
docena infecta a la especie humana [10]. A partir de los reservorios animales surgen a
veces nuevas especies causantes de enfermedad humana. Por ejemplo, Plasmodium
knowlesi produce paludismo en macacos. En el sudeste de Asia ha emergido como
causa rara de paludismo humano y su incidencia ha crecido hasta el punto de que, en
este momento, justifica dos tercios de los casos de paludismo de esta región. El
paludismo se diagnostica habitualmente con una prueba antigénica que se elabora
contra las formas habituales de los plasmodios humanos (p. ej., Plasmodium
falciparum). Los enfermos con P. knowlesi pueden dar una reacción negativa a la
prueba convencional con antígenos de Plasmodium [25]. Si esto sucede, la infección
por P. knowlesi pasaría desapercibida y el paciente no recibiría la medicación
antipalúdica que requiere. El análisis cuidadoso de la sangre suele revelar la presencia
de parásitos en el paludismo por P. knowlesi, y el diagnóstico específico se confirma
mediante pruebas moleculares avanzadas. He aquí un ejemplo de una infección rara,
surgida como infección endémica, cuyo diagnóstico se puede omitir con los métodos
analíticos convencionales aplicados a las formas frecuentes de la enfermedad.
Hasta el decenio pasado, se consideraba que los miembros de la clase Microsporidia
eran protozoos. Con las técnicas moleculares, se ha visto que los miembros de la clase
Microsporidia contienen secuencias de ARN ribosómico características de los hongos
[26,27]. Aparte de su relación filogenética con los hongos, estos microorganismos
poseen una forma y una vida sorprendentemente diferentes de las de otros hongos,
pues viven como parásitos intracelulares obligados, adaptándose a la vida de multitud
de organismos eucarióticos (v. término del glosario, Microorganismo intracelular
obligado). Contrariamente a casi todos los demás miembros de la clase Fungi, los
miembros de la clase Microsporidia carecen de mitocondrias [28], no presentan hifas
ni producen estructuras tisulares multicelulares. Al no presentar ninguna de estas
propiedades de los hongos, los taxonomistas jamás alcanzaron a pensar que los
microsporidios serían hongos. Los taxonomistas del siglo xx pasaron por alto una clave
fundamental; los microsporidios sintetizan quitina, una propiedad estructural propia

134
únicamente de las opistocontas, como los hongos. Se conocen multitud de animales
que son reservorio de las distintas especies de microsporidios: mamíferos, aves,
insectos. Las esporas se transmiten a las heces e infectan a las personas a través del
contacto directo, la contaminación del agua o la respiración de esporas transmitidas
por el aire. Según la evidencia preliminar, las infecciones por microsporidios son
frecuentes en la especie humana [29]. La mayoría de las microsporidiosis
sintomáticas, no todas, afectan a personas inmunodeprimidas, sobre todo a pacientes
con sida. Si bien la microsporidiosis se considera una enfermedad que está emergiendo
con rapidez, no disponemos de información epidemiológica relevante y fundamental.
¿Cuál es la prevalencia de este microorganismo entre la población inmunocompetente?
¿Cuál es la prevalencia de este microorganismo en la población de pacientes
inmunodeprimidos pero asintomáticos? ¿Con qué frecuencia causan los
microsporidios enfermedades diarreicas en los diferentes grupos etarios? ¿En qué
regiones geográficas aparece la microsporidiosis? ¿Cuáles son los reservorios
animales más importantes de la microsporidiosis humana?

6.2.1 Regla: nuestro conocimiento sobre las relaciones entre las enfermedades
infecciosas raras y las enfermedades infecciosas comunes depende de nuestro acceso
a una taxonomía precisa y extensa de los seres vivos.
Breve justificación: hay más de 1.400 microorganismos patógenos conocidos y
sería imposible elaborar métodos individuales para prevenir, diagnosticar y tratar cada
uno de ellos. La taxonomía reduce la complejidad de las enfermedades infecciosas y
nos permite descubrir las relaciones biológicas y clínicas entre las infecciones raras y
las comunes.

Cada microorganismo causante de enfermedad pertenece a una de las 40 clases

perfectamente definidas de microorganismos y cada clase encaja dentro de una estirpe
ancestral simple. Cuando aprendemos las clases taxonómicas y las relaciones entre las
distintas clases dentro de la taxonomía, entendemos cómo tratar las enfermedades
infecciosas comunes, basándonos en los conocimientos sobre las enfermedades
infecciosas raras, y viceversa. Los estudios taxonómicos se han convertido en una de
las áreas más activas y fructíferas de la investigación biomédica. Prácticamente
cualquier avance importante en la microbiología clínica guarda, de una manera u
otra, relación con la taxonomía. Como las especies más patógenas son raras y
dependemos de una serie de especies patógenas para averiguar las propiedades
generales de las clases de microorganismos, se puede inferir que los progresos en
las infecciones frecuentes continuarán dependiendo, en no pequeña medida, del
estudio taxonómico de las infecciones raras.

135
6.3. Propiedades biológicas de las enfermedades
infecciosas raras
«El propósito de la narrativa es ofrecernos complejidad y ambigüedad.»
Scott Turow

De entre los 1.400 microorganismos con nombre que producen enfermedades

infecciosas humanas de manera cierta, cerca de 300 son lo suficientemente comunes
como para figurar en los tratados más renombrados de las enfermedades infecciosas.
El resto permanece en la oscuridad y solo son conocidos por los microbiólogos
clínicos y especialistas en enfermedades infecciosas. ¿Comparten estas infecciones
raras algún conjunto común de propiedades biológicas?

6.3.1 Regla: las enfermedades infecciosas comunes se propagan, de forma directa o

indirecta, de un ser humano infectado a otro.
Breve justificación: cuando un microorganismo ha logrado desbaratar el sistema
defensivo humano y se propaga de una persona a otra, es probable que infecte a
muchas personas.

6.3.2 Regla: las enfermedades infecciosas raras pocas veces se transmiten de una
persona a otra.
Breve justificación: las infecciones que no se contagian de una persona a otra
tampoco se pueden propagar de forma eficaz en la población.

A modo de observación general, cuando una enfermedad infecciosa es rara, no se

propaga directamente de una persona a otra. Hay excepciones. Ciertas enfermedades
raras se contagian de un ser humano a otro. En su mayoría, son enfermedades
restringidas a una región geográfica o que imponen condiciones restrictivas a su
propagación. El virus del Ébola se transmite, por ejemplo, de una persona a otra, pero
solo ha ocasionado pequeños brotes en África. Se han descrito algunos brotes de casos
aislados en laboratorios (p. ej., transmisión desde una placa de Petri a un ser humano).
La infección por el Ébola tiene una evolución clínica rápida y una altísima tasa de
letalidad. En general, se piensa que los agentes infecciosos sin una fase crónica, que
matan rápidamente al huésped contagiado, no pueden infectar fácilmente a una
población amplia.
Como veremos en la sección 6.5, prácticamente todas las infecciones fúngicas se
propagan a partir de esporas que residen en el aire, el agua o el suelo y no de una
persona a otra. Existen pocas enfermedades fúngicas comunes y la mayoría de ellas
son raras; la lista de enfermedades fúngicas raras crece sin parar.
Las infecciones frecuentes se suelen contagiar de una persona a otra, pero hay
muchos casos en los que una infección frecuente no es transmitida directamente por un
ser humano. Dentro de esta categoría se encuentran la mayoría de las infecciones

136
causadas por parásitos con ciclos vitales complejos. Casi un tercio de la población
humana ha sido infectada por Toxoplasma gondii, la causa de la toxoplasmosis. El
huésped primario más frecuente de Toxoplasma es el gato. El ser humano es un
huésped intermedio. De aquí que la infección suela contagiarse del gato al ser humano
y rara vez de una persona a otra. La mayoría de las infecciones por T. gondii son
latentes. La enfermedad activa ocurre rara vez por activación del T. gondii latente en
sujetos inmunodeprimidos. Se conocen algunos casos de infección transplacentaria (es
decir, de un ser humano a otro).
El paludismo es otra enfermedad común que no suele transmitirse directamente de
una persona a otra. Su vector son los mosquitos, que chupan la sangre del reservorio
animal, incluido el humano. Se han descrito casos raros de contagio directo de una
persona a otra a través de la transfusión terapéutica de sangre [30]. La
esquistosomiasis y la tripanosomiasis constituyen otros ejemplos de enfermedades
humanas comunes que no se contagian por el ser humano.
Algunas de las enfermedades infecciosas más comunes se ven ampliamente
facilitadas por el comportamiento humano. Las enfermedades infecciosas de
transmisión fecal podrían erradicarse por completo si se generalizaran las medidas
higiénicas (p. ej., Ascaris lumbricoides infecta a 1.500 millones de personas). Los
hábitos alimentarios, en particular la ingestión de animales no cocinados, explican una
cifra gigantesca de infecciones parasitarias frecuentes (p. ej., Clonorchis sinensis, la
duela hepática china, que infecta a más de 30 millones de personas). Las enfermedades
de transmisión sexual se cuentan entre las infecciones endémicas menos tratables.

6 .3.3 Regla: la lista de enfermedades infecciosas raras está creciendo sin cesar; la lista
de enfermedades comunes se mantiene más o menos estable.
Breve justificación: las mejoras en las designaciones taxonómicas de los
microorganismos infecciosos, la disponibilidad de laboratorios de referencia
extraordinariamente avanzados con capacidad para identificar los microorganismos
infecciosos de forma precisa, el aumento del número de pacientes inmunodeprimidos
sensibles a infecciones causadas por microorganismos que, de otra manera, no
resultan patógenos, el uso creciente de dispositivos terapéuticos permanentes, la
aparición de nuevos patógenos y la facilidad con la que se transportan las infecciones
de un lugar a otro del mundo han contribuido al aumento de las nuevas enfermedades
infecciosas raras.

Muchas de las «nuevas» enfermedades raras reflejan tan solo los avances en la
taxonomía (p. ej., nombres nuevos de microorganismos viejos, nueva designación de
subclases y cepas de microorganismos). Cuando cambia el nombre de un
microorganismo, debe hacerlo el de la enfermedad asociada. Consideremos el caso de
«Allescheria boydii». Las personas infectadas por este hongo sufrían, en principio, una
enfermedad llamada alesqueriasis. Al cambiar el nombre del microorganismo a
Petriellidium boydii, se ha modificado el nombre de la enfermedad a petrielidosis. Tras
cambiar, de nuevo, el nombre del hongo a Pseudallescheria boydii, la enfermedad
pasó a denominarse pseudalesqueriasis [31]. Los cambios en los nombres
estandarizados de un hongo, que aparece en el código internacional de nomenclatura

137
botánica, obligan a efectuar las modificaciones correspondientes en la nomenclatura
estandarizada de la medicina, por ejemplo, la clasificación internacional de las
enfermedades de la Organización Mundial de la Salud y los términos médicos de la
National Library of Medicine de EE. UU., así como las diversas nomenclaturas
especializadas de enfermedades. Algunas de estas nomenclaturas se actualizan muy
poco. Si la nomenclatura de las enfermedades se demora con respecto a la taxonomía
oficial de los hongos, en la bibliografía persistirá una profusión de nombres de
infecciones causadas por un solo microorganismo [19].
En el pasado, la razón para dividir un grupo de microorganismos en diferentes
especies con el nombre correspondiente exigía, como mínimo, la existencia de
diferencias funcionales o morfológicas hereditarias entre los miembros del grupo. La
secuenciación génica ha modificado las reglas de asignación de las nuevas especies.
Se han elevado al nivel de especie, por ejemplo, diversos microorganismos con
diferencias sutiles respecto de Bacteroides fragilis, basándose en estudios de la
homología del ADN. Estos son Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus,
Bacteroides thetaiotaomicron y Bacteroides vulgatus [32,19].
Un alto número de enfermedades infecciosas raras obedece a microorganismos que,
en la mayoría de las circunstancias, no producen enfermedad. Algunas de estas
infecciones son oportunistas y afectan a un subgrupo muy selecto de personas
vulnerables (p. ej., inmunodeprimidos, diabéticos, enfermos renales, recién nacidos,
ancianos, personas malnutridas). En su mayoría, las enfermedades que surgen entre
personas inmunodeprimidas obedecen a microorganismos comensales (es decir,
microorganismos habitualmente no patógenos que residen en nuestro cuerpo) o a
patógenos ambientales subclínicos (es decir, microorganismos ambientales que no
producen enfermedad manifiesta en la mayoría de las personas sanas; v. términos del
glosario, Comensal, Infección oportunista).
Los orígenes de las nuevas infecciones raras son los instrumentos y catéteres
invasivos, en particular aquellos que permanecen largo tiempo dentro del organismo.
Estos dispositivos permanentes abarcan las sondas vesicales, los tubos del respirador y
los dispositivos de asistencia respiratoria, las derivaciones, las vías venosas y
arteriales, y los drenajes y tubos permanentes. Todos estos dispositivos abren la puerta
de entrada a multitud de microorganismos que serían, de otra manera, detenidos por
las barreras anatómicas normales (p. ej., piel y mucosas). De entre los diferentes
microorganismos que invaden a través de los dispositivos permanentes, la mayoría son
bacterias. Se han descrito enfermedades fúngicas de adultos que recibían nutrición
parenteral intravenosa. Los hongos crecen en los fluidos de alimentación con
abundantes lípidos y entran a través de los catéteres de nutrición [33].
Los microorganismos bacterianos que acceden a regiones habitualmente estériles
del cuerpo o a través de dispositivos permanentes proceden de diversas clases
taxonómicas (Pseudomonadales, Bacillales, Bacteroidetes, Fusobacteria y
Legionellales). A pesar de esta diversidad taxonómica, estos microorganismos parecen
compartir dos propiedades que los capacitan para pasar sobre y a través de los
dispositivos mecánicos. Estas dos propiedades son la secreción de biopelículas sobre
las superficies y la capacidad para vivir y deslizarse por las biopelículas. Las
biopelículas son cubiertas viscosas invisibles compuestas por polisacáridos y detritos
celulares. Estas biopelículas proporcionan un santuario resistente a las pulverizaciones

138
y soluciones antibacterianas que se usan habitualmente en los hospitales. Una pequeña
fracción de las especies bacterianas se desliza a través de las biopelículas y sigue el
catéter hasta el interior del cuerpo. Así, Staphylococcus epidermidis es un
microorganismo comensal que reside en la piel humana (v. término del glosario,
Comensal). Los enfermos crónicos con sondas permanentes tienden a sufrir
infecciones urinarias graves causadas por Staphylococcus epidermidis deslizantes.
Otros microorganismos causantes de infecciones hospitalarias asociadas al catéter se
hallaban anteriormente en la oscuridad (p. ej., Leclercia adecarboxylata [34]). La lista
de estos microorganismos está creciendo.
Igualmente, está aumentando la lista de microorganismos infecciosos que han
generado resistencia a la mayoría de los tipos de tratamiento antibiótico. En general,
no se trata de enfermedades raras, sino de enfermedades comunes con resistencia a los
antibióticos. Algunos ejemplos son las cepas resistentes de Staphylococcus aureus,
Acinetobacter baumannii y Klebsiella pneumoniae.
Se dice que los viajes amplían la mente. Desde luego, han abierto las puertas a
nuevas exposiciones a enfermedades raras y exóticas en el mundo. Es verdad que toda
la masa del planeta Tierra, fuera de la Antártida, lleva habitada por seres humanos
desde hace, por lo menos, 12.000 años, pero antes del último siglo pocas veces se
recibían visitas de personas no autóctonas. Con el advenimiento de autopistas que
atraviesan continentes y modalidades de transporte a larga distancia, enfermedades que
antes se confinaban a una localización han emergido como amenazas mundiales.
Algunos epidemiólogos consideran que el avión es el vector planetario más eficaz para
la propagación de las enfermedades infecciosas.

139
6.4. Enfermedades raras de etiología
desconocida
«Si bien el objetivo manifiesto de todo trabajo científico es descubrir los secretos
de la naturaleza, surte otro efecto, no menos valioso, en la mente del
investigador. Lo hace poseedor de métodos que solo el trabajo científico habría
permitido inventar y lo coloca en una posición desde la cual muchas regiones de
la naturaleza, además del objeto de su estudio, cobran un nuevo aspecto.»

James Clerk Maxwell, en un ensayo titulado «Molecules», publicado en 1873

Existen algunas enfermedades raras de etiología desconocida. Es posible que

algunas de ellas obedezcan a agentes infecciosos.

6 .4.1 Regla: un elevado porcentaje de enfermedades humanas de etiología

desconocida acabará teniendo una etiología infecciosa comprobada.
Breve justificación: resulta difícil que cada tipo de enfermedad infecciosa satisfaga
los postulados de Koch (v. término del glosario, Postulados de Koch). Sin embargo,
cuando fracasan los esfuerzos por descubrir la causa no infecciosa de una enfermedad
y cuando el patrón temporal y geográfico de los casos de enfermedad evoca el patrón
característico de una epidemia infecciosa, es probable que la etiología sea infecciosa.

Sigue una lista incompleta de enfermedades raras o poco comunes cuya etiología se
desconoce:
Acrocianosis
Arteritis de células gigantes (temporal)
Arteritis de Takayasu
Atrofia cortical posterior
Balanitis xerótica obliterante
Cefalea en racimos
Cefalea persistente diaria nueva
Cistitis intersticial
Coreomanía (baile de San Vito)
Dedo en gatillo
Diarrea de Brainerd
Encefalitis letárgica
Enfermedad de Behçet
Enfermedad de Copenhagen
Enfermedad de Fields
Enfermedad de Kawasaki
Enfermedad de los huesos evanescentes de Gorham
Enfermedad de Lytico-Bodig

140
Enfermedad de Morgellons
Enfermedad de Mortimer
Enfermedad del cabeceo
Enfermedad del sudor inglés
Enfermedad funcional del colon
Enfermedad por meteoritos del Perú de 2007
Esprúe tropical
Fibromialgia
Fuga espontánea de líquido cefalorraquídeo
Granuloma anular
Granulomatosis con poliangitis (síndrome de Wegener)
Granulomatosis eosinófila por poliangitis (síndrome de Churg-Strauss)
Hipersensibilidad electromagnética
Liquen escleroso
Nefropatía familiar endémica del Danubio
Neuropatías idiopáticas sensibles al gluten
Osteocondromatosis sinovial
Peste de la danza de 1518
Piernas pesadas
Pitiriasis rosada
Poliangitis microscópica
Poliarteritis nudosa
Prurigo nodular
Púrpura de Henoch-Schönlein
Sarcoidosis
Síndrome cardíaco X
Síndrome de Cronkhite-Canadá
Síndrome de dolor miofascial
Síndrome de dolor regional complejo
Síndrome de fasciculación benigna
Síndrome de fatiga crónica
Síndrome de Hallermann-Streiff
Síndrome de la cabeza explosiva
Síndrome de la Guerra del Golfo
Síndrome de muerte súbita inesperada
Síndrome de prostatitis crónica/dolor pélvico crónico
Síndrome de Sjögren
Síndrome de vómitos cíclicos
Síndrome del edificio enfermo
Síndrome del hombre rígido
Síndrome del intestino irritable
Síndrome SAPHO
Sinovitis vellonodular pigmentada
Sudor de Picardy
Tortícolis
Tricodinia

141
 Basándose en la experiencia pretérita, cabe inferir que algunas de las enfermedades
de etiología desconocida tendrán una etiología infecciosa. La enfermedad de Whipple,
anteriormente de etiología desconocida, se caracteriza por la infiltración de diversos
órganos por macrófagos espumosos (es decir, células depuradoras que «ingieren»
bacterias y detritos). El órgano afectado más a menudo es el intestino delgado: la
infiltración por macrófagos infectados de la lámina propia (es decir, tira de tejidos
conjuntivos subyacente al revestimiento epitelial del intestino delgado) causa
malabsorción. La enfermedad de Whipple es rara. Afecta principalmente a granjeros y
jardineros que trabajan con el suelo.
La enfermedad de Whipple se describió por primera vez en 1907 [35], pero su causa
se desconocía hasta 1992; en ese año los investigadores aislaron y amplificaron, a
partir de tejidos de la enfermedad de Whipple, una secuencia de ARN ribosómico 16s
que solo podía tener un origen bacteriano [36]. Basándose en las características
moleculares del ARN ribosómico, los investigadores la asignaron a la clase
Celulomonadacea y nominaron la especie Tropheryma whipplei, por el apellido del
primer hombre que describió la enfermedad, George Hoyt Whipple.
Llama mucho la atención que la enfermedad de Whipple no cumpliese los
postulados de Koch. Estos son solo un conjunto de observaciones y requisitos
experimentales formulados por Heinrich Hermann Robert Koch a finales del siglo xix
con la idea de demostrar que un microorganismo concreto produce una enfermedad
infecciosa concreta. Para el investigador, el postulado de Koch más importante exige
la extracción del microorganismo de una lesión (es decir, del tejido enfermo o
infectado), el aislamiento y cultivo del microorganismo del laboratorio y la
reproducción sistemática de la lesión inyectando el microorganismo a un animal. La
causa bacteriana de la enfermedad de Whipple se descubrió sin el beneficio del
aislamiento ni del cultivo. La extracción sistemática, a partir del tejido con enfermedad
de Whipple, de una molécula concreta, característica de una especie particular de
bacterias, se considera suficiente para establecer el origen infeccioso de la enfermedad.
Si fuera posible aislar y cultivar T. whipplei, habría muy pocas posibilidades de
transmitir experimentalmente la enfermedad a animales o seres humanos; fallaría otra
oportunidad para satisfacer los postulados de Koch. Como norma general, las bacterias
del cuerpo humano son devoradas por macrófagos, en cuyo interior se degradan. En el
caso de Tropheryma whipplei, solo una pequeña población de personas vulnerables
carece de posibilidades para destruir los microorganismos T. whipplei. En estos casos,
el microorganismo se multiplica dentro de sus macrófagos. Cuando los macrófagos
moribundos liberan estos microorganismos, aparecen nuevos macrófagos que los
devoran, con el resultado de una acumulación local de macrófagos inflados por
bacterias. La enfermedad de Whipple constituye un buen ejemplo de enfermedad
dependiente de la predisposición genética y producida por un microorganismo, que se
expresa por un defecto de la inmunidad innata, en concreto, una reducción de los
macrófagos que expresan CD11b (también conocido como antígeno 1 de los
macrófagos) [37] (v. término del glosario, Inmunidad innata).
Aparte de nuestra incapacidad para cultivar y extraer el microorganismo T. whipplei,
la enfermedad de Whipple no se puede reproducir sistemáticamente en la especie
humana porque solo infecta y se multiplica en un pequeño número de personas. En
resumen, T. whipplei no cumple los postulados de Koch. A medida que vamos

142
conociendo mejor su complejidad patogénica, algunos paradigmas, anteriormente
útiles, como los postulados de Koch, se antojan insuficientes. Si afrontamos
enfermedades raras de causa infecciosa, cabría esperar que el descubrimiento de su
patogenia (es decir, las etapas biológicas que determinan el fenotipo clínico) podría
requerir la aparición secuencial de varios episodios causales independientes. En el
caso de la enfermedad de Whipple, la persona infectada ha de exponerse al
microorganismo del suelo, lo que restringe dicha enfermedad a granjeros y jardineros.
El microorganismo, que reside en el suelo, debe ingerirse, quizá a través de la
inhalación de polvo. El microorganismo ha de eludir su degradación por los
macrófagos del tubo digestivo, lo que confina la enfermedad a aquellas personas con
un defecto específico de la inmunidad celular; esa persona debe padecer una
enfermedad suficientemente activa para que aparezcan los síntomas clínicos.
Se ha propuesto actualizar los postulados de Koch para acomodarlos a las técnicas
moleculares modernas y para adaptarlos a las vías complejas de interacción entre los
microorganismos y el ser humano. El mismo significado de la causalidad biológica se
ha modificado conforme vamos aprendiendo más datos de las enfermedades. Hoy
sabemos que, en muchas ocasiones, el agente infeccioso no da cuenta de todos los
procesos celulares que culminan en la enfermedad [38]. Este tema general sobre la
causalidad biológica se expondrá en la sección 9.1.
Las enfermedades de etiología desconocida no encajan bien en las categorías de
enfermedades raras ni en las de enfermedades comunes. Casi todas estas
enfermedades, no todas, son extraordinariamente infrecuentes. La población apenas
conoce algunas de estas misteriosas entidades: síndrome de intestino irritable,
sarcoidosis, síndrome de la Guerra del Golfo y esprúe tropical. Como ocurre con las
enfermedades comunes, las enfermedades de etiología desconocida tienden a afectar a
los adultos y no siguen patrones manifiestos hereditarios obvios. Parece seguro apostar
por que parte de las enfermedades de etiología desconocida serán causadas por
microorganismos infecciosos.

143
6.5. Los hongos como microorganismo infeccioso
modelo de las enfermedades raras
«El orden y la simplificación constituyen los pasos iniciales para el dominio de
una materia.»
Thomas Mann

Es imposible cubrir todas las enfermedades infecciosas raras, pero resulta muy
instructivo concentrarse en una clase de microorganismos infecciosos, los hongos,
como modelo general.
1. La mayoría de los hongos patógenos para la especie humana crecen en, sobre o
cerca del suelo. Los hongos se propagan expulsando esporas asexuadas o sexuadas
hacia el aire, donde se dispersan con profusión. El ser humano se infecta por
inhalación, ingestión o contacto de la piel con los hongos del aire, el suelo y el agua.
No se precisan vectores animales. Sin embargo, los animales pueden actuar como
reservorios de los hongos (p. ej., microsporidio). Si un hongo crece en su ambiente,
existe una probabilidad abrumadora de que se exponga constantemente a muchos
elementos fúngicos potencialmente infecciosos.
2. La mayoría de los hongos patógenos son ubicuos. Algunos se restringen al
Trópico; otros solo se dan en las zonas templadas. Cada ser humano, con la posible
excepción de los habitantes polares, se expone cada día, a través del aire, el agua o los
alimentos, a los hongos. Para hacerse una idea de la naturaleza ubicua de los hongos,
se calcula que, por lo común, el ser humano inhala cada hora aproximadamente 40
conidios (esporas de hongos de la clase Ascomycota). En condiciones normales, la
mayoría de estos microorganismos no resultan patógenos.
3. Muy pocas enfermedades fúngicas, por no decir ninguna, se contagian de una
persona a otra. Las escasas excepciones, como la tiña, probablemente infectan a la
mayoría de las personas a través de un fómite (p. ej., suelo de un baño húmedo, toalla
con moho, sandalias compartidas) y no por contagio directo de una piel a otra.
4. La colonización por hongos, que no causa enfermedad, es bastante común.
Pneumocystis, Aspergillus, Histoplasma y Coccidioides son géneros presentes en los
pulmones de muchos seres humanos y ponen en peligro la vida de un pequeño número
de la población infectada. Las especies de Malassezia, la causa de la tiña versicolor y
de la foliculitis pityrosporum, pertenecen a la flora cutánea normal. Las infecciones
activas, cuando aparecen, surgen por microorganismos endógenos de la piel y no por
el contagio por personas infectadas. Cuando la persona colonizada experimenta una
inmunodepresión, los hongos endógenos pueden emerger como patógenos graves.
5. Pese a la existencia de más de un millón de especies de hongos y centenares de
hongos patógenos potenciales, la inmensa mayoría de las infecciones humanas por
hongos obedecen a una escasa docena de géneros que pertenecen a cuatro clases:
Zygomycota, Basidiomycota, Ascomycota y Microsporidia.
6. La mayoría de las enfermedades fúngicas no se dan en personas
inmunocompetentes. De los centenares de infecciones fúngicas que pueden afectar a

144
la especie humana, apenas una docena causan enfermedad grave a las personas sanas
(p. ej., Cryptococcus gattii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis,
Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum). Candida albicans, Lacazia loboi
y Sporothrix schenckii infectan a personas inmunocompetentes pero, de ordinario,
causan una enfermedad localizada. La tiña ocurre en personas sanas y es producida por
especies de Malassezia, especies de Fusarium, Hortaea werneckii y los clásicos
dermatofitos (es decir, género Epidermophyton, género Microsporum y género
Trichophyton).
7. Cuanto más grave es la inmunodeficiencia, más agresiva resulta la infección
por hongos. En general, ante una infección determinada por hongos, la enfermedad
empeora conforme merman las defensas inmunitarias. Una infección superficial,
localizada y estable de la piel por hongos de una persona con una inmunodepresión
leve puede, por ejemplo, progresar hacia una infección invasiva sistémica si empeora
la inmunodeficiencia.
8. El número de hongos conocidos que son patógenos para la especie humana está
aumentando cada año. A medida que se eleva el número de enfermos
inmunodeprimidos como consecuencia de trasplantes, sida, tratamientos del cáncer,
administración prolongada de esteroides o con la proliferación de dispositivos médicos
que abren la puerta de entrada a los hongos, el número de nuevos hongos patógenos
conocidos está aumentando. Se estima que cada año se notifican 20 enfermedades
nuevas por hongos [31]. Si el número de enfermedades producidas por otros tipos de
microorganismos (es decir, bacterias, protistas, animales y priones) se mantiene
constante, no pasará mucho antes de que la cifra de las enfermedades fúngicas exceda
la de las diferentes enfermedades producidas por todos los demás microorganismos
combinados.
El aumento en los nuevos hongos patógenos se atribuye, en parte, a los avances
técnicos. Hoy se pueden identificar casos de especies patógenas no detectados hasta la
fecha [39]. En otras épocas, cuando los laboratorios de micología clínica contaban con
menos pruebas, lo habitual era agrupar los hongos patógenos bajo una especie o
género común. Así, Aspergillus fumigatus es una causa frecuente de infección
pulmonar grave de enfermos inmunodeprimidos. Con las modernas técnicas de
tipificación se han aislado, a partir de las muestras clínicas, otras 34 especies de
Aspergillus [31].
Si no se dispusiera de técnicas avanzadas de tipificación fúngica, sería difícil
asignar correctamente el nombre de la especie fúngica a un espécimen clínico. Los
hongos patógenos crecen dentro de los tejidos humanos de forma vegetativa, como
una colonia expansiva de hifas o levaduras. La fase de crecimiento vegetativo hallada
en los tejidos no revela los rasgos morfológicos característicos de la reproducción
sexuada o asexuada. El anatomopatólogo que observa las infecciones de los tejidos
humanos por hongos efectúa el diagnóstico basándose en la presentación clínica y en
rasgos morfológicos, a veces, poco específicos del hongo en el tejido biopsiado (es
decir, longitud y espesor de las hifas, presencia o ausencia de tabicaciones, angulación
de las ramas, etc.). Para aumentar la confusión, los especímenes fúngicos que crecen
en los cultivos pueden tener una forma distinta a la de ese mismo hongo cuando crece
dentro del tejido humano. Esta situación difiere mucho de la de las infecciones
bacterianas, pues la forma tisular es la misma que se observa en la placa de cultivo.

145
Así pues, un tipo raro de infección fúngica se puede diagnosticar, por error, como una
infección fúngica frecuente, a menos que se suministre una muestra adecuada de tejido
a un laboratorio de microbiología bien equipado.
En ocasiones, una enfermedad clínica puede ser producida por un número diverso
de hongos. El micetoma, también conocido como pie de Madura o maduromicosis,
suele ocurrir en la India, África y Sudamérica. Se presenta como una masa fungiforme,
de crecimiento lento, que nace en el tejido subcutáneo, habitualmente del pie.
Conforme crece la masa, las fístulas exudan un líquido y granos duros (granos
blancos, amarillo-blanquecinos o negros). Los micetomas se pueden sobreinfectar, lo
que dificulta mucho identificar el patógeno primario. En estas lesiones se han
cultivado más de 30 especies diferentes de hongos y diversas bacterias. Se ha señalado
que los micetomas de granos negros son producidos por Leptosphaeria senegalensis,
Madurella grisea, Madurella mycetomatis o Pyrenochaeta romeroi. Los micetomas
con granos blancos supuestamente se deben a especies de Acremonium, Aspergillus
nidulans, Neotestudina rosatii o Pseudallescheria boydii. Los micetomas de granos
amarillo-blanquecinos están producidos por Actinomadura madurae, Nocardia
asteroides y Nocardia brasiliensis. Los micetomas de granos rojo-pardos están
causados por Actinomadura pelletieri o Streptomyces somaliensis. Si se toman al pie
de la letra estas afirmaciones, significaría que muchos microorganismos diferentes,
tanto bacterianos como fúngicos, pueden producir una enfermedad con rasgos clínicos
muy específicos e incluso únicos. Baste decir que los clínicos tienen todavía mucho
que aprender del micetoma.
Vale la pena comentar el desconocimiento de muchos hongos; simplemente
ignoramos la lista completa de hongos patógenos potenciales que residen en la Tierra.
Además, muchos de los hongos conocidos carecen de nombre. Los hongos se
clasifican por las características morfológicas del crecimiento sexual en el cultivo. Si
un hongo no se puede cultivar o si no muestra reproducción sexuada en el cultivo, no
se le puede clasificar con certeza. Se ha creado una seudoclase especial de hongos, los
deuteromicetos (se escribe con una «d» para dar a entender su dudosa validez como
clase biológica verdadera), para alojar estos microorganismos indeterminados hasta
que se les asigne una clase definitiva. En la actualidad, hay varios centenares de
hongos en el limbo taxonómico [31].
Una infección por un solo hongo puede dar muchas presentaciones clínicas
diferentes. Cuando un ser humano se expone a un hongo, pueden ocurrir uno o más de
estos supuestos biológicos. Se han enumerado los supuestos en orden creciente de
secuelas clínicas:
1. El hongo crece en el entorno exterior, habitualmente en el suelo o en las plantas, y
no llega nunca a interaccionar con el ser humano.
2. Las esporas y las formas reproductivas asexuadas son transmitidas al aire. En los
lugares cálidos y tropicales, los elementos fúngicos constituyen las partículas
predominantes en las muestras de aire. El ser humano se expone constantemente a
multitud de hongos diferentes simplemente por su inhalación (esporas y conidios),
ingestión (los hongos crecen en los vegetales que comemos) o contacto directo de la
piel con colonias fúngicas de microorganismos del suelo transmitidos por el aire.
3. Después de la exposición, el hongo puede salirse sin colonizar (es decir, se inhala y
luego se espira y desaparece).

146
4. Después de la exposición, el hongo puede colonizar de forma pasajera una mucosa;
por ejemplo, la cavidad bucal, la nariz, el tubo digestivo, las vías respiratorias o la piel.
Una vez que coloniza la mucosa, puede ocurrir una reacción alérgica aguda (p. ej.,
estornudo). Pasado un tiempo, la colonia no crece porque el entorno no resulta
hospitalario (p. ej., alimento insuficiente, medio iónico inadecuado, respuesta
inmunitaria eficaz del huésped).
5. Después de la exposición, el hongo coloniza permanentemente la mucosa sin causar
ningún efecto clínico. Las especies de Candida colonizan de forma habitual la boca y
la vagina. Las especies de Aspergillus colonizan a veces las vías respiratorias (p. ej.,
bronquios). En muchos casos, simplemente portamos las colonias de hongos como
comensales (microorganismos que viven con nosotros sin producir enfermedad).
6. Las colonias persisten, pero el huésped reacciona con una respuesta inmunitaria
aguda o crónica. La aspergilosis alérgica crónica de los bronquios constituye un buen
ejemplo. Algunos pacientes presentan tos crónica. El examen microscópico de la
mucosa bronquial revela cierta inflamación, la presencia de eosinófilos e hifas
ocasionales. En ocasiones, el huésped responde con granulomas, pequeños nódulos
que tapizan los bronquios y contienen histiocitos y linfocitos. A veces se establece una
tregua entre la colonia fúngica y la respuesta del anfitrión; las colonias de hongos
jamás salen, la inflamación jamás revierte, pero el hongo no invade la mucosa
subyacente.
7. Los hongos invaden la mucosa y penetran en la submucosa y tejido subyacentes.
Estas infecciones localmente invasivas suelen manifestarse como una pelota micótica,
consistente en una cantidad variable de tejido inflamatorio, necrosis y elementos
fúngicos.
8. Los elementos fúngicos invaden los linfáticos, viajan por la linfa y producen una
enfermedad fúngica invasiva regional a lo largo de la vía de drenaje linfático. El
prototipo de este proceso son las infecciones por Sporothrix schenckii, que suele
entrar, desde el suelo, a través de abrasiones de la piel. La infección produce múltiples
pápulas cutáneas, que emanan del lugar de primoinfección (habitualmente, la mano o
el pie) y siguen la línea del drenaje linfático.
9. Los elementos fúngicos invaden las paredes de los vasos sanguíneos.
10. Los elementos fúngicos crecen en la sangre.
11. Los elementos fúngicos se propagan por el cuerpo produciendo infecciones
fúngicas invasivas de varios órganos.
Una sola especie de hongos se puede manifestar por cualquiera o por todas estas
modalidades biológicas, dependiendo principalmente de factores del huésped.

147
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150
CAPÍTULO 7

151
Enfermedades de la inmunidad

152
7.1. Estado inmune y expresión clínica de las
enfermedades infecciosas
«En 1736 perdí a uno de mis hijos, un hermoso niño de 4 años, por culpa de la
viruela contraída por la vía habitual. Durante largo tiempo lamenté
amargamente no haberle inoculado y hoy todavía me arrepiento. Esto lo digo por
el bien de los padres que omiten esta operación, imaginando que jamás se
perdonarían que su hijo falleciera por esta causa; mi caso demuestra que el
arrepentimiento puede ser el mismo de cualquier manera y que, en consecuencia,
hay que escoger la medida más segura.»
Benjamin Franklin

En el capítulo 6 aprendimos que un determinado hongo patógeno puede causar

muchos fenotipos diferentes. Examinemos cómo el estado inmune de una persona
modifica la manifestación clínica de una enfermedad fúngica.
Las especies de Fusarium pueden producir queratitis corneal y onicomicosis
(infección de las uñas por hongos) de personas, por otra parte, sanas. Si un enfermo se
encuentra inmunodeprimido y tiene un recuento muy bajo de glóbulos blancos
(leucocitos), las diversas especies de Fusarium pueden ocasionar infecciones
diseminadas con peligro de muerte. Como norma general, cualquier tiña superficial
puede transformarse en una infección invasora, denominada tiña profunda, si el sujeto
se encuentra inmunodeprimido [1].

7.1.1 Regla: cualquier infección de una persona sana se puede manifestar de forma
más grave si esa persona se torna inmunodeprimida.
Breve justificación: el sistema inmunitario mantiene las infecciones a raya y,
cuando se altera, empeora la expresión clínica de la infección.

Todo ser humano se encuentra infectado por multitud de bacterias, hongos, virus,
organismos eucarióticos unicelulares e incluso pequeños animales (p. ej., Demodex
folliculorum) patógenos. El cuerpo humano contiene muchas más células de
organismos no humanos que humanas. Aunque la mayoría de estos seres son
comensales (es decir, viven dentro del cuerpo humano sin producir enfermedad en
ningún caso), muchos de los seres que viven dentro de nosotros son patógenos
oportunistas (es decir, pueden ocasionar enfermedad si las defensas corporales no los
controlan). Estos patógenos oportunistas se adaptan a la vida dentro de nosotros (se
hacen endógenos). Es fácil inferir que todos estos patógenos son controlados por
nuestros sistemas inmunitarios y que, cuando merman dichos sistemas, emergen estos
patógenos en forma de infecciones activas (v. término del glosario, Sistema
inmunitario). Resulta fácil encontrar ejemplos que lo demuestran.
Las especies de Candida habitan de forma normal el cuerpo humano y se
encuentran en la piel, las vías respiratorias, el tubo digestivo y el aparato genital

153
femenino de las personas sanas. Existe un balance ecológico entre las especies de
Candida y diversos comensales bacterianos. Si el uso de antibióticos altera este
balance, las especies de Candida experimentan un sobrecrecimiento. Además, como
ocurre con cualquiera de los hongos patógenos, pueden surgir enfermedades francas
entre sujetos inmunodeficientes. Los enfermos sometidos a quimioterapia intensa
corren especial riesgo de padecer infecciones por Candida con peligro de muerte.
Estas candidiasis invasivas ocurren cuando los microorganismos penetran a través de
la mucosa y alcanzan las capas tisulares más profundas. Esta transición hacia un
comportamiento invasivo suele acompañarse de un cambio en la forma de levadura
hacia célula elongada (seudohifa) e hifa. El estadio más grave de la candidiasis abarca
su crecimiento en la sangre (candidemia) y diseminación a órganos remotos. Candida
albicans es la especie patógena más conocida, pero hay muchas más especies
patógenas, como Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida parapsilosis,
Candida rugosa y Candida tropicalis.
Las especies de Legionella viven dentro de las amebas del entorno. La infección
ocurre tras inhalar la bacteria y las epidemias se han vinculado con fuentes
contaminadas de agua en aerosol proveniente de sistemas de almacenamiento de agua.
El nombre de la enfermedad y el microorganismo provienen de la primera epidemia
que se diagnosticó a miembros de una legión norteamericana que habían acudido a una
convención bicentenaria en Filadelfia en julio de 1976. No se ha establecido la
propagación directa de una persona a otra. La enfermedad ocurre, sobre todo, entre
personas inmunodeprimidas y ancianos. La infección suele ser pulmonar y puede
causar la muerte.
Cuando disminuye la inmunidad de la persona, surgen a menudo enfermedades
infecciosas en lugares donde las bacterias patógenas suelen permanecer dormidas.

7 .1.2 Regla: la localización más habitual de presentación de la enfermedad infecciosa

en una persona inmunodeprimida es la boca.
Breve justificación: la boca es el lugar más sucio del cuerpo y contiene la variedad
más grande de comensales potencialmente patógenos, muchos de los cuales viven
exclusivamente en los tejidos periodontales. Si el estado inmunodeficiente
proporciona a los patógenos oportunistas la ocasión de crecer e invadir, la boca suele
convertirse en el primer lugar atacado.

Se han aislado cerca de 1.000 especies diferentes de microorganismos de la boca

humana. En una persona concreta y en un momento determinado, su boca contiene de
100 a 200 de estos microorganismos [2]. Algunos de ellos se tornan patógenos entre
personas inmunocompetentes; para ello basta con su inserción mecánica profunda
hasta el tejido gingival o hacia la sangre. Eikenella corrodens es un comensal normal
de la boca, pero puede causar bacteriemia si es impulsado mecánicamente hacia el
torrente sanguíneo (p. ej., mordedura al masticar). Eikenella corrodens produce
celulitis y también endocarditis. Otro comensal de la boca, Prevotella dentalis,
también produce bacteriemia por mordedura.
Muchas de las infecciones oportunistas asociadas al sida surgen en la boca:
candidiasis, verrugas (por el virus del papiloma humano), infección por el virus del

154
herpes simple y leucoplasia vellosa (por el virus de Epstein-Barr). De hecho, cualquier
infección sistémica asociada al sida puede ocurrir en la boca (p. ej., citomegalovirus,
reactivación del zóster, histoplasmosis, Cryptococcus neoformans y toda la gama de
hongos oportunistas).
Los enfermos de sida son propensos a las lesiones bucales producidas por diversos
cánceres de origen vírico como: carcinoma epidermoide originado por VPH (virus del
papiloma humano), sarcoma de Kaposi originado por virus del herpes 8, linfoma con
derrame primario originado por el virus del herpes 8 y carcinoma nasofaríngeo
asociado al virus de Epstein-Barr.
Los lectores habrán advertido que los tipos de cánceres que aparecen entre los
pacientes con sida tienen todos una etiología viral. Esta observación posee una base
biológica y se puede generalizar.

7 .1.3 Regla: los tipos de cáncer que aparecen poco después de la inmunosupresión (es
decir, semanas o meses más tarde) se deben todos a un oncovirus.
Breve justificación: los virus pueden inducir tumores de forma rápida si no son
detenidos por el sistema inmunitario. No existe ninguna otra causa de cáncer que surja
con esta rapidez en los adultos, es decir, sin un período aparente de latencia.

La carcinogénesis vírica se expondrá en el capítulo 8. Basta decir que los virus

cancerígenos viven dentro de nosotros. En las fases de inmunosupresión, estos virus
proliferan rápidamente y surgen en seguida tumores. Si se restablece pronto el estado
inmunitario normal, ciertos tipos de tumores inducidos por virus (p. ej., sarcoma de
Kaposi) remitirán (es decir, involucionarán y desaparecerán). La regresión del tumor
es un suceso extraordinariamente raro en los cánceres avanzados de origen no viral (v.
términos del glosario, Regresión espontánea, Regresión de la lesión precancerosa) [3].
Las eucariotas han evolucionado a la vez que los organismos en los que residen y,
por eso, las especies animales cuentan con oportunidades suficientes para elaborar
defensas frente a los microorganismos infecciosos. De la misma manera, nuestros
microorganismos infecciosos se protegen contra estas defensas. Entre los ejemplos de
la adaptación genética humana a los microorganismos infecciosos se encuentran las
enfermedades autosómicas recesivas hereditarias raras fibrosis quística y
drepanocitosis. Los portadores de un gen de la fibrosis quística disponen de una
ventaja para sobrevivir al cólera (v. término del glosario, Portador). Los portadores de
un gen de la drepanocitosis cuentan con ventaja para sobrevivir al paludismo. Los
estados de portador de fibrosis quística y drepanocitosis son algunos de los más
prevalentes entre las mutaciones génicas hereditarias. En cada caso, se preserva un gen
alterado dentro de la población, puesto que el estado de portador brinda ventajas para
sobrevivir a un microorganismo patógeno. La naturaleza ha establecido una
compensación nefasta e inclemente; intercambia la mayor supervivencia de los
portadores frecuentes de la enfermedad frente al sufrimiento y la muerte de los raros
sujetos con la enfermedad homocigótica.
Así como la naturaleza ha seleccionado a los seres humanos con resistencia a los
microorganismos infecciosos, también selecciona microorganismos infecciosos con
resistencia a la especie humana. Pediculus humanus capitis es el microorganismo que

155
causa la pediculosis de la cabeza (fig. 7.1). El organismo solo infecta a la especie
humana y únicamente vive en el pelo y crece en la cabeza. Pediculus humanus pubis
es el organismo que causa las ladillas. Solo infecta a la especie humana y únicamente
vive en el pelo púbico.

FIGURA 7.1 Pediculus capitus, o piojo de la cabeza, es un insecto especializado que vive
en el pelo del cuero cabelludo. (Fuente: Wikipedia, creado y divulgado al dominio público por el Dr.
Dennis D. Juranek de los Centers for Disease Control and Prevention de EE. UU.)

Todos los miles de organismos y microorganismos que viven dentro de nosotros han
sido genéticamente seleccionados para sobrevivir y prosperar dentro del medio
humano. Los sistemas inmunitarios complejos mantienen a raya a estos seres pero,
cuando se altera la inmunidad, ocurren infecciones por las formas vivas endógenas y
exógenas.
El ser humano cuenta con tres sistemas inmunitarios evolucionados: innato,
intrínseco y adaptativo. El sistema innato es un mecanismo antiguo y algo inespecífico
que despliegan las plantas, hongos, insectos y la mayoría de los seres multicelulares,
entre otros el humano [4]. Este sistema recluta células inmunitarias hacia los focos de
infección sirviéndose de un complejo proteínico expresado por los leucocitos y
denominado inflamasoma (v. término del glosario, Inflamasoma). Algunas proteínas
inflamasómicas son las caspasas 1 y 5, PYCARD y NALP. El inflamasoma estimula
una serie de mediadores químicos, conocidos como citocinas. La inmunidad innata
abarca el sistema del complemento, que actúa eliminando las células muertas.
Asimismo, incluye el sistema de macrófagos, que engulle y elimina el material
extraño.
El sistema intrínseco es un mecanismo celular (es decir, no humoral) antiviral que
está siempre «activado» (es decir, no se activa por la presencia de la diana, como
ocurre con la inmunidad adaptativa e innata) [5]. Se ha examinado la utilidad de la
inmunidad intrínseca para luchar contra las infecciones retrovíricas (p. ej., infección

156
por el VIH). Se sabe que la inmunidad intrínseca no se limita a los retrovirus, pero su
importancia para bloquear infecciones por otras clases de virus se desconoce
ampliamente y no se ha investigado. La inmunidad intrínseca es un sistema de
respuesta inmunitaria recién descubierto, del que quedan muchos aspectos por
aprender. Una pregunta: ¿está disponible la respuesta inmunitaria intrínseca para todos
los tipos de células o se limita estrictamente a las células respondedoras específicas,
como ocurre con la inmunidad innata y la adaptativa?
El sistema inmunitario adaptativo se adapta a las propiedades químicas específicas
de los antígenos extraños, como los que aparecen sobre los virus y otros agentes
infecciosos. La inmunidad adaptativa es un sistema en el que se producen células T y
B somáticas, cada una con una inmunoglobulina única y característica (en el caso de
las células B) o un receptor de las células T (en el caso de los linfocitos T). El antígeno
extraño, a través de un sistema complejo de presentación y selección, induce la
replicación de un linfocito B, cuya molécula singular de inmunoglobulina (es decir,
denominado anticuerpo) se corresponde con el antígeno. La secreción de anticuerpos
correspondientes hace que se produzcan complejos de antígeno y anticuerpo que
desactivan y eliminan los antígenos circulantes o bien destruyen el microorganismo
portador del antígeno (p. ej., virus o bacteria). Para producir muchos linfocitos B y T
únicos, cada uno con un segmento de ADN reordenado de forma única que codifica
las inmunoglobulinas específicas o los receptores específicos de los linfocitos T, es
necesaria la recombinación e hipermutación dentro de una región específica del gen.
Este proceso tiene un rendimiento de mil millones de genes somáticos únicos y
empieza por un genoma germinal. Esta muestra asombrosa de heterogeneidad genética
exige la participación de genes activadores de la recombinación (es decir, RAG). Se
cree que la adquisición de un gen activador de la recombinación inmunológica activa
fue el episodio evolutivo clave para la aparición del sistema inmunitario adaptativo
presente en todos los vertebrados con mandíbula (es decir, gnatostomas). Además, el
método especializado de procesamiento del transcrito del ARNm de la cadena pesada
de inmunoglobulina justifica la alta secreción de las inmunoglobulinas (proteínas) por
los plasmocitos [6]. Como cabe esperar, las mutaciones hereditarias de los genes RAG
producen síndromes de inmunodeficiencia [7,8].
Estudiando las enfermedades raras se puede aprender del sistema inmunitario. He
aquí unos cuantos ejemplos de enfermedades por inmunodeficiencia hereditaria:
• La ataxia-telangiectasia está causada por un defecto del gen ATM. Este gen regula
diversas respuestas celulares al estrés y orquesta la reparación compleja de las
roturas de la doble hebra del ADN [9]. La ataxia-telangiectasia es un síndrome que
afecta a diversos órganos y sistemas fisiológicos. Como su propio nombre indica,
cursa con ataxia (es decir, desequilibrio de la marcha) por alteraciones degenerativas
del cerebelo. También produce áreas localizadas de dilatación de los pequeños vasos
(es decir, telangiectasias). La mayoría de las personas afectadas sufren déficits
inmunitarios que se manifiestan, en general, por niveles reducidos de
inmunoglobulinas, respuesta escasa de anticuerpos a las vacunas y reducción de los
linfocitos circulantes. Al igual que los pacientes con una carencia selectiva de IgA
(v. más adelante), son propensos a las otitis, las sinusitis y las neumonías.
• La enfermedad granulomatosa crónica es un grupo genéticamente heterogéneo de
inmunodeficiencias infantiles causado por la incapacidad de neutrófilos y

157
 macrófagos para producir el denominado «estallido respiratorio» (v. términos del
glosario, Heterogeneidad genética, Heterogeneidad genética intratisular). El
estallido respiratorio consiste en la producción de especies reactivas de oxígeno que
resultan tóxicas para los microorganismos ingeridos (p. ej., bacterias y hongos). Sin
el estallido respiratorio, los microorganismos ingeridos persisten y los leucocitos
son constantemente atraídos hacia el foco de infección, con lo que al final producen
un granuloma (es decir, una colección de macrófagos y fibrocitos con algunas
células inflamatorias agudas y crónicas). Los microorganismos catalasa-positivos
son los que más infecciones generan en las personas con enfermedad granulomatosa
crónica, porque estos microorganismos descomponen el peróxido de hidrógeno, una
molécula del estallido respiratorio, exacerbando así la deficiencia. Los estudios
sobre la enfermedad granulomatosa crónica han aclarado algunos de los
componentes esenciales de la vía del «estallido respiratorio» y nos han enseñado
que los microorganismos ingeridos son destruidos dentro de los neutrófilos y
macrófagos [10].
• El síndrome de DiGeorge lo produce una pequeña deleción del cromosoma 22. Como
cabría esperar, la pérdida de una franja de genes, que comprende 3 millones de pares
de bases, ocasiona anomalías en el desarrollo de varios órganos. La
inmunodeficiencia es consecuencia de la hipoplasia tímica. Las observaciones sobre
niños con el síndrome DiGeorge han aportado muchísimo al conocimiento sobre la
importancia crucial del timo neonatal para el crecimiento y la maduración de los
linfocitos T.
• El síndrome de Haim-Munk, el síndrome de Papillon-Lefèvre, la periodontitis
prepuberal y la periodontitis agresiva se caracterizan por periodontitis precoz y
obedecen a mutaciones del gen de la catepsina C [11]. La catepsina C es una
proteinasa lisosómica de gran actividad en las células inflamatorias. Se expresa en
gran cantidad por el epitelio gingival; la disminución de su actividad normal parece
favorecer la aparición de infecciones oportunistas [11].
• El síndrome de la hiper-IgM es una inmunodeficiencia motivada por la incapacidad
de los linfocitos B para producir clases de inmunoglobulinas diferentes a la IgM. La
IgM es la inmunoglobulina por defecto fabricada en los linfocitos B. La respuesta
enérgica de las células B a los antígenos exige el cambio de la síntesis de IgM hacia
otras inmunoglobulinas (p. ej., IgG, IgA, IgE). El sistema de cambio es complejo y
las mutaciones de los diferentes genes expresados en los linfocitos T o B pueden
originar un síndrome de hiper-IgM (p. ej., gen CD40LG, gen AICDA, gen CD40,
gen UNG). Los genes que intervienen en este sistema de cambio también participan
en otras vías que utilizan los linfocitos T o B para inducir un síndrome de
inmunodeficiencia combinada, del que la hiper-IgM tan solo es uno de los
componentes [12].
• El síndrome de la hiperinmunoglobulina E, también conocido como síndrome de
infecciones recidivantes hiper-IgE, se caracteriza por inmunodeficiencia,
infecciones recurrentes que afectan, a menudo, a la piel y los pulmones, y diversas
alteraciones del tejido óseo y conjuntivo [13]. En la exploración física de los niños
con esta enfermedad destaca la doble hilera de dientes por la incapacidad de los
dientes primarios para caerse cuando comienza el crecimiento de los dientes
permanentes. Como las infecciones de la piel se manifiestan, a veces, por

158
 forúnculos, otro sinónimo de esta enfermedad es el síndrome de Job (un tropo del
relato bíblico de Job y su aflicción por los forúnculos). Este trastorno genético es
algo heterogéneo y la mayoría de los casos se deben a mutaciones del gen STAT3
(transductor de la señal y activador de la transcripción 3), si bien otros trastornos
obedecen a mutaciones de Tyk2 y a mutaciones actualmente desconocidas de otros
genes. Existe otro síndrome de inmunodeficiencia, la candidiasis mucocutánea
familiar crónica 7, causado por una mutación heterocigótica del gen STAT1. En
cualquiera de estos casos, las personas con un síndrome de hiperinmunoglobulina E
son atrapadas por una tormenta pleótropa generada por alteraciones de las vías
STAT3 que conducen a una amplia variedad de manifestaciones durante el
desarrollo y de índole inmunitaria (v. términos del glosario, Pleótropo, Pleotipia).
En un artículo de revisión sobre los síndromes de hiper-IgE, Alexandra Freeman y
Steven Holland concluyeron: «Confiamos en que, al saber cómo la carencia de
STAT3 da lugar a las numerosas facetas de esta enfermedad, entendamos
enfermedades más comunes, como la escoliosis idiopática, la dermatitis atópica, los
abscesos estafilocócicos de la piel y los aneurismas arteriales coronarios de la
enfermedad de Kawasaki» [13].
• El síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías faciales
de tipo 1 y 2 obedece a mutaciones de los genes DNMT3B y ZBTB24,
respectivamente. Estas dos enfermedades son clínicamente idénticas y se
caracterizan por una carencia de inmunoglobulinas que explican las infecciones
recidivantes, las anomalías faciales y el retraso mental.
• Las infecciones neumocócicas invasivas recidivantes del niño o del adolescente
revelan, en ocasiones, una deficiencia del sistema inmunitario innato. La
vulnerabilidad hereditaria frente a las infecciones neumocócicas invasivas se puede
atribuir a mutaciones de genes que codifican una proteína del sistema innato (p. ej.,
gen IRAK4, gen NEMO) [14]. A la inversa, el polimorfismo ventajoso del gen
TIRAP (proteína receptora de Toll-interleucina 1) del sistema innato confiere
protección contra las infecciones de la enfermedad neumocócica invasiva, la
bacteriemia, el paludismo y la tuberculosis [15].
• La carencia selectiva de inmunoglobulina A es el defecto más corriente de la
inmunidad humoral y se caracteriza por una deficiencia de inmunoglobulina A
(IgA). La IgA es una inmunoglobulina sintetizada sobre todo por el tejido linfático
que tapiza las mucosas, como el tejido linfático que reviste las mucosas nasal, bucal,
bronquial y gastrointestinal. Es una inmunoglobulina poco común, porque se
segrega sobre la superficie epitelial en lugar de ser directamente absorbida hacia el
torrente sanguíneo. Como es de esperar, las personas con una carencia de IgA
propenden a las infecciones sinopulmonares y gastrointestinales recurrentes.
• La inmunodeficiencia combinada grave es una colección de trastornos congénitos
raros caracterizados por deficiencias de los linfocitos T y B y causados, todos ellos,
en última instancia, por un defecto de las células madre hematopoyéticas. Cada uno
de los tipos de esta inmunodeficiencia se debe a un defecto génico específico (p. ej.,
el gen que codifica el receptor de IL-7, un defecto del gen que da lugar a una
carencia de la cadena γ, una carencia del gen activador de la recombinación, y el
gen que cifra la adenina-desaminasa). Estas enfermedades por inmunodeficiencia
combinada grave ilustran cómo los distintos defectos genéticos conducen a un

159
 fenotipo clínico común a través de vías diferentes.
• El síndrome WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexia)
es una enfermedad por inmunodeficiencia combinada causada por la alteración del
gen del receptor de la quimiocina CXCR4 (v. término del glosario, Quimiocina)
[16]. Las verrugas se deben a una menor represión inmunitaria de los virus del
papiloma. De manera análoga, los demás componentes fenotípicos de la enfermedad
surgen a partir del receptor de quimiocina aberrante, incluida la mielocatexia, una
citopenia congénita de leucocitos.
• El síndrome de Wiskott-Aldrich se caracteriza por eccema, recuento plaquetario bajo
y plaquetas pequeñas, así como por una inmunodeficiencia combinada que afecta a
los linfocitos B y T. La mayoría de las personas afectadas sufre una enfermedad
autoinmune y corren más riesgo de linfoma o leucemia. Esta enfermedad se debe a
una aberración del gen WASp, que cifra una proteína pleótropa expresada en gran
cantidad por las células hematopoyéticas. La proteína expresada contribuye a la
polimerización de la actina. Para una sinapsis inmunitaria adecuada, en la que la
célula diana portadora del antígeno y el linfocito efector se reúnan, iniciando el
proceso de respuesta específica al antígeno, se precisa un citoesqueleto actínico
normal.
• La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, también llamada
agammaglobulinemia de tipo Bruton, fue descrita por primera vez en 1952, y es la
primera inmunodeficiencia conocida [17]. Esta enfermedad afecta a los hijos de
mujeres portadoras y produce infecciones graves desde la primera infancia. Está
causada por una carencia hereditaria de la enzima tirosina cinasa requerida para la
maduración de los linfocitos B normales. No se producen linfocitos B, de modo que
no se sintetizan inmunoglobulinas y se genera una carencia de la inmunidad
adaptativa mediada por anticuerpos. El conocimiento de la patogenia de la
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X ha permitido entender la importancia
de los linfocitos B en la inmunidad.
• La inmunodeficiencia variable común es un término poco afortunado, ya que
representa una colección de cerca de 150 trastornos inmunitarios genéticos raros. El
rasgo fenotípico «común» a todos ellos es la hipoglobulinemia (es decir, niveles
reducidos de IgA, IgG o cualquier otro tipo de inmunoglobulina). La inclusión de
deficiencias de diversos tipos de moléculas inmunoglobulinas explica el término
«variable». Otra denominación de este trastorno es «hipogammaglobulinemia
adquirida», un término bastante desgraciado. El término «adquirido» se aplica al
trastorno, puesto que la mayoría de los pacientes parecen manifestar la enfermedad
entre los 20 y los 40 años, lo cual revela que algún suceso ocurrido en los primeros
decenios de la vida facilitó la adquisición del trastorno. Sin embargo, no es así. Esta
enfermedad, incluso en la forma llamada adquirida, se manifiesta por cifras de IgG
que disminuyen de manera gradual, comenzando en la primera infancia y
manifestándose clínicamente al llegar la vida adulta [18]. La inmunodeficiencia
variable común, incluso si se agrupan todos los trastornos aquí incluidos, es un
trastorno raro con una prevalencia aproximada de 1 por 50.000. Pese a su rareza, se
trata del trastorno inmune diagnosticado con más frecuencia en el ser humano.
Las inmunodeficiencias son raras, pero las enfermedades infecciosas ocurren con
frecuencia. ¿Por qué el ser humano contrae enfermedades infecciosas cuando dispone

160
de tres sistemas inmunitarios diferentes para su protección? A medida que los animales
han elaborado sus complejos sistemas defensivos, los microorganismos causantes de
enfermedad han creado sistemas de ataque aún más eficaces. Las pequeñas rendijas de
nuestras defensas inmunitarias pueden abrir la puerta a una enfermedad infecciosa. El
ayuno, las enfermedades asociadas, la juventud extrema, la vejez extrema y cualquiera
de las causas de citopenia (es decir, reducción del número de células sanguíneas
circulantes) pueden mermar la resistencia a la enfermedad. Además, al parecer, los
grupos complejos de genes predisponen a personas, por otra parte sanas, hacia tipos
concretos de infección.

7.1.4 Regla: las inmunodeficiencias suelen ser poligénicas o tienen una causa
experimental.
Breve justificación: constantemente evocamos el juego cruel de Darwin; las causas
monogénicas de la inmunodeficiencia son raras porque reducen la condición física.
Las enfermedades infecciosas son extraordinariamente frecuentes, y cada enfermedad
infecciosa inflige una derrota en la batalla del cuerpo humano frente a los
microorganismos invasores. Cuando examinamos a familias con una mayor
vulnerabilidad frente a determinados tipos de infección, rara vez descubrimos
patrones mendelianos de herencia; más bien, se observan patrones no mendelianos
que denotan una herencia poligénica [19]. Aunque existen docenas de síndromes de
inmunodeficiencia monogénicos, solo dan cuenta de una fracción pequeñísima de los
casos de inmunodeficiencia en la población general.

Los grupos de genes variantes aumentan, en ocasiones, el riesgo de infección. Entre

estos genes variantes, los polimorfismos de CISH (dominio de homología SRC 2
inducible por citocinas) parecen contribuir de manera relevante. Las variantes de la
proteína CISH aumentan la sensibilidad frente a la bacteriemia, el paludismo y la
tuberculosis en un 18% [20].

161
7.2. Enfermedades autoinmunes
«El estudio continuado de las variantes raras de las enfermedades autoinmunes
nos orientará sobre las investigaciones y tratamientos futuros dirigidos por igual
contra las enfermedades autoinmunes raras y comunes.»
Mickie H. Cheng y Mark S. Anderson [21]

El sistema inmunitario adaptativo está diseñado para producir anticuerpos que se unen
a antígenos extraños (es decir, no propios) específicos. Como se comentó en la sección
anterior, los complejos de antígeno y anticuerpos neutralizan (es decir, inactivan) las
proteínas circulantes producidas por los agentes infecciosos. Más aún, las reacciones
entre antígeno y anticuerpo sobre la superficie de un microorganismo infeccioso
desencadenan, a veces, una respuesta inflamatoria que destruye al microorganismo. Si
bien la inmunidad adaptativa desempeña una misión fundamental en la protección
frente a las infecciones, los errores del sistema inmunitario propician estados
patológicos, en los que la respuesta inmunitaria adaptativa se lanza contra los
antígenos «propios». Estos trastornos se denominan, como grupo, enfermedades
autoinmunes.
Los trastornos autoinmunes son frecuentes; más de 8,5 millones de personas
padecen alguno de ellos en EE. UU. [22]. Las enfermedades autoinmunes comunes
son las diversas enfermedades autoinmunes del tiroides (p. ej., enfermedad de Graves),
la diabetes mellitus de tipo 1, la anemia perniciosa, la artritis reumatoide y el vitíligo;
el conjunto de ellas da cuenta del 93% de los estadounidenses con enfermedades
autoinmunes. Uno de cada 31 norteamericanos padece una enfermedad autoinmune.
Las enfermedades autoinmunes del tiroides son las más frecuentes y afligen al 2-4%
de las mujeres y hasta al 1% de los varones [23]. La incidencia de estas enfermedades
aumenta con la edad. Más del 10% de la población mayor de 75 años presenta, como
mínimo, signos bioquímicos de hipotiroidismo, y la mayoría de estas personas tiene
una causa autoinmune que explica las anomalías en las pruebas tiroideas [23].
La lista de algunas de las enfermedades autoinmunes menos comunes abarcaría la
esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la miastenia
grave, la cirrosis biliar primaria, la esclerodermia, los diversos tipos de
glomerulonefritis, el síndrome de Goodpasture, la cutis laxa adquirida, la púrpura
trombocitopenia idiopática y la policondritis recidivante [22,24].
Las enfermedades autoinmunes adquiridas pueden simular las enfermedades
genéticas. Algunos ejemplos son las formas autoinmunes de cutis laxa [25]; la
enfermedad de von Willebrand autoinmune; una forma de bloqueo cardíaco congénito
en la descendencia de madres con lupus eritematoso sistémico; y varios trastornos
raros del sistema nervioso causados por canalopatías autoinmunes adquiridas (v.
término del glosario, Canalopatía) [26].
Aparte de las enfermedades autoinmunes conocidas, existen multitud de trastornos
inflamatorios y crónicos de causa desconocida (p. ej., polimiositis y dermatomiositis,
síndrome de fatiga crónica). Algunas de estas enfermedades podrían agregarse,
finalmente, a la lista de enfermedades autoinmunes humanas.

162
7 .2.1 Regla: las enfermedades autoinmunes, como grupo, están relacionadas
patogénicamente entre sí.
Breve justificación: todas las enfermedades autoinmunes afectan a algunos de los
componentes comunes de una vía compleja que lleva a la elaboración de anticuerpos.

Como puede ocurrir, una sola persona sufre a veces más de una enfermedad
autoinmune. Además, las familias predispuestas a las enfermedades autoinmunes
suelen tener más de un tipo de enfermedad autoinmune representada a lo largo de la
estirpe de miembros enfermos. Este hallazgo hace pensar que existe una relación en el
mecanismo de las diferentes enfermedades autoinmunes [27].

7.2.2 Regla: las enfermedades autoinmunes comunes afectan a uno o dos órganos y,
menos veces, a más.
Breve justificación: el sistema inmunitario adaptativo está diseñado para producir
anticuerpos específicos de los antígenos. Admitiendo que la vía defectuosa se limitara
al sistema inmunitario adaptativo, la probabilidad de que un trastorno dé lugar a un
anticuerpo que muestre reacción cruzada con muchos tejidos diferentes es pequeña.

De hecho, la mayoría de los anticuerpos son asombrosamente específicos. Así, la

diabetes de tipo 1 ataca las células β de los islotes de páncreas. La enfermedad de
Goodpasture consiste en la producción de un anticuerpo contra antígenos de la
membrana basal de pulmones y riñones; esta enfermedad se confina a estos dos
órganos.

7 .2.3 Regla: las enfermedades autoinmunes comunes tienen un origen poligénico.

Breve justificación: si bien las enfermedades autoinmunes comunes (es decir,
enfermedades autoinmunes tiroideas, diabetes mellitus de tipo 1, anemia perniciosa,
artritis reumatoide y vitíligo) tienden a aglomerarse por familias, pocas veces
despliegan un patrón hereditario mendeliano simple. Toda herencia no mendeliana
suele tener un origen poligénico.

Las mutaciones monogénicas no causan las enfermedades autoinmunes comunes. Se

conocen varios ejemplos de enfermedades autoinmunes monogénicas raras [21]. Como
siempre, las formas monogénicas de enfermedad resultan altamente instructivas y
permiten delimitar las diversas etapas patogénicas de la enfermedad.
La carencia de C1q constituye un ejemplo de enfermedad autoinmune monogénica
rara. La C1q es una proteína que interviene en la fijación normal de los complejos
antígeno-anticuerpo al complemento. La carencia de C1q facilita la producción de
autoanticuerpos múltiples y reduce la citotoxicidad dirigida contra microorganismos
infecciosos. Por tanto, la carencia de C1q, como enfermedad rara, no sigue la regla de
las enfermedades autoinmunes comunes, por la que la autoinmunidad se limita a uno o
dos órganos. La carencia de C1q da un síndrome mucho más parecido al lupus
eritematoso sistémico, acompañado de infecciones recurrentes y crónicas.
El síndrome linfoproliferativo autoinmune constituye otro ejemplo de trastorno

163
autoinmune monogénico hereditario caracterizado por linfocitosis y uno de los
diversos tipos de enfermedad autoinmune, como citopenias de células sanguíneas
mediadas por vía autoinmune: anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia (v.
término del glosario, Citopenia). El término síndrome linfoproliferativo autoinmune
abarca un grupo de trastornos relacionados causados por mutaciones de los genes FAS,
FASLG, CASPASA 8, CASPASA 10 y diversos RAS. Estos genes intervienen en la
apoptosis, una vía normal que induce la muerte celular (v. término del glosario,
Apoptosis). Las mutaciones de estos genes permiten la persistencia de linfocitos,
anteriormente activos, que sobreviven más allá de su función. Estos linfocitos
persistentes elevan el número de células linfáticas en la circulación y en los ganglios
linfáticos y aumentan la probabilidad de una respuesta autoinmune inapropiada.

7.2.4 Regla: las enfermedades autoinmunes causadas por la disfunción del sistema
inmunitario innato son raras y tienden a producir enfermedades sistémicas de varios
tejidos [21].
Breve justificación: la distinción entre proteínas «propias» y «ajenas» compete al
sistema inmunitario innato [28]. Cuando este sistema no es capaz de ignorar a los
antígenos «propios», los efectos suelen ser sistémicos.

La poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis y distrofia ectodérmica es, por

ejemplo, una enfermedad monogénica causada por mutaciones del gen autoinmune
regulador (AIRE). El gen AIRE interviene en el desarrollo de la inmunotolerancia
normal, proceso por el que el cuerpo establece las proteínas «propias», que adquieren
el privilegio de no inducir una respuesta inmune [29]. AIRE permite a las células
tímicas expresar multitud de proteínas que, de otro modo, quedarían restringidas a
órganos específicos (p. ej., proteínas específicas del corazón, proteínas específicas de
los riñones). La expresión de proteínas diversas dentro del timo, en una etapa concreta
del desarrollo fetal, enseña, de algún modo, al sistema inmunitario a extinguir la
reacción inmune adaptativa a estas proteínas en fases posteriores de la vida. La
disfunción del gen AIRE origina una respuesta inmune adaptativa inapropiada contra
varios tejidos.

7.2.5 Regla: las enfermedades autoinmunes poseen un componente ambiental.

Breve justificación: las enfermedades autoinmunes, como cualquier otra
enfermedad con un componente no genético, no se dan en los recién nacidos, y la
incidencia global aumenta con el paso del tiempo.

A medida que envejecemos, afrontamos cada vez más infecciones y sustancias

ambientales que pueden desencadenar una respuesta de anticuerpos. Cada respuesta de
anticuerpos aumenta la probabilidad de seleccionar un clon de inmunocitos productor
de un anticuerpo con reacción cruzada frente a un componente normal de nuestras
células. La enfermedad autoinmune se puede adquirir, por ejemplo, como un
fenómeno paraneoplásico (es decir, un trastorno causado por un cáncer). Las células
cancerosas inducen diversos anticuerpos. Cuando un cáncer induce anticuerpos contra

164
las desmoplaquinas, un componente de los desmosomas normales, la respuesta inmune
puede generar una fenocopia inmunológica del pénfigo [30]. Como se comentó
anteriormente en la sección 5.2, los desmosomas se concentran sobre todo en la
epidermis, donde sostienen las distintas capas de queratinocitos entre sí y donde unen
la epidermis a la dermis subyacente. Los procesos que alteran la integridad
desmosómica tienden a producir enfermedades con ampollas como el pénfigo.
Los trastornos autoinmunes suelen deberse a enfermedades bacterianas. Tras la
infección por Streptococcus pyogenes, la respuesta inmune con reactividad cruzada
entre antígenos bacterianos y proteínas normales del anfitrión (p. ej., proteínas del
miocardio, membrana basal del glomérulo) puede ocasionar una fiebre reumática o
una glomerulonefritis.

7.2.6 Regla: los sistemas fisiológicos influyen en la aparición de enfermedades

autoinmunes.
Breve justificación: las enfermedades autoinmunes pueden afectar a hombres o
mujeres, pero casi siempre se dan en estas últimas. La preferencia de prácticamente
todas las enfermedades autoinmunes por un sexo concreto hace pensar que ciertos
trastornos fisiológicos intrínsecos facilitan la susceptibilidad frente a estas
enfermedades.

La enfermedad de Goodpasture representa una excepción a la regla, pues se da más

en los varones. Si se consideran todas las enfermedades autoinmunes en conjunto, las
mujeres tienen 2,7 veces más posibilidades de padecerlas que los varones [22]. Esto
hace pensar que el estado fisiológico del organismo, y no simplemente la suma de
estados genéticos y ambientales, modifica la aparición de las enfermedades
autoinmunes.

165
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167
CAPÍTULO 8

168
Cáncer

169
8.1. Los cánceres raros se diferencian de los
frecuentes en sus fundamentos
«Las controversias más salvajes versan sobre asuntos en los que no hay
demasiadas pruebas en uno u otro sentido.»
Bertrand Russell

Merece la pena enumerar las diferencias entre los cánceres raros y los frecuentes. En
las secciones subsiguientes de este capítulo exploraremos la base biológica de estas
diferencias y por qué dichas diferencias han propiciado enormes avances en la
prevención y el tratamiento de todos los cánceres.
1. Solo algunos cánceres frecuentes dan cuenta de la mayoría de los cánceres que se
detectan.
2. La mayoría de los tipos de cáncer son raros.
3. Prácticamente todo cáncer frecuente se compone de células derivadas del ectodermo
o de las capas endodérmicas del embrión (v. términos del glosario, Ectodermo,
Endodermo). Los cánceres raros provienen de las tres capas germinales, pero la
mayoría de los cánceres raros derivan del mesodermo.
4. Todos los cánceres infantiles son raros.
5. Todos los cánceres en un estadio avanzado que se pueden curar en el momento
actual son raros y la mayoría de los cánceres raros curables son cánceres que afectan a
los niños.
6. Los síndromes hereditarios que producen cánceres raros se acompañan, a menudo,
de un mayor riesgo de cánceres frecuentes; por eso, las causas de los cánceres raros
guardan relación con las de los cánceres frecuentes.
7. Los cánceres raros son genéticamente más sencillos que los frecuentes (es decir,
poseen menos mutaciones). En muchos casos sabemos la mutación que subyace a la
aparición de cánceres raros. Desconocemos la o las mutaciones que se ocultan tras los
cánceres frecuentes.
8. Los cánceres frecuentes son genéticamente heterogéneos y pueden contener uno o
más tipos raros de cáncer con el mismo fenotipo clínico que el frecuente.
9. Casi todo lo que sabemos sobre la patogenia del cáncer procede de observaciones
sobre cánceres raros.
10. Los cánceres raros actúan como centinelas de los agentes ambientales causantes de
los distintos tipos de cáncer, raros o frecuentes. Los cánceres frecuentes no actúan
como centinelas.
11. Los tratamientos para los cánceres raros se aplican, casi con seguridad, a los
frecuentes.
En las secciones 8.2, 8.3 y 8.4 intentaremos explicar por qué estas 11 afirmaciones
son ciertas y qué nos enseñan acerca de la biología del cáncer.

170
8.2. Desarrollo dicotómico de los cánceres raros
y de los frecuentes
«El conducto digestivo es un tubo que pasa a través de todo el organismo y se
comunica con el mundo exterior; es decir, es como la superficie exterior del
cuerpo pero plegada hacia dentro y ocultada así dentro del organismo.»
Iván Pávlov

8.2.1. Solo algunos tipos de cánceres frecuentes dan

cuenta de la mayoría de los cánceres que se detectan
A pesar de los centenares de tipos de cáncer humano, la gran mayoría de casos de
cáncer humano se explica solo por unos cuantos, menos de una docena. Los dos
cánceres humanos más frecuentes son el carcinoma basocelular de la piel y el
carcinoma epidermoide de la piel. Estos dos tumores, en conjunto, justifican cerca de
1,2 millones de casos nuevos al año en EE. UU., cifra prácticamente equivalente a la
totalidad de los demás tipos de cáncer combinados. Estos tumores son tan frecuentes
que, muchas veces, una persona sufre más de un carcinoma basocelular o epidermoide
de la piel. Por suerte, estos dos tumores casi nunca producen la muerte; la mayoría se
cura mediante su simple extirpación. En los registros de cáncer nadie se molesta en
guardar archivo de estos dos cánceres y los datos publicados sobre la incidencia del
cáncer, compilados a partir de registros y bases de datos de vigilancia, no suelen tomar
en cuenta estos dos tumores. Con todo, más adelante en este capítulo comprobaremos
que el carcinoma basocelular de la piel y el carcinoma epidermoide de la piel aportan
mucha información sobre la biología del cáncer humano.
En la sección 2.1 expusimos el principio de Pareto, por el que unos cuantos
elementos frecuentes explican la mayoría de los casos de cualquier colección. El
cáncer sigue el principio de Pareto: solo unos pocos cánceres dan cuenta de la mayoría
de los casos de cáncer que afectan a la especie humana. Los datos recogidos en el año
2008 en EE. UU. indican que, una vez excluidos los carcinomas basocelulares y
epidermoides de la piel, se produjeron 1.437.180 nuevos cánceres. En ese mismo año
ocurrieron 565.650 muertes por cáncer, entre ellas 161.840 por cáncer de pulmón [1].
El porcentaje de muertes por cáncer de pulmón en EE. UU. representó el 28,6%
(161.840/565.650). También en 2008 se produjeron 49.960 muertes por cáncer
colorrectal, es decir, el 8,8% de la mortalidad por cáncer (49.960/565.650) en EE. UU.
Tan solo dos cánceres (pulmonar y colorrectal) justificaron el 37,4% de la mortalidad
cancerosa en EE. UU. Si se examinan los datos ajustados por edades, los cinco
cánceres que más muertes producen (pulmón, colon, mama, páncreas y próstata) dan
cuenta del 57% de toda la mortalidad por cáncer [1] (v. término del glosario,
Incidencia ajustada por edades).
Sabiendo que solo unos cuantos tipos de cáncer dan cuenta de la mayoría de las
muertes por cáncer humano, los organismos financiadores han concentrado sus

171
esfuerzos en la búsqueda de curas para los cánceres más frecuentes. Tan solo siete
tipos de cáncer frecuente, de los cerca de 6.000 cánceres conocidos, reciben más del
36% de los fondos para el estudio del cáncer [2]. La justificación del reparto de los
fondos para la investigación del cáncer hacia los cánceres frecuentes es muy sencilla.
Si se descubriera la cura de los cánceres más frecuentes, se reduciría de manera
llamativa el número de muertes por cáncer en EE. UU. y en todo el mundo. Curar un
cáncer raro, que aflige a unos centenares de personas en el mundo, parece una
inversión poco afortunada de nuestros limitados recursos. Por eso, los cánceres raros
reciben relativamente pocos fondos, en comparación con los frecuentes.
El inconveniente de esta medida simple es que ha fracasado. Pese a los decenios de
inversión de fondos, seguimos sin saber cómo curar los cánceres frecuentes si se
diagnostican en un estadio avanzado. Los nuevos descubrimientos sobre la genética
del cáncer han subrayado la complejidad enorme de los cánceres frecuentes. Esta
complejidad se ha convertido en una barrera aparentemente insalvable que impide la
elaboración de curas simples y eficaces. A pesar de los prolongados esfuerzos de un
ejército de investigadores del cáncer, la tasa de mortalidad por cáncer ajustada por
edades en el año 2000 se aproximó a la de 1975. El descenso significativo en la tasa de
mortalidad por cáncer a partir del año 2000 se atribuye sobre todo al cese del
tabaquismo y a otras medidas profilácticas, no a la existencia de curas nuevas y
eficaces [3].

8.2.2. La mayoría de los tipos de cáncer son raros

Existen unos 6.000 tipos de cáncer, a los que los anatomopatólogos han dado nombre
[4-6]. Alrededor de una docena de ellos son enfermedades comunes y el resto (es
decir, unas 6.000 entidades) encajan, desde luego, en la designación «rara» según la U.
S. Public Law 107-280, Rare Diseases Act, de 2002 [7]. Así pues, los profesionales
sanitarios tienen que afrontar de alguna manera los 6.000 tipos de cáncer raro. Es más,
la diversidad de cánceres raros está aumentando a marchas forzadas. Conforme se van
desvelando datos sobre la genética del cáncer, descubrimos que los cánceres frecuentes
se pueden subtipificar en grupos genéticamente distintos. Es más, estamos detectando
un número cada vez mayor de alelos alternantes y genes heterogéneos que dan cuenta
de enfermedades raras. Por eso, la tendencia nos impulsa a dividir los cánceres
frecuentes en subtipos genéticamente diversos, que se califican entonces como
cánceres raros, y también a dividir los cánceres raros conocidos en subtipos
ultrarraros.

8.2.3. Prácticamente todo cáncer frecuente se compone

de células derivadas del ectodermo o de las capas
endodérmicas del embrión. Los cánceres raros
provienen de las tres capas germinales, pero la mayoría
de los cánceres raros derivan del mesodermo

172
8 .2.1 Regla: la mayoría de los cánceres frecuentes son producidos por agentes
ambientales.
Breve justificación: la inmensa mayoría de los cánceres ocurren en localizaciones
del cuerpo expuestas directamente a sustancias químicas, agentes físicos o agentes
biológicos liberados por los alimentos, el agua y el aire. Los tejidos que reciben la
exposición máxima son los mismos que sufren el mayor número de tumores. Los
tejidos corporales no directamente expuestos a los agentes externos (p. ej., músculo,
tejido conjuntivo) no constituyen un asiento de cánceres frecuentes.

El cuerpo humano es como un donut: por fuera está el glaseado y por dentro la
masa. La piel representaría la superficie externa del donut. Los intestinos constituirían
la parte glaseada que tapiza el agujero del donut. La superficie externa está tapizada
por las células escamosas epiteliales de la epidermis. La superficie interna está
tapizada por enterocitos epiteliales de la mucosa gastrointestinal.
Los tejidos conjuntivos, el músculo, el tejido adiposo, los vasos sanguíneos y los
huesos corresponderían a la masa del donut. Todos los tejidos «internos» derivan del
mesodermo, la capa embrionaria que se sitúa entre el sándwich creado por el
endodermo, que da origen a la epidermis y los anejos de la piel (p. ej., pelo, glándulas
sebáceas), y el endodermo, que origina el intestino y los órganos derivados (p. ej.,
páncreas, hígado, pulmones).
La exposición a los tóxicos y sustancias químicas carcinógenas ocurre en la
superficie del donut (piel y tubo digestivo) y los órganos epiteliales que emergen de
estas superficies. Como el ectodermo y el endodermo, que corresponden a la parte
glaseada del donut, se exponen a carcinógenos liberados por el aire, el agua y los
alimentos, todos los cánceres frecuentes de la especie humana derivan de los tejidos
ectodérmico y endodérmico (p. ej., cánceres de la piel, cáncer pulmonar, cáncer
colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama). Las células que proceden del
mesodermo (es decir, tejido conjuntivo) no se exponen a altas cantidades de los
carcinógenos ambientales, por lo que todos los tumores mesodérmicos (p. ej.,
fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, osteosarcoma, angiosarcoma) son
cánceres raros.
La piel, al situarse en la superficie externa del cuerpo, se expone cada día a la luz
ultravioleta, a menudo durante períodos prolongados. No debe sorprender, por tanto,
que los carcinomas basocelular y epidermoide de la piel, que se dan de preferencia en
las superficies de piel expuestas al sol, sean los dos cánceres más frecuentes del ser
humano.
Otros factores contribuyen a la enorme disparidad entre los cánceres derivados del
ectodermo y endodermo (es decir, parte glaseada del donut) y los del mesodermo (es
decir, la masa). Las células que tapizan la superficie del cuerpo se dividen sin cesar y
se desprenden hacia la atmósfera, células escamosas en el caso de la epidermis o
enterocitos hacia la luz del tubo digestivo. Si se exceptúan las células de la médula
ósea y los osteoblastos del hueso en crecimiento, las células provenientes del
mesodermo poseen una capacidad reducida de división. Las células en división
constituyen dianas para las etapas mutacionales incipientes de la carcinogénesis,
puesto que estas células pueden transmitir mutaciones no reparadas a su descendencia

173
(v. término del glosario, Mutágeno). Esta es otra razón adicional por la que las células
ectodérmicas y endodérmicas del cuerpo humano, que se dividen con rapidez, tienen
muchas más posibilidades de originar cánceres que las células mesodérmicas de
división lenta.

8.2.2 Regla: las enfermedades de las células adultas derivadas del ectodermo o del
endodermo tienen, de manera característica, una causa ambiental.
Breve justificación: los tejidos derivados del ectodermo y del endodermo se
exponen a mayores cantidades de toxinas que los provenientes del mesodermo.
Cuando una enfermedad ataca las células de los adultos derivadas del endodermo o
del ectodermo, es probable que la etiología resulte tóxica. Las células de origen
mesodérmico (es decir, las células internas) suelen verse preservadas porque están
menos expuestas al ambiente.

Si examinamos las enfermedades causadas por toxinas ambientales, la mayoría de

ellas ataca a tejidos de origen ectodérmico o endodérmico. Ya hemos comentado los
tumores ectodérmicos (es decir, piel) inducidos por la luz ultravioleta. Aparte del
carcinoma basocelular y del carcinoma epidermoide de la piel, el melanoma es otro
cáncer que surge casi exclusivamente de la piel, sobre todo de la expuesta al sol. El
tabaquismo produce el cáncer de pulmón, el cáncer más letal. El pulmón es un órgano
derivado del ectodermo. Otros ejemplos de enfermedades causadas por toxinas que
atacan a los tejidos ectodérmico o endodérmico son el enfisema (las toxinas de los
cigarrillos actúan sobre el pulmón), el asma (los alérgenos actúan sobre el pulmón), la
diabetes de tipo 1 (los anticuerpos actúan contra las células de los islotes derivadas del
endodermo) y la cirrosis (el alcohol actúa contra las células hepáticas derivadas del
endodermo).

8.2.3 Regla: casi todo el metabolismo de los compuestos extraños que entran en el
cuerpo humano corre a cargo de células derivadas del endodermo o del ectodermo.
Breve justificación: parece lógico que las células que reciben el choque de las
toxinas ambientales se adapten para desintoxicar las sustancias químicas exógenas.

El hígado, de origen endodérmico, es el principal órgano metabolizador del cuerpo

humano. El intestino absorbe las sustancias químicas complejas de los alimentos y
envía estos compuestos por la vena porta para que sean procesados en el hígado. El
hepatocito está diseñado para recibir, metabolizar y desintoxicar las sustancias
químicas exógenas, aplicando un conjunto enriquecido de enzimas metabólicas dentro
de un retículo endoplásmico liso expandido. Cualquier molécula metabolizable por las
células humanas se puede metabolizar en el hígado.

8.2.4 Regla: la mayoría de los carcinógenos clínicos precisa metabolización antes de

transformarse en una molécula activa (es decir, mutágena).
Breve justificación: los carcinógenos activos son moléculas muy reactivas que se
unen prácticamente a cualquier tipo de molécula. Los carcinógenos con actividad

174
natural reaccionarían, y serían neutralizados, con moléculas no genéticas antes de
alcanzar el ADN. Las moléculas muy carcinógenas se encuentran en forma de
especies moleculares inactivas estables, las cuales se metabolizan dentro de las
células hacia moléculas activas que reaccionan con el ADN.

Muchos carcinógenos son activados por enzimas (p. ej., la vía del citocromo p450)
dentro del retículo endoplásmico liso. Los polimorfismos del gen CYP2D6 del
citocromo p450 influyen en las dianas tisulares de los carcinógenos [8].

175
8.3. Genética de los cánceres raros y de los
frecuentes
«La célula es, en esencia, un documento histórico y, si se logra leerlo
(secuenciando los genes), se modifica drásticamente la mirada hacia toda la
biología.»
Carl Woese [9]

8.3.1. Todos los cánceres infantiles son raros, de aquí

que ninguno de los cánceres frecuentes se dé en la
infancia

8.3.1 Regla: prácticamente todos los cánceres de la infancia tienen un componente

genético de la línea germinal en su patogenia.
Breve justificación: los cánceres frecuentes poseen una etiología en varias etapas,
tardan varios años en aparecer y se dan en los adultos. Los niños simplemente no
tienen la oportunidad de manifestar enfermedades que dependen de una exposición
repetida a un agente ambiental frecuente. Por eso, los cánceres de la infancia surgen a
partir de mutaciones congénitas. Las mutaciones de la línea germinal que causan
cánceres son raras; así pues, los cánceres de la infancia son raros.

Los cánceres más tempranos de la infancia son los tumores congénitos (es decir,
tumores presentes al nacer). Desde luego, los tumores congénitos están constreñidos a
una patogenia de 9 meses (es decir, el período de gestación). El coriocarcinoma
gestacional es un cáncer que nace en las denominadas células extraembrionarias del
organismo en desarrollo, las células que dan origen a la placenta fetal. Muchos
coriocarcinomas se originan, como se sabe, a partir de cigotos con una doble dotación
de cromosomas paternos. Los estudios sobre la embriogénesis de ratones han revelado
que para el desarrollo embrionario normal se necesitan los cromosomas maternos y
paternos. Si el producto de la concepción de un ratón muestra una carencia de
cromosomas maternos y una redundancia de paternos, el crecimiento de los tejidos
extraembrionarios (trofectodermo) se exagera. Este es el mecanismo genético presunto
de algunos de los coriocarcinomas gestacionales observados [10,11].
Los tumores que aparecen más tarde en la infancia pueden haber adquirido algunos,
no todos, el daño genético que se precisa para la aparición del cáncer. Hemos
aprendido mucho de la observación cuidadosa del retinoblastoma hereditario y no
hereditario (es decir, esporádico), un tumor raro de las células primitivas de la retina
(v. términos del glosario, Enfermedad genética no hereditaria, Esporádico). Los
retinoblastomas hereditarios suelen ser bilaterales y ocurren en la infancia. Los
retinoblastomas no familiares son unilaterales y ocurren en los grupos de mayor edad.

176
El motivo de esta diferencia es que los niños que experimentan retinoblastoma nacen
con una mutación heterocigótica del gen RB. Para que surja el cáncer, basta con
adquirir otra mutación inactivadora del alelo alternante para llegar a la pérdida
homocigótica de la función génica. Como el síndrome hereditario solo requiere de un
episodio mutacional adicional, los tumores aparecen a menudo (dos tumores de un
mismo paciente) y pronto. Los adultos con retinoblastoma no familiar requieren dos
episodios mutacionales (uno por cada alelo) en las células de la estirpe retiniana,
acumulación que a veces sucede a lo largo de la vida. En general, se necesita mucho
tiempo (esto explica su aparición tardía) y su aparición es rara (solo un tumor de la
persona afectada). Knudsen elaboró la base teórica de estas observaciones que
precedió al descubrimiento de los genes supresores de tumores y a la mutación del gen
RB (v. término del glosario, Gen supresor de tumores) [12,13].
Las observaciones sobre los retinoblastomas indican que una misma lesión genética,
sucedida en la línea germinal de síndromes tumorales raros de la infancia, puede ser
adquirida por las células somáticas de los retinoblastomas esporádicos del adulto. Esta
observación augura un tema que se ampliará en la sección 12.1, «Genes compartidos»:
los cánceres raros justifican subgrupos de cánceres frecuentes.

8.3.2. Todos los cánceres en un estadio avanzado que se

pueden curar en el momento actual son raros, y la
mayoría de los cánceres raros curables son cánceres que
afectan a los niños
Las tasas de mortalidad por cáncer ilustradas aquí están estratificadas por edades; se
incluyen todas las razas y ambos sexos [14]. Las tasas se refieren a 100.000 habitantes
y se ajustan por edades a la población estadounidense de 2000.

Si se examinan los diferentes grupos etarios, la mayor caída en la mortalidad por

cáncer se detecta en la infancia. Entre las personas mayores, de 65 años o más, la tasa
de mortalidad por cáncer ha estado aumentando. La mortalidad por cáncer de los
adultos es unas 500 veces mayor que la de los niños. Hemos efectuado grandes
avances en el tratamiento del cáncer infantil, pero estos progresos llamativos no han

177
supuesto una mejora significativa de la tasa agregada de mortalidad por cáncer en
todos los grupos etarios. Como los cánceres infantiles son siempre raros, podemos
afirmar que los mayores avances en la investigación del cáncer han ocurrido en los
cánceres raros.

8.3.3. Los síndromes hereditarios que producen cánceres

raros se acompañan, a menudo, de un mayor riesgo de
cánceres frecuentes; por ello, las causas de los cánceres
raros guardan relación con las de los cánceres
frecuentes
Muchos de los mayores avances en los conocimientos de los cánceres frecuentes
proceden del estudio de síndromes raros de cáncer familiar, en los que aparecen tipos
frecuentes de cáncer. He aquí algunos cánceres frecuentes y síndromes familiares que
dan cuenta de un porcentaje reducido de casos:
• Tumores de colon (benignos y malignos):
• Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis.
• Síndrome mixto hereditario de poliposis.
• Síndrome de Turcot (cáncer del sistema nervioso central y poliposis familiar del
colon).
• Gen reparador de los errores de emparejamiento pmsl1, cáncer colorrectal
hereditario sin poliposis de tipo 3.
• Homólogo de la cinasa 2 de S. pombe (punto de control del ciclo celular);
susceptibilidad frente al cáncer de mama y colorrectal.
• Poliposis adenomatosa colorrectal autosómica recesiva.
• Síndrome de oligodoncia y cáncer colorrectal.
• Síndrome de poliposis juvenil/telangiectasia hemorrágica hereditaria.
• Poliposis adenomatosa del colon (APC).
• Síndrome Peutz-Jeghers.
• Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis de tipo 2.
• Susceptibilidad del cáncer colorrectal en el cromosoma 9.
• Cáncer pulmonar:
• Cáncer pulmonar 1.
• Cáncer pulmonar, incluido el carcinoma de células alveolares.
• Cáncer de mama:
• Cáncer de mama Brca1 de tipo 1.
• Cáncer de mama asociado a translocación 11-22.
• Cáncer de mama Brca2 de tipo 2.
• Cáncer de mama Brca3 de tipo 3.
• Carcinoma basocelular de la piel (v. término del glosario, Carcinoma basocelular):
• Carcinomas basocelulares con milios y pelo tosco y escaso.
• Síndrome del nevo basocelular.
• Carcinoma basocelular múltiple.
• Síndrome de hamartoma folicular basaloide (v. término del glosario, Hamartoma).

178
 • Carcinoma basocelular con diferenciación folicular.
• Xerodermia pigmentaria, grupo de complementación b.
• Xerodermia pigmentaria 1.
• Carcinoma de células renales:
• Carcinoma renal familiar asociado 1.
• Carcinoma de células renales, papilar.
• Carcinoma renal no papilar 1.
• Carcinoma de células renales, papilar 3.
• Leiomiomatosis y cáncer de células renales hereditarios.
• Cáncer tiroideo:
• Carcinoma familiar medular de tiroides.
• Cáncer no medular familiar de tiroides.
• Microcarcinoma tiroideo papilar.
• Carcinoma papilar de tiroides con neoplasia renal papilar.
• Carcinoma no medular de tiroides 1.
• Carcinoma de tiroides de células de Hürthle.
• Carcinoma folicular de tiroides.
• Cáncer ovárico:
• Cáncer epitelial de ovario.
• Cáncer epitelial de ovario, susceptibilidad.
• Melanoma:
• Melanoma cutáneo maligno 4.
• Melanoma cutáneo maligno 3.
• Síndrome familiar de melanoma atípico con molas múltiples y carcinoma
pancreático.
• Síndrome del nevo displásico, síndrome hereditario de la mola b-k.
• Cáncer de próstata:
• Cáncer de próstata hereditario, ligado al cromosoma X.
• Cáncer de próstata hereditario 1.
• Cáncer de próstata hereditario 20.
• Cáncer de próstata hereditario 7.
• Cáncer de próstata hereditario 3.
• Cáncer de próstata/cáncer cerebral, susceptibilidad.
Si examinamos los diferentes síndromes cancerosos hereditarios, comprobaremos
que pueden dar cánceres raros y frecuentes. Sigue una lista de los diferentes tipos de
cáncer asociados al síndrome de Li-Fraumeni [15]. Los cánceres asociados a este
síndrome se dividen en cánceres frecuentes y raros.
• Tumores frecuentes asociados al síndrome de Li-Fraumeni:
• Cáncer de mama.
• Adenocarcinoma de pulmón.
• Cáncer de colon.
• Cáncer de páncreas.
• Cáncer de próstata.
• Tumores raros asociados al síndrome de Li-Fraumeni:
• Sarcomas de tejidos blandos.
• Osteosarcomas.

179
 • Tumores cerebrales.
• Leucemias agudas.
• Carcinomas corticosuprarrenal.
• Tumor de Wilms.
• Tumor filoides de la mama.
Vale la pena señalar que los cánceres frecuentes asociados a los síndromes
cancerosos raros muestran un aspecto morfológico similar al de los tumores
esporádicos. Esto indica que, sea cual sea la causa genética subyacente, la patogenia
de cada uno de los cánceres frecuentes citados tiende a converger en el fenotipo
característico.

8.3.4. Los cánceres raros son genéticamente más

sencillos que los frecuentes (es decir, poseen menos
mutaciones)

8.3.2 Regla: es mucho más probable que un tumor raro tenga una sola causa, una sola
vía carcinógena, un solo gen hereditario o un solo marcador adquirido que cualquiera
de los tumores frecuentes.
Breve justificación: muchos factores diferentes originan el cáncer frecuente; por
eso, estos cánceres ocurren a menudo. Solo factores muy específicos y poco probables
(p. ej., mutación génica) dan lugar a los cánceres raros y, por eso, son poco frecuentes.

He aquí algunas alteraciones génicas simples halladas en neoplasias raras (v.

término del glosario, Neoplasia).
• Cilindroma, gen supresor de tumores CYLD1 [16].
• Tumor del estroma gastrointestinal, mutación c-KIT [17].
• Policitemia vera, mutación JAK2 [18].
• Pilomatrixoma, β-catenina [19]
• Adenoma pleomorfo, PLAG1 [20].
• Tumores de células de la granulosa y del estroma ovárico, diploidía o trisomía 12
[21].
• Hidroadenoma de células claras de la piel, gen de fusión TORC1-MAML2 [22].
• Lipoblastoma, reordenamientos de las bandas cromosómicas 8q11-13 que
posiblemente afectan a PLAG1 [23].
• Lipomas, HMGIC.
• Hemangioma, HMGIC.
• Hamartoma condroide, HMGIC.
Existen pocas causas de un tumor raro concreto y el gen que causa un tumor raro
probablemente sea la causa de la mayoría o de todos los casos de ese mismo tumor
raro. Esa causa podría ser una mutación hereditaria, como sucede con el
retinoblastoma hereditario. Aquí, la causa residiría en una exposición única a un
carcinógeno identificado en un momento documentado del tiempo, como es la
exposición gestacional al dietilestilbestrol que determina un adenocarcinoma de

180
células claras del cuello uterino de muchachas adolescentes. Como los cánceres raros
suelen tener una causa única, parece razonable suponer que los cánceres raros se
pueden tratar o prevenir fácilmente modificando el gen o la vía alterada o
evitando el episodio carcinógeno específico.

8.3.5. Los cánceres frecuentes son heterogéneos y

pueden contener subconjuntos biológicamente distintos
de cánceres raros
La inestabilidad de los microsatélites caracteriza, por ejemplo, al 15% de los cánceres
colorrectales (v. términos del glosario, Microsatélite, Inestabilidad de microsatélites).
El síndrome de Lynch es un síndrome canceroso hereditario asociado a diversos
cánceres, como el colorrectal. Todos los casos de cáncer colorrectal por síndrome de
Lynch presentan inestabilidad de microsatélites. El síndrome de Lynch da cuenta del
3% de los cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites. El 12% restante
de cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites es esporádico. Así pues,
los cánceres colorrectales frecuentes engloban un subgrupo de casos que se diferencian
biológicamente por la inestabilidad de los microsatélites, y un subgrupo de este
subgrupo es de naturaleza familiar y se debe a una mutación de la línea germinal que
inestabiliza los microsatélites [24].
Abundan más ejemplos. Un subconjunto raro de cánceres pulmonares se debe a un
reordenamiento del gen NUT. El carcinoma de mama secretor, anteriormente
denominado carcinoma juvenil de la mama, es un tipo raro de carcinoma ductal
invasivo de la mama que se caracteriza por un gen específico de fusión [25]. El
síndrome mielodisplásico, un trastorno preleucémico que predomina en las personas
mayores, puede ocurrir en niños que heredan la predisposición a la pérdida del
cromosoma 7 en sus células somáticas hematopoyéticas [26,27].

8.3.3 Regla: ante un tumor que ocurre de una forma hereditaria rara o de una forma
esporádica frecuente, se aprende más si se examina la forma hereditaria rara y se
amplían después los conocimientos adquiridos hacia la forma esporádica frecuente.
Breve justificación: solo los subconjuntos de casos que surgen a partir de una
mutación hereditaria de la línea germinal se pueden investigar en los familiares
afectados y no afectados.

La investigación depende de experimentos controlados con dos grupos idénticos, si

se exceptúa el factor de perturbación. En el caso de las enfermedades hereditarias, los
biólogos moleculares pueden buscar un gen que distinga a dos grupos que se parecen
en todo, salvo que uno de ellos presenta un gen causante de enfermedad en su línea
germinal y el otro no. En el caso de los tumores esporádicos, no hay grupo control y
no se puede aprender nada comparando el genoma de las líneas germinales. Gran parte
de lo que conocemos sobre los tumores procede del estudio de casos familiares y del
análisis posterior para averiguar si ese mismo gen causante de los casos familiares está
también presente en los esporádicos. He aquí algunos ejemplos:

181
• Las mutaciones germinales del gen supresor de tumores p53 están presentes en el
síndrome de Li-Fraumeni raro. Existe una mutación somática de p53 en casi la
mitad de todos los cánceres humanos [28].
• Las familias con mutaciones germinales del gen KIT sufren tumores del estroma
gastrointestinal (TEGI). Las mutaciones somáticas de KIT ocurren en la mayoría de
los tumores esporádicos del estroma gastrointestinal.
• Las mutaciones germinales del gen RET se dan en los carcinomas medulares
familiares de tiroides y en la mayoría de los casos con carcinoma medular
esporádico y tiroides [29,30].
• Las mutaciones germinales del gen RB1 ocurren en el síndrome del retinoblastoma
familiar y en los casos esporádicos de retinoblastoma [31].
• Las mutaciones germinales del gen Patched (ptc) se dan en el síndrome del nevo
basocelular y en los carcinomas basocelulares esporádicos [32].
• Las mutaciones germinales de PTEN se observan en el síndrome de Cowden y el
síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, dos trastornos hereditarios asociados a una
tasa alta de carcinomas de endometrio. Las mutaciones de PTEN se detectan en el
93% de los carcinomas endometriales esporádicos [15].
Una lesión genética presente en los cánceres esporádicos no se habría hallado, en
ninguno de estos tumores, sin el conocimiento previo del gen sindrómico (el gen
responsable del trastorno hereditario raro).

8.3.4 Regla: si se examina con la intensidad suficiente, se pueden descubrir, en

general, ejemplos de trastornos sindrómicos que explican lo que, de otra manera, se
consideraría un cáncer infantil esporádico o no sindrómico.
Breve justificación: una mutación de la línea germinal que tuviera la capacidad
biológica de producir cáncer podría causar algunos efectos fenotípicos adicionales en
el organismo.

¿De qué debemos partir si creemos que una mutación de la línea germinal, hallada
en cada una de las células somáticas del organismo, produce uno o más tipos de cáncer
y ninguna otra anomalía? Deberíamos suponer que existen genes cuya única función
consiste en generar ese cáncer. En realidad, los genes conocidos del cáncer (genes
supresores de tumores y oncogenes) desempeñan una misión fundamental en el
desarrollo humano y en las actividades de las células diferenciadas (v. términos del
glosario, Oncogén, Gen supresor de tumores). Las mutaciones de la línea germinal que
aumentan la incidencia del cáncer pueden asociarse a diversas anomalías; por eso, son
mutaciones generadoras de síndromes. Estas asociaciones se observan en tumores
pediátricos. Algunos ejemplos son la hernia inguinal y el sarcoma de Ewing; el
síndrome del abdomen en ciruela pasa y el cáncer congénito de riñón; el síndrome de
Dubowitz (microcefalia, retraso del crecimiento y un aspecto característico de la cara)
y rabdomiosarcoma; síndrome de Schinzel-Giedion (una anomalía multisistémica del
desarrollo con alteraciones de la forma craneal) y teratoma sacrococcígeo [33].

8 .3.5 Regla: ninguna mutación resulta necesaria y suficiente, por sí sola, para producir
cáncer.

182
 Breve justificación: en el peor de los síndromes cancerosos hereditarios, los
tumores no ocurren en cada órgano ni siquiera en cada persona portadora de la
mutación causante del cáncer. La ausencia empírica de una mutación cancerosa con
una penetración del 100% (es decir, una mutación que siempre causa cáncer) lleva a
pensar que durante la carcinogénesis prevalece más de un acontecimiento o estado.

Si se exceptúan los tumores congénitos extraordinariamente raros, al nacer no se

ven cánceres producidos por mutaciones de la línea germinal. Estos requieren sucesos
surgidos a lo largo del tiempo. Más aún, en los órganos donde las mutaciones
germinales producen un cáncer, la mayoría de las células de ese órgano (es decir, más
del 99,999% de las células del órgano en cuestión) no se tornan cancerosas. El cáncer
es un proceso celular raro, incluso en los síndromes hereditarios que confieren un alto
riesgo de aparición de cáncer.

8.3.6 Regla: a diferencia de los cánceres raros, los cánceres frecuentes se caracterizan
por muchas mutaciones diferentes de muchos genes distintos, y los genes afectados
varían de un paciente a otro y de una muestra tumoral a otra dentro de un mismo
enfermo.
Breve justificación: los cánceres frecuentes son genéticamente inestables.

La inestabilidad genética, derivada de cualquiera de las múltiples mutaciones

génicas potenciales, se da prácticamente en cada cáncer frecuente, y el número de
mutaciones génicas resultantes y de variantes por escisión y empalme portadas por un
cáncer frecuente aumenta sin cesar conforme crece el cáncer (v. términos del glosario,
Tasa de mutación génica, Inestabilidad genética) [34-38]. Cada cáncer se compone de
subclones emergentes con mutaciones nuevas y algunos de estos subclones poseen
inevitablemente ventajas para crecer sobre otros subclones, lo que determina el
crecimiento subclonal agresivo y exagerado en un tumor heterogéneo (v. términos del
glosario, Heterogeneidad tumoral, Progresión del cáncer) [39].

183
8.4. Uso de las enfermedades raras para
entender la carcinogenia
«Aparece otra vez el enojoso problema de la identidad dentro de la variedad; si
no se soluciona este molesto problema, no puede haber ningún sistema, ninguna
clasificación.»
Roman Jakobson

8.4.1. Casi todo lo que sabemos sobre la patogenia del

cáncer procede de observaciones sobre cánceres raros
Como la mayoría de los demás procesos biológicos (p. ej., coagulación de la sangre,
inflamación, síntesis de proteínas), el cáncer ocurre en etapas. El propósito de esta
sección es describir lo que pensamos sobre las etapas biológicas que llevan hasta el
cáncer y cómo podríamos entender mucho mejor estas etapas si nos aplicáramos al
estudio de los cánceres raros y de los síndromes cancerosos raros.

8 .4.1 Regla: la carcinogenia, patogenia de los tumores, es un proceso

multiestratificado.
Breve justificación: las intervenciones permiten detener la carcinogenia en diversos
puntos del desarrollo tumoral (p. ej., estadio precanceroso), lo que indica la presencia
de varias etapas biológicas, cada una con propiedades y vulnerabilidades
características.

Hasta mediados del siglo xx se sabía muy poco sobre la causa del cáncer y sobre su
patogenia. A medida que ha aumentado el número de sustancias químicas causantes de
cáncer y tras descubrir la importancia del ADN en el código genético, emergió un
modelo bastante sencillo que parecía explicar la vía de aparición del cáncer. En primer
lugar, el carcinógeno mutaba la célula normal, haciéndola cancerosa. A lo largo del
tiempo, la célula se multiplicaba con una velocidad más rápida que las normales. Por
último, la población surgida a partir de la célula cancerosa original adquiría un tamaño
suficiente para visualizarla macroscópicamente. El tumor visible se podía extirpar,
examinar al microscopio y nombrar, basándose en el tejido normal con el que
guardaba rasgos morfológicos similares. Este es un modelo uniestratificado. La
interacción en un único instante entre la célula y el carcinógeno produce una célula
cancerosa mutante y esta célula cancerosa se divide para dar una masa de células que
llamamos cáncer. A comienzos de la década de 1960 se desacreditó por completo esta
hipótesis simplista. La obra revolucionaria Neoplastic Development de Leslie Foulds
estableció de manera sólida que el cáncer surge a través de varias etapas biológicas
[40].
¿Qué evidencia demuestra que el cáncer es un proceso multiestratificado? En primer

184
lugar, sabemos de la larguísima latencia que hay entre la exposición de una persona a
un carcinógeno y la aparición del cáncer. Muchos casos de mesotelioma inducido por
el amianto entre trabajadores de astilleros, y sus familiares, que se expusieron al
amianto durante un período reducido de la Segunda Guerra Mundial surgieron, sin
embargo, de 20 a 40 años después. Si hubiera empezado a crecer una célula cancerosa
en 1944, con una velocidad parecida a la que crecen los mesoteliomas detectados en
clínica, habría matado al paciente en cuestión de meses o años (es decir, hacia 1945 o
1946). Suponiendo que un carcinógeno pueda crear una célula cancerosa a través de
un episodio mutacional, premisa absolutamente incorrecta, entonces la célula tumoral
creada en 1945 debía haber permanecido simplemente dormida o haber desarrollado
una comunidad clonal con una velocidad mucho más lenta de la que se da en los
mesoteliomas. En cualquiera de los casos, la célula tumoral original debía diferir,
desde el punto de vista biológico, de las células tumorales halladas en los
mesoteliomas. Así, la célula tumoral original debía haber atravesado una etapa
biológica que modificara su fenotipo. En consecuencia, la carcinogenia de los
mesoteliomas inducidos por el amianto ha de abarcar varias etapas.
Las lesiones precancerosas constituyen una prueba morfológica de la patogenia
multiestratificada. Se trata de lesiones no invasoras que preceden a la aparición de
cánceres invasivos (v. término del glosario, Invasión). Pasado un tiempo, la lesión
precancerosa determina un cáncer invasivo. Si no supiéramos nada sobre los episodios
biológicos que preludian las lesiones precancerosas, podríamos, no obstante, inferir
que la carcinogenia es un proceso multiestratificado porque pasa por un estadio
precanceroso.

8.4.2 Regla: cada etapa de la carcinogenia constituye una diana potencial para la
prevención del cáncer.
Breve justificación: las etapas son la clave del conocimiento sobre la carcinogenia.
Al existir varias etapas en la carcinogenia, son diversas las oportunidades para
bloquear la progresión del cáncer [41,3].

En 2006, los epidemiólogos del cáncer advirtieron que la incidencia de nuevos

casos de cáncer de mama había descendido el 15% en EE. UU., desde agosto de 2002
hasta diciembre de 2003. En julio de 2002 se publicó un informe en el que se señalaba
que la hormonoterapia durante la menopausia aumentaba el riesgo del cáncer de mama
[42]. En consecuencia, a partir de 2002, millones de mujeres, cuyas edades se
correspondían con los años de máxima aparición del cáncer de mama, abandonaron la
hormonoterapia. La caída subsiguiente e inesperada en la incidencia del cáncer de
mama se atribuyó al cese de la suplementación hormonal por las mujeres
menopáusicas [42].
Este tipo de razonamiento inferido, según el cual el cese de la hormonoterapia,
iniciado en julio de 2002, pudo reducir sustancialmente la incidencia del cáncer de
mama, unos meses después genera un problema grave. Sabemos que la carcinogenia es
un proceso que dura varios decenios. Un tumor que aparezca en una mujer en el año
2003 debería haberse iniciado ya en 1990 o antes. Si deseáramos averiguar la
intervención que redujo la tasa de cáncer en 2003, ¿no deberíamos investigar los

185
episodios ocurridos en 1990 o por entonces? De la misma manera, ¿no podemos inferir
que la retirada de un agente causante de cáncer en 2002 causaría una caída de la
frecuencia del cáncer de mama en 2015 y no en 2003? ¿Qué es lo que falla en este
razonamiento?
Es un error suponer que las intervenciones que disminuyen la incidencia del cáncer
operan en la primera etapa de la carcinogenia, cuando los carcinógenos interactúan con
las células normales. La caída rápida en la incidencia del cáncer de mama que
siguió a la retirada de la sustitución hormonal implica que la carcinogenia es un
proceso multiestratificado y que la retirada de la hormona bloqueó una etapa
tardía de la carcinogenia. Las observaciones epidemiológicas confirman que la
carcinogenia es un proceso multiestratificado. Aplicando un razonamiento
epidemiológico similar, el epidemiólogo británico del cáncer Richard Peto demostró
que el cáncer pulmonar inducido por el tabaco es un proceso multiestratificado [43].
¿Qué es lo que actualmente sabemos, o creemos que sabemos, sobre ese proceso
misterioso llamado carcinogenia? Una de las tesis más frecuentes es que la
carcinogenia es un proceso largo, en el que se acumulan alteraciones genéticas y
epigenéticas que confieren el fenotipo maligno a un clon de células. La secuencia
previsible de los hechos que comprenden la carcinogenia comienza por la iniciación,
en la que el carcinógeno daña el ADN de una célula, produciendo una célula
fundadora mutante que genera un clon de células, con una o más diferencias sutiles (es
decir, no visibles morfológicamente) respecto de las células circundantes (v. término
del glosario, Iniciación). Solo podemos especular con las alteraciones halladas en las
células iniciadas, pero estas podrían consistir en mutaciones que redujeran la
posibilidad de senescencia y muerte de las células o que las incitaran a una división o a
una menor estabilidad genética o a una mayor capacidad de supervivencia en un
entorno hipóxico. En el caso de los cánceres hereditarios de la infancia o de los adultos
jóvenes, en las primeras etapas de la vida comienza una mutación congénita. Al cabo
de un tiempo, que fácilmente puede extenderse años, emergen subclones del clon
original con propiedades adicionales que conducen a la aparición del fenotipo maligno
(p. ej., nuevas mutaciones que otorgan ventajas adicionales para el crecimiento o
supervivencia o mayor capacidad para desarrollarse en las condiciones existentes). El
proceso de selección subclonal continuado prosigue, habitualmente durante años, hasta
que aparece un grupo de células con una forma distinguible: la lesión precancerosa.
Las células subclonales de esta lesión acaban desarrollando el fenotipo maligno
completo (es decir, experimentan la capacidad de invadir los tejidos vecinos y
metastatizar hacia lugares remotos; v. término del glosario, Invasión).
El proceso de carcinogenia prosigue de manera escalonada en el tiempo, desde la
iniciación (es decir, el primer episodio celular en la patogenia del cáncer que, al
parecer, consiste en la producción de una anomalía hereditaria en una célula somática),
hasta la latencia (es decir, período largo de carcinogenia durante el que los cambios
celulares no generan anomalías morfológicamente visibles), la etapa precancerosa
(caracterizada por atipia nuclear) (v. término del glosario, Atipia nuclear), el cáncer
invasivo y la progresión, mediante la cual el tumor acumula nuevas anomalías
genotípicas y fenotípicas. Si no se trata el tumor, las células malignas acaban
metastatizando y creciendo en lugares remotos (v. término del glosario, Latencia). La
mayoría de las muertes por cáncer surgen por complicaciones de la enfermedad

186
metastásica.
Las etapas de la carcinogenia se despliegan a lo largo de decenios. Por eso, los
cánceres invasivos son una enfermedad de las personas maduras y mayores, pero
la carcinogenia es una enfermedad de una población relativamente joven.

8.4.3 Regla: los cánceres raros y los síndromes cancerosos raros nos han ayudado a
disecar las distintas etapas de la carcinogenia.
Breve justificación: vemos cánceres raros y síndromes cancerosos raros con
defectos hereditarios de una etapa concreta de la carcinogenia. Estos comprenden
polimorfismos de genes que metabolizan los carcinógenos en el momento de la
iniciación, que reparan el ADN (p. ej., xerodermia pigmentaria), que preservan la
integridad de la replicación del ADN, que controlan la estabilidad de los
microsatélites (p. ej., síndrome hereditario de cáncer de colon sin poliposis), que
controlan la apoptosis, que activan los genes supresores de tumores (p. ej., síndrome
de Li-Fraumeni) y los oncogenes tumorales (gen de fusión BCR/ABL de la leucemia
mielógena crónica), que impulsan la hiperplasia de determinados tipos celulares (p.
ej., tumores del estroma gastrointestinal c-KIT) y así sucesivamente.

Como en todo proceso multiestratificado que se produce en etapas biológicas

concretas, los cánceres raros brindan la oportunidad para disecar, paso a paso, el
proceso, examinando las mutaciones hereditarias que operan en las etapas específicas.
El método general para disecar las vías celulares a través del estudio o de las
enfermedades raras se describirá en la sección 10.4.

8.4.2. Los cánceres raros actúan como centinelas de los

agentes ambientales causantes de los distintos tipos de
cáncer, raros o frecuentes. Los cánceres frecuentes no
actúan como centinelas
Si examinamos algunos triunfos pretéritos en la epidemiología del cáncer, la mayoría
constituye ejemplos en los que una pequeña población se expuso a un carcinógeno
específico que ocasionó un tumor raro.
Triunfos epidemiológicos en la investigación del cáncer:
• Angiosarcoma hepático (exposición a Thorotrast en la década de 1940, exposición a
cloruro de polivinilo en la de 1970).
• Mesotelioma (exposición al amianto de los trabajadores de los astilleros
estadounidenses durante la Segunda Guerra Mundial; los mesoteliomas aparecieron
más de 20 años después).
• Cáncer escrotal (deshollinadores británicos del siglo xviii).
• Cáncer bucal de adolescentes (mascadores de tabaco, finales del siglo xx).
• Cánceres relacionados con el sida (infecciones por el VIH, iniciadas hacia 1980).
• Cáncer pulmonar (una rareza en el siglo xix, el cáncer pulmonar se convirtió en la
primera causa de muerte por cáncer de la especie humana tras popularizarse el
consumo de cigarrillos).

187
• Leucemia (aumenta en los trabajadores expuestos al benceno).
• Cáncer de tiroides en Chernóbil (exposición pulsada a la radiación).

8.4.3. Los tratamientos para los cánceres raros se

aplican a los frecuentes

8 .4.4 Regla: los cánceres raros son más fáciles de curar que los frecuentes.
Breve justificación: los fenotipos malignos de los cánceres raros suelen obedecer a
una alteración genética única o a una vía celular única. Es factible atacar e inhibir una
sola vía con un único fármaco. Los cánceres frecuentes son impulsados por
centenares o miles de vías aberrantes. Hoy no hay manera de inhibir todas las posibles
vías que conducen al fenotipo maligno de los cánceres frecuentes.

La lista de cánceres que se pueden curar en un estadio avanzado de crecimiento está

formada exclusivamente por cánceres raros [44]:
• Coriocarcinoma.
• Leucemia linfocítica aguda de la infancia.
• Linfoma de Burkitt.
• Linfoma de Hodgkin.
• Leucemia promielocítica aguda.
• Linfoma centro folicular grande (histiocítico difuso).
• Carcinoma embrionario del testículo.
• Tricoleucemia.
• Seminoma.
Cuando sepamos cómo curar los tumores raros, ampliaremos nuestros
conocimientos al tratamiento de los cánceres frecuentes, cuyas vías esenciales también
se dan en los cánceres raros curables. Regresaremos al tema de la curación compartida
de los cánceres raros y frecuentes en la sección 13.3.

188
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191
PA RT E I I I
Relaciones fundamentales entre las
enfermedades raras y las comunes

Capítulo 9: Causalidad y límites de la genética moderna

Capítulo 10: Patogenia: la sombra de la causalidad
Capítulo 11: Cómo entender las diferencias fundamentales entre las enfermedades
raras y las comunes
Capítulo 12: Cómo entender las relaciones entre las enfermedades raras y las
comunes
Capítulo 13: Beneficios compartidos
Capítulo 14: Conclusión

192
CAPÍTULO 9

193
Causalidad y límites de la genética
moderna

194
9.1. El significado impropio de la causalidad
biológica
«En la mayoría de los casos no se conocen las consecuencias moleculares de las
variantes de la fisiología humana asociadas a enfermedades o rasgos.»
Teri A. Manolio et al. [1]

Comencemos por exponer la causalidad biológica a través de una enfermedad sencilla,

cuya causa la entienden por igual legos y clínicos. La úlcera gástrica común es una
erosión de la pared del estómago producida por un exceso de ácido, que se «come» el
revestimiento gástrico (fig. 9.1). Esta definición, u otra parecida, aparece en la
bibliografía médica [2]. La definición incluye una causa plausible y la yuxtapone a un
resultado inmediato; el ácido se «come» el revestimiento del estómago y produce una
úlcera. Aquí, el problema consiste en que la explicación desprecia las etapas
biológicas que conducen a la formación de la úlcera a partir de la producción de ácido
y elimina gran parte de las posibilidades racionales para una prevención, tratamiento o
incluso entendimiento de la patogenia de las úlceras gástricas.

FIGURA 9.1 Espécimen macroscópico de un estómago abierto con una gran úlcera
redonda (arriba a la izquierda).
Los bordes de la úlcera están bien delimitados, como si hubieran sido comprimidos por un
molde. La úlcera es un lugar donde se erosiona la mucosa superficial y se inflama el tejido
subyacente. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [3].)

He aquí cómo se forman las úlceras del estómago o las úlceras de prácticamente
cualquier otra cubierta mucosa. Las células que tapizan la capa más superficial de una

195
mucosa suelen morir y desprenderse de esta. En el caso del tubo digestivo, las células
superficiales se desprenden hacia la luz y se eliminan con las heces. Estas células
descamadas son sustituidas por células que se regeneran a partir de las células situadas
en la capa inferior de la mucosa, que se encuentran en fase de división. Si la superficie
mucosa se expone a una sustancia química tóxica (como el ácido del estómago), las
células superficiales mueren y se descaman con una velocidad mayor de la habitual.
Cuando esto ocurre, las células regenerativas se dividen más deprisa, con lo que se
obtiene un nuevo estado de equilibrio en el que las células superficiales expuestas al
ácido son reemplazadas con más celeridad. Este estado prosigue durante mucho
tiempo; las células superficiales dañadas son sustituidas por células regenerativas
hipertrabajadoras, sin que ocurra una erosión neta del revestimiento mucoso. Si la
exposición tóxica aumenta hasta un punto en que desborda la capacidad regenerativa,
entonces el revestimiento de la mucosa se adelgaza. En algún lugar de esta, se produce
una erosión completa que expone la submucosa a los efectos directos del ácido. Esto
suele causar una inflamación y, al final, la úlcera puede erosionar un vaso sanguíneo
grande o perforar la pared del tejido, lo que provoca una urgencia quirúrgica.
Cuando se separa la causa del efecto a través de la serie interpuesta de etapas
patogénicas, empezamos a comprender los distintos factores que influyen en la
aparición de una úlcera gástrica. En esencia, la úlcera gástrica es el acontecimiento
final de un proceso, habitualmente largo, en el que las células regenerativas del estrato
más bajo compensan las pérdidas celulares del estrato superior, hasta que llega un
momento en que se agotan. Si una persona sufre una carencia nutricional, es posible
que merme su capacidad para regenerar las células mucosas desprendidas. Del mismo
modo, si esa persona toma un medicamento que inhibe la división celular, la capacidad
para compensar las pérdidas celulares también disminuye. Cualquiera de estos estados
podría acelerar la aparición de la úlcera. Si una persona presenta un revestimiento
atrófico (es decir, adelgazado) de la superficie mucosa, podría tener menos capacidad
para compensar las pérdidas celulares. En el caso de las úlceras gástricas, esto podría
suceder con un entorno muy ácido. Los estados crónicos que exacerban el recambio de
las células de la mucosa, como una infección bacteriana crónica, pueden también
causar una úlcera.
El conocimiento de las múltiples etapas biológicas que determina la formación de la
úlcera ayuda a descubrir modalidades alternativas para prevenir y tratar las úlceras. En
las úlceras gástricas, el conocimiento de la causa subyacente no aporta demasiado para
entender su patogenia.
Dentro de la medicina no podemos, muchas veces, asignar una causa concreta a una
enfermedad particular sin causar una grave confusión propia. Por ejemplo, ¿cuál es la
causa de la fiebre reumática? La fiebre reumática es un proceso autoinmune que ataca
al corazón. La fiebre reumática se da en personas afectadas por la cepa del grupo A de
Streptococcus pyogenes. La infección, que suele manifestarse como faringitis, induce
una respuesta inmunitaria frente a un antígeno bacteriano. Sucede que el anticuerpo
dirigido contra el antígeno bacteriano muestra reacción cruzada con proteínas del
corazón y de los vasos normales. Estos anticuerpos con reacción cruzada dañan el
corazón y los vasos, produciendo la fiebre reumática. La fiebre reumática es una de las
enfermedades mejor investigadas y conocidas de la especie humana. Sabiendo todo lo
que sabemos sobre la patogenia, anatomía patológica y manifestaciones clínicas de la

196
fiebre reumática, debería resultar fácil indicar su causa. Por desgracia, no ocurre así.
Por ejemplo, no podemos afirmar que la fiebre reumática sea producida por
Streptococcus pyogenes, porque no todos los casos de infección determinan una fiebre
reumática y porque las manifestaciones clínicas de la enfermedad no obedecen, en
realidad, a la infección. Del mismo modo, no se puede declarar que la fiebre reumática
sea una enfermedad autoinmune, porque no obedece a un defecto de la respuesta
autoinmune. Básicamente, la fiebre reumática es una respuesta inmunitaria normal a
un antígeno extraño (es decir, una proteína de la bacteria Streptococcus pyogenes) que,
por desgracia, reacciona de forma cruzada con las proteínas del corazón. Más aún,
tampoco podemos asegurar que la fiebre reumática sea producida por un defecto
cardíaco; el corazón es un espectador inocente en un proceso que evolucionó, a lo
largo del tiempo, en tejidos distintos al corazón (es decir, la faringe y otros tejidos
donde residen los inmunocitos). A pesar de todo lo que sabemos sobre la fiebre
reumática, resulta difícil especificar la causa subyacente.
Considérese qué podría suceder si se desconoce la patogenia de una enfermedad
pero un ejército de genetistas está deseando averiguarla. La exposición que sigue se ha
adaptado de manera laxa de un ensayo escrito por Geoffrey Rose en 1985 [4] y
expuesto en una de mis obras anteriores [5]. Tabaquilandia es un país imaginario cuyo
cultivo más importante es el tabaco y todos sus habitantes fuman cigarrillos. Las
madres entregan cigarrillos a toda la familia después del almuerzo y de la cena. A los
estudiantes se les anima a fumar en la clase. En todos los pasillos de los hospitales se
fuman cigarrillos.
En Tabaquilandia, la frecuencia del cáncer pulmonar es muy alta. Uno de cada cinco
tabaquilandeses muere de esta enfermedad. Nadie posee la clave del problema. Como
no existe ninguna subpoblación de tabaquilandeses que no fume, tampoco hay ningún
indicio de que el riesgo del cáncer pulmonar pudiera disminuir entre los no fumadores.
Los científicos de Tabaquilandia deciden que debe existir algún defecto en la
reserva de genes que predispone a ciertos tabaquilandeses al cáncer. Estos
investigadores han comparado los genomas de los tabaquilandeses con cáncer de
pulmón con los de otros tabaquilandeses que han llevado una vida plena sin este
cáncer. Cada paciente con cáncer de pulmón presenta una variación génica
característica, que falta en la población exenta del cáncer. Los científicos crearon un
método para detectar esta variante del gen propenso al cáncer a partir de un simple
análisis de sangre y, para salir del paso, propusieron como solución que los
tabaquilandeses portadores del gen del cáncer de pulmón dejaran de procrear.
Entretanto, los científicos de Tabaquilandia trabajarían con una técnica para
reemplazar el gen de la propensión cancerosa por un gen resistente al cáncer en los
embriones precoces.
Mientras se desarrollaba este trabajo, Tabaquilandia fue asolada por una terrible
plaga del tabaco. En cuestión de semanas, toda la cosecha de tabaco quedó destruida.
Los científicos tardarían años y años en crear un tabaco resistente a la plaga. Como el
tabaco era el cultivo más importante de Tabaquilandia, todos los científicos habían
sido reclutados al servicio de la industria del tabaco.
Pasaron varios decenios. Tabaquilandia, como nación, padeció la agonía de la
abstinencia de los cigarrillos. La economía iba mal, pero los granjeros acabaron
cultivando otros productos. Tabaquilandia se recuperó poco a poco y la gente se dio

197
cuenta de que la frecuencia del cáncer de pulmón no cesaba de bajar. Al cabo de unos
50 años, el cáncer de pulmón se había convertido en una enfermedad rara. Al
principio, la gente pensó que el proyecto de selección genética había compensado. Sin
embargo, el censo genético de tabaquilandeses reveló que el cáncer de pulmón había
desaparecido incluso en la pequeña subpoblación de tabaquilandeses con el gen de
propensión cancerosa. Nadie podía entender lo que había ocurrido.
Cincuenta años después de la plaga, los científicos tabaquilandeses descubrieron
una planta de tabaco resistente a la plaga. Una vez más, plantaron el tabaco,
produjeron cigarrillos y los tabaquilandeses regresaron a los viejos tiempos. Las tasas
elevadas del cáncer de pulmón reaparecieron. De nuevo, la subpoblación de
tabaquilandeses con el gen de propensión cancerosa experimentó tumores.
Los científicos tabaquilandeses estaban preocupados por la «causa», cuando debían
haber pensado en los procesos patogénicos. Cuando todo el mundo fumaba, era poco
probable que se acusara al tabaco. La búsqueda del gen causal tenía una validez
científica, pero resultó fútil. El plan de eliminar de la procreación a los sujetos
propensos al cáncer no resultó útil ni justo. Si hubieran examinado las alteraciones
temporales de los bronquios, que llevaron a la aparición del cáncer, habrían tenido más
posibilidades de inferir que las alteraciones tóxicas y mutágenas de las células
epiteliales bronquiales obedecían a una sustancia ambiental. Su mayor error fue
simplemente no analizar la patogenia de la enfermedad.
Tabaquilandia es una situación imaginaria. Desde luego, aquí, en el mundo real,
disponemos de vías prácticas para asignar la causalidad. O quizá no. Considérese el
proceso por el que los médicos establecen las causas de defunción. Una persona lleva
fumando tres paquetes de cigarrillos al día toda su vida desde los 15 años. A los 50
sufre una enfermedad pulmonar obstructiva crónica y a los 60 un cáncer de pulmón. A
los 63 años, el carcinoma se ha extendido a los dos lóbulos pulmonares y el enfermo
presenta neumonía. Poco después, mientras respira con dificultad, se le para el
corazón. La médico de familia declara la muerte del paciente y a continuación rellena
el certificado de defunción. Como causa de la defunción escribe «parada
cardiorrespiratoria», diagnóstico que no aporta ningún valor clínico porque
simplemente indica que, en el momento de la muerte, los pulmones del paciente
habían dejado de funcionar y su corazón había dejado de latir. La médico confundió el
mecanismo de la muerte con la causa de la defunción, un error frecuente. El proceso
subyacente que determinó el fallecimiento de este enfermo fue el abuso de los
cigarrillos o quizá la adicción a los cigarrillos, pero saber que el paciente estaba
enganchado a los cigarrillos no nos dice que el paciente había sufrido cáncer de
pulmón y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Conocer que este enfermo
presentaba un cáncer de pulmón y una enfermedad pulmonar obstructiva crónica
tampoco señala que había sufrido una neumonía (fig. 9.2).

198
 FIGURA 9.2 Corte transversal de una pieza macroscópica de pulmón desde el vértice
hasta la base.
Este pulmón está afectado enteramente por una neumonía tuberculosa consolidante. Se
observan algunas burbujas redondas en el lóbulo superior. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook
of Pathology [3].)

Quizás usted piense que los médicos deberían saber cómo determinar correctamente
la causa de defunción; sin embargo, numerosos estudios de múltiples países diferentes

199
indican que los registros de las causas de defunción contienen numerosas deficiencias
[6-12]. El problema parece residir en la palabra «causa». El certificado de defunción
debería contener una lista que incluyera la causa subyacente a la muerte, seguida de
los trastornos ocurridos como consecuencia de la misma y de la causa directa (es decir,
el trastorno que causó directamente la muerte del paciente y la precedió de inmediato).
En una lista separada se podrían incluir los trastornos clínicos importantes que no
causaron directamente la muerte del enfermo. Si el enfermo presenta varios trastornos
que pudieran haber causado su muerte, el médico debería aplicar el principio de la
«equivalencia de trastornos» y elegir entre las causas subyacentes. En el ámbito legal,
esta prueba de la «equivalencia de las condiciones» pretende determinar si una
secuencia de actos, que llevó a un determinado hecho, podría haber sucedido sin la
concurrencia de una determinada acción o estado subyacentes. En cuanto al certificado
de defunción, esta prueba implicaría que, salvo la causa de defunción subyacente
escogida, no podría haber sucedido la secuencia de acontecimientos que llevaron a la
muerte del sujeto (v. términos del glosario, Equivalencia de trastornos, Causa de
muerte, Error en la causa de muerte, Causa inmediata, Causa mediata de muerte).
De la misma manera que resulta difícil ofrecer una definición científica del término
«causa», es complicado proporcionar una definición científica de «esporádico»,
término que transmite el proceso contrario. El término «esporádico» describe un caso
de enfermedad de una persona sin factores de riesgo especiales o sin una causa
discernible, que ocurre de manera casual. El término «esporádico», como el término
«causa», rara vez significa lo que queremos decir.

9 .1.1 Regla: las enfermedades esporádicas son enfermedades no esporádicas que no

entendemos.
Breve justificación: por definición, una enfermedad esporádica ocurre al azar, sin
una causa conocida. Las enfermedades no ocurren al azar y sin causa. Una vez que se
conoce la causa, la enfermedad esporádica deja de ser esporádica.

La esquizofrenia es una enfermedad común, con una prevalencia aproximada del

1,1%, es decir, en todo el mundo unos 51 millones de personas sufren este trastorno
mental. Muchos casos de esquizofrenia se aglomeran en familias y estos casos se
consideran hereditarios y no esporádicos. Los demás no sugieren ninguna asociación
familiar y se consideran esporádicos. ¿Se deben estos casos esporádicos a factores
ambientales o a mutaciones de novo que surgieron entre las personas afectadas? (V.
término del glosario, Mutación de novo de la línea germinal.) La evidencia reciente
hace pensar que muchos de los llamados casos esporádicos obedecen a nuevas
mutaciones de los sujetos afectados [13].
Resulta difícil separar la enfermedad esporádica de la no esporádica. En el caso del
cáncer, la aparición de un tumor supuestamente esporádico puede tornarse no
esporádica si se descubre la causa concreta. Del mismo modo, un tumor considerado
no esporádico puede revertir hacia esporádico si se comprueba que la causa presunta
no es cierta.
Por ejemplo, una persona con un cáncer de mama puede referir antecedentes
familiares importantes de cáncer de mama, y los familiares afectados pueden portar,

200
todos ellos, una mutación predisponente del gen BRCA. En este caso, el tumor de la
paciente no se consideraría esporádico. Si se analiza a esta paciente y se descubre que
no tiene una mutación de BRCA, entonces el tumor sería esporádico a pesar de la
predisposición familiar. Si en estudios adicionales se detecta que la paciente tiene un
gen heredado causante de cáncer, distinto del gen BRCA, el tumor volvería a
considerarse no esporádico.
Como concepto biológico, el término «causa» posee una utilidad científica limitada.
Es mucho mejor considerar la «patogenia», la secuencia de procesos celulares que
empieza con algún acontecimiento y termina con una enfermedad. Hasta este capítulo,
la exposición de las enfermedades raras se había centrado en las causas, habitualmente
monogénicas, que son completamente responsables de la expresión de un fenotipo de
enfermedad. Pensar en términos de causalidad ayuda, porque simplifica nuestra
concepción de la realidad biológica y centra la atención en un episodio «exclusivo»
responsable de la expresión final de la enfermedad. Cuando se va más allá de la
causalidad y se comienza a estudiar la patogenia, descubrimos una secuencia de
procesos que se aplican a la génesis global de las enfermedades. El conocimiento
de estos procesos y el control de su expresión facilitan la creación de tratamientos
eficaces frente a categorías de enfermedad que comparten una o más etapas
patogénicas.

201
9.2. La complejidad de las denominadas
enfermedades raras monogénicas
«¿Cómo es posible que sigas mutando y seas el mismo virus?»
Chuck Palahniuk, en su novela Invisible Monsters

Las enfermedades monogénicas producidas por la aberración de un único gen dan

cuenta de la mayoría de las enfermedades raras. Se trata de las enfermedades más
simples de cualquier organismo y cabría pensar que, una vez identificada la proteína
codificada por el gen mutante, entenderemos la enfermedad en su totalidad. Nada más
lejos de la realidad. Conocer el gen, y su proteína, nos lleva a la raíz de la enfermedad
pero no explica cómo aparece esta; no explica la patogenia de la enfermedad.
De hecho, sabemos muy poco sobre la patogenia de la mayoría de las enfermedades
monogénicas raras. Cuando intentamos estudiar la patogenia de las enfermedades
raras, nos damos cuenta en seguida de que son mucho más complejas de lo que
habíamos imaginado. Esta complejidad deriva de las propiedades biológicas generales
de los genes y de los procesos celulares que influyen en su expresión. Examinemos
una lista parcial de los factores que añaden complejidad a las enfermedades
monogénicas.
1. Un solo gen puede producir un producto (proteína), cuya función varía
dependiendo del sitio específico y del tipo de mutación del gen. Así pues, las
variaciones de un mismo gen pueden causar enfermedades diferentes.
Por ejemplo, mutaciones diferentes del mismo gen, el de la desmoplaquina,
producen estas enfermedades:
• Displasia arritmógena del ventrículo derecho 8.
• Miocardiopatía dilatada con pelo lanoso y queratodermia.
• Epidermólisis ampollosa acantolítica mortal.
• Queratosis palmoplantar estriada II.
• Síndrome de fragilidad cutánea y pelo lanoso.
Existen centenares de ejemplos de genes únicos que producen más de una
enfermedad (v. término del glosario, 1 gen produce muchas enfermedades). El
apéndice I contiene una lista de cerca de 170 genes, cada uno de los cuales
produce más de una de las enfermedades genéticas de la lista.
La enfermedad causada por un gen cambia en función de que ese gen sea expresado
como mutación de la línea germinal o como mutación somática. En el caso del gen
MYCN, la mutación de la línea germinal que determina una haploinsuficiencia del gen
MYCN (es decir, uno de los genes no funciona y el gen del cromosoma
correspondiente expresa un producto génico normal) puede causar el síndrome de
Feingold, un trastorno del desarrollo caracterizado por microcefalia, malformaciones
de los miembros, atresias esofágica y duodenal y otras alteraciones del desarrollo (v.
término del glosario, Haploinsuficiencia). Ese mismo gen, que se manifiesta en células
somáticas (es decir, como mutaciones nuevas en células tisulares de organismos
adultos) como gen amplificado, se asocia a la formación de neuroblastomas.

202
 En algunos casos, las enfermedades causadas por una mutación génica específica
cambian según la estirpe parental de la mutación. El síndrome de Prader-Willi es una
enfermedad genética caracterizada por trastornos del crecimiento (p. ej., tono muscular
bajo, talla corta, obesidad extrema y discapacidad cognitiva). El síndrome de
Angelman es una enfermedad genética caracterizada por alteraciones neurológicas (p.
ej., convulsiones, trastornos del sueño, aleteo de las manos) y un comportamiento feliz
típico. Estas dos enfermedades se dan en personas de ambos sexos y ambas son
producidas por la misma microdeleción de 15q11-13 (v. términos del glosario,
Microdeleción, Síndrome de deleción de genes contiguos, Deleción intersticial,
Impronta). Cuando la microdeleción ocurre en el cromosoma derivado del padre, la
enfermedad resultante es el síndrome de Prader-Willi. Cuando la microdeleción sucede
en el cromosoma derivado de la madre, la enfermedad resultante es el síndrome de
Angelman.
A veces, la variación en los sitios de mutación del gen no produce enfermedades
diferentes, sino una enfermedad con grados variables de intensidad. Así, en el
síndrome de Wiskott-Aldrich, expuesto en la sección 7.1, las mutaciones que truncan
la proteína producida por el gen WAS causan una enfermedad grave, mientras que las
que cambian aminoácidos aislados, sin modificar la longitud de la proteína, tienden a
producir una enfermedad leve [14].
En ocasiones, la ganancia o la pérdida de la metilación de un sitio del gen producen
trastornos con manifestaciones clínicas prácticamente antagónicas. Así, la región
diferencialmente metilada H19 es un sitio del cromosoma 11p15.5, en el que ocurren
microdeleciones en ciertos casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann y de síndrome
de Russell-Silver. Los patrones opuestos de metilación de esta región diferencialmente
metilada H19 causan el síndrome de Beckwith-Wiedemann, en el que sucede una
ganancia de metilación, y el síndrome de Russell-Silver, en el que hay una pérdida de
metilación (v. término del glosario, Ganancia de función) [15]. El síndrome de
Beckwith-Wiedemann se caracteriza por un sobrecrecimiento tisular y la formación de
tumores [16]. El síndrome de Russell-Silver se caracteriza por enanismo. La
importancia de la metilación en la regulación epigenética se comentará con más detalle
en la sección 10.2.
2. Un mismo gen puede codificar una proteína reguladora que afecta a muchas
otras proteínas y causar una enfermedad que aflige a múltiples tejidos diferentes
a través de mecanismos no relacionados. Puede resultar difícil o imposible
determinar todas las proteínas y vías diferentes que se alteran cuando hay un defecto
de un gen regulador.
En general, las enfermedades debidas a genes que codifican factores de
transcripción se caracterizan por anomalías múltiples del desarrollo y crecimiento. Los
factores de transcripción son proteínas que ligan secuencias específicas del ADN y
controlan la transcripción del ADN en ARN. La mutación de un único factor de
transcripción puede producir un síndrome fenotípico complejo. Así, la mutación del
gen que cifra el factor de transcripción TBX5 causa el síndrome de Holt-Oram,
consistente en malformaciones de la mano, defectos cardíacos y otras malformaciones
(v. término del glosario, Homeocaja).
3. Una proteína con una única función puede ejercer una respuesta pleotípica
en diferentes tipos de células y tejidos, produciendo múltiples cambios fenotípicos

203
diferentes en los tejidos y causando un fenotipo aparentemente complejo de la
enfermedad. Consideremos el ejemplo de la enfermedad rara conjuntivitis leñosa. La
conjuntivitis leñosa está producida por una carencia de una sola proteína, el
plasminógeno. La plasmina, la forma activada del plasminógeno, descompone la
fibrina, una proteína sintetizada durante la coagulación y la formación del coágulo. En
ausencia de plasminógeno, se acumula fibrina en diversos lugares y la fibrina
acumulada se seca formando un material duro. En la superficie de los ojos, la fibrina
seca produce inflamación y un foco denso y endurecido de conjuntivitis (es decir,
conjuntivitis leñosa). La fibrina que se acumula en el oído medio y la mucosa
traqueobronquial (de los pulmones) causa inflamación de estos lugares. En el cerebro
puede ocurrir una hidrocefalia obstructiva, debido a que los depósitos de fibrina
obstaculizan el flujo y la depuración normal del líquido cefalorraquídeo por los
ventrículos cerebrales. La patogenia de la conjuntivitis leñosa se puede entender con
facilidad de forma retrospectiva. Todos los efectos pleótropos son el resultado de la
carencia de una sola proteína, con una única función, que se expresa por varios
órganos diferentes, dando lugar a distintos trastornos clínicos estrechamente
relacionados entre sí, pero no de manera evidente. La conjuntivitis leñosa es un
ejemplo de la forma más simple de pleotropismo, por el que fenotipos aparentemente
no relacionados son producidos por la alteración de una sola proteína expresada y de
una única vía funcional.
Otro ejemplo de pleotipia resultante de un gen con una sola función es el del
síndrome WHIM. WHIM es el acrónimo de verrugas (en inglés, warts),
hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexia (leucopenia y neutropenia
congénitas). Hoy sabemos que WHIM es una enfermedad por inmunodeficiencia
combinada causada por la alteración del gen del receptor de la quimiocina CXCR4
[17]. Las verrugas obedecen a una menor supresión inmunitaria de los virus del
papiloma. De manera análoga, los demás componentes fenotípicos de la enfermedad
se deben a la quimiocina aberrante. Aunque el gen CXCR4 alterado produce un
síndrome con un fenotipo complejo, lo hace a través de la acción de una proteína con
una sola función.
4. Una proteína con una función única puede generar un tipo único de
respuesta, pero la respuesta depende de las condiciones genéticas y epigenéticas
en las que se expresa la proteína. Por eso, las distintas personas, cada una dotada de
un genoma y epigenoma únicos, responden de forma diferente a una misma aberración
genética.
Si una enfermedad fuera causada, en verdad, por la aberración de un solo gen,
entonces todas las consecuencias de la aberración genética serían idénticas en cada una
de las personas con ese gen. De hecho, algunas enfermedades monogénicas muestran
fenotipos clínicos llamativamente uniformes en las poblaciones afectadas (p. ej.,
drepanocitosis). ¿Qué sucedería si se recapitulara la misma aberración genética en un
ratón? Si el gen homólogo del ratón cumpliera el mismo propósito que el humano, y si
el gen fuera la causa exclusiva de la enfermedad, cabría esperar la misma enfermedad
en las personas y en los ratones.
La enfermedad de Lesch-Nyhan es un síndrome raro causado por una carencia de
HGPRT (hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa), enzima que interviene en el
metabolismo de las purinas. La carencia de HGPRT humana origina niveles altos de

204
ácido úrico, con la consiguiente enfermedad renal y gota. Este síndrome se acompaña
de una amplia variedad de signos neurológicos y psíquicos, incluidas las
automutilaciones. Las manifestaciones neurológicas tienden a aumentar conforme
crece el niño afectado. Esta misma carencia de la HGPRT humana se puede dar en los
ratones. Los ratones con carencia de HGPRT no sufren ninguna enfermedad. Hasta
donde se puede afirmar, los ratones con carencia de HGPRT son totalmente normales
[18]. ¿Cómo puede ser esto? Un solo gen no puede producir una enfermedad por sí
mismo. Toda enfermedad monogénica se expresa dentro de un sistema complejo,
en el que interviene el gen defectuoso a través de distintas vías que llevan, al final,
a la enfermedad. Evidentemente, el ratón posee un conjunto de vías que compensan
la carencia de HGPRT.
La diabetes habitualmente es una enfermedad poligénica común. Existen subtipos
raros de diabetes de tipo 2 con un origen monogénico. Como cabría esperar, estos
subtipos raros surgen en la infancia y muestran un patrón mendeliano de herencia. Una
de estas formas monogénicas de diabetes es la MODY 8 (diabetes juvenil de comienzo
en la madurez), causada por una mutación del gen de la lipasa de ésteres carboxílicos.
Esta misma mutación se ha aplicado a ratones transgénicos, con la intención de
disponer de un modelo animal de MODY (v. término del glosario, Técnica
transgénica). Los ratones portadores del mismo gen alterado que el humano no
presentarán ningún signo de diabetes o daño pancreático o disfunción causada por el
gen mutado [19].
A pesar de la homogeneidad fenotípica, a menudo sorprendente, entre personas con
el mismo defecto genético, se conocen numerosas excepciones. Los genes
modificadores pueden influir en el momento de aparición de la enfermedad, la
gravedad de la misma y el fenotipo clínico de las enfermedades genéticas [20].
5. Una sola proteína codificada por un solo gen puede cumplir muchos efectos
biológicos y funciones diferentes y estas funciones pueden diferir en un momento
dado según el tipo celular en el que se exprese la proteína, el estadio de desarrollo
en el que se exprese la proteína y el medio celular (p. ej., concentraciones del
sustrato de los inhibidores de la proteína) para un tipo celular concreto en un
determinado momento. Por eso, la aberración específica de un único gen puede
causar enfermedades diferentes, dependiendo de factores que resultan difíciles de
prever o de analizar.
A veces, un solo gen puede codificar una proteína con múltiples funciones distintas,
ocasionando enfermedades con fenotipos clínicos muy dispares. Así, la lamina nuclear
(lamina a/c) posee varias funciones biológicas: control de la forma nuclear,
modificación de la transcripción y organización de la heterocromatina. Las mutaciones
del gen LMNA causan más de 10 síndromes clínicos diferentes, entre otros trastornos
neuromusculares y cardíacos, trastornos por envejecimiento prematuro y lipodistrofia.
De la misma manera, se ha vinculado el gen TP53 polifuncional con 11 trastornos
relacionados con el cáncer y diferenciables en clínica [21].

9.2.1 Regla: un único gen pleótropo probablemente se asocia con varias enfermedades
fenotípicamente no emparentadas.
Breve justificación: los genes con efectos patológicos pleótropos y los genes que

205
alteran una vía que opera en muchos tipos diferentes de células posiblemente cumplen
una función en la patogenia de más de una enfermedad, simplemente porque
perturban muchos procesos celulares diferentes.

Un toro en una tienda de porcelana causará más estragos que un ratón. Por ejemplo,
el gen APOE cifra la apolipoproteína E, que interviene en la síntesis de lipoproteínas.
Un alelo común del locus APOE, e4, aumenta el riesgo de dos enfermedades comunes
sin una clara relación biológica: la enfermedad de Alzheimer y las cardiopatías
[22,23]. Un locus raro de APOE se asocia con longevidad [24].
6. La patogenia de una enfermedad monogénica puede resultar compleja y
exigir que ocurran muchos acontecimientos con una secuencia determinada a lo
largo del tiempo, que culminan en un fenotipo de enfermedad. Las desviaciones de
las etapas habituales de la patogenia pueden postergar o abortar la aparición de la
enfermedad.
Muchas de las enfermedades monogénicas raras expresan un fenotipo clínico
característico al nacer (p. ej., defectos de nacimiento) o en la primera infancia. Una
minoría de las enfermedades monogénicas raras no se expresa hasta la vida adulta.
¿Qué podemos inferir de esta observación?

9.2.2 Regla: las enfermedades monogénicas raras que se expresan al final de la

adolescencia o en la vida adulta probablemente requieren acontecimientos adicionales
(es decir, mutaciones génicas somáticas, exposiciones tóxicas o acumulación de
especies moleculares o alteraciones celulares producidas por el defecto genético
original) a lo largo del tiempo.
Breve justificación: si no ocurriera así, cada defecto genético hereditario debería
manifestarse clínicamente al nacer o en la primera infancia.

Los numerosos síndromes cancerosos hereditarios producen tumores en grupos más

jóvenes que esos mismos tumores con una incidencia esporádica. Aun así, estos
tumores hereditarios tienden a manifestarse al principio o en las fases intermedias de
la vida adulta, no al nacer o cerca del nacimiento (v. capítulo 8). El cáncer es un
proceso multiestratificado. Una mutación hereditaria que justificara una etapa del
proceso podría acortar el tiempo de aparición del cáncer, pero no podría eliminar las
demás etapas.
La enfermedad de Huntington es una enfermedad monogénica hereditaria rara que
suele comenzar en la vida adulta, entre los 35 y los 45 años. Está producida por una
repetición del triplete CAG dentro del gen de Huntington (v. término del glosario,
Síndrome de repetición de trinucleótidos). El gen mutante envenena lentamente las
células cerebrales, sobre todo las neuronas del núcleo caudado, putamen y sustancia
negra. Los efectos tóxicos de la proteína mutante tardan en producir el daño, de aquí el
inicio tardío de la enfermedad.
El síndrome cardiofaciocutáneo es un trastorno monogénico hereditario raro que se
caracteriza por un conjunto de anomalías congénitas diferenciadas de la cara, el
corazón y otros órganos. Está producido por mutaciones de cualquiera de varios genes
diferentes, entre ellos BRAF. En el modelo del síndrome cardiofaciocutáneo del pez

206
cebra, los embriones del pez expresan el alelo de la enfermedad BRAF. El tratamiento
de los embriones afectados con inhibidores de la vía afectada por la mutación de
BRAF restablece el desarrollo normal de este pez [25]. Los inhibidores deben
administrarse en un período de tiempo en el que la mutación de BRAF surte su efecto
teratógeno. En este caso, la patogenia de la enfermedad se logra interrumpir mediante
un acontecimiento adicional que incide en un momento crucial del tiempo.

207
9.3. Un trastorno monogénico y muchos genes
«Haz todo de la forma más simple posible, pero no lo hagas más simple aún.»
Albert Einstein

En la sección previa de este capítulo, comprobamos que un gen puede causar varias
enfermedades con un fenotipo distinto. En esta sección, revisaremos los mecanismos
por los que una enfermedad puede obedecer a uno cualquiera de varios genes
diferentes. Cuando un fenotipo clínico es producido por uno cualquiera de diversos
genes, este fenómeno se conoce como heterogeneidad de locus.
Siguen algunos ejemplos de enfermedades monogénicas raras producidas por
errores en cualquiera de varios genes diferentes:
• La esclerosis tuberosa es un síndrome monogénico hereditario raro que produce
hamartomas benignos múltiples y ciertos tipos de cáncer. La base genética de la
esclerosis tuberosa consiste en la inactivación bialélica de dos genes no
relacionados que aparentemente poseen una función patogénica equivalente. Estos
genes son TSC1 (cifra la hamartina) y TSC2 (cifra la tuberina). En esta enfermedad,
los genes de la hamartina y la tuberina se entrelazan en un complejo proteínico. El
defecto de cualquier gen altera la misma vía [26].
• El síndrome de Bardet-Biedl se caracteriza por distrofia de conos y bastones,
obesidad, polidactilia y una serie de anomalías orgánicas. Las distintas formas del
síndrome de Bardet-Biedl se deben a mutaciones de uno de, como mínimo, 14 genes
diferentes. Aunque todavía no se ha aclarado la patogenia del síndrome de Bardet-
Biedl, hay pruebas de que cada una de las mutaciones génicas que causan este
síndrome producen un defecto en la base del soma de las células ciliadas [27]. Estos
defectos causan el fenotipo pleótropo característico del síndrome de Bardet-Biedl.
• El síndrome de Li-Fraumeni es un síndrome canceroso hereditario caracterizado
por un mayor riesgo de cánceres frecuentes, como los de mama, pulmón, colon,
páncreas y próstata. Entre los diversos tipos de cánceres raros asociados con el
síndrome de Li-Fraumeni se encuentran los sarcomas de tejidos blandos, los
osteosarcomas, los tumores cerebrales, las leucemias agudas, los carcinomas
corticosuprarrenales, el tumor de Wilms y el tumor filoides de la mama. La
observación de que los cánceres frecuentes y los cánceres raros tienen una causa
genética común parece indicar que, a veces, puede ocurrir una causa genética rara
de una enfermedad común dentro de un gen causante de una enfermedad rara. Este
tema se ampliará en la sección 12.1.
Al principio, se consideraba que el síndrome de Li-Fraumeni se debía
exclusivamente a mutaciones del gen TP53, que codifica la proteína p53. El TP53
es un ejemplo de gen supresor de tumores. La ausencia del supresor tumoral
reduce la capacidad normal de la célula para suprimir los acontecimientos
celulares que aumentan la vulnerabilidad de las células frente al cáncer. En el
caso del caso p53, la pérdida de su actividad reduce la capacidad de la célula para
sufrir apoptosis, proceso en el que la célula comete suicidio después de que se
dañe el ADN. Las células dañadas, si continúan sobreviviendo y dividiéndose,

208
 contribuyen a la subpoblación de células con riesgo de progresar por las etapas de
la carcinogenia. Como se ha comprobado, las mutaciones de otros genes distintos
de TP53 pueden dar un síndrome parecido, o idéntico, al síndrome de Li-
Fraumeni. Además de TP53, los genes que producen las formas del síndrome de
Li-Fraumeni son CHEK2 y BRCA1 [28]. En todos estos tres casos, el síndrome
resultante se caracteriza por un riesgo muy alto de cáncer de mama [29]. Estos
tres genes cumplen funciones similares: controlan si las células viven o mueren
después del daño del ADN.
• La retinitis pigmentaria es un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por la
pérdida progresiva de las células fotorreceptoras de la retina. La rodopsina se
compone de la proteína opsina y de un cofactor unido de forma covalente y
reversible, el retinal [30]. Más de 100 mutaciones del gen de la rodopsina dan
cuenta del 25% de los casos. Se han descrito unas 150 mutaciones del gen de la
opsina. Otros genes mutados, que producen variantes de la retinitis pigmentaria, son
los factores de corte y empalme del pre-ARNm, y los errores postraduccionales del
plegado de la proteína y otros errores de las proteínas chaperona (v. términos del
glosario, Corte y empalme alternativo del ARN, Modificación postraduccional de la
proteína). Las mutaciones de uno cualquiera de más de 35 genes diferentes causan
variantes de la retinitis pigmentaria. La retinitis pigmentaria sorprende por ser una
enfermedad que se puede heredar de forma autosómica dominante, autosómica
recesiva o ligada al cromosoma X. Se han descrito formas digénicas y
mitocondriales de retinitis pigmentaria, y la enfermedad puede aparecer como un
trastorno solitario o como parte de un síndrome multiorgánico (p. ej., síndrome
NARP de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria causado por la mutación del gen
del ADN mitocondrial MT-ATP6).
Sigue siendo un misterio por qué existen tantas formas de retinitis con un repertorio
tan grande de genes causantes de enfermedad. La mayoría de los genes que
causan las variantes de la retinitis pigmentaria expresan componentes de
fotorreceptores especializados, hallados exclusivamente en las células
fotorreceptoras de la retina (p. ej., rodopsina). Otros genes causantes de retinitis
pigmentaria actúan sobre muchas células diferentes (p. ej., factores de corte y
empalme). El segmento externo de los fotorreceptores de los bastones se
desprende continuamente del vértice celular y es sustituido por nuevos
segmentos. Los bastones dependen extraordinariamente de su elevada capacidad
de autorrenovación y cualquier carencia pequeña en la síntesis celular puede
precipitar la desaparición de estas células [31-33].
• La epidermólisis ampollosa es una enfermedad hereditaria caracterizada por la
aparición de ampollas en la piel y en las mucosas (p. ej., boca). Obedece siempre a
un defecto que impide el anclaje adecuado de la epidermis a la dermis subyacente.
Más de 300 defectos génicos pueden causar la epidermólisis ampollosa. Según la
variante de la enfermedad, cualquiera de los diversos genes puede resultar la causa
(p. ej., genes COL, PLEC y de la desmoplaquina). Existe también una forma
autoinmune de epidermólisis ampollosa adquirida, en la que los anticuerpos atacan
el colágeno de tipo VII, un componente del pegamento de la membrana basal que
facilita la unión entre dermis y epidermis. La epidermólisis ampollosa se expone de
nuevo en la sección 10.1 como ejemplo de convergencia de enfermedad (v. término

209
 del glosario, Convergencia).
Existen también casos en los que un trastorno fenotípico raro forma parte de varios
síndromes, cada uno producido por una mutación génica diferente. Así, la
linfohistiocitosis hemofagocítica hereditaria es un componente del síndrome de
Chédiak-Higashi y del síndrome de Griscelli. La hemofagocitosis es la fagocitosis (es
decir, engullimiento) patológica de los glóbulos rojos por parte de los macrófagos. La
linfohistiocitosis hemofagocítica adquirida puede ocurrir en la enfermedad de Letterer-
Siwe [34]. En todos los casos, las etapas patogénicas finales de estas enfermedades
fenotípicamente relacionadas consisten en la hipersecreción de citocinas por linfocitos
y macrófagos, que precipitan una respuesta inflamatoria grave y potencialmente
mortal, que incluye la hemofagocitosis.
Cuando se observa una carencia combinada de genes, la causa podría ser una
microdeleción, que suprime de golpe varios genes. Otra posibilidad es que la carencia
combinada obedezca a un gen pleótropo que controla la síntesis de varias proteínas
diferentes. En la carencia combinada de los factores de la coagulación V y VIII, el
defecto de cualquiera de los genes LMAN1 o MCFD2 determina un menor transporte
del factor V y del factor VIII desde el retículo endoplásmico hasta el aparato de Golgi.
Por eso, el procesamiento postraduccional de estos dos factores resulta incompleto y
se produce una deficiencia combinada. Los productos génicos de MCFD2 y LMAN1
forman un complejo receptor de carga que actúa sobre un conjunto similar de
proteínas. De aquí que las mutaciones de cualquiera de los genes origine la misma
carencia combinada de los factores V y VIII [35].
El número de síndrome genéticos raros que puede obedecer a cualquiera de varios
genes diferentes es bastante amplio. Siguen algunos ejemplos más:
• La cutis laxa autosómica dominante puede obedecer a la mutación del gen de la
elastina o del gen de la fibulina 5.
• La hipotricosis simple del cuero cabelludo puede obedecer a la mutación del gen
CDSN o del gen KRT74.
• La enfermedad de Oguchi puede estar producida por una mutación del gen de la
arrestina o del gen de la rodopsina cinasa.
• La forma autosómica dominante de trombocitopenia se puede deber a una mutación
del gen ANKRD26 o del gen del citocromo c.
Las enfermedades expuestas en esta sección constituyen ejemplos de convergencia
de enfermedades en los que procesos subyacentes diferentes acaban convergiendo en
un fenotipo común. El concepto de convergencia fenotípica en presencia de diversidad
genotípica se explorará en la sección 10.2.

210
9.4. Variación génica y límites de la
farmacogenética
«Que toda la ciencia es descriptiva y no explicativa, y que el misterio del cambio
del mundo inorgánico es tan grande y tan omnipresente como el del orgánico,
son afirmaciones que parecerán clichés a la próxima generación.»
Karl Pearson, 1899 [36]

La buena noticia es que estamos aprendiendo mucho de la genética y biología de las

enfermedades genéticas y que este conocimiento está aumentando a marchas forzadas.
La mala noticia es que el genoma es más complejo de lo que nadie había imaginado.
La conclusión es que el futuro de la farmacogenética y la medicina personalizada
tardará en despegar.
La farmacogenética aplica los avances de la genética al descubrimiento, desarrollo y
predicción de la respuesta individualizada a los fármacos (es decir, quién podrá
beneficiarse de un fármaco basándose en los análisis o perfiles genéticos individuales).
El término «farmacogenómica» no posee una definición estandarizada, sino que suele
aplicarse a evaluaciones biológicas relacionadas con el fármaco y basadas en análisis
de todo el genoma o de varios genes (v. término del glosario, Farmacogenómica). Para
simplificar esta cuestión, el término «farmacogenética» será utilizado aquí de forma
uniforme para cubrir todos los posibles usos de cualquiera de estos términos.
En los albores de la genética molecular se creía que existiría una correlación entre
mutación y enfermedad (una mutación/una enfermedad) producida, en su totalidad o
en parte, por un gen alterado. Si hubiera enfermedades causadas por más de un gen
alterado, que actuaran de forma concertada, el número de genes sería más bien
pequeño, quizá entre dos y cinco. En aquel momento, esta era una suposición
razonable porque, si participaran muchos genes en una misma enfermedad, esto
implicaría muchas diferencias en la secuencia y estructura de los genes causantes de
enfermedad de una persona a otra. Muy pocos científicos estaban preparados para
descubrir la rica y polimorfa naturaleza del genoma humano.
Se ha detectado un enorme polimorfismo en la población humana y en los genes
causantes de las enfermedades humanas. Según las estimaciones, existen unos 10
millones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la población humana y
cada SNP se da aproximadamente una vez por cada 300 nucleótidos [37]. Es posible
que esta constituya una subestimación. Al parecer, cuantas más muestras de personas
se agreguen a la base de datos de SNP, más variaciones se detectan. Nelson et al.
examinaron, en un artículo publicado en 2012, las variaciones génicas de 202 genes
seleccionados entre 14.002 personas como posibles dianas farmacológicas [38].
Descubrieron variantes en uno de cada 17 nucleótidos. Los autores concluyeron que,
ante esta alta frecuencia de variaciones genéticas, jamás podremos catalogar todas las
variantes secuenciadas en una sola base de datos.
Habida cuenta de la gran variación de genomas en las poblaciones humanas, ¿cabe
inferir, de un modo seguro, que existe también mucha variación en los genes causantes

211
de las enfermedades humanas? En 1987 se comunicó la primera mutación del gen
PAH, responsable de la fenilcetonuria. Unos meses después se halló una segunda
mutación. Luego siguieron descubriéndose otras. Hoy se conocen más de 500
mutaciones diferentes del gen PAH que producen fenilcetonuria [20]. Si las
mutaciones diferentes de un mismo gen pueden causar la misma enfermedad, entonces
se dice que esa enfermedad posee heterogeneidad alélica. Muchas otras enfermedades
monogénicas poseen una abundante heterogeneidad alélica. El gen CFTR (regulador
de la conductancia transmembrana), que produce la fibrosis quística, tiene más de
1.000 variaciones génicas [20]. De manera análoga, se han hallado más de 1.500
mutaciones en el gen supresor de tumores de Hippel-Lindau [39].
Además de la heterogeneidad alélica (es decir, variaciones de un mismo gen que
produce la misma enfermedad), debemos afrontar de alguna manera la heterogeneidad
del locus (es decir, mutaciones de genes diferentes que producen la misma
enfermedad). Las distrofias retinianas, incluidas las distintas formas de retinitis
pigmentaria, están producidas por mutaciones diversas de uno cualquiera de, al menos,
100 genes diferentes [40].
Como el genoma humano posee millones de polimorfismo y como un único gen de
enfermedad puede tener centenares de variantes patológicas diferentes, cualquier
análisis farmacocinético, aun el más sencillo, resulta difícil. Consideremos el cribado
de las mutaciones del gen BRCA que indicaría un riesgo alto de cáncer de mama. En
un estudio, 300 mujeres de familias con alto riesgo de cáncer de mama dieron un
resultado negativo para la mutación BRCA1 y BRCA2 en el primer cribado. Al volver
a examinar a estas mujeres, el 12% dio un resultado positivo al realizar el análisis con
una base más amplia de mutaciones conocidas de los genes BRCA1 y BRCA2 [29].
De manera similar, en un laboratorio de la University of Alabama, donde se analizaron
las mutaciones causantes de la neurofibromatosis de tipo 1 en más de 5.000 personas,
se han detectado constantemente nuevas mutaciones desconocidas con anterioridad
[41]. Nadie sabe si llegará, y cuándo, el momento en que podamos afirmar que
conocemos todas las causas genéticas de la neurofibromatosis de tipo 1.
Resulta fácil recitar las enfermedades monogénicas que pueden obedecer a
cualquiera de los centenares de variantes génicas (p. ej., epidermólisis ampollosa,
retinitis pigmentaria y distrofias de la retina, colagenopatías, arritmias hereditarias).
Sería imposible cribar todas las variaciones génicas potenciales que pueden causar
cualquier enfermedad o que pueden aumentar la probabilidad individual de sufrir una
enfermedad cualquiera.
Aparte de la cuestión ya mencionada de los falsos negativos (es decir, omisión de
variantes causantes de enfermedad no detectadas con anterioridad), el campo de la
farmacogenética se caracteriza por un problema grave de falsos positivos. No toda
persona portadora de un gen causante de enfermedad sufrirá la enfermedad
predicha. Aparentemente, el gen productor de la enfermedad puede resultar una causa
necesaria y subyacente para esa enfermedad, pero no basta para producirla si no se dan
otras condiciones en el organismo. En estos casos, se dice que el gen de la enfermedad
tiene una penetrancia incompleta. La medida cuantitativa de la penetrancia se
corresponde con el porcentaje de personas portadoras del gen que sufren la
enfermedad dividido por el número total de los portadores del gen. La epistasis puede
modificar la penetrancia; un gen puede estar influido por un alelo particular de otro

212
gen (v. término del glosario, Epistasis). Los factores ambientales y epigenéticos
también influyen en la función del gen. Estos factores pueden modificar la expresión
como enfermedad de una mutación causante de enfermedad (es decir, penetrancia); o
influir también en la edad de aparición de la enfermedad o en la gravedad de la misma
o en el fenotipo de la enfermedad (es decir, los problemas clínicos). Como hay tantos
factores que modifican la penetrancia y puesto que no entendemos del todo su
funcionamiento y no podemos saber todos los factores que modifican la penetrancia,
es lógico que, a veces, nos veamos confundidos cuando las pruebas farmacogenéticas
nos indican que albergamos una mutación causante de enfermedad.
Si no podemos descubrir todas las mutaciones que producen las enfermedades
monogénicas simples, ¿hay alguna razón para esperar que detectemos cada
mutación de cada gen que contribuye a las enfermedades poligénicas comunes?

9 .4.1 Regla: al menos en el futuro inmediato, será imposible llegar a la medicina

personalizada, salvo para un grupo pequeño y selecto de enfermedades y genotipos.
Breve justificación: los genotipos de las enfermedades más simples son
extraordinariamente complejos. Los factores que modifican el genotipo y fenotipos
(p. ej., genoma, epigenoma, fisiología celular y agentes ambientales) son aún más
complejos. Como no podemos afrontar esta complejidad, tampoco podemos
diagnosticar de manera fiable a cada persona con una enfermedad genética ni predecir
de modo razonable cómo variará la respuesta terapéutica de una persona a otra.

213
9.5. Fenocopias ambientales de enfermedades
raras
«Los fenotipos de las enfermedades comunes pueden abarcar hasta cierta
medida, aún desconocida, una colección heterogénea de trastornos
genéticamente distintos e individualmente raros [42]; el fenotipo frecuente se
explicaría por la participación de diferentes genes asociados a enfermedad a
través de vías fisiológicas relacionadas.»
J. Crow [43]

Las enfermedades con fenocopias son trastornos que remedan de cerca una
enfermedad genética, pero están producidos o causados por un factor ambiental. En
muchos casos, las enfermedades con fenocopias son agudas y no hereditarias. En
ocasiones, la enfermedad revierte al eliminar el desencadenante ambiental o aplicar un
tratamiento adecuado.
Siguen algunos ejemplos bien conocidos de enfermedades con fenocopias, en las
que se enumera la enfermedad y luego la enfermedad rara equivalente:
• Defecto adquirido de la conducción y defecto hereditario de la conducción
Los trastornos de los sistemas eléctricos humanos que alteran el flujo de iones a
través de las membranas se conocen como canalopatías. Las canalopatías hereditarias
de la conducción cardíaca se expusieron en la sección 5.3.
Como los fármacos antiarrítmicos y antiepilépticos suelen dirigirse contra los
canales iónicos, tienen más posibilidades de producir, como efecto colateral adverso,
trastornos de la conducción cardíaca. Así, la rufinamida, un antiepiléptico para
administración oral, puede acortar, según se ha descrito, el intervalo QT [44]. La
quinidina, la disopiramida y la procainamida alargan el intervalo QT [45].
Algunas canalopatías se adquieren como enfermedades autoinmunes, por la
reacción de anticuerpos con los canales iónicos o componentes celulares relacionados
de los que dependen los canales iónicos (p. ej., miastenia grave, síndrome miasténico
de Lambert-Eaton, ataxia cerebelosa asociada con anticuerpos VGCC, neuromiotonía
adquirida, corea fibrilar de Morvan, encefalitis límbica) [46].
El bloqueo cardíaco familiar progresivo de tipo IA es un trastorno genético del
sistema de conducción cardíaco. Si se dañan los tejidos de los sistemas de conducción,
pueden aparecer trastornos clínicamente similares, como en el infarto de miocardio, la
isquemia del sistema de conducción (es decir, ausencia de flujo sanguíneo hacia los
componentes del sistema de conducción, en particular el tejido de conducción de His-
Purkinje), la degeneración del sistema de conducción asociada a la edad y
complicaciones de procedimientos (es decir, inserción de guías o vías en las cavidades
cardíacas) [47].
• Porfiria cutánea tarda adquirida y porfiria cutánea tarda hereditaria
Las porfirias son un grupo de trastornos producidos por carencias de las enzimas
que intervienen en la síntesis del hemo, un componente de la hemoglobina, los
citocromos hepáticos p450, la catalasa, la peroxidasa y la mioglobina. Hay dos tejidos

214
que dan cuenta de la mayor parte de la síntesis de hemo en el cuerpo: las células
eritropoyéticas y las células hepáticas. Todas las porfirias se caracterizan por la
producción excesiva de moléculas de porfirina.
La porfiria cutánea tarda se produce por una carencia de la uroporfirinógeno
descarboxilasa, una enzima que interviene en la síntesis del hemo dentro de las células
hepáticas. Esta enfermedad se manifiesta por la aparición de ampollas y cambios en el
color de las zonas de piel expuestas al sol. Se supone que la luz solar reacciona con las
porfirinas, produciendo radicales tóxicos de oxígeno.
Alrededor del 20% de los casos de porfiria cutánea tarda se heredan en forma de
carencia de la uroporfirinógeno descarboxilasa. Muchas personas con una carencia
hereditaria jamás experimentan ninguna de las manifestaciones cutáneas de la
enfermedad (v. término del glosario, Penetrancia). La mayoría de los demás casos de
porfiria cutánea tarda se deben al daño hepático adquirido, por ejemplo por el
consumo prolongado de alcohol o por una hepatitis C. Las células hepáticas dañadas
poseen una vía defectuosa del hemo que determina un exceso de porfirina.
• Enfermedad de von Willebrand adquirida y enfermedad de von Willebrand
hereditaria
El factor de von Willebrand es una proteína compleja, la proteína más amplia del
plasma, que se necesita para la adhesión plaquetaria. La reducción del factor de von
Willebrand provoca un trastorno de la coagulación. La enfermedad de von Willebrand
puede obedecer a una carencia hereditaria o adquirirse a través de varios mecanismos.
En la variante autoinmune de la enfermedad, los anticuerpos que reaccionan con el
factor producen un complejo proteínico que se elimina con rapidez, lo que determina
una deficiencia efectiva. El factor de von Willebrand, una molécula grande y
compleja, es muy vulnerable a la rotura mecánica. Se ha observado que las prótesis
valvulares cardíacas producen enfermedad de von Willebrand. En los casos de
trombocitemia (es decir, aumento del número de plaquetas en la sangre), el exceso de
las plaquetas puede absorber el factor de von Willebrand, lo que genera una carencia
funcional.
• Sordera inducida por aminoglucósidos y sordera mitocondriopática hereditaria
Por razones que no se conocen del todo, las células cocleares del oído medio
tienden a morir cuando se dañan sus mitocondrias, mucho más que la mayoría de las
demás células del cuerpo. Se ha formulado la hipótesis de que los defectos de las
mitocondrias desencadenan una apoptosis de las células cocleares y que esta produce
una sordera permanente [48,49], tema al que regresaremos en la sección 10.1. Los
episodios mitocondriopáticos sutiles, acumulados a lo largo del tiempo, pueden
contribuir a la sordera relacionada con la edad (es decir, presbiacusia). No debe
sorprender que las mutaciones de las mitocondrias den cuenta de la sordera sindrómica
(es decir, multisistémica) y no sindrómica [50,51].
La sordera no sindrómica puede ocurrir como trastorno adquirido después del
tratamiento con antibióticos ototóxicos dirigidos contra las mitocondrias. La capacidad
de los antibióticos para producir toxicidad mitocondrial depende de un suceso
evolutivo ocurrido hace 2.000 o 3.000 millones de años. Los biólogos de la evolución
creen que la eucariota más primitiva estaba totalmente equipada de una o más
mitocondrias y que estas mitocondrias eran bacterias atrapadas, uno de los dos tipos de
organismos disponibles para la eucariota primordial. Las Alpha Proteobacteria se

215
caracterizan por su pequeño tamaño, su carácter gramnegativo y su íntima asociación a
las células eucariotas. Las Alpha Proteobacteria viven como organismos simbióticos,
endosimbióticos o parásitos intracelulares dentro de las células eucariotas. Esta
estrecha relación entre las Alpha Proteobacteria y la clase Eukaryota podría
remontarse hasta la célula eucariota más primitiva. A partir de las semejanzas en la
secuencia de las Alpha Proteobacteria y las mitocondrias eucariotas se ha propuesto
que las mitocondrias eucariotas evolucionaron a partir de un miembro endosimbiótico
de la clase Alpha Proteobacteria. Todos los organismos eucarióticos existentes
(incluidos los humanos) descendieron de ancestros que contenían mitocondrias. Más
aún, todos los organismos eucarióticos existentes, aun las clases denominadas
amitocondriales (es decir, organismos sin mitocondrias), contienen vestigios o formas
residuales de mitocondrias) (es decir, hidrogenosomas y mitosomas) [52-55].
Las mitocondrias constituyen un tipo de bacteria atrapado de forma permanente
dentro de nuestras células, por lo que no debe extrañar que los antibacterianos puedan
inducir toxicidad mitocondrial que remede las causas hereditarias raras de sordera. Los
aminoglucósidos son muy propensos a la ototoxicidad [56].
• Tratamiento con disulfiram e intolerancia hereditaria al alcohol
Las personas con carencia de alcohol deshidrogenasa experimentan reacciones
físicas desagradables tras ingerir incluso cantidades pequeñas de alcohol. Las
manifestaciones más características son la rubefacción y la vasodilatación sistémica.
Este síndrome hereditario es muy frecuente entre las personas de descendencia asiática
y se debe a mutaciones del gen ADH1C, que cifra una subunidad de la alcohol
deshidrogenasa.
El disulfiram inhibe la aldehído deshidrogenasa, otra enzima que interviene en el
metabolismo del alcohol. La toxicidad del disulfiram semeja la intolerancia hereditaria
al alcohol, y causa rubefacción y vasodilatación sistémica. Otros síntomas son
náuseas, hipotensión y dificultad para respirar. El disulfiram se administra para
disuadir a los sujetos que abusan del alcohol.
• Metahemoglobinemia inducida por medicamentos y metahemoglobinemia
hereditaria
La metahemoglobina es una hemoglobina que contiene hierro en forma de ion
férrico [Fe3+], en lugar del hierro normal en forma de ion ferroso [Fe2+]. La forma
férrica libera peor el oxígeno de los eritrocitos, en comparación con la forma ferrosa, y
da lugar a una hipoxia generalizada, por lo que algunas personas adoptan un color
azulado de la piel. La metahemoglobina es un subproducto normal de la síntesis de
hemoglobina. El sistema enzimático de los eritrocitos mantiene la concentración de
hemoglobina en un valor normal (reducido). La carencia hereditaria de la
metahemoglobina reductasa determina una metahemoglobinemia.
Diversos fármacos y sustancias químicas remedan la metahemoglobinemia
hereditaria al oxidar la sangre y acelerar la formación de metahemoglobina, lo que
desborda el sistema enzimático que mantendría, en principio, unos niveles seguros y
normales de metahemoglobina. Estos oxidantes son el trimetoprim, las sulfonamidas,
la dapsona, anestésicos locales como la articaína y la prilocaína, los colorantes
anilínicos y nitratos como los nitratos de bismuto.
• Exposición fetal al metotrexato y síndrome de Miller
La exposición fetal al metotrexato produce un conjunto de malformaciones parecido

216
al del síndrome de Miller, también conocido como disostosis acrofacial postaxial. Las
alteraciones anatómicas del síndrome de Miller consisten en micrognatia (es decir,
mandíbula pequeña), hendidura labial, hendidura palatina e hipoplasia o aplasia de los
elementos postaxiales de los miembros (es decir, cara medial de brazos y antebrazos y
cara lateral de piernas y muslos). El síndrome de Miller está causado por una
alteración del gen que cifra la dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima que
interviene en la síntesis de pirimidinas. El metotrexato interfiere en la síntesis de
purinas y, en menor medida, en la de pirimidinas [57].
• Acidemia metilmalónica causada por una carencia grave de vitamina B12 y
acidemia metilmalónica hereditaria
La acidemia metilmalónica está producida por uno de la media docena de genes que
codifican proteínas para la vía, en la que las moléculas precursoras se transforman en
succinil-coA (p. ej., genes MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC, LMBRD1 o
MUT). El trastorno genético se diagnostica a recién nacidos que presentan, de forma
característica, hiperamoniemia y encefalopatía. A juzgar por el número diferente de
enzimas de la vía, cuya carencia da lugar a un fenotipo clínico idéntico o similar,
parecería que la acidemia metilmalónica constituye un buen ejemplo de enfermedad
por una vía convergente; cualquier carencia de la vía produce el mismo fenotipo
clínico. Esta generalización se extiende, como mínimo, a una causa no genética: la
carencia de vitamina B12. Se necesita vitamina B12 para el último paso de la vía que
lleva la formación de succinil-coA. La carencia de vitamina B12 de los recién nacidos
produce una fenocopia de la acidemia metilmalónica [58].
• Toxicidad por MPTP y parkinsonismo inducido por medicamentos, y
enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa que ataca a las
células generadoras de dopamina de la sustancia negra. La mayoría de los casos de
esta enfermedad no posee una causa genética conocida, pero un subgrupo de casos de
Parkinson obedece a mutaciones monogénicas (p. ej., SNCA, PRKN, LRRK2,
PINK1).
Algunos fármacos pueden destruir preferentemente las neuronas de la sustancia
negra y cerca del 7% de las personas con síndrome de Parkinson sufren una
enfermedad adquirida por medicamentos. Los antipsicóticos son muy propensos a los
efectos secundarios parkinsonianos.
Una sustancia, el MPTP, ha cobrado notoriedad por su capacidad para producir un
parkinsonismo rápido e irreversible con una sola inyección [59]. Este fármaco lipófilo
atraviesa la barrera hematoencefálica y se activa en el cerebro, lo que crea metabolitos
tóxicos con gran especificidad por las neuronas productoras de dopamina de la
sustancia negra [59].
• Osteolatirismo y escorbuto, y colagenopatías hereditarias
La producción de colágeno es un proceso bastante complejo y se podría esperar que
los agentes externos interfirieran en su síntesis. La toxina β-aminopropionitrilo se
sintetiza por ciertas plantas del género Lathyrus, que inhibe los brotes de guisantes y
lentejas. La ingestión de β-aminopropionitrilo suprime la lisilo oxidasa, necesaria para
el entrecruzamiento correcto del procolágeno. El trastorno resultante puede remedar
colagenopatías hereditarias y producir, en ocasiones, deformidades esqueléticas,
disección de aorta y una serie de alteraciones derivadas del debilitamiento del tejido

217
conjuntivo (v. término del glosario, Colagenopatía).
El escorbuto obedece a la insuficiencia de vitamina C en la dieta. La vitamina C es
un cofactor necesario para la síntesis del procolágeno, en particular para la
hidroxilación de la prolina. Cuando falta la vitamina C en la dieta, aparece una
colagenopatía.
El escorbuto era prácticamente desconocido antes de que se exploraran los mares.
En 1497, Vasco de Gama navegó desde Lisboa hasta Calcuta. La dieta, entonces
tradicional, de los marineros no contenía frutas ni verduras. Su aventura fue la primera
travesía lo suficientemente larga como para inducir el escorbuto, que aniquiló a tres
quintas partes de la tripulación. En 1593, Sir Richard Hawkins curó el escorbuto con
naranjas y limones. A lo largo de los siguientes siglos, las generaciones posteriores de
exploradores (p. ej., capitanes de la Dutch East India Company, allá por 1600, y James
Lind, en 1747) ignoraron y redescubrieron reiteradamente la cura del escorbuto, y el
escorbuto persistió como plaga frecuente de los marineros que hacían travesías largas
en el siglo xix. En 1848, los buques exploradores Erebus y Terror, en su travesía para
descubrir un paso hacia el océano Pacífico por el noroeste, quedaron atrapados en el
hielo. Ciento cinco hombres alcanzaron la orilla, pero no salvaron el zumo de limón.
Estos hombres murieron por escorbuto. Hoy en día, la vitamina C sintetizada es barata
y abundante. La carencia dietética es poco frecuente.
El escorbuto es un ejemplo de enfermedad rara que, de repente, se convirtió en una
enfermedad bastante común, mantenida a lo largo de más de 300 años antes de que se
recuperara el tratamiento y se convirtiera de nuevo en una rareza.
La lista de trastornos adquiridos que simulan enfermedades genéticas raras es
excesivamente numerosa para comentar cada uno de ellos con detalle. A continuación
se enumeran algunas enfermedades adicionales con fenocopias y se anima a los
lectores a profundizar en estos temas a través de recursos externos:
• Anemia sideroblástica inducida por el alcohol y anemia sideroblástica hereditaria.
• Anomalía de seudo-Pelger-Huet y anomalía hereditaria de Pelger-Huet [62].
• Carencia de B12 y anemia perniciosa hereditaria.
• Embriopatía por warfarina y condrodisplasia braquitelefalángica puntiforme [63].
• Encefalopatía inducida por el plomo y encefalopatía tau hereditaria [60].
• Focomelia inducida por la talidomida y síndromes de Roberts y de seudotalidomida
SC.
• Miocardiopatía por abuso de alcohol y miocardiopatía dilatada hereditaria.
• Miopatía producida por inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los
nucleósidos (es decir, fármacos anti-VIH) y miopatía mitocondrial hereditaria [61].

9.5.1 Regla: las enfermedades con fenocopias suelen remedar enfermedades raras y
no comunes.
Breve justificación: el prototipo de enfermedad con fenocopias es aquel en que un
solo agente posee un efecto específico sobre una sola vía en un número limitado de
tipos celulares. En teoría, cualquier vía puede ser alterada por un fármaco que
produzca un fenotipo que remede una enfermedad monogénica. La simple
interrupción de la función celular normal de un gen o de una vía es compatible con lo
que se detecta en las enfermedades raras y en las enfermedades con fenocopias, y

218
carece de la adquisición acumulativa de múltiples aberraciones genéticas o celulares
que caracteriza a las enfermedades comunes.

Las enfermedades con fenocopias aportan claves fundamentales a la patogenia de

las enfermedades raras y comunes por los siguientes motivos:
1. Suele haber una vía afectada, a menudo de un número limitado de tipos celulares;
las enfermedades con fenocopias nos enseñan cómo opera esta vía y cómo se puede
alterar.
2. La vía alterada en la enfermedad con fenocopias casi siempre es la misma que se
altera en la enfermedad genética rara. Por eso, la fenocopia nos indica cómo se expresa
la enfermedad rara, algo que pocas veces se puede inferir si se conoce la mutación
génica asociada a la enfermedad rara.
3. Cuando se desconoce la causa genética de la enfermedad rara, el estudio cuidadoso
de la fenocopia casi siempre proporciona un conjunto de posibles genes que podrían
intervenir en la enfermedad rara.
4. Los tratamientos farmacológicos de la enfermedad con fenocopia pueden aplicarse
en las vías que operan en la forma genética de la enfermedad o en las enfermedades
comunes.
5. La vía implicada en una enfermedad con fenocopias puede contribuir a la patogenia
de una enfermedad común. Por eso, el conocimiento de las enfermedades con
fenocopias nos puede acercar algo más a las enfermedades comunes [60]. Este tema se
comenta con más profundidad en el capítulo 10.
6. El descubrimiento de la causa de enfermedad con fenocopias puede abortar posibles
catástrofes ambientales.
Las enfermedades con fenocopias nos ayudan a centrarnos en las vías celulares que
llevan a la enfermedad. Si se estudia exclusivamente la genética de la enfermedad,
probablemente se omiten las vías celulares que vinculan las enfermedades raras con
las comunes. Las enfermedades con fenocopias nos recuerdan que se puede sufrir
una enfermedad sin un gen, pero que no se puede sufrir una enfermedad sin una
vía.

219
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223
CAPÍTULO 10

224
Patogenia: la sombra de la causalidad

225
10.1. El misterio de la especificidad tisular
«El genoma de los mamíferos está conformado, a través de la regulación
epigenética, para manifestar numerosas identidades celulares.»
David A. Khavari, George L. Sen y John L. Rinn [1]

Las enfermedades genéticas se caracterizan por alteraciones de los genes de la línea

germinal presentes en cada célula nucleada del cuerpo. Sin embargo, los fenotipos
clínicos producidos por estos genes omnipresentes se restringen a uno o a pocos
órganos o tipos celulares. ¿Cuál es el mecanismo por el que un defecto presente en
cada célula del cuerpo se manifiesta solo en unos pocos órganos?
No debe resultar ninguna sorpresa que mecanismos tan diferentes justifiquen este
fascinante fenómeno. Nuestro conocimiento de la especificidad tisular proviene,
casi sin excepción, de las observaciones sagaces sobre las enfermedades raras. He
aquí una lista de los procesos biológicos actualmente investigados que restringe la
expresión fenotípica de las enfermedades genéticas.
• Expresión génica específica de las células
La razón más clara por la que ciertos tejidos, en lugar de otros, se ven afectados por
enfermedades genéticas depende de la expresión de genes específicos de tipo celular.
Así, el hipotiroidismo congénito es una enfermedad primaria del tiroides. No puede ser
una enfermedad primaria de ningún otro órgano, porque la glándula tiroides es el
único órgano que produce hormonas tiroideas. Los efectos indirectos del
hipotiroidismo se localizan en aquellos órganos con respuesta a las hormonas
tiroideas. El foco primario de enfermedad y los órganos secundariamente afectados
están predeterminados por la fisiología endocrina normal.
A veces, la expresión génica específica de las células desempeña una misión
pasajera en el desarrollo. En el síndrome de blefarofimosis, ptosis y epicanto inverso
de tipo I (BPES1), la mutación de FOXL2 causa las anomalías palpebrales y reduce el
número de folículos ováricos del organismo fetal. La expresión del gen FOXL2
durante el desarrollo tiene lugar sobre todo en los ovarios y en los párpados, lo cual
explica el fenotipo de la enfermedad específico del tipo de célula [2,3].
Por supuesto, si entendiéramos por completo los mecanismos que controlan la
expresión de genes específicos del tipo celular, podríamos reclutar diversos tipos de
células para que produjeran proteínas normalmente restringidas a otro tipo de célula.
Por ejemplo, si existiera una carencia en la secreción de insulina motivada por la
ausencia de islotes pancreáticos durante el desarrollo, resultaría provechoso activar la
síntesis de insulina en los hepatocitos o en las células de revestimiento digestivo.
El control de la expresión génica específica del tipo celular es muy complejo (v.
términos del glosario, Potenciador, Acción en trans, Acción en cis, Promotor). Las
claves de cada misterio biológico completo residen dentro de una enfermedad rara. El
síndrome de Cornelia de Lange es una enfermedad hereditaria asociada con muchos
defectos diferentes del desarrollo, entre ellos discapacidad intelectual, anomalías
óseas, talla baja y disfunción gastrointestinal. El síndrome de Cornelia de Lange
obedece a una mutación del gen Nipbl, que carga la cohesina en los sitios promotores.

226
La cohesina ocupa diferentes promotores en distintos tipos de células y media, pues,
en la expresión génica específica del tipo celular [4]. Como es de esperar, el defecto en
el proceso por el que se controla la expresión génica de cada célula influye
negativamente en el desarrollo de muchos tejidos diferentes.
• Especificidad celular de las vías
Los procesos que suceden exclusivamente en un tipo de célula producen, como es
natural, una enfermedad primaria restringida a un tejido u órgano. Así, cada trastorno
genético de la síntesis de hemoglobina ocasiona una enfermedad primaria de los
eritrocitos, las únicas células del cuerpo que sintetizan hemoglobina. La hemoglobina
es una proteína esencial que participa en el intercambio de oxígeno, de modo que la
carencia de hemoglobina determinará cambios secundarios difusos en muchos órganos
diferentes.

1 0.1.1 Regla: las mutaciones de las vías de las células no especializadas tienden a
producir trastornos que se localizan en varios órganos.
Breve justificación: si una función celular es genérica (es decir, se da en muchos
tipos diferentes de células), es probable que el defecto de la función celular cause
disfunción de muchos órganos diferentes.

La fibrosis quística está producida por una deficiencia hereditaria del regulador de
la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). El CFTR regula el
movimiento de los iones cloruro y sodio a través de las membranas epiteliales. El
intercambio iónico a través de los tejidos epiteliales sucede en muchos tipos diferentes
de células, incluidas prácticamente todas las células que tapizan conductos y todas las
células epiteliales que producen el moco, como las células productoras de moco de los
pulmones y del tubo digestivo. En el caso de la fibrosis quística, las células que
producen moco sintetizan un producto denso y viscoso que no resulta fácil de limpiar
de los conductos (p. ej., páncreas) y tubos orgánicos (p. ej., bronquios, tubo digestivo,
vesículas seminales). El defecto de una función celular, por lo común, necesaria
produce una enfermedad primaria de muchos órganos diferentes.
Las mutaciones de vías de células altamente especializadas ocasionan, a veces, una
enfermedad aislada (es decir, no sindrómica). Así, una variante de la sordera no
sindrómica sigue una herencia materna y se asocia con mutación del ADN
mitocondrial. Las mutaciones del ADN mitocondrial se expresan en cada célula del
cuerpo, con excepción de los eritrocitos. Se podría suponer que un defecto
mitocondrial generase alteraciones patológicas de muchos tipos diferentes de células.
No siempre es así. En el caso de la sordera no sindrómica, las mutaciones
mitocondriales causantes de sordera producen una pérdida altamente específica de las
células del oído interno, sin causar defectos conocidos de otros órganos. Raimundo et
al. han probado que existe una vía del estrés causante de muerte celular, que se
expresa de forma preferente por las neuronas del oído medio [5]. La mutación
mitocondrial asociada con la sordera no sindrómica, la mutación del ADNmt A1555G,
activa esta vía, haciendo que mueran las células del oído interno y ocasionando una
sordera progresiva [5].
• La especificidad celular de una enfermedad depende del eslabón más débil

227
 Existen muchos casos en los que una mutación afecta a vías de múltiples células
diferentes, pero solo produce un fenotipo clínico en un pequeño subgrupo de tejidos
afectados. En muchas de estas ocasiones, el fenotipo clínico surge en las células menos
capaces de afrontar los efectos mutacionales.
He aquí algunos ejemplos de la especificidad tisular del eslabón más débil:
1. Carencia de vitamina B12. La vitamina B12 se requiere para la síntesis eficiente
de ADN y la división celular. Las células con la tasa más alta de división celular son
las mismas células que más sufren la carencia de B12. La médula ósea posee una tasa
muy alta de división celular. Como es natural, la carencia de B12 produce anemia (es
decir, descenso de los eritrocitos circulantes) por un defecto de maduración de la
estirpe eritrocitaria.
Además de esta toxicidad para las células de la médula ósea, el eslabón más débil, la
carencia de vitamina B12, surte un efecto tóxico específico sobre el sistema
nervioso a través de un mecanismo específico del tipo celular. Como se describe en
la sección 9.5, la vitamina B12 se requiere para el último paso de la vía de
formación de succinil-coA. La carencia de vitamina B12 conduce a niveles elevados
de ácido metilmalónico. Con el paso del tiempo, el ácido metilmalónico se
incorpora a la mielina y desestabiliza la vaina de mielina, necesaria para la
conducción normal rápida de los impulsos a lo largo de los axones neuronales. La
mielinopatía resultante produce deficiencias de las neuronas sensitivas y motoras y
una degeneración subaguda combinada (es decir, de los cordones posteriores y
laterales) de la médula espinal. Se han descrito también alteraciones cognitivas.
2. Retinitis pigmentaria. Como se expone en la sección 9.3, la retinitis pigmentaria es
una de las enfermedades hereditarias con mayor heterogeneidad genética. Puede
ocurrir como enfermedad solitaria o aparecer en síndromes (p. ej., síndrome de Usher,
caracterizado por pérdida de la audición y visión).
Una forma no sindrómica de retinitis pigmentaria obedece a la mutación de uno de
cuatro genes que codifican factores de corte y empalme (mutación de los factores de
corte y empalme) (es decir, PRPF31, PRPF3, PAP1 y PRPF8). Estos factores de
corte y empalme se encuentran en prácticamente cada tipo de célula del organismo.
¿Por qué la carencia de cualquiera de estos factores ubicuos genera un defecto
específico? Tanackovic et al. han propuesto que las demandas de procesamiento de
proteínas de las células retinianas son altísimas, debido al recambio elevado de la
molécula rodopsina [6]. Estos mismos defectos de corte y empalme, tolerados por
otros tipos de células, destruyen las células fotorreceptoras de la retina. Este tipo
concreto de retinitis pigmentaria constituye un ejemplo de la especificidad celular
del eslabón más débil.
3. Leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente. La leucoencefalopatía con
sustancia blanca evanescente es una leucodistrofia (es decir, una enfermedad
degenerativa de la sustancia blanca cerebral) causada por una mutación con pérdida de
la función de uno de los cinco genes que codifican subunidades del factor iniciador de
la traducción EIF-2B. Este producto génico inicia la síntesis de proteínas en células de
todo el organismo, pero su expresión clínica suele confinarse a dos tipos de células
cerebrales: oligodendrocitos y astrocitos (v. términos del glosario, Factor de iniciación,
Factor de traducción). Estas células poseen una tasa particularmente alta de síntesis de
proteínas; este requisito acentuado del producto génico parece sensibilizar a estas

228
células a la mutación. La enfermedad está desencadenada o exacerbada por
determinados tipos de estrés sobre el sistema nervioso central. Las personas sensibles
portadoras de la mutación pueden sufrir síntomas agudos de leucodistrofia (ataxia
cerebelosa, espasticidad, atrofia óptica) después de un traumatismo craneal.
Hay que señalar que el mecanismo del eslabón más débil se puede aplicar a casos en
los que no se detectan diferencias en los requisitos de las vías de los tejidos afectados.
El motivo por el que no siempre se puede detectar con una prueba mensurable la causa
del eslabón débil de la especificidad tisular es sutil y lo mejor es explicarlo con un
símil económico. Supongamos que cada persona de una población recibe un salario
semanal de 200 dólares. Una persona gasta 199 dólares por semana y trata de ahorrar 1
dólar cada semana. La otra gasta 201 dólares por semana y no para de acumular
deudas. Al cabo del tiempo, pierde la casa y no tiene para vivir. La diferencia entre las
necesidades de estas dos personas es de tan solo 2 dólares, una cantidad insignificante
que podría escapar a la inspección de un contable. La lección en este caso es que una
célula, especialmente vulnerable a una enfermedad, puede tener un requisito de
vía que no se diferencia, de manera mensurable, del de las células que no
expresan esa vulnerabilidad.
• Convergencia
Por lo que respecta a las enfermedades, la convergencia ocurre cuando se
produce un fenotipo clínico similar con genes, acontecimientos celulares,
exposiciones y mecanismos patogénicos diferentes. La convergencia se da en
enfermedades comunes y en enfermedades raras. En el caso de la respuesta
generalizada a la lesión, la convergencia posee un origen evolutivo. Así, el ser humano
ha evolucionado para responder de forma orquestada a una serie de estímulos
patológicos. Diversos antígenos pueden estimular una respuesta alérgica aguda
orquestada, idéntica para una variedad amplia de antígenos (habones, constricción
bronquial, hinchazón ocular). Por razones análogas, la especie humana ha
evolucionado para generar una respuesta generalizada a la infección local, que resulta
específicamente nuestra [7].
La convergencia se observa en todas las enfermedades raras con heterogeneidad
genética, sea alélica o de locus (v. sección 9.3). En estos casos, muchas causas
genéticas diferentes generan el mismo fenotipo clínico.

10.1.2 Regla: con independencia de la vía tomada, muchos procesos patológicos

convergen en el mismo estado morboso.
Breve justificación: el cuerpo dispone de un número limitado de vías para
responder al mal funcionamiento.

Reflexionemos acerca de todo lo que se pueda averiar dentro de un automóvil. El

motor se puede parar, se puede interrumpir el sistema de gasolina, la batería puede
agotarse, los frenos pueden fallar, cualquiera de los cuatro neumáticos se puede
pinchar, los faros a veces no funcionan, el sistema eléctrico puede sufrir un
cortocircuito y así sucesivamente. Parece una lista larga, pero no lo es. La inmensa
mayoría de las averías de un automóvil se producen por una docena de problemas
frecuentes. Si sumamos a esta escasa docena los problemas menos habituales,

229
tendríamos una lista que cubriría el 99% de las reparaciones automovilísticas. Cada
mecánico de taller sabe que hay un número limitado de sistemas que pueden averiarse
dentro del coche. Las reparaciones resultan bastante sencillas si el mecánico averigua
el sistema o la pieza que fallan.
Así como el número de problemas de un automóvil es limitado, el número de
hechos que pueden ocasionarlos es prácticamente infinito. Un mecánico sabe que
puede haber miles de causas de una avería del motor. Un motor averiado se puede
reparar, quitándolo y cambiándolo por otro nuevo. Si el mecánico es muy bueno,
averiguará si la causa de la avería del motor es indirecta y se ha producido por un fallo
en otro sistema (p. ej., sistema de inyección de combustible). Las herramientas
diagnósticas deberían indicar cuándo el defecto de un sistema ocasiona un fallo en otro
sistema.
Los seres humanos, como los automóviles, son muy complejos. Sin embargo, dentro
de un organismo complejo, el número de problemas que pueden surgir es limitado. La
convergencia patológica se ilustra por los ataques al corazón. Hay muchos procesos
patológicos diferentes que taponan una arteria coronaria, como una placa
ateroesclerótica, la hipertrofia de la pared arterial, los espasmos de la arteria, la
infección aguda de la arteria, la formación de un trombo dentro de la arteria, el
desgarro o la disección arteriales, defectos del desarrollo causantes de estrechamiento.
Los genes y el ambiente contribuyen a estos mecanismos. Al final, todos ellos pueden
producir un fenotipo clínico que es el ataque al corazón, tan frecuente.
La hipertensión es otro ejemplo excelente de convergencia en un fenotipo común.
Como se comentó en la sección 5.4, existen numerosas causas genéticas y ambientales
de hipertensión. Las causas de hipertensión abarcan la hiperactividad del sistema
renina-angiotensina, o los defectos de los canales en diversos lugares del túbulo renal,
o las lesiones de la pared arterial, o el aumento de consumo de sal. Sea cual sea la
causa de la hipertensión, todas las formas hereditarias y adquiridas de la enfermedad
convergen en una vía fisiológica: el aumento del balance neto de sal causante de una
elevación del volumen intravascular, que determina un incremento del gasto cardíaco y
elevación de la presión arterial [8]. Con independencia del mecanismo que lleva a la
hipertensión de una persona, los diuréticos, como la hidroclorotiacida o la furosemida,
que reducen la reabsorción de sodio en los riñones, casi siempre disminuyen la presión
arterial. Se observa un fenómeno parecido con las causas raras y frecuentes de
diabetes. La diabetes monogénica extraordinariamente rara, incluida la MODY
HNF1A y la diabetes neonatal permanente asociada con los genes KCNJ11 y ABCC8,
se controla con sulfonilureas, la misma medicación utilizada para tratar la diabetes
frecuente de tipo 2. La causa de la diabetes monogénica difiere mucho de la diabetes
frecuente de tipo 2, pero las vías convergen; y todas estas enfermedades responden al
mismo tratamiento [9].
Algunas de las enfermedades raras presentan convergencia entre sí. La
epidermólisis ampollosa es una enfermedad hereditaria que se caracteriza, por
ejemplo, por la aparición de ampollas en piel y mucosas (p. ej., boca). Casi siempre
obedece a un defecto del mecanismo por el que la epidermis se fija a la dermis
subyacente. Las ampollas aparecen en los lugares donde la epidermis se despega de la
dermis, generalmente en las zonas de fricción. Se conocen más de 300 defectos
génicos que pueden producir epidermólisis ampollosa. Dependiendo de la variante de

230
la enfermedad, cualquiera de los diversos genes puede actuar como causa (p. ej., genes
COL, PLEC, de la desmoplaquina). Se conoce, asimismo, una forma autoinmune de
epidermólisis ampollosa adquirida, en la que los anticuerpos atacan el colágeno de tipo
VII, un componente del pegamento de la membrana basal situado entre la epidermis y
la dermis. Sea cual sea la causa subyacente, todas las variantes de la epidermólisis
ampollosa convergen en un fenotipo con aparición de ampollas.

10.1.3 Regla: un conjunto amplio de defectos celulares justifica un número

relativamente pequeño de posibles estados patológicos.
Breve justificación: en cualquier sistema complejo existe un número limitado de
partes funcionantes, y cada una de ellas se puede descomponer por un número
elevado de defectos potenciales.

La convergencia se puede considerar como lo contrario del pleotropismo. En el caso

del pleotropismo, una mutación produce diversos efectos fisiológicos. En el caso de la
convergencia, una diversidad de mutaciones o procesos patológicos determina el
mismo fenotipo. ¿Existe alguna ley física que explique por qué la convergencia es un
fenómeno tan universal en tantos sistemas complejos diferentes? Podría ocurrir que
todo se deba a la entropía. Sabemos que no hay nada tan caótico en el universo como
la complejidad de los elementos individuales del sistema. A pesar del enorme número
de átomos del universo, solo parecen existir unas docenas de cuerpos cósmicos (p. ej.,
estrellas, planetas, agujeros negros). Estos cuerpos se ensamblan dentro de galaxias
que disponen de una variedad relativamente estrecha de formas y tamaños. En los
sistemas biológicos, los procesos complejos establecen un número limitado de
categorías resultantes.

10.1.4 Regla: con independencia de la complejidad de un sistema, los resultados

suelen ser repetibles y estables.
Breve justificación: todos los sistemas biológicos conocidos, pese a su
complejidad, convergen hacia la estabilidad. Si un sistema biológico fuera inestable,
dejaría de existir.

Si un defecto de la línea germinal causara reacciones caóticas en muchos tipos

diferentes de células, ese organismo jamás sobreviviría al desarrollo. La muerte
ocurriría en la etapa intrauterina temprana y la enfermedad no se manifestaría en
ningún ser vivo. La muerte intrauterina, como tal, es un suceso frecuente; casi la mitad
de todos los embriones mueren (es decir, aborto espontáneo). Parece razonable pensar
que algunas de estas muertes obedecen a mutaciones que desestabilizan el desarrollo
normal.
El fenómeno de la convergencia podría explicar parte de la complejidad genética
que parece caracterizar a muchas enfermedades comunes, no todas. Si varios
centenares o miles de variaciones génicas se asocian con una misma enfermedad, es
probable que todos estos genes diferentes contribuyan a un espectro limitado de vías
patogénicas. En las enfermedades con una etiología genética compleja es

231
razonable examinar las vías que convergen en el fenotipo clínico final y no
intentar entender la contribución individual de cada gen variante.
• Vulnerabilidad de las células posmitóticas
La célula posmitótica está completamente diferenciada y ha perdido su capacidad
para dividirse (v. término del glosario, Posmitótico). Como se expone en la sección
4.4, gran parte del proceso de envejecimiento se compone de cambios degenerativos
de las células posmitóticas, como son las neuronas, las células cartilaginosas y las
células musculares (v. término del glosario, Envejecimiento). Cuando un proceso
nocivo afecta a muchos tipos celulares diferentes, es probable que ocasione defectos
funcionales de poblaciones celulares que no logran reemplazar las células dañadas por
otras nuevas y sanas.
Las taupatías, por ejemplo, son enfermedades neurodegenerativas, que se
expusieron en la sección 4.3, en las que se acumula proteína tau dentro del sistema
nervioso central. Las proteínas tau intervienen en la estabilización de los microtúbulos
de muchos tipos diferentes de células, pero la proteína tau acumulada resulta
específicamente tóxica para las neuronas posmitóticas irreemplazables.
• Factores cocondicionales
Cuando se impone un número creciente de restricciones a un proceso celular, se
limita el espectro de tipos celulares participantes. En la xerodermia pigmentaria, por
ejemplo, se observa una deficiencia hereditaria en la reparación del ADN de cada
célula corporal. Las células de la xerodermia pigmentaria son muy sensibles a los
efectos tóxicos del daño del ADN inducido por la luz ultravioleta. La luz ultravioleta
no puede penetrar más allá de la piel. Por eso, el fenotipo clínico de la xerodermia
pigmentaria se restringe a la piel y a la córnea.
• Misterios no resueltos
Las secuencias de ADN de los animales no se transcriben directamente hacia
moléculas enteras de ARN listas para su traducción en una proteína final. Existe un
proceso previo a dicha traducción en el que las secciones transcritas del ADN, los
denominados intrones, son cortadas y empalmadas; un mismo gen puede ensamblarse
en productos de corte y empalme alternativos. El corte y empalme alternativo es un
método por el que un solo gen puede producir más de una forma de la proteína [10,11].
Las proteínas celulares que coordinan este proceso de corte y empalme se conocen, en
conjunto, como espliceosoma (v. término del glosario, Espliceosoma). Los errores en
el corte y empalme normal pueden ocasionar enfermedades hereditarias y se cree
que el 15% de las mutaciones causantes de enfermedad dependen del corte y
empalme [12,13].
Cabría esperar que las mutaciones de los espliceosomas generasen carencias en
distintos tipos de células con una enfermedad multiorgánica y multisistémica (p. ej.,
enfermedad sindrómica). No sucede así. Las mutaciones del espliceosoma, por
ejemplo, dan cuenta de una forma de retinitis pigmentaria y de la atrofia muscular
espinal [10]. En estas dos enfermedades, el daño se limita a un único tipo de célula: las
células de la retina y la capa pigmentaria en la retinitis pigmentaria, y las
motoneuronas en la atrofia muscular espinal.
Hoy en día nadie sabe explicar bien la especificidad celular de las enfermedades que
surgen por la pérdida constitutiva de la función de los factores esenciales para el corte
y empalme.

232
10.2. Regulación celular y epigenómica
«Me habría enorgullecido haber formado parte del comité que diseñó el genoma
de E. coli. Sin embargo, jamás confesaría haber trabajado en el comité que
diseñó el genoma humano.»
David Penny [14]

En los primeros capítulos, presentamos el concepto de epigenoma, sin abordar su

función más general en la patogenia de las enfermedades. En esta sección
regresaremos y describiremos la importancia del epigenoma para la patogenia de las
enfermedades raras y comprobaremos cómo este conocimiento nos ayuda a entender y
tratar las enfermedades comunes, como el envejecimiento y el cáncer.

10.2.1 Regla: el genoma establece la identidad de un organismo; el epigenoma

establece el comportamiento de las células individuales de ese organismo.
Breve justificación: cada organismo terrestre se diferencia de los demás por la
secuencia única de ADN. Además, cada organismo se puede identificar como
miembro de una determinada especie, basándose en secuencias de ADN heredadas de
un ancestro común. Dentro del organismo hay muchos tipos diferentes de células,
cada una con un comportamiento específico (p. ej., hepatocito, neurona,
queratinocito). Como cada célula de un organismo contiene el mismo ADN, el
comportamiento celular no puede depender del genoma. Como el tipo celular es
hereditario (es decir, un hepatocito produce otro hepatocito y jamás un queratinocito),
debe existir un componente heredable de las células somáticas que actúa sobre el
genoma dirigiendo sus actividades. Esto es lo que llamamos epigenoma.

Como mínimo, el epigenoma se compone de modificaciones no secuenciales del

ADN que controlan la expresión de los genes. Estas modificaciones comprenden
metilaciones del ADN, así como histonas y complejos de cromatina sin histonas y
modificaciones de estos (v. término del glosario, Metilación del ADN). Más allá de
esta definición minimalista, existen versiones ampliadas que incluirían los ARN no
codificadores, los factores de corte y empalme del ARN y las modificaciones no
secuenciales del ARN que influyen en la expresión génica [15]. Tal y como se usan en
esta obra, los términos «epigenoma» y «epigenética» se aplican exclusivamente a
alteraciones no secuenciales de los cromosomas que se pueden heredar por las estirpes
de células somáticas. En concreto, el epigenoma controla la diferenciación y el
comportamiento biológico de diferentes tipos de células somáticas corporales.
La forma más frecuente de metilación del ADN se da en los nucleótidos de citosina,
casi siempre en lugares donde la citosina va seguida de guanina. Estas metilaciones se
denominan sitios CpG. Los islotes CpG son concentraciones de dinucleótidos CpG
con un contenido de GC superior al 50% y con una longitud variable de entre 200
pares de bases (pb) y varios miles. Existen de 29.000 a 50.000 islotes CpG [16]. Los
patrones de metilación se heredan de una célula somática a otra, y las alteraciones en

233
los patrones de metilación son epimutaciones que persisten a lo largo de la estirpe
celular [17].
Diversas proteínas se unen de manera específica a los sitios CpG. Así, MECP2 es
una proteína asociada a la cromatina que modula la transcripción. La MECP2 se une a
los CpG; por eso, las alteraciones en los patrones de metilación de CpG pueden
modificar la funcionalidad de la MECP2. Las mutaciones de la MECP2 provocan el
síndrome RETT, un trastorno progresivo del desarrollo neurológico y causa frecuente
de retraso mental en el sexo femenino. Se ha propuesto que la mutación de MECP2
inactiva las interacciones normales entre proteína y epigenoma [18].

10.2.2 Regla: el epigenoma influye en los tejidos que se ven afectados por una
mutación génica causante de enfermedad.
Breve justificación: en la sección 10.1 describimos cómo la expresión de los genes
por los diferentes tipos de células da cuenta de gran parte de la especificidad tisular de
las enfermedades genéticas. Hoy sabemos que las diferencias en la expresión génica
de los diferentes tipos de células dependen del epigenoma.

Además de influir en la especificidad tisular de la enfermedad, el epigenoma

modifica el fenotipo de una enfermedad.

10.2.3 Regla: los estados del epigenoma pueden determinar qué enfermedad, entre
varias, surge a partir de una mutación génica.
Breve justificación: el epigenoma determina la expresión génica; un gen
codificador de una proteína que no se exprese, sea cual sea la mutación que pueda
contener, no puede causar enfermedad. El epigenoma determina qué genes se
expresan y en qué tejidos lo hacen.

En la sección 9.2 se comentó la dicotomía epigenética entre el síndrome de Prader-

Willi y el síndrome de Angelman, ambos debidos a una microdeleción de 15q11-13. Si
la microdeleción afecta al cromosoma paterno, la enfermedad resultante es el síndrome
de Prader-Willi. Si la microdeleción afecta al cromosoma materno, la enfermedad
resultante es el síndrome de Angelman. La explicación de esta peculiar dicotomía
reside en el patrón parental de modificación epigenética. Antes de continuar hemos de
presentar varios conceptos como base de la exposición. Poco después de la
fecundación, las células embrionarias borran sus modificaciones epigenéticas
heredadas. Este proceso es necesario para que las células embrionarias primitivas
empiecen con una pizarra limpia, añadiendo modificaciones epigenéticas a las células,
según convenga, para guiar el desarrollo normal. Hay un pequeño grupo de genes, en
todo genoma humano, que no llega a borrarse. Estos genes mantienen el perfil
epigenético de los genes parentales y, por esa razón, se dice que llevan una «impronta»
(v. términos del glosario, Impronta, Pérdida de la impronta, Borrado).
La microdeleción causante del síndrome de Prader-Willi y del síndrome de
Angelman en 15q11-13 contiene unos 4 millones de pb que cubren muchos genes
diferentes de un cromosoma. Imaginemos que la microdeleción se herede de la madre

234
(es decir, que se sitúe en el cromosoma aportado por la madre). El cromosoma par,
aportado por el padre, carece de la microdeleción 15q11-13. En teoría, el cromosoma
paterno podría compensar los genes desaparecidos de la zona con la microdeleción.
Sin embargo, el cromosoma paterno posee un patrón de silenciamiento génico
característico del sexo y ciertos genes del cromosoma paterno no suprimido no
llegarán a expresarse, lo que dará lugar a la ausencia de expresión de estos genes en la
dotación haploide de cromosomas. Si la microdeleción 15q11-13 ocurre en el
cromosoma paterno, en lugar del materno, el patrón de silenciamiento génico típico
del sexo femenino determinaría la ausencia de expresión de un conjunto diferente de
genes. Como puede verse, el sexo parental que transmite la microdeleción a la
descendencia determina qué genes no llegarán a expresarse en la progenie y, en
consecuencia, qué enfermedad aparecerá. Las enfermedades cuya expresión obedezca
a la impronta no siguen un patrón hereditario mendeliano. Si 15q11-13 obedeciera a
una herencia mendeliana, la descendencia con la microdeleción mostraría siempre los
mismos rasgos de enfermedad, al margen del sexo del progenitor que hubiera
transmitido la microdeleción.

1 0.2.4 Regla: en general, la hipermetilación epigenética da lugar a la suspensión

génica. La hipometilación fomenta la expresión génica.
Breve justificación: como observación empírica, las regiones cromosómicas
hipermetiladas, como el corpúsculo de Barr del cromosoma X, son genéticamente
hipoactivas.

Las mujeres nacen con dos cromosomas X, pero la naturaleza parece establecer un
máximo de uno. En todas las células somáticas, uno de los dos cromosomas X se torna
inactivo y ese cromosoma inactivo posee una forma distinta del cromosoma activo. El
cromosoma inactivo se arruga y se vuelve compacto, hipermetilado; habitualmente, se
adhiere al borde del núcleo (es decir, se queda cerca de la envoltura nuclear), donde la
actividad transcripcional es mínima. Este cromosoma X inactivo se conoce como
corpúsculo de Barr. En principio, la elección del cromosoma X que se inactivará (es
decir, X paterno o X materno) resulta aleatoria en el desarrollo temprano de las
diferentes células y ocurre después de que se establezca la línea germinal. Por eso,
cada mujer genéticamente normal es un mosaico somático compuesto por parches de
células que descienden clonalmente de una célula embrionaria que poseía un
cromosoma X activo heredado del padre o un cromosoma X activo heredado de la
madre (v. término del glosario, Mosaicismo somático).
Aparte de la hipermetilación hallada en los cromosomas X inactivos, la presencia o
ausencia de metilación puede justificar fenotipos clínicamente opuestos de
enfermedad. Como se describió en la sección 9.2, los patrones antagónicos de
metilación en la región con una microdeleción 11p15.5 dan cuenta de algunos casos de
dos enfermedades clínicas casi opuestas. La hipermetilación produce el síndrome de
Beckwith-Wiedemann, un síndrome con sobrecrecimiento tisular. La hipometilación
produce el síndrome de Russell-Silver, una causa de enanismo (v. término del glosario,
Síndrome de Russell-Silver).

235
1 0.2.5 Regla: el fenotipo (es decir, la presentación clínica) de las enfermedades raras
causadas por mutaciones epigenéticas resulta imposible de predecir en este momento.
Breve justificación: la regulación celular a través del epigenoma es
extraordinariamente compleja. Una modificación epigenómica simple surte efectos
pleotípicos que trascienden nuestra capacidad de medición. Por eso, lo máximo a lo
que podemos aspirar en este momento es a observar los cambios en los rasgos que
aparecen cuando se altera el epigenoma y tratar de inferir observaciones cabales.

Aunque no sepamos predecir los cambios resultantes de la alteración epigenética,

podemos realizar algún experimento para conocer el espectro de los efectos
potenciales causados por la modificación de los patrones de metilación celular. Estos
patrones se pueden alterar con sustancias metiladoras o hipometiladoras. Una de las
demostraciones más llamativas de los cambios epigenéticos heredables inducidos se da
cuando se alimenta a ratonas preñadas con una dieta suplementada con una sustancia
metiladora. La descendencia hereda el fenotipo amarillo viable, asociado a un tamaño
grande, obesidad, hiperinsulismo, mayor sensibilidad al cáncer y una vida más corta
[19]. Esta observación se aplica a una cepa completa de ratones que, como se sabe,
hereda esta impronta del rasgo amarillo viable. Sin embargo, la lección sigue
resultando válida en este caso especial: la metilación a través de un aditivo ambiental
causa una epimutación heredable que afecta de modo permanente a varios tejidos de la
descendencia.
El cáncer es una enfermedad caracterizada por cambios de prácticamente todos los
orgánulos, vías y moléculas de las células cancerosas. El epigenoma se modifica de
forma espectacular en el cáncer y la inestabilidad epigenética constituye prácticamente
un rasgo de progresión del cáncer, tanto como la inestabilidad genética (v. términos del
glosario, Inestabilidad epigenética, Fenotipo mutador). Se sabe que una serie de genes
se encuentran hipermetilados en el cáncer; se ha observado asimismo hipermetilación
de los islotes CpG en las células cancerosas (v. término del glosario, Islote CpG).
Resulta tentador preguntarse si la hipometilación podría revertir parte del fenotipo
maligno atribuido a la hipermetilación. Así ocurre, por lo menos, con el síndrome
mielodisplásico, una lesión preleucémica [20]. Dos sustancias hipometiladoras, la 5-
azacitidina y la 5-aza-2-desoxicitidina, han obtenido ya la aprobación de la FDA de
EE. UU. para tratar el síndrome mielodisplásico [20,21]. Además de las sustancias
hipometiladoras, se están examinando inhibidores de la desacetilasa de histonas como
moduladores del epigenoma del cáncer y posibles preparados quimioterápicos.
Por supuesto, existe una interrelación entre el epigenoma y el genoma en el cáncer.
En la leucemia promielocítica aguda, la translocación de un gen produce la proteína de
fusión PML/RAR(α) [22]. Normalmente, los promielocitos se diferencian y se
convierten en mielocitos (neutrófilos) que no se dividen. Los neutrófilos son las
principales células nucleadas circulantes y desempeñan una misión crucial en la
inflamación y en las defensas corporales frente a las infecciones. La proteína de fusión
PML/RAR(α) hace que se divida el promielocito y que se produzcan más
promielocitos y menos neutrófilos. Finalmente, la población de promielocitos clonales
surgida a partir de la fórmula neoplásica progenitora alcanza un número
suficientemente amplio para ser reconocida en clínica como leucemia promielocítica.

236
 La leucemia promielocítica aguda es uno de los pocos cánceres en los que se puede
lograr la remisión clínica sin el tratamiento con sustancias citotóxicas. La remisión se
obtiene con el ácido holotransretinoico. Las células tratadas del cáncer promielocítico
se diferencian y se transforman en mielocitos maduros que no se dividen [23]. El
mecanismo por el que la proteína neoplásica de fusión, PML/RAR(α), induce un
fenotipo neoplásico, y el mecanismo por el que el ácido holotransretinoico revierte el
fenotipo neoplásico están mediados, al parecer, por el epigenoma. Se ha propuesto la
hipótesis de que la PML/RAR(α) modifica los complejos de histona desacetilasa, lo
que determina una represión inapropiada de la transcripción de los genes que
normalmente inhiben la proliferación de los promielocitos. Al parecer, el ácido holo-
transretinoico revierte este efecto [22]. Si este fuera el caso, la leucemia promielocítica
constituiría un ejemplo de una mutación génica que se sirve de alteraciones
epigenéticas para sostener el fenotipo neoplásico.
En la actualidad, las neoplasias hematológicas malignas raras son las que mejor
responden, aparentemente, al tratamiento epigenético dirigido. El tiempo dirá si se
puede aplicar este mismo enfoque contra cánceres frecuentes.

1 0.2.6 Regla: el epigenoma, a diferencia del genoma, está constantemente cambiando

en cada tipo de célula a lo largo del desarrollo y de la vida adulta.
Breve justificación: las células poseen sistemas elaborados de reparación del ADN
que hacen un trabajo muy bueno manteniendo una secuencia intacta de nucleótidos a
lo largo de la vida. El epigenoma se altera con facilidad. Los efectos de los cambios
del epigenoma se advierten examinando los procesos de diferenciación celular, que se
basan en una modificación epigenómica.

Hay muchos indicios para creer que, cuanto más tiempo vivamos, más nos
desviaremos de nuestro epigenoma neonatal. Gran parte de nuestros conocimientos
provienen de observaciones de gemelos monocigóticos (es decir, idénticos).
Una observación habitual es que los gemelos monocigóticos son muy parecidos al
nacer y, a menudo, crecen hasta la primera etapa de la vida adulta como una pareja de
individuos sorprendentemente similares. Sin embargo, a medida que pasan los
decenios, el aspecto clínico de los gemelos idénticos empieza a diferenciarse.
Envejecen, en principio, de manera distinta y sufren enfermedades diferentes; la
máxima discordancia se da en las enfermedades comunes y adquiridas del adulto.
Fraga et al. observaron que los gemelos monocigóticos nacen con patrones
epigenéticos de metilación del ADN y acetilación de las histonas prácticamente
idénticos. Esta cuasi-identidad persiste en los primeros años pero, más adelante, los
gemelos monocigóticos tienen patrones divergentes de metilación del ADN y de
acetilación de las histonas. Estos patrones divergentes se acompañan de discordancias
en la expresión génica. La discordancia en las enfermedades que sufren los gemelos
monocigóticos es una observación que no cabría esperar si la vulnerabilidad frente a
las enfermedades estuviera determinada por los genes [24,25].

1 0.2.7 Regla: los niños sufren enfermedades con una fuerte influencia genética,
mientras que las personas mayores enferman con una fuerte influencia epigenética.

237
 Breve justificación: los niños no han vivido lo suficiente como para acumular
cambios epigenéticos. Las personas mayores han vivido lo suficiente para que
cualquier enfermedad genética se hubiera manifestado decenios antes.

Lógicamente, la regla siguiente también debe aplicarse.

10.2.8 Regla: las alteraciones epigenéticas adquiridas desempeñan una función mucho
mayor en las enfermedades comunes que en las raras.
Breve justificación: las enfermedades raras son enfermedades características de la
infancia y están impulsadas por la genética. Las enfermedades comunes son
enfermedades de los adultos y de las personas mayores, que han vivido lo suficiente
como para acumular alteraciones epigenéticas.

En general, los niños «nacen» a sus enfermedades, mientras que las personas
mayores «se hacen acreedoras» a sus enfermedades a lo largo de una vida de
exposiciones tóxicas y daño celular acumulativo.

238
10.3. Fenotipo de la enfermedad
«Los individuos no pertenecen al mismo taxón porque sean similares, sino que
son similares porque pertenecen al mismo taxón.»
George Gaylord Simpson [26]

10.3.1 Regla: las enfermedades con el mismo fenotipo clínico tienden a mostrar vías
metabólicas aberrantes similares, con independencia de las diferencias en los genes
subyacentes que causaron la enfermedad.
Breve justificación: en las primeras partes de este capítulo comentamos la siguiente
regla: «Con independencia de la vía tomada, muchos procesos patológicos convergen
en el mismo estado morboso». En ese caso, abordamos el fenómeno de convergencia
de la enfermedad desde un ángulo contrario. Si existen dos estados que convergen en
el mismo fenotipo clínico, ¿podemos presuponer que ambos utilizan las mismas vías
celulares? Probablemente sí, porque las enfermedades son manifestaciones de estados
patológicos de tipos celulares específicos. Las células de un tipo específico se
encuentran con grandes restricciones para expresar un conjunto limitado de vías
específicas del tipo celular.

Suponiendo que esta regla sea cierta, cualquier enfermedad causante de

envejecimiento prematuro, fuese cual fuese su causa (p. ej., inestabilidad de la
cromatina en la progeria de Hutchinson-Gilford, inestabilidad del ADN en el síndrome
de Werner, degeneración mitocondrial en el síndrome de Wolfram, acortamiento de los
telómeros en la disqueratosis congénita), produciría lesiones celulares con unas vías
celulares dominantes similares. ¿Por qué deberíamos esperar algo así? En esencia, las
células de cualquier tipo (p. ej., neuronas, células de la mucosa gastrointestinal,
glóbulos blancos, etc.) están programadas para expresar un número limitado de vía
fisiológicas (es decir, existe un límite de opciones fisiológicas para cada célula). Si las
células de un mismo tipo se comportan de una forma patológica similar (es decir,
fragilidad aumentada, capacidad respiratoria disminuida, apoptosis aumentada,
división celular descontrolada, etc.), hay un número restringido de vías que puede
causar estos fenotipos específicos de enfermedad. Así pues, habría que esperar que los
fenotipos patológicos frecuentes compartieran vías metabólicas aberrantes comunes.
En el caso del envejecimiento, existen indicios experimentales de la veracidad de
esta regla. Lafferty-Whyte et al. han demostrado que los patrones de expresión génica
y las vías que producen el fenotipo senescente se asemejan en las distintas
enfermedades por envejecimiento, sea cual sea su causa [27].

1 0.3.2 Regla: cuando el fenotipo de una enfermedad se explica íntegramente por la

función de una vía, se puede esperar que cada enfermedad con ese fenotipo muestre
alteraciones de la misma vía.
Breve justificación: si las vías únicas o conjuntos de vías alternativos justificaran

239
un fenotipo equivalente al producido por una sola vía, deberían encontrarse algunos
casos de este fenómeno. No se conoce ningún caso así. Al no haber ninguna instancia
de estas, parece lógico que exista una sola vía que explique todos los casos del
fenotipo clínico.

Si tuviéramos mucha suerte como para saber que un fenotipo surge por la
perturbación de una vía conocida, daría bastante igual contra cuál de las enzimas de
esa vía habría que dirigirse. El fenotipo resultante estaría determinado por la actividad
global de la vía. Hay muchos ejemplos en los que se cumple esta regla. La biología de
los tumores del estroma gastrointestinal (TEGI) constituye un ejemplo. Estos tumores
nacen en las células intersticiales de Cajal situadas en la pared del tubo digestivo. Una
molécula activada de tirosina cinasa impulsa el crecimiento de las células intersticiales
de Cajal y genera la aparición del tumor. Los primeros estudios revelaron que la
mayoría de estos tumores presentaba una de diversas mutaciones de c-KIT, un
activador de la tirosina cinasa sobreexpresado por el tumor. Más aún, se ha detectado
un nuevo fármaco, el mesilato de imatinib, que inhibe la tirosina cinasa. Al inhibir la
tirosina cinasa, el mesilato de imatinib detiene la activación del factor de crecimiento
tirosina cinasa y produce una reducción llamativa en el tamaño de estos tumores. El
tratamiento satisfactorio de los tumores del estroma gastrointestinal mediante el
mesilato de imatinib constituye el primer ejemplo de cómo un fármaco mínimamente
tóxico, dirigido contra una molécula específica, redujo rápidamente el tamaño de un
tumor sólido [28].
Los tumores sin mutación de c-kit constituían, en ese momento, un misterio
persistente; al parecer, no albergaban mutaciones del gen c-KIT. Algunos
investigadores pensaban que todo tumor del estroma gastrointestinal contenía una
mutación de c-kit, pero la técnica impedía detectar todas las mutaciones existentes.
Otros científicos consideraban que podrían existir vías alternativas favorecedoras de
estos tumores, que aguardaban descubrimiento [29]. Se ha comprobado que existe, al
menos, otra mutación de otro gen causante de una minoría de casos de TEGI, si bien
dicho producto génico participa en la misma vía que la proteína c-kit. Las mutaciones
de cualquiera de estas proteínas activan la misma vía tirosina cinasa bloqueada por el
mesilato de imatinib.
Esta segunda proteína es la PDGFR-α (receptor α del factor de crecimiento
plaquetario). Las mutaciones de los genes que codifican la PDGFR-α o la c-kit
producen tipos idénticos de tumores que responden al mismo tratamiento selectivo
[30]. Dado que genes diferentes, que codifican componentes distintos de una
misma vía, tienden a producir la misma enfermedad, no tiene demasiado sentido
desarrollar fármacos dirigidos contra cada producto génico. Un fármaco con
actividad frente a la proteína alterada producida por un gen mutado quizá no
resulte activo frente a todas las formas mutantes y variadas del gen o frente a
otras proteínas de la misma vía. Es mucho más lógico elaborar fármacos que se
dirijan contra las enzimas clave que impulsan la vía en condiciones normales.
Este concepto de desarrollo de fármacos dirigidos selectivamente contra las vías se
expone con más detalle en la sección 13.2.

240
1 0.3.3 Regla: un agente que causa una enfermedad común también producirá varias
enfermedades raras.
Breve justificación: las enfermedades comunes son complejas, por lo que un agente
que produzca una enfermedad común debe surtir efectos biológicos sobre múltiples
vías distintas. Es probable que algunas de estas vías generen fenotipos clínicos raros.

Por ejemplo, existen varias enfermedades comunes producidas por el tabaco. Entre
estas se encuentran el cáncer pulmonar broncógeno, el enfisema y la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (v. término del glosario, Carcinoma broncógeno). De la
misma manera, hay enfermedades raras causadas por el tabaco, a saber: enfermedad de
Buerger, también denominada tromboangitis obliterante, una vasculopatía progresiva
que afecta a las arterias y venas pequeñas y medianas; y el tumor de Warthin, un tumor
benigno de las glándulas salivales [31].
Se sabe que el alcohol produce cirrosis hepática y pancreatitis, enfermedades
comunes ambas (figs. 10.1 y 10.2). El alcohol también produce la enfermedad de
Marchiafava-Bignami, que se caracteriza por la desmielinización del cuerpo calloso.
Otra secuela neurológica del alcoholismo es el síndrome de Wernicke-Korsakoff, que
se caracteriza por alteraciones visuales, ataxia y alteraciones de la memoria debidas a
la atrofia cerebral de los cuerpos mamilares, tálamo, sustancia gris perisilviana, III y
IV ventrículos y cerebelo. El alcoholismo desencadena o agrava diversas
enfermedades metabólicas (p. ej., gota, cálculos biliares) y, al parecer, aumenta la
incidencia de distintos tipos de cáncer (p. ej., cáncer esofágico, hepatocarcinoma,
cáncer bucal).

241
 FIGURA 10.1 Muestra macroscópica de hígado afectado por la cirrosis.
Los nódulos redondos han reemplazado el parénquima liso normal y entre los nódulos se
insertan bandas de tejido fibroso. (Fuente: MacCallum WG. A Textbook of Pathology [32].)

242
FIGURA 10.2 Corte transversal de una pieza macroscópica de hígado afectado por
cirrosis.
En esta muestra todos los nódulos son pequeños, pero el tamaño es variable (es decir, cada
nódulo posee un tamaño ligeramente diferente del vecino). El tejido fibroso rellena los
espacios entre los nódulos, y la cápsula que recubre el hígado está engrosada. (Fuente:
MacCallum WG. A Textbook of Pathology [32].)

243
10.4. Disección de las vías utilizadas por las
enfermedades raras
«La historia intelectual es una carrera de relevos y no de 100 metros lisos.»
Susan Jacoby

Cuando aprendemos que una determinada enfermedad hereditaria se debe a un defecto

específico de un gen, deseamos creer que el fenotipo de la enfermedad obedece
directamente a ese defecto génico. Esto casi nunca ocurre así, ni siquiera en las
enfermedades monogénicas más sencillas, en las que un solo gen codifica una proteína
funcional. En general, las proteínas funcionales son meros engranajes de un complejo
sistema que, al final, da un resultado celular; por ejemplo, la coagulación de la sangre,
la respiración, la síntesis de colágeno, la replicación fidedigna del ADN y así
sucesivamente. Como en prácticamente toda función celular intervienen muchas
proteínas distintas, una enfermedad con un fenotipo clínico similar puede ser
producida por defectos de cualquiera de los factores que participan en la vía.

1 0.4.1 Regla: las vías fisiológicas complejas, propias de la especie humana (p. ej.,
vías de la coagulación, vías de la inmunidad, vías neurales y vías metabólicas), solo
se pueden comprender estudiando las enfermedades raras que afectan a sus etapas.
Breve justificación: los investigadores han obtenido mucho éxito en la recogida de
casos de deficiencias raras y en la composición posterior de una vía compleja
plausible y verificable.

Una propiedad esencial de muchos trastornos hereditarios de las vías reside en la

capacidad de combinar estudios para completar las carencias de genes aislados. Así,
supongamos que existen varias etapas en la coagulación de la sangre y que usted tiene
acceso a dos voluntarios, cada uno con una deficiencia de la coagulación. Si pudiera
mezclar su sangre y añadir un coagulante, descubriría que la muestra mezclada de la
sangre se coagula como la sangre normal. Cada muestra de sangre aportó la proteína
coagulante que faltaba a la otra y el resultado final es la coagulación de esa sangre. Se
dice que las dos muestras de sangre son complementarias. Con experimentos más
técnicos se pueden detectar los factores complementarios que preceden a los demás en
la cascada de la coagulación. Como investigador desearía tener acceso a muestras de
sangre de todos los múltiples trastornos hereditarios diferentes de la coagulación para
así componer finalmente la vía completa de la coagulación en su secuencia correcta.
Este cuadro representa el boceto de un método consagrado por el tiempo para
desentrañar las vías funcionales de las enfermedades genéticas. Casi todo lo que
sabemos sobre las vías celulares complejas proviene de la observación cuidadosa de
enfermedades genéticamente heterogéneas con fenotipos clínicos homogéneos.
He aquí una muestra de categorías de enfermedades genéticas y vías celulares
normales que se desenmascararon con este modelo:

244
• Inmunodeficiencias → mecanismos inmunitarios normales.
• Colagenopatías → síntesis de colágeno (v. término del glosario, Colagenopatía).
• Sarcoglucanopatías → síntesis del complejo sarcoglucano [33].
• Hemofilias → cascada de la coagulación sanguínea.
• Trastornos hereditarios de la conducción → sistema de conducción cardíaca (v.
sección 6.2).
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa → vía de la pentosa fosfato (v.
sección 11.4).
• Trastornos congénitos de la glucosilación → modificaciones postraduccionales de las
proteínas (v. término del glosario, Trastornos congénitos de la glucosilación).
• Deficiencias de la adherencia leucocitaria → vía hematopoyética de las integrinas.
La activación de las integrinas permite que las células circulantes de la sangre
modulen su afinidad por los ligandos endoteliales, promoviendo la extravasación de
las células de la respuesta inmunitaria hacia los focos de infección [34].
• Mitocondriopatías → respiración celular (v. término del glosario, Mitocondriopatía).
• Errores congénitos del metabolismo → vías de metabolismo celular.
• Dislipidemias → metabolismo lipídico.
• Trastornos de la biogénesis del peroxisoma → ensamblado y función de los
peroxisomas (v. término del glosario, Trastorno del peroxisoma) [35].
• Trastornos hereditarios de la reparación del ADN → mecanismo de reparación del
ADN.
• Trastornos hereditarios de enfermedades con fenocopias → mecanismos tóxicos de
enfermedad (v. sección 9.5).
• Trastornos del transporte vesicular → mecanismos para el transporte de proteínas
hasta su ubicación funcional.
Después de que el ARNm traduce una molécula de proteína, esta sufre
modificaciones postraduccionales y es llevada hasta el lugar celular adecuado. Estos
pasos postraduccionales suelen dividirse en trastornos de la modificación
postraduccional (p. ej., trastornos congénitos de la glucosilación) y trastornos del
transporte de las proteínas. Por su trabajo sobre los mecanismos del transporte de
proteínas, el premio Nobel de Fisiología y Medicina de 2013 fue otorgado a James E.
Rothman, Randy W. Schekman y Thomas C. Sudhof. La mayoría de los avances en
ese campo se basaron en los estudios de los trastornos hereditarios del transporte del
ser humano (v. término del glosario, Trastorno del tráfico vesicular) [36].
Conforme vayamos creando nuevas y poderosas técnicas de secuenciación,
aprenderemos cada vez más sobre las alteraciones genéticas que influyen en las
enfermedades raras y comunes. Si pudiéramos ligar los defectos génicos con las
alteraciones de la vía, estaríamos listos para tratar grupos de enfermedades con un
único compuesto dirigido contra la vía compartida. Este tema se abordará con más
detalle en la sección 13.3.

245
10.5. Lesiones precursoras y progresión de la
enfermedad
«Y lo que los médicos dicen sobre la enfermedad también es aplicable aquí: al
comienzo, toda enfermedad es fácil de curar pero difícil de diagnosticar, si bien,
según avanza el tiempo, si no se trata o reconoce esa misma enfermedad desde el
principio, se torna fácil de diagnosticar y difícil de curar.»
Niccolo Machiavelli

Las lesiones precancerosas se trataron en la sección 8.4. De la misma manera que los
cánceres están precedidos por lesiones precancerosas, toda enfermedad con una
patogenia compleja, incluyendo todas las enfermedades comunes y la mayoría de las
raras, tendrá una lesión precursora que se puede detectar con pruebas morfológicas,
bioquímicas o funcionales. Aun en los casos en los que no se haya definido ni
investigado ninguna lesión precursora, inferimos la existencia de dicha lesión a partir
de nuestra concepción patogénica. La patogenia es la serie de episodios celulares que
preceden a la aparición de una enfermedad; así pues, debe ocurrir un grupo de
episodios que determinan un mismo estado, estado que precede al fenotipo clínico de
la enfermedad florida. Más aún, podemos inferir un conjunto de reglas, que rigen para
estas lesiones precursoras de las enfermedades comunes.

10.5.1 Regla: existen precursores monogénicos de las enfermedades comunes.

Breve justificación: cada enfermedad comienza por un único error.

Podemos suponer que el origen de estas lesiones precursoras monogénicas serían

variantes génicas que no causan, por ellas mismas, enfermedad. Estas variantes
génicas pertenecerían a alguno de los múltiples polimorfismos génicos hallados en
cualquier población humana.

1 0.5.2 Regla: las lesiones precursoras son más frecuentes que las enfermedades
comunes que producen.
Breve justificación: las lesiones precursoras dependen de episodios y procesos
adicionales que impulsan la patogenia. Si estos episodios y procesos adicionales dejan
de ocurrir, la lesión precursora no avanza. Como cada enfermedad totalmente
desarrollada posee una lesión precursora, pero no toda lesión precursora genera una
enfermedad, hemos de inferir que ha de haber más lesiones precursoras que
enfermedades desarrolladas.

Casi todo lo que sabemos hoy sobre la carga genética asociada a las enfermedades
comunes deriva de los genes que confieren vulnerabilidad; genes que no causan
enfermedad pero que hacen que la persona sea más sensible a un determinado agente

246
patógeno del entorno. Obviamente, si no ocurre la exposición al agente patógeno, la
enfermedad no aparecerá.

10.5.3 Regla: las lesiones precursoras monogénicas son más fáciles de tratar que las
enfermedades comunes con expresión florida.
Breve justificación: la causa del fenotipo expresado por una lesión monogénica
precursora es un gen, y ese gen solo puede influir en una vía. Si se logra restablecer el
nivel de actividad normal de esa vía causal, la lesión precursora puede experimentar
regresión o dejar de progresar hacia el fenotipo de la enfermedad florida.

10.5.4 Regla: más de un tipo de enfermedad puede tener la misma lesión precursora.
Breve justificación: existe un número limitado de vías patogénicas en las células, y
estas vías tienden a converger en un número aún más reducido de vías durante la
patogenia. Por eso, parece probable que existan algunas lesiones precursoras comunes
a más de una enfermedad.

Aquí podemos considerar las enfermedades con fenocopias. En prácticamente todos

los casos, un agente altera una vía metabólica que converge con vías usadas por una
enfermedad genética y produce, al final, un fenotipo clínico equivalente. Cada
fenotipo ambiental debe presentar, como mínimo, una lesión precursora común a su
homólogo genético. Esta misma línea de razonamiento se aplicaría a las enfermedades
genéticas con heterogeneidad de locus y a las enfermedades comunes con distintas
causas etiológicas (p. ej., cirrosis causada por alcohol y cirrosis causada por la
hemocromatosis).

10.5.5 Regla: a medida que conozcamos mejor la patogenia de las enfermedades,

dirigiremos nuevos tratamientos contra las lesiones precursoras más sensibles y no
solo contra la enfermedad florida.
Breve justificación: si se erradica con éxito una lesión precursora, se eliminan todas
las enfermedades generadas a partir del precursor común.

247
Bibliografía
1. Khavari DA, Sen GL, Rinn JL. DNA methylation and epigenetic control of
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250
C A P Í T U L O 11

251
Cómo entender las diferencias
fundamentales entre las enfermedades
raras y las comunes

252
11.1. Revisión de lo fundamental a la luz de lo
ocasional
«En realidad, las enfermedades que siguen un patrón mendeliano simple de
herencia tienden a ser raras y, por su parte, las enfermedades complejas surgen
por la contribución de numerosos factores genéticos y ambientales.»
Johanna Craig [1]

Ya en el capítulo 3 comentábamos las «seis observaciones que diferencian las

enfermedades comunes de las raras». Con todo lo que hemos aprendido en los
capítulos posteriores, repasaremos estas mismas observaciones y arrojaremos alguna
luz adicional.

11.1.1. Las enfermedades comunes suelen darse entre los

adultos, y las raras, entre los niños
Las enfermedades raras son, a menudo, enfermedades monogénicas hereditarias. Por
este motivo, cada célula del cuerpo contiene el gen causal; y ese gen tiene la
oportunidad de ejercer sus efectos a lo largo del período de desarrollo embrionario y
durante la infancia. De aquí que las enfermedades raras tiendan a aparecer en la
infancia. Las enfermedades comunes obedecen a varios factores que se acumulan a lo
largo de la vida, razón por la cual tienden a darse entre los adultos. En general, la
incidencia de las enfermedades comunes aumenta de manera incesante con la edad
(fig. 11.1).

11.1.1 Regla: cuando se representa una gráfica de la frecuencia de aparición de una

enfermedad rara frente a la edad de las personas que la sufren, suele apreciarse un
claro pico.
Breve justificación: las enfermedades raras obedecen, a menudo, a una sola
mutación que pasa a la línea germinal en el momento de la concepción. El proceso
por el que la mutación del gen desemboca en una enfermedad clínica precisa, en
principio, la misma duración en la mayoría de las ocasiones y genera un único pico
suave cuando se representan las frecuencias de esa enfermedad frente a la edad de
aparición.

253
 FIGURA 11.1 Gráfico de la incidencia del cáncer de riñón y de pelvis renal según la
edad de aparición de la enfermedad.
La incidencia del cáncer de riñón y de la pelvis renal aumenta de forma constante con el
paso del tiempo y tiende a generar un único pico. Esta gráfica se generó en el sitio de
consulta Surveillance, Epidemiology and End Results «Fast Stats» del National Institute.
Los ajustes para efectuar la consulta fueron: incidencia según SEER; tasas etarias
específicas, 1992-2010, todas las razas, ambos sexos, todas las edades, riñón y pelvis renal.
(Se puede consultar en http://seer.cancer.gov/faststats/selections.php?series=cancer; consultado el 29 de
noviembre de 2013.)

Existen excepciones a esta regla del «pico único». Algunas enfermedades poseen
una distribución bimodal (es decir, dos picos). Pueden aparecer distribuciones con más
de dos picos, pero los picos de las gráficas polimodales se superponen y, en general,
no se pueden separar con certeza. La capacidad para separar los picos polimodales
podría mejorarse algo si hubiera más afición por la recogida de información de un
elevado número de personas y verificáramos los datos cuantitativos pormenorizados
(es decir, edad de aparición de la enfermedad, mutaciones génicas presentes en las
lesiones, perfiles de expresión génica).

1 1.1.2 Regla: la bimodalidad, cuando aparece, se observa más entre las enfermedades
raras que entre las comunes.
Breve justificación: como la enfermedad común tiene una frecuencia grande, los
segundos picos (es decir, subpoblaciones que presentan un pico separado con el paso
del tiempo) se ven posiblemente enmascarados por el elevado número de frecuencias
del pico mayor. Dado que el número total de personas con una enfermedad rara es

254
pequeño, es muy probable que una subpoblación relativamente reducida, con una
edad específica y propia de aparición de la enfermedad, genere un segundo pico
visible, si se representan los datos en una gráfica.

Por ejemplo, la enfermedad de Hodgkin, un tumor raro, posee dos picos de

aparición (fig. 11.2).

FIGURA 11.2 Gráfico de la incidencia de la enfermedad de Hodgkin según la edad de

aparición de la enfermedad.
En la gráfica aparecen dos picos. El primero ocurre al empezar la tercera década de la vida.
Después del primer pico, se observa un valle, hacia mediados de la cuarentena, y a partir de
ese momento la incidencia aumenta sin cesar con la edad para crear un segundo pico. Esta
gráfica se generó en el sitio de consulta Suveillance, Epidemiology and End Results «Fast
Stats» del National Cancer Institute. Los ajustes para efectuar la consulta fueron: incidencia
según SEER; tasas etarias específicas, 1992-2010, todas las razas, ambos sexos, todas las
edades, enfermedad de Hodgkin. (Se puede consultar en http://seer.cancer.gov/faststats/selections.php?
series=cancer; consultado el 29 de noviembre de 2013.)

¿Qué significa que una enfermedad rara rompa la regla del «pico único» y presente
una distribución etaria bimodal? He aquí algunas posibilidades:
1. Dos enfermedades diferentes, probablemente con fenotipos superpuestos, en dos
grupos con un pico etario diferente a las que se asigna, por error, el mismo nombre.
2. Una misma población expuesta a dos agentes ambientales causantes de enfermedad,
en la que uno de ellos tardara más en actuar que el otro.

255
3. Una subpoblación expuesta a una concentración diferente de un agente causante de
la enfermedad, o a una edad diferente, debido a que la enfermedad ocurre a una edad
media diferente para esa subpoblación.
4. Dos causas genéticas de una misma enfermedad con latencias diferentes (es decir,
tiempo que tarda la enfermedad en aparecer).
5. Dos subpoblaciones con modificadores diferentes de la enfermedad (es decir,
conjuntos de genes que alteran la patogenia de la enfermedad).
6. Datos equivocados e insuficientes. La bimodalidad podría ser una distorsión debido
a que los datos inadecuados no siguen la distribución natural (unimodal).
7. Conclusiones falsas basadas en datos fidedignos. El segundo pico podría obedecer a
datos válidos pero «ruidosos». Los científicos no deberían presuponer que las
conclusiones estadísticas basadas en un único conjunto de datos son correctas. Todas
las conclusiones precisan una revisión continuada a la luz de los nuevos datos.
8. Combinaciones de los ejemplos 1 a 7 anteriores.
En ocasiones, se llega a conocer el mecanismo biológico que da cuenta de la
distribución etaria bimodal. Así, el sarcoma de Kaposi, producido por el virus del
herpes humano 8, posee dos picos de frecuencia. El primero, entre personas jóvenes,
afecta a sujetos con sarcoma de Kaposi relacionado con el sida. El segundo, entre
hombres ancianos, es una enfermedad que se conocía antes de la epidemia del sida (es
decir, antes de la década de 1980) y suele denominarse sarcoma de Kaposi «clásico».
El sarcoma de Kaposi clásico crece lentamente, nace en la piel, casi siempre del
miembro inferior, y no metastatiza. Tiende a afectar a personas de ascendencia
mediterránea.
En cuanto uno empieza a pensar en las enfermedades en términos de
multimodalidad, el salto hacia la concepción de las enfermedades comunes y
complejas como entidades compuestas por pequeños conjuntos de enfermedades
separadas que comparten un fenotipo clínico resulta pequeño.

11.1.3 Regla: una enfermedad que se pueda separar en subgrupos biológicos, basados
en un riesgo cuantificable, como la edad, se puede interpretar como un conglomerado
de enfermedades diferentes, cada una con una tasa de aparición menor que la de la
enfermedad original.
Breve justificación: por definición, una enfermedad es un estado patológico que se
diferencia biológicamente de otros estados patológicos.

En un artículo provocativo publicado en una revista y titulado «The many “small

COPDs”, COPD should be an orphan disease», Stephen Rennard señalaba que muchas
enfermedades crónicas constituyen, en verdad, grupos heterogéneos de enfermedades
que solo ahora empezamos a distinguir [2] (v. término del glosario, EPOC; fig. 11.3).
En cuanto iniciamos el proceso de separar enfermedades en subgrupos relacionados,
pero distinguibles, de enfermedad, nos damos cuenta de que las enfermedades
comunes podrían representar conglomerados de enfermedades menos comunes. Así, la
mutación del gen BRCA2 explica algunos casos de cáncer de mama, pero el
porcentaje es bajo. De hecho, todos los genes conocidos que confieren riesgo de
cáncer de mama justifican, en su conjunto, menos del 10% de la incidencia del cáncer

256
de mama. El 90% restante se calificaría hoy como tumores esporádicos.

FIGURA 11.3 Enfisema centrolobulillar, un tipo de EPOC (enfermedad pulmonar

obstructiva crónica).
La superficie cortada del pulmón presenta numerosas cavidades pequeñas que están
rodeadas, a su vez, de depósitos negros de carbono. Se trata de las vías respiratorias distales,
que muestran una extensa destrucción cavitaria. (Fuente: U. S. Centers for Disease Control and
Prevention e introducido en el dominio público como trabajo del Gobierno estadounidense.)

Curiosamente, ese mismo gen BRCA2, que justifica un subgrupo de casos de cáncer
de mama, también da cuenta de un subconjunto minúsculo de una enfermedad rara: la
anemia de Fanconi. La mayoría de los casos de anemia de Fanconi obedecen a
mutaciones de genes que cifran componentes del complejo de la proteína de la anemia
de Fanconi que, junto con BRCA2, ayuda a coordinar la reparación del ADN [3]. Un
pequeño porcentaje de casos de anemia de Fanconi se debe a mutaciones homocigotas
del gen BRCA2.

1 1.1.4 Regla: las mutaciones de un solo gen pueden justificar pequeños subgrupos de
enfermedades comunes, pero no dan cuenta de subgrupos amplios de enfermedades
comunes.
Breve justificación: todas las mutaciones de las enfermedades monogénicas son
raras. Si no fuera así, debería esperarse una herencia mendeliana, característica de las
enfermedades monogénicas, entre las enfermedades comunes, y no es el caso.

Aunque una enfermedad rara oculta tras una enfermedad común justifique solo un
pequeño porcentaje del número total de casos de una enfermedad, la causa genética del
subgrupo de enfermedades raras podría ser mucho más fácil de descubrir que la de los
casos denominados esporádicos [4]. Si un gen mutado explica completamente un
subgrupo de casos de una enfermedad, su asociación estadística con dicha enfermedad
se puede demostrar mediante un número relativamente bajo de casos [4].

257
1 1.1.5 Regla: las enfermedades raras son subgrupos de enfermedades comunes que
suelen darse en una población más joven, en comparación con el conjunto más amplio
de sujetos que padece la denominada enfermedad esporádica.
Breve justificación: las enfermedades raras son, de modo característico,
enfermedades monogénicas de la línea germinal que afectan a personas jóvenes.

Como se expuso en la sección 8.3, el reordenamiento del gen NUT produce un

subgrupo raro de cánceres de pulmón. Como sucede en muchas otras enfermedades
raras con una causa monogénica de la línea germinal, estos cánceres tienden a darse en
un grupo etario mucho más joven que los cánceres producidos por un factor ambiental
(es decir, tabaquismo en este caso) [5]. Esta misma observación rige para el carcinoma
de mama secretor, antiguamente conocido como carcinoma juvenil de la mama, que
ocurre en un grupo etario más joven que el carcinoma ductal clásico de la mama y que
se caracteriza por un gen de fusión específico [6]. De forma análoga, el síndrome
mielodisplásico, un estado preleucémico de predominio senil, se da entre niños que
heredan una predisposición a perder el cromosoma 7 en sus células hematopoyéticas
somáticas [7,8].

11.1.6 Regla: es más fácil descubrir un tratamiento eficaz para el grupo joven cuando
una enfermedad bimodal se da en dos grupos etarios: jóvenes y viejos.
Breve justificación: el grupo más joven suele tener una causa monogénica u
oligogénica de la enfermedad, lo que se traduce, a menudo, en una curación selectiva
(v. término del glosario, Herencia oligogénica). El grupo de mayor edad suele
presentar la enfermedad tras la acumulación de varias alteraciones epigenéticas,
genéticas y ambientales, lo que dificulta el descubrimiento de un tratamiento eficaz.

Como se expuso en la sección 8.1, cada tipo de cáncer que puede curarse en un
estadio avanzado (es decir, con metástasis múltiples y dispersas) es un cáncer de la
infancia. Todos los cánceres que ocurren, de forma característica, en las fases finales
de la vida son incurables cuando han progresado hasta un estadio avanzado.

11.1.2. Las enfermedades raras suelen seguir un patrón

de herencia mendeliana. Las enfermedades comunes
pueden aglomerarse en familias pero, con muy pocas
excepciones, no siguen una herencia mendeliana

11.1.7 Regla: las enfermedades poligénicas poseen siempre un patrón de herencia no

mendeliana.
Breve justificación: cada variante génica de una enfermedad poligénica se hereda
de forma independiente. Por eso, el conjunto de genes que conforma, en su totalidad,
la causa poligénica de la enfermedad no se hallaba presente como conjunto completo
en ninguno de los progenitores. Así pues, no se puede asignar la herencia a ningún

258
progenitor y el patrón hereditario no es mendeliano.

En 1919, el estadístico R. A. Fisher describió cómo las variantes poligénicas,

heredadas cada una de ellas con un patrón mendeliano, pueden justificar un rasgo,
como la altura, que se hereda con un patrón no mendeliano [9-11]. Existen, al menos,
180 variantes génicas asociadas con las variaciones normales de la altura. Estas 180
variantes podrían representar tan solo una fracción del número total de variantes
génicas que influyen en la altura de las personas, porque dan cuenta solo del 10% de la
dispersión [12]. La lucidez preclara de Fisher auguró el descubrimiento del código
genético con 40 años de antelación.
Se conoce menos información sobre los rasgos no cuantitativos, aquellos que se
pueden tener o no. Al parecer, existe constancia de un caso documentado de un rasgo
no cuantitativo monogénico. Ciertos caballos están dotados de forma natural para una
marcha especializada que se conoce como tolt. Esta marcha resulta habitual para una
raza de caballos islandeses y rara para todas las demás. La mayoría de los caballos, por
mucho que lo intenten, no pueden realizar la marcha tolt. Hace poco se ha comprobado
que esta marcha tolt proviene de una sola mutación génica [13].
En la sección 3.6 describimos una situación imaginaria en la que una enfermedad
rara se convirtiera en común y luego de nuevo en rara. Refrescaremos la memoria; el
ejemplo empieza con un patógeno nuevo (p. ej., virus, bacteria) que emerge como
epidemia grave y mata a casi todos los seres humanos de la Tierra (es decir, una
enfermedad rara se torna común). Los escasos supervivientes poseen genes protectores
y, a partir de ellos, el planeta es repoblado por nuevas generaciones de seres humanos
resistentes a ese patógeno. Con el paso del tiempo nacen personas que carecen de esa
resistencia al patógeno, que sigue presente en el entorno, y dichas personas enferman y
mueren (es decir, la enfermedad común en ese momento es ahora una enfermedad
rara).
Hemos llegado a un punto en el que podemos repasar esta situación imaginaria y
establecer inferencias razonables sobre el mecanismo de herencia de la enfermedad
durante el avance de la epidemia. Cuando la raza humana afrontó ese virus, que se
propagaba matando a casi todos los seres humanos, la enfermedad estaba producida
por un patógeno ambiental. En ese estadio no había variantes genéticas, porque
prácticamente todas las personas morían, fuera cual fuera su dotación genética.
Cuando comenzaron a aparecer sobre la Tierra algunos supervivientes raros,
engendraron una descendencia resistente al virus; podemos inferir que la resistencia
provino de genes variantes preexistentes dentro de la población superviviente. Los
supervivientes provenían de la población general inicialmente expuesta. No había
ninguna oportunidad de que las nuevas mutaciones génicas surtieran ningún efecto.
Generaciones más tarde, al restablecerse parcialmente la población humana, surgieron
personas raras que, de nuevo, eran sensibles al virus. Es posible que estas personas
hubieran nacido con una mutación monogénica de novo que las hiciera vulnerables
frente al virus. Otra posibilidad es la adquisición, a través de una reproducción
selectiva e inadvertida, de genes de susceptibilidad extintos, que no se habían
erradicado por completo del depósito de genes resistentes de la población.
Las mutaciones de novo de la línea germinal (de novo es el término en latín para
«nuevas») son mutaciones nuevas causantes de enfermedad que se encuentran en la

259
línea germinal de los organismos (es decir, se pasan a cada célula somática del
organismo) y no se hallaban presentes en la línea germinal de ningún progenitor. La
mutación de novo puede dar una mutación nueva de una célula germinal diferenciada
de cualquier progenitor (es decir, no estaba presente en ninguna célula del progenitor,
pero aparece como mutación en la célula germinal parental específica que aportó a la
descendencia) o bien una nueva mutación del cigoto (es decir, óvulo fecundado por el
espermatozoide) antes de su fraccionamiento en las células embrionarias (v. término
del glosario, Mutación de novo de la línea germinal).

1 1.1.8 Regla: la mayoría de las mutaciones que se heredan de forma dominante y

producen una muerte temprana obedecen a mutaciones de novo.
Breve justificación: las mutaciones no letales, que se producen en las células de la
línea germinal, pueden introducirse en el depósito de la población si la descendencia
se reproduce con éxito [14]. Esto no sucede con las mutaciones letales. Si una
mutación produce la muerte durante el desarrollo (vida intrauterina) o en la primera
etapa de la vida, antes de la maduración sexual, no hay manera de que dicha mutación
pueda surgir a través de herencia de la generación anterior. La mutación en la persona
afectada forzosamente surge de novo.

11.1.9 Regla: las enfermedades genéticas causadas por mutaciones de novo tienden a
producir graves consecuencias clínicas.
Breve justificación: hay dos motivos. El primero es que las mutaciones de novo
jamás han pasado por el proceso de selección natural, por el que desaparecen las
mutaciones letales heredadas de la población general. El segundo es que las
mutaciones de novo que producen enfermedad suelen deberse a genes dominantes,
porque la probabilidad de heredar mutaciones de novo bialélicas es mínima. Los
genes dominantes que producen enfermedad tienden a afectar a proteínas
estructurales, ya que las proteínas no estructurales (p. ej., enzimáticas) son más fáciles
de compensar por el alelo normal. Los genes estructurales mutados pueden causar
estragos entre los bloques de construcción de los tejidos. Por eso, las mutaciones de
novo causantes de enfermedad suelen producir graves daños.

Las mutaciones de novo de la línea germinal que causan enfermedad afectan a

personas sin antecedentes familiares de esa enfermedad. Algunas enfermedades
genéticas aparecen con un patrón mendeliano hereditario y como enfermedad de novo.
Así, la enfermedad de Von Hippel-Lindau se caracteriza por la predisposición a la
formación de raros hemangiomas en el sistema nervioso central, carcinoma renal de
células pequeñas y otros cánceres raros. Se debe a una mutación de la línea germinal
del gen supresor de tumores VHL. Cerca del 20% de los casos de la enfermedad de
Von Hippel-Lindau no presentan antecedentes familiares de la enfermedad y se cree
que son casos de novo.
Cuando se crea la lista de enfermedades genéticas, en las que las mutaciones de
novo dan cuenta de un porcentaje significativo de casos, nos encontramos con
trastornos aparentemente graves. Estos son solo unos ejemplos: síndrome de progeria
de Hutchinson-Gilford, distonía y parkinsonismo de inicio rápido, síndrome

260
cardiofaciocutáneo, sobrecrecimiento segmentario asociado a PIK3CA, neoplasia
endocrina múltiple de tipo 1, distrofia muscular congénita asociada a lamina A/C y
síndrome de Phelan-McDermid (v. término del glosario, Mutación de novo de la línea
germinal, para algunos ejemplos más).

11.1.10 Regla: las enfermedades monogénicas raras potencialmente mortales jamás se

vuelven comunes.
Breve justificación: si una enfermedad monogénica letal se convirtiera en común,
entonces la presión evolutiva tendería a eliminar el gen de la población con el paso
del tiempo. Durante este proceso, esperaríamos que la enfermedad se fuera haciendo
cada vez menos frecuente, es decir, cada vez más rara.

En este momento, todas las enfermedades comunes que producen una elevada
morbilidad o mortalidad son poligénicas. No obstante, hay algunos trastornos comunes
con una morbilidad y mortalidad baja de carácter monogénico. Se conocen dos
excepciones de enfermedades sin consecuencias patológicas en las condiciones
habituales de vida. El daño aparece cuando lo desencadena un factor ambiental.
Considérese la historia peculiar de la intolerancia a la lactosa. Los lactantes están
providencialmente dotados de un gen de lactasa activa que digiere la lactosa de la
leche materna. En el momento en que se desteta al bebé, ese gen de lactasa se inactiva.
Hasta hace unos 10.000 años, la intolerancia a la lactosa era un trastorno
constitucional de los adultos humanos. En aquel momento, el conjunto de genes
humanos recibió el ingreso de una nueva mutación del gen MCM6. El gen mutado
seguía cifrando la lactasa y se hallaba permanentemente «activo», incluso después del
destete. Al parecer, el gen MCM6 mutado confería una ventaja para la supervivencia,
posiblemente relacionada con la nueva capacidad para producir queso y otros
productos lácteos consumidos por los adultos. Hoy, la mayoría de los humanos adultos
carecen de esta nueva variante génica y presentan cierta dificultad para digerir la
lactosa de los alimentos [15].
La carencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se caracteriza por hemólisis
(destrucción de los glóbulos rojos) y es desencadenada por algunos medicamentos y
sustancias químicas. El fabismo, un trastorno estrechamente relacionado, se
caracteriza por hemólisis desencadenada por la ingestión de habas. En conjunto, estos
trastornos afectan a casi 500.000 personas que, en su mayoría, jamás han sufrido
ningún síntoma clínico. Como norma, los trastornos genéticos comunes son
relativamente benignos.

11.1.3. Las enfermedades raras ocurren, a menudo,

como síndromes que afectan a varios órganos o sistemas
fisiológicos, en general de forma sorprendente; la
mayoría de las enfermedades comunes no son
sindrómicas (es decir, afectan a un solo órgano o

261
sistema)
Una mutación de la línea germinal se transmite a cada célula del organismo y surte sus
efectos durante el desarrollo fetal y a lo largo de la vida. Las enfermedades heredadas
tienen todas las posibilidades de alterar varios tejidos y sistemas celulares en su
desarrollo, ocasionando síndromes multiorgánicos. Contrariamente a las enfermedades
monogénicas, las enfermedades poligénicas y multifactoriales se pueden concebir
como una colección de requisitos condicionales; cada condición impone una o más
restricciones para su expresión celular. Así, si una enfermedad poligénica exige la
intervención de un agente ambiental para que aparezca la enfermedad, sería poco
probable que ese agente afectara por igual a todos los tipos de células. La exposición
al agente podría limitarse a un subgrupo de tipos celulares del organismo,
probablemente en un tiempo concreto de la exposición (p. ej., vida intrauterina). Es un
milagro que algunas personas jamás enfermen, a pesar de las múltiples condiciones
genéticas y ambientales que se aplican a las enfermedades comunes poligénicas, pero
las hay.
Además de comparar los síndromes raros con los estados no sindrómicos comunes,
se pueden comparar también los síndromes raros frente a estados no sindrómicos
raros. A modo de ejemplo, la hendidura labial puede formar parte de un síndrome o
constituir una anomalía congénita aislada. El síndrome de Van der Woude está causado
por una de varias mutaciones del gen IRF6 y se caracteriza por la hendidura labial o
palatina o labiopalatina, un labio inferior hundido e hipodoncia (es decir, número
reducido de dientes). La hendidura labial aislada y la hendidura palatina aislada son
trastornos poligénicos y mucho más frecuentes en la población general que el
síndrome de Van der Woude.
Es un hecho que algunos casos de hendidura labial aislada y hendidura palatina
aislada e incluso hipodoncia aislada se deben, en ocasiones, a mutaciones de IRF6 [1].
Se trata de otro ejemplo en el que una enfermedad poligénica contiene un alelo del
mismo gen que produce una enfermedad monogénica con un fenotipo relacionado. En
las formas poligénicas de estas anomalías, se cree que el gen IRF6 contribuye al 12%
de la variación genética que determina la hendidura labial o palatina en las
poblaciones portadoras de polimorfismos del IRF6 [16-18].
La diferencia entre el retinoblastoma hereditario y el esporádico se sustenta en la
hipótesis de múltiples episodios propuesta por Knudson et al. en 1971 [19,20]. Como
se expuso en la sección 8.3, cuando el retinoblastoma aparece en la primera infancia, y
en ambos ojos, se cree que la enfermedad es hereditaria y que todos los episodios
mutacionales que generan la aparición del retinoblastoma se transmiten por la línea
germinal. Las células diana de las dos retinas heredan el complemento íntegro de las
mutaciones causantes del retinoblastoma y, por eso, aparecen tumores bilaterales en las
primeras etapas de la vida. Los casos esporádicos de retinoblastoma se dan en los
adultos y, en esta ocasión, la adquisición del conjunto de mutaciones que determina la
aparición del retinoblastoma ocurre como episodios mutacionales de células
somáticas. Los tumores esporádicos, cuando surgen, son muy raros y exigen más de un
episodio mutacional de las células somáticas; se dan de forma unilateral en un ojo.
La enfermedad de Hirschsprung es un trastorno congénito raro caracterizado por la
ausencia de los ganglios entéricos, que impide el peristaltismo normal en los

262
segmentos intestinales afectados (habitualmente, el colon distal) y ocasiona
obstrucción intestinal. La enfermedad de Hirschsprung es poligénica y, como todas las
enfermedades poligénicas, produce un trastorno no sindrómico confinado a un órgano.
Sin embargo, la enfermedad de Hirschsprung supone una excepción notable a dos
reglas generales: 1) las enfermedades monogénicas son raras, y 2) las enfermedades
poligénicas ocurren en los adultos. Merece la pena señalar que, si bien la enfermedad
de Hirschsprung se califica como enfermedad rara, es una de las enfermedades raras
más comunes. En Japón, donde la incidencia es de las más elevadas, solo ocurre una
vez por cada 5.000 partos [21].
Entre los diversos genes que participan en la enfermedad de Hirschsprung, la
mutación del gen RET es habitual [22]. La enfermedad de Hirschsprung puede ser
familiar o no familiar (es decir, esporádica). Además, el fenotipo de la enfermedad de
Hirschsprung (es decir, ausencia de ganglios entéricos) es un componente de algunos
síndromes monogénicos raros (es decir, síndrome de Shah-Waardenburg, síndrome de
Mowat-Wilson, síndrome de hipoventilación central congénita y síndrome de
Goldberg-Shprintzen), causados todos ellos por un gen patógeno distinto de RET. Se
ha propuesto que, en estos síndromes, la adición del componente de la enfermedad de
Hirschsprung ocurre por un polimorfismo de RET o por algún otro gen modificador
que influye en el desarrollo de los ganglios intestinales [23,24].

11.1.4. Los factores ambientales desempeñan una misión

fundamental en la causa de las enfermedades comunes y
menos en la de las enfermedades raras
La historia de la humanidad y del reino animal está repleta de ejemplos de elementos
ambientales que aniquilan un número gigantesco de animales y especies enteras. La
peste bubónica mató, según las estimaciones, a 200 millones de personas a lo largo de
la historia. Por supuesto, muchas de las causas ambientales de muerte se pueden
atribuir directamente al libre albedrío del ser humano. Según los Centers for Disease
Control and Prevention de EE. UU., el tabaquismo destruye cada año 5,4 millones de
vidas en todo el mundo [25]. Si consideramos que esta frecuencia se remonta a hace
50 años (es decir, a 1963), está claro que el tabaquismo ha destruido 270 millones de
vidas en el último medio siglo. Como se expuso en la sección 3.6, la liberación
intencionada del virus de mixoma mató a 3.000 millones de conejos australianos en
menos de un decenio y redujo la población de conejos al 95%.
Los factores ambientales pueden producir también enfermedades raras. Existen
centenares de enfermedades infecciosas raras causadas por organismos patógenos que
acechan desde el ambiente o desde el interior de nuestros organismos (v. capítulo 7).
Muchos agentes ambientales producen estados tóxicos que simulan enfermedades
raras (v. sección 9.5). Sin embargo, la evidencia extraída de miles de enfermedades
raras indica que la inmensa mayoría se debe a mutaciones monogénicas transmitidas
por la línea germinal.

1 1.1.11 Regla: las enfermedades comunes poseen causas diferentes a las alteraciones

263
génicas que contribuyen a la enfermedad.
Breve justificación: hay una discordancia en la frecuencia de las enfermedades
entre los gemelos monocigóticos. Como los dos gemelos poseen los mismos genes,
las diferencias entre la frecuencia de las enfermedades deben obedecer a una causa no
genética.

Ya hemos descrito antes la discordancia en la frecuencia de aparición de

enfermedades entre familiares próximos y gemelos monocigóticos (v. sección 3.5)
[26,27]. La discordancia entre los gemelos monocigóticos no se da en las
enfermedades congénitas raras ni en las enfermedades raras de la infancia. Las
discordancias surgen después, cuando los gemelos envejecen y aparecen enfermedades
comunes, complejas o de etiología ambiental. Como se expone en la sección 10.2, los
gemelos monocigóticos tienen el mismo aspecto al nacer y suelen crecer juntos, hasta
alcanzar la vida adulta, como una pareja sorprendentemente similar. Sin embargo,
según avanzan los decenios, el aspecto de los gemelos idénticos empieza a cambiar y
sufren enfermedades diferentes. Fraga et al. comprobaron que los gemelos
monocigóticos nacen con patrones epigenéticos casi idénticos de metilación del ADN
y de acetilación de las histonas. Esta cuasiidentidad persiste durante los primeros años,
pero, más adelante, los patrones de metilación del ADN y de acetilación de las
histonas divergen mucho entre los gemelos monocigóticos. Estos patrones divergentes
se acompañaron de discordancias en la expresión génica.

11.1.5. La diferencia entre las tasas de aparición de las

enfermedades raras, en comparación con las comunes,
es profunda; a menudo el factor es de mil, y en ocasiones
llega a un millón

11.1.12 Regla: las enfermedades genéticas con múltiples variantes genéticas (p. ej.,
retinitis pigmentaria) se cuentan entre las más comunes de las enfermedades genéticas
raras.
Breve justificación: como se ha comentado anteriormente, las enfermedades
comunes lo son porque muchas causas y vías diferentes desembocan en el mismo
fenotipo clínico (p. ej., muchas vías facilitan el ataque al corazón). Muchas
enfermedades raras son raras porque solo una mutación concreta puede causar la
enfermedad rara. Si sufrimos una enfermedad monogénica, en la que muchos alelos
diferentes de un solo gen determinan la enfermedad (es decir, heterogeneidad alélica)
o en la que mutaciones de uno de los diversos genes producen la enfermedad (es
decir, heterogeneidad de locus), cabría esperar que la incidencia de la enfermedad
fuera más alta que la de la mayoría de las enfermedades raras y más baja que la de
cualquier enfermedad común.

Las colagenopatías, los trastornos ampollosos hereditarios y las causas hereditarias

de ceguera y alteración visual poseen numerosas causas genéticas y se cuentan entre

264
las más comunes de las enfermedades raras. No parece existir ninguna excepción a
esta norma. Si una enfermedad rara carece de heterogeneidad de locus y
heterogeneidad alélica, será una enfermedad muy rara (v. términos del glosario,
Heterogeneidad alélica, Heterogeneidad de locus).

11.1.13 Regla: cuando una mutación es nociva y dispersa, es probable que cumpla
también un propósito útil.
Breve justificación: de no ser así, la mutación se habría seleccionado y habría
disminuido el número de personas afectadas.

Los estados de portador de diversas enfermedades autosómicas recesivas confieren,

al parecer, cierta protección frente a patógenos del ambiente. Así, los portadores de un
gen de la fibrosis quística muestran, al parecer, mayor resistencia al cólera.
Los portadores de los genes de la talasemia y la drepanocitosis están más protegidos
frente al paludismo (v. término del glosario, Talasemia). Las personas con carencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa también se hallan algo protegidas frente al
paludismo. Estas tres enfermedades genéticas, que ofrecen cierta protección frente al
paludismo, producen todas ellas hemólisis (es decir, destruyen los glóbulos rojos). Los
portadores que no sufren enfermedad hemolítica parecen tener más fragilidad
eritrocitaria que los no portadores. De acuerdo con la teoría, cuando un portador es
infectado por una variante del paludismo que vive dentro de las células sanguíneas, los
glóbulos rojos genéticamente alterados y los parásitos allí contenidos son rápidamente
destruidos dentro del bazo.

11.1.14 Regla: cuando uno sufre una enfermedad con múltiples causas,
probablemente no sea una enfermedad rara.
Breve justificación: las enfermedades raras suelen deberse a una única alteración
genética (p. ej., trastorno hereditario) o a una sola exposición a un agente específico
(p. ej., exposición intrauterina a la talidomida). A medida que se eleva el número de
posibles causas de una enfermedad, también lo hace la incidencia de esa enfermedad.
Al final, la enfermedad deja de ser rara.

Todos hemos escuchado alguna vez una variante de este lamento común: «Todo lo
que como produce enfermedades del corazón» o «No puedo hacer nada sin que
aumente el riesgo de cáncer» o, el preferido, «¡Todo lo que me gusta me hace daño!».
La ateroesclerosis y el cáncer, los dos grandes asesinos de las sociedades más
opulentas, se caracterizan por multitud de causas. Los huevos, los azúcares, las grasas
trans, las carnes rojas, etc., se encuentran implicadas, de una manera u otra, en las
enfermedades del corazón. El amianto, el radón, los cigarrillos, la contaminación, la
luz solar y muchos otros elementos ambientales causan, según se cree, cánceres
humanos. Cuando existen muchas causas de una enfermedad común, suele resultar
imposible atribuir un caso concreto de enfermedad a una causa concreta. El término
«esporádico» se aplica a la aparición de un caso de enfermedad sin una causa elegible.
En el caso del cáncer, sabemos mucho sobre los carcinógenos, oncogenes y

265
síndromes de cáncer hereditario, pero, con escasísimas excepciones, como pueda ser el
cáncer de pulmón, no podemos atribuir un tumor concreto a una causa concreta (v.
término del glosario, Síndrome causante de cáncer). Por eso, la mayoría de los
cánceres son «esporádicos». A veces, se cree que la aparición de un tumor es
esporádica y luego resulta no serlo porque se descubre la causa específica. De la
misma manera, un tumor supuestamente no esporádico puede resultar esporádico si se
demuestra que la presunta causa no regía en esa instancia específica (v. sección 9.1).

11.1.6. Existen muchas más enfermedades raras que

comunes
Como se expuso en el capítulo 3, hay cerca de 7.000 enfermedades raras en la lista, y
ello sin incluir todas las enfermedades causadas por los agentes infecciosos raros. Las
enfermedades comunes se cuentan por docenas o por escasos centenares, dependiendo
de los datos de incidencia o prevalencia de los que uno se fíe. Esta enorme diferencia
entre el número de enfermedades raras y comunes nos dice algo sobre la biología.
Como mínimo, nos indica algo sobre la forma de escoger los nombres y clasificar las
enfermedades.
Hasta cierto punto, la veracidad de esta observación depende de cómo uno decida
contar las enfermedades. Existen más de 100 formas diferentes de retinitis
pigmentaria, que se manifiesta como una enfermedad aislada de las células
fotorreceptoras o como parte de un síndrome (p. ej., síndrome de Usher, caracterizado
por retinitis pigmentaria y sordera). ¿Deben contarse como una sola, con varios
subtipos, o como varias enfermedades pertenecientes a una categoría general? Del
mismo modo, hay centenares de trastornos de la conducción causantes de arritmia.
¿No podríamos agrupar estas enfermedades?
Si analizamos las enfermedades comunes, debemos preguntarnos si no habremos
tomado un atajo al agrupar, bajo un mismo nombre, todas las variantes genotípicas que
dan un solo fenotipo amplio. Al hacerlo, despreciamos variantes que podrían
beneficiarse de un tratamiento específico, adaptado a un subtipo biológico particular
de la enfermedad. Cuando afirmamos que, en EE. UU., hay 4,5 millones de personas
con enfisema, ¿exponemos tan solo nuestra ignorancia al agrupar bajo una misma
denominación centenares o incluso miles de enfermedades biológicamente separables
[2]?
Quizá la razón de que existan tantas enfermedades raras es que sabemos lo
suficiente de ellas como para separarlas entre sí en la mayoría de las ocasiones. Las
enfermedades comunes, que creemos conocer porque las encontramos a menudo,
constituyen, en verdad, enigmas que no podemos clasificar con ningún rigor científico.

266
11.2. Un viaje a montecarlo: de cómo las
variantes normales expresan un fenotipo de
enfermedad
«Uno de los rasgos de un buen modelo es que, a veces, te supera en
inteligencia.»
Paul Krugman

Intentemos resolver un rompecabezas. Imaginemos la siguiente situación hipotética.

Usted es un genetista que está investigando una nueva enfermedad rara. Se da cuenta
de que, en la mitad de los casos, la enfermedad es monogénica y está producida por la
mutación de uno de 10 genes diferentes. Cada gen causante de la enfermedad posee
una mutación específica asociada a la enfermedad. Las enfermedades causadas por
mutaciones de estos 10 genes poseen todas un patrón mendeliano de herencia. La
mitad restante de los casos de enfermedad sigue un patrón hereditario familiar, pero no
mendeliano. Usted ha examinado los 10 genes asociados a enfermedad en cada caso
no mendeliano y ninguno se caracterizaba por mutaciones asociadas a la enfermedad.
Por otro lado, todos los genes examinados de las muestras de la enfermedad no
mendeliana contenían polimorfismos comunes detectados en la población general.
Usted concluye que las enfermedades de los casos no mendelianos deben tener una
etiología completamente distinta a las de los casos monogénicos mendelianos. Más
adelante, usted empieza a pensar sobre sus hallazgos y se pregunta si no ha obtenido
una conclusión demasiado precipitada. ¿Es probable que todos los genes, conocidos
como causa de la forma mendeliana de la enfermedad, no influyan de ninguna manera
en la aparición de la forma no mendeliana? No puede dejar de pensar que ha omitido
un indicio importante que le ayudaría a descubrir alguna relación genética entre los
casos no mendelianos y los mendelianos.
Supongamos que estamos midiendo la eficiencia metabólica de una vía de
1.000.000 de personas. Para facilitar la exposición, consideraremos enfermos a los
sujetos cuya vía opere con una actividad inferior al 8% de la normal. Digamos que esa
vía consta de 10 enzimas y que cada enzima presenta polimorfismo en la población
general (es decir, el gen que cifra la enzima varía de secuencia entre los distintos
individuos de la población general). Cada forma común del gen altera la eficiencia de
la enzima codificada y la actividad funcional de esta oscila entre el 70 y el 130% de la
eficiencia de la actividad enzimática normalizada. La eficiencia de la vía estándar tiene
lugar cuando las 10 enzimas de la vía poseen una actividad relativa de 1, por lo que la
actividad global estándar de la vía es de 1 elevado a la décima potencia, es decir, 1. La
mínima eficiencia posible de la vía ocurre cuando cada enzima posee un 0,7 de su
actividad normal, lo que determina una eficiencia global de la vía de 0,7 elevado a la
décima potencia, es decir, 0,028 (es decir, aproximadamente el 3% de la actividad
normal). La máxima eficiencia se daría cuando cada enzima de la vía tuviera una
actividad de 1,3, lo que determinaría una eficiencia global de la vía de 1,3 elevado a la

267
décima potencia, es decir, aproximadamente 12,7 (es decir, casi 13 veces el valor
normal).
Aplicaremos las técnicas de Montecarlo para asignar al azar actividades enzimáticas
a cada una de las 10 enzimas de la vía de 1.000.000 de individuos simulados y
comprobaremos cuántas simulaciones produce una vía que opere con una eficiencia
inferior al 8% de la normal (v. término del glosario, Simulación de Montecarlo).
He aquí cómo funciona el experimento de simulación:
1. Un generador de números aleatorios asigna un valor de entre 0,7 y 1,3 a cada una de
las 10 enzimas imaginarias que componen la vía imaginaria planteada. El valor
aleatorio asignado de 0,7 simula una enzima con una eficiencia que corresponde al
70% de la eficiencia de la enzima normal. Un valor aleatorio asignado de 1,3 simula
una enzima con una eficiencia del 130% de la normalidad.
2. Después de asignar valores aleatorios, situados en el intervalo de 0,7 a 1,3, a 10
enzimas imaginarias, la simulación multiplica todas las eficiencias juntas hasta obtener
un producto que simula la eficiencia global de la vía.
3. Estamos buscando vías que, a través de la probabilidad aleatoria, tengan una
eficiencia inferior al 8% de la normal. Se simulará una vía muy poco eficiente
producida por perturbaciones relativamente pequeñas (es decir, desde el 0,7 del valor
normal hasta 1,3 veces el valor normal) de las eficiencias de las enzimas normales de
la vía. Cuando la simulación genere un conjunto de enzimas cuya eficiencia global de
la vía resulta inferior al 8% de la normal, imprimirá los datos de la vía.
4. El programa se repite 1.000.000 de veces, proporcionando el número aproximado de
individuos de esa población de 1.000.000 que presentará una deficiencia de la vía en
las condiciones de la simulación.
Este es el resultado impreso:
1. La eficiencia global de la vía es de 6,9%.
Valores de las enzimas: 0,89 0,74 0,72 0,71 0,85 0,70 0,76 0,88 0,70 0,75.
2. La eficiencia global de la vía es de 6,9%.
Valores de las enzimas: 0,70 0,73 0,71 0,70 0,76 0,77 0,94 0,91 0,79 0,71.
3. La eficiencia global de la vía es de 7,2%.
Valores de las enzimas: 0,71 0,87 0,71 0,97 0,72 0,72 0,70 0,71 0,94 0,72.
4. La eficiencia global de la vía es de 7,8%.
Valores de las enzimas: 0,81 0,73 0,73 0,79 0,77 0,70 0,73 0,89 0,82 0,83.
5. La eficiencia global de la vía es de 7,2%.
Valores de las enzimas: 0,80 0,74 0,77 0,70 0,71 0,79 0,77 0,73 1,05 0,70.
6. La eficiencia global de la vía es de 6,8%.
Valores de las enzimas: 0,70 0,71 0,73 0,73 0,71 0,71 0,95 0,79 0,85 0,83.
7. La eficiencia global de la vía es de 7,8%.
Valores de las enzimas: 0,73 0,72 0,73 0,77 0,78 0,78 0,87 0,73 0,95 0,74.
8. La eficiencia global de la vía es de 6,7%.
Valores de las enzimas: 0,75 0,72 0,74 0,79 0,71 0,99 0,84 0,75 0,71 0,70.
9. La eficiencia global de la vía es de 6,9%.
Valores de las enzimas: 0,73 0,74 0,82 0,78 0,74 0,88 0,81 0,78 0,71 0,70.
10. La eficiencia global de la vía es de 5,9%.
Valores de las enzimas: 0,71 0,86 0,92 0,71 0,79 0,76 0,71 0,71 0,70 0,72.
11. La eficiencia global de la vía es de 7,8%.

268
Valores de las enzimas: 0,74 0,78 0,84 0,70 0,71 0,74 0,78 0,88 0,93 0,71.
12. La eficiencia global de la vía es de 7,8%.
Valores de las enzimas: 0,78 0,76 0,75 0,73 0,71 0,74 0,73 0,92 0,78 0,89.
13. La eficiencia global de la vía es de 6,9%.
Valores de las enzimas: 0,94 0,79 0,71 0,72 0,90 0,70 0,75 0,71 0,78 0,71.
¿Qué significa esto?
1. De ese millón de simulaciones, hubo 13 en las que la eficiencia global de la vía
disminuyó por debajo del 8% del valor normal. Esta cifra correspondería a la
frecuencia de enfermedades raras (es decir, 13 sobre un millón). Las 999.987
simulaciones restantes arrojaron eficiencias de la vía del 8% o más.
2. Las 13 vías de la «enfermedad» son poligénicas.
3. Las deficiencias de las vías simuladas obedecieron, en todos los casos, a
pequeñas perturbaciones de la actividad normal de las enzimas implicadas en la
vía. Así pues, la simulación parece revelar que los fenotipos anómalos pueden
obedecer a combinaciones raras de polimorfismos frecuentes que ya existían dentro de
la población.

269
11.3. Cómo asociar los genes a enfermedades
comunes
«Todo está ya dicho pero, como nadie escucha, siempre hay que repetirlo.»
André Gide

El estudio de asociación del genoma completo (GWAS) es una técnica para descubrir
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) comunes asociados estadísticamente a una
enfermedad poligénica (v. términos del glosario, Polimorfismo de un solo nucleótido,
SNP, SNP sinónimo, Mutación silenciosa). La metodología consiste en hibridar el
ADN de individuos con la enfermedad y de individuos de un grupo testigo frente a una
red de fragmentos inmovilizados de ADN que contienen SNP comunes (es decir,
oligonucleótidos específicos de alelos). Los SNP que se hibridan frente al ADN
extraído de los individuos con la enfermedad (es decir, los SNP que se corresponden
con las muestras de los casos) se comparan frente a los SNP que se hibridan contra los
testigos. Los SNP que muestran una diferencia estadística entre las muestras de los
casos y las muestras de control se dice que están asociados con la enfermedad.
Por supuesto, este método tiene muchas carencias; una de ellas es que las
diferencias entre los SNP no implican necesariamente ninguna variación funcional del
producto génico (v. término del glosario, Variación anónima) [28]. Además, las
diferencias entre los SNP pueden originar resultados estadísticamente válidos que, no
obstante, no tienen ninguna relevancia para la patogenia de la enfermedad [29]. Aparte
de las asociaciones GWAS positivas falsas, existe una garantía casi total de que la
metodología omitirá asociaciones válidas con los SNP, simplemente porque las redes
de SNP no son exhaustivas (es decir, no contienen todos los SNP) [30]. Así, una
variante rara del gen APOE está correlacionada estrechamente con la longevidad [31].
Esta variante, como no se incluye entre las variantes APOE comunes de las redes SNP,
habría sido omitida en un estudio GWAS.
Cuando se descubren asociaciones poderosas, nuestra capacidad para extraer
inferencias biológicas se ve limitada por los escasos conocimientos de los rasgos
fenotípicos relacionados con la enfermedad y por nuestro conocimiento limitado del
intervalo y frecuencia de las variantes génicas en poblaciones grandes enfermas y no
enfermas [10,32]. Las asociaciones útiles son aquellas que aparecen una y otra vez de
un laboratorio a otro y que, según las pruebas, poseen relevancia patogénica. Hasta la
fecha, muy pocos SNP asociados a enfermedad y detectados en estudios GWAS han
satisfecho estos criterios.
Estudiamos los SNP, en parte, porque las técnicas de secuenciación de alto
rendimiento, acopladas a análisis computacionales eficientes, permiten generar, con
bastante facilidad, muchos datos SNP. No debemos olvidar que hay numerosos
mecanismos biológicos que dan lugar a una diversidad de variaciones génicas distintas
de los SNP. Entre estas se cuentan las alteraciones del cariotipo o alteraciones
citogenéticas detectables con técnicas especiales, o cambios demasiado pequeños para
observarlos al microscopio, como pequeñas deleciones, inserciones e inserciones

270
mayores, inversiones y translocaciones. Las fuentes de variación también abarcan
duplicaciones y otras alteraciones en el número de copias o variantes de las regiones
no codificantes y de las regiones codificantes de seudogenes (v. términos del glosario,
Variación de la estructura genómica [VEG], Número de copias, Trastorno
cromosómico, Cariotipo, Trastorno genético superavitario, Seudogén) [33].
Los primeros defensores de los estudios GWAS creían que las enfermedades
comunes se debían a variantes génicas comunes; de lo contrario, la enfermedad no
resultaría común [34]. No parece que esto suceda así, salvo algunas excepciones. En
muchos estudios GWAS se ha observado que las variantes génicas comunes dan
cuenta tan solo de una pequeña porción de la herencia de enfermedades comunes
[35,36]. Una excepción notable es la degeneración macular asociada a la edad, una
forma frecuente de ceguera. Dos variantes génicas justifican más del 70% de la
susceptibilidad genética frente a la degeneración macular asociada a la edad [37]. En
conjunto, el GWAS ha sido objeto de críticas ácidas. Se ha propuesto que los estudios
GWAS, en su conjunto, poseen muy poco valor científico y resultan confusos [38-41].
Según una versión amable de la metodología GWAS, estos estudios nos han
ayudado a descubrir conjuntos recurrentes de genes de la vía implicados en la
patogenia de las enfermedades comunes. Saber que un conjunto relacionado de genes
participa en una vía que interviene en la génesis o expresión de una enfermedad
común posee enorme valor [42,43]. Así, las asociaciones antedichas de SNP con la
degeneración macular asociada a la edad permitieron saber que algunos de los genes
asociados participan en la vía de activación del complemento [44]. Esto hizo que otros
investigadores descubrieran genes adicionales de la misma vía que también se
asociaban a la degeneración macular relacionada con la edad [45]. En estos momentos,
se investigan inhibidores de la vía del complemento como fármacos potenciales para
prevenir o tratar esta enfermedad común e invalidante [46].
Once de los 30 SNP implicados en las hiperlipidemias comunes pertenecen a los
genes causales de las dislipidemias monogénicas raras (p. ej., ABCA1, PCSK9 y
LDLR22) [35]. Saberlo significa que las dislipidemias comunes podrían responder a
tratamientos dirigidos contra una vía metabólica que contiene los genes constitutivos
de las dislipidemias monogénicas.
De la misma manera, cinco trastornos frecuentes —trastorno del espectro autista,
trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, trastorno
depresivo mayor y esquizofrenia— se asocian todos ellos al mismo conjunto de SNP
que interviene en la vía de señalización de los canales del calcio [47]. Se trata de un
hito en el estudio de la importancia de la señalización del calcio en los principales
trastornos neuropsiquiátricos, que puede facilitar tratamientos nuevos y eficaces.
Si se centra la atención en una vía, el investigador puede comenzar a diseccionar los
sucesos más importantes en la patogenia de una enfermedad. Si se sabe que la vía está
alterada en una enfermedad monogénica, que reproduce el fenotipo de una enfermedad
común, entonces podría resultar factible un nuevo tratamiento eficaz dirigido contra
esa vía. Se han elaborado métodos computacionales que analizan los genes variantes
asociados con una enfermedad para determinar si algún grupo de esos genes opera de
forma conjunta en la vía [48].
Baste decir que la metodología de GWAS sigue en pañales. Lo mejor sería
considerar que GWAS supone una incursión preliminar en una serie de metodologías

271
nuevas que proporcionarán correlaciones entre las variantes génicas, las variaciones
epigenéticas y los genes expresados con los fenotipos de enfermedad y con las
respuestas al tratamiento (v. término del glosario, Secuenciación del exoma) [49].

272
11.4. Mutación frente a variación
«Nada tiene sentido en biología si no se analiza a la luz de la evolución.»
Theodosius Dobzhansky

Merece la pena regresar al concepto de especiación de los organismos, porque el

proceso biológico que explica la adquisición de rasgos entre los miembros de una
especie también aclara la adquisición de enfermedades comunes.
A los escolares se les enseña que las nuevas especies evolucionan cuando una
determinada condición ambiental (p. ej., cambio climático, escasez de las fuentes
tradicionales de alimentos, aparición de un nuevo predador) hace que algunos
individuos mueran y otros vivan. Bajo esta presión selectiva aparecen mutaciones
nuevas que mejoran la supervivencia de los individuos. Al llegar este punto, surge la
selección natural que preserva esa mutación valiosa. Finalmente, el número de nuevas
mutaciones resulta suficiente para crear una nueva especie que se adapta de forma
óptima al ambiente. ¡No es verdad!
La mutación no contribuye activamente a la especiación. La aparición de nuevos
rasgos surge por la selección de variaciones genéticas preexistentes y presentes en la
población. Las variaciones de un individuo a otro de una misma población constituyen
una fuente lista para nuevos rasgos, y estas variaciones representan la base para la
aparición de nuevas especies [50,51].
Si la especiación se basara en la selección de variantes génicas preexistentes, sería
lógico formularse la siguiente pregunta: «¿De dónde provino toda la variación?». Las
variaciones provinieron de mutaciones estables sucedidas en los últimos miles de
millones de años en el genoma humano y en todos los genomas de nuestros ancestros.
Ya hemos visto que el genoma y el epigenoma componen un sistema complejo y que
las posibilidades de adquirir (p. ej., a través de retrovirus), ampliar, duplicar, recolocar,
transcribir de manera inversa, efectuar cortes y empalmes alternativos y otras
operaciones más con el ADN son múltiples [52]. El epigenoma proporciona un
método para la expresión, silenciamiento u otro tipo de modificación en la expresión
de genes de los distintos tipos de células. Dentro de un sistema que se autoorganiza y
que es tan complejo que parece mágico, el epigenoma regula el genoma, y el genoma
cifra proteínas que ensamblan el epigenoma.
Por tanto, sí, las mutaciones contribuyen a la especiación, pero el proceso
mutacional sucedió en el pasado remoto. Cuando se reflexiona sobre esto, la mutación
se percibe como una vía lenta e ineficiente para impulsar la evolución [52]. La
mayoría de las mutaciones son nocivas o carecen de utilidad. Generar un rasgo
deseable a través de la mutación es como ganar la lotería. La selección de nuevos
rasgos a partir de variaciones preexistentes dentro de esa especie ocurre con rapidez y
facilidad. Los criadores de animales y plantas usan la selección de rasgos para generar
ratas o cepas nuevas al cabo de pocas generaciones.
La selección de rasgos preexistentes es también propia de la reproducción selectiva,
un proceso por el que se pueden seleccionar razas largamente extintas de animales a
partir de rasgos que persistieron en las razas más modernas. Existe, por ejemplo, un

273
proyecto en marcha para producir auroch (predecesores antiguos del ganado bovino
moderno) mediante la reproducción selectiva de vacas. Si el proyecto se culmina
según lo previsto, se extraerá ADN de muestras de museo de dientes y huesos de
auroch. Las comparaciones entre el ADN de las auroch y diversas razas de ADN
vacuno indicarán qué razas portan los genes de las auroch. Se cruzarán estas razas
para producir vacas con un número cada vez mayor de genes de auroch. Al final, esta
reproducción selectiva y repetida generará un animal que se parecerá más a la auroch
que a la vaca.
Como hecho secundario, digno de mención, hay que destacar que muchos de los
avances evolutivos más relevantes no provinieron de mutaciones génicas, sino de la
adquisición de genes. La mitocondria primordial, que permitió crear la primera célula
eucariota, fue una aportación de bacterias. El primerísimo cloroplasto del precursor
más primitivo del reino vegetal fue adquirido a partir de cianobacterias (v. término del
glosario, Cianobacterias). El gran salto en la inmunología adaptativa provino con la
adquisición del gen RAG1. Este gen permitió al ADN cifrar un segmento de la
molécula de inmunoglobulina que se reordenó, dando lugar así a una amplia variedad
de variantes proteínicas [53]. El gen RAG1, que impulsó la inmunidad adaptativa de
los animales, derivó de un transposón, un elemento antiguo del ADN adquirido a
través de la transferencia génica horizontal o de la infección de otro ser vivo o de un
virus y no de mutaciones aleatorias de bases (v. términos del glosario, Inmunidad
adaptativa, Transposón, Elemento transponible).
La susceptibilidad frente a las enfermedades comunes se adquiere a través de los
mismos mecanismos biológicos que operan en la selección de rasgos o especiación.
Las variaciones preexistentes de múltiples genes de una misma población establecen
qué individuos tienen más posibilidad de adquirir una enfermedad común.

1 1.4.1 Regla: con excepción del cáncer, las nuevas mutaciones no contribuyen
directamente a la génesis de las enfermedades comunes.
Breve justificación: las mutaciones suceden de forma infrecuente, mientras que la
variación genética es universal. Una enfermedad común que se detecta en miles de
millones de individuos no se puede explicar sobre la base de la mutación.

En su mayor parte, un SNP solitario carece, en principio, de función biológica (es

decir, no da cuenta de ninguna enfermedad concreta ni explica ningún rasgo biológico
determinado). No obstante, sabemos que existen personas con rasgos diferentes (p. ej.,
altura, color del pelo, peso) y posibilidades diferentes de contraer enfermedad (p. ej.,
obesidad, artrosis, diabetes), y que estos rasgos y susceptibilidades suelen aglomerarse
por familias. Cuando comparamos las secuencias de ADN de personas con rasgos
biológicos observables frente a las secuencias de ADN de personas carentes de esos
rasgos, descubrimos que no hay un solo SNP que justifique tanta diferencia, sino
colecciones de SNP, a menudo docenas de ellas, que alcanzan una significación
estadística. Imaginamos que, entre todas estas asociaciones de SNP, habrá algunas
variaciones que justifiquen, hasta cierto punto, una parte, al menos, de la herencia
familiar de esos rasgos que se dan en la población.

274
1 1.4.2 Regla: el fenotipo está influido por variaciones génicas preexistentes en la
población humana con mucha más frecuencia que por mutaciones nuevas.
Breve justificación: la tasa de nuevas mutaciones es baja; el número de variantes
génicas preexistentes es alto.

¡Aproximadamente en uno de cada 300 nucleótidos se da un SNP! [54]. Aun así, las
variaciones genómicas estructurales (p. ej., duplicaciones, expansiones y
microdeleciones) explican más variaciones fenotípicas de la población humana que los
SNP (v. término del glosario, Variación de la estructura genómica) [55].
Comparadas con las variaciones genéticas preexistentes, la contribución de las
mutaciones nuevas es despreciable. Las nuevas mutaciones de las células humanas
ocurren con una frecuencia de varias mutaciones por cada 100 millones de parejas de
bases y por generación celular [56].

11.4.3 Regla: la selección natural no rige con fuerza para las enfermedades comunes,
salvo para las enfermedades infecciosas.
Breve justificación: las enfermedades más comunes tienden a ser males que han
persistido en la población humana durante millones de años y afligido a millones o
miles de millones de individuos. Si la selección natural cumpliera con su misión, estas
enfermedades comunes se habrían tornado raras.

En el caso de las enfermedades infecciosas, los organismos patógenos son los

ganadores evolutivos del juego desplegado durante muchos millones de años. Estos
organismos, a pesar de todas las defensas considerables del anfitrión, han aprendido a
vivir dentro del cuerpo humano y a causar enfermedad. Estos organismos triunfadores
saben mucho más de nosotros que nosotros de ellos.
En el caso de las enfermedades comunes no infecciosas, existen, en realidad, tres
razones poderosas para justificar por qué la selección natural contribuye tan poco a
reducir la incidencia de las enfermedades comunes.

11.4.1. La selección natural no se ocupa demasiado de la

longevidad de los organismos ni actúa preservando a los
individuos una vez que cesa su actividad reproductiva
En la sección 4.2 se efectúa una exposición de las especies longevas e inmortales. ¿Se
imagina el lector que debe existir alguna carencia fundamental en el concepto de
inmortalidad, al menos tal y como se sostiene aquí en la Tierra? Si una especie es
inmortal, ¿no debería esperarse que su población aumentara sin cesar hasta cubrir
finalmente cada centímetro del planeta? En su lugar, lo que vemos es que algunas de
las especies de vida más corta han dominado a las especies longevas. Es imposible
salir al exterior y dar unos cuantos pasos sin tropezar con centenares de hormigas,
arañas y saltamontes. Las tortugas de 300 años, el pez de roca de ojos espinosos de
200 años y la medusa inmortal Turritopsis nutricula son mucho más difíciles de
encontrar. Los insectos de vida corta han ganado la batalla en el planeta Tierra. Es fácil

275
demostrar que el éxito, en el mundo natural, no depende del tiempo de vida.
Las enfermedades comunes, en su mayoría, son enfermedades de adultos que han
alcanzado una edad, a la que ya han transmitido sus genes causantes de enfermedad a
una nueva generación. Poco hay que la selección natural pueda hacer para librar a la
población de genes causantes de enfermedad entre individuos que ya han procreado
con éxito. Las enfermedades raras son diferentes; afectan fundamentalmente a
lactantes y niños. Un gen de una enfermedad rara disminuye la capacidad reproductiva
o reduce la posibilidad de que esa persona sobreviva hasta la fase final de la
adolescencia, de modo que raramente podrá transmitirse a la siguiente generación.

11.4.2. La selección natural posee una capacidad

limitada de resistencia a las enfermedades poligénicas
Las enfermedades comunes son poligénicas, pero la selección natural no puede
afrontar, en verdad, una enfermedad derivada de la actividad de múltiples variantes
génicas diferentes. ¿Cómo elige los genes que reducen la capacidad de un organismo
si un solo gen actúa en combinación con muchos genes diferentes sobre células
diferentes y en condiciones fisiológicas diferentes, a menudo con efecto pleótropo? Un
gen que colabore con otros para mejorar la capacidad del organismo en una serie
concreta de circunstancias podría cooperar con otro grupo de genes para reducir esa
misma capacidad del organismo en condiciones distintas. Cuando los rasgos son
poligénicos, no se puede determinar el beneficio a largo plazo para la supervivencia de
genes concretos.
A pesar de las dificultades para seleccionar genes resistentes a las enfermedades
poligénicas, de acuerdo con una observación, si la selección natural dispone de
suficiente tiempo, podría efectuar algunos ajustes provechosos.

11.4.4 Regla: las enfermedades más comunes se dan más en los hombres que en las
mujeres; no sucede lo mismo con las enfermedades raras.
Breve justificación: esta misma regla se aplica a todos los mamíferos. Las mujeres
tienen una incidencia menor de enfermedades comunes y viven considerablemente
más tiempo que los hombres. La supervivencia de las especies mamíferas obliga a
proteger y alimentar a las crías durante largos períodos. Las mujeres, en particular las
madres y las abuelas, cuidan de los niños. De aquí que la supervivencia prolongada
constituya un rasgo deseable. La naturaleza no ha impuesto ninguna obligación
especial para que los hombres vivan más allá de sus años fértiles.

En EE. UU., la esperanza de vida de los hombres alcanza 73,4 años, por término
medio, mientras que las mujeres llegan a vivir 80,1 años. Como las causas más
habituales de muerte son las enfermedades comunes, es lógico inferir que las mujeres
están más protegidas frente a las enfermedades comunes que los hombres.

11.4.3. La selección natural no tiene favoritismos. Sirve

276
a predadores, bacterias infecciosas y parásitos animales
con la misma indiferencia que a sus víctimas
Si se contempla desde una perspectiva lejana, hace varios centenares de millones de
años, la selección natural pudo impulsar la evolución de nuestros sistemas
inmunitarios innato, intrínseco y adaptativo.
Muchas de las enfermedades comunes están producidas por patógenos que rondaban
desde mucho tiempo atrás, quizá millones de años. La selección natural opera para el
parásito y también para su anfitrión. Al igual que el ser humano ha creado, gracias a la
evolución, defensas inmunitarias especializadas frente a los patógenos, los patógenos
también han elaborado sus propios métodos para doblegar esas defensas. Lo mejor que
puede ofrecer el ser humano frente a muchas de las enfermedades infecciosas comunes
es un empate. Por eso, los seres humanos han fracasado en su evolución para «evadir»
las enfermedades infecciosas comunes.
Adrian Hill ha señalado que existen muchas diferencias básicas entre la genética de
las enfermedades infecciosas comunes y la genética de las enfermedades no
infecciosas comunes. Como expondremos en la sección 12.1, a partir de más de 400
estudios GWAS, se ha descubierto que el 89% de los genes variantes asociados con las
enfermedades no infecciosas comunes ocurren en las regiones no codificantes del
genoma [36,35] (v. términos del glosario, Estudio de asociación del genoma completo,
GWAS). Hill ha subrayado que, en las enfermedades infecciosas comunes, los
polimorfismos asociados con la susceptibilidad frente a estas enfermedades ocurren en
los exones (es decir, en las regiones codificantes). Este dato puede indicar que nuestras
defensas frente a las infecciones han evolucionado de forma muy distinta a nuestra
resistencia ante las enfermedades comunes no infecciosas [57].

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281
CAPÍTULO 12

282
Cómo entender las relaciones entre las
enfermedades raras y las comunes

283
12.1. Genes compartidos
«Toda la biología está conectada, por lo que, a menudo, se puede efectuar un
descubrimiento a través de un organismo que exagera un fenómeno concreto
para, más adelante, explorar la generalidad.»
Thomas R. Cech

El asunto, que se desarrollará en esta y en la próxima sección de este capítulo, es que

muchas enfermedades comunes ocultan una enfermedad rara en su interior.

12.1.1 Regla: los mismos genes que producen las enfermedades raras monogénicas se
encuentran en enfermedades esporádicas en las que existe un solapamiento fenotípico.
Breve justificación: al existir muchos casos de una enfermedad común, parecería
lógico que un gen que causara un fenotipo clínico concreto de una enfermedad
monogénica pudiera contribuir, al menos, a algunos casos de una enfermedad
poligénica con un fenotipo similar.

No hace falta investigar demasiado para hallar ejemplos que prueban la regla:
• Las mutaciones de la línea germinal del gen supresor de tumores p53 están presentes
en el síndrome raro de Li-Fraumeni. En casi la mitad de todos los cánceres humanos
se detecta una mutación p53 somática [1].
• Las familias con mutaciones de la línea germinal del gen KIT sufren tumores del
estroma gastrointestinal (TEGI). En la mayoría de los TEGI esporádicos se
observan mutaciones somáticas de KIT.
• Las mutaciones de la línea germinal del gen RET ocurren en el carcinoma medular
familiar de tiroides y en casos esporádicos de carcinoma medular de tiroides [2,3].
• Las mutaciones de la línea germinal del gen RB1 se dan en el síndrome del
retinoblastoma familiar y en casos esporádicos de retinoblastoma [4].
• Las mutaciones de la línea germinal del gen Patched (ptc) ocurren en el síndrome del
nevo basocelular y en carcinomas basocelulares esporádicos [5].
• Las mutaciones de la línea germinal de PTEN se observan en el síndrome de Cowden
y en el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, y estos dos síndromes se
caracterizan por la frecuencia del carcinoma endometrial familiar. Las mutaciones
de PTEN se dan en casos esporádicos de carcinoma endometrial.
• Las mutaciones de la línea germinal de IRF6 causan el síndrome de Van der Woude,
caracterizado por hendidura labial, hendidura palatina e hipodoncia [6]. La
hendidura labial, la hendidura palatina y la hipodoncia esporádicas pueden mostrar
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) variantes del gen IRF6, además de
varios SNP variantes adicionales asociados con malformaciones esporádicas de los
tipos hallados en el síndrome de Van der Woude [7].
• Las dislipidemias monogénicas hereditarias pueden ser causadas por ABCA1,
PCSK9 o LDLR22. Estos mismos genes se encuentran entre los diversos genes
asociados con un mayor riesgo de las dislipidemias comunes del adulto [8].

284
 Es fácil encontrar casos en los que una enfermedad rara explica una presentación
clínica algo inusitada de una enfermedad común.

12.1.2 Regla: las presentaciones poco habituales de las enfermedades comunes

representan, a veces, enfermedades raras camufladas por un fenotipo clínico común.
Breve justificación: las enfermedades comunes tienden a manifestar un fenotipo
clínico característico y una anamnesis característica (p. ej., factores de riesgo, causas
subyacentes). Las desviaciones del fenotipo normal y de la anamnesis resultan, en
ocasiones, significativas. Las enfermedades raras pueden producir una enfermedad
que se acerque a la común. Las diferencias consisten en hallazgos sutiles que perciben
los observadores más sagaces.

Estos son algunos consejos enjundiosos que los médicos veteranos imparten a los
más jóvenes: «Cuando veas huellas de pezuñas, busca caballos, no cebras». Este
mensaje previene a los médicos novatos de que la mayoría de las manifestaciones
clínicas se explican por las enfermedades comunes. Sin embargo, los médicos deben
saber que las cebras, a diferencia de los unicornios y los grifos, existen en la realidad.
A veces, una enfermedad rara se presenta con el fenotipo clínico de una enfermedad
común.
Las mutaciones del gen JAK2 intervienen, por ejemplo, en varios trastornos
mieloproliferativos, como la mielofibrosis, la policitemia vera (v. término del glosario,
Policitemia) y, al menos, una variante de la trombocitemia hereditaria (es decir,
aumento de las plaquetas en sangre) [9-11]. De forma sorprendente, las células
sanguíneas somáticas con mutaciones de JAK2 se detectan en el 10% de las personas
aparentemente sanas [12]. Esta elevada incidencia de mutaciones de JAK2 en la
población general y la tendencia conocida de las mutaciones de JAK2 a producir
trombocitemia y trombosis debieran alertar a los médicos sobre la posibilidad de que
algunos casos de trombosis idiopática obedezcan a un trastorno plaquetario causado
por una mutación de JAK2 no diagnosticada en las células de la sangre. Es un hecho
probado que el 41% de los pacientes que presentan una trombosis venosa portal,
esplénica y mesentérica crónica e idiopática tienen una mutación de JAK2 [13]. Estos
episodios trombóticos se dan pocas veces entre personas, por lo demás, sanas. La
búsqueda de una cebra, en este caso un trastorno mieloproliferativo críptico causado
por una mutación de JAK2, compensa (v. término del glosario, Trastorno
mieloproliferativo).
A veces, las cebras se ocultan entre los caballos. Analicemos el cáncer de pulmón,
la primera causa de muerte por cáncer en EE. UU. Si el cáncer de pulmón afecta a una
persona joven, cabría preguntarse si podría ser una enfermedad rara disfrazada de otra
común. El carcinoma de la línea media de los niños y adultos jóvenes es un tipo
extraordinariamente raro de cáncer pulmonar. Se caracteriza por una mutación del gen
NUT, que no suele darse en los cánceres pulmonares comunes de los adultos [14]. Así
pues, el carcinoma de la línea de los niños y adultos jóvenes representa un ejemplo de
una enfermedad rara oculta bajo una enfermedad común.
El carcinoma secretor de la mama, anteriormente conocido como cáncer juvenil de
la mama, es una variante rara. Su curso clínico es menos agresivo que el del cáncer de

285
mama común y aparece a una edad mediana menor (es decir, hacia los 25 años) que la
del cáncer de mama frecuente (es decir, 61 años). En 2002 se descubrió que la
expresión de la fusión del gen ETV6-NTRK3 es un episodio primordial en la
carcinogenia del carcinoma secretor de mama [15]. De nuevo, una presentación poco
común de un tumor frecuente oculta una enfermedad rara con su mutación génica
característica.
El síndrome mieloproliferativo, anteriormente denominado preleucemia, es un
trastorno raro de la sangre que aflige casi exclusivamente a las personas mayores. El
gen específico que causa el síndrome mielodisplásico se desconoce, pero se han
hallado alteraciones citogenéticas recidivantes en las células de la médula ósea, en
particular, pérdidas del brazo largo del cromosoma 5 (es decir, 5q-) y del cromosoma 7
(es decir, monosomía 7). El síndrome mielodisplásico afecta a niños muy pequeños
con una rareza extrema. Prácticamente todos estos casos infantiles presentan
monosomía 7. Se ha descrito una predisposición hereditaria a la pérdida de una copia
del cromosoma 7 por las células somáticas de familias cuyos hijos tenían una alta
probabilidad de sufrir un síndrome mielodisplásico o leucemia aguda. Así pues, al
parecer, una anomalía cromosómica somática asociada con una enfermedad rara del
adulto también se relaciona con una forma infantil de la enfermedad aún más rara. La
enfermedad infantil sucede cuando una mutación hereditaria predispone al niño a la
anomalía cromosómica somática equivalente hallada en la enfermedad del adulto
[16,17].
Como ejemplo último citaremos dos tipos conocidos de leucemia mielógena aguda
(LMA): la LMA que sigue a la mielodisplasia, una preleucemia; y la LMA de novo,
que aparece en ausencia de un estado preleucémico [18]. La LMA de novo puede darse
en niños o en adultos. La LMA de novo de los niños posee un conjunto de marcadores
citogenéticos diferente al de la LMA de novo de los adultos [19].
Ante enfermedades características de los adultos, su aparición excepcional en los
jóvenes ha llevado al descubrimiento sistemático de una entidad morbosa distinta
caracterizada por un marcador genético diferente y con un fenotipo biológico distinto.
En todos estos casos vale la pena considerar que enfermedades biológicamente
separables, con un fenotipo muy similar, pueden beneficiarse de tratamientos
adaptados al subtipo.
En ocasiones, se observa que enfermedades descritas en tratados de medicina
antiguos no representan, en verdad, ninguna enfermedad. Se trata de «mezclas» de
varias enfermedades similares, que no se podían diferenciar entre sí antes de la llegada
de una técnica diagnóstica avanzada. El histiocitoma fibroso maligno constituye un
buen ejemplo. Hoy se cree que esta entidad diagnóstica se ha utilizado como cajón de
sastre para el diagnóstico de los sarcomas que no encajaban bien en ninguna categoría
concreta [20,21]. En estos momentos hay una evidencia sustancial, basada en estudios
genéticos y con el microscopio electrónico, de que muchos casos de histiocitoma
fibroso maligno deberían haberse diagnosticado como leiomiosarcomas o
liposarcomas o fibrosarcomas o una serie de sarcomas raros, cada uno con su
distribución etaria característica [20-22]. Al agrupar los diferentes tumores bajo un
mismo nombre, se hace imposible realizar estudios clínicos relevantes; los
investigadores no pueden averiguar qué tumor responde al tratamiento.

286
1 2.1.3 Regla: las variantes génicas raras explican la mayor parte del componente
genético de las enfermedades comunes.
Breve justificación: los actuales estudios de asociación del genoma completo
(GWAS) indican que las variantes génicas más comunes no dan cuenta de la mayor
parte del componente genético de una enfermedad. Si los genes frecuentes explican
una pequeña fracción del componente genético de una enfermedad, parece razonable
pensar que las variantes génicas raras contribuyen ampliamente a las enfermedades
comunes [23,24].

Los genetistas calculan la contribución genética de una enfermedad observando las

frecuencias de las enfermedades comunes entre los familiares próximos, los gemelos
dicigóticos y los gemelos monocigóticos y comparando dichas frecuencias con las
existentes en la población general [8]. Se han realizado demasiados estudios GWAS
como para detectar conjuntos de variantes génicas comunes asociados con
enfermedades comunes. Basándose en la fuerza de la asociación entre las variantes
génicas comunes y las enfermedades comunes, se obtiene una estimación de la
fracción del componente genético de las enfermedades comunes atribuible a las
variantes génicas comunes. Estos estudios llevan a la estimación actual, según la
cual las variantes génicas frecuentes tan solo dan cuenta del 10 al 15% del
componente genético de las enfermedades comunes [8].
Descubrir un conjunto de genes frecuentes asociados con una enfermedad no resulta
necesariamente ilustrativo. Así, las variantes polimorfas múltiples del gen IL2RA se
asocian a la diabetes de tipo 1, pero ninguna de estas variantes ha mostrado un efecto
funcional (v. término del glosario, Variación anónima) [25]. Más aún, según más de
400 estudios GWAS, el 89% de los genes variantes asociados a las enfermedades
comunes no infecciosas ocurren en las regiones no codificantes del genoma [26,8].
Prácticamente no sabemos nada de la función biológica de estas regiones no
codificantes del genoma [27]. En última instancia, sabemos muy poco de las
consecuencias funcionales de cualquier polimorfismo de un solo gen y aún menos de
las interacciones epistáticas entre los múltiples polimorfismos.
En resumen, casi todo lo que conocemos sobre la base genética de las enfermedades
comunes deriva, en principio, del estudio de enfermedades raras. Una vez más, esto
nos recuerda que las enfermedades raras no constituyen las excepciones a las que
necesariamente se aplican las reglas generales; las enfermedades raras son las
excepciones en las que se basan las reglas generales.

287
12.2. Fenotipos compartidos
«Mille viae ducunt homines per saecula Romam.» (Todos los caminos llevan a
Roma.)
Alain de Lille, Liber Parabolarum, aprox. 1175

Resulta casi imposible estudiar una enfermedad rara sin descubrir algún mecanismo
celular fundamental que subyace a una enfermedad común [28]. La razón es sencilla:
existe un número finito de mecanismos por los que las células pueden dejar de
funcionar correctamente, y la mayoría de estos mecanismos se expresan de forma pura
en una u otra enfermedad rara. Además, la mejor manera de entender una enfermedad
compleja suele pasar por conocer las enfermedades raras que reproducen el fenotipo
de la enfermedad común.

12.2.1 Regla: conocemos más sobre la patogenia de las enfermedades raras que sobre
la de las comunes.
Breve justificación: cada enfermedad común posee múltiples causas y muchas vías
que contribuyen al fenotipo clínico plenamente desarrollado. Dado que muchos
sucesos celulares ocurren de una vez, no hay, en verdad, modo alguno de diseñar un
experimento controlado que permita establecer las consecuencias de la alteración de
un único componente del sistema. Por eso, las enfermedades comunes son, todas
ellas, hasta cierto punto inescrutables.

Consideremos, por ejemplo, la complejidad patológica del cáncer. Cada vía,

organela o proceso bioquímico examinado se altera en las células cancerosas. La
historia de la investigación del cáncer está contaminada por las teorías de la
carcinogenia basada en la observación del mal funcionamiento de los componentes
celulares. Véase una pequeña muestra de estas hipótesis:
«Las células cancerosas muestran una proliferación descontrolada, que explica el
fenotipo maligno.»
«Las células cancerosas utilizan de preferencia metabolismos anaeróbicos, que
explican el fenotipo maligno.»
«Las células cancerosas tienen mitocondrias disfuncionales, que explican el fenotipo
maligno.»
«Las células cancerosas pierden la senescencia programada; por eso, las células que no
mueren explican el fenotipo maligno.»
«Las células cancerosas pierden los procesos de la membrana celular que controlan la
homeostasis transmembranaria, originando así un fenotipo maligno.»
«El epigenoma es el responsable último del control normal del genoma; si se altera lo
suficiente el epigenoma, las células no se pueden comportar de forma normal y
aparece el cáncer.»
«Las células cancerosas son genéticamente inestables, lo que da lugar a la selección de
las células con un fenotipo maligno.»

288
 Estas teorías y muchas otras han servido para financiar a generaciones de estudiosos
del cáncer. Todas estas teorías se basaban en observaciones válidas. El problema ha
sido que, cuando se altera toda la normalidad de una célula, como ocurre en el cáncer,
es imposible seleccionar qué cambios representan la causa subyacente a la enfermedad
[29].
Lo que sirve para el cáncer también sirve para cualquier enfermedad compleja. No
podemos averiguar los efectos de una variable sobre otra variable si todas las variables
cambian al mismo tiempo. En estas circunstancias, a lo más que podemos aspirar es a
describir el fenotipo de las enfermedades durante su desarrollo y a efectuar una
conjetura razonable sobre los posibles episodios más importantes que surgen a medida
que progresa la enfermedad. Las enfermedades raras monogénicas son mucho más
fáciles de estudiar. Un gen cambia y surge un fenotipo de la enfermedad. Una
enfermedad monogénica es algo que un científico puede comprender.

12.2.2 Regla: las enfermedades comunes son conglomerados de vías patogénicas

individuales que dan cuenta de las enfermedades raras.
Breve justificación: como cada vía es el producto de la expresión génica y puesto
que prácticamente cualquier gen de relevancia funcional podría causar una
enfermedad rara, parece razonable pensar que cada una de las múltiples vías que
intervienen en la expresión fenotípica de una enfermedad común será expresada en
una o varias de las más de 7.000 enfermedades raras.

El conjunto de enfermedades raras abarca todas las bases, por lo que cada expresión
patológica de cada vía está presuntamente representada por una enfermedad rara. Si así
fuera, deberían esperarse semejanzas entre los fenotipos clínicos de las enfermedades
comunes y raras.

12.2.3 Regla: cualquier enfermedad poligénica puede ser reproducida por una
enfermedad monogénica.
Breve justificación: el fenotipo asociado con una enfermedad poligénica converge
en un desenlace fisiológico permisible. Igual que hay una enfermedad monogénica
que afecta prácticamente a cada vía celular, es probable que cada enfermedad común
sea reproducida, como mínimo, por una enfermedad monogénica que converja en el
mismo fenotipo clínico.

Hemos observado que existen pocas enfermedades comunes y muchas causas

diferentes de las mismas. Si muchas causas distintas llevan a un número limitado de
fenotipos frecuentes, ¿no podemos inferir que muchas vías conduzcan a las
enfermedades comunes, incluidas las vías halladas en las enfermedades raras [30,31]?
De hecho, se conocen formas monogénicas de la mayoría de las enfermedades
comunes, si no todas. Hemos tropezado con muchas de ellas en capítulos anteriores:
• La diabetes de la madurez en la juventud (MODY), también conocida como diabetes
monogénica, se refiere a cualquiera de las varias formas hereditarias de la
enfermedad. A pesar de su nombre, la MODY comienza en la infancia, como la

289
 mayoría de las demás enfermedades raras. El calificativo «de la madurez» del
nombre se refiere a su contrapartida frecuente.
• El síndrome del cromosoma X frágil (FXS), también conocido como síndrome de
Martin-Bell, es una causa monogénica de autismo.
• El síndrome de McKusick-Kaufman y el síndrome de Bardet-Biedl 6 son
enfermedades que incluyen una forma monogénica que produce obesidad.
• Enfisema monogénico causado por carencia de α1-antitripsina [32].
• Enfermedad monogénica por cálculos biliares debida a una mutación del gen
ABCB4.
• Miocardiopatía monogénica debida a una mutación del gen ABCC9.
• Arritmia cardíaca monogénica por mutaciones monogénicas de los genes de los
canales iónicos (v. sección 5.3).
• Causa monogénica de migraña en la migraña hemipléjica familiar de tipo 2, y
migraña basilar familiar debida a mutaciones del gen que cifra la subunidad α2 de la
bomba de sodio y potasio.
• Artrosis monogénica, como componente de la osteocondritis familiar disecante,
debida a la mutación del gen ACAN.
• Enfermedad familiar de Alzheimer de tipo 1 debida a una mutación del gen que cifra
la proteína precursora amiloide.
• Formas monogénicas mendelianas de hipertensión asociadas con proteínas que
intervienen, de un modo u otro, en el transporte de los electrólitos por los túbulos
renales (v. sección 5.4 para una exposición detallada). Los cambios en el transporte
electrolítico determinan una mayor retención de sodio y un aumento del volumen de
líquidos corporales [33-35].
• Síndromes autoinflamatorios con subtipos monogénicos, incluida la fiebre
mediterránea familiar causada por una mutación del gen MEFV que codifica la
pirina [36].
Hay, al menos, una enfermedad poligénica, el síndrome de Williams-Beuren, en la
que se ha asignado un rasgo específico a un gen asociado con la enfermedad,
estableciendo en esencia una enfermedad monogénica dentro de otra poligénica. El
síndrome de Williams-Beuren es un trastorno por microdeleción causado por la
supresión de cerca de 26 genes situados en el brazo largo del cromosoma 7. Se
caracteriza por una forma llamativa de la cara —descrita como cara de «elfo»—,
retraso del desarrollo, hipercalcemia transitoria y anomalías cardiovasculares. Al
parecer, uno de los 26 genes suprimidos da cuenta de todas las anomalías
cardiovasculares [37]. Las demás manifestaciones del síndrome se han atribuido, en
principio, al conjunto de los demás genes suprimidos.
Si las enfermedades comunes son rompecabezas, entonces las enfermedades
raras son las piezas de ese rompecabezas.

290
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293
CAPÍTULO 13

294
Beneficios compartidos

295
13.1. Prevención compartida
«Los intelectuales resuelven problemas; los genios los previenen.»
Albert Einstein

Cuando un agente tóxico produce un pequeño aumento en la incidencia de una

enfermedad común, este no se logra discernir del ruido estadístico y ese riesgo
instantáneo pasa inadvertido. Para ilustrarlo, imaginemos una enfermedad que afectara
a 500 millones de personas. Un aumento de 5 millones de casos nuevos determinaría
un incremento insignificante de la población afectada del 1%. Si ese mismo agente
aumentara la incidencia de una enfermedad rara, aun solo en una media docena de
casos, ese incremento en la incidencia se percibiría y se podría detectar al agente.
Imaginemos que una toxina externa produce dos enfermedades, una rara y otra común.
Los aumentos de la enfermedad rara atraerían la atención tanto hacia la forma rara
como hacia la común.

13.1.1 Regla: las enfermedades raras son los centinelas que nos protegen de las
enfermedades comunes.
Breve justificación: unos pocos casos nuevos de una enfermedad rara despiertan las
sospechas de los profesionales sagaces de la salud pública y pueden avisarnos de que
la población general se ha expuesto a un riesgo instantáneo ambiental nuevo o
expansivo.

En la mayoría de las ocasiones, el incremento repentino de una enfermedad rara ha

desvelado amenazas totalmente inesperadas para la población general y exigido
mejoras perdurables de métodos industriales o reajustado el comportamiento social
normal hasta entonces. Los orígenes de la carcinogenia química (el estudio de las
causas del cáncer) y de la teratogenia (estudio de las causas de las malformaciones
congénitas) se pueden rastrear a través de las observaciones epidemiológicas sobre
enfermedades raras.
Existen numerosas enfermedades raras que han actuado como centinelas de peligros
ambientales. En la sección 8.4 se enumeraron unas cuantas al exponer el cáncer. Aquí
ampliaremos el concepto para abarcar todas las enfermedades comunes y haremos
relatos retrospectivos que aclaran la importancia de las enfermedades raras para la
prevención de las enfermedades y para la salud pública.
• Angiosarcoma hepático → carcinogenia química por carcinógenos de los plásticos
(cloruro de polivinilo) [1]
En 1974, los profesionales sanitarios atendieron una serie de nuevos casos de
angiosarcoma hepático, un cáncer extraordinariamente raro. Las labores detectivescas
epidemiológicas llevaron a descubrir que todos los casos de angiosarcoma hepático
sucedían entre personas empleadas en las industrias de fabricación del caucho y de los
neumáticos [2,3]. Además, todas estas personas habían trabajado en el centro donde
existían recipientes reactores de polimerización del cloruro de vinilo. Con anterioridad

296
se había comprobado que el cloruro de polivinilo en aerosol causaba tumores a las
ratas. Esta era una prueba suficiente de que este compuesto también causaba cáncer a
la especie humana. Poco después, se alertó a la población de los peligrosos efectos del
cloruro de polivinilo [2].
• Anemia aplásica → toxinas para la médula ósea (p. ej., benceno y cloranfenicol)
La anemia aplásica es un trastorno en el que se agotan las células de la médula ósea.
Los blastos de la sangre (es decir, las células madre que dan origen a las células
diferenciadas que circulan en la sangre) se reducen en número hasta el punto de que la
sangre periférica contiene muy pocos glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (v.
término del glosario, Blasto). La médula roja sana desaparece y acaba siendo
sustituida por adipocitos y tejido fibroso. Es posible que la anemia aplásica solo sea un
ejemplo de una enfermedad caracterizada por la desaparición de un tejido normal. La
anemia aplásica aguda es una urgencia médica que obliga a la reposición de
hemoderivados. Los que sobreviven a la anemia aplásica, sea cual sea su causa, corren
más riesgo de presentar discrasias hemáticas de origen clonal (p. ej., leucemia aguda,
síndrome mielodisplásico) en etapas posteriores de la vida.
A finales de la década de 1960 y hasta la de 1970, los estudios epidemiológicos
sobre la leucemia, efectuados en Estambul, vincularon el número aumentado de casos
de estos tumores raros a la exposición al benceno entre los trabajadores de la industria
del calzado [4]. Las leucemias seguían, en muchos casos, a brotes de anemia aplásica
(v. término del glosario, Anemia aplásica). El benceno es una toxina conocida para el
tejido hematopoyético y parece razonable suponer que la toxicidad medular secundaria
a la exposición ocupacional al benceno precedió de forma habitual a la aparición de
leucemia. La reducción en la exposición al benceno se siguió de un descenso llamativo
en la incidencia de leucemia entre los trabajadores de la industria del calzado [4].
• Cáncer escrotal → carcinogenia química por el hollín y contaminantes comunes de
la madera en combustión
El carcinoma del escroto es un tumor que, en principio, no existe en estos
momentos, pero que representó un tumor frecuente entre los deshollinadores allá por
1775 [5]. Percivall Pott, el primer epidemiólogo del cáncer, vinculó el hollín caliente
que subía por los tubos de las chimeneas con la aparición del carcinoma escamoso del
escroto. Gracias a sus estudios se logró erradicar, en esencia, una enfermedad rara
confinada a un pequeño grupo ocupacional. Pott también despertó la conciencia de los
peligros potenciales de los contaminantes atmosféricos y lanzó la disciplina científica
de la prevención del cáncer.
• Colangiocarcinoma → exposición a Thorotrast, un transmisor de radiaciones de
vida larga contenido en una solución de contraste radiológico [6]
En los albores de la tecnología de los rayos X, los radiólogos buscaban sustancias
radiopacas que se pudieran deglutir o inyectar y que sirvieran como material de
contraste de las estructuras anatómicas dibujadas. En la década de 1930, cuando se
desconocían por completo los peligros de las sustancias radiactivas en dosis bajas, los
radiólogos se apoderaron de Thorotrast, una suspensión coloidal de dióxido de torio
radiactivo, como su medio ideal de contraste [6]. No todo el Thorotrast administrado
era eliminado del organismo, y parte viajaba hasta las células reticuloendoteliales que
revisten los sinusoides hepáticos (es decir, células de Kupffer). Las células de Kupffer
engullían el Thorotrast, almacenándolo de forma permanente en el hígado. Desde este

297
lugar, en el interior de las células de Kupffer, el Thorotrast captado emitía partículas α
durante años. Estas partículas α tienen una baja penetrancia, y las células de los tejidos
que sufrían más daño eran las que portaban el Thorotrast y las situadas en la vecindad
inmediata. Los tumores causados por exposición al Thorotrast radiológico son el
hepatocarcinoma, el colangiocarcinoma y el angiosarcoma hepático. El
hepatocarcinoma es un tumor frecuente, pero el colangiocarcinoma es raro y el
angiosarcoma del hígado es extraordinariamente raro. El incremento de estos dos
tumores raros previno a los profesionales de este campo naciente de la radiología de
que el Thorotrast constituía una amenaza pública.
• Adenocarcinoma de células claras del cuello uterino o de la vagina de mujeres
jóvenes → exposición intrauterina a dietilestilbestrol (DES)
En 1971, los médicos advirtieron que cada vez se producían más casos de un cáncer
extremadamente raro entre mujeres jóvenes: el adenocarcinoma de células claras del
cuello uterino o de la vagina [7]. Las madres de las mujeres afectadas habían ingerido
un estrógeno sintético no esteroideo (DES) durante sus embarazos. La exposición
intrauterina breve a esta medicación hizo que aparecieran, muchos años más tarde,
tumores raros en la descendencia femenina. En el estudio original, los tumores
ocurrieron en una franja etaria comprendida entre los 7 y los 27 años; el 91% eran
mujeres jóvenes de más de 14 años [7,8]. Los hombres expuestos no corrían riesgo de
cáncer [9]. En aquel momento no se conocían ejemplos de carcinogenia
transplacentaria humana. Si los tumores causados por la exposición intrauterina al
DES hubieran sido cánceres frecuentes, como el carcinoma de mama o el de colon, el
vínculo que conectaba el medicamento con el cáncer habría resultado imposible de
descubrir. De la misma manera que la talidomida avivó el interés por el campo
relativamente nuevo de la teratogenia transplacentaria (v. más adelante), el DES ayudó
a configurar la disciplina de la carcinogenia transplacentaria.
• Mesotelioma → exposición al amianto
El amianto es un material aislante ampliamente utilizado a mediados del siglo xx. La
inhalación de amianto se asocia a un mayor riesgo de cáncer broncógeno de pulmón,
la primera causa de muerte por cáncer en EE. UU. [10]. En la mayoría de los casos de
cáncer pulmonar relacionado con el amianto, los pacientes referían una historia de
tabaquismo. Si el amianto solo causara cáncer broncógeno de pulmón, probablemente
no tendríamos ni idea de su carcinogenia, porque su efecto resultaría inapreciable entre
la multitud de cánceres pulmonares relacionados con el tabaco.
En 1960 se estableció un vínculo entre la exposición ocupacional al amianto de los
mineros y mesoteliomas raros de la pleura y del peritoneo, los tejidos que tapizan la
cavidad pulmonar y la cavidad abdominal, respectivamente [11]. Las noticias llegaron
demasiado tarde para ayudar a las personas expuestas al amianto en el momento de su
apogeo, durante el boom de la construcción de la Segunda Guerra Mundial. En
aquellos días, los trabajadores de los astilleros, en su ansia por proteger las naves del
fuego, prodigaron el aislamiento con amianto de conducciones y techos. Al hacerlo, se
expusieron ellos mismos al polvo del amianto. Los familiares, que lavaban sus
uniformes polvorientos, también se expusieron. Las exposiciones únicas al polvo
podían ocasionar mesoteliomas, y estos mesoteliomas solían ocurrir entre 20 y 40 años
después de la exposición.
Hoy consideramos el amianto como un grave peligro ocupacional y ambiental. Ha

298
costado muchísimo eliminar nuestra exposición al amianto, localizado en áticos y
conducciones, revestimientos de frenos y filtros de cigarrillos. Una vez más, la
aparición de cánceres raros nos avisó para adoptar medidas que redujeran la
exposición a una sustancia nociva. La carcinogenia del amianto también nos dio una
nueva lección: los compuestos sólidos y no reactivos pueden causar cáncer.
• Enfermedad del sombrerero loco → exposición ocupacional a metales pesados
(mercurio)
A comienzos del siglo xvii, los sombrereros europeos utilizaban mercurio para
preparar el fieltro a partir de la piel animal. Los vapores de mercurio inducían
temblores a los sombrereros, por lo que esta enfermedad comenzó a llamarse, con
cierta crueldad, enfermedad del sombrerero loco. Los casos de enfermedad entre los
sombrereros prosiguieron durante al menos dos siglos más. A mediados del siglo xix, el
vínculo entre la exposición al mercurio y los temblores constituía una certeza
científica. Inglaterra aprobó leyes para proteger a los sombrereros de la exposición al
mercurio, y la incidencia de la enfermedad descendió. Pese a su rareza, han seguido
ocurriendo nuevos casos de enfermedad del sombrerero loco en el siglo xx. Hoy en día,
el mercurio se usa para la extracción de oro. El resultado es que la contaminación por
mercurio ha aumentado en las minas de oro y que aparecen casos nuevos de temblor
ocupacional entre los trabajadores del oro [12].
• Focomelia → teratogenia inducida por la medicación, a través de la talidomida
La talidomida se comercializó por primera vez en 1957 como tratamiento de las
náuseas matutinas. La talidomida se utilizó en muchos países, pero no en EE. UU.,
donde la Food and Drug Administration (FDA) rechazó su aprobación. En Alemania
se notificaron por primera vez casos extremos de focomelia, caracterizados por la
ausencia congénita de una o más extremidades. Poco después, en toda Europa
surgieron multitud de casos de malformaciones congénitas de los miembros. La
aparición de malformaciones en los miembros se atribuyó a una exposición común: la
talidomida. Este medicamento se retiró del mercado europeo en 1961. Por aquel
entonces había más de 10.000 niños afectados en todo el mundo [13]. La teoría actual
sostiene que la talidomida destruye las células que se precisan para el desarrollo de los
miembros y que la embriotoxicidad alcanza el máximo entre la 3.ª y la 8.ª semana
después de la concepción [13]. La talidomida despertó el interés científico por la
disciplina de la teratogenia transplacentaria (v. término del glosario, Teratogenia).
• Mandíbula de radio y mandíbula de fósforo → exposición ocupacional a toxinas
(vapores de fósforo)
Desde mediados del siglo xix hasta el primer decenio del siglo xx se utilizaba fósforo
como ingrediente en las cerillas de encendido rápido. Muchos trabajadores de la
industria sufrieron lesiones necróticas desfigurantes, invalidantes y potencialmente
mortales que se extendían desde las enzimas hasta el hueso subyacente (es decir,
mandíbula o maxilar superior). Se tardó casi medio siglo en asociar el trastorno
maxilar (denominado finalmente «necrosis de la mandíbula por fósforo») a la
exposición al fósforo y en eliminar el fósforo de la fabricación de cerillas [14].
Hoy, los bisfosfonatos son fármacos que retrasan el proceso normal de resorción
ósea. Estos bisfosfonatos se usan para tratar la osteoporosis. En dosis altas, los
bisfosfonatos tratan el hueso erosionado por metástasis tumorales. Cuando se
administran en dosis altas, los bisfosfonatos pueden producir un trastorno que no se

299
diferencia de la necrosis mandibular por fósforo. Se cree que la exposición al fósforo
crea compuestos químicos intermedios similares, en su estructura química, a los
bisfosfonatos actuales y que ambas toxinas producen el mismo trastorno maxilar a
través de idénticas reacciones químicas [15]. La lesión del siglo xx se denomina a
veces «necrosis maxilar por bisfosfonatos» [15]. Las experiencias históricas con
trastornos extintos y raros, como la mandíbula de fósforo, han servido como lecciones
cautelares de otros agentes tóxicos que producen una osteonecrosis maxilar (p. ej.,
radio, elementos pesados).
• Carcinoma de tiroides de los niños → cánceres inducidos por la radiación
A raíz del accidente nuclear de Chernóbil en 1986 se activaron tres alarmas
epidemiológicas [16]:
1. Después del accidente, la incidencia de una forma poco común de cáncer, el cáncer
de tiroides, aumentó. Como se describió con anterioridad, es bastante fácil demostrar
el incremento en la frecuencia de un cáncer raro, pero un incremento cuantitativamente
idéntico de un cáncer frecuente pasa fácilmente inadvertido.
2. Los tumores tiroideos ocurrieron, sobre todo, entre niños expuestos. En el caso de
Chernóbil, los niños solían manifestar el cáncer de tiroides entre los 0 y los 4 años de
vida, cuando sucedió el accidente [16]. No se detectó un incremento comparable de los
cánceres de tiroides entre los adultos expuestos.
3. Los tumores surgieron muy poco después del accidente de Chernóbil. El aumento de
los cánceres de tiroides comenzó a detectarse de 3 a 4 años después del accidente [16].
La mayoría de los cánceres tardaron decenios en aparecer. En el caso de los cánceres
sucedidos a los pocos años, este es un signo de que la exposición resultó importante o
de que el carcinógeno era muy potente. En esta ocasión, la mayor parte de los cánceres
de tiroides se dieron en Gomel, Bielorrusia, la región expuesta a la mayor
concentración de yodo 131, la principal sustancia de la lluvia radiactiva y una
sustancia química que se concentra en el tiroides después de su absorción [16].
• Melanoma de partes acras de los afroamericanos → melanoma inducido por la
luz ultravioleta
En ciertas ocasiones, las observaciones efectuadas sobre variantes raras de
enfermedades comunes resuelven cuestiones que no se entendían bien observando solo
dichas enfermedades comunes. El melanoma maligno es un cáncer común que justifica
el 75% de las muertes por cáncer de piel y que produce unas 48.000 muertes en el
mundo [17]. Se sabe desde hace tiempo que la mayor incidencia de melanomas entre
las personas blancas se da en regiones con la máxima exposición a la luz solar y que
las zonas de la piel con melanoma se corresponden a grandes rasgos con las que
reciben más luz del sol (es decir, cara, cuello y parte expuesta de los miembros). Es
más, las personas con una menor pigmentación cutánea, protectora frente a la
radiación ultravioleta (es decir, los sujetos de piel blanca y cabello rubio o pelirrojo),
presentan la tasa más alta de melanoma.
Pese a que, por lo general, se admite que la luz solar es la causa del melanoma, se
debate la importancia relativa de la luz solar en la génesis del melanoma [18]. ¿Existen
otros factores con una contribución equivalente o mayor a la carcinogenia del
melanoma? En EE. UU., cerca del 20% de los melanomas afectan a las poblaciones
africana negra y asiática y se ignora la causa del melanoma de las personas más
pigmentadas [18].

300
 Los conjuntos de datos de uso público SEER (Surveillance, Epidemiology and End
Results Program) del National Cancer Institute de EE. UU. cuantifican las frecuencias
de los cánceres en un amplio segmento de la población estadounidense por tipos.
Utilizando estos datos SEER, se pueden expresar las frecuencias de los distintos tipos
de melanoma como la razón ajustada de tumores que afectan a las personas blancas
frente a los tumores del mismo tipo que afectan a las personas negras [19]:
11:55 Melanoma mixto de células epiteliales y fusiformes
13:07 Melanoma maligno
16:75 Melanoma de células fusiformes
25:81 Melanoma nodular
30:62 Melanoma a partir de lentigo maligno
32:93 Melanoma in situ
39:46 Melanoma de propagación superficial
40:83 Lentigo maligno
77:01 Melanoma in situ de propagación superficial
00:90 Melanoma lentiginoso de partes acras
Si se exceptúa la última entrada de la lista, los hallazgos se corresponden con las
previsiones. En EE. UU., el melanoma ocurre muchas menos veces entre
afroamericanos que entre blancos. La diferencia máxima se da en el melanoma in situ
de propagación superficial, cuya tasa de frecuencia es 77 veces mayor entre los
blancos que entre los afroamericanos (v. término del glosario, In situ). Estos datos
otorgan crédito a la hipótesis según la cual la melanina protege la piel frente a los
efectos nocivos de la luz ultravioleta a corto y largo plazo: quemaduras solares,
elastosis solar, cáncer de epidermis (principalmente, carcinoma epidermoide y
carcinoma basocelular) y melanoma. Esta lista goza de gran coherencia interna.
Cuando aparece un tumor, suele ir seguido de una variante del mismo tumor. Esto
indica que los tumores estrechamente relacionados, que poseen el mismo tipo general
de célula (en este caso, tumores de origen melanocítico), probablemente obedecen a
las mismas causas biológicas. De lo contrario, ¿por qué se agregarían dentro de la
lista?
Existe una excepción notable en esta lista; un tipo raro de melanoma conocido como
melanoma lentiginoso de partes acras. En los registros SEER constan tan solo 940
casos [19]. Los datos indican que los blancos y los afroamericanos presentan la misma
razón de incidencia (es decir, 0,90) de esta forma rara de melanoma.
El melanoma lentiginoso de partes acras es una variante del melanoma que ocurre
en la piel no pigmentada: la planta del pie, la palma de la mano y el lecho de las uñas
de los dedos de manos y pies. Las partes acras de los blancos y de los afroamericanos
no están pigmentadas. Si el melanoma se debiera a la exposición a la luz solar, cabría
esperar que los blancos y los afroamericanos presentaran una misma incidencia
reducida de melanomas lentiginosos de partes acras. Esto es exactamente lo que
ocurre. En este ejemplo, los datos de una variante rara de un cáncer frecuente
refuerzan poderosamente la hipótesis formulada para el cáncer frecuente.

13.1.2 Regla: cuando se introduce una toxina nueva en una población, las personas
con la enfermedad rara son de las primeras en sucumbir a sus efectos nocivos.

301
 Breve justificación: muchas de las enfermedades raras presentan variantes leves
que causan un daño mínimo en condiciones normales. Cuando los sistemas
fisiológicos se ven desbordados o sometidos a tensión por la presencia de la toxina,
puede surgir el fenotipo clínico.

En la mayoría de las situaciones, las enfermedades raras actúan disminuyendo la

funcionalidad de un proceso metabólico. Así, diversas enfermedades raras alteran la
inmunidad. Si se introduce un nuevo hongo patógeno en la población general, cabría
esperar que las personas con una alteración inmunitaria fueran más vulnerables a la
infección.
Se conocen varias enfermedades raras que reducen la capacidad de las células para
sobrevivir a los agentes que rompen o alteran, de cualquier otra manera, la función
cromosómica normal (p. ej., ataxia-telangiectasia, síndrome de rotura de Nimega,
anemia de Fanconi) (v. término del glosario, Ataxia-telangiectasia). Se ha comprobado
que los pacientes con estas enfermedades raras son muy sensibles a los nuevos agentes
o procedimientos que reducen la integridad cromosómica, como una exposición
excesiva a la radiación de aparatos de radiología usados con fines terapéuticos o
diagnósticos [20].
En las primeras fases de las enfermedades raras o en las formas leves de una
enfermedad o en los estados de portador de esa enfermedad se puede manifestar una
mayor sensibilidad a los agentes que interfieren en vías esenciales de la enfermedad.
Estas carencias subclínicas de la vía proporcionan la justificación científica a las
denominadas pruebas diagnósticas de «provocación» y «supresión».

13.1.3 Regla: cuando una enfermedad común afecta a una persona joven no
diagnosticada de un síndrome hereditario de cáncer, entonces debe sospecharse una
causa ambiental.
Breve justificación: las enfermedades comunes suelen darse en las poblaciones de
pacientes de edad mediana y avanzada. Cuando una enfermedad común afecta a una
persona joven, y no obedece a un síndrome hereditario, es probable que haya ocurrido
una alta exposición a un agente ambiental.

Como se expuso en la sección 3.2, las enfermedades comunes (p. ej., cardiopatías,
cáncer, enfermedades metabólicas) tienden a desarrollarse a lo largo de muchos años y
afectan a la población de más edad. Cuando se detecta un aumento de enfermedades
comunes en una población joven, hay que preguntarse si esas personas se expusieron a
niveles altísimos de los mismos agentes que suelen causar la enfermedad entre
personas de edad avanzada o si se expusieron a un nuevo agente no vinculado
anteriormente con esa enfermedad.
Los cánceres bucales de los muchachos adolescentes que juegan al béisbol
constituyen un ejemplo de exposición, durante la adolescencia, a concentraciones
locales altas de un carcinógeno probablemente débil (es decir, tabaco mascado
colocado en un lugar favorito entre la encía y la mucosa vestibular). La diabetes de
tipo 2 de los niños probablemente también se deba a la exposición infantil elevada a
una serie común de factores contribuyentes (p. ej., inactividad, mala alimentación). En

302
el caso de la diabetes de tipo 2 de los niños, no se puede descartar la participación de
agentes ambientales nuevos.
Merece la pena recordar que, cuando bajan las defensas, una enfermedad rara puede
convertirse en común. En 1963 solo se habían notificado 17 casos de paludismo en Sri
Lanka. Cinco años más tarde, después de que se relajaran las medidas de lucha contra
los mosquitos, se comunicaron 440.000 casos [21].
Antes de que el tabaquismo se convirtiera en una afición nacional, el carcinoma
broncógeno era un tumor raro. Si se hubiera suprimido el tabaquismo cuando los
cigarrillos constituían una novedad, se habría evitado la actual epidemia mundial de
cáncer pulmonar. Cuando no se adoptan medidas adecuadas para limitar la exposición
a agentes causantes de enfermedades raras (p. ej., amianto, benceno, silicatos,
radiación), cabe esperar que continúe aumentando la incidencia de enfermedades raras.

303
13.2. Diagnósticos compartidos
«Muchos pacientes con enfermedades raras tienen hoy dificultad para encontrar
profesionales con la experiencia y los recursos necesarios para diagnosticar y
tratar estos trastornos.»
Committee on Accelerating Rare Diseases Research and Orphan Product Development, Institute of Medicine of the
National Academies (EE. UU.), 2010 [22]

En otras épocas, la única finalidad del diagnóstico era asignar un nombre de

enfermedad a un trastorno clínico. Si se conocía el nombre, se podía aplicar un
tratamiento. Si no se disponía de tratamiento, quedaba siempre la oración. Hoy, no
basta con proporcionar un simple nombre a una enfermedad. El diagnóstico moderno
cubre una amplia serie de actividades, entre ellas:
• Predicción de riesgos: determinar si el sujeto corre más riesgo de presentar una
enfermedad en algún momento no especificado del futuro.
• Cribado: averiguar si una persona pertenece a un grupo separable de sujetos con
probabilidad de tener la enfermedad en el momento del cribado. Después del
cribado, se precisarían estudios complementarios para identificar si ese sujeto
padece, en verdad, la enfermedad.
• Detección precoz: detectar si la persona sufre un estadio incipiente de una
enfermedad. La detección precoz suele confundirse con el cribado de la enfermedad.
La detección precoz indica si la persona presenta una etapa precoz, en general
preclínica, de la enfermedad. El cribado (v. anteriormente) indica si la persona tiene
alguna probabilidad de padecer la enfermedad.
• Diagnóstico molecular: establece la presencia de enfermedad con una técnica
molecular aplicada a unas muestras muy pequeñas de tejidos. El diagnóstico
molecular suele reemplazar, complementar o confirmar los métodos diagnósticos
tradicionales, como la biopsia quirúrgica.
• Subtipificación: revela el subtipo biológico de enfermedad de una persona.
• Predicción de la respuesta: señala si esa persona con una enfermedad puede
responder a un determinado tratamiento.
• Estadificación: establece la extensión en que se ha propagado la enfermedad dentro
del sujeto.
• Vigilancia de la enfermedad residual mínima y de las recaídas: el objetivo de la
vigilancia de la enfermedad residual mínima es determinar si existe algún resto de
enfermedad que no se pueda observar a través de la exploración clínica
convencional y que haya persistido después del tratamiento. El objetivo de la
vigilancia de las recaídas es establecer si la enfermedad ha recidivado después de la
remisión.
Cuando repasamos las diversas actividades diagnósticas nuevas, vemos que
recapitulan las etapas de la patogenia de la enfermedad: los trastornos que
colocan al sujeto en una situación de riesgo para la aparición de enfermedad, las
primeras etapas de la patogenia, la aparición de lesiones precursoras, las vías de
respuesta y la progresión de la enfermedad. Se han diseñado nuevas pruebas de

304
laboratorio para medir los marcadores de los genes y de las vías que dan cuenta de los
componentes patogénicos.

13.2.1 Regla: cualquier técnica diagnóstica especializada, aplicada a una enfermedad

común, probablemente se basa en conocimientos extraídos de una o más
enfermedades raras.
Breve justificación: los genes y las vías que causan enfermedades raras constituyen
los bloques patogénicos elementales de las enfermedades comunes. Es de esperar que
estos mismos genes y vías sirvan como nuevos marcadores diagnósticos.

Examinemos, una vez más, la lista de actividades diagnósticas contemporáneas.

Esta vez relacionaremos una actividad diagnóstica de una enfermedad común con un
rasgo conocido de una enfermedad rara.
• Predicción de riesgos
Si quisiéramos conocer nuestro riesgo de sufrir un ataque al corazón, una posible
forma de hacerlo consistiría en medir la concentración sanguínea de algunas sustancias
que están relacionadas con causas raras de enfermedades del corazón. Por ejemplo, las
personas con hipercolesterolemia hereditaria o hipertrigliceridemia hereditaria o
niveles bajos hereditarios de HDL corren más riesgo de un ataque al corazón. Los
miembros de la población general, para predecir el riesgo de ataque al corazón, se
someten por sistema a una batería de análisis de sangre que incluye estos tres
elementos de la sangre que caracterizan trastornos raros con un alto riesgo de ataque al
corazón.
• Cribado
Las personas portadoras de mutaciones específicas de los genes supresores de
tumores BRCA1 y BRCA2 corren más riesgo de cáncer de mama. Las mutaciones de
estos dos genes dan cuenta del 5 al 10% de todos los cánceres de mama en la
población general [23]. Hoy, se dispone del cribado de las mutaciones de BRCA1 o
BRCA2 para los familiares que cumplan uno de estos criterios: 1) varios cánceres de
mama y/u ovario dentro de la familia (a menudo, diagnosticados a temprana edad); 2)
dos o más cánceres primarios en un solo miembro de la familia (más de un cáncer de
mama, o cáncer de mama y de ovario), y 3) casos de cáncer de mama masculina. En
este ejemplo, la mutación causal en un síndrome raro de cáncer de mama familiar y
hereditario sirve como prueba de cribado de un pequeño grupo selecto de personas
extraídas de la población general.
Los nuevos marcadores génicos de las enfermedades raras son todos aspirantes a
biomarcadores de enfermedades comunes (v. término del glosario, Método del gen
candidato). Por supuesto, el que un candidato a biomarcador se convierta en una
prueba útil de cribado de la población general depende de muchos factores, como el
coste, la reproducibilidad, la exactitud, la sensibilidad, la especificidad y la
prevalencia de ese biomarcador en los miembros de la población general enfermos y
no enfermos.
• Detección precoz
Con muy pocas excepciones, o ninguna, cuesta menos tratar una enfermedad en sus
primeras etapas, cuando el enfermo se encuentra relativamente sano, que en una fase

305
avanzada, cuando la salud es mala.
Un ejemplo de detección precoz sería el hallazgo de un pico de inmunoglobulina en
una electroforesis de la sangre. La sangre normal contiene muchas moléculas
diferentes de inmunoglobulinas que se separan según su tamaño y carga eléctrica en
una preparación electroforética de las proteínas de la sangre. Si se detecta un pico en el
patrón analítico, esto indica una alta concentración de una especie inmunoglobulínica
en la sangre. El pico se debe a la expansión clonal de una célula productora de
inmunoglobulinas (es decir, una célula plasmática). El mieloma múltiple es un cáncer
que se compone de células plasmáticas neoplásicas (fig. 13.1). Si el mieloma múltiple
no ha causado síntomas avanzados (p. ej., lesiones características en los huesos,
elevación del calcio), el pico de inmunoglobulinas se asocia casi siempre a una
neoplasia maligna. En ausencia de manifestaciones clínicas, un pico monoclonal
podría indicar una forma muy temprana de la enfermedad. La gammapatía monoclonal
de significado incierto (GMSI) es una lesión proliferativa de las células plasmáticas
que afecta a personas por lo demás asintomáticas, y que, en ocasiones, progresa hacia
el mieloma múltiple (v. término del glosario, Gammapatía monoclonal de significado
incierto). Prácticamente todos los casos de mielomas múltiples van precedidos de
GMSI [24]. La detección de un pico de inmunoglobulina en un sujeto asintomático
constituye un ejemplo de una observación de laboratorio que permite detectar el
mieloma múltiple en una etapa precoz (es decir, GMSI). La mayoría de los casos de
GMSI no evolucionan hacia el mieloma múltiple durante la vida de la persona (es
decir, el paciente muere, habitualmente, de otra causa antes de que la GMSI haya
progresado hasta el mieloma múltiple), por lo que una estrategia basada en la
vigilancia expectante de las lesiones óseas podría resultar adecuada [25].

306
 FIGURA 13.1 Corte histopatológico fino del mieloma múltiple que muestra una
colección bastante uniforme de células neoplásicas muy parecidas a las células
plasmáticas normales.
Los núcleos son redondos y excéntricos (es decir, aparentemente han sido empujados hacia
la membrana citoplásmica). El citoplasma tiene un color oscuro uniforme, lo que denota una
alta concentración de la proteína, salvo en una zona clara que contacta con el núcleo, el
lugar de la síntesis intensa de inmunoglobulinas y otras proteínas. (Fuente: MacCallum WG. A
Textbook of Pathology [26].)

• Diagnóstico molecular
Las mismas mutaciones que se detectan en enfermedades raras hereditarias
probablemente se dan en una o más enfermedades comunes, de aquí que los métodos
elaborados para detectar la mutación de una enfermedad rara se apliquen, a menudo, a
enfermedades comunes. Por ejemplo, el síndrome LEOPARD de tipo 3, el síndrome de
Noonan de tipo 7 y el síndrome cardiofaciocutáneo obedecen todos a mutaciones del
gen BRAF [27]. Los métodos creados para detectar las mutaciones de BRAF en las
enfermedades raras se pueden aplicar al diagnóstico de un tipo común de cáncer de
tiroides (es decir, carcinoma papilar de tiroides) que también porta mutaciones de
BRAF [28].
Como se ha comentado anteriormente, las mutaciones germinales de PTEN ocurren
en el síndrome de Cowden y en el síndrome de Bannayan-Riley- Ruvalcaba, dos
trastornos hereditarios asociados a una alta tasa de carcinomas de endometrio. Las
mutaciones de PTEN se dan en el 93% de los carcinomas endometriales esporádicos

307
[29]. El PTEN es un marcador diagnóstico de la neoplasia intraepitelial endometrial
precancerosa (v. término del glosario, Neoplasia intraepitelial) [30]. El PTEN también
se usa como indicador de pronóstico desfavorable en el oligodendroglioma [31].
• Subtipificación
Separar una enfermedad rara de un subtipo de una enfermedad común constituye un
ejercicio bizantino. Como ya se ha comentado, los cánceres pulmonares de las
personas jóvenes suelen ocurrir en la línea media y presentan una mutación
característica del gen NUT [32]. ¿Es el carcinoma pulmonar de la línea media del
joven una enfermedad rara o una variante de una enfermedad común? Separar los
diferentes subgrupos de una enfermedad común podría resultar importante si sus
distintos subgrupos respondieran de modo diferente a los protocolos de tratamiento.
Otro ejemplo es la sordera aislada, que puede ser esporádica o causada por una
mutación hereditaria. El cribado genético de las diferentes causas hereditarias
conocidas de la sordera neurosensorial puede desvelar subtipos clínicos diferentes de
sorderas frecuentes.
Cada subtipo fenotípico de una enfermedad común es un blanco fácil para los
investigadores de las enfermedades raras que buscan un marcador genético
característico del subtipo, que puede haberse adquirido por herencia o por una nueva
mutación germinal. Cuando los subtipos de una enfermedad común se caracterizan por
un marcador genético, se pueden crear nuevas pruebas diagnósticas dirigidas a esa
mutación o a esa vía.
Más aún, cada aparición aparentemente esporádica de una enfermedad común puede
incluir formas frustradas de síndromes hereditarios limitados a un solo órgano (v.
término del glosario, Forma frustrada). Así, entre los llamados cánceres esporádicos de
colon, hasta el 6% obedecen a una forma u otra de trastornos monogénicos
hereditarios que aumentan el riesgo de sufrir cáncer de colon y otros tumores (p. ej.,
síndrome de Lynch) [33]. Descubrir el marcador genético de un síndrome canceroso
raro entre personas con un cáncer de colon frecuente puede servir de aviso de que ese
paciente quizá experimente nuevos cánceres de colon o cánceres en otros órganos y de
que los familiares también podrían correr riesgo.
• Predicción de la respuesta
Para un paciente, pocas palabras pueden resultar más devastadoras que estas: «Lo
siento mucho, pero no está respondiendo al tratamiento».
Hace unos decenios, cuando un paciente canceroso recibía un ciclo de tratamiento
con un quimioterápico y el tumor no experimentaba una disminución de volumen, el
médico solía resumir la situación indicando que «el paciente no ha respondido al
tratamiento». Hoy en día se enseña al médico a no culpar al paciente del fracaso
terapéutico, sino más bien a confesar que «el tratamiento fracasó en ese paciente».
Muchos de los fármacos usados en la actualidad se dirigen contra una molécula o
vía específicas que intervienen en la patogenia de la enfermedad. Las enfermedades
comunes son complejas, de modo que una vía que opere en un paciente puede poseer
una importancia mínima en otros con esa misma enfermedad. Conviene saber qué
pacientes responderán a los tratamientos selectivos. Tener constancia de las escasas
probabilidades de respuesta de un paciente a un tratamiento determinado resulta
siempre desalentador; no obstante, este hecho permite al médico buscar un protocolo
alternativo de tratamiento que se adapte mejor.

308
1 3.2.2 Regla: cada gen o cada vía diagnóstica constituyen una diana farmacológica
potencial.
Breve justificación: las vías y los genes que cifran las proteínas de la vía, que son
cruciales para la patogenia de la enfermedad, constituyen dianas lógicas de los
compuestos terapéuticos.

Hoy se puede vincular un tratamiento con una prueba que prediga la posible
respuesta. Así, el trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el
receptor HER2. Ciertos cánceres de mama poseen altos niveles del receptor HER2 y se
cree que este receptor contribuye decisivamente a la proliferación de las células
tumorales. La interferencia con el receptor podría reducir la velocidad de crecimiento
de las células tumorales, pero solo en el subtipo de cánceres de mama con altos niveles
de HER2. Por eso, se ha asociado una prueba diagnóstica (es decir, tumores con altos
niveles de receptores HER2) al tratamiento (es decir, con trastuzumab, un fármaco
dirigido contra el receptor HER2). Al vincular una prueba diagnóstica con una
diana farmacológica, se reserva el tratamiento a aquellas personas con más
probabilidad de obtener una respuesta terapéutica satisfactoria.
• Estadificación
La estadificación interesa en cualquier tipo de enfermedad. El médico ha de saber si
se enfrenta a una enfermedad localizada o propagada a órganos situados a distancia.
De todas las enfermedades comunes, la estadificación reviste más importancia en el
cáncer. Si un cáncer se confina a su lugar de origen, entonces su extracción quirúrgica
resultará curativa. Esto es cierto, aun cuando el tumor sea muy maligno, produzca una
invasión local y predisponga a las metástasis a distancia. Si se extirpa el tumor antes
de que metastatice, entonces ese tumor está curado. En cambio, si el tumor ha
metastatizado, la extirpación completa del mismo en su asiento primario no cura el
tumor. Aun cuando el tumor pueda, en general, ser una neoplasia larvada, con una
probabilidad reducida de metástasis a distancia, acaba matando al paciente si sigue una
tendencia contraria a la habitual y metastatiza antes de que sea extirpado el tumor
primario. Por estas razones, los médicos tratan de estadificar el cáncer para saber si el
tumor ha metastatizado desde su lugar de origen.
Si las metástasis son muy pequeñas, resulta difícil o imposible observarlas con las
técnicas de imagen actuales (p. ej., gammagrafías óseas, tomografía computarizada).
Los oncólogos están ensayando una técnica sucedánea para detectar una batería de
marcadores moleculares hallados en el ADN extraído de una muestra del tumor
primario (es decir, tumor en el lugar de origen) que pueda predecir el estadio tumoral
[34,35].
Predecir el estadio tumoral examinando un perfil de genes constituye una tarea
ardua. Los tumores agresivos que más metastatizan se componen de subclones
heterogéneos, cada uno de ellos con su propio conjunto de genes suprarregulados e
infrarregulados que contribuyen al fenotipo maligno. El muestreo del tumor situado en
el centro de la masa, allí donde el flujo sanguíneo es mínimo y la tasa de muerte
celular máxima, probablemente incluirá células que se hayan adaptado a la
supervivencia en un entorno isquémico. Es posible que estas células carezcan del
perfil génico predictivo de la metástasis o de la invasión, que usan otro conjunto de

309
genes y vías.
Hay poca evidencia publicada en este momento de que la elaboración del perfil
molecular a partir del tumor primario aporte información más exacta para la
estadificación que las técnicas actualmente conocidas (p. ej., estudios de imagen). Aun
así, si la elaboración del perfil génico del tumor primario pudiera informar sobre el
estadio más verosímil del tumor, valdría la pena explorar esta tecnología. Muchos de
los síndromes cancerosos raros son causados por genes que confieren propiedades
biológicas asociadas con un fenotipo maligno agresivo (p. ej., inestabilidad genética,
proliferación celular, resistencia a la apoptosis, anomalías en las uniones
intercelulares, defectos respiratorios). Así pues, es muy posible que los mismos genes
causantes de cánceres hereditarios raros constituyan biomarcadores predictivos.
• Vigilancia de la enfermedad residual mínima y de las recaídas
La cuestión del hallazgo de la enfermedad residual y de la enfermedad recidivante
cobra mucho interés en las enfermedades infecciosas en el cáncer. La enfermedad
residual y recidivante, de naturaleza infecciosa, suele caracterizarse por el hallazgo de
títulos de los microorganismos infecciosos (p. ej., virus, bacterias, hongos) en las
muestras de sangre. La búsqueda de microorganismos infecciosos residuales o de
marcadores de la respuesta a la infección resulta más provechosa, en general, para las
enfermedades infecciosas con fases crónica, subclínica o latente. Así, el IRF5 es un
factor regulador del interferón que influye en la sensibilidad frente al lupus
eritematoso diseminado, una enfermedad autoinmune. El IRF7 es un factor
relacionado, y tanto el IRF5 como el IRF7 participan en la respuesta generalizada a la
infección. Estos marcadores se han usado para detectar enfermedades inflamatorias,
incluidas el lupus eritematoso diseminado recidivante [36] y las infecciones latentes
por el virus de Epstein-Barr [37].
En el caso del cáncer, la enfermedad residual mínima y las recaídas se vigilan a
través de genes y proteínas alterados característicos del tumor primario (p. ej., niveles
de α-fetoproteína en sangre en el cáncer recidivante de hígado, altos niveles del
antígeno específico de la próstata en los cánceres de próstata recidivantes,
gonadotropina coriónica humana en el coriocarcinoma y en los tumores de los
germinales recidivantes, antígeno carcinoembrionario en los cánceres de colon
recidivantes). Como los cánceres raros tienden a mostrar marcadores monogénicos
específicos (p. ej., gen de fusión bcr/abl en la leucemia mielógena crónica, mutaciones
del gen CD117 en los tumores del estroma gastrointestinal, translocación de myc en el
linfoma de Burkitt), las pruebas más prometedoras de la enfermedad mínima y de las
recaídas provendrán de los cánceres raros [38].

310
13.3. Curas compartidas
«En consecuencia, estamos listos para efectuar avances rápidos en los
conocimientos y, en un número cada vez mayor de casos, en el tratamiento de las
enfermedades raras. Tal y como ha probado la investigación pretérita, algunos
de estos avances iluminarán, sin duda, los mecanismos patogénicos y allanarán
el camino para el tratamiento de los trastornos más frecuentes.»
Committee on Accelerating Rare Diseases Research and Orphan Product Development, Institute of Medicine of the
National Academies [22]

Cuando charlo con mis colegas sobre las «curas compartidas» de las enfermedades
raras y comunes, suelen preguntarme lo siguiente: «¿Por qué no curamos antes las
enfermedades comunes? Sacaríamos el máximo provecho de nuestras investigaciones
si utilizáramos los medicamentos en desarrollo para tratar las enfermedades comunes
y, un poco más tarde, las raras».
Es muy difícil apartar a los investigadores de la creencia de que las enfermedades
comunes son más importantes que las raras. Es un hecho constatado que la inmensa
mayoría de la morbilidad y mortalidad sufrida por la especie humana obedece a unas
docenas de enfermedades comunes. Cualquier hito en el tratamiento de una
enfermedad común beneficiaría a muchas más personas que los avances en cualquiera
de las enfermedades raras. Es un razonamiento impecable, pero sus resultados han sido
frustrantes. En los últimos 50 años, la mayor parte de los grandes avances de la
medicina han sucedido en las enfermedades raras. Los avances en las
enfermedades comunes han surgido como consecuencia de descubrimientos
efectuados sobre enfermedades raras.
Es cierto, las enfermedades raras son mucho más fáciles de entender que las
comunes. Si esperásemos a que los investigadores médicos curaran las enfermedades
comunes, desaprovecharíamos la oportunidad actual de curar las enfermedades, tanto
comunes como raras.

13.3.1 Regla: las enfermedades raras son más fáciles de tratar que las comunes.
Breve justificación: las enfermedades raras poseen defectos genéticos simples,
escasa heterogeneidad y pocas opciones metabólicas para eludir los tratamientos
dirigidos.

¿Cuántas enfermedades comunes y potencialmente mortales se pueden tratar con

éxito evitando ciertos alimentos? Ninguna, como es natural, y sin embargo un número
importante de trastornos metabólicos hereditarios se corrigen con dietas especiales (p.
ej., fenilcetonuria, galactosemia, tirosinemia, homocistinuria, enfermedad de la orina
con olor a jarabe de arce). En cada una de ellas, la carencia de una proteína altera una
vía, cuyas consecuencias patológicas se pueden mejorar evitando ciertos nutrientes.
Cuando se examinan los cánceres que se pueden curar, incluso si se diagnostican en
un estadio avanzado, se comprueba que son únicamente cánceres raros [39]. Como se

311
describió en el capítulo 8, los cánceres raros tienden a tener una única causa genética y
el fenotipo de los tumores resultantes es simple, con una heterogeneidad mínima. Es
probable que un fármaco que destruya con eficacia una de las células de un cáncer raro
mate todas las células de esa misma masa tumoral. La patogenia simple facilita una
curación simple.

13.3.2 Regla: cada sustancia química con actividad biológica conocida (es decir, con
efecto sobre alguna función biológica) resulta útil para tratar una o más enfermedades.
Breve justificación: si un fármaco ejerce una acción biológica sobre una vía
biológica y si esa vía biológica interviene en una u otra enfermedad, probablemente
ese fármaco surtirá cierto efecto sobre enfermedades que dependen de esas vías.
Como existen muchos miles de enfermedades, cabe la posibilidad de que una
sustancia que modifique la actividad de una vía cualquiera muestre cierta utilidad
frente a una o más enfermedades. Como es de esperar, las sustancias químicas que
modifican vías celulares rara vez resultan «atóxicas». Lo más que cabe presuponer es
que, en las dosis prescritas, las acciones beneficiosas sobrepasarán a las tóxicas.

Las mutaciones del receptor 2 de la rianodina dan cuenta de varios síndromes raros
de arritmia humana (p. ej., formas de taquicardia ventricular polimorfa
catecolaminérgica y displasia arritmógena del ventrículo derecho, ya expuestas en la
sección 5.3). Las personas con estos trastornos reciben tratamiento con fármacos que
estabilizan el receptor. Al parecer, el daño del receptor 2 de la rianodina sucede como
componente de la insuficiencia cardíaca frecuente y determina la fuga de calcio y
arritmias. Los estudios preliminares indican que los fármacos que estabilizan ese
receptor pueden mejorar todos los tipos de insuficiencia cardíaca y las arritmias
mortales consiguientes [40].
Alexion es una compañía farmacéutica especializada en el desarrollo de
medicamentos para tratar enfermedades raras. Alexion descubrió y desarrolló, por
ejemplo, el eculizumab, el prototipo de inhibidor terminal del complemento. La FDA
aprobó en 2007 el eculizumab para tratar la hematuria paroxística nocturna; en 2011 lo
aprobó para tratar el síndrome urémico hemolítico atípico. Posteriormente, se ha
analizado la eficacia del eculizumab frente a diversas enfermedades comunes. El
eculizumab constituyó un fármaco aspirante al tratamiento de la denominada
degeneración macular seca asociada a la edad, una enfermedad común, pero no resultó
eficaz [41]. En su faceta más brillante, el eculizumab previno el rechazo agudo y
crónico en ciertos subgrupos de pacientes que habían recibido un trasplante renal [42].
Cuando se dispone de un fármaco dirigido contra un miembro concreto de una vía
fisiológica activa, es probable que surta cierto beneficio frente a una o más
enfermedades comunes, cuyo fenotipo clínico obedece, en parte, a aberraciones de esa
misma vía.

13.3.3 Regla: todos los medicamentos con seguridad y eficacia frente a las
enfermedades raras serán usados para tratar una o más enfermedades comunes.
Breve justificación: las enfermedades raras, en conjunto, comprenden cada vía
patogénica posible de las células. Por eso, las vías patogénicas que se activan en las

312
enfermedades comunes se encontrarán activas en una o más enfermedades raras. Los
compuestos dirigidos a las vías de las enfermedades raras pueden usarse como
tratamientos de enfermedades comunes con las que compartan las vías activas.

Las arrugas son sumamente comunes. Cualquier hombre o mujer que haya vivido lo
suficiente tendrá alguna arruga. Para algunas personas, las arrugas constituyen un
problema que reclama la atención médica. La toxina botulínica es el medicamento de
moda para tratar las arrugas. También constituye uno de los venenos más potentes.
¿Cómo es posible que la toxina botulínica se extendiera como tratamiento de las
arrugas? ¿Qué compañía farmacéutica se atrevería a meterse en estudios clínicos
diseñados para probar un veneno sumamente tóxico en un grupo de personas con una
queja trivial que no produce ninguna alteración funcional?
La toxina botulínica fue desarrollada, ensayada y aprobada originalmente para tratar
varias enfermedades raras que se caracterizaban por un parpadeo no controlado.
Después de que se concediera su aprobación, se observó que la toxina botulínica
resultaba muy eficaz frente a trastornos espasmódicos raros, como la tortícolis
espasmódica (es decir, contractura del cuello). En el curso del tratamiento de las
enfermedades raras se advirtió que las inyecciones de toxina botulínica eliminaban de
forma pasajera las arrugas. El resto es historia. El relato de la toxina botulínica ilustra
cómo un tratamiento eficaz desarrollado para enfermedades raras adquirió popularidad
como tratamiento de una lesión frecuente.

13.3.4 Regla: resulta mucho más útil tratar una vía de una enfermedad que tratar la
mutación génica concreta o la proteína expresada por ese gen.
Breve justificación: muchas enfermedades distintas responden a un fármaco
dirigido contra una vía patogénica, mientras que es probable que solo una variante
génica de una enfermedad rara responda a un fármaco dirigido contra el gen causante
de la enfermedad o la proteína expresada por él.

Esta es una lección fundamental que debe aprenderse: tratar la vía y no el gen.
Esta lección atenta contra la intuición y ha sido recibida con cierto escepticismo por
investigadores médicos experimentados. Sin embargo, constituye un principio
esencial: las enfermedades son causadas por vías alteradas, y el tratamiento
satisfactorio de las enfermedades ha consistido siempre en la compensación, por uno u
otro medio, de esas alteraciones de la vía. Repasemos algunos ejemplos para
comprobarlo.
Como se comentó en la sección 10.3, el imatinib inhibe la tirosina cinasa, enzima
que interviene en una vía que impulsa el crecimiento de diversos tumores raros y
enfermedades proliferativas (p. ej., leucemia mielógena crónica, tumores del estroma
gastrointestinal, síndrome hipereosinófilo) [43-47]. Las vías con una mayor actividad
de tirosina cinasa y las vías cuya actividad de tirosina cinasa resulta especialmente
sensible a la acción inhibidora del imatinib constituirían las mejores dianas
terapéuticas. Como el imatinib se dirige contra una proteína esencial de una vía
general que contribuye a un fenotipo proliferativo, podría resultar beneficioso en
varias enfermedades diferentes.

313
 El bevacizumab es un inhibidor de la angiogénesis (es decir, formación de vasos
sanguíneos) (v. término del glosario, Angiogénesis). Todos los cánceres requieren el
crecimiento de los vasos. En teoría, el bevacizumab es un inhibidor universal del
crecimiento tumoral, porque su diana son las células mesenquimatosas no
neoplásicas que forman los vasos que nutren las células tumorales en fase de
crecimiento. El bevacizumab se emplea para tratar cánceres frecuentes, entre ellos los
cánceres de colon, pulmón, mama, riñón, ovario y cerebro (es decir, glioblastoma). El
bevacizumab reduce el volumen tumoral en más de la mitad de los schwannomas
vestibulares que ocurren en la neurofibromatosis 2 [48]. Como usted puede suponer, el
bevacizumab posee la máxima utilidad frente a enfermedades en las que la
neovascularización constituye un requisito patogénico. Dos enfermedades no
cancerosas de los vasos sanguíneos que se tratan con inhibidores de la angiogénesis
son la telangiectasia hemorrágica hereditaria [49] y diversas formas de
neovascularización ocular, entre ellas la degeneración macular frecuente relacionada
con la edad [50].
Como las vías están conectadas entre sí, un fármaco que actuara frente a un
componente de una vía pleótropa podría surtir efecto contra varias enfermedades. Por
ejemplo, los genes de la cinasa Janus (p. ej., AK1, JAK2, JAK3, TYK2) influyen en el
crecimiento y en la capacidad de respuesta inmunitaria de diversas células de la
sangre, a través de su actividad sobre las citocinas. En la sección 12.1 aprendimos que
las mutaciones del gen JAK2 intervienen en varios trastornos mieloproliferativos,
como la mielofibrosis, la policitemia vera y, al menos, una variante de la
trombocitemia hereditaria [51-53].
Los inhibidores de los genes JAK han recibido aprobación para tratar diversas
enfermedades caracterizadas por una mayor proliferación de linfocitos en las
reacciones inmunitarias o para combatir las células sanguíneas y los trastornos
mieloproliferativos. El ruxolitinib ha recibido la aprobación en EE. UU. para su uso en
la psoriasis, mielofibrosis y artritis reumatoide [54]. Se han aprobado o se están
efectuando estudios clínicos con una serie de inhibidores de la vía JAK para tratar
enfermedades alérgicas, artritis reumatoide, psoriasis, mielofibrosis, trastornos
mieloproliferativos, leucemias mieloides agudas y linfomas recidivantes [55].

1 3.3.5 Regla: las enfermedades comunes y las enfermedades raras que comparten una
vía probablemente responden al mismo fármaco dirigido contra la vía.
Breve justificación: la patogenia (es decir, las etapas biológicas que llevan hasta la
enfermedad) y el fenotipo clínico (es decir, los rasgos biológicos que caracterizan una
enfermedad) están determinados por las vías celulares. Si una vía desempeña una
misión crucial en la aparición de la enfermedad, hay razones para esperar que los
fármacos que alteran esa vía modifiquen la progresión y la expresión de la
enfermedad, tanto si es común como si es rara.

Las personas con una rara resistencia a la infección por el VIH presentan una
deleción específica del gen que cifra el correceptor CCR5. Este gen contribuye a la
entrada del VIH en las células; sin entrada no hay infección. Es un hecho cierto que
tanto el virus VIH como el virus de la viruela refuerzan su infectividad

314
aprovechándose de un receptor, CCR5, situado en la superficie de los glóbulos
blancos. Este mecanismo compartido de la infección podría contribuir a la protección
cruzada frente al VIH que parece provenir de la vacuna de la viruela. Se ha propuesto
que la aparición de infecciones por el VIH en la década de 1980 podría obedecer, en
parte, al cese de la vacunación frente a la viruela a finales de la década de 1970 [56].
Esta misma deleción rara del gen CCR5, que protege frente a la infección por el VIH,
podría también proteger frente a la viruela. Jamás sabremos con certeza si esto es
verdad porque se ha erradicado la viruela, junto con los experimentos consiguientes.
Sin embargo, el conocimiento de la importancia de CCR5 para la infección por VIH ha
inspirado el desarrollo de un nuevo grupo de fármacos antirretrovirales dirigidos
contra los receptores de entrada [57].
Las personas con la ausencia genética del receptor del antígeno Duffy para las
quimiocinas (es decir, DARC, anteriormente llamado antígeno del grupo sanguíneo
Duffy) están protegidas del paludismo causado por Plasmodium vivax. Es evidente que
la entrada del parásito exige la participación de DARC [58,59]. Se ha desarrollado una
nueva vacuna experimental frente al paludismo por P. vivax dirigida contra la proteína
de unión a Duffy basándose en las observaciones de la resistencia natural de los
sujetos que carecían de DARC [60,58].
El síndrome de osteoporosis y seudoglioma es una enfermedad rara que se
caracteriza, en clínica, por múltiples fracturas óseas y diversas alteraciones oculares y
neurológicas. Está producido por mutaciones con pérdida de la función de la proteína
5 asociada al receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP5). La LRP5, en
condiciones normales, disminuye la producción de serotonina en el tubo digestivo. De
acuerdo con el estudio de enfermedades raras, dirigido al descubrimiento de la misión
de la LRP5, los compuestos que compensan el descenso de LRP5 disminuyendo la
serotonina del tubo digestivo son fármacos que podrían tratar tanto el síndrome raro de
osteoporosis y seudoglioma como la osteoporosis frecuente [61,22,62].
Por supuesto, los avances en las enfermedades comunes han ayudado al tratamiento
de las enfermedades raras. El losartán es un fármaco eficaz frente a una de las
enfermedades más comunes del ser humano: la hipertensión. El losartán bloquea el
receptor de tipo 1 de la angiotensina II y también el TGF-α (factor de crecimiento
transformante α). En el síndrome de Marfan, una enfermedad rara del tejido
conjuntivo, el crecimiento de la raíz aórtica puede causar un aneurisma aórtico
potencialmente mortal. La reducción de la actividad de TGF-α con el tratamiento de
losartán disminuye el crecimiento de la raíz aórtica y retrasa la progresión de la
distensión de la raíz aórtica en el síndrome de Marfan [63].
Las curas compartidas para las enfermedades raras y comunes no constituyen
episodios con una probabilidad baja en un mundo imprevisible. El conocimiento de la
biología de las enfermedades nos permite concluir que, cuando se descubre la cura de
una enfermedad rara, existe una posibilidad alta de que esa misma cura se aplique en
la práctica al tratamiento de una enfermedad común. Las compañías farmacéuticas
entienden que el estudio de las enfermedades raras suele constituir el preludio para la
investigación de enfermedades comunes [64].
Es muy importante saber la utilidad de las enfermedades raras para el desarrollo de
los medicamentos. En última instancia, si los organismos financiadores no se
percataran de que la cura de las enfermedades raras facilitará la cura de las

315
enfermedades comunes, el campo de estudio de las enfermedades raras
continuará sin recibir la financiación suficiente y será, en general, despreciado
por la comunidad de investigadores médicos.

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vaccine based on the receptor-binding domain of the Plasmodium vivax Duffy
binding protein in Aotus monkeys. Am J Trop Med Hyg. 2005;73:25–31.
59. Miller LH, Mason SJ, Clyde DF, McGinniss MH. The resistance factor to
Plasmodium vivax in blacks. The Duffy-blood-group genotype, FyFy. N Engl
J Med. 1976;295:302–304.
60. Hill AVS. Evolution, revolution and heresy in the genetics of infectious
disease susceptibility. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.
2012;367:840–849.
61. Long F. When the gut talks to bone. Cell. 2008;135:795–796.
62. Zhang W, Drake MT. Potential role for therapies targeting DKK1, LRP5, and
serotonin in the treatment of osteoporosis. Curr Osteoporos Rep.

320
 2012;10:93–100.
63. Chiu HH, Wu MH, Wang JK, Lu CW, Chiu SN, Chen CA, et al. Losartan
added to beta-blockade therapy for aortic root dilation in Marfan syndrome: a
randomized, open-label pilot study. Mayo Clin Proc. 2013;88:271–276.
64. Report on Rare Disease Research, its Determinants in Europe and the Way
Forward. Ayme S, Hivert V, editors. INSERM; May 2011 Available from:
http://asso.orpha.net/RDPlatform/upload/file/RDPlatform_final_report.pdf,
viewed February 26, 2013.

321
CAPÍTULO 14

322
Conclusión

323
14.1. El avance en las enfermedades raras y las
cuestiones sociales y políticas
«Las políticas de investigación deben destacar los beneficios concretos de la
investigación sobre las enfermedades raras para extraer información, como
puede ser la causa de otras enfermedades más comunes y multifactoriales. Esto
justificaría desplazar fondos de investigación hacia las enfermedades raras.»
International Conference for Rare Diseases and Orphan Drugs [1]

La sociedad alienta el debate sobre la enfermedad. Los niños con enfermedades raras
no son alejados, recluidos en sus casas, excluidos de las oportunidades educativas o
rechazados de las experiencias habituales y necesarias de una infancia normal y feliz
por razones de política social. Ya no se prohíbe a las personas mencionar el cáncer en
una reunión social. Las mujeres con cáncer de mama son, a menudo, estimuladas a
exponer su situación ante las amistades y otras mujeres que han sobrevivido al cáncer
de mama.
Internet, los teléfonos móviles, Facebook y Twitter son recursos para las personas
que buscan guía, orientación y servicios de apoyo. Las personas y las familias que
afrontan los retos médicos y emocionales de las enfermedades raras hallarán compañía
en todo el mundo si tienen acceso a Internet.
Existen hoy centenares de organizaciones de enfermedades raras, que representan a
más de 30 millones de norteamericanos y que mantienen una presencia activa, con
apoyo, en la web [2]. Además de las organizaciones que sostienen la conciencia de
cada enfermedad, existen grupos que consolidan el apoyo bajo un único estandarte:
NORD (National Organization for Rare Diseases), ZebraWatch (las enfermedades
raras se conocen a veces como enfermedades cebra, porque las cebras son menos
comunes que los caballos) y EurorDis (enfermedades raras en Europa). La Genetic
Alliance es una organización de apoyo compuesta por una red de organizaciones
miembro. Contiene más de 1.200 grupos específicos de alguna enfermedad y diversas
universidades, organismos gubernamentales y corporaciones y organizaciones
interesadas con ánimo y sin ánimo de lucro.
El 29 de febrero de 2008, fecha rara de un año bisiesto, marcó el primer día de las
enfermedades raras, una iniciativa internacional para atraer la atención sobre las
enfermedades raras como un importante problema de salud pública. En 2012,
alrededor de 60 países participaron activamente en los actos.
Muchos países han aprobado leyes que garantizan la financiación de los estudios de
las enfermedades raras, alientan a las compañías farmacéuticas a producir medicación
para las enfermedades raras y fomentan el apoyo médico y emocional necesario para
los enfermos y sus familias. En EE. UU., algunos de los hitos políticos más relevantes
han sido estos:
• Public Law 97-414, Orphan Drug Act de 1983: define las enfermedades raras y
ofrece protección contra la competencia (es decir, exclusividad de mercado durante
7 años), así como bonificaciones fiscales y otros incentivos a los patrocinadores de

324
 medicamentos destinados a tratar las enfermedades raras.
• Public Law 101-629, Safe Medical Devices Act de 1990: ofrece incentivos y
exenciones para los dispositivos, en línea con la legislación previa sobre
medicamentos. Esta ley rige para dispositivos destinados a tratar o diagnosticar
enfermedades que afecten a menos de 4.000 personas [3].
• Public Law 105-115, FDA Modernization Act de 1997: otorga una exención a los
medicamentos huérfanos sobre las tasas para la solicitud de aprobación de
medicamentos que, de otra manera, se aplicarían [3]. Las enmiendas a la ley de
2007 incluyen la Best Pharmaceuticals for Children Act (Public Law 110-85), que
anima al reclutamiento de niños para los estudios clínicos.
• Public Law 107-280, Rare Diseases Act de 2002: ordena a los National Institutes of
Health (NIH) a establecer una oficina de enfermedades raras, a través de la cual se
apoya a los centros regionales de excelencia o se sustenta la investigación clínica
sobre enfermedades raras [4]. Esa ley también incrementó la financiación para el
desarrollo del diagnóstico y tratamiento de las enfermedades raras [5].
• Public Law 108-155, Pediatric Research Equity Act de 2003: es una ley algo
ambivalente que exige que las solicitudes de nuevos medicamentos incluyan un
análisis de la seguridad y eficacia en las poblaciones pediátricas pertinentes, al
tiempo que concede exenciones plenas y parciales de la ley cuando se considera que
no se pueden efectuar tales análisis.
• Public Law 110-233, Genetic Information Nondiscrimination Act de 2008:
ilegaliza la discriminación contra empleados o solicitantes de empleo basada en su
información genética personal (es decir, si el individuo o un familiar tiene una
enfermedad o trastorno genético o si el individuo corre riesgo de sufrir una
enfermedad o trastorno sobre la base de la prueba genética).
• Public Law 111-80, Agriculture, Rural Development, Food and Drug
Administration, and Related Agencies Appropriations Act de 2010: autoriza a la
FDA a nombrar un grupo de revisores que recomienden mejoras en los diseños de
los estudios preclínicos y clínicos destinados a prevenir, diagnosticar y tratar las
enfermedades raras [3].
• Public Law 111-148, the Patient Protection and Affordable Care Act de 2010,
conocida en general como ObamaCare: obliga a las compañías aseguradoras a
cubrir a todos los solicitantes, con independencia de los trastornos previos. Tal y
como se interpreta en general, esta ley eliminará los límites de los beneficios de por
vida.
La realidad social, legal y científica del momento proporciona un caldo de cultivo
para movimientos de base en las enfermedades raras. A pesar de estos avances, las
ideas primitivas sobre las enfermedades raras siguen arraigadas dentro de la psique
humana. No hace mucho, la profesión médica aludía a los niños con malformaciones
congénitas como «monstruos». La idea de que un médico, dedicado de manera
ostensible al bienestar de sus pacientes, transmitiera a una nueva madre que había
alumbrado un monstruo parece cruel y estúpida. Sin embargo, aún hoy, las revistas
médicas utilizan el término «monstruo» cuando les conviene [6].
Las organizaciones de enfermedades raras deben saber que hay muchas maneras de
subvertir la mejor de las intenciones. El caso de Greenberg contra el Miami Children’s
Hospital es un ejemplo clamoroso. Los Greenberg y otras 150 familias,

325
aproximadamente, aportaron fondos, tejidos y una serie de servicios en favor de las
medidas del Dr. Reuben Matalon para descubrir el gen responsable de la enfermedad
de Canavan. Este lo logró y enseguida patentó el gen para su empleador, el Miami
Children’s Hospital (patente estadounidense 5.679.635, 21 de octubre de 1997). El
Miami Children’s Hospital cobró tasas de la prueba por derechos de autor. Las
familias, creyendo que sus donaciones de tiempo, material y dinero servían a un
proyecto altruista, se asombraron de que el Miami Children’s Hospital intentara sacar
provecho del infortunio de niños con la enfermedad de Canavan e iniciaron un litigio.
Al final, ganó la batalla el Miami Children’s Hospital, al que se le permitió continuar
cobrando regalías por el uso de su prueba diagnóstica (v. término del glosario,
Propiedad intelectual).
Los defensores de las enfermedades raras tienden a pensar que todos comparten sus
prioridades y, desde luego, no ocurre así. Es muy difícil convencer a un votante tipo de
que los limitados fondos de atención sanitaria para las enfermedades comunes
deberían derivarse hacia las enfermedades raras. La financiación de las enfermedades
comunes ha prevalecido siempre sobre la de las raras. Si se invirtiera esta situación y
las enfermedades raras recibieran, de repente, la mayoría de los gastos en atención
sanitaria, la gente se preguntaría si resulta cabal tratar a cada persona con una
enfermedad rara, sean cuales sean el coste, el beneficio probado o los efectos sobre la
economía nacional.
Aunque los avances recientes en las enfermedades raras han ocurrido con rapidez y
profundidad, solo se dispone de tratamientos eficaces para unos centenares de
enfermedades raras sobre el total de cerca de 7.000. Muchos de estos tratamientos son
increíblemente caros. ¿Podremos, como sociedad, pagar el desarrollo de nuevos
medicamentos y tratamientos relacionados para todas las enfermedades raras y
estaremos dispuestos a pagar estos nuevos medicamentos y tratamientos cuando
surjan? En cuanto a la investigación sanitaria y el tratamiento, raro o frecuente, hay
que plantearse dos preguntas bastante crudas pero inevitables: «¿Qué tipo de atención
sanitaria deseamos?» y «¿Cuánto queremos pagar por ella?».
Las familias que afrontan las enfermedades raras deben sobrellevar, de alguna
manera, las políticas de fijación de precios de las compañías farmacéuticas, que se
guían por los beneficios. En EE. UU., los costes de los medicamentos están
controlados por las compañías farmacéuticas, y las compañías farmacéuticas están
restringidas por el mercado (es decir, el número de personas que desean pagar los
medicamentos). En el caso de las enfermedades potencialmente mortales, las personas
y las entidades aseguradoras están deseando pagar mucho. La procarbazina resulta
eficaz contra la enfermedad de Hodgkin y fue aprobada con este fin hace mucho, en
1969. Su síntesis es muy barata y, durante decenios, la procarbazina se vendía a menos
de 1 dólar por pastilla. En 2005, el precio saltó hasta 56 dólares por pastilla. En 2005,
solo una compañía comercializaba este medicamento. Al no existir competencia, el
fabricante podía pedir casi cualquier precio y así lo hizo.
Existe un grupo de enfermedades raras, conocido como enfermedades de depósito
lisosómico. Algunos ejemplos son las enfermedades de Gaucher, de Pompe o de
Fabry. En cada una de ellas, las células no logran descomponer una molécula lipídica,
que se acumula, por tanto, dentro de la célula impidiendo su funcionamiento normal.
Estas enfermedades se pueden tratar adecuadamente con medicamentos que

326
reemplazan las enzimas específicas que les faltan a las personas afectadas. El coste del
suministro anual de estos medicamentos oscila entre 200.000 y 400.000 dólares.
Por una serie de motivos, expuestos más arriba, las personas con enfermedades raras
suelen recibir tratamientos farmacológicos «al margen de las indicaciones registradas»
(v. término del glosario, Off label [al margen de la indicación registrada]). Se permite a
los médicos la prescripción de medicamentos con fines distintos de los registrados en
la ficha técnica del fabricante; de aquí el término «al margen de la indicación
registrada». Resulta imposible saber con precisión o fiabilidad la prevalencia de este
tipo de tratamientos en las enfermedades raras. Aun así, es costumbre creer que el 90%
de todos los tratamientos de las enfermedades raras carecen de la aprobación de la
FDA. Más aún, la mayoría de los tratamientos al margen de las indicaciones
registradas se llevan a cabo sin los beneficios que proporcionan las series de estudios
clínicos bien diseñados y con validez estadística, en los que se establecen la seguridad
y la eficacia de los medicamentos para la población destinataria de pacientes [7].
Medicare y las aseguradoras privadas sufragan una serie de usos de medicamentos al
margen del registro, sobre todo cuando estos medicamentos sirven para tratar
enfermedades raras.
Al levantar los límites de beneficios de por vida, según la disposición de la Patient
Protection and Affordable Care Act de 2010, la espiral de costes a largo plazo asociada
a los tratamientos al margen de las indicaciones registradas se desplazará de manera
efectiva a las aseguradoras públicas y privadas. El coste de la atención de las personas
con enfermedades raras acabará, desde luego, convirtiéndose en un asunto de debate
nacional. A los defensores de las enfermedades raras les interesa cerciorarse de que los
tratamientos usados para combatirlas sean seguros y eficaces, se basen en una
evidencia científica sólida y tengan un precio justo.

327
14.2. Estudios clínicos mejor hechos
«La subfenotipificación de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica)
en varios grupos diferentes en función del mecanismo establece las bases para el
desarrollo racional de la terapéutica.»
Stephen Rennard [8]

Los modernos estudios clínicos gozaron de gran éxito a finales de la década de 1960 y
comienzos de la siguiente, período en el que se descubrieron preparados
quimioterápicos sumamente eficaces contra multitud de cánceres infantiles raros. El
estudio controlado, aleatorizado y prospectivo, aplicado a niños con cáncer, resultó tan
exitoso que ha servido de requisito para el ensayo de medicamentos durante el último
medio siglo.
Hoy en día, los grandes estudios clínicos prospectivos y aleatorizados representan la
referencia en las enfermedades comunes como el cáncer. El problema es que ninguno
de los medicamentos ensayados contra el cáncer de los adultos ha tenido el mismo
éxito curativo que el tratamiento del cáncer infantil. Para probar la mejoría incremental
de los regímenes de quimioterapia, se han realizado estudios cada vez más amplios,
largos y costosos. A pesar del éxito de los estudios clínicos frente a los cánceres
frecuentes de los adultos, ninguno de ellos ha arrojado el éxito espectacular del que
fueron testigo los cánceres infantiles raros.

14.2.1 Regla: los estudios clínicos representan el mejor método que se haya
desarrollado jamás para saber si un medicamento es seguro y eficaz para un propósito
concreto y una población destinataria determinada. Sin embargo, los estudios clínicos
no aportan la orientación clínica que necesitamos para desarrollar todos los
medicamentos nuevos que se precisarán para derrotar a las enfermedades comunes.
Breve justificación: simplemente no disponemos de dinero, tiempo y talento para
ejecutar todos los estudios clínicos previsibles en las enfermedades comunes.

Los estudios clínicos modernos son largos y costosos. El desarrollo de un

medicamento experimental dura entre 10 y 15 años [9]. Solo 5 de cada 5.000
compuestos sometidos a estudios preclínicos entra en un ensayo clínico [9]. El coste
del desarrollo de un medicamento y de su comercialización se acerca a 1.000 millones
de dólares [10].
Los estudios clínicos pueden ser muy amplios. En el ámbito de los estudios del
cáncer, el Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO,
ensayo NO1 CN25512 de los NIH/NCI) representa un buen ejemplo. El PLCO es un
estudio controlado y aleatorizado sobre el cáncer. Entre 1992, momento de inicio del
estudio, y 2001, momento en que terminó el reclutamiento, se había reclutado a
155.000 participantes [11]. Este estudio finalizará en 2016.
Puede resultar difícil o imposible reclutar a todos los pacientes que se necesitan para
un estudio clínico. Según un análisis de 500 estudios planificados contra el cáncer, en

328
el 40% no se logró inscribir al número mínimo necesario de enfermos. Entre los
estudios sobre el cáncer que han superado las fases preclínica y clínicas I y II, tres de
cada cinco no alcanzaron el reclutamiento imprescindible de pacientes para trasladarse
hasta la fase clínica final III [12]. La mayoría de los estudios clínicos sobre las
enfermedades cardiovasculares, la diabetes o la depresión se diseñan con un tamaño de
muestra aún mayor que los estudios sobre el cáncer [12].
En conjunto, cerca del 95% de los medicamentos que se mueven en este desafío de
los estudios clínicos fracasan [13]. El valor del 5% de los medicamentos que superan
el desafío puede ser mínimo. Para superar el estudio clínico, el medicamento debe
demostrar una eficacia probada. No hace falta que cure, basta con que surta efecto.
Entre los medicamentos que superan los estudios clínicos, algunos aportan beneficio
insignificante o incremental. Una vez que un medicamento ha llegado al mercado, su
valor para la población general puede ser inferior al que cualquiera hubiera imaginado.
Los estudios clínicos, como cualquier empresa humana, están sujetos a error [14-16].
Como cualquier otra actividad humana, hay que validar los estudios clínicos a través
de la práctica clínica [10]. A veces, se necesitan años o decenios para averiguar si un
tratamiento que había desplegado un efecto pequeño pero estadísticamente
significativo en un estudio clínico posee un valor equivalente en la práctica cotidiana.
Los financiadores de la investigación médica están aprendiendo poco a poco que
simplemente no hay dinero ni tiempo suficiente para ejecutar todos los estudios
clínicos que serían necesarios para que la ciencia médica avanzara a un ritmo
remotamente comparable al de la primera mitad del siglo xx.

1 4.2.2 Regla: los estudios clínicos de las enfermedades comunes poseen un valor
limitado si la población analizada es heterogénea, como suele ocurrir.
Breve justificación: de acuerdo con una evidencia abrumadora, la mayoría de las
enfermedades comunes son heterogéneas, se componen de poblaciones con genotipos
y fenotipos diferentes de la enfermedad y cada población responde de forma distinta
en el estudio clínico.

La población afectada por una enfermedad común suele componerse de muchos

subtipos genéticos y fenotípicos distintos de la enfermedad; en esencia, de muchas
enfermedades diferentes. Para que un estudio clínico de una enfermedad común diera
fruto, se precisaría un medicamento eficaz contra diferentes enfermedades que
comparten un fenotipo bastante similar. Un tamaño para todos los tratamientos rara
vez actúa de acuerdo con las predicciones y, por eso, fracasan más del 95% de los
estudios clínicos sobre enfermedades comunes [13].

14.2.3 Regla: los estudios clínicos de las enfermedades raras cuestan menos, se
pueden realizar con menos dinero y aportan resultados más definitivos que los
estudios clínicos sobre las enfermedades comunes.
Breve justificación: las enfermedades comunes son heterogéneas y generan un
conjunto ambivalente de resultados en las subpoblaciones. Ello diluye, a su vez, el
efecto de cualquier tratamiento y aumenta el número requerido de participantes. Las
enfermedades raras son homogéneas, de modo que surten un efecto uniforme en la

329
población del estudio y reducen, de este modo, el número de participantes que se
requieren para obtener un resultado estadísticamente convincente.

Las enfermedades raras suelen tener una sola aberración genética que impulsa una
única vía metabólica con la consiguiente expresión de un fenotipo clínico bastante
uniforme. Esto quiere decir que un medicamento que surta efecto en un paciente
probablemente lo hará en otro paciente con esa misma enfermedad. Del mismo modo,
si un medicamento fracasa en un caso, fracasará en todos los demás. Ese fenómeno
posee consecuencias sustanciales para el diseño de los estudios clínicos. Cuando el
efecto de los medicamentos es uniforme, se puede reducir el número de pacientes de
los estudios clínicos, a diferencia del tamaño de los estudios clínicos cuando el efecto
de la medicación varía mucho en la población tratada. En general, los estudios clínicos
dirigidos contra las enfermedades raras o contra subgrupos genotípicamente
diferenciados de enfermedades comunes exigen menos participantes que aquellos que
se llevan a cabo con poblaciones heterogéneas que presentan una enfermedad común
[13].
Parece fácil suponer que, como las enfermedades raras afectan a menos personas
que las comunes, sería difícil reclutar a un número suficiente de pacientes para un
estudio de medicamentos huérfanos. Gracias a las actividades enérgicas y exitosas de
las organizaciones de enfermedades raras, se han recogido registros de pacientes con
centenares de trastornos distintos. La mayoría de los pacientes con enfermedades raras
están deseosos de participar en estudios clínicos. Los registros de enfermedades raras,
que están a la disposición de los investigadores, eliminan el reclutamiento por ensayo
y error que caracteriza a los estudios clínicos de las enfermedades comunes.
En un esfuerzo por incrementar la utilidad científica y clínica de los estudios
clínicos, los investigadores suelen incluir ensayos complementarios en sus diseños.
Estos ensayos complementarios pueden consistir en estudios moleculares de biopsias
tisulares extraídas a los sujetos del estudio. A través de estas muestras de biopsia se
pueden correlacionar las diferentes respuestas a un tratamiento con un marcador
genético o un perfil genético medido en esos tejidos. Cuando las organizaciones de
enfermedades raras recogen y almacenan biopsias extraídas a los miembros
registrados, estos estudios complementarios para los ensayos con medicamentos
huérfanos se pueden efectuar con rapidez y menos gasto que los estudios similares
sobre enfermedades comunes.
En EE. UU., la FDA está preparada para ofrecer orientación a las organizaciones y
corporaciones que realizan estudios clínicos sobre medicamentos huérfanos [17]. Es
crucial que los promotores de estudios mantengan un contacto estrecho con el personal
de la FDA durante las etapas de planificación de los estudios con medicamentos. Un
breve consejo del organismo regulador puede evitar la congoja que supone la falta de
aprobación de un medicamento eficaz por un mal diseño del estudio.
Los estudios con medicamentos huérfanos suelen realizarse con personas de
poblaciones vulnerables (p. ej., niños, personas con retraso mental, personas con
varios trastornos potencialmente mortales). En estos casos, la persona no siempre está
en condiciones de otorgar el consentimiento informado y hay que consultar con uno de
los progenitores o con el tutor (v. término del glosario, Consentimiento informado).
Hay que concienciar a los investigadores de las necesidades especiales de estos sujetos

330
y de sus familias. Cuando se reclute a los miembros del comité de seguridad clínica o
del comité de revisión institucional, es necesario elegir a vocales sensibles a las
cuestiones sociales que suscitan los estudios clínicos con enfermedades raras, vocales
que no deben tener ningún vínculo económico con los investigadores ni sus
promotores [17].

14.2.4 Regla: los estudios clínicos con una enfermedad común se pueden reducir a
uno o más ensayos de un subtipo de esa enfermedad.
Breve justificación: la heterogeneidad de las poblaciones con una enfermedad
común otorga a los investigadores la libertad para diseñar pequeños estudios de
subgrupos de personas con un genotipo concreto (es decir, un marcador génico o un
perfil de expresión génica), un modo concreto de herencia (es decir, mendeliano) o un
fenotipo clínico diferenciado (p. ej., etapa inicial de la enfermedad).

Uno de los temas recurrentes de este libro es que las enfermedades comunes son
colecciones de enfermedades genotípicamente distintas que comparten un fenotipo
común y vías comunes de la enfermedad [8,18,19]. Si existe alguna razón para creer
que un medicamento puede resultar especialmente útil en un subgrupo definido de
sujetos con una enfermedad común, puede valer la pena diseñar el estudio con estos
sujetos. La compañía farmacéutica Genentech aplicó esta estrategia para desarrollar el
medicamento trastuzumab contra el cáncer de mama. El trastuzumab es un anticuerpo
monoclonal dirigido contra el receptor HER2 (v. sección 13.2). En ese caso, la
evidencia preclínica señalaba que el trastuzumab surtiría efecto frente a los cánceres
de mama con alto niveles de HER2. Al limitar el estudio a los sujetos con cánceres de
mama con positividad para HER2, la compañía logró éxito con un número
relativamente pequeño de participantes [13].
Como se ha comentado antes, es fácil hallar enfermedades raras que supongan
subgrupos diferentes de enfermedades comunes (p. ej., pacientes con el síndrome de la
mola B-K, que componen un subgrupo de los sujetos con alto riesgo de melanoma;
sujetos con positividad para el gen BRCA, que integran un subgrupo de las personas
con alto riesgo de cáncer de mama; pacientes con carencia de α1-antitripsina, que
forman un subgrupo de casos de enfisema). Un estudio clínico dirigido
específicamente contra un subgrupo raro de una enfermedad común podría facilitar
estudios posteriores dirigidos a otros subgrupos de la misma enfermedad.
Este tipo de estudios clínicos se encuentran en marcha. El ensayo I-SPY 2 empareja
los tratamientos frente a subgrupos de pacientes con cáncer de mama, cuyas células
tumorales se ajustan a los perfiles moleculares emparejados [13]. En el estudio I-SPY
2 se examinan varios medicamentos en subgrupos elegidos y relativamente pequeños
de pacientes con cáncer. A medida que se recogen los resultados, se descartan los
medicamentos inútiles y se sustituyen por otros medicamentos experimentales, todos
dentro del mismo estudio [13].

331
14.3. Para las enfermedades comunes, los
animales son un mal sustituto del ser humano
«El estudio adecuado de la humanidad es el hombre.»
Alexander Pope, «Ensayo sobre el hombre», 1734

Las enfermedades comunes son complejas, como lo es la respuesta humana a los

tratamientos de estas enfermedades. ¿Es posible hallar un modelo animal adecuado
para las enfermedades comunes?

14.3.1 Regla: no existe ningún modelo animal adecuado para las enfermedades
comunes de los humanos.
Breve justificación: las enfermedades comunes son complejas y constituyen el
resultado final de muchos factores genéticos y ambientales. No hay ningún motivo
para creer que se puede replicar en un animal este conglomerado complejo de factores
que interaccionan en la especie humana.

A menudo, para el estudio de enfermedades se utilizan roedores, en particular

ratones y ratas. Tradicionalmente, para desarrollar medicamentos, se empleaban
modelos de ratón, con los que se identificaban los medicamentos que podían incluirse
en estudios clínicos humanos [20]. Muy pocos de estos estudios, inspirados en ratones,
han resultado satisfactorios [21-24]. Según una revisión de estudios clínicos humanos,
basados en datos experimentales extraídos de modelos murinos, todos y cada uno de
los 150 ensayos clínicos de la respuesta inflamatoria humana fracasaron [20].
En el ámbito vascular, hay modelos animales de ictus. A partir de estos modelos
animales se propusieron cerca de 500 fármacos experimentales como medios
neuroprotectores del ictus humano. Al final, solo 2 de los 500 aspirantes resultaron
útiles para el ser humano [23].
En la esfera de la investigación del cáncer, los carcinógenos inducen cánceres entre
los roedores, y los cánceres que afectan a roedores y seres humanos comparten una
serie de propiedades fundamentales: crecimiento continuado, crecimiento autónomo,
capacidad de invasión, metástasis (v. término del glosario, Crecimiento autónomo).
Más allá de estos rasgos, la mayoría de los modelos animales se desvían de su
homólogo humano. He aquí algunos ejemplos:
• Los tumores de los roedores aparecen en un período muy breve de tiempo, limitado
por las esperanzas cortas de vida del ratón o de la rata. Un carcinógeno poderoso
puede producir tumores palpables en un ratón en cuestión de semanas. Los tumores
frecuentes de los seres humanos tardan años en aparecer.
• Los tumores de la mayoría de las cepas de roedores carecen de los marcadores
moleculares habituales de los tumores humanos (p. ej., p53). Los marcadores
citogenéticos de los tumores de los roedores se diferencian de los marcadores
citogenéticos de los tumores humanos. De hecho, el cariotipo, el mapa físico de los

332
 genes, los genes causales y los polimorfismos génicos de los tumores de los
roedores son muy diferentes a los de los tumores humanos (v. términos del glosario,
Sintenia, Haplotipo).
• Los animales metabolizan los fármacos de forma diferente al ser humano.
• Los virus, las bacterias y otros microorganismos causantes del cáncer humano se
diferencian de los que producen cáncer animal.
• La dieta de los animales se diferencia de la humana.
• Los factores de los animales anfitriones, incluido su estado inmunitario, se
diferencian de los de los humanos.
En un interesante artículo de Shachaf et al. se afirma que se curó un tumor maligno
de los ratones inactivando su oncogén [25]. Los autores usaron un ratón transgénico
que sobreexpresaba el oncogén MYC en sus células hepáticas (v. término del glosario,
Técnica transgénica). Estos ratones desarrollaron tumores hepáticos al cabo de unos 3
meses. Cuando se inactivó empíricamente la sobreexpresión del gen MYC, remitieron
los tumores hepáticos. Es más, el hígado experimentó un proceso de restauración,
reclutando hepatocitos y células de las vías biliares normales a partir de la antigua
población de células cancerosas. Este experimento hace pensar que, con independencia
de las múltiples etapas de la patogenia del cáncer, este se puede curar en las fases
avanzadas de crecimiento si se suprime un gen esencial que estimula el crecimiento
tumoral. En este modelo murino, la carcinogenia no incluía las numerosas etapas de
génesis tumoral que se dan en los cánceres más frecuentes de la especie humana. El
tumor del ratón, con un período de desarrollo corto de 3 meses, no se acomodó al
período largo de génesis tumoral de la especie humana, en el que se acumulan varias
mutaciones.
Giurato et al. se sirvieron de un modelo similar de inactivación de MYC [26]. En su
modelo, la sobreexpresión de MYC por las células linfáticas del ratón generó linfomas
agresivos entre ratones transgénicos. La supresión de MYC en las células tumorales
indujo una regresión del linfoma primario, pero no de todos los linfomas trasplantados
(v. términos del glosario, Regresión, Regresión espontánea). Uno de cada cuatro
linfomas trasplantados persistió tras suprimir la expresión de MYC. Los autores
probaron que los tumores con un crecimiento persistente habían adquirido otra
anomalía: inactivación de p53. Cuando se adquiere una segunda anomalía genética, la
inactivación de MYC ya no permite la regresión del fenotipo maligno.
En los tumores frecuentes de la especie humana, la inestabilidad genética determina
una acumulación de numerosas alteraciones genéticas diferentes. Solo los tumores
raros de la especie humana se caracterizan por anomalías genéticas simples. Los
modelos de ratón transgénico, en los que se aprecia una regresión del tumor tras la
supresión oncogénica, no reflejan los cánceres frecuentes humanos, sino que modelan
cánceres monogénicos raros de la especie humana.
Cuanto más se profundiza en la patogenia de las enfermedades humanas, menos se
sostiene la idea de que las enfermedades animales constituyen un modelo de nuestras
enfermedades comunes. En el caso de las enfermedades raras, a menudo monogénicas
y simples, es posible encontrar modelos animales.

14.3.2 Regla: los animales pueden modelar algunas de las enfermedades humanas

333
raras.
Breve justificación: como muchas de las enfermedades raras se deben a mutaciones
de un solo gen, el defecto de un gen ortólogo puede producir una enfermedad en un
modelo animal que se parezca al fenotipo humano.

Un ortólogo es un gen hallado en organismos diferentes, que evoluciona a partir de

un gen ancestral común. Cuando se transmite un gen ancestral a la especie
descendiente, la función de ese gen ortólogo probablemente sea parecida en todas las
especies que los albergan. Por eso, una enfermedad rara causada por la alteración de
un solo gen puede dar un fenotipo similar si ocurre en el gen ortólogo de otra especie.
Estos casos se denominan ortoenfermedades. Por ejemplo, Drosophila contiene
homólogos de los genes que producen la esclerosis tuberosa, un síndrome de
hamartomas y cáncer del ser humano. Las tuberosidades cerebrales (hamartomas del
neuroectodermo, también denominados facomas), de los que toma su nombre la
esclerosis tuberosa, contienen grandes neuronas multinucleadas. La pérdida de la
función de estos genes en la Drosophila genera células agrandadas que contienen una
cantidad mucho mayor de ADN [27]. La ortoenfermedad de la esclerosis tuberosa en
la Drosophila se está estudiando para poder entender los mecanismos de control del
crecimiento celular en la especie humana.
Una variante del síndrome de Cornelia de Lange obedece a mutaciones de NIPBL
(v. sección 10.1). El NIPBL humano es homólogo del Nipped-B de la Drosophila
melanogaster, un tipo de mosca, y presuntamente un ortólogo. El síndrome de
Cornelia de Lange se caracteriza por anomalías estructurales de la cara, reducción de
las extremidades, retraso del crecimiento y retraso mental, fenotipo que no se puede
replicar en Drosophila melanogaster.
Existen buenos ejemplos de ortoenfermedades de ratones modelos (v. término del
glosario, Ortoenfermedad). Cisd2, un posible gen asociado al envejecimiento humano,
produce envejecimiento prematuro y acorta la vida de los ratones carentes de Cisd2
[28]. la xerodermia pigmentaria, con el grupo de complementación f, causa
fotosensibilidad y aumenta el riesgo de cáncer precoz de la piel en la especie humana
y se puede simular en los ratones con una pérdida de telómeros que depende de XPF.
La conjuntivitis leñosa debida a la carencia de plasminógeno del ser humano se puede
modelar a través de una conjuntivitis parecida en ratones sin el gen del plasminógeno
[29]. Ciertos tumores rabdoides humanos raros son modelados a partir de tumores
rabdoides con negatividad para INI1 de los ratones [30].
Sufrir una ortoenfermedad no garantiza ningún éxito empírico. El pez cebra, un ser
muy popular entre los biólogos del desarrollo, puede infectarse por micobacterias. Se
ha comprobado que un gen del pez cebra modula la sensibilidad frente a la infección
micobacteriana [31]. Por supuesto, se esperaba que el gen ortólogo humano se asociara
con una vulnerabilidad frente a la tuberculosis. A pesar de la inclusión de 9.115 sujetos
en un amplio estudio, no se detectó tal asociación [32]. Como aprendimos en el
capítulo 10, la causa genética de una enfermedad se diferencia de su patogenia. Pese a
que pueda hallarse una mutación génica en una enfermedad humana y en su
ortoenfermedad, la patogenia de la enfermedad (es decir, los sucesos celulares que
llevan a la expresión clínica de la misma) puede divergir notablemente entre los
animales y los seres humanos.

334
 Algunos modelos animales eluden por completo la patogenia. En un modelo animal
de enfermedad de Parkinson, los investigadores recurren directamente al daño del
tejido cerebral para producir una carencia nigroestriada de dopamina que simula el
resultado final del parkinsonismo progresivo [23]. En este tipo de modelo,
simplemente desaparece la compleja patogenia de la enfermedad de Parkinson
humana, que se expresa fenotípicamente por una degeneración y destrucción lentas y
progresivas de las neuronas diana.
Cuando se conserva la patogenia en especies diferentes, las ortoenfermedades nos
pueden enseñar algo de la patogenia de la enfermedad humana [33]. Hasta la fecha, la
experiencia indica que rara vez ocurre así. Los mismos organismos, utilizados con
gran éxito por los biólogos del desarrollo, fracasan de forma miserable como
predictores de la enfermedad humana [34].
Suponiendo por un momento que pudiera extraerse un modelo animal válido para
una enfermedad humana común, no existiría ninguna razón especial para creer que un
tratamiento eficaz para ese modelo animal fuera asimismo eficaz para el ser humano,
simplemente porque hay demasiadas variables de respuesta. En los últimos años se
han publicado muchos estudios que cuestionan si existe evidencia científica a favor del
uso de animales como modelos de enfermedad humana [21-24,35,36].

14.3.3 Regla: los animales no sirven como modelos de la respuesta humana al

tratamiento.
Breve justificación: la respuesta de un organismo a un medicamento es específica de
la especie y compleja, y está determinada por rasgos que han evolucionado a lo largo
del tiempo para maximizar la supervivencia de la especie.

Las bacterias gramnegativas pueden causar shock a los animales a través de

lipopolisacáridos, moléculas que se encuentran en sus paredes celulares. Los ratones
oponen una gran resistencia al efecto inductor del shock de los lipopolisacáridos. La
dosis de lipopolisacáridos que mata a los ratones es 1 millón de veces mayor que la
que causa fiebre en la especie humana y cerca de 1.000-10.000 veces mayor que la que
produce el shock en la especie humana [37].
Los mecanismos por los que los distintos organismos responden a una misma toxina
pueden variar enormemente. No se puede extrapolar de manera fidedigna la respuesta
humana a partir de la animal. Simon LeVay narra un estudio clínico que resultó un
desastre [38]. El medicamento examinado, TGN1412, era un anticuerpo monoclonal
desarrollado por una compañía biotecnológica. Después de los ensayos preliminares
de seguridad con animales de laboratorio se escogió una dosis segura para la especie
humana. Se reunió a ocho voluntarios sanos remunerados. Estos sujetos serían los
primeros seres humanos que recibirían ese medicamento en cualquier condición. En
una misma sesión se infundió TGN1412 a seis de los ocho voluntarios y dos recibieron
una infusión de placebo. Al cabo de 1 h, los seis sujetos que habían recibido TGN1412
sufrieron una tormenta citocínica, un trastorno potencialmente mortal por el que la
respuesta inmunitaria precipita shock y una amplia variedad de respuestas
generalizadas extremas, incluido el fracaso multiorgánico. El tratamiento inmediato
salvó la vida de todos ellos. Dos de los seis permanecieron largo tiempo en el hospital.

335
Los seis sujetos que recibieron el medicamento, aparentemente seguro de acuerdo con
los ensayos animales, afrontaron entonces las secuelas médicas duraderas de ese
acontecimiento [38,39].
Cada especie reacciona a los estímulos de un modo característico y específico de la
especie. Los seres humanos con lesiones no relacionadas entre sí reaccionan con una
respuesta generalizada que varía muy poco de uno a otro [20]. Da igual si se trata de
un traumatismo, quemaduras o endotoxemia, la respuesta fisiológica humana se refleja
en un perfil compartido de expresión génica. La respuesta estereotípica humana a la
agresión no se puede reproducir en los ratones, ni tampoco el perfil de expresión
génica. No puede sorprender, por tanto, que ninguno de los 150 antiinflamatorios
experimentales, desarrollados a partir de modelos de inflamación del ratón, superara
los ensayos humanos [20]. No cabe esperar que los mecanismos protectores, ajustados
de manera fina en el curso de millones de años, puedan servir por igual a ratones y
personas.
Si tuviéramos que abandonar el uso de animales para los estudios preclínicos,
¿cómo sabríamos si el medicamento resulta seguro para su ensayo con seres humanos
(v. término del glosario, Estudio preclínico)? Cuando se administra por primera vez un
medicamento nuevo a un ser humano (el denominado primer estudio humano), hay
que adoptar medidas extraordinarias para minimizar el riesgo. Existen guías para los
investigadores sobre los primeros estudios con seres humanos, que se deben respetar
estrictamente [40]. Sin embargo, en términos realistas, no hay manera de garantizar la
seguridad para la persona que recibe ese medicamento por primera vez. Si las
enfermedades raras han de servir como vanguardia de los estudios clínicos, como
proponíamos en la sección anterior de este capítulo, la sociedad habrá de sopesar los
riesgos y beneficios. Es probable que las organizaciones de enfermedades raras, los
pacientes y sus defensores tengan mucho que decir al respecto, conforme la
comunidad investigadora manifieste su deseo de diseñar pequeños estudios clínicos
dirigidos contra las enfermedades raras y las variantes raras de las enfermedades
comunes.

336
14.4. Arrogancia (hubris)
«Es probable que la complejidad de las enfermedades complejas acabe limitando
las oportunidades para la predicción exacta de la enfermedad entre los sujetos
asintomáticos, ya que puede resultar imposible desenmascarar todas las vías
causales.»
Cecile Janssens y Cornelia van Duijn [41]

En 1949, Linus Pauling et al. probaron que la drepanocitosis es una enfermedad

producida por una alteración hereditaria de la hemoglobina, en la cual se produce una
molécula que se separa de la hemoglobina normal por electroforesis [42]. En 1956,
Vernon Ingram y J. A. Hunt secuenciaron la molécula hemoglobínica (normal y
drepanocítica) y demostraron que la alteración hereditaria de la hemoglobina
falciforme obedecía al reemplazo de un único aminoácido en la secuencia proteínica
[43].
La variante drepanocítica es un rasgo genético bastante frecuente. En EE. UU. se da
sobre todo entre los afroamericanos. Si se hereda el rasgo drepanocítico de los dos
progenitores, la herencia sufre la drepanocitosis (anemia falciforme). En la década de
1950 se suponía, de forma habitual, que el descubrimiento de la base molecular de la
drepanocitosis, seguido del desarrollo de una prueba simple de cribado del rasgo,
llevaría inevitablemente a erradicar la drepanocitosis. Los sujetos portadores del rasgo
drepanocítico se abstendrían de emparejarse con otros portadores del rasgo y, en
consecuencia, no aparecerían nuevos casos de drepanocitosis.
Aquí estamos, casi 60 años después. ¿Se ha erradicado la drepanocitosis? En
absoluto. Según los registros públicos de mortalidad proporcionados por los Centers
for Disease Control and Prevention de EE. UU. (CDC), es posible conocer la
incidencia notificada de muerte entre las personas con drepanocitosis [44]:
En 1996, la tasa de drepanocitosis en los certificados de defunción representó 30,54
por 100.000 en EE. UU.
En 1999, la tasa de drepanocitosis en los certificados de defunción representó 33,36
por 100.000 en EE. UU.
En 2002, la tasa de drepanocitosis en los certificados de defunción representó 33,79
por 100.000 en EE. UU.
En 2004, la tasa de drepanocitosis en los certificados de defunción representó 36,47
por 100.000 en EE. UU.
La drepanocitosis sigue con nosotros y no parece que su incidencia haya descendido
de ningún modo en EE. UU. En todo caso, ha aumentado la tasa de mortalidad. Esta
no es la tendencia que hubiera esperado o deseado ninguna persona que hubiera vivido
en la década de 1950.
Adicionalmente, ha resultado difícil o imposible erradicar enfermedades arraigadas
en el tejido social de nuestras vidas. El alcoholismo y otras adicciones a sustancias, la
obesidad y las enfermedades de transmisión sexual han persistido, a pesar de los
avances médicos. La contaminación de la atmósfera y del agua continúa, pese a las
advertencias interminables de los dirigentes de la salud pública y de las personas

337
concernidas.
Existen buenas razones científicas para la investigación de las enfermedades raras y
también un gran número de cuestiones sociales no resueltas que deben solucionarse
antes de que el beneficio pleno del estudio de las enfermedades raras pueda tener
mucho impacto.
Ignoramos cómo reaccionará la sociedad a los avances en la genética de las
enfermedades raras y de las enfermedades comunes, pero es fácil imaginar el tipo de
decisiones que afrontaremos en el próximo decenio. En el caso de las enfermedades
raras, habrá pruebas para detectar a los adultos portadores de los genes de la
enfermedad y pruebas para el diagnóstico intrauterino de las enfermedades raras (p.
ej., análisis genético de muestras de vellosidades coriónicas o ecografía fetal). En
cuanto a las enfermedades comunes, existirán perfiles para averiguar si una persona
posee un conjunto de variantes génicas que confieren un alto riesgo de una
enfermedad. Los sujetos diagnosticados con enfermedades raras y comunes
dispondrán de perfiles moleculares que indicarán qué pacientes podrán beneficiarse,
con más probabilidad, de tratamientos farmacológicos costosos.
En un futuro cercano, las personas decidirán si desean que se secuencie y analice su
genoma completo. En estos momentos, no está claro si las pruebas predictivas
resultarán de gran valor para las enfermedades comunes [41], pero muchas de las
mutaciones causantes de enfermedades raras están bien descritas y es posible el
análisis de todo el genoma para detectar estos genes (v. término del glosario, Prueba
predictiva). ¿Estamos preparados, como sociedad, para afrontar un conocimiento
detallado sobre los genes portadores de enfermedad? ¿Serán evitados los individuos
con “malos” genes por sus posibles parejas? ¿Elegiremos a nuestros cónyuges para
evitar la homocigosis de los rasgos génicos no deseables? ¿Adoptarán los futuros
médicos los principios de la eugenesia?
Como afirmó el físico Niels Bohr: «Cualquier predicción es muy difícil, sobre todo
si atañe al futuro». Una cosa es cierta: las enfermedades raras desempeñarán un
papel muy importante en el futuro de la medicina.

338
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341
APÉNDICE I

342
Lista de genes que causan más de una
enfermedad
Existen numerosos ejemplos en los que la mutación de un gen puede originar más de
una enfermedad. A veces, cada una de las enfermedades causadas por el gen alterado
se parecen mucho (p. ej., esferocitosis y eliptocitosis causadas por mutaciones del gen
de la alfa-espectrina; síndrome de Usher de tipo IIIA y retinitis pigmentaria 61
causadas por mutaciones del gen CLRN1). En otros casos, las enfermedades
producidas por un mismo gen no guardan relación aparente entre sí (síndrome de
Stickler de tipo III y fibrocondrogénesis 2 y una forma de sordera no sindrómica,
causados todos ellos por mutaciones del gen COL11A2).
En la lista siguiente, cada gen causante de enfermedad va seguido de las diferentes
enfermedades producidas por las alteraciones del gen. Si lee atentamente la lista,
descubrirá relaciones patogénicas desconocidas hasta la fecha entre las enfermedades.
Gen ABCB6
Fenotipo del grupo sanguíneo Lan(–)
Microftalmía, solitaria, con coloboma 7
Gen ACTA2
Enfermedad de Moyamoya 5
Forma de aneurisma de la aorta torácica
GEN DE LA ACILTRANSFERASA
Enfermedad del ojo de pescado
Enfermedad de Norum
GEN DE LA ALFAESPECTRINA
Esferocitosis hereditaria 3
Eliptocitosis 2
GEN DE LA ALFASINUCLEÍNA
Enfermedad de Parkinson 1
Enfermedad de Parkinson autosómica dominante 4
Gen ALX4
Displasia frontonasal 2
Orificios parietales 2
Gen ANO5
Displasia gnatodiafisaria; gdd, u osteogénesis imperfecta con lesiones esqueléticas
poco habituales
Distrofia muscular de cintura y miembros 2L
Distrofia muscular de Miyoshi 3
Gen ARX
Síndrome de Proud
Forma de retraso mental inespecífico ligado X
Gen ATN1

343
 Atrofia dentorrubropalidoluisiana
Síndrome de Haw River
Gen ATR
Síndrome de Seckel 1
Forma de ataxia-telangiectasia
Gen BAG3
Miopatía miofibrilar autosómica dominante
Miocardiopatía dilatada 1HH
Gen BAP1
Susceptibilidad frente al melanoma uveal
Predisposición al mesotelioma maligno tras la exposición al amianto
Gen BCS1L
Síndrome de Bjornstad
Síndrome GRACILE
Gen BUB1B
Síndrome de la aneuploidía variada en mosaico 1 (v. término del glosario,
Aneuploidía)
Forma de separación prematura de cromátidas
Gen C20ORF54
Síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere, parálisis pontobulbar con sordera
Enfermedad de Fazio-Londe
Gen CACNA1A
Migraña hemipléjica familiar
Ataxia espinocerebelosa 6
Gen CACNA1F
Distrofia de conos y bastones 3 ligada a X
Enfermedad ocular de la isla Aland
Gen CARD15
Sarcoidosis de inicio temprano
Síndrome de Blau
Gen CASK
Síndrome FG 4 («FG» son las iniciales del primer probando)
Retraso mental, ligado a X, con o sin nistagmo
Retraso mental y microcefalia con hipoplasia pontina y cerebelosa
GEN CAVEOLINA 3
Distrofia muscular de cintura y miembros de tipo 1C
Miopatía distal de tipo Tateyama
Gen CEP152
Microcefalia primaria autosómica recesiva 4
Síndrome de Seckel 5
Gen CEP290
Síndrome de Bardet-Biedl 14
Síndrome de Joubert 5
Amaurosis congénita de Leber 10
Síndrome de Meckel 4
Síndrome de Senior-Loken 6

344
Gen CHAT (colina-acetiltransferasa)
Síndrome de miastenia congénita presináptica con ataxia episódica
Miastenia grave familiar del lactante
Gen CHX10
Microftalmía aislada 2
Microftalmía con coloboma 3
Microftalmía colobomatosa aislada 3
Gen CLCN5
Raquitismo hipofosfatémico recesivo ligado a X
Nefrolitiasis recesiva ligada a X con insuficiencia renal
Enfermedad de Dent 1
Gen CLN8
Lipofuscinosis ceroidea neuronal 8
Epilepsia progresiva con retraso mental
Gen CLRN1
Síndrome de Usher de tipo IIIA
Retinitis pigmentaria 61
Gen COL11A2
Síndrome de Stickler de tipo III
Fibrocondrogénesis 2
Forma de sordera no sindrómica
Gen COL2A1
Síndrome de Stickler de tipo I, a veces denominado de tipo vítreo membranoso
Artrosis con condrodisplasia leve
Acondrogénesis de tipo II
Displasia de Czech
Gen COL7A1
Epidermólisis ampollosa pruriginosa distrófica clásica
Trastorno ungueal congénito no sindrómico 8
Gen COL9A1
Forma autosómica recesiva del síndrome de Stickler
Displasia epifisaria múltiple 6
Gen COL9A2
Displasia epifisaria múltiple 2
Síndrome de Stickler de tipo V
GEN DEL COLÁGENO
Epidermólisis ampollosa distrófica autosómica dominante
Epidermólisis ampollosa distrófica pretibial
Síndrome de Stickler
Displasia espondiloepimetafisaria de tipo Strudwick
Displasia espondiloperiférica
Síndrome de Ehlers-Danlos de tipo IV
GEN DE LA CONEXINA 26
Síndrome de queratitis, ictiosis y sordera
Sordera autosómica dominante 3A
Gen CRYAB

345
 Cataratas polares posteriores 2
Miopatía miofibrilar hipertónica mortal del lactante
Gen CYLD
Cilindromatosis familiar
Tricoepitelioma múltiple familiar 1
Síndrome de Brooke-Spiegler
Gen DOCK8
Síndrome de infecciones recidivantes Hyper-IgE, también conocido como síndrome
de Job
Retraso mental autosómico dominante 2
Gen DYM
Enfermedad de Dyggve-Melchior-Clausen
Displasia de Smith-McCort
Gen DYNC1H1
Enfermedad axonal de Charcot-Marie-Tooth autosómica dominante de tipo 2O
Retraso mental autosómico dominante 13
Gen ENPP1
Calcificación arterial generalizada de la lactancia 1
Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo 2
Gen ESCO2
Síndrome de focomelia SC, también conocido como síndrome de seudotalidomida
SC
Síndrome de Roberts
Gen FBLN5
Cutis laxa autosómica recesiva de tipo IA
Degeneración macular asociada a la edad 3
Gen FBN1
Displasia acromícrica
Síndrome de la piel rígida
Forma autosómica dominante de ectopia aislada del cristalino
Síndrome de Weill-Marchesani 1
Síndrome de Weill-Marchesani 2
Displasia geleofísica 2
Gen FGFR1
Trigonocefalia 1
Trastorno mieloproliferativo 8p11
Gen FGFR2
Síndrome de cutis gyrata de Beare-Stevenson
Forma de craneosinostosis
Síndrome clásico de Crouzon
Gen FGFR3
Síndrome de craneosinóstosis de Muenke
Hipocondroplasia
Síndrome de CATSHL
Síndrome de Crouzon con acantosis nigricans
Gen FIG4

346
 Charcot-Marie-Tooth de tipo 4J
Forma de ELA autosómica dominante
Esclerosis lateral amiotrófica 11
Gen FLNA
Displasia ósea terminal
Síndrome FG 2
Displasia valvular cardíaca ligada a X
Gen FLNC
Miopatía fibrilar relacionada con la filamina C
Miopatía distal 4 (MPD4), también conocida como miopatía distal de Williams
Gen FMR1
Síndrome de cromosoma X frágil, con temblor/ataxia
Síndrome del cromosoma X frágil con retraso mental
Gen FOXL2
Síndrome de blefarofimosis, ptosis y epicanto inverso, con insuficiencia ovárica
prematura (BPES de tipo I)
Síndrome de blefarofimosis, ptosis y epicanto inverso, sin insuficiencia ovárica
prematura (BPES de tipo II)
Gen FREM1
Nariz bífida con o sin anomalías anorrectales y renales
Trigonocefalia 2
Gen GATA2
Linfoedema primario con mielodisplasia
Deficiencia de células dendríticas, monocitos, linfocitos B y linfocitos citotóxicos
naturales
Gen GDAP1
CMT axonal autosómica recesiva con paresia de cuerdas vocales
CMT desmielinizante autosómica recesiva 4A
Enfermedad axonal de Charcot-Marie-Tooth autosómica recesiva de tipo 2K
Gen GDF3
Síndrome de Klippel-Feil 3
Microftalmía aislada con coloboma 6
Microftalmía aislada 7
Gen GDF6
Síndrome de Klippel-Feil 1
Microftalmía aislada 4
Gen GJA1
Sindactilia de tipo III
Displasia oculodentodigital
Defecto del tabique auriculoventricular 3
Gen GJB2
Sordera autosómica recesiva 1A
Síndrome de ictiosis y sordera de tipo Hystrix
Gen GJC2 (cifra la proteína de la unión gap, γ 2)
Paraplejía espástica autosómica recesiva 44
Linfedema hereditario de tipo IC

347
Forma de enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher
GEN DE LA GLUCOCINASA
Hipoglucemia hiperinsulinémica familiar 3
Diabetes juvenil de inicio en la madurez 2
Gen GNAS
Heteroplasia ósea progresiva
Seudoseudohipoparatiroidismo
Seudohipoparatiroidismo de tipo Ia
Gen GPR143
Albinismo ocular de tipo I
Nistagmo congénito ligado a X 6
Nistagmo 6, congénito, ligado a X
Gen HCN4
Síndrome de Brugada 8
Forma autosómica dominante de la enfermedad del nódulo sinusal
GEN HEDGEHOG
Holoprosencefalia 3
Microftalmía aislada con coloboma 5
Gen HPRT
Síndrome de Lesch-Nyhan
Síndrome de Kelley-Seegmiller
Gen HRG
Deficiencia de glucoproteína rica en histidina
Trombocitemia 11
Gen HSPB8
Enfermedad axonal de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2L
HMN2A
Gen IGHMBP2
Neuropatía motora hereditaria distal de tipo VI (dHMN6 o HMN6)
Atrofia muscular espinal, con dificultad respiratoria 1
Gen INF2
FSGS5
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria 5
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth E con glomerulonefritis focal y segmentaria
Gen JAK2
Trombocitemia 3
Policitemia vera, la forma más común de policitemia primaria
Gen KCNE2
ATFB4
Forma de fibrilación auricular
Síndrome de QT largo 6
Gen KCNH2
Síndrome de QT largo 2
Síndrome de QT corto 1
Gen KCNJ11
Hipoglucemia hiperinsulinémica 2 (HHF2)

348
 TNDM3
Gen KCNJ5
Hiperaldosteronismo familiar de tipo III
Síndrome de QT largo 13
Gen KCNQ1
Forma del síndrome de Jervell y de Lange-Nielsen (JLNS1)
Forma de fibrilación auricular autosómica dominante
ATFB3 (607554)
Síndrome de QT corto 2
Gen KIF1A
Neuropatía sensitiva hereditaria de tipo IIC
Forma de retraso mental
Gen KLF1
Anemia diseritropoyética congénita de tipo IV (v. término del glosario,
Diseritropoyesis)
Forma de persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal
Gen KRT74
Hipotricosis simple del cuero cabelludo 2
Forma autosómica dominante del pelo lanoso
Hipotricosis simple del cuero cabelludo 2
Gen LDB3
Ausencia de compactación ventricular izquierda 3
Forma de miocardiopatía dilatada, con o sin ausencia de compactación ventricular
izquierda
Gen LMNA
Forma de CMT axonal autosómica recesiva
Síndrome de corazón y mano de tipo esloveno
Gen LRP4
Síndrome de sindactilia de Cenani-Lenz
Esclerosteosis 2
Gen LRP5
Vitreorretinopatía exudativa familiar 4
Osteopetrosis autosómica dominante de tipo I
GEN DE LA MATRILINA 3
Forma de displasia epifisaria múltiple
Forma de displasia espondiloepimetafisaria autosómica recesiva
Gen MECP2
Forma de encefalopatía neonatal grave
Síndrome clásico de Rett
Gen MED12
Síndrome de Lujan-Fryns
Síndrome de Opitz-Kaveggia, también conocido como síndrome de FG 1
Gen MLL2
Síndrome de Kabuki 1
Otitis media de la lactancia
Gen MSX1

349
 Forma de agenesia dental selectiva
Hendidura bucofacial 5
Síndrome de Witkop
Gen MYH6
Miocardiopatía hipertrófica familiar 14
Forma de miocardiopatía dilatada
Gen MYH7
Forma de miopatía escapuloperoneal
Miocardiopatía hipertrófica 1
Miocardiopatía dilatada 1S
Gen MYH9
Síndrome de Fechtner
Anomalías de May-Hegglin
Síndrome de Sebastian
Gen NEMO
Displasia ectodérmica anhidrótica con inmunodeficiencia, osteopetrosis y
linfoedema
Micobacteriosis atípica, familiar
Incontinencia pigmentaria familiar
Enfermedad neumocócica invasiva, recidivante, aislada, de tipo 2
Gen NF1
Neurofibromatosis 1
Síndrome de Watson
Síndrome de neurofibromatosis de Noonan, variante de la neurofibromatosis 1
Gen NHS
Síndrome de Nance-Horan
Catarata congénita ligada a X
Gen NKX2-5
Comunicación interauricular de tipo ostium secundum, con o sin defectos de
conducción auriculoventriculares
Hipotiroidismo congénito sin bocio 5
Síndrome de hipoplasia de cavidades cardíacas izquierdas 2
Gen NOTCH2
Síndrome de Hajdu-Cheney
Síndrome de Alagille 2
Gen NPHP1
Síndrome de Senior-Loken 1
Forma del síndrome de Joubert más nefronoptisis
Gen NPHP3
Síndrome de Meckel de tipo 7
Nefronoftisis 3
Gen NPHP4
Forma del síndrome de Senior-Loken cartografiada en 1p36
Nefronoftisis de tipo 4
Gen NPHP6
Forma del síndrome de Senior-Loken cartografiada en 12q21-32

350
 Síndrome de Joubert 5
Gen NR0B1
Hipoplasia suprarrenal congénita ligada a X con hipogonadismo hipogonadotrópico
con inversión de sexo 46,XY 2
Gen NR5A1
Insuficiencia ovárica prematura 7
Forma de inversión de sexo 46,XY
Gen NRAS
Forma de síndrome de Noonan (NS6)
Forma de síndrome proliferativo autoinmune, designado como tipo IV (ALPS4)
Gen NSD1
Síndrome familiar de Sotos
Síndrome de Weaver 1
Síndrome clásico de Sotos
Gen OPTN
Esclerosis lateral amiotrófica 12
Forma del glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) de inicio en adulto,
designada GLC1E
GEN P63
Síndrome de ectrodactilia, displasia ectodérmica y hendidura labial/palatina 3
Malformación por hendidura de manos y pies
Gen PAX3
Síndrome craneofacial con sordera y anomalías de las manos
Síndrome de Waardenburg de tipo 3
Síndrome de Waardenburg de tipo 1
Gen PDE6B
Ceguera nocturna estacionaria congénita autosómica dominante 2
Forma de retinitis pigmentaria
Gen PDE8B
Degeneración estriada autosómica dominante
Enfermedad corticosuprarrenal nodular pigmentada primaria 3
Gen PDX1
Agenesia pancreática congénita
Diabetes del adulto de inicio en la juventud 4
Gen PIGA
Hemoglobinuria nocturna paroxística
Síndrome de anomalías congénitas múltiples, hipotonía y convulsiones 2
Gen PLA2G6
Neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro 2A
Neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro 2B
Distonía y parkinsonismo de inicio en el adulto, también conocidos como
enfermedad de Parkinson 14
Gen PLEC1
Epidermólisis ampollosa simple con atresia pilórica
Epidermólisis ampollosa simple
Distrofia muscular de cintura y miembros autosómica recesiva de tipo 2Q

351
Gen POLG
Síndrome de Alpers
Encefalopatía neurogastrointestinal
GEN DE LA POLIMERASA γ
Oftalmoplejía externa progresiva autosómica recesiva (PEOB)
Neuropatía atáxica sensorial, disartria y oftalmoparesia
Gen POMGNT1
Síndrome de Walker-Warburg (WWS) o enfermedad músculo-ojo-cerebro
Distrofia muscular y distroglicanopatía B3
Distrofia muscular y distroglicanopatía C3
Gen PRKAR1A
Acrodisostosis con resistencia hormonal
Complejo de Carney de tipo 1
GEN PROMININA-1
Enfermedad de Stargardt 4
Distrofia macular de la retina 2
Distrofia de conos y bastones 12
Gen PRPS1
Síndrome de Arts
Sordera ligada a X 1
Gen PRRT2
Convulsiones familiares del lactante con coreoatetosis paroxística
Convulsiones benignas familiares del lactante 2
Discinesia cinesígena paroxística
Gen PSEN1
Miocardiopatía dilatada 1U
Acné inverso familiar 3
Forma de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano
Gen PTPN11
Síndrome de Noonan 1
Metacondromatosis
Gen PYCR1
Cutis laxa autosómica recesiva de tipo IIIB
Cutis laxa autosómica recesiva de tipo IIB
Gen RAB27A
Melanosis con anomalías inmunológicas, con o sin alteración neurológica
Síndrome de Griscelli de tipo 2
Gen RAF1
Forma de síndrome de Noonan
Síndrome LEOPARD 2
Gen RDS
Retinitis pigmentaria 7
Distrofia macular viteliforme de comienzo en el adulto (AVMD)
Gen RET
Susceptibilidad frente a la enfermedad de Hirschsprung 1
Neoplasia endocrina múltiple 2B

352
Carcinoma medular de tiroides familiar MTC
Gen ROR2
Braquidactilia de tipo B1
Síndrome de Robinow autosómico recesivo
Gen RPE65
Amaurosis congénita de Leber 2
Forma de retinitis pigmentaria autosómica recesiva
Gen RPGR
Retinitis pigmentaria 3
Distrofia de conos y bastones ligada a X
Retinitis pigmentaria ligada a X con infecciones respiratorias recidivantes
Gen RPGRIP1
Distrofia de conos y batones autosómica recesiva 13
Amaurosis congénita de Leber 6
Gen SAMHD1
Síndrome de Aicardi-Goutieres 5
Lupus sabañón 2
Gen SCN1A
Convulsiones febriles familiares de tipo 3A
Migraña hemipléjica familiar 3
Gen SCN1B
Epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus, de tipo 1
Síndrome de Brugada 5
Gen SCN2A
Convulsiones familiares benignas del recién nacido y lactante 3
Encefalopatía epiléptica temprana del lactante 11
Gen SCN4A
Parálisis periódica hipopotasémica de tipo 2
Forma de síndrome miasténico congénito
Gen SCN5A
Síndrome de Brugada 1
Síndrome de QT largo 3
Enfermedad del nódulo sinusal (algunos casos)
Fibrilación auricular (algunos casos)
Miocardiopatía dilatada (algunos casos)
Gen SEMA4A
Forma de retinitis pigmentaria
Distrofia de conos y bastones 10
Gen SH3TC2
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 4C
Mononeuropatía leve del nervio mediano
Gen SHH
Holoprosencefalia 3
Microftalmía con coloboma 5
Gen SLC16A1
Defecto eritrocitario del transportador del lactato

353
Forma de hipoglucemia hiperinsulinémica
Gen SLC25A19
Microcefalia letal de los Amish
Síndrome de disfunción en el metabolismo de la tiamina 3
Degeneración estriada bilateral y polineuropatía progresiva
Gen SLC26A4
Acueducto vestibular agrandado
Síndrome de Pendred
Gen SLC2A1
Distonía 18 (DYT18)
Osteoartropatía hipertrófica primaria autosómica recesiva 2
Gen SLC33A1
Paraplejía espástica 42
Cataratas congénitas, sordera y neurodegeneración
Gen SLC34A1
Forma autosómica recesiva del síndrome renotubular de Fanconi
Nefrolitiasis/osteoporosis hipofosfatémica 1
Síndrome renotubular de Fanconi 2
Gen SLC4A1
Banda 3 de Coimbra
Expresión del grupo sanguíneo de Waldner
Acidosis tubular renal distal autosómica recesiva con anemia hemolítica
Gen SLC4A11
Distrofia endotelial corneal 2
Distrofia endotelial corneal de Fuchs 4
Gen SMAD4
Síndrome de Myhre
Síndrome de poliposis juvenil
Gen SOS1
Fibromatosis gingival 1
Forma del síndrome de Noonan
Gen SOST
Displasia craneodiafisaria, autosómica dominante
Escleroosteosis
Enfermedad de Van Buchem
Gen STAT1
Susceptibilidad autosómica recesiva frente a infecciones micobacterianas y víricas
Candidiasis mucocutánea crónica familiar 7
Gen SYCP3
Insuficiencia espermatogénica 4
Abortos recidivantes 4
Gen TGFBR2
Síndrome de Loeys-Dietz de tipo 2B
Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis 6
GEN DE TITINA
Miocardiopatía dilatada autosómica dominante 1G

354
 Distrofia muscular de cintura y miembros de tipo 2J
Distrofia muscular tibial tardía
Gen TMEM216
Síndrome de Meckel de tipo 2
Síndrome de Joubert 2
Gen TNFRSF13B
Deficiencia de inmunoglobulina A (IgA) 2
Inmunodeficiencia variable común 2
Gen TREX1
Síndrome de Aicardi-Goutieres 1 (también puede obedecer a mutaciones de los
genes SAMHD1, TREX1 o de la ribonucleasa H2)
Lupus Chilblain 1
Gen TRPV4
Braquiolmia de tipo 3
Displasia metatrópica
Enanismo paraestremático
Forma de atrofia muscular espinal escapuloperoneal
Displasia espondilohipofisaria de tipo Maroteaux
Displasia espondilometafisaria de tipo Kozlowski
Atrofia muscular espiral congénita
Neuropatía motora y sensitiva hereditaria de tipo IIC
Gen TTR
Forma de amiloidosis hereditaria
Hipertiroxinemia eutiroidea
Gen TULP1
Retinitis pigmentaria 14
Amaurosis congénita de Leber 15
Gen VHL
Síndrome de Von Hippel-Lindau
Eritrocitosis familiar 2
Gen VSX1
Distrofia corneal polimorfa posterior 1
Síndrome de anomalías craneofaciales y disgenesia del segmento anterior
Gen WAS
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Trombocitopenia ligada a X
Neutropenia ligada a X
Gen WDR35
Displasia craneoectodérmica 2
Síndrome de costillas cortas y polidactilia de tipo V
Gen WNK1
Neuropatía sensitiva y autónoma hereditaria de tipo IIA
Forma de seudohipoaldosteronismo de tipo II

355
APÉNDICE II

356
Reglas, algunas se cumplen siempre y
todas se cumplen en alguna ocasión

«Cree en todos los que busquen la verdad y duda de aquellos que la encuentren.»
André Gide

Es casi imposible aprender algo nuevo de una enfermedad rara sin obtener cierta
información sobre la biología general de las enfermedades humanas. Para demostrarlo,
se han introducido a lo largo del texto afirmaciones generales sobre la biología de las
enfermedades basadas en la observación de enfermedades raras. Las así llamadas
reglas carecen del rigor de la prueba empírica. Algunas de las premisas sobre las que
se basan las reglas podrían resultar falsas con el paso del tiempo. Ciertas o erróneas,
estas reglas poseen un valor educativo y nos enseñan a descubrir las relaciones entre
los hechos, además de ofrecernos la oportunidad de reflexionar críticamente sobre los
conocimientos recibidos. Aún más importante, estas reglas demuestran que la
medicina no es puramente empírica, también requiere de inferencias.
Sigue una lista compuesta por todas las reglas que aparecieron antes en el texto. Se
invita al lector a leer detenidamente la lista y, si encuentra suficientemente estimulante
alguna afirmación, a regresar al texto para repasar la exposición completa.
1.1.1 Regla: es fácil diagnosticar erróneamente una enfermedad rara; a menudo, se
confunde con una enfermedad común o con otra enfermedad rara.
Breve justificación: es imposible que un médico adquiera experiencia clínica con
solo una pequeña fracción del total de las enfermedades raras. Ante una enfermedad
rara, cualquier médico es un aficionado.
1.2.1 Regla: las enfermedades raras no constituyen una excepción a la regla general
de la biología de la enfermedad, sino una excepción sobre la que se basa esa regla
general.
Breve justificación: todos los sistemas biológicos deben obedecer las mismas reglas.
Si una enfermedad rara supone la base de una afirmación general sobre la biología de
una enfermedad, entonces dicha regla ha de aplicarse a las enfermedades comunes.
1.2.2 Regla: cada enfermedad común es una colección de diferentes enfermedades
que poseen el mismo fenotipo clínico (v. término del glosario, Fenotipo).
Breve justificación: numerosas causas y vías pueden llevar al mismo desenlace
biológico.
1.2.3 Regla: las enfermedades raras nos informan sobre cómo hemos de tratar las
enfermedades comunes.
Breve justificación: cuando encontramos una enfermedad común, procuramos
buscar las vías disfuncionales y elaboramos un enfoque racional para su prevención,
diagnóstico y tratamiento basado en las experiencias extraídas de enfermedades raras
motivadas por las mismas vías disfuncionales.
2.1.1 Regla: la mayor parte de la morbilidad y mortalidad se debe a un número

357
reducido de enfermedades.
Breve justificación: el principio de Pareto rige los sistemas biológicos.
2.1.2 Regla: la financiación para la investigación de las enfermedades cumple el
principio de Pareto.
Breve justificación: las enfermedades que matan al mayor número de personas
reciben los fondos más elevados de acuerdo con una expectativa muy simple: los
avances frente a las enfermedades comunes proporcionarán el máximo beneficio a la
sociedad.
2.1.3 Regla: los cánceres que producen la mayoría de las muertes por esta
enfermedad se dan entre personas mayores.
Breve justificación: las enfermedades comunes son causadas por acontecimientos
celulares que se acumulan en el tiempo o que surgen con el paso del tiempo. Así pues,
la probabilidad de presentar una enfermedad común aumenta sin cesar con el
envejecimiento.
2.1.4 Regla: las causas más frecuentes de muerte, si se erradican por completo, no
aumentan demasiado las esperanzas de vida humana.
Breve justificación: las personas mayores que no mueren por una enfermedad
común probablemente lo hacen por otra enfermedad común.
2.3.1 Regla: quizá nuestra comprensión de las enfermedades comunes a través de
estudios genéticos directos ha llegado a su límite.
Breve justificación: las enfermedades comunes de la especie humana son complejas,
y la complejidad biológica no se puede calcular, predecir o resolver, ni siquiera con
supercomputadoras.
2.3.2 Regla: los sistemas biológicos son mucho más complejos que los sistemas no
biológicos naturales (es decir, galaxias, montañas, volcanes) y los sistemas físicos
fabricados por el hombre (p. ej., aviones de reacción, computadoras).
Breve justificación: los componentes de los sistemas biológicos, a diferencia de los
no biológicos, cumplen varias funciones, guardan relación entre ellos y disponen de
sistemas reguladores. No se puede predecir cómo reaccionará un determinado
componente de un sistema biológico ante situaciones fisiológicas cambiantes.
3.2.1 Regla: no existe casi ninguna superposición entre los tipos de tumor que
ocurren en la infancia, todos ellos raros, y los tumores frecuentes que aparecen en
etapas posteriores de la vida.
Breve justificación: los tumores del adulto difieren de los de la infancia porque
tienen causas y patogenias diferentes.
3.3.1 Regla: ninguna enfermedad común es monogénica.
Breve justificación: en los últimos decenios, los investigadores médicos han
descubierto miles de enfermedades raras, cada una con una causa monogénica. Sin
embargo, los investigadores no han hallado ni siquiera una sola instancia en la que una
causa monogénica explicara todos los casos de una enfermedad común.
3.4.1 Regla: cuando una enfermedad rara no es sindrómica, debe concurrir alguna
combinación concreta de factores.
Breve justificación: los factores adicionales, más allá del defecto genético único que
subyace a la enfermedad rara, delimitan la expresión de la enfermedad a un órgano
específico.
3.4.2 Regla: los trastornos monogénicos tienden a ser sindrómicos; los trastornos

358
poligénicos/multifactoriales no tienden a ser sindrómicos.
Breve justificación: los trastornos monogénicos están causados por una alteración
génica presente en cada una de las células del organismo; por tanto, cualquier tejido
puede sufrir una anomalía funcional o anatómica por culpa de la alteración génica. Los
trastornos poligénicos se deben a una combinación de variantes génicas que se dan en
la población humana normal (es decir, los genes variantes no son defectuosos). La
expresión de la enfermedad sigue a un conjunto de acontecimientos e influencias
ambientales que concurren en el tiempo. La probabilidad de que estos aparezcan en
muchos tejidos diferentes es remota, de ahí que la mayoría de las enfermedades
poligénicas no resulten sindrómicas.
3.4.3 Regla: los trastornos eponímicos (es decir, enfermedades con el nombre de
una persona) suelen resultar sindrómicos.
Breve justificación: a veces resulta arduo nombrar una enfermedad sindrómica
enumerando los distintos órganos y anomalías que componen el síndrome. Es mucho
más fácil aplicar el nombre de una persona a la enfermedad y rematar así la faena.
3.4.4 Regla: un alto porcentaje de enfermedades producidas por los reguladores de
la transcripción es sindrómico.
Breve justificación: los reguladores de la transcripción cumplen múltiples
funciones, que afectan a numerosos genes y pueden ocasionar cambios en más de un
órgano en más de un momento del desarrollo [1,2].
3.4.5 Regla: las enfermedades comunes se pueden conceptualizar de muchas
maneras diferentes y todas ellas son objetivamente correctas.
Breve justificación: como muchas enfermedades y factores producen una
enfermedad común, es imposible excluir un solo mecanismo como causa válida.
3.4.6 Regla: las enfermedades comunes poseen múltiples causas y, por esta razón,
son comunes. Las enfermedades raras tienen un número reducido de causas y, por eso,
son raras.
Breve justificación: las enfermedades comunes pueden obedecer a múltiples causas.
Es imposible pensar que todas estas causas activarán las mismas vías, con la misma
secuencia y en el mismo marco de tiempo en cada caso. Es mucho más probable que la
variedad de vías desemboque, finalmente, en una colección de estados patológicos que
comparten un fenotipo similar. En el caso de las enfermedades raras, muchas de ellas
producidas por una mutación específica de un gen específico, las vías siguen el mismo
curso, a lo largo de un esquema temporal parecido, y producen desenlaces fenotípicos
muy similares en una población etaria restringida (p. ej., niños pequeños).
3.6.1 Regla: cada enfermedad común fue, en algún momento, una enfermedad rara.
Breve justificación: cada epidemia empieza por un solo caso. Las enfermedades
comunes equivalen a una epidemia que se asienta para quedarse.
3.6.2 Regla: algunas de las enfermedades comunes de ayer son hoy enfermedades
raras.
Breve justificación: la teoría fundamental que subyace a toda investigación médica
es que es posible erradicar las enfermedades que conocemos plenamente.
3.7.1 Regla: en las enfermedades comunes, las diferentes vías conducen a un
conjunto restringido de fenotipos clínicos. En las enfermedades raras, las mutaciones
de un solo gen activan una vía específica que produce un fenotipo característico.
Breve justificación: las enfermedades comunes obedecen a múltiples causas. Es

359
imposible creer que todas las enfermedades activan las mismas vías, con la misma
secuencia y el mismo esquema temporal en cada caso. Resulta mucho más probable
que la diversidad de vías acabe desembocando en un fenotipo similar. En el caso de las
enfermedades raras, muchas de ellas producidas por una mutación específica de un
gen específico, las vías siguen el mismo curso durante un período similar y producen
desenlaces fenotípicos muy parecidos en una población con una restricción etaria (p.
ej., niños pequeños).
4.1.1 Regla: no disponemos de una definición científica relevante sobre las
enfermedades del envejecimiento.
Breve justificación: no conocemos la base celular del envejecimiento, por lo que no
podemos saber si una enfermedad es, en verdad, una enfermedad del envejecimiento a
partir de su base celular. La mayoría de las así llamadas enfermedades del
envejecimiento son trastornos que hacen que los individuos parezcan personas viejas o
trastornos que se dan con más frecuencia entre las personas viejas, con relación a las
jóvenes.
4.1.2 Regla: el envejecimiento no está causado por un único gen.
Breve justificación: si el envejecimiento estuviera causado por un solo gen, cabría
esperar una frecuencia rara de mutaciones con pérdida de la función del gen, que
llevaría a casos de inmortalidad humana. Fuera de la ficción científica no existe
ningún humano inmortal.
4.4.1 Regla: la epidermis, el tubo digestivo y la médula ósea no envejecen.
Breve justificación: estos tres tejidos están construidos para regenerarse sin cesar.
Los tejidos que se regeneran de forma continuada, al igual que los animales y las
plantas que lo hacen, no envejecen. No es raro hallar personas mayores sin ningún
signo histopatológico de degeneración de estos tres tejidos.
4.4.2 Regla: los organismos longevos o inmortales tienen un crecimiento celular
continuado.
Breve justificación: el envejecimiento es un proceso degenerativo que ocurre en
células que pierden su capacidad de división. Aquellos organismos que mantienen una
población de células que crecen sin cesar o que mantienen una fuente permanente de
células madre (es decir, células que se renuevan a sí mismas y que repueblan otras
células del organismo) solo pueden envejecer a través de la subpoblación sin
capacidad replicativa.
4.4.3 Regla: desde la óptica celular, el envejecimiento es un proceso confinado a las
poblaciones celulares que no se autorrenuevan.
Breve justificación: las células longevas que no se pueden renovar, como las
neuronas, las células musculares y las células cartilaginosas completamente
diferenciadas no tienen otro destino biológico que la degeneración y la muerte.
5.4.1 Regla: las enfermedades comunes que muestran solapamiento fenotípico con
una enfermedad rara suelen presentar también un solapamiento genotípico.
Breve justificación: los polimorfismos son frecuentes en la población. Si se sabe
que una enfermedad rara genera un fenotipo particular, parece razonable esperar que
las variaciones funcionales del gen de esa enfermedad rara contribuyan al fenotipo
clínico expresado por una enfermedad poligénica.
6.2.1 Regla: nuestro conocimiento sobre las relaciones entre las enfermedades
infecciosas raras y las enfermedades infecciosas comunes depende de nuestro acceso a

360
una taxonomía precisa y extensa de los seres vivos.
Breve justificación: hay más de 1.400 microorganismos patógenos conocidos y sería
imposible elaborar métodos individuales para prevenir, diagnosticar y tratar cada uno
de ellos. La taxonomía reduce la complejidad de las enfermedades infecciosas y nos
permite descubrir las relaciones biológicas y clínicas entre las infecciones raras y las
comunes.
6.3.1 Regla: las enfermedades infecciosas comunes se propagan, de forma directa o
indirecta, de un ser humano infectado a otro.
Breve justificación: cuando un microorganismo ha logrado desbaratar el sistema
defensivo humano y se propaga de una persona a otra, es probable que infecte a
muchas personas.
6.3.2 Regla: las enfermedades infecciosas raras pocas veces se transmiten de una
persona a otra.
Breve justificación: las infecciones que no se contagian de una persona a otra
tampoco se pueden propagar de forma eficaz en la población.
6.3.3 Regla: la lista de enfermedades infecciosas raras está creciendo sin cesar; la
lista de enfermedades comunes se mantiene más o menos estable.
Breve justificación: las mejoras en las designaciones taxonómicas de los
microorganismos infecciosos, la disponibilidad de laboratorios de referencia
extraordinariamente avanzados con capacidad para identificar los microorganismos
infecciosos de forma precisa, el aumento del número de pacientes inmunodeprimidos
sensibles a infecciones causadas por microorganismos que, de otra manera, no resultan
patógenos, el uso creciente de dispositivos terapéuticos permanentes, la aparición de
nuevos patógenos y la facilidad con la que se transportan las infecciones de un lugar a
otro del mundo han contribuido al aumento de las nuevas enfermedades infecciosas
raras.
6.4.1 Regla: un elevado porcentaje de enfermedades humanas de etiología
desconocida acabará teniendo una etiología infecciosa comprobada.
Breve justificación: resulta difícil que cada tipo de enfermedad infecciosa satisfaga
los postulados de Koch (v. término del glosario, Postulados de Koch). Sin embargo,
cuando fracasan los esfuerzos por descubrir la causa no infecciosa de una enfermedad
y cuando el patrón temporal y geográfico de los casos de enfermedad evoca el patrón
característico de una epidemia infecciosa, es probable que la etiología sea infecciosa.
7.1.1 Regla: cualquier infección de una persona sana se puede manifestar de forma
más grave si esa persona se torna inmunodeprimida.
Breve justificación: el sistema inmunitario mantiene las infecciones a raya y, cuando
se altera, empeora la expresión clínica de la infección.
7.1.2 Regla: la localización más habitual de presentación de la enfermedad
infecciosa en una persona inmunodeprimida es la boca.
Breve justificación: la boca es el lugar más sucio del cuerpo y contiene la variedad
más grande de comensales potencialmente patógenos, muchos de los cuales viven
exclusivamente en los tejidos periodontales. Si el estado inmunodeficiente proporciona
a los patógenos oportunistas la ocasión de crecer e invadir, la boca suele convertirse en
el primer lugar atacado.
7.1.3 Regla: los tipos de cáncer que aparecen poco después de la inmunosupresión
(es decir, semanas o meses más tarde) se deben todos a un oncovirus.

361
 Breve justificación: los virus pueden inducir tumores de forma rápida si no son
detenidos por el sistema inmunitario. No existe ninguna otra causa de cáncer que surja
con esta rapidez en los adultos, es decir, sin un período aparente de latencia.
7.1.4 Regla: las inmunodeficiencias suelen ser poligénicas o tienen una causa
experimental.
Breve justificación: constantemente evocamos el juego cruel de Darwin; las causas
monogénicas de la inmunodeficiencia son raras porque reducen la condición física.
Las enfermedades infecciosas son extraordinariamente frecuentes, y cada enfermedad
infecciosa inflige una derrota en la batalla del cuerpo humano frente a los
microorganismos invasores. Cuando examinamos a familias con una mayor
vulnerabilidad frente a determinados tipos de infección, rara vez descubrimos patrones
mendelianos de herencia; más bien, se observan patrones no mendelianos que denotan
una herencia poligénica [3]. Aunque existen docenas de síndromes de
inmunodeficiencia monogénicos, solo dan cuenta de una fracción pequeñísima de los
casos de inmunodeficiencia en la población general.
7.2.1 Regla: las enfermedades autoinmunes, como grupo, están relacionadas
patogénicamente entre sí.
Breve justificación: todas las enfermedades autoinmunes afectan a algunos de los
componentes comunes de una vía compleja que lleva a la elaboración de anticuerpos.
7.2.2 Regla: las enfermedades autoinmunes comunes afectan a uno o dos órganos y,
menos veces, a más.
Breve justificación: el sistema inmunitario adaptativo está diseñado para producir
anticuerpos específicos de los antígenos. Admitiendo que la vía defectuosa se limitara
al sistema inmunitario adaptativo, la probabilidad de que un trastorno dé lugar a un
anticuerpo que muestre reacción cruzada con muchos tejidos diferentes es pequeña.
7.2.3 Regla: las enfermedades autoinmunes comunes tienen un origen poligénico.
Breve justificación: si bien las enfermedades autoinmunes comunes (es decir,
enfermedades autoinmunes tiroideas, diabetes mellitus de tipo 1, anemia perniciosa,
artritis reumatoide y vitíligo) tienden a aglomerarse por familias, pocas veces
despliegan un patrón hereditario mendeliano simple. Toda herencia no mendeliana
suele tener un origen poligénico.
7.2.4 Regla: las enfermedades autoinmunes causadas por la disfunción del sistema
inmunitario innato son raras y tienden a producir enfermedades sistémicas de varios
tejidos [4].
Breve justificación: la distinción entre proteínas «propias» y «ajenas» compete al
sistema inmunitario innato [5]. Cuando este sistema no es capaz de ignorar a los
antígenos «propios», los efectos suelen ser sistémicos.
7.2.5 Regla: las enfermedades autoinmunes poseen un componente ambiental.
Breve justificación: las enfermedades autoinmunes, como cualquier otra
enfermedad con un componente no genético, no se dan en los recién nacidos, y la
incidencia global aumenta con el paso del tiempo.
7.2.6 Regla: los sistemas fisiológicos influyen en la aparición de enfermedades
autoinmunes.
Breve justificación: las enfermedades autoinmunes pueden afectar a hombres o
mujeres, pero casi siempre se dan en estas últimas. La preferencia de prácticamente
todas las enfermedades autoinmunes por un sexo concreto hace pensar que ciertos

362
trastornos fisiológicos intrínsecos facilitan la susceptibilidad frente a estas
enfermedades.
8.2.1 Regla: la mayoría de los cánceres frecuentes son producidos por agentes
ambientales.
Breve justificación: la inmensa mayoría de los cánceres ocurren en localizaciones
del cuerpo expuestas directamente a sustancias químicas, agentes físicos o agentes
biológicos liberados por los alimentos, el agua y el aire. Los tejidos que reciben la
exposición máxima son los mismos que sufren el mayor número de tumores. Los
tejidos corporales no directamente expuestos a los agentes externos (p. ej., músculo,
tejido conjuntivo) no constituyen un asiento de cánceres frecuentes.
8.2.2 Regla: las enfermedades de las células adultas derivadas del ectodermo o del
endodermo tienen, de manera característica, una causa ambiental.
Breve justificación: los tejidos derivados del ectodermo y del endodermo se
exponen a mayores cantidades de toxinas que los provenientes del mesodermo.
Cuando una enfermedad ataca las células de los adultos derivadas del endodermo o del
ectodermo, es probable que la etiología resulte tóxica. Las células de origen
mesodérmico (es decir, las células internas) suelen verse preservadas porque están
menos expuestas al ambiente.
8.2.3 Regla: casi todo el metabolismo de los compuestos extraños que entran en el
cuerpo humano corre a cargo de células derivadas del endodermo o del ectodermo.
Breve justificación: parece lógico que las células que reciben el choque de las
toxinas ambientales se adapten para desintoxicar las sustancias químicas exógenas.
8.2.4 Regla: la mayoría de los carcinógenos clínicos precisan metabolización antes
de transformarse en una molécula activa (es decir, mutágena).
Breve justificación: los carcinógenos activos son moléculas muy reactivas que se
unen prácticamente a cualquier tipo de molécula. Los carcinógenos con actividad
natural reaccionarían, y serían neutralizados, con moléculas no genéticas antes de
alcanzar el ADN. Las moléculas muy carcinógenas se encuentran en forma de especies
moleculares inactivas estables, las cuales se metabolizan dentro de las células hacia
moléculas activas que reaccionan con el ADN.
8.3.1 Regla: prácticamente todos los cánceres de la infancia tienen un componente
genético de la línea germinal en su patogenia.
Breve justificación: los cánceres frecuentes poseen una etiología en varias etapas,
tardan varios años en aparecer y se dan en los adultos. Los niños simplemente no
tienen la oportunidad de manifestar enfermedades que dependen de una exposición
repetida a un agente ambiental frecuente. Por eso, los cánceres de la infancia surgen a
partir de mutaciones congénitas. Las mutaciones de la línea germinal que causan
cánceres son raras; así pues, los cánceres de la infancia son raros.
8.3.2 Regla: es mucho más probable que un tumor raro tenga una sola causa, una
sola vía carcinógena, un solo gen hereditario o un solo marcador adquirido que
cualquiera de los tumores frecuentes.
Breve justificación: muchos factores diferentes originan el cáncer frecuente; por
eso, estos cánceres ocurren a menudo. Solo factores muy específicos y poco probables
(p. ej., mutación génica) dan lugar a los cánceres raros y, por eso, son poco frecuentes.
8.3.3 Regla: ante un tumor que ocurre de una forma hereditaria rara o de una forma
esporádica frecuente, se aprende más si se examina la forma hereditaria rara y se

363
amplían después los conocimientos adquiridos hacia la forma esporádica frecuente.
Breve justificación: solo los subconjuntos de casos que surgen a partir de una
mutación hereditaria de la línea germinal se pueden investigar en los familiares
afectados y no afectados.
8.3.4 Regla: si se examina con la intensidad suficiente, se pueden descubrir, en
general, ejemplos de trastornos sindrómicos que explican lo que, de otra manera, se
consideraría un cáncer infantil esporádico o no sindrómico.
Breve justificación: una mutación de la línea germinal que tuviera la capacidad
biológica de producir cáncer podría causar algunos efectos fenotípicos adicionales en
el organismo.
8.3.5 Regla: ninguna mutación resulta necesaria y suficiente, por sí sola, para
producir cáncer.
Breve justificación: en el peor de los síndromes cancerosos hereditarios, los tumores
no ocurren en cada órgano ni siquiera en cada persona portadora de la mutación
causante del cáncer. La ausencia empírica de una mutación cancerosa con una
penetración del 100% (es decir, una mutación que siempre causa cáncer) lleva a pensar
que durante la carcinogénesis prevalece más de un acontecimiento o estado.
8.3.6 Regla: a diferencia de los cánceres raros, los cánceres frecuentes se
caracterizan por muchas mutaciones diferentes de muchos genes distintos, y los genes
afectados varían de un paciente a otro y de una muestra tumoral a otra dentro de un
mismo enfermo.
Breve justificación: los cánceres frecuentes son genéticamente inestables.
8.4.1 Regla: la carcinogenia, patogenia de los tumores, es un proceso
multiestratificado.
Breve justificación: las intervenciones permiten detener la carcinogenia en diversos
puntos del desarrollo tumoral (p. ej., estadio precanceroso), lo que indica la presencia
de varias etapas biológicas, cada una con propiedades y vulnerabilidades
características.
8.4.2 Regla: cada etapa de la carcinogenia constituye una diana potencial para la
prevención del cáncer.
Breve justificación: las etapas son la clave del conocimiento sobre la carcinogenia.
Al existir varias etapas en la carcinogenia, son diversas las oportunidades para
bloquear la progresión del cáncer [6,7].
8.4.3 Regla: los cánceres raros y los síndromes cancerosos raros nos han ayudado a
disecar las distintas etapas de la carcinogenia.
Breve justificación: vemos cánceres raros y síndromes cancerosos raros con
defectos hereditarios de una etapa concreta de la carcinogenia. Estos comprenden
polimorfismos de genes que metabolizan los carcinógenos en el momento de la
iniciación, que reparan el ADN (p. ej., xerodermia pigmentaria), que preservan la
integridad de la replicación del ADN, que controlan la estabilidad de los microsatélites
(p. ej., síndrome hereditario de cáncer de colon sin poliposis), que controlan la
apoptosis, que activan los genes supresores de tumores (p. ej., síndrome de Li-
Fraumeni) y los oncogenes tumorales (gen de fusión BCR/ABL de la leucemia
mielógena crónica), que impulsan la hiperplasia de determinados tipos celulares (p. ej.,
tumores del estroma gastrointestinal c-KIT) y así sucesivamente.
8.4.4 Regla: los cánceres raros son más fáciles de curar que los frecuentes.

364
 Breve justificación: los fenotipos malignos de los cánceres raros suelen obedecer a
una alteración genética única o a una vía celular única. Es factible atacar e inhibir una
sola vía con un único fármaco. Los cánceres frecuentes son impulsados por centenares
o miles de vías aberrantes. Hoy no hay manera de inhibir todas las posibles vías que
conducen al fenotipo maligno de los cánceres frecuentes.
9.1.1 Regla: las enfermedades esporádicas son enfermedades no esporádicas que no
entendemos.
Breve justificación: por definición, una enfermedad esporádica ocurre al azar, sin
una causa conocida. Las enfermedades no ocurren al azar y sin causa. Una vez que se
conoce la causa, la enfermedad esporádica deja de ser esporádica.
9.2.1 Regla: un único gen pleótropo probablemente se asocia con varias
enfermedades fenotípicamente no emparentadas.
Breve justificación: los genes con efectos patológicos pleótropos y los genes que
alteran una vía que opera en muchos tipos diferentes de células posiblemente cumplen
una función en la patogenia de más de una enfermedad, simplemente porque perturban
muchos procesos celulares diferentes.
9.2.2 Regla: las enfermedades monogénicas raras que se expresan al final de la
adolescencia o en la vida adulta probablemente requieren acontecimientos adicionales
(es decir, mutaciones génicas somáticas, exposiciones tóxicas o acumulación de
especies moleculares o alteraciones celulares producidas por el defecto genético
original) a lo largo del tiempo.
Breve justificación: si no ocurriera así, cada defecto genético hereditario debería
manifestarse clínicamente al nacer o en la primera infancia.
9.4.1 Regla: al menos, en el futuro inmediato, será imposible llegar a la medicina
personalizada, salvo para un grupo pequeño y selecto de enfermedades y genotipos.
Breve justificación: los genotipos de las enfermedades más simples son
extraordinariamente complejos. Los factores que modifican el genotipo y fenotipos (p.
ej., genoma, epigenoma, fisiología celular y agentes ambientales) son aún más
complejos. Como no podemos afrontar esta complejidad, tampoco podemos
diagnosticar de manera fiable a cada persona con una enfermedad genética ni predecir
de modo razonable cómo variará la respuesta terapéutica de una persona a otra.
9.5.1 Regla: las enfermedades con fenocopias suelen remedar enfermedades raras y
no comunes.
Breve justificación: el prototipo de enfermedad con fenocopias es aquel en que un
solo agente posee un efecto específico sobre una sola vía en un número limitado de
tipos celulares. En teoría, cualquier vía puede ser alterada por un fármaco que
produzca un fenotipo que remede una enfermedad monogénica. La simple interrupción
de la función celular normal de un gen o de una vía es compatible con lo que se
detecta en las enfermedades raras y en las enfermedades con fenocopias, y carece de la
adquisición acumulativa de múltiples aberraciones genéticas o celulares que
caracteriza a las enfermedades comunes.
10.1.1 Regla: las mutaciones de las vías de las células no especializadas tienden a
producir trastornos que se localizan en varios órganos.
Breve justificación: si una función celular es genérica (es decir, se da en muchos
tipos diferentes de células), es probable que el defecto de la función celular cause
disfunción de muchos órganos diferentes.

365
 10.1.2 Regla: con independencia de la vía tomada, muchos procesos patológicos
convergen en el mismo estado morboso.
Breve justificación: el cuerpo dispone de un número limitado de vías para responder
al mal funcionamiento.
10.1.3 Regla: un conjunto amplio de defectos celulares justifica un número
relativamente pequeño de posibles estados patológicos.
Breve justificación: en cualquier sistema complejo existe un número limitado de
partes funcionantes, y cada una de ellas se puede descomponer por un número elevado
de defectos potenciales.
10.1.4 Regla: con independencia de la complejidad de un sistema, los resultados
suelen ser repetibles y estables.
Breve justificación: todos los sistemas biológicos conocidos, pese a su complejidad,
convergen hacia la estabilidad. Si un sistema biológico fuera inestable, dejaría de
existir.
10.2.1 Regla: el genoma establece la identidad de un organismo; el epigenoma
establece el comportamiento de las células individuales de ese organismo.
Breve justificación: cada organismo terrestre se diferencia de los demás por la
secuencia única de ADN. Además, cada organismo se puede identificar como
miembro de una determinada especie, basándose en secuencias de ADN heredadas de
un ancestro común. Dentro del organismo hay muchos tipos diferentes de células, cada
una con un comportamiento específico (p. ej., hepatocito, neurona, queratinocito).
Como cada célula de un organismo contiene el mismo ADN, el comportamiento
celular no puede depender del genoma. Como el tipo celular es hereditario (es decir,
un hepatocito produce otro hepatocito y jamás un queratinocito), debe existir un
componente heredable de las células somáticas que actúa sobre el genoma dirigiendo
sus actividades. Esto es lo que llamamos epigenoma.
10.2.2 Regla: el epigenoma influye en los tejidos que se ven afectados por una
mutación génica causante de enfermedad.
Breve justificación: en la sección 10.1 describimos cómo la expresión de los genes
por los diferentes tipos de células da cuenta de gran parte de la especificidad tisular de
las enfermedades genéticas. Hoy sabemos que las diferencias en la expresión génica de
los diferentes tipos de células dependen del epigenoma.
10.2.3 Regla: los estados del epigenoma pueden determinar qué enfermedad, entre
varias, surge a partir de una mutación génica.
Breve justificación: el epigenoma determina la expresión génica; un gen codificador
de una proteína que no se exprese, sea cual sea la mutación que pueda contener, no
puede causar enfermedad. El epigenoma determina qué genes se expresan y en qué
tejidos lo hacen.
10.2.4 Regla: en general, la hipermetilación epigenética da lugar a la suspensión
génica. La hipometilación fomenta la expresión génica.
Breve justificación: como observación empírica, las regiones cromosómicas
hipermetiladas, como el corpúsculo de Barr del cromosoma X, son genéticamente
hipoactivas.
10.2.5 Regla: el fenotipo (es decir, la presentación clínica) de las enfermedades
raras causadas por mutaciones epigenéticas resulta imposible de predecir en este
momento.

366
 Breve justificación: la regulación celular a través del epigenoma es
extraordinariamente compleja. Una modificación epigenómica simple surte efectos
pleotípicos que trascienden nuestra capacidad de medición. Por eso, lo máximo a lo
que podemos aspirar en este momento es a observar los cambios en los rasgos que
aparecen cuando se altera el epigenoma y tratar de inferir observaciones cabales.
10.2.6 Regla: el epigenoma, a diferencia del genoma, está constantemente
cambiando en cada tipo de célula a lo largo del desarrollo y de la vida adulta.
Breve justificación: las células poseen sistemas elaborados de reparación del ADN
que hacen un trabajo muy bueno manteniendo una secuencia intacta de nucleótidos a
lo largo de la vida. El epigenoma se altera con facilidad. Los efectos de los cambios
del epigenoma se advierten examinando los procesos de diferenciación celular, que se
basan en una modificación epigenómica.
10.2.7 Regla: los niños sufren enfermedades con una poderosa influencia genética,
mientras que las personas mayores enferman con una poderosa influencia epigenética.
Breve justificación: los niños no han vivido lo suficiente como para acumular
cambios epigenéticos. Las personas mayores han vivido lo suficiente para que
cualquier enfermedad genética se hubiera manifestado decenios antes.
10.2.8 Regla: las alteraciones epigenéticas adquiridas desempeñan una función
mucho mayor en las enfermedades comunes que en las raras.
Breve justificación: las enfermedades raras son enfermedades características de la
infancia y están impulsadas por la genética. Las enfermedades comunes son
enfermedades de los adultos y de las personas mayores que han vivido lo suficiente
como para acumular alteraciones epigenéticas.
10.3.1 Regla: las enfermedades con el mismo fenotipo clínico tienden a mostrar vías
metabólicas aberrantes similares, con independencia de las diferencias en los genes
subyacentes que causaron la enfermedad.
Breve justificación: en las primeras partes de este capítulo comentamos la siguiente
regla: «Con independencia de la vía tomada, muchos procesos patológicos convergen
en el mismo estado morboso». En ese caso, abordamos el fenómeno de convergencia
de la enfermedad desde un ángulo contrario. Si existen dos estados que convergen en
el mismo fenotipo clínico, ¿podemos presuponer que ambos utilizan las mismas vías
celulares? Probablemente sí, porque las enfermedades son manifestaciones de estados
patológicos de tipos celulares específicos. Las células de un tipo específico se
encuentran con grandes restricciones para expresar un conjunto limitado de vías
específicas del tipo celular.
10.3.2 Regla: cuando el fenotipo de una enfermedad se explica íntegramente por la
función de una vía, se puede esperar que cada enfermedad con ese fenotipo muestre
alteraciones de la misma vía.
Breve justificación: si las vías únicas o conjuntos de vías alternativos justificaran un
fenotipo equivalente al producido por una sola vía, deberían encontrarse algunos casos
de este fenómeno. No se conoce ningún caso así. Al no haber ninguna instancia de
estas, parece lógico que exista una sola vía que explique todos los casos del fenotipo
clínico.
10.3.3 Regla: un agente que causa una enfermedad común también producirá varias
enfermedades raras.
Breve justificación: las enfermedades comunes son complejas, por lo que un agente

367
que produzca una enfermedad común debe surtir efectos biológicos sobre múltiples
vías distintas. Es probable que algunas de estas vías generen fenotipos clínicos raros.
10.4.1 Regla: las vías fisiológicas complejas, propias de la especie humana (p. ej.,
vías de la coagulación, vías de la inmunidad, vías neurales y vías metabólicas), solo se
pueden comprender estudiando las enfermedades raras que afectan a sus etapas.
Breve justificación: los investigadores han obtenido mucho éxito en la recogida de
casos de deficiencias raras y en la composición posterior de una vía compleja plausible
y verificable.
10.5.1 Regla: existen precursores monogénicos de las enfermedades comunes.
Breve justificación: cada enfermedad comienza por un único error.
10.5.2 Regla: las lesiones precursoras son más frecuentes que las enfermedades
comunes que producen.
Breve justificación: las lesiones precursoras dependen de episodios y procesos
adicionales que impulsan la patogenia. Si estos episodios y procesos adicionales dejan
de ocurrir, la lesión precursora no avanza. Como cada enfermedad totalmente
desarrollada posee una lesión precursora, pero no toda lesión precursora genera una
enfermedad, hemos de inferir que tiene que haber más lesiones precursoras que
enfermedades desarrolladas.
10.5.3 Regla: las lesiones precursoras monogénicas son más fáciles de tratar que las
enfermedades comunes con expresión florida.
Breve justificación: la causa del fenotipo expresado por una lesión monogénica
precursora es un gen, y ese gen solo puede influir en una vía. Si se logra restablecer el
nivel de actividad normal de esa vía causal, la lesión precursora puede regresar o dejar
de progresar hacia el fenotipo de la enfermedad florida.
10.5.4 Regla: más de un tipo de enfermedad puede tener la misma lesión precursora.
Breve justificación: existe un número limitado de vías patogénicas en las células, y
estas vías tienden a converger en un número aún más reducido de vías durante la
patogenia. Por eso, parece probable que existan algunas lesiones precursoras comunes
a más de una enfermedad.
10.5.5 Regla: a medida que conozcamos mejor la patogenia de las enfermedades,
dirigiremos nuevos tratamientos contra las lesiones precursoras más sensibles y no
solo contra la enfermedad florida.
Breve justificación: si se erradica con éxito una lesión precursora, se eliminan todas
las enfermedades generadas a partir del precursor común.
11.1.1 Regla: cuando se representa una gráfica de la frecuencia de aparición de una
enfermedad rara frente a la edad de las personas que la sufren, suele apreciarse un
claro pico.
Breve justificación: las enfermedades raras obedecen, a menudo, a una sola
mutación que pasa a la línea germinal en el momento de la concepción. El proceso por
el que la mutación del gen desemboca en una enfermedad clínica precisa, en principio,
la misma duración en la mayoría de las ocasiones y genera un único pico suave cuando
se representan las frecuencias de esa enfermedad frente a la edad de aparición.
11.1.2 Regla: la bimodalidad, cuando aparece, se observa más entre las
enfermedades raras que entre las comunes.
Breve justificación: como la enfermedad común tiene una frecuencia grande, los
segundos picos (es decir, subpoblaciones que presentan un pico separado con el paso

368
del tiempo) se ven posiblemente enmascarados por el elevado número de frecuencias
del pico mayor. Dado que el número total de personas con una enfermedad rara es
pequeño, es muy probable que una subpoblación relativamente reducida, con una edad
específica y propia de aparición de la enfermedad, genere un segundo pico visible, si
se representan los datos en una gráfica.
11.1.3 Regla: una enfermedad que se pueda separar en subgrupos biológicos,
basados en un riesgo cuantificable, como la edad, se puede interpretar como un
conglomerado de enfermedades diferentes, cada una con una tasa de aparición menor
que la de la enfermedad original.
Breve justificación: por definición, una enfermedad es un estado patológico que se
diferencia biológicamente de otros estados patológicos.
11.1.4 Regla: las mutaciones de un solo gen pueden justificar pequeños subgrupos
de enfermedades comunes, pero no dan cuenta de subgrupos amplios de enfermedades
comunes.
Breve justificación: todas las mutaciones de las enfermedades monogénicas son
raras. Si no fuera así, debería esperarse una herencia mendeliana, característica de las
enfermedades monogénicas, entre las enfermedades comunes, y no es el caso.
11.1.5 Regla: las enfermedades raras son subgrupos de enfermedades comunes que
suelen darse en una población más joven, en comparación con el conjunto más amplio
de sujetos que padece la denominada enfermedad esporádica.
Breve justificación: las enfermedades raras son, de modo característico,
enfermedades monogénicas de la línea germinal que afectan a personas jóvenes.
11.1.6 Regla: es más fácil descubrir un tratamiento eficaz para el grupo joven
cuando una enfermedad bimodal se da en dos grupos etarios: jóvenes y viejos.
Breve justificación: el grupo más joven suele tener una causa monogénica u
oligogénica de la enfermedad, lo que se traduce, a menudo, en una curación selectiva
(v. término del glosario, Herencia oligogénica). El grupo de mayor edad suele
presentar la enfermedad tras la acumulación de varias alteraciones epigenéticas,
genéticas y ambientales, lo que dificulta el descubrimiento de un tratamiento eficaz.
11.1.7 Regla: las enfermedades poligénicas poseen siempre un patrón de herencia
no mendeliana.
Breve justificación: cada variante génica de una enfermedad poligénica se hereda de
forma independiente. Por eso, el conjunto de genes que conforma, en su totalidad, la
causa poligénica de la enfermedad no se hallaba presente como conjunto completo en
ninguno de los progenitores. Así pues, no se puede asignar la herencia a ningún
progenitor y el patrón hereditario no es mendeliano.
11.1.8 Regla: la mayoría de las mutaciones que se heredan de forma dominante y
producen una muerte temprana obedecen a mutaciones de novo.
Breve justificación: las mutaciones no letales, que se producen en las células de la
línea germinal, pueden introducirse en el depósito de la población si la descendencia
se reproduce con éxito [8]. Esto no sucede con las mutaciones letales. Si una mutación
produce la muerte durante el desarrollo (vida intrauterina) o en la primera etapa de la
vida, antes de la maduración sexual, no hay manera de que dicha mutación pueda
surgir a través de herencia de la generación anterior. La mutación en la persona
afectada forzosamente surge de novo.
11.1.9 Regla: las enfermedades genéticas causadas por mutaciones de novo tienden

369
a producir graves consecuencias clínicas.
Breve justificación: hay dos motivos. El primero es que las mutaciones de novo
jamás han pasado por el proceso de selección natural, por el que desaparecen las
mutaciones letales heredadas de la población general. El segundo es que las
mutaciones de novo que producen enfermedad suelen deberse a genes dominantes,
porque la probabilidad de heredar mutaciones de novo bialélicas es mínima. Los genes
dominantes que producen enfermedad tienden a afectar a proteínas estructurales, ya
que las proteínas no estructurales (p. ej., enzimáticas) son más fáciles de compensar
por el alelo normal. Los genes estructurales mutados pueden causar estragos entre los
bloques de construcción de los tejidos. Por eso, las mutaciones de novo causantes de
enfermedad suelen producir graves daños.
11.1.10 Regla: las enfermedades monogénicas raras potencialmente mortales jamás
se tornan comunes.
Breve justificación: si una enfermedad monogénica letal se convirtiera en común,
entonces la presión evolutiva tendería a eliminar el gen de la población con el paso del
tiempo. Durante este proceso, esperaríamos que la enfermedad se fuera haciendo cada
vez menos frecuente, es decir, cada vez más rara.
11.1.11 Regla: las enfermedades comunes poseen causas diferentes a las
alteraciones génicas que contribuyen a la enfermedad.
Breve justificación: hay una discordancia en la frecuencia de las enfermedades entre
los gemelos monocigóticos. Como los dos gemelos poseen los mismos genes, las
diferencias entre la frecuencia de las enfermedades deben obedecer a una causa no
genética.
11.1.12 Regla: las enfermedades genéticas con múltiples variantes génicas (p. ej.,
retinitis pigmentaria) se cuentan entre las más comunes de las enfermedades genéticas
raras.
Breve justificación: como se ha comentado anteriormente, las enfermedades
comunes lo son porque muchas causas y vías diferentes desembocan en el mismo
fenotipo clínico (p. ej., muchas vías facilitan el ataque al corazón). Muchas
enfermedades raras son raras porque solo una mutación concreta puede causar la
enfermedad rara. Si sufrimos una enfermedad monogénica, en la que muchos alelos
diferentes de un solo gen determinan la enfermedad (es decir, heterogeneidad alélica)
o en la que mutaciones de uno de los diversos genes producen la enfermedad (es decir,
heterogeneidad de locus), cabría esperar que la incidencia de la enfermedad fuera más
alta que la de la mayoría de las enfermedades raras y más baja que la de cualquier
enfermedad común.
11.1.13 Regla: cuando una mutación es nociva y dispersa, es probable que cumpla
también un propósito útil.
Breve justificación: de no ser así, la mutación se habría seleccionado y habría
disminuido el número de personas afectadas.
11.1.14 Regla: cuando uno sufre una enfermedad con múltiples causas diferentes,
probablemente no sea una enfermedad rara.
Breve justificación: las enfermedades raras suelen deberse a una única alteración
genética (p. ej., trastorno hereditario) o a una sola exposición a un agente específico
(p. ej., exposición intrauterina a la talidomida). A medida que se eleva el número de
posibles causas de una enfermedad, también lo hace la incidencia de esa enfermedad.

370
Al final, la enfermedad deja de ser rara.
11.4.1 Regla: con excepción del cáncer, las nuevas mutaciones no contribuyen
directamente a la génesis de las enfermedades comunes.
Breve justificación: las mutaciones suceden de forma infrecuente, mientras que la
variación genética es universal. Una enfermedad común que se detecta en miles de
millones de individuos no se puede explicar sobre la base de la mutación.
11.4.2 Regla: el fenotipo está influido por variaciones génicas preexistentes en la
población humana con mucha más frecuencia que por mutaciones nuevas.
Breve justificación: la tasa de nuevas mutaciones es baja; el número de variantes
génicas preexistentes es alto.
11.4.3 Regla: la selección natural no rige con fuerza para las enfermedades
comunes, salvo para las enfermedades infecciosas.
Breve justificación: las enfermedades más comunes tienden a ser males que han
persistido en la población humana durante millones de años y afligido a millones o
miles de millones de individuos entretanto. Si la selección natural cumpliera con su
misión, estas enfermedades comunes se habrían tornado raras.
11.4.4 Regla: las enfermedades más comunes se dan más en los hombres que en las
mujeres; no sucede lo mismo con las enfermedades raras.
Breve justificación: esta misma regla se aplica a todos los mamíferos. Las mujeres
tienen una incidencia menor de enfermedades comunes y viven considerablemente
más tiempo que los hombres. La supervivencia de las especies mamíferas obliga a
proteger y alimentar a las crías durante largos períodos. Las mujeres, en particular las
madres y las abuelas, cuidan de los niños. De aquí que la supervivencia prolongada
constituya un rasgo deseable. La naturaleza no ha impuesto ninguna obligación
especial para que los hombres vivan más allá de sus años fértiles.
12.1.1 Regla: los mismos genes que producen las enfermedades raras monogénicas
se encuentran en enfermedades esporádicas en las que existe un solapamiento
fenotípico.
Breve justificación: al existir muchos casos de una enfermedad común, parecería
lógico que un gen que causara un fenotipo clínico concreto de una enfermedad
monogénica pudiera contribuir, al menos, a algunos casos de una enfermedad
poligénica con un fenotipo similar.
12.1.2 Regla: las presentaciones poco habituales de las enfermedades comunes
representan, a veces, enfermedades raras camufladas por un fenotipo clínico común.
Breve justificación: las enfermedades comunes tienden a manifestar un fenotipo
clínico característico y una anamnesis característica (p. ej., factores de riesgo, causas
subyacentes). Las desviaciones del fenotipo normal y de la anamnesis resultan, en
ocasiones, significativas. Las enfermedades raras pueden producir una enfermedad que
se acerque a la común. Las diferencias consisten en hallazgos sutiles que perciben los
observadores más sagaces.
12.1.3 Regla: las variantes génicas raras explican la mayor parte del componente
genético de las enfermedades comunes.
Breve justificación: los actuales estudios de asociación del genoma completo
(GWAS) indican que las variantes génicas más comunes no dan cuenta de la mayor
parte del componente genético de una enfermedad. Si los genes frecuentes explican
una pequeña fracción del componente genético de una enfermedad, parece razonable

371
pensar que las variantes génicas raras contribuyen ampliamente a las enfermedades
comunes [9,10].
12.2.1 Regla: conocemos más sobre la patogenia de las enfermedades raras que
sobre la de las comunes.
Breve justificación: cada enfermedad común posee múltiples causas y muchas vías
que contribuyen al fenotipo clínico plenamente desarrollado. Dado que muchos
sucesos celulares ocurren de una vez, no hay, en verdad, modo alguno de diseñar un
experimento controlado que permita establecer las consecuencias de la alteración de
un único componente del sistema. Por eso, las enfermedades comunes son, todas ellas,
hasta cierto punto inescrutables.
12.2.2 Regla: las enfermedades comunes son conglomerados de vías patogénicas
individuales que dan cuenta de las enfermedades raras.
Breve justificación: como cada vía es el producto de la expresión génica y puesto
que prácticamente cualquier gen de relevancia funcional podría causar una enfermedad
rara, parece razonable pensar que cada una de las múltiples vías que intervienen en la
expresión fenotípica de una enfermedad común será expresada en una o varias de las
más de 7.000 enfermedades raras.
12.2.3 Regla: cualquier enfermedad poligénica puede ser reproducida por una
enfermedad monogénica.
Breve justificación: el fenotipo asociado con una enfermedad poligénica converge
en un desenlace fisiológico permisible. Igual que hay una enfermedad monogénica que
afecta prácticamente a cada vía celular, es probable que cada enfermedad común sea
reproducida, como mínimo, por una enfermedad monogénica que converja en el
mismo fenotipo clínico.
13.1.1 Regla: las enfermedades raras son los centinelas que nos protegen de las
enfermedades comunes.
Breve justificación: unos pocos casos nuevos de una enfermedad rara despiertan las
sospechas de los profesionales sagaces de la salud pública y pueden avisarnos de que
la población general se ha expuesto a un riesgo instantáneo ambiental nuevo o
expansivo.
13.1.2 Regla: cuando se introduce una toxina nueva en una población, las personas
con la enfermedad rara son de las primeras en sucumbir a sus efectos nocivos.
Breve justificación: muchas de las enfermedades raras presentan variantes leves que
causan un daño mínimo en condiciones normales. Cuando los sistemas fisiológicos se
ven desbordados o sometidos a tensión por la presencia de la toxina, puede surgir el
fenotipo clínico.
13.1.3 Regla: cuando una enfermedad común afecta a una persona joven no
diagnosticada de un síndrome hereditario de cáncer, entonces debe sospecharse una
causa ambiental.
Breve justificación: las enfermedades comunes suelen darse en las poblaciones de
pacientes de edad mediana y avanzada. Cuando una enfermedad común afecta a una
persona joven, y no obedece a un síndrome hereditario, es probable que haya ocurrido
una alta exposición a un agente ambiental.
13.2.1 Regla: cualquier técnica diagnóstica especializada, aplicada a una
enfermedad común, probablemente se basa en conocimientos extraídos de una o más
enfermedades raras.

372
 Breve justificación: los genes y las vías que causan enfermedades raras constituyen
los bloques patogénicos elementales de las enfermedades comunes. Es de esperar que
estos mismos genes y vías sirvan como nuevos marcadores diagnósticos.
13.2.2 Regla: cada gen o cada vía diagnóstica constituyen una diana farmacológica
potencial.
Breve justificación: las vías y los genes que cifran las proteínas de la vía, que son
cruciales para la patogenia de la enfermedad, constituyen dianas lógicas de los
compuestos terapéuticos.
13.3.1 Regla: las enfermedades raras son más fáciles de tratar que las comunes.
Breve justificación: las enfermedades raras poseen defectos genéticos simples,
escasa heterogeneidad y pocas opciones metabólicas para eludir los tratamientos
dirigidos.
13.3.2 Regla: cada sustancia química con actividad biológica conocida (es decir, con
efecto sobre alguna función biológica) resulta útil para tratar una o más enfermedades.
Breve justificación: si un fármaco ejerce una acción biológica sobre una vía
biológica y si esa vía biológica interviene en una u otra enfermedad, probablemente
ese fármaco surtirá cierto efecto sobre enfermedades que dependen de esas vías. Como
existen muchos miles de enfermedades, cabe la posibilidad de que una sustancia que
modifique la actividad de una vía cualquiera muestre cierta utilidad frente a una o más
enfermedades. Como es de esperar, las sustancias químicas que modifican vías
celulares rara vez resultan «atóxicas». Lo más que cabe presuponer es que, en las dosis
prescritas, las acciones beneficiosas sobrepasarán a las tóxicas.
13.3.3 Regla: todos los medicamentos con seguridad y eficacia frente a las
enfermedades raras serán usados para tratar una o más enfermedades comunes.
Breve justificación: las enfermedades raras, en conjunto, comprenden cada vía
patogénica posible de las células. Por eso, las vías patogénicas que se activan en las
enfermedades comunes se encontrarán activas en una o más enfermedades raras. Los
compuestos dirigidos a las vías de las enfermedades raras pueden usarse como
tratamientos de enfermedades comunes con las que compartan las vías activas.
13.3.4 Regla: resulta mucho más útil tratar una vía de una enfermedad que tratar la
mutación génica concreta o la proteína expresada por ese gen.
Breve justificación: muchas enfermedades distintas responden a un fármaco dirigido
contra una vía patogénica, mientras que es probable que solo una variante génica de
una enfermedad rara responda a un fármaco dirigido contra el gen causante de la
enfermedad o la proteína expresada por él.
13.3.5 Regla: las enfermedades comunes y las enfermedades raras que comparten
una vía probablemente responden al mismo fármaco dirigido contra la vía.
Breve justificación: la patogenia (es decir, las etapas biológicas que llevan hasta la
enfermedad) y el fenotipo clínico (es decir, los rasgos biológicos que caracterizan una
enfermedad) están determinados por las vías celulares. Si una vía desempeña una
misión crucial en la aparición de la enfermedad, hay razones para esperar que los
fármacos que alteran esa vía modifiquen la progresión y la expresión de la
enfermedad, tanto si es común como si es rara.
14.2.1 Regla: los estudios clínicos representan el mejor método que se haya
desarrollado jamás para saber si un medicamento es seguro y eficaz para un propósito
concreto y una población destinataria determinada. Sin embargo, los estudios clínicos

373
no aportan la orientación clínica que necesitamos para desarrollar todos los
medicamentos nuevos que se precisarán para derrotar a las enfermedades comunes.
Breve justificación: simplemente no disponemos de dinero, tiempo y talento para
ejecutar todos los estudios clínicos previsibles en las enfermedades comunes.
14.2.2 Regla: los estudios clínicos de las enfermedades comunes poseen un valor
limitado si la población analizada es heterogénea, como suele ocurrir.
Breve justificación: de acuerdo con una evidencia abrumadora, la mayoría de las
enfermedades comunes son heterogéneas, se componen de poblaciones con genotipos
y fenotipos diferentes de la enfermedad y cada población responde de forma distinta
en el estudio clínico.
14.2.3 Regla: los estudios clínicos de las enfermedades raras cuestan menos, se
pueden realizar con menos dinero y aportan resultados más definitivos que los estudios
clínicos sobre las enfermedades comunes.
Breve justificación: las enfermedades comunes son heterogéneas y generan un
conjunto ambivalente de resultados en las subpoblaciones. Ello diluye, a su vez, el
efecto de cualquier tratamiento y aumenta el número requerido de participantes. Las
enfermedades raras son homogéneas, de modo que surten un efecto uniforme en la
población del estudio y reducen, de este modo, el número de participantes que se
requieren para obtener un resultado estadísticamente convincente.
14.2.4 Regla: los estudios clínicos con una enfermedad común se pueden reducir a
uno o más ensayos de un subtipo de esa enfermedad.
Breve justificación: la heterogeneidad de las poblaciones con una enfermedad
común otorga a los investigadores la libertad para diseñar pequeños estudios de
subgrupos de personas con un genotipo concreto (es decir, un marcador génico o un
perfil de expresión génica), un modo concreto de herencia (es decir, mendeliano) o un
fenotipo clínico diferenciado (p. ej., etapa inicial de la enfermedad).
14.3.1 Regla: no existe ningún modelo animal adecuado para las enfermedades
comunes de los humanos.
Breve justificación: las enfermedades comunes son complejas y constituyen el
resultado final de muchos factores genéticos y ambientales. No hay ningún motivo
para creer que se puede replicar en un animal este conglomerado complejo de factores
que interaccionan en la especie humana.
14.3.2 Regla: los animales pueden modelar algunas de las enfermedades humanas
raras.
Breve justificación: como muchas de las enfermedades raras se deben a mutaciones
de un solo gen, el defecto de un gen ortólogo puede producir una enfermedad en un
modelo animal que semeje el fenotipo humano.
14.3.3 Regla: los animales no sirven como modelos de la respuesta humana al
tratamiento.
Breve justificación: la respuesta de un organismo a un medicamento es específica de
la especie y compleja, y está determinada por rasgos que han evolucionado a lo largo
del tiempo para maximizar la supervivencia de la especie.

374
Reglas «hazlo tú mismo»
«Todas las generalizaciones son falsas.»
—Paradoja autorreferencial

He aquí algunas reglas más que se omitieron en los capítulos y con las que podrá
disfrutar aportando sus propias justificaciones, siempre que esté de acuerdo con ellas.
Regla: las mutaciones de los genes estructurales tienden a producir trastornos
mendelianos dominantes.
Breve justificación. Indicio: ¿cómo compensa un constructor un material estructural
deficiente?
Regla: los trastornos ligados al cromosoma X son más frecuentes que los ligados al
cromosoma Y.
Breve justificación. Indicio: ¿cuál es el tamaño del cromosoma Y?
Regla: un hombre con un trastorno ligado al cromosoma X no transmite la
mutación a sus hijos.
Breve justificación. Indicio: los hombres genéticamente normales poseen un
cromosoma Y. ¿De dónde viene?
Regla: las mitocondriopatías hereditarias se heredan siempre de la madre, y
cualquier descendiente de la madre (hombre o mujer) heredará la mutación, si no el
trastorno.
Breve justificación. Indicio: ¿cómo obtiene el cigoto sus mitocondrias?
Regla: los hombres con trastornos dominantes ligados al cromosoma X suelen tener
un trastorno más grave que las mujeres afectadas.
Breve justificación. Indicio: las mujeres son mosaicos del cromosoma X.
Regla: un gen de susceptibilidad que se dé en el 100% de la población no se puede
detectar con ninguna de las técnicas analíticas convencionales conocidas por la ciencia
médica.
Breve justificación. Indicio: reflexione sobre los métodos que utilizamos para
identificar las variantes de los genes causantes de enfermedad.
Regla: todos los polimorfismos frecuentes son benignos o, a lo sumo, tienen una
patogenia reducida.
Breve justificación. Indicio: ¿cómo actuaría la selección natural con las variantes
génicas de alta patogenia que resultaran frecuentes?
Regla: los trastornos hereditarios de los sistemas muy complejos (p. ej., visión,
audición, inmunidad, coagulación, conducción nerviosa) tienden a presentar mucha
heterogeneidad genética.
Breve justificación. Indicio: ¿en cuántas vías diferentes se puede descomponer un
sistema complejo?
Regla: las enfermedades causadas por mutaciones con ganancia de la función
tienden a no mostrar heterogeneidad alélica o de locus.
Breve justificación. Indicio: existen muchas mutaciones que reducen la función de
una proteína, pero ¿hay múltiples mutaciones que añadan función a una proteína?
Regla: las células humanas suelen tolerar incrementos gigantescos en el número de

375
cromosomas de la célula. En cambio, no toleran bien los descensos del número de
cromosomas.
Breve justificación. Indicio: ¿qué cromosomas, si es que existe alguno, resultan
opcionales para la supervivencia celular?
Regla: en los cánceres frecuentes, la inestabilidad genética precede a la activación
mutacional de los oncogenes.
Breve justificación. Indicio: ¿qué secuencia de acontecimientos es más probable: la
inestabilidad genética produce una mutación de un oncogén, o la mutación de un
oncogén produce inestabilidad genética?

376
Bibliografía
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differentiation. Nat Educ. 2008;1:1.
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landscape. JAMA. 2010;303:2523–2524.

377
Glosario

1 gen produce muchas enfermedades: diversas alteraciones de un mismo gen pueden

causar enfermedades variadas. Así, el gen ALAS2 codifica la delta-aminolevulinato
sintasa 2. La mutación con ganancia de la función del gen ALAS2 produce la
protoporfiria eritropoyética ligada a X. La carencia de la enzima da lugar a una
producción insuficiente de hemoglobina por los eritrocitos y causa una anemia
sideroblástica ligada a X. Las mutaciones que originan pérdidas graduales de la
actividad génica producen enfermedades distintas. Así, el síndrome de Lesch-Nyhan y
el síndrome de Kelley-Seegmiller obedecen a mutaciones del gen HGPRT. En el
síndrome de Kelley-Seegmiller, la carencia de hipoxantina guanina
fosforribosiltransferasa es menor que la observada en el síndrome de Lesch-Nyhan y
los síntomas resultan más leves. Véase Alélico.
Ab initio: término latino que significa «desde el inicio». En la biología de las
enfermedades se refiere a un proceso que comienza casi de la misma manera que
termina, sin pasar por una serie de etapas consecutivas, a lo largo del tiempo, que
llevan al estado final.
Acción en cis: función reguladora del gen ejercida por cierto segmento del material
genético sobre otro segmento de material genético. En la mayoría de los casos, una
secuencia corta de ADN regula la actividad transcripcional de un gen próximo que
cifra una proteína. Esta secuencia de acción en cis se activa o inactiva, de modo
característico, por una molécula difusible que se adhiere a la secuencia con acción en
cis. Los procesos con acción en cis se aplican al ARN y al ADN. La regulación del
corte y empalme alternativo de los ARNm se basa en proteínas que se unen a los sitios
de acción en cis del pre-ARNm. Véase Acción en trans.
Acción en trans: en biología molecular, los agentes con acción en trans suelen ser
una secuencia reguladora del ADN que actúa a través de una molécula intermediaria
(es decir, proteína o ARN) de algún otro lugar del cromosoma o de algún otro
cromosoma. Los agentes con acción en cis no operan a través de ningún intermediario.
Alélico: una enfermedad genética es alélica a otra enfermedad genética si las dos se
deben a mutaciones de diferentes alelos del mismo gen (es decir, formas hereditarias
diferentes del gen). La miopatía distal con vacuolas ribeteadas es, por ejemplo, alélica
a la miopatía hereditaria por cuerpos de inclusión. Cada una se debe a una mutación
diferente con pérdida de función de diferentes alelos del gen que codifica la UDP-N-
acetilglucosamina 2-epimerasa/N-acetilmanosamina cinasa [1]. Cuando se cartografía
un gen asociado a dos o más enfermedades distintas en una misma ubicación física del
genoma, entonces la causa de la enfermedad puede deberse a una variación alélica o a
efectos de genes contiguos (es decir, defectos de varios genes situados en estrecha
vecindad). Véase Heterogeneidad fenotípica.

378
 Alelo: uno de los dos genes emparejados en cromosomas emparejados; cada gen
emparejado es una variante del otro (es decir, cada uno es un alelo diferente del gen).
En la mayoría de los casos, un alelo procede del padre y el otro, de la madre.
Anatomopatólogo: la patología es el estudio de las enfermedades. A grandes
rasgos, los anatomopatólogos son personas que se dedican al estudio de las
enfermedades. De alguna manera, la patología abarca toda la medicina, menos la
atención personal del paciente. En los últimos 150 años se ha ido especializando el
ámbito de la patología. Los anatomopatólogos son médicos que aplican pruebas
diagnósticas a las muestras de tejidos (p. ej., biopsias y tejidos extirpados), a las
células (p. ej., células eliminadas por la orina, células raspadas del cuello uterino,
células aspiradas en las muestras de tejidos obtenidas con aguja fina) o a la sangre y
otros líquidos corporales. Dentro de la especialidad de la anatomía patológica existen
numerosas subespecialidades (p. ej., diagnóstico molecular, anatomía patológica
clínica, anatomía patológica quirúrgica, citopatología, dermopatología, anatomía
patológica forense). Los anatomopatólogos investigadores son científicos que estudian
las enfermedades en los laboratorios.
Anemia aplásica: descenso intenso de las células circulantes en la sangre por la
desaparición de células madre de la médula ósea. Los casos graves o prolongados de
anemia aplásica tienen una tasa de mortalidad elevada. El descenso (tanto profundo
como leve) de todas las estirpes de las células sanguíneas se conoce como
pancitopenia. Cuando se reduce solo una estirpe, la anemia se denomina según el tipo
de célula afectada: reticulocitopenia, descenso de los glóbulos rojos inmaduros;
neutropenia, descenso de neutrófilos; trombocitopenia, descenso de plaquetas;
linfopenia, descenso de linfocitos. Véase Célula madre.
Aneuploidía: presencia de un número anómalo de cromosomas (para esa especie)
en una célula. La mayoría de los cánceres contienen células aneuploides; esta
observación resulta cierta para prácticamente cualquier cáncer mal diferenciado. La
aneuploidía es menos habitual en los tumores benignos y bien diferenciados. La
aneuploidía también se detecta en las lesiones precancerosas del epitelio y en otras
lesiones expansivas que a veces remiten de forma espontánea (p. ej.,
queratoacantoma). Estas observaciones han llevado a especular con la posibilidad de
que la inestabilidad cromosómica y la adquisición de la aneuploidía sea la causa que
subyace al fenotipo canceroso (es decir, crecimiento tumoral, invasión de los tejidos
vecinos y metástasis). Estas asociaciones causales invitan al escepticismo, sobre todo
en la esfera de la biología del cáncer, puesto que prácticamente cada proceso y
componente de las células cancerosas se desvía de la norma, tal y como se ha probado.
Con todo, hay buenas razones para creer que la aneuploidía representa, como mínimo,
un factor favorecedor de los tumores, ya que las mutaciones causantes de aneuploidía
aumentan el riesgo de cáncer (p. ej., mutaciones del gen BRCA1 [2] y mutaciones de
los genes de los puntos de control de la mitosis [3]). Otros han advertido de que la
aneuploidía no causa, por sí misma, cáncer [4]. Quizá debe acompañarse de otros
factores asociados a inestabilidad genética, como la acumulación de daños del ADN,
anomalías citogenéticas y muerte celular reducida [4]. Como es costumbre, una
enfermedad rara ayuda a aclarar la importancia de la aneuploidía en la carcinogenia. El
síndrome de aneuploidía variada en mosaico 1 (MVA1) obedece a una mutación
homocigota o heterocigota compuesta del gen BUB1B, que cifra una proteína esencial

379
del punto de control del huso mitótico. La enfermedad se caracteriza por una
aneuploidía extensa en más del 25% de las células corporales y un mayor riesgo de
cánceres infantiles (p. ej., rabdomiosarcoma, tumor de Wilms y leucemia). Dado que
la causa del síndrome de la aneuploidía variada en mosaico 1 es un gen que causa
aneuploidía y puesto que la aneuploidía es un hecho temprano (es decir,
congénito) que precede a la aparición del cáncer y que se detecta en las células
cancerosas desarrolladas, parece razonable inferir que la aneuploidía se asocia
íntimamente a los sucesos que llevan hasta el cáncer. Véanse Fenotipo mutador,
Carcinogenia, Citogenética y Cariotipo.
Angiogénesis: formación de nuevos vasos. La angiogénesis de un organismo adulto
se refiere siempre al crecimiento de pequeños vasos, no de arterias y venas. Los
grandes vasos del cuerpo humano se desarrollan dentro del útero. Las células
tumorales deben recibir el oxígeno de la sangre, por lo que cada tumor sólido invasivo
y expansivo es capaz de inducir angiogénesis. Conforme crece el tumor, lo hacen los
vasos que lo nutren. Los vasos nacen del tejido conjuntivo no neoplásico y son
estimulados por factores angiogénicos secretados por las células tumorales.
Anticipación: fenómeno por el que la descendencia presenta una enfermedad
hereditaria a una edad menor que la del progenitor. En la mayoría de los casos, la
anticipación comporta una expansión de la repetición de trinucleótidos del gen
heredado que causa la enfermedad. La expansión de estos tripletes es un suceso
habitual dentro del genoma y puede seguirse de consecuencias variadas: 1) producción
de enfermedad por una mutación con ganancia de la función dentro del gen que cifra
una proteína (p. ej., enfermedad de Huntington); 2) producción de una enfermedad a
través de una mutación con pérdida de la función (p. ej., distrofia miotónica); 3)
producción de anticipación de un gen causante de una enfermedad preexistente,
posiblemente por alteración del grado de expresión, y 4) producción de ningún efecto
biológico discernible. Algunos ejemplos de enfermedades que pueden mostrar
anticipación son la enfermedad de Behçet, la enfermedad de Crohn, la disqueratosis
congénita, el síndrome del cromosoma X frágil, la ataxia de Friedreich (casos raros), la
enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica y las ataxias espinocerebelosas
(varias formas). No se comprende bien el motivo de estas expansiones.
Apoptosis: la apoptosis es una actividad celular coordinada que determina la
muerte celular. Otros términos son «suicidio celular» y «senescencia programada».
Durante la apoptosis se rompe el ADN cromosómico en pequeños fragmentos, se
reduce el tamaño del núcleo (es decir, cariopicnosis) y estalla la membrana
citoplásmica.
Asociación (estadística): dentro del contexto de las enfermedades, la asociación es
algo que ocurre con más frecuencia en presencia de la enfermedad que en su ausencia.
Aun cuando sepamos que algo se asocia con otra cosa, puede resultar muy difícil
expresar la asociación de un modo provechoso. En 2000, Concorde, un avión
supersónico, estalló tras su despegue del aeropuerto Charles de Gaulle de París. Los
restos dejados en la pista, posiblemente una llave, volaron y reventaron la parte
inferior del casco de la nave. Todos los pasajeros murieron a los pocos segundos como
consecuencia de la explosión y colisión del avión. ¿Qué asociación hay aquí? ¿La
asociación se da «entre los restos y la colisión del avión» o, es necesario ser más
específicos, «entre la llave y la colisión»? ¿Deberían temer los aviones a las llaves

380
inglesas en general o solo a aquellas que se dejan en la pista, es decir, «la llave inglesa
de la pista se asoció con la colisión»? Si las asociaciones contuvieran un mecanismo
implícito que ligara un objeto con el resultado, no necesitaríamos confinar la
asociación a las llaves inglesas que fueron, en verdad, lanzadas contra el avión, porque
si las ruedas del avión no hubieran pisado la llave, esta no habría volado y desgarrado
el casco del avión. Esta podría ser la declaración: «Las llaves inglesas que son
arrolladas por una rueda y vuelan contra el casco se asocian con los accidentes de
avión». A veces, cuesta mucho establecer una vía razonable para describir una
asociación. El problema se magnifica mucho al abordar los polimorfismos génicos (es
decir, variantes de un gen dentro de una población) asociados con enfermedades que
poseen causas diversas, patogenias poco conocidas y fenotipos complejos. Como
sucede con tantas observaciones científicas, las asociaciones constituyen indicios y no
respuestas.
Ataque cerebral: en este momento, el término políticamente correcto para «ictus»
y «accidente cerebrovascular» es «ataque cerebral», un término que subraya la
analogía con «ataque al corazón». Se trata, en ambos casos, de términos poco
afortunados porque ni el cerebro ni el corazón atacan demasiado. Hubiera sido
preferible, desde el punto de vista lingüístico, hablar de «cerebro atacado» o «corazón
atacado», pero ninguno de ellos suena bien.
Ataxia-telangiectasia: también conocida como síndrome de Louis-Bar o síndrome
de Border-Sedgwick, se debe a la mutación del gen ATM, que produce un defecto en
la reparación del ADN. Las células de las personas con ataxia-telangiectasia son muy
vulnerables a la toxicidad de la radiación. El fenotipo clínico consiste en ataxia
cerebelosa (es decir, un trastorno del movimiento secundario a una alteración del
cerebelo); telangiectasias (es decir, pequeñas malformaciones vasculares focales);
déficits inmunitarios que predisponen a otitis, sinusitis y neumonías; y predisposición
a las neoplasias malignas (p. ej., cánceres de pulmón, estómago, tejidos linfáticos y
mama).
Atipia nuclear: se refiere a las variaciones en la forma normal del núcleo. Este
término se aplica de forma característica a las células cancerosas y precancerosas,
cuyos núcleos tienen un aspecto distinto del normal. Los núcleos cancerosos y
precancerosos son mayores de lo habitual, tienen forma irregular (es decir, no ovalada
ni redonda ni lisa), poseen indentaciones en su membrana, así como una cromatina
tosca, zonas claras y oscuras y nucléolos agrandados, de forma irregular.
Tradicionalmente se ha enseñado a los anatomopatólogos que los cambios genéticos
justificaban la atipia presente en las células cancerosas. Esta opinión se basaba en
diversas observaciones y premisas: 1) se sabía que las células cancerosas contienen
anomalías genéticas, como un mayor número de cromosomas, fragmentos ausentes en
los cromosomas, fragmentos duplicados en los cromosomas y fragmentos translocados
de los cromosomas; 2) el material genético de la célula reside en el núcleo y era lógico
pensar que las alteraciones morfológicas del núcleo dañarían el ADN, y 3) se sabía
muy poco del epigenoma cuando se descubrió el código genético a finales de la década
de 1950. En los últimos años, los biólogos del cáncer han revisado la causa de la atipia
celular y se han centrado en la importancia del epigenoma. Las observaciones que
respaldan una causa epigenética de la atipia celular son estas: 1) algunos cánceres
tienen una atipia marcada, con poca o ninguna inestabilidad genética (p. ej., tumor

381
rabdoide [5]); 2) los cambios profundos de la forma nuclear obedecen en ocasiones a
alteraciones de una sola proteína, como ocurre en la anomalía rara de Pelger-Huet [6],
lo que hace pensar que no se requieren cambios importantes de la secuencia génica
para producir núcleos con una forma inapropiada, y 3) los colorantes histológicos
habituales, con los que examinamos la atipia nuclear, se unen a proteínas
epigenómicas de tipo histona o no; de aquí que las alteraciones morfológicas de los
núcleos cancerosos reflejen cambios en la distribución nuclear de los componentes
epigenéticos.
Blasto (célula blástica): término que suele reservarse a las células de la médula
ósea en fase de división (es decir, célula madre hematopoyética). Las estirpes
citológicas de la médula ósea (es decir, neutrófilos, monocitos, linfocitos, eritrocitos,
células plasmáticas y megacariocitos) experimentan una serie gradual de cambios
morfológicos en su maduración desde la célula blástica hasta la célula plenamente
desarrollada de la médula ósea. Las células blásticas están confinadas, en condiciones
normales, a la médula ósea. Las células blásticas se detectan en la circulación en las
leucemias agudas y en la denominada transformación blástica de la leucemia
mielógena crónica (es decir, cambio de una enfermedad indolente hacia una leucemia
agresiva).
Borrado: toda célula de un organismo posee el mismo genoma. Las diferencias
entre los distintos tipos de células de un organismo dependen del epigenoma. Cuando
una célula se diferencia hacia un tipo concreto (p. ej., hepatocito, célula muscular,
célula ductal, etc.), obtiene un epigenoma específico del tipo celular. Las células
germinales se diferencian de otras células somáticas porque contribuyen al cigoto (es
decir, célula creada por la fusión del espermatocito y el óvulo) totipotencial e
indiferenciado. De alguna manera, el epigenoma altamente específico, transmitido al
cigoto por la célula germinal diferenciada, ha de borrarse de las células germinales
para que pueda desarrollarse un nuevo organismo. En teoría, el borrado elimina todos
los patrones epigenéticos de la célula germinal diferenciada [7,8]. Véase Impronta.
Canalopatía: trastornos de los sistemas eléctricos humanos que dependen, todos
ellos, de la despolarización y repolarización de la corriente eléctrica (es decir, el flujo
de moléculas con carga) a través de canales iónicos (p. ej., canal de sodio, canal de
potasio, canal de cloruro, canal de calcio). Los canales iónicos se encuentran en las
membranas de células especializadas. Los trastornos de estos canales se denominan
canalopatías y abarcan un espectro amplio de trastornos neurales, cardíacos y
musculares que siempre contribuyen, al menos en parte, a las convulsiones y arritmias
frecuentes. Los trastornos raros específicos, en los que las alteraciones de los canales
desempeñan una misión cardinal, por lo menos en algunas variantes de la enfermedad,
son la hemiplejía alternante de la infancia, el síndrome de Bartter, el síndrome de
Brugada, el hiperinsulinismo congénito, la fibrosis quística, el síndrome de Dravet
(epilepsia mioclónica grave de la lactancia), ataxia episódica, la eritromelalgia
(enfermedad de Mitchell), la epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus, la
migraña hemipléjica familiar, la parálisis periódica hiperpotasémica, la parálisis
periódica hipopotasémica, el síndrome de QT largo, la hipertermia maligna, la
mucolipidosis de tipo IV, la miastenia grave, la miotonía congénita, la neuromiotonía,
la sordera no sindrómica, la paramiotonía congénita, la retinitis pigmentaria, el
síndrome de QT corto y el síndrome de Timothy.

382
 Carcinogenia: acontecimientos celulares de un proceso multiestratificado que
desemboca en el cáncer; equivale a la patogenia del cáncer. La carcinogenia de los
adultos es un largo proceso en el que se acumulan alteraciones genéticas y
epigenéticas que confieren el fenotipo maligno a un clon de células. La supuesta
secuencia de hechos de la carcinogenia comienza por la iniciación, en la que el
carcinógeno daña el ADN de una célula, produciendo una célula fundadora clonal
mutante que da lugar a un grupo de células con una o más diferencias sutiles (es decir,
no visibles con el análisis morfológico) respecto de las células circundantes (p. ej.,
menor probabilidad de senescencia y muerte, mayor probabilidad de división, menor
estabilidad genética, mayor capacidad de supervivencia en un entorno hipóxico). Al
cabo de un tiempo, que podría fácilmente resultar de años, emergen subclones del clon
original con nuevas propiedades que desembocan en la aparición del fenotipo maligno
(p. ej., nuevas mutaciones que confieren ventajas para el crecimiento o la
supervivencia, mayor capacidad de crecimiento en entornos hipóxicos). Este proceso
de selección subclonal continuada prosigue, habitualmente durante años, hasta que
aparece un grupo morfológico distinguible de células, la lesión precancerosa. Las
células subclonales de la lesión precancerosa acaban apareciendo y desplegando el
fenotipo maligno pleno (es decir, capacidad para invadir los tejidos circundantes y
metastatizar hacia lugares remotos). Todo este proceso puede durar decenios.
Carcinógeno: el término «carcinógeno» es usado de forma distinta por las
diferentes personas. La confusión nace porque la carcinogenia es un proceso
multiestratificado que se puede modificar en muchas etapas biológicas diferentes.
Algunas personas usan el término «carcinógeno» para denotar un agente químico,
biológico o físico que da lugar a la aparición final de cáncer si una célula normal se
expone a él (es decir, el carcinógeno actúa como causa del cáncer). A veces, el término
«carcinógeno completo» subraya la autosuficiencia de ese agente como causa primaria
de un cáncer. Otros especialistas de esta disciplina usan el término «carcinógeno» para
indicar cualquier agente que aumente la probabilidad de un tumor. Un agente que
aumente el número de tumores producidos por un carcinógeno completo o un agente
que deba seguir o preceder a otro para que aparezca el tumor, o un proceso que
aumente el número de cánceres de una población con alto riesgo de cáncer por alguna
condición heredada, se considerarían carcinógenos según esta definición alternativa.
Carcinoma basocelular: el carcinoma basocelular es el cáncer más frecuente de la
piel y cada año ocurren unos 600.000 casos nuevos en EE. UU. Aparecen como
pequeñas placas lisas sobre la piel expuesta al sol (p. ej., cara, brazos y cuello). El
carcinoma celular rara vez o nunca metastatiza desde el foco primario. Junto con el
carcinoma epidermoide de la piel, estos dos trastornos igualan en frecuencia a la de
todos los demás cánceres combinados. Ni el carcinoma basocelular de la piel ni el
carcinoma epidermoide de la piel producen muchas muertes. Ninguno de estos
tumores extraordinariamente frecuentes aparece consignado en los registros de cáncer
de los hospitales y, cuando se compilan las estadísticas sobre la incidencia del cáncer,
suelen excluirse. La omisión de estos dos tumores de los registros del cáncer da lugar a
una subestimación cercana al 50% de la carga biológica verdadera del cáncer para la
población humana.
Carcinoma broncógeno: cánceres que nacen de los bronquios pulmonares y de sus
ramas, en lugar de los alvéolos (sacos para el intercambio de oxígeno). La mayoría de

383
los cánceres frecuentes de pulmón son broncógenos. Los pulmones no broncógenos
dan cuenta de menos del 10% de los cánceres de pulmón y se consideran cánceres
raros. Los cánceres broncógenos son adenocarcinomas, carcinomas epidermoides,
carcinomas microcíticos y las diversas variantes indiferenciadas y mixtas.
Aproximadamente el 90% de los carcinomas broncógenos ocurren entre fumadores.
Parece razonable pensar que un porcentaje adicional de personas con carcinoma
broncógeno, que no son fumadoras, se han expuesto de forma pasiva al humo del
tabaco en su lugar de trabajo o en el domicilio (es decir, más del 90% de los
carcinomas broncógenos están vinculados a los cigarrillos o a la inhalación secundaria
del humo de cigarrillos). El carcinoma broncoalveolar, también conocido como
carcinoma bronquioloalveolar o como carcinoma alveolar, es un cáncer no broncógeno
de pulmón que nace en células situadas en los alvéolos o cerca de ellos. El carcinoma
broncoalveolar puro (es decir, carcinoma broncoalveolar que no se mezcla con
adenocarcinoma de origen broncógeno) y la hiperplasia adenomatosa atípica, supuesta
lesión precancerosa del carcinoma bronquioloalveolar, no parecen vinculados a los
cigarrillos [9]. Véase Tumor indiferenciado.
Cariotipo: de la raíz griega karyon, que significa «núcleo»; el cariotipo es una
clave convencional que describe el complemento cromosómico de una célula. El
cariotipo normal de una célula somática diploide masculina humana es 46 XY, un
modo algo confuso de expresar que hay dos grupos de 23 cromosomas que producen,
en total, una dotación de 46 cromosomas, incluidos un cromosoma sexual X y otro Y
(fig. G.1). El cariotipo femenino normal es 46 XX. Las alteraciones del cariotipo se
describen por International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN).

FIGURA G.1 Cariotipo de un hombre sano con los cromosomas emparejados.

Los cromosomas llevan bandas (áreas de tinción clara y oscura). La tinción oscura se
corresponde con zonas de heterocromatina densa. La localización de las bandas es
característica de cada cromosoma. Las variaciones en el patrón de las bandas pueden denotar

384
 aberraciones citogenéticas, como translocaciones de segmentos de un cromosoma a otro.
(Fuente: U. S. Human Genome Research Institute.)

Causa inmediata: la causa inmediata de cualquier suceso es la acción directa más

cercana que se puede sostener como causa de ese episodio. La rotura de un vaso
sanguíneo pulmonar puede ser, por ejemplo, la causa inmediata de muerte, mientras
que la causa mediata sería el cáncer pulmonar invasivo. La erosión de un vaso por
células tumorales es una de las posibles secuencias que llevan desde la causa mediata
hacia la causa inmediata de la muerte. La causa subyacente a la muerte satisface la
condición de «equivalencia». Si no fuera por el cáncer pulmonar, ese vaso no se habría
erosionado y la sangre no habría anegado el tejido pulmonar. La causa inmediata de
muerte no necesariamente es un trastorno derivado de la causa mediata. Si no se
hubiera roto ese vaso, la persona podría haber muerto por otra causa inmediata
diferente (p. ej., metástasis, neumonía). Véase Causa mediata de muerte.
Causa mediata de muerte: enfermedad que inició los sucesos clínicos que
motivaron la muerte de esa persona. En ocasiones, es difícil determinar la causa
mediata de muerte. Si un enfermo sufre un enfisema grave y un cáncer pulmonar y
fallece por dificultad respiratoria, ¿cuál sería la causa mediata, el enfisema o el cáncer?
Suponiendo que el fallecido fuese un fumador inveterado, ¿podría ser la causa mediata
de su muerte la «adicción al tabaco» o quizá el «abuso de cigarrillos», que a su vez
motivaron el enfisema y el cáncer de pulmón? La Organización Mundial de la Salud,
consciente de las dificultades que entraña determinar la causa mediata de muerte y
asignar una lista secuencial de las consecuencias clínicas que desembocan en la causa
inmediata de muerte, ha emitido unas directrices para su notificación [10]. A pesar de
estas instrucciones, los datos de los certificados de defunción destacan por su falta de
uniformidad, lo que ha motivado métodos divergentes de notificación de las
enfermedades causantes del fallecimiento [11,12]. Véanse Causa inmediata y
Equivalencia de trastornos.
Causa de muerte: en una muerte natural (es decir, sin que medie homicidio o
accidente), la causa de muerte es algún elemento de una lista convencional de
trastornos médicos que producen la muerte en la especie humana [13]. El término
«causa de muerte» implica que muchos estados diferentes pueden contribuir a la
muerte de una persona y no ofrecen una pista sobre el estado que cumple los criterios
de «equivalencia de trastornos». Véanse Equivalencia de trastornos y Causa mediata
de muerte.
Célula epitelial: las células epiteliales son células poliédricas que revisten, de
manera característica, una superficie o una luz (es decir, una glándula vacía o un
conducto que emerge a una superficie). Algunos ejemplos de estirpes epiteliales son la
piel, el revestimiento mucoso y el tubo digestivo y las células que tapizan los
conductos. Muchos órganos glandulares se componen fundamentalmente de células
epiteliales (p. ej., hígado, pulmones, riñones, tiroides). Las células epiteliales se
asocian íntimamente entre sí como unidades poliédricas adheridas mediante uniones
celulares especializadas (p. ej., desmosomas). Los tumores originales en el epitelio y
compuestos por células epiteliales neoplásicas dan cuenta de más del 95% de los
cánceres humanos.
Célula madre: célula capaz de utilizar una estrategia de división en la que se

385
producen dos tipos de células: otra célula madre y una célula más diferenciada que la
célula madre original. Según la teoría de desarrollo de las células madre, todas las
células diferenciadas del cuerpo provienen de células madre y todas las células madre
derivan de células madre ancestrales más primitivas. En general, las células
completamente diferenciadas ya no pueden dividirse y, a veces, se las describe como
células posmitóticas. En la epidermis de la piel, una capa de células madre casi
diferenciadas reviste la base (es decir, capa basal) de la epidermis. Cada célula madre
basal se divide para reponerse, por un lado, y crear, por el otro, una nueva célula
epidérmica, sin capacidad de división, que se queratiniza lentamente a medida que va
ascendiendo por las capas de la epidermis gracias al impulso de las nuevas
generaciones de células epidérmicas subyacentes. Cuando la célula epidérmica
totalmente queratinizada alcanza la capa más superficial de la piel, se descama al
medio. Gran parte de lo que detectamos como «polvo doméstico» son células
epidérmicas totalmente queratinizadas desprendidas hacia la atmósfera. Un proceso
similar explica la descamación de las células más superficiales del revestimiento
gastrointestinal hacia la luz del tubo digestivo que componen casi todo el volumen
fecal no bacteriano.
Célula madre pluripotencial: capacidad para producir, después de la división
celular, tipos celulares diferenciados de cualquiera de las tres capas embrionarias (es
decir, endodermo, ectodermo y mesodermo). Las células madre pluripotenciales
difieren de las células madre totipotenciales en que no originan células de tipo
extraembrionario (p. ej., trofoblastos). Hoy, se puede inducir la formación de células
madre pluripotenciales humanas a partir de fibroblastos cultivados tratados con un
cóctel de factores de transcripción [14,15]. Véase Célula madre totipotencial.
Célula madre totipotencial: célula madre que produce una célula diferenciada de
cualquier tipo después de dividirse. Abarca las células de cualquiera de las tres capas
embrionarias (ectodermo, endodermo y mesodermo), las células germinales y las
células de los tejidos extraembrionarios (p. ej., trofoblastos).
Cianobacterias: las cianobacterias, los microorganismos más influyentes sobre la
Tierra, fueron los primeros y únicos seres que dominaron la complejidad bioquímica
de la fotosíntesis (hace más de 3.000 millones de años). La fotosíntesis es una reacción
fotoquímica que usa dióxido de carbono y agua y libera oxígeno. Todas las formas de
vida que fotosintetizan son cianobacterias o células eucariotas (p. ej., algas, plantas)
que han adquirido cloroplastos (orgánulo creado en épocas remotas por endosimbiosis
entre una eucariota y una cianobacteria). Antes de que surgieran las cianobacterias
productoras de oxígeno, la atmósfera terrestre contenía muy poco oxígeno.
Citopenia: descenso del número normal de células de un tipo concreto. Este
término suele aplicarse a las células hematopoyéticas (es decir, células de la sangre
derivadas de la médula ósea). La anemia es la citopenia de eritrocitos. La
trombocitopenia es la citopenia de plaquetas (es decir, trombocitos). La neutropenia es
la citopenia de neutrófilos. La pancitopenia alude a un descenso de todos los tipos
diferentes de células de la estirpe hematopoyética.
• COL1. Osteogénesis imperfecta, síndrome de Ehlers-Danlos de tipos 1, 2, 7.
• COL10. Condrodisplasia metafisaria de Schmid.
• COL11. Síndrome de Weissenbacher-Zweymuller, displasia
otoespondilomegaepifisaria, síndrome de Stickler de tipo 3, fibrocondrogenia 2 y

386
 una forma de sordera no sindrómica.
• COL17. Penfigoide ampolloso (incluye una enfermedad autoinmune en la que los
anticuerpos reaccionan con una proteína transmembrana COL17 en los
queratinocitos epidérmicos [16]).
• COL2. Hipocondrogenia, acondrogenia de tipo 2, síndrome de Stickler, síndrome de
Stickler de tipo vítreo membranoso, síndrome de Marshall, displasia
espondiloepifisaria congénita, displasia espondiloepimetafisaria, de tipo Strudwick,
displasia de Kniest, artrosis con condrodisplasia leve, displasia de Czech.
• COL3. Síndrome de Ehlers-Danlos de tipos 3, 4 (síndrome de Sack-Barabas).
• COL4. Síndrome de Alport, porencefalia 1.
• COL5. Síndrome de Ehlers-Danlos de tipos 1, 2.
• COL6. Miopatía de Bethlem, distrofia muscular congénita de Ullrich.
• COL7. Epidermólisis ampollosa distrófica, epidermólisis ampollosa distrófica
recesiva, síndrome de Bart, epidermólisis ampollosa transitoria del recién nacido,
epidermólisis ampollosa distrófica pruriginosa clásica, trastorno ungueal congénito
no sindrómico 8.
• COL8. Distrofia de Fuchs 1.
• COL9. Displasia epifisaria múltiple 2,3,6, síndrome de Stickler 5.
Colagenopatía: variedad de trastornos clínicos que muestran alteraciones en
distintos genes del colágeno u otros que intervienen en los procesos complejos de
síntesis del colágeno. La lista de colagenopatías clínicas abarca el síndrome de Ehlers-
Danlos, la osteogénesis imperfecta, los trastornos familiares con aneurismas o
disección de la aorta, la enfermedad de Caffey (hiperostosis cortical del lactante) y el
síndrome de Bruck. Algunos de los genes no relacionados con el colágeno intervienen
en colagenopatías o en el gen ACTA2 (aneurismas de la aorta torácica y disección
aórtica) y el gen PLOD2 (la procolágeno-lisina dioxigenasa 2 interviene en el
síndrome de Bruck) y los trastornos familiares con aneurismas (p. ej., smad3, tgfbr1,
tgfbr2 y tgfb2). Existen más de 17 genes que codifican diferentes especies de
moléculas de colágeno. Sigue una lista de trastornos del colágeno ordenada según el
gen del colágeno.
Comensal: relación simbiótica entre dos seres vivos, por la que uno de ellos se
beneficia y el otro no se ve afectado en condiciones normales. Un comensal puede
transformarse en un patógeno oportunista si el anfitrión le concede la oportunidad
fisiológica para enfermar, por ejemplo por malnutrición, edad avanzada,
inmunodeficiencia, sobrecrecimiento del organismo (p. ej., tras el uso de antibióticos)
o alguna puerta mecánica que introduzca dicho organismo en una región del cuerpo
especialmente vulnerable a la expresión patológica del organismo, por ejemplo un
catéter permanente o una vía intravenosa. Además, la relación de comensal entre una
bacteria y un parásito animal puede producir una relación patológica para el huésped
del parásito. Así, la bacteria Wolbachia pipientis es un endosimbionte que infecta a la
mayoría de los miembros de la clase de filarias Onchocercidae [17]. Onchocerca
volvulus es un nematodo que parasita a la especie humana. Esta filaria emigra hasta los
ojos y produce la ceguera de los ríos, la segunda causa infecciosa más frecuente de
ceguera en todo el mundo [18]. Wolbachia pipientis vive dentro de Onchocerca
volvulus y el microorganismo Wolbachia es responsable de las reacción inflamatoria
causante de la ceguera. Así pues, Wolbachia pipientis es un comensal para Onchocerca

387
volvulus y, al mismo tiempo, un patógeno para el ser humano. El tratamiento de la
ceguera de los ríos puede consistir en un vermicida para matar las larvas de
Onchocerca volvulus más un antibiótico para destruir Wolbachia pipientis.
Consentimiento informado: los sujetos que corren riesgo en un estudio
experimental deben firmar el consentimiento informado. Para ello, los investigadores
han de proporcionar al sujeto prospectivo un formulario de consentimiento, donde se
le informa del propósito y de los riesgos del estudio y se revela toda la información
que pueda influir, de un modo razonable, en la decisión del participante, como los
conflictos económicos de interés de los investigadores. El consentimiento informado
debe resultar inteligible para las personas legas, ha de poder revocarse (es decir, el
sujeto puede cambiar de opinión y abandonar el estudio), no debe contener ningún tipo
de lenguaje exculpatorio (es decir, ningún tipo de exención de responsabilidad civil de
los investigadores), no debe prometer ningún beneficio por la participación ni debe
resultar coercitivo.
Convergencia: aplicada a las enfermedades, ocurre cuando diferentes genes,
sucesos celulares, exposiciones y mecanismos patogénicos desembocan en el mismo
fenotipo clínico. La convergencia es un fenómeno que se observa en casi todas las
enfermedades comunes. La convergencia, en el caso de la respuesta generalizada a la
lesión, parece tener un origen evolutivo. El organismo evoluciona para responder de
modo orquestado a diversos estímulos patológicos (p. ej., síndrome de respuesta
inflamatoria generalizada [19]). La convergencia también se da en enfermedades raras
con heterogeneidad genética (p. ej., múltiples causas de epidermólisis ampollosa,
retinitis pigmentaria, síndrome de QT largo). Es como si la variedad de respuestas
patológicas de una determinada especie fuese limitada.
Corte y empalme alternativo del ARN: mecanismo habitual por el que un gen
puede codificar muchas proteínas diferentes [20]. Alrededor del 95% de los genes
humanos que poseen varios exones experimentan un corte y empalme alternativo. Se
cree que el 15% de las mutaciones causantes de enfermedad se deben al corte y
empalme [21,22]. Las células cancerosas contienen, como se sabe, numerosas
variantes de corte y empalme que no se hallan en las células sanas [23,24]. Las células
sanas eliminan casi todas las variantes anómalas de corte y empalme a través de un
proceso de edición postranscripcional. Este corte y empalme alternativo del ARN se
puede deber a mutaciones en los sitios de corte y empalme o a trastornos del
espliceosoma. En la trombocitemia hereditaria, caracterizada por una hiperproducción
de plaquetas, ocurre una mutación del gen que cifra la proteína trombopoyetina.
Wiestner et al. demostraron que la mutación de este gen determina ARNm con
regiones acortadas y no traducidas, que se traducen de manera más eficiente que los
transcritos carentes de la mutación. Esto hace que se hiperproduzca trombopoyetina, lo
cual a su vez induce un aumento en la producción de plaquetas [25]. Véase
Espliceosoma.
Corte y empalme del ARN: véase Corte y empalme alternativo del ARN.
Crecimiento autónomo: el crecimiento de las células normales está muy
controlado en la mayoría de los animales adultos, de modo que cada tejido contiene
casi el mismo número de células de un día a otro. Este crecimiento controlado se
conoce como crecimiento no autónomo, ya que cada célula en fase de división no
puede crecer de forma continuada o de un modo que no se ajuste al número específico

388
y casi constante del tejido. Las células cancerosas, cuyo número aumenta cada día, se
dice que crecen de forma autónoma, sin las restricciones de los factores humorales u
otros de carácter externo. Por supuesto, ningún crecimiento celular es verdaderamente
autónomo. Las células de un tumor necesitan un aporte sanguíneo vascular. Algunos
tumores responden a las hormonas y, si se retira o bloquea esa hormona, ese tumor
deja de crecer o puede disminuir de volumen. Estos tumores no muestran un
crecimiento autónomo. Ciertos maltomas (es decir, un tipo de linfoma que nace del
tejido linfático asociado a la mucosa) gástricos remiten por completo si se trata la
infección del paciente por Helicobacter pylori, la presunta causa del maltoma. Estos
maltomas que remiten no serían considerados autónomos [26].
Cromosoma X: cromosoma sexual femenino. Las mujeres genéticamente normales
tienen un par de cromosomas X, uno heredado de la madre y otro del padre. En cada
célula somática se activa un cromosoma X y el otro se inactiva. El cromosoma
inactivo se visualiza, a menudo, en preparaciones citológicas como un grupo pequeño
y denso de heterocromatina que abraza la membrana nuclear. El cromosoma X que se
inactiva varía de una célula a otra; por eso, las mujeres genéticamente normales son
mosaicos de cromosomas X, compuestos por células que expresan uno de los dos
cromosomas X diferentes.
Cromosoma Y: cromosoma sexual masculino. Los hombres genéticamente
normales tienen un cromosoma X y otro Y. El cromosoma Y contiene genes heredados
exclusivamente del padre, de ahí que las variaciones del cromosoma Y y sus anomalías
apunten al linaje paterno.
Deleción intersticial: véanse Síndrome de deleción de genes contiguos y
Microdeleción.
Diferenciación: el término «diferenciación», tal como lo usan los
anatomopatólogos, es un proceso celular que hace que una célula se diferencie de otras
y se puede identificar por un tipo nominal concreto (p. ej., eritrocito, neutrófilo,
hepatocito, espermatocito, neurona, etc.). Cada célula del cuerpo posee la misma
secuencia genética en su ADN. El motivo por el que una célula se diferencia hacia el
neutrófilo y otra hacia la neurona reside en el epigenoma, el conjunto de
modificaciones de la estructura química y física, no de la secuencia, del genoma. Estas
modificaciones son específicas del tipo celular, por lo que cada neutrófilo tendrá un
aspecto y se comportará de forma muy parecida a otro neutrófilo y no se parecerá ni
actuará como una neurona o una célula del tubo digestivo o una célula muscular. Cada
ser vivo se puede reconocer por su secuencia genómica, que es única, con muy pocas
excepciones: los gemelos idénticos y los seres que se reproducen de forma asexuada
por la división de una célula somática. Los tipos celulares de un mismo ser vivo se
diferencian por su epigenoma. Véanse Epigenoma y Borrado.
Diseritropoyesis: forma disfuncional de producción de células de la sangre en la
que se observa una muerte excesiva de células precursoras y diferenciadas de la
sangre, a menudo con pancitopenia. La muerte de las células precursoras de la sangre
obliga a los tejidos con actividad hematopoyética (es decir, tejidos formadores de
sangre, como la médula ósea) a producir cada vez más células precursoras para
compensar estas tasas altas de mortalidad celular. Eso hace que se expanda el tejido
hematopoyético y que, en ocasiones, se formen células de la sangre en lugares
distintos a la médula ósea, como el bazo, los ganglios linfáticos y el hígado. La

389
hematopoyesis ineficaz es cuasisinónima de diseritropoyesis. La multinuclearidad
eritroblástica hereditaria con prueba positiva del suero acidificado (HEMPAS),
conocida también como anemia diseritropoyética congénita de tipo II (CDAN2), es
una diseritropoyesis hereditaria causada por una mutación del gen SEC23B.
Disomía uniparental: ocurre en la línea germinal cuando un error en la meiosis
hace que un embrión reciba una pareja de cromosomas o un cromosoma parcial
emparejado de un progenitor sin la aportación correspondiente del otro progenitor. La
disomía uniparental también se da como rasgo adquirido de las células somáticas (es
decir, fuera de la línea germinal) y es una alteración frecuente en los cánceres. Existen
varios mecanismos por los que la mitosis de las células somáticas puede dar una
disomía uniparental adquirida, a saber, migración defectuosa de los cromosomas, con
o sin translocaciones concomitantes cuando los cromosomas emigran a las células
hijas [27]. La forma adquirida o somática de la disomía uniparental no implica, en
realidad, la participación de dos progenitores (como sucede en la disomía uniparental
de las células de la línea germinal) y suele referirse a un término menos mecánico,
pero más preciso, «pérdida de la heterocigosis con efecto neutro sobre las copias».
Como en el gen de la disomía uniparental solo está representado un alelo, ocurre una
pérdida de la heterocigosis. Dado que las células poseen un número normal de copias
de los genes expresados, generando un grado de expresión génica normal, el resultado
es «neutral para las copias».
Displasia: este término significa crecimiento anómalo y suele utilizarse de forma
distinta por las diversas especialidades biomédicas. Los biólogos del desarrollo y los
pediatras usan el término «displasia» para aludir a órganos o partes de esos órganos
que no han crecido adecuadamente. El crecimiento torpe de un órgano o la forma
anómala de un tejido de un organismo constituirían tipos de displasia del desarrollo.
Los oncólogos (es decir, especialistas en cáncer) usan el término «displasia» para
denotar una atipia celular característica de las células neoplásicas. La displasia celular
se encuentra en lesiones precancerosas, cánceres y tumores benignos.
Distribución de Zipf: George Kingsley Zipf (1902-1950) fue un lingüista
norteamericano que demostró que la mayoría de las palabras escritas en la prosa de la
mayor parte de las lenguas contienen un número reducido de vocablos. El principio de
Pareto es una generalización de la distribución de Zipf que se aplica a los salarios, las
poblaciones, las frecuencias de las enfermedades y multitud de fenómenos naturales.
Véase Principio de Pareto.
Ectodermo: existen tres capas embrionarias que acaban generando todo el animal
plenamente desarrollado: endodermo, mesodermo y ectodermo. El ectodermo da
origen a la epidermis y los anejos de la piel (pelos, glándulas sebáceas, tejido
glandular mamario).
Efecto fundador: ocurre cuando una mutación específica ingresa en la población a
través de las actividades procreativas satisfactorias de un fundador y de su
descendencia, portadora de la mutación del fundador. Cuando todos los pacientes con
una enfermedad específica tienen la misma mutación, esa enfermedad puede haberse
propagado en la población a través de un efecto fundador, en particular si la
enfermedad se confina a una subpoblación identificable, como ocurre en la
neurohepatopatía de los navajos. Todos los pacientes estudiados son miembros de la
comunidad indígena de los navajos y tienen la misma mutación de sentido erróneo. No

390
todas las enfermedades caracterizadas por la mutación de un solo gen se deben a un
efecto fundador. En la fibrosis quística se observa un efecto fundador dominante
dentro de una población enferma y genéticamente heterogénea. Un alelo del gen de la
fibrosis quística da cuenta del 67% de todos los casos europeos de esta enfermedad.
Centenares de otros alelos del mismo gen explican el 33% de los restantes casos [28].
Véase Ganancia de función.
Elemento regulador del ADN: sitios del ADN que se unen a proteínas
especializadas (p. ej., factores de transcripción y ARN polimerasa) reguladoras de la
transcripción. Los promotores y los potenciadores constituyen ejemplos de elementos
reguladores del ADN.
Elemento regulador del ARN: el ARN transcrito puede influir en la transcripción
subsiguiente de otras moléculas de ARN. Los distintos elementos reguladores del
ARN son: ARN antisentido (incluyendo el transcrito antisentido cis-natural y el
ARNsi con acción en trans), el ARN largo no codificante, el micro-ARN, el ARN con
interacción piwi, el ARNsi asociado a repeticiones, el ARN pequeño de interferencia y
el ARN pequeño temporal. Las modificaciones de los elementos reguladores del ARN
causan, a veces, enfermedad. Así, solo el oído interno y el ojo expresan miR-96. Las
mutaciones de la molécula precursora miR-96 causan una forma rara de sordera
autosómica dominante [29].
Elemento transponible: véase Transposón.
Endodermo: existen tres capas embrionarias que acaban generando todo el animal
plenamente desarrollado: endodermo, mesodermo y ectodermo. El endodermo forma
un tubo que se extiende desde la boca embrionaria hasta el ano embrionario. La
mucosa del tubo digestivo, las células glandulares del hígado y del páncreas y las
células de revestimiento del aparato respiratorio derivan del endodermo.
Enfermedad compleja: término ciertamente ambiguo que suele denotar la falta de
comprensión de la patogenia de una enfermedad. Se cree que nuestra falta de
conocimiento no se debe a un fallo en el descubrimiento de la causa de la enfermedad.
El desconocimiento se basa en los hallazgos realizados, es decir, en la constatación de
tantos factores que resulta imposible entender la patogenia de un modo holístico.
Cuando la génesis de una enfermedad obedece a numerosos factores ambientales,
algunos conocidos y otros inciertos, por ejemplo múltiples influencias genéticas y
epigenéticas, no hay modo de poder entender la interacción de todos estos factores ni
de poder describir íntegramente los pasos biológicos que permiten la expresión clínica
de la enfermedad. Por esa misma razón, no es posible predecir cómo las diferentes
personas aquejadas de una enfermedad compleja responderán al tratamiento. En esta
obra, el término «enfermedad común» se usa de manera indistinta al de «enfermedad
compleja». Todas las enfermedades comunes del ser humano, con relevancia clínica,
son complejas, sin ninguna excepción. Las enfermedades raras tienden a ser simples,
aunque haya excepciones, sobre todo entre las enfermedades raras «más comunes».
Como norma, la complejidad aumenta de forma directamente proporcional a la
frecuencia de aparición de una enfermedad.
Enfermedad de Contig: véase Síndrome de deleción de genes contiguos.
Enfermedad digénica: las enfermedades digénicas requieren la mutación de dos
genes para dar el fenotipo clínico completo. Existen algunas enfermedades raras de
carácter digénico comprobado o sospechoso. Varias formas diferentes de la

391
enfermedad de Usher, la retinitis pigmentaria combinada con sordera, son digénicas.
También se ha descrito una causa digénica de varias formas del síndrome de QT largo,
un tipo de arritmia cardíaca [30]. El síndrome de Kallman, una forma de
hipogonadismo hipogonadotrópico, se sospecha que puede ser digénico [30]. Las
enfermedades digénicas muestran, a menudo, un fenotipo clínico variable, incluso
entre familiares afectados. Los ratones con diabetes digénica tienen un patrón
hereditario no mendeliano, característico de las enfermedades familiares poligénicas
[31]. La enfermedad digénica hereditaria, como grupo, ocupa un nicho intermedio
entre las enfermedades monogénicas y las poligénicas. Véanse Enfermedad
monogénica y Enfermedad poligénica.
Enfermedad con fenocopias: una enfermedad o trastorno hereditarios producidos
por un factor exógeno que replica una enfermedad causada por una mutación génica.
Entre los ejemplos cabría citar la porfiria adquirida por el abuso del alcohol; el
síndrome de Parkinson adquirido por el uso de medicación antipsicótica; la miopatía
producida por AZT (es decir, acidotimidina), un fármaco que interfiere en la
replicación del ADN mitocondrial; el disulfiram, un inhibidor de la acetaldehído
deshidrogenasa que induce tolerancia al alcohol y que remeda enfermedades genéticas
del metabolismo del alcohol. Las enfermedades con fenocopias proporcionan pistas
fundamentales sobre la patogenia de las enfermedades raras y comunes. El fármaco
que produce una enfermedad con fenocopias puede compartir la misma vía utilizada
por una enfermedad genética concreta o por una enfermedad común cuyo fenotipo se
solape con la enfermedad genética. Los tratamientos farmacológicos para la
enfermedad con fenocopias se pueden aplicar a vías que operan en la forma genética
de la enfermedad o en enfermedades comunes. Para una exposición completa, véase la
sección 9.5.
Enfermedad genética no hereditaria: una parte importante, pero no cuantificada,
de las enfermedades genéticas no es hereditaria, sino que ocurre por mutaciones de
novo (nuevas) de las células germinales de los individuos afectados. En la especie
humana, las mutaciones puntiformes (es decir, mutaciones que ocurren en un solo
nucleótido del genoma) suceden con una frecuencia aproximada de 1 a 3 × 10−8 por
base [32,33]. Existen muchos tipos de aberraciones mutaciones distintas a las
mutaciones puntiformes (p. ej., mutaciones de los microsatélites) [34]. Nuestros
conocimientos sobre la probabilidad de la mayoría de estos tipos diferentes de
mutación son limitados. En muchos casos, las mutaciones de novo causan
enfermedades genéticas letales en la infancia a través del efecto de un gen dominante
(es decir, una copia del gen produce la enfermedad). Estas enfermedades rara vez se
heredan porque no se pueden conservar dentro de la población; los individuos con el
gen fallecen en etapas tempranas de la vida sin transmitir el gen a la descendencia. En
ocasiones, la falta de herencia explica un porcentaje de casos que, de otra manera, se
manifestaría como trastornos genéticos dominantes. La neurofibromatosis constituye
un ejemplo de enfermedad que se transmite por herencia autosómica dominante en la
mitad de los casos aproximadamente. La otra mitad obedece a mutaciones de novo del
individuo afectado. En general, las mutaciones de novo suelen sospecharse como
causa de enfermedades que ocurren en la primera infancia y no parecen obedecer a
otra causa (p. ej., no hay indicios de herencia familiar o parental, causas infecciosas ni
influencias ambientales) (p. ej., autismo) [35]. Véase Mutación de novo de la línea

392
germinal.
Enfermedad ignorada: cuasisinónimo de enfermedad rara. Se parte de que las
enfermedades raras suelen ignorarse: reciben menos financiación, se diagnostican
menos, se tratan menos y, por lo general, carecen de los sistemas de apoyo de los que
disponen las enfermedades más comunes. A pesar del mayor apoyo prestado a la lucha
contra las enfermedades raras, parece razonable concluir que, al existir unas 7.000
enfermedades raras, la mayoría de ellas serán, hasta cierto punto, ignoradas. Son
términos que se usan de manera indistinta en el lenguaje común: «enfermedad rara»,
«enfermedad huérfana» y «enfermedad ignorada».
Enfermedad impulsada por una vía: las enfermedades con fenotipos clínicos
similares suelen agruparse juntas, en función de las vías compartidas. Algunos
ejemplos son las canalopatías, las ciliopatías y las mutaciones de los receptores
lipídicos. En este momento, nuestra capacidad para asignar de manera correcta
enfermedades a las vías resulta limitada, porque los efectos de la mutación de un solo
gen pueden afectar de manera indirecta a muchas vías diferentes y estas vías varían de
un tipo celular a otro. Con frecuencia suceden síndromes que afectan a varias vías y a
múltiples tejidos, porque la mutación se da en un elemento regulador, como un factor
de transcripción [36]. Un factor de transcripción puede regular vías de varios tipos
celulares con funciones y orígenes embrionarios distintos. Sin embargo, cuando una
vía ejerce una función dominante en la patogenia de un grupo de enfermedades, cabe
preguntarse cómo podrían elaborarse pruebas diagnósticas y tratamientos para los
miembros raros y los miembros frecuentes de ese grupo.
Enfermedad infecciosa: enfermedad causada por un microorganismo situado sobre
o dentro del cuerpo humano. El término «enfermedad infecciosa» se utiliza a veces
excluyendo las enfermedades causadas por parásitos. En este libro, este término las
incluye.
Enfermedad monogénica: enfermedad causada por la alteración de un solo gen.
Debe señalarse que un solo gen puede surtir efectos pleótropos sobre varias vías
celulares, sobre diferentes tipos celulares y en distintas etapas del desarrollo de ese ser.
De aquí que las enfermedades monogénicas puedan tener fenotipos complejos. Así
sucede, en ocasiones, con elementos reguladores alterados (p. ej., genes que cifran
factores de transcripción). Además, conviene señalar que cada enfermedad
monogénica posee modificadores poligénicos. La expresión de un gen normal o
mutante depende de interacciones complejas con la maquinaria celular y estas
interacciones dependen, a su vez, de condiciones epigenéticas y genéticas que varían
entre las personas. En general, la mayoría de las enfermedades raras hereditarias son
trastornos monogénicos; las enfermedades comunes parecen ser poligénicas. Algunos
de los tipos específicos de alteraciones genéticas que dan cuenta de muchas
enfermedades raras monogénicas son: lesiones (p. ej., distrofia muscular de
Duchenne), mutaciones con desplazamiento del marco de lectura (p. ej., deficiencias
de los factores VIII y IX), fusiones (p. ej., leucemia mielógena crónica, variantes de la
hemoglobina), mutaciones del codón de iniciación y terminación (p. ej., α-talasemia),
inversiones (un tipo de β-talasemia), mutaciones sin sentido (hipercolesterolemia
familiar), mutaciones puntiformes (p. ej., drepanocitosis, deficiencia de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa), mutaciones de promotores (un tipo de talasemia), mutaciones
del procesamiento del ARN, incluidas mutaciones del corte y empalme (p. ej.,

393
fenilcetonuria) [37]. No todas las enfermedades raras son monogénicas ni todas las
enfermedades comunes son poligénicas. Se conocen ejemplos de enfermedades raras
digénicas (es decir, causadas por dos genes) y de enfermedades comunes en las que un
pequeño subgrupo de sujetos presenta una forma monogénica no sindrómica de una
enfermedad común (p. ej., MODY 4, también conocida como diabetes monogénica
[38]). Asimismo, existen ejemplos de enfermedades comunes en las que una
enfermedad monogénica sindrómica da cuenta de un pequeño subgrupo de sujetos que
manifiesta la enfermedad común (p. ej., síndrome de Werner, que produce un fenotipo
complejo de enfermedad, que incluye la diabetes). Véanse Enfermedad poligénica,
Enfermedad digénica, Enfermedad no sindrómica y Síndrome.
Enfermedad no sindrómica: enfermedad que afecta a un único órgano o función y
que no se acompaña de anomalías en otros órganos o sistemas fisiológicos. Una
enfermedad sindrómica es una constelación de manifestaciones patológicas asociadas
a una sola enfermedad o trastorno que afecta a varios órganos o sistemas fisiológicos.
La sordera no sindrómica afecta a la audición y no a otras estructuras o funciones.
Cuando la sordera hereditaria es sindrómica, se acompaña de otras anomalías, por
ejemplo de la estructura facial o de la función nerviosa.
Enfermedad poligénica: enfermedad cuya causa obedece a alteraciones de varios
genes. Véanse Enfermedad monogénica, Enfermedad digénica y Herencia oligogénica.
Enfermedad rara: como se describe en la ley pública 107-280, la ley de
enfermedades raras de 2002: «Las enfermedades y los trastornos raros son aquellos
que afectan a pequeñas poblaciones de pacientes, habitualmente poblaciones inferiores
a 200.000 individuos en EE. UU.» [39]. Como la población estadounidense se
aproximaba a los 314 millones en 2013, esto supone una prevalencia de
aproximadamente un caso por cada 1.570 personas. Esta definición no se aleja mucho
de la recomendada por la Comisión Europea de Salud Pública: prevalencia inferior a
una de cada 2.000 personas.
Envejecimiento: proceso degenerativo crónico que ocurre en las células, por el cual
estas pierden su capacidad para dividirse y conservan sus obligaciones funcionales.
Estas células son las neuronas, los condrocitos (es decir, células cartilaginosas), las
células musculares y las células del cristalino de los ojos. Las células que mantienen
su capacidad para dividirse de forma indefinida, las células del revestimiento epitelial
de los conductos, mucosas, glándulas y epidermis, no sufren las alteraciones
degenerativas asociadas a las células senescentes (es decir, nadie muere por un colon
viejo o por un hígado viejo). A los efectos de esta obra, el envejecimiento se considera
una enfermedad que se diferencia de otras solo por su inevitabilidad.
Epigenoma: el epigenoma se compone, como mínimo, de las modificaciones no
secuenciales del ADN que controlan la expresión de los genes. Estas modificaciones
son metilaciones del ADN y alteraciones de histonas y proteínas nucleares no
histónicas. Más allá de esta definición minimalista existen versiones ampliadas que
abarcarían cualquier cambio conformacional del ADN que influyera en la expresión
génica, así como las interacciones entre proteínas que influyeran en esa misma
expresión. Tal y como se usa en esta obra, los términos «epigenoma» y «epigenética»
se aplican únicamente a alteraciones no secuenciales de los cromosomas que heredan
las estirpes de células somáticas. En general, el epigenoma controla la diferenciación y
las características biológicas de los diferentes tipos de células somáticas del cuerpo.

394
 Epistasis: estado en el que el efecto de un gen se ve influido por otro. Supongamos
un gen que solo se active cuando se activa también un alelo concreto de uno o más
genes adicionales. Dado que la dependencia entre los genes está integrada en los
sistemas celulares, la importancia de la epistasis en la penetrancia de los genes
causantes de enfermedad y en la patogenia de los fenotipos de enfermedad
probablemente sea enorme. Se conocen, por ejemplo, 27 interacciones epistáticas,
como mínimo, entre genes asociados a la enfermedad de Alzheimer [40]. Las
interacciones epistáticas pueden ser sinérgicas o antagónicas [41]. Véanse Penetrancia
y Estudio de asociación del genoma completo.
EPOC: acrónimo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La EPOC cubre un
espectro de trastornos pulmonares caracterizados por daño de las vías respiratorias. La
EPOC es una secuela habitual del abuso crónico de cigarrillos.
Equivalencia de trastornos: proveniente del ámbito legal, la prueba de
«equivalencia de trastornos» trata de averiguar si una secuencia de actos que da lugar a
un suceso podría haber ocurrido sin la aparición de una acción o condición concreta.
En la esfera de los certificados de defunción, la causa subyacente de muerte satisface
la prueba de «equivalencia de trastornos» (es decir, si no se hubiera dado esa
condición, no habría ocurrido la secuencia de hechos que ocasionó la muerte de esa
persona). Véanse Causa inmediata y Causa mediata de muerte.
Error en la causa de muerte: los datos de las causas de muerte provienen de los
certificados de defunción [42]. Los datos de los certificados de defunción contienen
muchas deficiencias [11,12]. El error más habitual sucede cuando se enumera como
causa de muerte el mecanismo de la misma (es decir, la forma en que muere la
persona). Por ejemplo, la parada cardíaca no es una causa de muerte, pero aparece, por
error, como causa de muerte en muchos certificados de defunción. Según una encuesta
internacional, existe muy poca uniformidad en la recogida de los datos de mortalidad
[43]. La mayoría de los certificados de defunción se rellenan sin el beneficio de la
autopsia (es decir, sin usar el procedimiento médico más meticuloso y fiable para
establecer las causas de muerte). Sin la autopsia, el certificado de defunción refleja el
juicio razonable del médico en el momento en que se muere el paciente. Véase Causa
de muerte.
Espliceosoma: en los animales, secuencias del ADN que no se transcriben
directamente hacia moléculas completas de ARN listas para su traducción a la proteína
final. Existe un proceso de preproducciones, en el que en los segmentos transcritos del
ADN, llamados intrones, experimentan un corte y empalme conjunto, y se puede
ensamblar un mismo gen dentro de productos de corte y empalme alternativo. El corte
y empalme alternativo es un método por el que un único gen produce más de una
forma de proteína [44]. Las proteínas celulares que coordinan este proceso de corte y
empalme se denominan, en conjunto, espliceosoma. Los errores en el corte y empalme
normal pueden ocasionar una enfermedad hereditaria y se calcula que el 15% de las
mutaciones causantes de enfermedad se basan en el corte y empalme [21,22]. La
atrofia muscular espinal y algunas formas de retinitis pigmentarias constituyen
ejemplos de enfermedades del espliceosoma [44]. En ambos casos, el daño se limita a
un tipo específico de células: las células de la retina y de la capa pigmentaria en la
retinitis pigmentaria, y las motoneuronas en la atrofia muscular espinal. Cabría esperar
que las mutaciones de los espliceosomas produjeran deficiencias de diversos tipos

395
celulares con enfermedad multiorgánica y multisistémica (p. ej., enfermedad
sindrómica). El que no suceda así resulta algo misterioso y dispara muchas
especulaciones. Faustino y Cooper han clasificado las enfermedades por corte y
empalme en varios tipos, entre ellas: las que afectan a un único gen, las que afectan a
varios genes, las que causan un corte y empalme aberrante que da lugar a ARNm no
naturales y las que determinan una expresión inapropiada de los ARNm naturales [44].
Véase Corte y empalme alternativo del ARN.
Esporádico: describe la aparición de un caso de enfermedad sin una causa
discernible, como si ocurriera al azar. Las enfermedades raras no son habitualmente
esporádicas. Las enfermedades comunes son habitualmente esporádicas, pero pueden
contener subgrupos de carácter no esporádico. La esquizofrenia constituye un ejemplo.
La esquizofrenia es una enfermedad común, con una prevalencia aproximada de 1,1%.
Esto se traduce en que, en todo el mundo, cerca de 51 millones de personas sufren este
trastorno mental. Muchos casos de esquizofrenia se acumulan dentro de familias y se
consideran hereditarios y no esporádicos. Otros casos no parecen mostrar
aglomeración familiar y se consideran esporádicos. ¿Obedecen estos casos esporádicos
a factores ambientales o a mutaciones de novo surgidas en las personas afectadas? La
evidencia reciente señala que muchos de los llamados casos esporádicos se deben a
nuevas mutaciones en las personas afectadas [45]. Puede resultar muy difícil separar la
enfermedad esporádica de la no esporádica. Así, la aparición de un tumor
supuestamente esporádico puede resultar no esporádica si se descubre la causa
específica. De la misma manera, un tumor supuestamente no esporádico puede
tornarse esporádico si se descubre que no se da la presunta causa. Una persona que
sufriera, por ejemplo, un cáncer de mama podría referir antecedentes familiares
intensos de cáncer de mama y todos los familiares podrían ser portadores de una
mutación predisponente en el gen BRCA. En tal caso, el tumor de esa paciente no se
consideraría esporádico. Si se examinara a esa paciente y se descubriera que no tiene
ninguna mutación BRCA, ese tumor debería considerarse esporádico en ese caso
concreto, a pesar de la predisposición familiar. Si los estudios complementarios
revelaran que esa paciente alberga un gen causante de cáncer hereditario distinto del
gen BRCA, entonces ese tumor volvería a no ser esporádico.
Estado precanceroso: estado o acontecimiento que predispone a una persona al
desarrollo de una lesión precancerosa y a su evolución final hacia un cáncer. Los
pacientes cirróticos muestran, por ejemplo, un alto riesgo de cáncer. El hígado
cirrótico adquiere nódulos con el paso del tiempo y a partir de estos nódulos surgen
lesiones precancerosas. Los nódulos precancerosos se transforman en cáncer (es decir,
hepatocarcinoma) en algunos casos. La cirrosis es un estado precanceroso, pero no
constituye una lesión precancerosa. La cirrosis simplemente sienta las bases para que
surjan lesiones precancerosas [46].
Estudio de asociación del genoma completo (GWAS): método para encontrar
SNP frecuentes que se asocian estadísticamente a una enfermedad poligénica. La
metodología consiste en hibridar el ADN de sujetos con la enfermedad, y de sujetos de
un grupo testigo, frente a un conjunto de fragmentos inmovilizados de ADN que se
sabe contienen SNP frecuentes (es decir, oligonucleótidos específicos de alelos). Los
SNP que hibridan contra el ADN extraído de los sujetos con la enfermedad (es decir,
los SNP que se emparejan con las muestras del caso) se comparan con los SNP que

396
hibridan contra los testigos. Los SNP que muestren una diferencia estadística entre las
muestras de los casos y las de los testigos se dice que se asocian a la enfermedad. Por
supuesto, este método adolece de muchas carencias, una de ellas es que las diferencias
entre los SNP no necesariamente implican ninguna variante funcional del producto
génico [47]. Además, las diferencias entre los SNP pueden llevar a resultados
estadísticamente válidos que, sin embargo, carecen de relevancia para la patogenia de
la enfermedad [48]. Aparte de estas asociaciones positivas falsas de estos estudios, la
metodología garantiza una omisión práctica de las asociaciones válidas con los SNP,
simplemente porque los conjuntos de SNP no son exhaustivos (es decir, no contienen
todos los 50 millones de SNP), sino que se limitan a un grupo selecto de
polimorfismos frecuentes. Así, se ha comprobado que la variante rara del gen APOE
se correlaciona poderosamente con la longevidad [49]. Como esta variante no se
incluye entre las variantes frecuentes de APOE de los conjuntos de SNP, se habría
omitido en cualquier estudio del genoma completo. Las asociaciones verdaderas son
aquellas que se detectan de forma repetida de un laboratorio a otro y que poseen una
relevancia patogénica comprobada. Hasta la fecha, muy pocos de los SNP asociados
con enfermedad en este tipo de estudios del genoma completo han satisfecho estos
criterios. Se ha propuesto que la totalidad de estos estudios posee muy poca
credibilidad científica y lleva al equívoco [50]. De acuerdo con una evaluación amable
de los estudios de asociación del genoma completo, estos nos ayudan a ver conjuntos
recurrentes de genes de la vía que participan en las enfermedades. Saber que un
conjunto relacionado de genes parece implicado en la vía de desarrollo de genes y su
expresión de una enfermedad común reviste gran importancia [51]. Al centrar la
atención en una vía, los investigadores comienzan a disecar los sucesos relevantes de
la patogenia de una enfermedad. Si se sabe que la vía se altera en una enfermedad
monogénica, en particular si la enfermedad monogénica reproduce el fenotipo de una
enfermedad común, entonces podría ser factible un tratamiento nuevo y eficaz dirigido
contra esa vía.
Estudio clínico: antes de que pueda aprobarse el uso de un medicamento, debe
pasar por las tres fases de un estudio clínico. La fase 1 es la fase de seguridad; el
medicamento debe resultar seguro para el ser humano. La fase 2 es la fase de eficacia;
el medicamento debe mostrar algún efecto biológico deseable. La fase 3 es un estudio
amplio y costoso en el que se examina al grupo de sujetos frente a un grupo de control
tratado con un placebo y con la medicación convencional. Los estudios de fase 3 son
muy caros y muchos dan un resultado negativo (es decir, no indican que el
medicamento resulte eficaz en la fase 3) o revelan tan solo un resultado incremental.
Un número significativo de medicamentos que han superado con éxito la fase 3 de
estudio acaba siendo retirado, porque su eficacia en la práctica clínica no satisface las
expectativas previamente generadas en la fase 3 [52]. Los estudios clínicos son
experimentos y, como cualquier otro experimento, hay que repetirlos una y otra vez en
distintos ámbitos antes de que puedan darse por válidos. Los grandes estudios clínicos,
como los que se diseñan para las enfermedades comunes, no resultan prácticos para las
enfermedades raras, pues jamás se puede reclutar a un gran número de sujetos con una
enfermedad rara. El asunto de los estudios clínicos para las enfermedades raras se
expone con cierto detalle en la sección 14.2. Véase Estudio preclínico.
Estudio preclínico: investigación de la actividad farmacológica antes del estudio

397
humano. Este término se aplica a los experimentos con animales que se realizan para
averiguar cómo se metabolizan posibles fármacos humanos en los animales y para
medir diversos parámetros de la toxicidad animal. Una de las medidas extraídas de los
estudios con animales es el «nivel carente de efectos adversos observables», que sirve
para calcular el intervalo posológico que se podría utilizar en los primeros estudios
clínicos.
Etiología: causa de una enfermedad. Véase Patogenia.
Factor de iniciación: sinónimo de factor de traducción; no debe confundirse con
iniciación del cáncer. Véase Factor de traducción.
Factor de traducción: también denominado factor de iniciación o factor de
iniciación de la traducción, facilita la iniciación de la síntesis de proteínas a partir del
ARNm, al formar un complejo con el ARN ribosómico. Las mutaciones de los
factores de traducción también pueden causar enfermedad. Así, la leucoencefalopatía
con sustancia blanca evanescente está producida por la mutación de uno cualquiera de
los cinco genes que codifican las subunidades del gen del factor de iniciación
eucariótico EIF2B. Cada uno de estos cinco genes se localiza en un cromosoma
distinto a los demás.
Factor de transcripción: proteína que se une a secuencias específicas del ADN
para controlar la transcripción del ARN en ARN. Algunos de los síndromes
fenotípicos más complejos de las enfermedades raras se deben a mutaciones de un solo
gen que codifica algún factor de transcripción. Entre los ejemplos se encuentran:
mutación del gen que codifica el factor de transcripción TBX5, que produce el
síndrome de Holt-Oram, consistente en malformaciones de la mano, defectos
cardíacos y otras mutaciones; mutación del gen que codifica un factor de transcripción
asociado a la microftalmía, MITF, que produce el síndrome de Waardenburg 2A, que
consiste en el desplazamiento lateral del ángulo interno de ambos ojos, alteraciones
pigmentarias del pelo y del iris, pestañas blancas, leucodermia y sordera coclear.
Farmacogenómica: la farmacogenómica alude a los estudios farmacológicos en los
que se examina todo el genoma y se establecen correlaciones entre grupos de genes.
Las predicciones de la respuesta a la medicación, basadas en los perfiles de expresión
génica, se podrían describir también con el término «farmacogenómica». Las pruebas
realizadas con un solo gen o con varios genes, con la intención de predecir la respuesta
a un medicamento, se podrían describir con el término «farmacogenética». El lema
central de la farmacogenómica es que el genoma de cada individuo es único; así pues,
cada enfermedad que suceda en ese individuo es única, y cada respuesta al tratamiento
también, de modo que la aparición de cualquier enfermedad merece una medicación
designada para ese individuo único. Estas hipótesis parten de la premisa de que la
secuencia única del genoma individual reúne los elementos esenciales de la
enfermedad de ese individuo. Esta premisa cambia el sentido de la complejidad
genética. Los sistemas biológicos guardan múltiples dependencias entre sí, y el
genoma solo es una parte más de muchas. Más aún, la separación artificial entre
«ética» y «ómica» crea una dicotomía en la que nada existe. Un gen pertenece a un
genoma y un genoma contiene genes; estos son conceptos interrelacionados y
codependientes. Es un hecho que los términos «farmacogenética» y
«farmacogenómica» se usan a menudo de forma indistinta. En esta obra, se usa el
término «farmacogenética» a lo largo de los capítulos.

398
 Fenotipo: conjunto de rasgos y características observables de un ser vivo. El
fenotipo normal sería el conjunto completo de patrones morfológicos y fisiológicos
que caracterizan a ese ser. Tal y como se utiliza en esta obra, el «fenotipo de
enfermedad» es el conjunto de rasgos y características observables de una enfermedad.
Los genetistas suelen pensar que, en un proceso, un genotipo (es decir, la composición
genética del ser vivo) se expresa en forma de fenotipo (es decir, características
observables de ese ser) y que los errores genéticos se expresan como fenotipos de
enfermedad.
Fenotipo mutador: una de las características del cáncer es la inestabilidad genética.
Los cánceres frecuentes suelen contener miles de mutaciones génicas. y estas
mutaciones alteran prácticamente cualquier aspecto de la fisiología celular. Se ha
formulado la hipótesis de que las células adquieren, durante la carcinogenia, un
fenotipo mutador que aumenta la velocidad de aparición de las aberraciones genéticas,
incrementando así la posibilidad de que surja una célula con una mutación oncógena
que confiera un fenotipo maligno o premaligno [53].
Forma frustrada: término derivado del francés (forme frustre) que denota una
forma poco acabada o tosca; en plural, formas frustradas. Los médicos utilizan este
término en el campo diagnóstico y lo aplican a casos difíciles cuando un paciente
presenta algunos de los rasgos de una enfermedad o síndrome conocidos, pero no se
ajusta del todo a los criterios diagnósticos aceptados. La presentación clínica se dice
que es una forma frustrada (es decir, errónea, incompleta o inacabada) de la
enfermedad. Dentro del contexto de las enfermedades raras, las formas frustradas
podrían presentarse como un cuasisíndrome, sin una o más de las características
definitivas del conjunto de anomalías hereditarias. En muchos casos, si no en todos, el
estudio de la forma frustrada ayudará a comprender la forma clásica de la enfermedad.
Así, los genetistas comunicaron el caso de un niño con angiomiolipoma renal, un
tumor raro que se observa a veces entre pacientes con esclerosis tuberosa. Años más
tarde, ese mismo enfermo sufrió una enfermedad quística en el riñón contralateral,
trastorno asociado, a menudo, a la poliquistosis renal. El análisis genético reveló una
deleción de genes contiguos, tanto del gen TSC2 de la esclerosis tuberosa como del
gen PKD1 de la poliquistosis renal. El fenotipo del paciente constituía una forma
frustrada de dos enfermedades raras, pero el análisis genético demostró que esta
presentación se ajustaba a un síndrome de genes contiguos [54].
Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI): lesión precancerosa
del mieloma múltiple. Se caracteriza por una proliferación clonal de células
plasmáticas que producen la misma molécula de inmunoglobulina. El efecto
acumulativo de un clon de células plasmáticas, que sintetizan la misma especie de
inmunoglobulina, es un pico claro cuando se analiza la sangre con una técnica llamada
electroforesis, que separa las especies moleculares de las proteínas en las muestras de
suero. Este es un estado frecuente entre las personas mayores y puede afectar al 1% de
la población de más de 70 años. Es infrecuente la progresión de esta gammapatía
monoclonal de significado incierto hacia el mieloma múltiple; la conversión ocurre del
1 al 2% al año. Como la GMSI afecta a la población mayor, la posibilidad de que
evolucione hacia el mieloma durante la vida del paciente es bastante baja. Aun así,
parece que cada caso de mieloma múltiple va precedido de una GMSI [55].
Ganancia de función: ocurre cuando una mutación produce un nuevo tipo de

399
función en un gen. Hay que señalar que esa nueva función adquirida por estas
mutaciones rara vez resulta beneficiosa. Supone una «ganancia» solo en un sentido
restrictivo: el gen mutado hace algo diferente de lo habitual. La mayoría de las
mutaciones de un gen no tienen ningún efecto ni reducen la función o la expresión (p.
ej., cantidad de proteína expresada) de ese gen. No es costumbre que una mutación
produzca una ganancia de función y, en consecuencia, la mayoría de las mutaciones
con ganancia de función son propias de la enfermedad que causan. Todas las personas
con drepanocitosis causada por una mutación con ganancia de la función, por ejemplo,
presentan la misma mutación puntiforme, que reemplaza el ácido glutámico por valina
en la sexta posición de la cadena β de globina, que forma parte de la hemoglobina.
Otras enfermedades en las que una mutación concreta con ganancia de la función da
cuenta de la mayoría o de todos los casos son la hemocromatosis y la acondroplasia. El
síndrome nefrógeno de antidiuresis inapropiada es una excepción a la norma, ya que
está ocasionado por una de dos mutaciones con ganancia de la función del mismo gen.
Gen supresor de tumores: gen que detiene, retrasa o reduce las posibilidades de
uno o más episodios celulares implicados en la patogenia del cáncer.
Genoma: colección de la información hereditaria de un organismo codificada en
forma de ADN. En la especie humana, este término define el conjunto de cromosomas
de una célula somática más el ADN de una de las mitocondrias celulares. En la
práctica, cuando se secuencia el genoma de un organismo, se examina un conjunto
haploide de cromosomas y se omite el ADN mitocondrial. Véase Haploide.
GWAS: véase Estudio de asociación del genoma completo.
Hamartoma: los hamartomas son tumores benignos que ocupan una zona particular
entre las neoplasias (es decir, expansión monoclonal de una célula anómala) y las
hiperplasias (es decir, sobrecrecimiento localizado de tejido). Algunos hamartomas se
componen de tejidos derivados de varias estirpes embrionarias (p. ej., tejidos
ectodérmicos mezclados con tejido mesenquimatoso). Esto casi nunca ocurre en los
cánceres, que son neoplasias derivadas de un clon en el que cada célula proviene de
una sola estirpe embrionaria. La esclerosis tuberosa es un síndrome hereditario de
hamartomas. La lesión patognomónica de la esclerosis tuberosa es la tuberosidad
cerebral, que da nombre al síndrome. Las tuberosidades cerebrales son
malformaciones localizadas y mal delimitadas de las neuronas y de las células gliales.
Al igual que otros síndromes hamartomatosos, la mutación de la línea germinal en la
esclerosis tuberosa da lugar a hamartomas benignos y a carcinomas, lo cual indica que
los hamartomas y los cánceres se hallan biológicamente emparentados. Los
hamartomas y los cánceres asociados con la esclerosis tuberosa son las tuberosidades
de la corteza cerebral, el astrocitoma retiniano, el rabdomioma cardíaco, la
linfangiomiomatosis (muy rara), el angiofibroma facial, las máculas blancas con hoja
de fresno, los nódulos subcutáneos, las manchas de café con leche, los fibromas
subungueales, el rabdomioma miocárdico, el angiomiolipoma renal múltiple bilateral,
el ependimoma, el nefrocarcinoma, el astrocitoma subependimario de células gigantes
[56]. Otro trastorno genético asociado con los hamartomas es el síndrome de Cowden,
también conocido como síndrome de hamartomas múltiples. Este síndrome se asocia
con una mutación con pérdida de la función de PTEN, un gen supresor de tumores.
Entre los posibles rasgos se encuentran la macrocefalia, los pólipos hamartomatosos
intestinales, los tumores hamartomatosos benignos de la piel (triquilemomas múltiples,

400
pápulas papilomatosas y queratosis de partes acras), el gangliocitoma displásico del
cerebelo y la predisposición a los cánceres de mama, tiroides y endometrio.
Haploide: del griego haplous, que significa «único, simple, solitario». Conjunto de
cromosomas de un gameto. En el ser humano, esto significa 23 cromosomas; un grupo
de autosomas no emparejado (cromosomas 1 a 22) más un cromosoma sexual
(cromosoma X o Y).
Haploinsuficiencia: ocurre cuando se inactiva uno de los dos alelos de un gen
necesario y el otro alelo no expresa el producto génico en cantidad suficiente para
mantener la función celular normal. En el ámbito de la carcinogenia, la
haploinsuficiencia puede incrementar la susceptibilidad frente al cáncer si se inactiva
una copia de un gen supresor de tumores y la otra no produce la función suficiente
para suprimir la aparición de tumores [57,58].
Haplotipo: conjunto de polimorfismos del ADN que tiende a heredarse de forma
conjunta, a menudo como consecuencia de su estrecha proximidad en un cromosoma.
Suele usarse, en sentido estricto, para indicar un grupo de SNP estadísticamente
asociado a otro en un cromosoma. El término relacionado «haplogrupo» se refiere a
una subpoblación de sujetos que comparten un ancestro común y un haplotipo.
Herencia mendeliana: patrón de herencia de rasgos determinados por genes
aportados por la madre o por el padre.
Herencia no mendeliana: herencia basada en una combinación de polimorfismos
(es decir, variantes génicas) prevalentes dentro de esa familia. En la herencia no
mendeliana es posible que ni la madre ni el padre porten la dotación completa de
variantes génicas que causan la enfermedad hereditaria, sino que la combinación de las
variantes génicas causantes de la enfermedad se dé en la descendencia a través de una
recombinación meiótica. En general, la herencia mendeliana es monogénica, y la no
mendeliana, poligénica. Las enfermedades que siguen patrones hereditarios
mendelianos suelen ser menos frecuentes que las enfermedades con una herencia
poligénica.
Herencia oligogénica: en el contexto de las enfermedades genéticas, ocurre cuando
la expresión de varios genes (es decir, no de un gen ni de muchos genes) produce un
fenotipo de enfermedad. Si se precisan dos genes, se aplica el término «enfermedad
digénica». La degeneración macular se puede considerar una enfermedad común con
herencia oligogénica. Unas cuantas variantes génicas presentes en la población general
explicarían el 70% del riesgo de la degeneración macular asociada a la edad [59,60], la
tercera causa de ceguera en el mundo [61]. Entre los ejemplos de enfermedades raras
oligogénicas se encuentran el síndrome de Bardet-Biedl [62] y el síndrome de
Williams-Beuren [63]. Véanse Heterogeneidad alélica y Heterogeneidad de locus.
Heterogeneidad alélica: se da cuando mutaciones diferentes de alelos diferentes de
un mismo gen producen el mismo fenotipo clínico. Centenares de alelos diferentes del
gen de la fibrosis quística pueden, por ejemplo, dar el mismo fenotipo [28]. Además,
en un estudio de 424 familias con miembros afectados por la hemofilia B se hallaron
167 mutaciones alélicas diferentes del gen de la enfermedad [64]. La heterogeneidad
alélica no debe confundirse con dos enfermedades que resultan alélicas entre sí.
Cuando dos enfermedades biológicas diferentes se deben a mutaciones diferentes del
mismo gen, se dice que esas dos enfermedades son alélicas entre sí. Véanse
Heterogeneidad de locus y Heterogeneidad fenotípica.

401
 Heterogeneidad fenotípica: ocurre cuando un genotipo determinado produce
fenotipos diferentes. En el contexto de la enfermedad, sucede cuando la mutación de
un gen produce uno cualquiera de varios trastornos clínicos diferentes. Si se examina
cualquier enfermedad genética con el cuidado suficiente, se comprueba que la
heterogeneidad fenotípica es un fenómeno universal. Jamás dos individuos expresarán
el mismo conjunto exacto de problemas clínicos, ni siquiera si son gemelos idénticos.
Heterogeneidad genética: dentro del contexto de las enfermedades genéticas, este
término se refiere a las enfermedades que pueden ser expresadas por una de las
múltiples variantes alélicas de un gen o por uno de los múltiples genes diferentes que
portan alelos productores de enfermedad (heterogeneidad de locus). La esclerosis
tuberosa es un ejemplo de esto último. Esta enfermedad hereditaria puede obedecer a
una mutación del gen TSC1 del cromosoma 9q34, que codifica la hamartina, o del gen
TSC2 del cromosoma 16p13, que codifica la tuberina. La retinitis pigmentaria es una
enfermedad con gran heterogeneidad genética y puede deberse a heterogeneidad
alélica o de locus. Si una enfermedad rara muestra una heterogeneidad genética,
tenemos la oportunidad de aprender cómo surge una patogenia común a partir de
genes diferentes. La heterogeneidad genética debe contrastarse con el concepto de
pleotropismo genético, por el que un gen puede responder de diversas funciones o
trastornos. Véanse Pleótropo, Heterogeneidad de locus, Herencia oligogénica y
Heterogeneidad alélica.
Heterogeneidad genética intratisular: expresión de variantes génicas diferentes
por células distintas del mismo ser vivo o de la misma lesión (es decir, células
directamente implicadas en el proceso morboso). Este término suele aplicarse a
cánceres en los que emergen subclones, cada uno de ellos con un genotipo y fenotipo
singulares. La expresión de formas diferentes del mismo gen por distintas células es
una variante del mosaicismo somático. Se desconoce la magnitud completa de la
heterogeneidad genética intratisular de los tejidos normales del organismo. En teoría,
el mosaicismo somático podría contribuir de forma decisiva a la aparición de
enfermedades poligénicas o multifactoriales [65].
Heterogeneidad de locus: también conocida como heterogeneidad no alélica,
sucede cuando mutaciones de genes diferentes producen la misma enfermedad. Así,
por ejemplo, las mutaciones de c-KIT o de PDGFR α pueden dar tumores del estroma
gastrointestinal. Las mutaciones del gen que cifra la proteína hamartina o del gen que
cifra la proteína tuberina producen la esclerosis tuberosa. El complejo de Carney se
puede deber a mutaciones del gen PRKAR1A del cromosoma 17q23-q24 o a una
mutación del cromosoma 2p16. Estos dos tipos de mutación producen el mismo
fenotipo clínico, que aumenta el riesgo de diferentes tipos de tumor, incluido el
mixoma cardíaco. La heterogeneidad de locus es un caso especial del concepto más
amplio de heterogeneidad genética. Véanse Heterogeneidad genética, Heterogeneidad
alélica y Herencia oligogénica.
Heterogeneidad tumoral: durante la progresión tumoral, la inestabilidad genética y
epigenética da lugar a sus clones del tumor, cada uno con un genoma y epigenoma
ligeramente distinto del genoma y epigenoma de las células de los otros clones del
mismo tumor [66]. En efecto, la heterogeneidad tumoral es un trastorno en el que
existen muchos tumores diferentes, todos derivados de la misma célula cancerosa
original, dentro del mismo tumor. Los clones con el máximo número de células serán

402
aquellos con una ventaja de crecimiento, que puede prevalecer si el tumor se está
expandiendo (p. ej., mayor crecimiento en condiciones anaeróbicas, mayor capacidad
de invasión). Los tumores que han progresado y alcanzan una gran heterogeneidad
tumoral pueden resultar muy difíciles de tratar con éxito.
Histopatología: los anatomopatólogos emiten diagnósticos tras examinar las
muestras de biopsia. Las muestras de tejido se fijan en formol y se incluyen en
parafina (cera). Los cortes finos de los tejidos incluidos en parafina se montan sobre
portaobjetos de vidrio y se tiñen para visualizar el detalle celular bajo el microscopio.
El diagnóstico histopatológico se basa en el hallazgo de alteraciones celulares
específicas que caracterizan a las enfermedades (fig. G.2).

FIGURA G.2 Corte histopatológico de la biopsia de un adenoma de colon.

Se ha teñido la muestra con hematoxilina y eosina, que colorea los núcleos de azul y el
citoplasma de rosa. El anatomopatólogo puede inspeccionar cada célula y la arquitectura del
tejido. En muchos casos, el especialista puede emitir un diagnóstico específico basándose,
sobre todo, en las observaciones de los cortes histológicos. (Fuente: Dr. G. William Moore, para el
U. S. Department of Veterans Administration, y liberado al dominio público.)

Homeocaja: genes que cifran los factores de transcripción que participan en el

desarrollo anatómico de animales, hongos y plantas. Los genes hox son genes de la
homeocaja, descubiertos en animales, que establecen la relación axial entre los
órganos. Las mutaciones de los genes de la homeocaja se asocian a alteraciones
anatómicas bastante específicas y a menudo solitarias. Algunos ejemplos son la
mutación del gen de la homeocaja MSX2, que produce unos orificios parietales
agrandados; la mutación del gen de la homeocaja PITX1, que da lugar al síndrome de
Rieger (hipodoncia y malformación de la cámara anterior del ojo, que incluye
microcórnea, y distrofia muscular); la mutación del gen de la homeocaja PITX3, que
origina una disgenesia del segmento ocular inferior, cataratas moderadas y disgenesia

403
mesenquimatosa al segmento anterior; la mutación del gen de la homeocaja NKX2.5,
que produce mutación interauricular y defectos de la conducción auriculoventricular;
la mutación del gen de la homeocaja SHOX (homeocaja de talla corta), que produce la
discondrosteosis de Leri-Weill (deformidad de la extremidad distal del radio, cúbito y
huesos proximales de la muñeca y enanismo mesomélico). El motivo por el que las
mutaciones de la homeocaja tienden a producir enfermedades en lugares anatómicos
aislados o afectan a determinada función específica probablemente se deba a una
actividad reguladora coordinada de los diferentes genes de la homeocaja. Así, un gen
podría regular la síntesis de un grupo de proteínas que solo intervienen en el
crecimiento de determinados huesos del cráneo y otro regular las proteínas que
participan en la síntesis de insulina. Los trastornos causados por alteraciones en los
genes de la homeocaja comprenden: aniridia, síndrome de Axenfeld-Rieger, síndrome
braquiootorrenal, coloboma, deficiencia combinada de hormonas hipofisarias,
síndrome de hipoventilación central congénita, fibrosis congénita de los músculos
extraoculares, hipotiroidismo congénito, síndrome craneofacial con sordera y defectos
en las manos, orificios parietales agrandados, síndrome de manos, pies y genitales,
displasia mesomélica de Langer, discondrosteosis de Leri-Weill, microftalmía,
síndrome de Mowat-Wilson, síndrome de uña y rótula, formas de sordera no
sindrómica, holoprosencefalia no sindrómica, síndrome de Partington, síndrome de
Potocki-Shaffer, síndrome de coloboma renal, displasia septo-óptica, síndrome de
Turner, síndrome de Waardenburg, síndrome de tumor de Wilms, aniridia, anomalías
urogenitales y retraso mental, síndrome de Wolf-Hirschhorn, síndrome del espasmo
del lactante ligado al cromosoma X, lisencefalia ligada al cromosoma X.
Homocigosis: ocurre cuando las células expresan solo un alelo de un gen, bien
porque los alelos heredados de un gen (el alelo materno y el paterno) son idénticos
entre sí o porque la expresión de uno de los alelos heredados no se logra alcanzar o
desaparece, en cuyo caso la homocigosis se dice que se debe a la pérdida de la
heterocigosis.
Huésped (anfitrión): ser vivo en el que reside el agente infeccioso.
Huésped intermedio: sinónimo de huésped secundario. Organismo que contiene un
parásito durante un período de tiempo en el cual el parásito madura a lo largo del ciclo
vital, pero sin alcanzar la fase adulta o sexuada. La maduración hasta la fase adulta o
sexuada solo ocurre en el huésped primario o definitivo. Un parásito eucariota puede
tener más de un anfitrión intermedio. Las ventajas para la supervivencia que el
huésped intermedio proporciona al parásito son algunas de estas: condiciones para el
desarrollo de determinadas etapas del parásito, de las que no dispone dentro del
huésped primario; diseminación del parásito (p. ej., a través del agua o del aire) hacia
lugares remotos; protección de las formas inmaduras de su ingestión por las formas
adultas; protección del parásito de condiciones áridas que prevalecen en el huésped
primario; protección del parásito frente a condiciones experimentales externas que
prevalecen si el parásito abandona el huésped primario. Véase Huésped primario.
Huésped primario: también conocido como huésped final o definitivo, el huésped
primario se infecta por la fase madura o reproductiva del parásito. En la mayoría de las
ocasiones, el estadio maduro del parásito animal es aquel en el que se producen
huevos, larvas o quistes. Véase Huésped intermedio [67].
Huésped secundario: sinónimo de huésped intermedio. Véase Huésped intermedio.

404
 Impronta: en las primeras fases de la embriogénesis mamífera se borra el patrón de
modificaciones epigenéticas (p. ej., metilaciones) que se hereda de los gametos
paterno y materno, lo que obliga al embrión a crear su propio patrón, único, de
metilaciones. Este proceso de borrado del epigenoma es imprescindible, pues, de lo
contrario, la línea germinal embrionaria tendría un epigenoma diferenciado y no
ocurriría el proceso normal de modificación epigenética gradual que se aplica durante
la embriogénesis. El borrado no es un proceso íntegro. Existen unos 100 genes
conocidos que conservan los patrones epigenéticos parentales. La retención de estos
patrones epigenéticos parentales se conoce como impronta. Si los genes con impronta
contienen mutaciones causantes de enfermedad, la enfermedad generada expresará un
fenotipo influido por la estirpe parental. El síndrome de Prader-Willi, por ejemplo, es
una enfermedad genética caracterizada por trastornos del crecimiento (p. ej., hipotonía
muscular, talla corta, obesidad extrema y discapacidad cognitiva). El síndrome de
Angelman es una enfermedad genética caracterizada por alteraciones neurológicas (p.
ej., convulsiones, trastornos del sueño, aleteo de las manos) y un comportamiento
alegre característico. Las dos enfermedades se pueden manifestar en cualquier sexo y
ambas se deben a la misma microdeleción de 15q11-13. Si la microdeleción afecta al
cromosoma derivado del padre, la enfermedad resultante es el síndrome de Prader-
Willi. Si la microdeleción afecta al cromosoma derivado de la madre, la enfermedad
resultante es el síndrome de Angelman. Otro ejemplo es el gen supresor de tumores
NOEY2 que lleva la impronta en las mujeres y que contribuye a ciertos casos de
cáncer de mama y de ovario [68]. Véanse Pérdida de la impronta y Epigenoma.
In situ: del latín, «en su lugar». Cuando alude a un cáncer, in situ implica que el
cáncer no ha invadido los tejidos vecinos ni metastatizado a los ganglios linfáticos o a
los órganos remotos. El término «neoplasia epitelial in situ» (es decir, neoplasias
originadas en la mucosa, epidermis o tejido glandular) es prácticamente sinónimo de
los términos alternativos «neoplasia intraepitelial» o «lesión precancerosa epitelial».
Véase Lesión precancerosa.
Incidencia: número de nuevos casos de una enfermedad que suceden en un
intervalo determinado de tiempo (p. ej., 1 año), expresado como la fracción de una
población determinada (p. ej., 100.000 personas). Si a lo largo de 1 año, en una
población de 50.000 personas, aparecen 10 casos nuevos de una enfermedad rara, la
incidencia sería de 20 casos por 100.000 personas y año. Véanse Incidencia ajustada
por edades y Prevalencia.
Incidencia ajustada por edades: una incidencia ajustada por edades es una
incidencia bruta de una enfermedad dentro de una categoría etaria (p. ej., franja de 0 a
10 años, franja de 70 a 80 años), ponderada frente al porcentaje de personas en esas
franjas etarias de una población estándar. Cuando se ajusta una incidencia por edades,
se anulan los cambios en la incidencia de una enfermedad que obedecen a las
diferencias en el porcentaje de personas de las distintas franjas etarias en las diferentes
poblaciones. Supongamos, por ejemplo, que usted quiere comparar la incidencia de la
leucemia infantil en dos poblaciones. Si la primera población está compuesta por un
porcentaje alto de niños, es probable que haya más leucemias infantiles en esa
población que en la población con menos porcentaje de niños. Para saber si la primera
población tiene una tasa verdaderamente elevada de leucemia, es necesario ajustar las
diferencias en el porcentaje de niños de ambas poblaciones. Véase Incidencia.

405
 Inestabilidad epigenética: estado en el que las modificaciones epigenéticas
normales cambian de manera progresiva dentro de la célula o de una generación
celular a la siguiente. La inestabilidad epigenómica, como la inestabilidad genómica,
es un hallazgo casi constante en la progresión tumoral. La diferenciación celular está
sujeta al control epigenético y, por eso, la pérdida de la diferenciación de las células
tumorales, hallada en la progresión tumoral, obedece presuntamente a inestabilidad
epigenética. De la misma manera, las células cancerosas con un epigenoma inestable
podrían inactivar o activar una serie de genes patógenos por vías sorprendentes. La
inestabilidad epigenética, por ejemplo, puede generar células cancerosas con el gen del
síndrome de Werner inactivado, el mismo gen que causa el síndrome de
envejecimiento prematuro cuando se encuentra en las células germinales de un
organismo [69]. De manera análoga, las células cancerosas pueden causar una
inactivación epigenética del gen de la lamina A/C, el mismo gen que, cuando se
inactivan las células germinales, produce un tipo de miocardiopatía [70,71].
Inestabilidad genética: proceso por el que el genoma acumula alteraciones
genéticas (p. ej., SNP, VEG) a lo largo del tiempo. Un rasgo ineludible de toda célula
viva es un pequeño daño no reparado del ADN. Cuanto más vieja se hace la célula,
más mutaciones pueden hallarse [72]. Muchos cánceres tienen una tasa elevada de
inestabilidad genética. Las mutaciones que surgen en las células germinales se
transmiten a veces a la descendencia [73]. Véanse Fenotipo mutador, SNP y Variación
de la estructura genómica.
Inestabilidad de microsatélites: cuando ocurre una deficiencia en la reparación
correcta de los errores de emparejamiento (un tipo de reparación del ADN), se produce
una replicación defectuosa del ADN y aparecen nuevos microsatélites en los
cromosomas. Este fenómeno se denomina inestabilidad de los microsatélites y ocurre
en algunos tipos de cáncer, en particular, cánceres de colon surgidos en el seno de un
síndrome hereditario de cáncer colorrectal sin poliposis.
Infección oportunista: enfermedad que no afecta habitualmente a una persona
sana, sino a personas con un estado fisiológico que favorece el crecimiento de un
microorganismo (p. ej., diabetes, malnutrición). A veces, las infecciones oportunistas
afligen a pacientes muy mayores o muy jóvenes. En general, las infecciones
oportunistas se dan en enfermos inmunodeprimidos. La susceptibilidad frente a los
tipos concretos de microorganismos aumenta, en ocasiones, por una enfermedad. Los
diabéticos, por ejemplo, propenden más a las micosis sistémicas que los no diabéticos.
Ciertas infecciones oportunistas son producidas por una población de
microorganismos que residen dentro de la mayoría de los seres humanos sin causar
enfermedad en condiciones normales (es decir, comensales). El concepto de
microorganismo oportunista es, en el mejor de los casos, un concepto bastante gris, ya
que prácticamente cualquier microorganismo que surge dentro de un enfermo
inmunodeprimido puede producir, en raras ocasiones, enfermedad a pacientes
inmunocompetentes (p. ej., Cryptococcus neoformans). Es más, los llamados
microorganismos infecciosos primarios, que causan enfermedades a personas
normales, suelen ocasionar una variante más virulenta de la enfermedad en los
enfermos inmunodeprimidos (p. ej., Coccidioides immitis). Algunos ejemplos de
microorganismos causantes de infecciones oportunistas son: Acinetobacter baumanni,
Aspergillus sp., Candida sp., Clostridium difficile, Cryptococcus neoformans,

406
Cryptosporidium parvum, Cytomegalovirus, virus del herpes zóster, Histoplasma
capsulatum, virus del herpes humano 8, Pneumocystis jirovecii, poliomavirus JC,
Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Toxoplasma gondii.
Véase Comensal.
Inflamasoma: complejo de proteínas expresado por los leucocitos que activa un
proceso inflamatorio. Algunas proteínas del inflamasoma son la caspasa 1 y 5 y la
NALP. El inflamasoma estimula otras citocinas inflamatorias y forma parte del sistema
inmunitario innato. Véase Inmunidad innata.
Iniciación: en el campo del cáncer, el término «iniciación» alude a los cambios
infligidos a las células tras su exposición a un carcinógeno, que podrían desembocar
en la aparición de cáncer en la descendencia celular. A pesar de lo mucho que sabemos
sobre los múltiples cambios potenciales que suceden en las células expuestas a los
carcinógenos, se siguen ignorando las modificaciones esenciales y definitorias que
inician la carcinogenia. El proceso que comienza con la iniciación y se prolonga hasta
la aparición del cáncer se denomina carcinogenia. En biología molecular, el término
«iniciación» posee un significado completamente distinto y se refiere a los sucesos
moleculares necesarios para que comience un proceso (p. ej., replicación, transcripción
o traducción).
Inmunidad adaptativa: inmunidad en la que la respuesta se adapta a las
propiedades químicas específicas de los antígenos extraños. La inmunidad adaptativa
es un sistema en el cual se producen células T y células B somáticas, dotadas cada una
de ellas de inmunoglobulinas características y únicas (en el caso de las células B) o de
receptores en las células T (en el caso de las células T). A través de un sistema
complejo de presentación y selección, el antígeno extraño hace que se reproduzca una
célula B que produce un anticuerpo, cuyo sitio único de unión a la inmunoglobulina se
acopla con el del antígeno. El complejo antígeno-anticuerpo puede desactivar y
depurar los antígenos circulantes o causar una destrucción del microorganismo que
porta ese antígeno (p. ej., virus o bacteria). Este proceso de producción de proteínas
únicas requiere la recombinación e hipermutación de una región específica del gen.
Las recombinaciones arrojan cerca de 1.000 millones de genes somáticos únicos,
comenzando por un genoma germinal. Este proceso obliga a la participación de genes
activadores de la recombinación (RAG). Se cree que la adquisición de un gen
activador de la recombinación con actividad inmunológica es el suceso evolutivo clave
que facilita la aparición del sistema inmunitario adaptativo, presente en todos los
vertebrados con mandíbula (gnatóstomos). Además, el método especializado de
procesamiento del transcrito del ARNm de la cadena pesada de la inmunoglobulina
explica la elevada secreción de las inmunoglobulinas (proteínas) por las células
plasmáticas [74]. Como es de esperar, las mutaciones hereditarias de los genes RAG
causan síndromes de inmunodeficiencia [75,76]. Véanse Inmunidad intrínseca e
Inmunidad innata.
Inmunidad innata: sistema antiguo y algo inespecífico de respuesta inmunitaria e
inflamatoria hallado en plantas, hongos, insectos [77] y casi todos los seres
multicelulares. Este sistema recluta las células inmunitarias hasta los focos de
infección sirviéndose de citosinas (mediadores químicos). La inmunidad innata
incluye el sistema del complemento, que actúa eliminando las células muertas.
También incluye el sistema macrofágico, asimismo denominado sistema

407
reticuloendotelial, que deglute y elimina la materia extraña. Algunos ejemplos de
trastornos monogénicos raros del sistema inmunitario innato son: fiebre mediterránea
familiar; síndrome periódico asociado al receptor de TNF; síndrome de
hiperinmunoglobulina D; síndrome autoinflamatorio familiar por el frío; síndrome de
Muckle-Wells; enfermedad inflamatoria multisistémica de comienzo neonatal, también
conocida como síndrome neurológico, cutáneo y artrítico crónico del lactante; artritis
piógena, piodermia gangrenosa y acné; síndrome de Blau; sarcoidosis de inicio precoz,
y síndrome de Majeed [78]. Véanse Inmunidad adaptativa e Inflamasoma.
Inmunidad intrínseca: sistema antiviral basado en células (es decir, no humoral)
que está siempre «activado» (es decir, no se activa por la presencia de la diana, como
ocurre en la inmunidad adaptativa e innata) [79]. La inmunidad intrínseca es un
sistema de respuesta inmunitaria recién descubierto, y queda mucho por aprender del
mismo. La inmunidad intrínseca se ha investigado por su importancia para la lucha
contra las infecciones retrovirales (p. ej., infección por el VIH). Se sabe que la
inmunidad intrínseca no se restringe a los retrovirus, pero sigue resultando un misterio
su importancia en el bloqueo de la infección por otras clases de virus. Véanse
Inmunidad innata e Inmunidad adaptativa.
Invasión: en el campo del cáncer, la invasión sucede cuando las células tumorales
se desplazan hacia los tejidos sanos y los penetran. Todos los tumores con capacidad
de metastatizar también pueden invadir y, por este motivo, se infiere que la invasión
interviene en las metástasis. Para que ocurran las metástasis, las células tumorales han
de invadir las paredes de los vasos linfáticos y sanguíneos, accediendo, de este modo,
a la circulación general; de la misma manera, las células tumorales invaden por los
vasos situados en las siembras remotas. La afirmación contraria no es cierta; los
tumores que invaden no necesariamente metastatizan. Algunos ejemplos de tumores
invasivos no metastatizantes son el carcinoma basocelular de la piel y la mayoría de
los tumores que nacen en el cerebro.
Islote CpG: la metilación del ADN es una forma de modificación epigenética que
no altera la secuencia de los nucleótidos del ADN. La forma más habitual de
metilación del ADN se da en los nucleótidos de citosina, en particular en aquellos
lugares donde la citosina se sigue de una guanina. Estas metilaciones se denominan
sitios CpG. Los islotes CpG son concentraciones de dinucleótidos CpG con un
contenido de GC superior al 50%, cuya longitud oscila desde 200 pares de bases (pb)
hasta varios miles de pb. Existen alrededor de 29.000 a 50.000 islotes CpG y la
mayoría de ellos se asocian con un promotor [80]. Son varias las proteínas que se unen
de modo específico a los sitios CpG. Así, la MECP2 es una proteína asociada a la
cromatina que modula la transcripción, la MECP2 se une a los CpG; por eso, las
alteraciones en los patrones de metilación CpG pueden alterar la funcionalidad de la
MECP2. Las mutaciones de MECP2 causan el síndrome RETT, un trastorno
progresivo del desarrollo neurológico y causa frecuente de retraso mental femenino.
Se ha propuesto que la mutación de MECP2 desconecta las interacciones normales
entre proteínas y epigenoma [81].
Latencia: período desde que se siembra una célula metastásica en un lugar no
adyacente al tumor primario y crece hasta que se expande formando una masa clínica
detectable. La latencia es variable, desde días hasta decenios. Sabemos muy poco de
las vías que controlan la latencia. La mayoría de las personas que fallecen por un

408
cáncer sucumben a las metástasis; el cáncer primario rara vez mata. Si dispusiéramos
de un método que prolongara la latencia de las metástasis, proporcionaríamos un
beneficio médico enorme a las personas con cáncer.
Lesión precancerosa: lesión de la que deriva un cáncer. Casi ninguna lesión
precancerosa es invasiva y metastásica, por lo que si se eliminan estas lesiones se cura
al paciente del cáncer que podría haber experimentado. Dos de las propiedades más
interesantes de las lesiones precancerosas, de las que carecen los cánceres plenamente
desarrollados, son su tendencia a la regresión espontánea y la facilidad con la que se
pueden tratar y curar. Las lesiones precancerosas presentan menos alteraciones
genéticas y epigenéticas que se acumulan en las células durante el largo proceso de
carcinogenia y progresión tumoral. Al igual que las enfermedades raras, son lesiones
genética y epigenéticamente simples; como mínimo, son más simples que los cánceres
hacia los que evolucionan. Al parecer, obedecen la regla general, según la cual las
enfermedades con las alteraciones genéticas más simples son las más fáciles de tratar
con éxito [46].
Línea germinal: la línea germinal se compone de células derivadas del óvulo
fecundado de un ser vivo. Todas las células somáticas (es decir, las células que
componen el cuerpo) y las células germinales del cuerpo (ovocitos y espermatozoides)
nacen de la misma línea germinal. Las células extraembrionarias (p. ej., células
placentarias) poseen la misma línea germinal que las células somáticas. Un trastorno
hereditario se puede describir también como germinal; cada célula deriva del óvulo
fecundado. El término «línea germinal» ha confundido a muchos estudiantes que usan
de forma indistinta los términos «célula de la línea germinal» y «célula germinal». La
confusión se exacerba por la secuencia habitual, en la que una mutación se introduce
en la línea germinal de un ser vivo a través de una mutación heredada presente en una
«célula germinal» parental. Lo mejor es concebir la mutación de la línea germinal por
su definición funcional, una mutación que se transmite a cada célula de un ser vivo, y
no por un mecanismo hasta cierto punto impreciso, una mutación transmitida desde
una célula germinal parental. Véase Mutación de novo de la línea germinal.
Maligno: se dice de una enfermedad que puede matar al huésped. Los cánceres
suelen ser malignos si no se tratan. La hipertensión grave se denomina maligna si el
trastorno no tratado es capaz de producir ictus o insuficiencia renal con una alta
probabilidad.
Medicamento huérfano: medicamento valioso para un reducido número de
personas; en general, medicamento desarrollado para personas que padecen una
enfermedad rara. En el pasado, el término «medicamento huérfano» se aplicaba a
medicamentos ya existentes que no se habían comercializado porque no se percibía
ningún beneficio. Hoy, este término suele aplicarse a cualquier medicamento que
disponga de un mercado limitado. En el capítulo 14 se ofrece una exposición detallada
del tema.
Metilación del ADN: la metilación del ADN es una modificación química del ADN
que no altera la secuencia de bases de los nucleótidos. Hoy se cree que la metilación
del ADN desempeña una misión esencial en la diferenciación celular y controla los
genes que se activan y los que se inactivan dentro de una célula, en definitiva el «tipo»
de célula (p. ej., hepatocito, célula folicular del tiroides, neurona). Las células de una
estirpe celular concreta se dividen para producir más células de esa misma estirpe y,

409
por esta razón, los patrones de metilación del ADN deben preservarse dentro de cada
generación de células somáticas. El proceso celular por el que se modifica y controla
el ADN, sin alterar la secuencia de base de nucleótidos, se denomina epigenómica y la
colección de estas modificaciones del ADN constituye el epigenoma. Alrededor del
1% del ADN se encuentra metilado en el ADN somático humano, y la metilación del
ADN ocurre principalmente en la citosina, generalmente en los lugares donde la
citosina se sigue de una guanina, que se conocen como «CpG». Véase Islote CpG.
Método del gen candidato: uno de los diversos métodos por los que se puede
descubrir el gen causante de una enfermedad. Con esta estrategia, el investigador
empieza con ciertos conocimientos de la enfermedad y de las distintas vías y
actividades metabólicas afectadas. El investigador escoge un gen candidato para el
estudio, basándose en los conocimientos de la función de ese gen y en la sospecha de
que sus alteraciones podrían contribuir de manera importante a la patogenia de la
enfermedad. Se estudia la secuencia del gen candidato en muestras de ADN de un
conjunto de personas con esa enfermedad y se comparan los hallazgos con la
secuencia del gen en muestras de ADN de un conjunto de personas sin la enfermedad.
Las diferencias sistemáticas entre el gen de los sujetos portadores de la enfermedad y
de los testigos indicarán si el gen contribuye a la génesis de la enfermedad. Descubrir
una asociación entre una enfermedad y un gen candidato no informa de otros genes, no
estudiados, que podrían contribuir decisivamente a la enfermedad. A la inversa, no
detectar ninguna asociación tampoco descarta la presencia de una asociación no
detectada en la secuencia del gen (p. ej., un defecto en cualquiera de los procesos que
regulan la transcripción, el ensamblado o el despliegue del producto génico final).
Micro-ARN: especies pequeñas, pero abundantes, de ARN que regulan la
expresión génica, emparejándose con secuencias complementarias de ARNm. Esta
complementación suele determinar un silenciamiento del ARNm. Se cree que las
personas tienen más de 1.000 micro-ARN diferentes, también denominados ARNmi
[82]. Una variante de la sordera autosómica dominante se debe a mutaciones del
micro-ARN de MIRN96. Véase Elemento regulador del ARN.
Microdeleción: las microdeleciones son anomalías citogenéticas que, de ordinario,
abarcan varias megabases del ADN. Las microdeleciones son demasiado pequeñas
para visualizarse con la citogenética estándar, pero, a menudo, se detectan por FISH
(hibridación in situ con fluorescencia). Todos los síndromes con microdeleción son
enfermedades raras y surgen, de modo característico, por aberraciones de novo de la
línea germinal (es decir, no se hereda de la madre o del padre en la mayoría de las
ocasiones). Los trastornos que ocurren de forma rara y esporádica y determinan un
conjunto uniforme de rasgos fenotípicos entre personas no emparentadas pueden
constituir casos nuevos de síndromes de microdeleción [83]. El síndrome de DiGeorge
es una enfermedad característica por microdeleción, con una deleción 22q11.2 de la
línea germinal que abarca cerca de 3 millones de pares de bases en una copia del
cromosoma 22 que contiene unos 45 genes. A veces, la neurofibromatosis I se
manifiesta como síndrome de microdeleción de una región del cromosoma 17q11.2,
que incluye el gen NF1. Los trastornos por microdeleción constituyen un subtipo de
enfermedades de genes contig. Entre los ejemplos de síndrome por microdeleción se
encuentran: maullido de gato (cri du chat), síndrome de Kallman, síndrome de Miller-
Dieker, síndrome de Prader-Willi/Angelman, retinoblastoma, síndrome de Rubinstein-

410
Taybi, síndrome de Smith-Magenis, deficiencia de sulfatasa de esteroides (ictiosis),
síndrome velocardiofacial (también conocido como síndrome de DiGeorge), síndrome
de Williams-Beuren y síndrome de Wolf-Hirschhorn. Véanse Variación de la
estructura genómica y Mutación de novo de la línea germinal.
Microorganismo intracelular obligado: un microorganismo intracelular obligado
solo se puede reproducir dentro de la célula anfitriona. Estos seres intracelulares
obligados son especies de distintas clases, si bien el término se aplica a todos los virus
y a todos los miembros de la clase Chlamydia. Algunos ejemplos de otros géneros que
contienen especies intracelulares obligadas comprenden: Coxiella, Leishmania,
Plasmodia, Rickettsia, Toxoplasma, Trypanosoma. Estos microorganismos se han
adaptado a la vida dentro de las células humanas, «pelando» al máximo su material
genético y optando por sobrevivir con la maquinaria celular que les ofrecen sus
anfitriones.
Microsatélite: también conocido como repeticiones de secuencias simples (RSS),
los microsatélites son secuencias de ADN que se componen de unidades repetidas de
1-4 pares de base. Los microsatélites se heredan y son polimorfos. Dentro de una
misma población puede haber una gran variación en el número de repeticiones de un
locus determinado de un microsatélite. La ataxia de Friedreich, una enfermedad
neurodegenerativa caracterizada por ataxia y una variedad de déficits neurológicos y
musculares, representa un ejemplo de enfermedad por microsatélites. Una anomalía
molecular habitual de ataxia de Friedreich es la expansión del triplete GAA dentro de
un intrón que pertenece al gen que codifica la frataxina. La concentración normal de
frataxina parece ser necesaria para la salud de las células nerviosas y musculares [84].
Véanse Inestabilidad de microsatélites y variación anónima.
Mielodisplasia: sinónimo de síndrome mielodisplásico. Véase Síndrome
mielodisplásico.
Mitocondria: orgánulo autorreplicativo en el que sucede la respiración, la
producción de energía celular a partir del oxígeno. Como sabe cualquier persona, la
primerísima eucariota estaba completamente dotada de un núcleo, uno o más
undulipodios y una o más mitocondrias. Las semejanzas entre las mitocondrias y las
eubacterias de la clase Rickettsia hacen pensar que la mitocondria eucariota provenía
de un ancestro de las modernas rickettsias. Todos los eucariotas existentes, incluso las
denominadas categorías amitocondriadas (es decir, seres vivos sin mitocondrias),
contienen vestigios de las mitocondrias (p. ej., hidrogenosomas y mitosomas) [85-88].
Una sola célula eucariota puede contener centenares de mitocondrias, como ocurre con
las células del hígado humano, o ninguna, como sucede con los eritrocitos humanos.
El control del número de mitocondrias está determinado dentro del núcleo y no dentro
de la propia mitocondria. La mitocondria del cuerpo humano deriva de la mitocondria
contenida en el ovocito materno; por eso, las mitocondrias tienen una estirpe materna
pura. Véase Mitocondriopatía.
Mitocondriopatía: enfermedad cuya causa se debe a una lesión mitocondrial (es
decir, mitocondria disfuncional o número anómalo de mitocondrias). Las
mitocondriopatías pueden ser genéticas o adquiridas. La mayoría de las
mitocondriopatías genéticas obedecen a mutaciones de los genes nucleares. Pese a que
las mitocondrias disponen de genes propios, el genoma mitocondrial solo codifica 13
proteínas de la cadena respiratoria. Todas las demás proteínas y componentes

411
estructurales de las mitocondrias son codificados en el núcleo. Las mitocondriopatías
pueden afectar a muchos órganos y procesos fisiológicos diferentes. Los defectos
mitocondriales que afectan a los músculos comprenden miopatía (es decir, debilidad),
fatiga y acidosis láctica. Los trastornos de los sistemas nerviosos periféricos y central
abarcan: polineuropatía, leucoencefalopatía, atrofia cerebral, epilepsia, enfermedad de
la motoneurona superior, ataxia y efectos secundarios extrapiramidales. Las
manifestaciones endocrinas consisten en hiperhidrosis, diabetes, hiperlipidemia,
hipogonadismo, amenorrea, retraso de la pubertad y talla corta. El daño cardíaco se
caracteriza por anomalías de la conducción, insuficiencia cardíaca y miocardiopatía.
Las alteraciones oculares se manifiestan por cataratas, glaucoma, retinopatía
pigmentaria y atrofia óptica. Las alteraciones auditivas consisten en sordera, acúfenos
y vértigo. Los trastornos gastrointestinales comprenden disfagia, diarrea, hepatopatía,
trastornos de la motilidad, pancreatitis e insuficiencia pancreática. La enfermedad
renal se manifiesta por insuficiencia renal y aparición de quistes. Las células de la
sangre pueden mostrar anemia sideroblástica. La mitocondriopatía debe incluirse en el
diagnóstico diferencial de cualquier trastorno multisistémico no filiado, sobre todo si
surge en la infancia [89].
Mitosis: fase del ciclo celular de las células somáticas (es decir, no germinales) por
el que los cromosomas replicados se condensan y se separan para dar dos células hijas
(fig. G.3).

FIGURA G.3 Esquema de la mitosis que muestra cómo se replican los cromosomas y
emigran a las células hijas. (Fuente: Wikipedia, creado como trabajo de dominio público del Gobierno
estadounidense por el National Center for Biotechnology Information, de los National Institutes of Health.)

Mitótico: relativo a la mitosis. Véase Posmitótico.

Modificación postraduccional de la proteína: desde el momento en que se traduce
la secuencia de aminoácidos de una proteína a partir de la plantilla del ARN hasta que
la proteína, completamente modificada con una conformación óptima, alcanza la
estación asignada suceden muchas cosas. Los errores en el proceso postraduccional,
incluidos los errores cronológicos (es decir, la secuencia correcta de episodios que
desembocan en el producto terminado), pueden acarrear consecuencias negativas. El
trastorno congénito de la glucosilación de tipo IIe causado por una mutación
homocigota de un gen que codifica un componente de la proteína del aparato de Golgi,
que contribuye a la glucosilación postraduccional de la proteína, el gen COG7,
constituye un ejemplo de enfermedad rara causada por un defecto del proceso
postraduccional [90]. Esta enfermedad rara produce un fenotipo de enfermedad

412
compleja en los lactantes, con alteraciones múltiples de órganos y sistemas y diversas
anomalías anatómicas. La muerte ha ocurrido a los pocos meses en los pocos casos
notificados. Véase Trastorno del tráfico vesicular.
Mosaicismo somático: cuando ocurre una nueva mutación en una célula
embrionaria una vez que el cigoto se ha dividido formando células hijas, esa nueva
mutación ocasiona entonces un mosaicismo somático; esto significa que solo ocurrirá
en aquellas células somáticas que desciendan de las células embrionarias, en las que
tuvo lugar la mutación. Si las células somáticas, que heredan la nueva mutación,
incluyen células germinales (es decir, células que se diferenciarán hacia óvulos o
espermatozoides), entonces la mutación de novo puede transmitirse a la siguiente
generación como mutación hereditaria de la línea germinal. El síndrome del hombre
elefante es un ejemplo de enfermedad con mosaicismo somático [91]. Probablemente,
el gen que causa este síndrome, si estuviera presente en la línea germinal, habría
resultado letal para el embrión. El mosaicismo somático es un tipo particular de
mutación de novo. Véanse Mutación de novo y Heterogeneidad genética intratisular.
Mutación de novo de la línea germinal: en el contexto de esta obra, las
mutaciones de novo son mutaciones nuevas causantes de enfermedad y ubicadas en la
línea germinal del ser vivo (es decir, en todas las células somáticas de ese ser) que no
estaban presentes en la línea germinal de ningún progenitor. La mutación de novo
puede ocurrir como mutación nueva de una célula germinal diferenciada de cualquier
progenitor (es decir, no estaba presente en ninguna célula del progenitor, sino que
aparece como mutación en la célula germinal parental específica que aportó a la
descendencia) o bien como mutación nueva del cigoto (es decir, óvulo fecundado por
el espermatozoide) o de una célula embrionaria temprana. Algunos ejemplos de
enfermedades raras causadas por mutaciones génicas de novo son el síndrome de
Baraitser-Winter, caracterizado por malformaciones del sistema nervioso central y de
la cara; el síndrome de Borhing-Opitz, caracterizado por discapacidad intelectual más
malformaciones congénitas; el síndrome CHARGE, acrónimo de coloboma ocular,
defectos del corazón (en inglés, heart), atresia de las coanas nasales, retraso del
crecimiento y/o desarrollo y anomalías genitales o urinarias, así como anomalías del
oído (en inglés, ear) y sordera, y causa importante de sordera y ceguera combinada del
recién nacido; el síndrome de Kabuki, caracterizado por discapacidad intelectual y
anomalías congénitas; el síndrome KBG, caracterizado por una dismorfia facial
característica, macrodoncia de los incisivos centrales superiores, anomalías
costovertebrales y retraso del desarrollo; y el síndrome de Schinzel-Giedion,
caracterizado por rasgos faciales típicos, problemas neurológicos y alteraciones
orgánicas y óseas. Véase Mosaicismo somático.
Mutación silenciosa: mutación que no altera el fenotipo. Las mutaciones
silenciosas pueden ocurrir en las regiones no codificantes o en los exones. Se ha
descrito que las mutaciones silenciosas surten efectos sutiles sobre la estructura
terciaria de las proteínas [92]. Véase SNP sinónimo.
Mutágeno: sustancia química que produce alteraciones en la secuencia genética de
las moléculas de ADN. Los carcinógenos (es decir, sustancias químicas causantes de
cáncer) son, con muy pocas excepciones, mutágenos. Existen algunos mutágenos que
no han resultado carcinógenos, y estas sustancias químicas tienden a reaccionar tanto
con las moléculas celulares (p. ej., lípidos, proteínas, ARN, etc.) que estas no llegan a

413
alcanzar con eficiencia el ADN nuclear, su molécula diana, o que destruyen la célula
en lugar de infligir un daño hereditario.
Neoplasia: significa «nuevo crecimiento» y es casi sinónimo de «tumor». Las
neoplasias pueden ser benignas o malignas. Las leucemias, que crecen como una
población de células sanguíneas circulantes, y que no suelen producir una masa visible
(es decir, no producen un tumor), se incluyen bajo el término general «neoplasia». Los
hamartomas, crecimientos benignos y exagerados de tejido, suelen incluirse entre las
neoplasias, como también las lesiones precancerosas, a menudo pequeñas y
escasamente visibles.
Neoplasia intraepitelial: término que se aplica a una fase temprana de crecimiento
de los tumores epiteliales, sobre todo de los tumores que nacen de las células
epiteliales, como los que se encuentran en la superficie que reviste distintos tejidos
(mucosas del tubo digestivo o epidermis de la piel). El término «intraepitelial»
transmite la idea de que las células malignas residen dentro del epitelio y no han
invadido los tejidos conjuntivos subyacentes. Las neoplasias intraepiteliales son
subtipos de lesiones precancerosas. Véanse In situ y Lesión precancerosa.
Nomenclatura: la nomenclatura es un vocabulario especializado que contiene
todos, o casi todos, los términos que cubren con extensión una disciplina bien
delimitada. Así, puede haber una nomenclatura de genes, mecanismos genéticos, vías
celulares o enfermedades raras. Algunas nomenclaturas se establecen en orden
alfabético. Otras se ordenan por sinonimia, y todos los sinónimos o plesiónimos
(cuasisinónimos) se recogen bajo un término canónico (óptimo o preferido). Los
índices elaborados a partir de las historias clínicas o documentos académicos se
pueden armonizar bajo una nomenclatura que recoge los sinónimos bajo un término
canónico.
Número de copias: se puede producir una enfermedad genética rara sin causar, en
realidad, ninguna mutación de ningún gen; basta con modificar el número de genes
[93]. La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es una neuropatía hereditaria causada
por la duplicación de un segmento de 1,5 megabases (Mb) del cromosoma 17. No se
produce ninguna proteína alterada. El fenotipo clínico se debe a un aumento de la
dosis génica. Véase Dosis génica.
Off label (al margen de la indicación registrada): alude al uso de un medicamento
para tratar un trastorno distinto del trastorno registrado que ha recibido la aprobación
de la FDA. Este término proviene del apartado del prospecto, contenido en el frasco
con las pastillas, donde se describen el o los usos previstos del medicamento. Todo
tratamiento diferente al descrito en el prospecto del medicamento se encuentra «al
margen» de las indicaciones registradas. La FDA no regula esta práctica médica. Por
eso, un médico puede prescribir un tratamiento al margen de la indicación registrada
por la FDA si aplica un juicio profesional adecuado. Los médicos prudentes no
prescriben nunca un tratamiento al margen de las indicaciones registradas si ese uso no
se apoya en estudios fiables y repetidos, publicados en revistas médicas de gran
prestigio. Es imposible conocer, con precisión o confianza, la prevalencia de los
tratamientos de las enfermedades raras que se sitúan al margen de las indicaciones
registradas. Aun así, según una creencia común, cerca del 90% de todos los
tratamientos para las enfermedades raras se aplican sin una aprobación específica de la
FDA. En estos momentos, Medicare y las aseguradoras privadas tienden a pagar los

414
usos de medicamentos al margen de las indicaciones registradas, sobre todo cuando se
trata de enfermedades raras.
Oncogén: cada uno de los genes impulsores esenciales del fenotipo maligno de las
células cancerosas. Para que un oncogén contribuya al fenotipo de las células
cancerosas, primero debe activarse. Antes de la activación, el oncogén se denomina
protooncogén. La activación suele consistir en una mutación o amplificación (es decir,
un aumento del número de copias génicas), una translocación o una fusión con un gen
transcrito de manera activa o cierta secuencia de hechos que aumenten la expresión del
producto génico. Algunos retrovirus contienen oncogenes y causan tumores integrando
el oncogén dentro del genoma anfitrión. Véase Gen supresor de tumores.
Ortoenfermedad: enfermedad genética humana causada por la alteración de un gen
ortólogo a un gen conocido de una especie distinta. Así como cabe esperar que los
fenotipos diverjan entre especies con genes ortólogos, las vías alteradas por estos
genes ortólogos suelen conservarse [94]. Al estudiar la importancia de los genes
ortólogos en las distintas especies, se aprende algo sobre la patogenia de las
enfermedades humanas. Así, el premio Nobel de Fisiología y Química de 2013 se
concedió por las investigaciones sobre los trastornos del transporte vesicular (v.
sección 10.4). Gran parte de los avances en este campo han provenido de estudios de
trastornos humanos hereditarios del transporte [95]. El transporte vesicular es un
sistema celular antiguo, y los investigadores lograron disecar la vía de transporte de
genes ortólogos mutantes de levaduras [96].
Parásito: ser que vive y se alimenta dentro de su anfitrión o sobre él. En el lenguaje
común, el término «parásito» solía reservarse a animales multicelulares que
parasitaban al ser humano y otros animales y, en ocasiones, este término se ampliaba
para incluir los entonces llamados animales unicelulares (es decir, miembros de la
clase anteriormente conocida como Protoctista). Hoy sabemos que los miembros de la
clase Protoctista no son animales unicelulares. Es más, algunos de los entonces
llamados parásitos de los animales unicelulares pertenecen, según se sabe hoy, a la
clase Fungi (p. ej., Pneumocystis jirovecii). A medida que se aprenden más detalles de
las clases microbianas, el término «parásito» va perdiendo, en principio, especificidad
y utilidad biológica. En esta obra, el término «parásito» alude a cualquier
microorganismo infeccioso. Véase Protozoo.
Patogenia: cambios sucesivos en los tejidos y sus células que acaban por expresar
una enfermedad. El término «patogenia» se confunde, a veces, con «etiología». El
término «etiología» alude a la causa de la enfermedad. El término «patogenia» es el
proceso que lleva hasta la enfermedad y que es puesto en marcha por algún agente o
acontecimiento etiológicos. Hay que señalar que el conocimiento de un gen
defectuoso, subyacente a una enfermedad (es decir, la alteración genética, sin la cual
no habría ocurrido esa enfermedad), está muy lejos del conocimiento de la patogenia
de la enfermedad. Así, una variante de la neutropenia congénita, enfermedad
caracterizada por un descenso de los glóbulos blancos en los recién nacidos, se debe a
mutaciones del gen que cifra la elastasa de los neutrófilos [97]. Usted quizá piense
que, una vez identificado el gen, su producto génico y conocida la importancia del
producto génico para la célula diana (es decir, la elastasa metabolizadora de los
neutrófilos), resultaría lógico afirmar que entendemos la patogenia de esa enfermedad.
No es así. La elastasa de los neutrófilos puede tener varios sustratos celulares e influir

415
en muchas vías celulares diferentes. No es posible inferir directamente las etapas por
las que la elastasa alterada de los neutrófilos se acaba induciendo neutropenia. Es muy
fácil enumerar enfermedades raras de causas conocidas pero con una patogenia oscura.
La mutación del gen que cifra la fumarato hidratasa, por ejemplo, es la causa de la
leiomiomatosis hereditaria asociada al cáncer de células renales (HLRCC). La
mutación del gen que codifica el transportador 1 del magnesio produce la XMEN,
acrónimo de inmunodeficiencia ligada a X con defecto del magnesio, infección por el
virus de Epstein-Barr y neoplasia. ¿Cuál es la patogenia que vincula estos defectos
génicos con su fenotipo clínico? Se ha identificado la causa genética subyacente a
miles de enfermedades raras, pero queda mucho por aprender sobre los episodios que
llevan de la alteración génica a la expresión de un fenotipo clínico característico.
Penetrancia: una persona puede tener un gen que se requiere para expresar una
determinada enfermedad sin que esa persona llegue a expresar la enfermedad. En
genética médica, la penetrancia es el porcentaje de personas con esa mutación que
manifiesta síntomas clínicos. Existen varios motivos por los que la penetrancia de un
gen causante de enfermedad puede resultar significativamente inferior al 100%.
Algunas enfermedades, sobre todo las comunes, son poligénicas. A veces se necesitan
muchos genes para causar el fenotipo de la enfermedad. La epistasis también puede
modificar la penetrancia; un gen puede estar influido por un alelo concreto de otro
gen. Los factores ambientales y epigenéticos también influyen en la función génica.
Para que se exprese completamente el rasgo clínico, una mutación hereditaria puede
precisar de desencadenantes ambientales (p. ej., exposición excesiva a la luz solar en
la porfiria cutánea tarda) o estados fisiológicos condicionantes (p. ej., fatiga o ayuno
antes de la hiperbilirrubinemia asociada al síndrome de Gilbert). Estos factores pueden
influir en la expresión de esa mutación causante de enfermedad como tal enfermedad
(es decir, penetrancia), así como en la edad a la que aparece la enfermedad, en la
intensidad de la enfermedad o en el fenotipo de la enfermedad (es decir, los problemas
clínicos que aparecen). Como no conocemos todos los factores que influyen en la
penetrancia, parece seguro afirmar que la «penetrancia» es un término inventado que
describe observaciones que no somos capaces de entender. El concepto de penetrancia
de la enfermedad nos recuerda que una mutación heredada puede resultar la causa de
una enfermedad, pero que otros factores desempeñan funciones esenciales en la serie
de acontecimientos que desembocan en un fenotipo clínico. Véase Epistasis.
Pérdida de la impronta (PI): durante la embriogénesis normal, los genes reciben
una impronta de modificaciones epigenéticas que suprimen la expresión de algunos
genes. Cuando ocurre una pérdida adquirida de esta impronta normal, puede
sobreexpresarse el gen en cuestión. El primer ejemplo descubierto de pérdida de la
impronta fue la sobreexpresión del factor de crecimiento insulinoide 2 (Igf2) por el
tumor de Wilms. En este caso, la mutación altera la región H19 de control de la
impronta, que normalmente silenciaría el alelo Igf2 heredado de la madre.
Pleotipia: se refiere a un efecto en el que un gen influye en más de un rasgo
fenotípico. Se dice que un gen con un efecto pleotípico es pleótropo. La heterotaxia 1
ligada a X constituye un ejemplo de pleotipia. La heterotaxia es un trastorno del
desarrollo en el que uno o más órganos ocupan lugares anómalos. La heterotaxia 1
ligada a X se caracteriza por situs inversus, en el que las posiciones de los órganos
principales se invierten a lo largo del eje corporal. Como el desarrollo normal exige la

416
colocación acostumbrada de los órganos, la heterotaxia 1 ligada a X se acompaña de
defectos cardíacos complejos y defectos esplénicos. Todos estos cambios obedecen a
una única alteración de un solo gen: ZIC3.
Pleótropo: véase Pleotipia.
Policitemia: la policitemia es el aumento en el número de glóbulos rojos
(eritrocitos, hematíes) circulantes. El aumento de los eritrocitos puede deberse a la
respuesta a un estímulo fisiológico (p. ej., anoxia crónica, residencia a gran altura). Si
la policitemia es secundaria a un defecto intrínseco de los eritrocitos, se habla de
policitemia primaria. El término «policitemia vera» o «verdadera» se reserva para un
trastorno clonal de la estirpe eritrocitaria, en el que las células presentan una
aberración genética que estimula su proliferación. La causa de la policitemia vera es la
mutación del gen JAK2, que ocurre en una única célula madre hematopoyética, cuya
expansión clonal acaba elevando el número de eritrocitos circulantes [98]. Las
mutaciones se asocian a una diversidad de trastornos mieloproliferativos, incluida la
mielofibrosis, y, como mínimo, a una forma de trombocitemia hereditaria [99,98].
Polimorfismo: el término «polimorfismo» puede tener significados diferentes en
los distintos ámbitos de la biología. En esta obra, polimorfismo se refiere al
polimorfismo genético, es decir, a las variantes de un gen que suceden dentro de la
población general. El polimorfismo suele restringirse a variantes cuya frecuencia de
aparición es del 1% o más. Si una variante ocurre con una frecuencia inferior al 1%, se
considera que no es lo suficientemente común como para que resulte probable su
sostenimiento continuado dentro de la población general. Se supone que todos los
polimorfismos frecuentes son benignos o, en el peor de los casos, poco patógenos; la
razón es que la selección natural erradicaría aquellos polimorfismos frecuentes que
reducen la idoneidad de los individuos dentro de la población. No obstante, los
diferentes polimorfismos podrían codificar proteínas con, al menos, ciertas diferencias
funcionales.
Polimorfismo de un solo nucleótido: véase SNP.
Portador: en el ámbito de la genética, el portador es una persona que tiene el gen
causante de la enfermedad, pero que no sufre ninguna enfermedad. Por ejemplo, las
personas con un gen drepanocítico no suelen padecer la drepanocitosis que, de
ordinario, requiere un estado homocigótico (es decir, ambos alelos con la mutación del
gen drepanocítico) para que la enfermedad se exprese. Cuando se unen dos portadores,
transmiten el estado homocigótico a la descendencia con una probabilidad del 25%.
Otro ejemplo es el de los portadores de un gen con baja penetrancia en una
enfermedad. En estos casos, la descendencia portadora de ese mismo defecto génico
podría enfermar. En el campo de la infectología, el portador es una persona que
alberga un microorganismo infeccioso pero que no sufre ninguna secuela clínica
visible. Si se prolonga el estado de portador y el organismo infeccioso se transmite a
otras personas, un solo portador puede causar una epidemia.
Posmitótico: se refiere a las células totalmente diferenciadas que han perdido la
capacidad de división. La epidermis de la piel, por ejemplo, tiene una capa basal de
células capaz de dividirse para producir una célula posmitótica y otra célula basal. Las
células posmitóticas se sitúan encima de las células basales y se van aplanando y
perdiendo el núcleo a medida que aumenta el número de células en las capas
epidérmicas. La capa más superficial de la epidermis se va descamando y es sustituida

417
por células epidérmicas posmitóticas de la capa inmediatamente inferior. Este ciclo de
renovación celular desde la base, con descamación de las células superficiales, es
característico de la mayoría de las superficies epiteliales del cuerpo (p. ej., epidermis
de la piel, tubo digestivo y órganos glandulares). Aparte de las superficies epiteliales,
las células posmitóticas surgen de poblaciones de células mitóticas que han agotado su
capacidad regenerativa. Una teoría sobre el envejecimiento sostiene que ciertos tipos
de células corporales (p. ej., fibroblastos) poseen un número limitado de ciclos de
mitosis celular. Cuando ha transcurrido un número predeterminado de ciclos celulares,
las células ya no pueden seguir dividiéndose y se convierten en posmitóticas. Véase
Mitosis.
Postulados de Koch: conjunto de observaciones y requisitos empíricos propuestos
por Heinrich Hermann Robert Koch a finales del siglo xix para demostrar que un
microorganismo concreto produce una determinada enfermedad infecciosa. Para el
investigador, el postulado más importante de Koch exige la extracción del
microorganismo de la lesión (es decir, del tejido enfermo o infectado), su aislamiento
y cultivo en el laboratorio y la reproducción sistemática de la lesión tras inocular el
microorganismo a un animal. Durante el siglo xx hubo que efectuar algunas
modificaciones de los postulados originales de Koch para acomodarlos a la
experiencia, cada vez más amplia, con los agentes infecciosos y al conocimiento
creciente de los límites de la causalidad biológica [100]. A modo de ejemplo, se sabe
que Helicobacter pylori produce el linfoma gástrico, pero H. pylori incumple los
postulados de Koch. Hoy se cree que el linfoma por H. pylori nace como consecuencia
de una infección crónica por H. pylori (gastritis). Las células del linfoma asociado a H.
pylori no contienen las bacterias H. pylori (es decir, no se puede aislar
sistemáticamente el microorganismo en las células linfomatosas) y la inyección
gástrica de H. pylori cultivado probablemente no induzca cánceres de estómago. En un
artículo reflexivo, Inglis expone que la causalidad biológica es un concepto elíptico.
Inglis propone el concepto de «priobio», que denota un agente biológico que resulta
causa necesaria y suficiente de una serie de acontecimientos que desembocan
finalmente en la enfermedad (es decir, causa subyacente o antecedente) [100].
Potenciador: sitio del ADN que se une a una proteína que actúa en trans,
potenciando la transcripción de genes. A diferencia de los promotores, no es necesario
que el potenciador esté cerca del gen diana. El potenciador desempeña una función
cardinal en el control de la expresión génica [101]. Véase Promotor.
Presión arterial: presión ejercida por la sangre sobre las paredes de las arterias que
se detecta mediante palpación externa. La presión arterial oscila por la acción repetida
de bombeo del corazón. El valor más alto de la presión arterial es el sistólico, que
suele ser de 120 mmHg, y el más bajo, el diastólico, que suele ser de 80 mmHg.
Conviene saber que el valor mínimo no es cero ni se aproxima a cero, es decir, hay una
tendencia intrínseca impuesta por la sangre a la pared arterial. Los
esfigmomanómetros (manguitos de presión arterial) se inflan para constreñir la arteria
hasta una presión superior a la sistólica, momento en el que se reduce notablemente el
flujo de la sangre a través de la arteria. A medida que se suelta presión del manguito,
llega un momento en el que la presión sistólica sobrepasa la presión de inflado. En ese
momento, las ondas de presión de la sangre fluyen por la arteria y producen los tonos
característicos que se auscultan con la ayuda del estetoscopio (es decir, ruidos de

418
Korotkoff). El ruido empieza con el valor de la presión arterial sistólica y continúa a
medida que se desinfla el manguito hasta alcanzar el valor de la presión arterial
diastólica, momento en el que la resistencia del manguito al flujo de la sangre
bombeada es cero y cesan los ruidos de Korotkoff.
Prevalencia: medida del número de individuos de una población que presentan una
enfermedad en un momento concreto. La prevalencia se diferencia de la incidencia;
esta última indica la tasa de casos nuevos de una enfermedad dentro de una población.
Las enfermedades crónicas, sobre todo las que persisten a lo largo de la vida normal de
un paciente, pueden tener una prevalencia alta y una incidencia baja. La prevalencia de
las enfermedades con una duración clínica corta, como la gripe o la cefalea común, es
más baja que su incidencia. Véase Incidencia ajustada por edades.
Principio de Pareto: también conocido como la regla 80/20, el principio de Pareto
sostiene que un pequeño número de elementos da cuenta de la inmensa mayoría de las
observaciones. Por ejemplo, un número reducido de ricos posee la mayor parte de la
riqueza mundial. Solo dos países, la India y China, poseen el 37% de la población
mundial. En la mayoría de los países, un número pequeño de provincias o regiones
geográficas contiene la mayor parte de la población del país (p. ej., costas Este y Oeste
de EE. UU.). Un pequeño número de libros, si se compara con el volumen total de
obras publicadas, justifica la mayoría de las ventas. Del mismo modo, un número
escaso de enfermedades da cuenta de casi toda la morbilidad y mortalidad humanas.
Los dos tipos más frecuentes de cáncer, el carcinoma basocelular de la piel y el
carcinoma epidermoide de la piel, justifican, por ejemplo, cerca de 1 millón de casos
nuevos de cáncer al año en EE. UU. Esta cifra se aproxima a la suma total de todos los
demás tipos de cánceres combinados. Cuando se cuentan las causas de defunción, se
observa un fenómeno parecido. Cada año mueren en EE. UU. alrededor de 2,6
millones de personas [102]. Las dos primeras causas de muerte explican 1.171.652
fallecimientos (596.339 por cardiopatía y 575.313 por cáncer [103]), es decir, cerca del
45% de todas las muertes en EE. UU. Todas las demás defunciones se deben a más de
7.000 trastornos diferentes. Suele decirse que los conjuntos de datos que siguen el
principio de Pareto muestran una distribución de Zipf o de la ley de potencia. Estos
tipos de distribución no se ajustan a los descriptores estadísticos convencionales,
porque no producen una curva simétrica en campana. Las mediciones sencillas, como
la media y la desviación estándar, carecen prácticamente de valor cuando se aplican a
distribuciones de Zipf. Además, tampoco sirve la distribución de Gauss, y ninguna de
las inferencias estadísticas basadas en una supuesta distribución de Gauss puede
aplicarse a conjuntos de datos que respetan el principio de Pareto. Véase Distribución
de Zipf.
Progresión del cáncer: adquisición por el fenotipo maligno de nuevas propiedades
con el paso del tiempo. La progresión ocurre a través de una serie de mecanismos (p.
ej., inestabilidad genética [104], inestabilidad epigenética y regulación aberrante de la
muerte celular) y da lugar a la aparición eventual de subclones con ventajas para el
crecimiento sobre otras células de ese mismo tumor. La presencia de subclones con un
fenotipo y genotipo característico dentro de un mismo tumor explica la heterogeneidad
tumoral [66]. Los tumores que crecen sin acumular cambios en el genotipo o fenotipo
suelen ser benignos (es decir, los tumores benignos no progresan o su velocidad de
progresión es mucho menor que la de los tumores malignos). Véase Heterogeneidad

419
tumoral.
Progresión tumoral: sinónimo de progresión del cáncer. Véase Progresión del
cáncer.
Promotor: sitio del ADN que se une a la ARN polimerasa y los factores de
transcripción, iniciando así la transcripción del ARN. Ejemplos de mutaciones del
promotor que causan enfermedad son la β-talasemia, el síndrome de Bernard-Soulier,
la deficiencia de piruvato cinasa, la hipercolesterolemia familiar y la hemofilia [105].
Las mutaciones monogénicas de los promotores suelen producir enfermedad al reducir
la cantidad de una proteína anormal, no al producir una proteína alterada ni al reducir
la cantidad de varias proteínas. Como el descenso en la síntesis de la proteína puede
ser pequeño, a veces cuesta detectar las enfermedades de los promotores. Véase Factor
de transcripción.
Pronóstico: probabilidad de que se recupere un paciente. Los marcadores
pronósticos se usan para obtener una estimación cuantitativa de la probabilidad de
recuperación. El término «prueba pronóstica» se usa a veces de manera indistinta al
término «prueba predictiva», pero no es equivalente. Véase Prueba predictiva.
Propiedad intelectual: productos intangibles (p. ej., métodos, procesos
preparatorios, ciertos tipos de información) poseídos por su creador (es decir, una
persona o una entidad corporativa). El dueño tiene derecho a indicar cómo debe usarse
y distribuirse la propiedad intelectual. La propiedad intelectual está protegida de tres
formas diferentes: 1) derechos de copia; 2) patentes, y 3) secreto (p. ej., ocultar la
propiedad intelectual al público). La propiedad intelectual se puede vender
íntegramente, transfiriéndola, en esencia, a otra entidad. La propiedad intelectual
también la puede conservar el creador permitiendo un uso limitado a terceros a través
de un ardid legal (p. ej., licencia, contrato, acuerdo de transferencia, regalías,
honorarios por uso, y así sucesivamente). Las normas legales que rigen la propiedad
intelectual pueden influir en el coste y la disponibilidad de nuevas pruebas
diagnósticas e intervenciones terapéuticas frente a las enfermedades raras.
Protozoo: la nomenclatura microbiana cuenta con muchos términos que han
persistido largo tiempo después de que se hayan quedado obsoletos; un ejemplo
perfecto es el de «protozoo». Una definición habitual de protozoo es «animal
unicelular», pero esto es un oxímoron, puesto que todos los animales son
multicelulares. A lo largo de los años, el término «protozoo» ha pasado a incluir
cualquier eucariota heterotrófico (es decir, carente de cloroplastos) unicelular. Esta
definición cruza diferentes clases (es decir, incluye seres no emparentados) y, en
consecuencia, carece de relevancia filogenética. Con suerte, el término «protozoo»
desaparecerá pronto de la bibliografía científica [67].
Prueba predictiva: prueba que estima la respuesta de un paciente a un tratamiento
concreto. Los términos «prueba predictiva» y «prueba pronóstica» no deben
confundirse. Véase Pronóstico.
Quimiocina: citocina que estimula el movimiento de los leucocitos a un destino
tisular. Al parecer, un alelo del gen del receptor 5 de la α-quimiocina (CCR5) confiere
mucha protección frente a la infección por el VIH. En un estudio de más de 1.200
personas con riesgo de infección por el VIH, las personas infectadas jamás
presentaban un alelo homocigoto. Entre las personas con alto riesgo de infección por
el VIH que permanecieron sin la infección, el 3,6% mostraba un alelo homocigótico

420
[106].
Regresión: inversión de un proceso morboso (enfermedad). Este término suele
aplicarse a la disminución de tamaño de un cáncer. La regresión suele derivar del
tratamiento o de la erradicación de un estado que estimula el crecimiento de los
tumores. Los tumores con respuesta hormonal (p. ej., subgrupos de cánceres de mama
y de próstata) pueden regresar, por ejemplo, en condiciones de hormonopenia. Ciertos
maltomas inducidos por Helicobacter remiten cuando se trata la infección por
Helicobacter. Los tumores inducidos por virus que afligen a enfermos
inmunodeprimidos (p. ej., sarcoma de Kaposi inducido por el virus del herpes 8,
verrugas inducidas por los virus del papiloma humano) pueden regresar si se
restablece el estado inmunitario normal. Por último, algunos tumores experimentan
una regresión espontánea. Véase Regresión espontánea.
Regresión espontánea (en el cáncer): en la mayoría de las ocasiones, el cáncer
crece de forma continuada y va acumulando alteraciones genéticas adicionales durante
su crecimiento. Si no se trata, el cáncer acaba produciendo la muerte. Existen casos
especiales en los que se invierte el crecimiento neoplásico y el enfermo se cura sin
tratamiento. Así ocurre con frecuencia en las lesiones precancerosas. Se presume que
las lesiones precancerosas que regresan no han adquirido las propiedades necesarias
para un conocimiento autónomo y sostenido. La regresión espontánea se da a veces en
los tumores de la infancia, sobre todo en el neuroblastoma. La regresión espontánea
también se observa en ciertos casos de melanoma. En el caso del melanoma, el cáncer
primario puede regresar después de haber metastatizado ampliamente. En esta
situación, las metástasis continúan creciendo y pueden acabar matando al enfermo,
aunque el melanoma primario haya remitido por completo. En todos estos casos, el
fenómeno de la regresión indicaría que ciertos cánceres tendentes siempre a la
regresión se curan con más facilidad que otros. Véase Regresión.
Regresión de la lesión precancerosa: una de las propiedades de las lesiones
precancerosas es la regresión. No es infrecuente que una lesión precancerosa deje de
crecer o se contraiga y desaparezca [46]. Véase Regresión espontánea.
Regulación génica: la expresión génica está influida por múltiples sistemas
reguladores diferentes, entre otros el epigenoma (p. ej., empaquetamiento de la
cromatina, modificación de las histonas, metilación de las bases), la transcripción (p.
ej., factores de transcripción, sitios promotores del ADN, sitios potenciadores del
ADN, factores de acción en trans), los sucesos postranscripcionales (corte y empalme,
silenciamiento del ARN, poliadenilación del ARN, estabilizadores del ARNm),
traducción (p. ej., factores iniciadores de la traducción, procesamiento ribosómico) y
modificaciones postraduccionales de las proteínas. Las mutaciones de cualquiera de
los genes que controlan o participan en estos mecanismos reguladores pueden
contribuir al fenotipo de una enfermedad. Más aún, todo lo que modifique cualquier
proceso regulador (p. ej., toxinas ambientales, disponibilidad de sustratos, genes
epistáticos) influye en la regulación de los genes; de ahí que pueda causar un fenotipo
de enfermedad. Véanse Elemento regulador del ADN y Elemento regulador del ARN.
Reparación del ADN: cuando se daña el ADN, la célula tiene tres opciones: 1) no
hacer nada y correr el riesgo de que el ADN dañado se replique por división celular y
se transmita a las células somáticas hijas. Si el daño del ADN se da en una célula
germinal, la alteración genética puede transmitirse a la descendencia como nueva

421
mutación estable del conjunto de genes humanos; 2) eliminar el defecto destruyendo la
célula que aloja el ADN dañado a través del proceso llamado suicidio celular o
apoptosis, y 3) reparar el ADN dañado. Los diversos genes supresores de tumores
regulan los mecanismos normales de reparación del ADN. La inactivación de los
genes supresores de tumores puede ocasionar inestabilidad genética, así como la
probabilidad de que un aumento en la tasa de mutación celular acabe desencadenando
la carcinogenia.
Retrovirus: virus ARN que se replica a través de un ADN intermedio. El ADN
intermedio se integra dentro del ADN anfitrión, que transcribe el ARN viral. Cuando
el virus se integra dentro de las células germinales, se puede heredar el ADN viral. A
través de este mecanismo, el genoma humano porta un legado del ADN retroviral que
da cuenta del 8% del genoma humano [107].
Secuenciación del exoma: también conocida como captura selectiva del exoma, la
secuenciación del exoma es una técnica de laboratorio relativamente nueva en la que
se secuencian solo los exones (secciones del ADN que codifican proteínas), evitando
así que el analista trate con regiones no codificantes del ADN [108]. El genoma
humano solo contiene unos 180.000 exones, que dan cuenta del 1% del genoma y del
85% de las mutaciones conocidas causantes de enfermedad [108].
Selección natural: tendencia de los rasgos hereditarios favorables a aumentar de
frecuencia en las sucesivas generaciones. Estos rasgos se seleccionan de entre las
variantes génicas preexistentes en los individuos de la población. Las variaciones
genéticas pueden adoptar la forma de variaciones en la secuencia genética (p. ej., SNP)
o variaciones en la estructura genética. Véanse SNP y Variación de la estructura
genómica.
Seudogén: gen que no codifica proteínas. Hay muchas teorías que explican el
origen de los seudogenes. Algunos seudogenes presuntamente evolucionaron de genes
que adquirieron mutaciones que inactivaron su función. Otros seudogenes podrían
haber experimentado una transcripción inversa hacia el ADN a través de
retrotransposones de ARN. Los seudogenes identifican a partir de datos de la
secuencia mediante algoritmos computacionales que detectan fragmentos del ADN
con similitud secuencial a la de los genes funcionales, junto con secuencias que
podrían inactivar la función del gen (p. ej., codones de parada prematuros, mutaciones
por desplazamiento del marco de lectura, una cola poli-A, ausencia de promotores).
Pese a que los seudogenes no codifican proteínas traducidas, desempeñan una misión
importante en las enfermedades. El ARN transcrito por un seudogén y la proteína
producida a partir de ese ARN podrían ejercer funciones reguladoras o modificadoras
de distintos procesos celulares. En la actualidad, se sospecha que los seudogenes
contribuyen a la desregulación de las células cancerosas y a los defectos celulares de
los trastornos neurodegenerativos [109,110].
Simulación de Montecarlo: técnica matemática creada en 1946 por John von
Neumann, Stan Ulam y Nick Metropolis [111]. Esta técnica se sirve de computadoras
para calcular los resultados de acontecimientos probabilísticos y así generar números
aleatorios y usar los valores resultantes, restringidos al sistema modélico, para simular
ensayos biológicos repetidos [112,113]. Como se comentó en la sección 11.2, se
pueden usar simulaciones de Montecarlo para modelar las enfermedades poligénicas o
vías compuestas por proteínas codificadas por genes polimorfos.

422
 Síndrome: constelación de manifestaciones patológicas asociadas a una sola
enfermedad o trastorno que suele afectar a varios órganos. La sordera hereditaria es, a
menudo, sindrómica y se acompaña de otras anomalías, por ejemplo de la estructura
facial o de la función nerviosa. La sordera no sindrómica afecta a la audición y no a
otras estructuras o funciones.
Síndrome causante de cáncer: existen muchos trastornos hereditarios asociados
con susceptibilidad frente a diversos tipos de cáncer. Los cánceres que surgen en estos
síndromes suelen darse en la infancia o a edades más tempranas que la habitual de sus
equivalentes esporádicos. Algunos ejemplos de síndromes eponímicos (nombrados en
honor de una persona) de cáncer son: síndrome de Bloom, síndrome de Carney,
síndrome de Cowden, anemia de Fanconi, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome
canceroso familiar de Lynch, síndrome de Muir-Torre, síndrome de Von Hippel-
Lindau.
Síndrome de deleción de genes contiguos: síndrome causado por alteraciones en
dos o más genes situados próximos entre sí dentro de un cromosoma. Cuando la
anomalía consiste en una deleción, el síndrome de genes contiguos equivale al
síndrome de microdeleción. Véase Microdeleción.
Síndrome metabólico: combinación de obesidad más hipertrigliceridemia más
concentraciones bajas de colesterol-HDL más hipertensión más hiperglucemia (es
decir, prediabetes o diabetes). El síndrome metabólico se da en casi uno de cada cuatro
adultos estadounidenses y aumenta el riesgo de muerte por una serie de causas
frecuentes, entre ellas los ataques al corazón [114].
Síndrome mielodisplásico: los síndromes mielodisplásicos, anteriormente
conocidos como preleucemias, son varias enfermedades íntimamente relacionadas y
caracterizadas por anemia, pancitopenia, alteración del crecimiento y la maduración
mieloide, aparición de células blásticas circulantes, anomalías cromosómicas y
evolución frecuente a la leucemia. Las mielodisplasias siguen una distribución etaria
bimodal. La mayoría se da entre los ancianos. Se conocen casos raros de
mielodisplasia infantil. Existe un tipo secundario de mielodisplasia que sigue a un
brote de anemia aplásica o a la quimioterapia por otra neoplasia.
Síndrome de repetición de trinucleótidos: grupo de enfermedades raras
caracterizado por tripletes repetidos del ADN. Casi la mitad de los trastornos
estudiados con tripletes repetidos presentan secuencias CAG repetidas. La CAG
codifica la glutamina y genera un tracto poliglutamínico. Algunos ejemplos de
trastornos con repetición de polinucleótidos son: atrofia dentatorrubropalidoluisiana,
síndrome del cromosoma X frágil, ataxia de Friedreich, enfermedad de Huntington,
distrofia miotónica, atrofia muscular espinobulbar y diversas formas de ataxia
espinocerebelosa.
Síndrome de Russell-Silver: trastorno del crecimiento que produce enanismo
primordial, una forma rara de disminución proporcionada del crecimiento. Los
lactantes son pequeños, pero, por lo demás, su aspecto físico es normal, por lo que el
trastorno pasa inadvertido hasta aproximadamente los 3 años de vida. El síndrome de
Russell-Silver es un trastorno de la impronta causado por la hipometilación de las
regiones H19 a IGF2 del cromosoma 11p15, la misma región que interviene en el
síndrome de Beckwith-Wiedemann [115]. Véanse Impronta y sección 9.2.
Sintenia: ordenación de un grupo de genes a lo largo del cromosoma, que es la

423
misma entre especies emparentadas. La evaluación de la sintenia cruzada
interespecífica permite a veces establecer o rechazar modelos animales de enfermedad
humana. Así, los oligodendrogliomas humanos se suelen caracterizar por las pérdidas
de los cromosomas 1p o 19q. Las regiones del ratón con sintenia 1p se localizan en los
cromosomas murinos 3 y 4, y las regiones del ratón con sintenia 19q lo hacen en el
cromosoma murino 7. En un modelo experimental de oligodendroglioma del ratón no
se detectan pérdidas en ninguna de estas regiones cromosómicas sinténicas, lo que
indica que los marcadores citogenéticos del oligodendroglioma humano faltan en el
tumor murino [116].
Sistema inmunitario: los seres humanos disponen de tres sistemas defensivos
conocidos que reconocen y destruyen los organismos extraños: intrínseco, innato y
adaptativo. Véanse Inmunidad intrínseca, Inmunidad innata e Inmunidad adaptativa.
SNP: polimorfismo de un solo nucleótido. Lugares del genoma donde los diferentes
individuos muestran diferencias conocidas en una base de la secuencia del ADN. Estos
SNP son frecuentes y justifican los polimorfismos del ADN. En la actualidad se cree
que la población humana cuenta con 10-50 millones de SNP y que hay un SNP por
cada 300 nucleótidos [117]. Véanse Variación de la estructura genómica y
Polimorfismo.
SNP sinónimo: SNP con diferentes secuencias pero el mismo significado
transcripcional porque el código genético contiene una redundancia de codones
tripletes. Por ejemplo, guu, guc, gua y gug codifican todos ellos el aminoácido valina
(cuando se traduce en el mismo marco de lectura). Estos tripletes resultan sinónimos,
aunque sus secuencias no sean idénticas.
Somático: del griego soma, que significa «cuerpo», se refiere a las células no
germinales (es decir, ni ovocitos ni espermatozoides). Las células somáticas se
componen, pues, de las células diferenciadas del organismo y de las células madre de
su estirpe. Las células somáticas no pueden experimentar meiosis y, en condiciones
naturales, no pueden transmitir las mutaciones adquiridas a su descendencia
embrionaria.
Talasemia: la α-talasemia y la β-talasemia son los trastornos monogénicos
hereditarios más frecuentes en todo el mundo. Este trastorno se caracteriza por una
producción ineficaz de eritrocitos debido a un descenso en la síntesis de las cadenas α
o β de la hemoglobina. Como ocurre en la drepanocitosis, el rasgo de la α-talasemia
confiere, al parecer, cierta protección frente al paludismo [118], y este efecto
beneficioso explicaría la conservación del gen de la talasemia en las poblaciones con
paludismo endémico. Asimismo, igual que en la drepanocitosis, la consecuencia del
emparejamiento de portadores del rasgo talasemia es una mayor probabilidad de
enfermedad homocigota en la descendencia.
Tasa de mutación del ADN: la tasa de mutación del ADN de la mayoría de los
tejidos normales es muy baja. Las mutaciones puntiformes (es decir, mutaciones de
una sola base [nucleótido] dentro del genoma) del ser humano se dan con una
frecuencia aproximada de 1 a 3 × 10−8 por base [32,33,119]. Este cálculo coincide con
las estimaciones de otros laboratorios, todas ellas de carácter hasta cierto punto
especulativo. Las células cancerosas tienen inestabilidad genética. Las células
cancerosas de personas con una tasa reducida de mutación en sus células sanas
muestran tasas casi 100 veces mayores de mutación, con un promedio de 210 × 10−8

424
mutaciones por pareja de bases [53]. Véase Fenotipo mutador.
Tasa de mutación génica: véase Tasa de mutación del ADN.
Taxonomía: ciencia de la clasificación, que deriva del griego antiguo taxis,
«disposición», y nomia, «método». Los especialistas en las ciencias naturales usan la
palabra «taxonomía» para incluir la jerarquía de seres ancestrales y su descendencia,
así como los nombres asignados a las clases y especies de los seres vivos.
Técnica transgénica: técnica experimental en la que se agrega la secuencia de
ADN de un ser vivo al genoma de otro ser vivo. Cuando se incorpora el ADN a un
óvulo fecundado (es decir, cigoto), la secuencia ajena tiene la oportunidad de entrar en
la línea germinal del ser en fase de desarrollo.
Telómero: los cromosomas se construyen con una secuencia larga y repetida de
ADN almohadillado en los extremos, secuencia que se conoce como telómero. Las
células animales pierden un fragmento de ADN del extremo del cromosoma en cada
división. Esto sucede porque una hebra del ADN se replica en forma de fragmentos
secuenciales y cada fragmento precisa una plantilla, situada más allá de su extremo,
para iniciar la replicación. El último fragmento de la hebra del ADN carece de plantilla
por sí mismo y no se replica. Al proporcionar un colchón en los extremos de los
cromosomas, la secuencia telomérica sacrifica fragmentos propios en aras de la
preservación de las secuencias codificantes del cromosoma. Como todo lo bueno se
acaba, el almohadillado telomérico se agota después de unas 50 rondas de mitosis. En
ese momento, la célula deja de replicarse y, finalmente, acaba muriendo. Las células
que se renuevan sin cesar a lo largo de la vida, como las células madre de la médula
ósea, las células de la capa basal de la piel y del folículo piloso y las células de las
criptas intestinales conservan una enzima, la telomerasa, que restablece la longitud del
telómero. Si estas células albergan una mutación con pérdida de la función de los
genes que codifican los componentes del complejo telomerasa, disminuye su
capacidad para dividirse a lo largo de la vida del ser vivo. La mutación del gen de la
telomerasa causa la disqueratosis congénita, un trastorno hereditario raro en el que
suele observarse insuficiencia de la médula ósea [120]. También se han descrito
mutaciones del gen de la telomerasa en algunos casos de insuficiencia medular
adquirida [121]. Las células cancerosas, como las de la médula ósea, se dividen sin
cesar y tienen una elevada concentración de telomerasa. La capacidad de algunas
células cancerosas para restaurar sus telómeros contribuye a su capacidad incesante e
ilimitada de división, fenómeno que se ha denominado, en ocasiones, inmortalidad de
las células cancerosas. La insuficiencia de la telomerasa se ha propuesto como posible
causa de la regresión espontánea de los tumores como un fenómeno raro [122].
Teratogenia: proceso biológico que da lugar a una malformación del desarrollo.
Según la doctrina actual, los agentes ambientales que causan malformaciones del
desarrollo lo hacen destruyendo tipos específicos de células embrionarias o fetales en
momentos vulnerables del desarrollo. Esta teoría sostiene que el desarrollo normal
requiere células específicas que cumplan funciones concretas en tiempos concretos. La
interrupción de este proceso orquestado puede motivar anomalías del desarrollo.
Tipo celular: el número de tipos diferentes de células de un organismo varía según
cómo se clasifiquen y cuenten las células; la mayoría estaría de acuerdo en que el
cuerpo adulto posee más de 200 tipos celulares diferentes. El número de tipos
celulares que aparece durante el período corto de desarrollo intrauterino y que luego

425
desaparece antes de nacer no está incluido en el recuento. No resulta fácil asignar un
tipo celular a una célula fetal cuya función precisa no se sepa especificar. Cada tipo de
célula del cuerpo humano tiene el mismo genoma que las demás y las diferencias entre
un tipo de célula y otro están determinadas por el epigenoma. Como las células
diferenciadas no cambian, en condiciones normales, su tipo (es decir, un hepatocito no
se convierte en una neurona) y puesto que los tipos celulares de una misma extirpe
producen otras células de la misma estirpe (p. ej., un hepatocito en fase de división
produce dos hepatocitos), podemos inferir que el epigenoma se hereda por los tipos de
células somáticas.
Transposón: denominado también elemento transponible, el transposón es una
secuencia génica repetida dispersa lo largo de los cromosomas. Algunos transposones
se replican a sí mismos y se mueven a lugares diferentes, y otros contienen elementos
reguladores que modifican la expresión génica. Los transposones son vestigios
antiguos de retrovirus y otros genes transferidos por vía horizontal que se insinuaron
dentro del genoma humano. Se atribuye al transposón la adquisición de inmunidad
adaptativa por los animales. El gen RAG1 fue adquirido como transposón. Este gen
permitió que el ADN codificara un segmento de la molécula de inmunoglobulina para
su reordenamiento, originando así una amplia gama de proteínas variantes [123]. Se ha
propuesto que los transposones intervienen en la expresión alterada de los genes por
las células cancerosas [124].
Trastorno cromosómico: trastorno asociado con alteraciones físicas en la
estructura del cromosoma. Un ejemplo es el síndrome del cromosoma X frágil. En esta
enfermedad, una causa no infrecuente de retraso mental, los sitios frágiles son
heredados como regiones poco condensadas del cromosoma. En condiciones
experimentales, estas regiones se rompen con facilidad. Estos sitios frágiles se han
asociado con repeticiones CCG. Otros ejemplos de trastornos cromosómicos son la
anomalía de Pelger-Huet y el síndrome de Roberts.
Trastorno genético superavitario: las mutaciones que expanden el genoma o que
aumentan la dosis de uno o más genes pueden causar enfermedades raras [125].
Algunos ejemplos son la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, una neuropatía
hereditaria causada por la duplicación de un segmento del cromosoma 17 [93]; el
síndrome de Down, causado por un cromosoma 21 adicional. Además, existe un grupo
de enfermedades raras causadas por repeticiones de trinucleótidos. Casi la mitad de los
trastornos estudiados por tripletes muestran CAG repetidas. El triplete CAG codifica
la glutamina; por eso, las repeticiones CAG producen un tracto proteínico
poliglutaminado. Algunos ejemplos de trastornos con repeticiones de polinucleótidos
son la atrofia dentatorrubropalidoluisiana, el síndrome del cromosoma X frágil, la
ataxia de Friedreich, la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica, la atrofia
espinobulbar muscular y diversas formas de ataxia espinocerebelosa.
Trastorno mieloproliferativo: trastorno de la sangre caracterizado por la expansión
clonal de células hematopoyéticas. Abarcaría todas las leucemias no linfoides y las
enfermedades no neoplásicas caracterizadas por un mayor número de células
sanguíneas circulantes normales o anormales (p. ej., trombocitemia esencial,
policitemia vera). Cuando proliferan en la sangre células de la estirpe linfoide, se
aplica un término análogo: trastorno linfoproliferativo.
Trastorno del peroxisoma: los eucariotas contienen pequeños órganos que

426
intervienen en el catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga. Los
peroxisomas humanos también intervienen en la síntesis de diversos fosfolípidos
esenciales para el cerebro. De aquí que los trastornos hereditarios del peroxisoma sean
trastornos neurológicos acompañados de disfunciones del desarrollo y orgánicas (p.
ej., hígado). Algunos ejemplos de trastornos del peroxisoma son el síndrome de
Zellweger, la condrodisplasia punteada rizomélica, la suprarrenoleucodistrofia
neonatal y la enfermedad de Refsum del lactante [126].
Trastorno del tráfico vesicular: también denominado trastorno del tráfico de las
proteínas, trastorno del transporte y trastorno del transporte vesicular. Después de que
se traduce una molécula de proteínas a partir del ARNm, es necesario que ocurran una
serie compleja de acontecimientos postraduccionales para que la proteína cumpla su
propósito. La proteína debe modificarse (p. ej., glucosilación), cambiar de forma (p.
ej., plegamiento), transportarse desde el retículo endoplásmico hacia una serie de
lugares subcelulares (p. ej., aparato de Golgi y vesículas de transporte) y liberarse
hasta su localización definitiva. Estas etapas postraduccionales suelen dividirse en
trastornos de la modificación postraduccional (p. ej., trastornos congénitos de la
glucosilación) y trastornos del transporte de las proteínas. Por sus trabajos en los
mecanismos de transporte de las proteínas, en 2013 se otorgó el premio Nobel de
Fisiología y Medicina a James E. Rothman, Randy W. Schekman y Thomas C.
Sudhof. Gran parte de los avances en este campo se basaron en el estudio de mutantes
de genes de transporte de células de levadura y en trastornos hereditarios del
transporte humano. Algunos ejemplos de estos trastornos humanos son: trastorno
congénito de la glicosilación de tipo IIe; deficiencia combinada de los factores de la
coagulación V y VIII; síndrome de Hermansky-Pudlak; síndrome de Chediak-Higashi;
displasia craneolenticulosutural; coroideremia; microsíndrome de Warburg y síndrome
de Martsolf; síndrome de Bardet-Biedl 3; síndrome de Griscelli de tipo I, II, III;
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 2a,2b; paraplejía espástica hereditaria SPG10,
SPG4; síndrome de Troyer; ataxia espinocerebelosa 5; síndrome oculocerebrorrenal de
Lowe; síndrome de Usher de tipo IB; esclerosis lateral amiotrófica de evolución lenta
8; síndrome de CEDNIK; linfohistiocitosis hemofagocítica familiar; distrofia muscular
de miembros y cintura y miopatía de Miyoshi [95].
Trastornos congénitos de la glucosilación (TCG): grupos de síndromes
multiorgánicos congénitos causados por defectos postraduccionales de la glucosilación
de las proteínas [127]. Las etapas de glucosilación que siguen a la traducción son
complejas y pueden abarcar sistemas que trasladan las proteínas nacientes desde el
retículo endoplásmico hacia otros lugares (p. ej., aparato de Golgi). En estos casos, se
observa, en ocasiones, solapamiento entre los trastornos congénitos de la glucosilación
y los trastornos del tráfico vesicular. Se han identificado muchos trastornos diferentes
de la glucosilación que afectan a la N-glucosilación, la O-glucosilación o ambas. Al
existir tantos trastornos hereditarios diferentes de la glucosilación y dado que estos
trastornos tienden a producir síntomas neurológicos y alteraciones multiorgánicas, los
médicos deberían incluir siempre los trastornos congénitos de la glucosilación en el
diagnóstico diferencial de lactantes con una afectación multiorgánica inexplicable o
alteraciones neurológicas difíciles de filiar [127]. Véase Trastorno del tráfico
vesicular.
Tumor indiferenciado: las células cancerosas tienden, como consecuencia de la

427
progresión tumoral, a hacerse cada vez más aneuploides, es decir, a tener núcleos cada
vez mayores y menos rasgos morfológicos característicos de las células diferenciadas
normales. El melanoma avanzado, no pigmentado, por ejemplo, posee muy pocos
rasgos morfológicos del melanocito normal. La pérdida de la diferenciación es la
expresión morfológica de la progresión tumoral. Conviene señalar que los tumores
indiferenciados usan, en ocasiones, vías extraordinariamente conservadas para la
estirpe celular (p. ej., una célula melanomatosa indiferenciada puede conservar vías
metabólicas características de los melanocitos diferenciados normales). Las
denominadas células indiferenciadas muestran vulnerabilidad frente a los fármacos
dirigidos contra vías específicas de su estirpe. Vale la pena destacar asimismo que
algunos tumores primitivos, sobre todo de la infancia, carecen de diferenciación
porque derivan de células primitivas y no de células diferenciadas. Los tumores
primitivos, como los tumores neuroectodérmicos primitivos, son lesiones
indiferenciadas ab initio que jamás progresan desde un tipo celular diferenciado hacia
otro indiferenciado. No hay ninguna razón para creer que los tumores primitivos
indiferenciados de la infancia se comporten como los tumores indiferenciados del
adulto. Véase Ab initio.
Variación anónima: variación genética en la que no cambia la función del gen.
Hoy, no se puede asignar ninguna función concreta a la inmensa mayoría de los 3.000
millones de secuencias de pares de bases que componen el genoma humano; una
mutación aleatoria probablemente resulte anónima, por lo que se admite que la
mayoría de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son anónimos. Otros
marcadores anónimos encontrados con frecuencia son los microsatélites, de los que
existen variantes en la longitud de las secuencias que se repiten dentro del
microsatélite, por más que a estas variantes no se les pueda asignar un gen o una
función concretos. Las mutaciones que ocurren en las células somáticas posmitóticas
(es decir, células que jamás se dividirán) son anónimas e indetectables a efectos
prácticos. Una mutación se debe transmitir a una población de células de la
descendencia antes de que pueda causar gran daño y antes de que se pueda detectar
con las células modernas de biología molecular. Ciertos tipos de mutación son difíciles
de hallar, incluso si ocurren en un gran número de células. Así, si una mutación se da
en un exón duplicado, la alteración no se puede detectar con métodos que detectan
alteraciones en la secuencia de base.
Variación de la estructura genómica (VEG): variación en la estructura de los
cromosomas que suele consistir en estiramientos del ADN. Las VEG son alteraciones
del cariotipo o citogenéticas que se observan con técnicas especiales, así como
cambios excesivamente pequeños como para detectarlos con un microscopio, por
ejemplo pequeñas deleciones, inserciones, SNP, inserciones mayores, inversiones y
translocaciones. Las VEG también abarcan duplicaciones y otras modificaciones del
número de copias y conversiones génicas [128]. Las VEG de los diferentes miembros
de la población humana ocurren con frecuencia y dan cuenta de más variaciones
fenotípicas en la población que los SNP [129]. Existen algunas bases de datos que
ayudan a los científicos a detectar las VEG: la base de datos del genoma Ensembl, la
base de datos dbSNP del NCBI, The Genomic Association Database y SNPedia,
Varietas [130]. Para ejemplos de trastornos por VEG, véanse Microdeleción y Número
de copias.

428
 VEG: véase Variación de la estructura genómica.
Vía: según la doctrina tradicional, una vía es una secuencia de reacciones
bioquímicas en la que interviene un conjunto determinado de enzimas y sustratos que
genera un producto químico. La vía clásica era el ciclo de Krebs. Por costumbre, se
exigía a los estudiantes que calcularan el rendimiento del ciclo (en moles de ATP)
basándose en ecuaciones estequiométricas con cantidades conocidas del sustrato.
Conforme hemos ido aprendiendo más datos sobre la biología celular, el término «vía»
ha adquirido un significado más amplio y complejo. Se puede aplicar a actividades (y
no solo a productos químicos). Una vía puede hacer intersección o subsumirse bajo
otras vías. Más aún, una vía no necesariamente se confina a una zona anatómicamente
secuestrada de la célula, y la actividad de la vía puede cambiar un tipo celular a otro o
dentro de una misma célula, en función de su estado fisiológico. Aun así, el término
«vía» es un concepto útil que ordena las categorías de moléculas que interaccionan
con un conjunto, generalmente definido, de moléculas asociadas generando un
intervalo bastante uniforme de acciones biológicas. A lo largo de este libro, el término
vía se aplicará a las acciones celulares producidas por grupos de moléculas que
interaccionan entre sí. En la mayoría de las ocasiones, las guías carecen de nombre; se
infiere la existencia de la vía cuando ocurre una actividad celular compleja (p. ej.,
replicación del ADN, modificaciones postraduccionales de una proteína, síntesis de
una molécula, reparación del ADN, apoptosis). Véanse Apoptosis y Enfermedad
impulsada por una vía.

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437
Índice alfabético

A
Accidente cerebrovascular, 306
Acción en trans, 170
factores, 349
Acetaldehído deshidrogenasa, inhibidor, 318
Acidemia metilmalónica, 163
Ácido holotransretinoico, 180
Acidotimidina, 317
Acinetobacter baumannii, 97, 333
Actina, polimerización, 114
Actinomadura madurae, 103
Actinomadura pelletieri, 103
Actividades metabólicas, 336-337
Adams-Oliver, síndrome, 28
Adenina-desaminasa, 114
Adenocarcinoma de células claras del cuello uterino o de la vagina, 229
Adenoma de colon, 330
ADN
helicasas, 49-50
homología, 96
metilación, 177, 181, 202, 335
reparación, 17, 27, 50, 176, 187, 349
replicación, 48, 185, 317, 333
secuencia, 151, 211, 292
tasa de mutación, 349
Adultos, enfermedades

438
 agentes causales, 22
tumores frecuentes, 22, véase también Enfermedad común
África, 3-4, 33, 86, 94, 103
Afroamericanos
melanoma de partes acras, 232
variante drepanocítica, 261
Agente con acción en cis, 303
Agriculture, Rural Development, Food and Drug Administration, and Related
Agencies Appropriations Act (2010), 250
Alagille, síndrome, 275
Álamo temblón, 45-46
Alcohol, abuso, 31, 162, 164, 317
Alelo, 32-33, 72-73, 123, 126-127, 153, 159, 200-202, 296, 304, 315, 321, 325, 329-
330, 343
Alfaespectrina, gen, 265
Allescheria boydii, 95
Alport, síndrome, 312
Alteración visual, causas genéticas, 202
Alzheimer, enfermedad, 153, 223, 277, 320-321
familiar de tipo 1, 223
Amianto, 23, 134, 137, 203, 229-230, 266
β-aminopropionitrilo, 164
Anatomopatólogo, 59, 304, 330
Anemia
aplásica, 228, 351, 304
sideroblástica ligada a X, 303
Aneuploidía, 304-305
Angelman, síndrome, 150, 178, 331, 337
Angiogénesis, 243-244, 305
Angiomatosis bacilar, 89-90
Angiosarcoma, 124, 137, 228
Anquirina, 71
Anticipación, 23, 305

439
Anticuerpo monoclonal, 239, 260
Antígenos
no propios, 116
«propios», 116
APOE, gen, 153, 207, 323
Apoptosis, 118, 137, 155, 161, 182, 240, 291, 305, 349, 357
ARN
corte y empalme, 155, 313-314
polimerasa, 350
Arritmia
cardíaca monogénica, 223
mortal, 70, 73, 242
ventricular, 70
Arrugas, 43-44, 243
Artritis reumatoide, 116, 244
Artrosis, 54, 77, 223, 268
monogénica, 223
Ascariosis, 85
Ascomycota, 101
Asia, sudeste, 92
Asociación, hiperlipidemia y arterioesclerosis, 62
Aspergillus, especies, 104
Ataque(s)
cerebral, 13, 306
al corazón, 59
anomalías, pared arterial, 62-64
causas, taponamiento, arteria coronaria, 62, 65
colesterol alto, 62
dislipidemia, 62
estados anóxico, miocardio, 59
formación de trombos, 62
infarto de miocardio, 61

440
 síndrome(s)
hipercolesterolémicos hereditarios, 62
progeria de Hutchinson-Gilford, 64-65
Ataxia cerebelosa, 160, 305, 351
Ataxia-telangiectasia, 111-112, 233, 306
Atipia nuclear, 306-307
Atrofia
muscular espinal, 176, 272, 281, 321-322
óptica, 50, 339
Auroch, 210
Autopsia, 69, 73, 321
Axenfeld-Rieger, síndrome, 329-330

B
B12, carencia, 165, 171
Bacteria gramnegativa, 260
Bacteroides fragilis, 95
Bannayan-Riley-Ruvalcaba, síndrome, 132, 218, 238
Baraitser-Winter, síndrome, 340
Bardet-Biedl, síndrome, 25, 79, 154-155, 223, 267, 328, 355
Barr, corpúsculo, 179, 293
Bart, síndrome, 312
Bartonella henselae, 89-90
Bartonella quintana, 90
Bartter, síndrome, 70, 77, 308
Base del soma, 155
Basidiomycota, 102
Bazo, 52, 203
Beckwith-Wiedemann, síndrome, 150, 179, 351
Behçet, enfermedad, 99
Benceno, 138, 228, 234
Bernard-Soulier, síndrome, 347

441
Bevacizumab, 243-244
Bisfosfonato, 231
Blasto, 228
Blastocystis, 91
Blastocystis hominis, 91
Blástula, figura, 68
Blau, síndrome, 334
Bloom, síndrome, 47-48, 350
β-bloqueante, 72
Border-Sedgwick, síndrome, 306
Borhing-Opitz, síndrome, 340
Borrado, 178, 307, 315, 331
BRCA, gen, 148, 158, 256, 322
personas con positividad, 256
BRCA2, 195
Brooke-Spiegler, síndrome, 269
Brown-Vialetto-Van Laere, síndrome, 266
Bruck, síndrome, 312
Brugada, síndrome, 71-72, 308
Bruton, agammaglobulinemia, 114
Buerger, enfermedad, 184
Burkitt, linfoma, 138, 240

C
C-kit, gen, 183
C1q, carencia, 117
Caballos islandeses, 197
Cadena γ, deficiencia, 114
Caffey, enfermedad, 312
CAG, repetición de tripletes, 154
Calcio, canal, 70-72, 73, 208, 307
Canal iónico, 71, 160, 307

442
Canalopatías, 116, 307-308
agentes ambientales, 70
bloqueo cardíaco familiar progresivo de tipo IA, 72
muerte súbita familiar no monogénica, 72
mutación
gen SCN, 72-73
génica, fallo de la autopsia, 73
síndrome
Brugada, 71-72
QT largo, 70-71
Timothy, 73
Wolff-Parkinson-White, 73
taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica, 72
Canavan, enfermedad, 251
Cáncer
boca, 234
colon, factores ambientales, 33
complejidad patológica, 221-222
frecuente
cáncer
mama, 128
ovárico, 129
próstata, 129
pulmonar, 128
tiroideo, 129
carcinoma
basocelular, 129
células renales, 129
factores heterogéneos, 131-133
melanoma, 129
tumores de colon, 128
mama masculina, 236

443
 progresión, 133, 180, 347
pulmonar broncógeno, 184, 229
raro y frecuente
agentes ambientales, 125, 137-138
alteraciones génicas, neoplasias, 130-131
cánceres infantiles, 126-127
dicotomía en el desarrollo, 122-126
estadio avanzado, 127-128
frecuencia mayoritaria, 122
mesodermo, 122
patogenia, 134-137
prevención y tratamiento, 121-122
síndrome
hereditario, 128-130
Li-Fraumeni, 130, 132, 137
tratamiento, 138
Candida, especies, 104, 108
Capa(s)
basal, 51-53, 311, 345
germinales, 121
Caquexia, 45, 49
Carcinogenia, 17, 109, 134-138, 305, 308, 333
Carcinógeno, 22, 84, 124-126, 131, 134, 137, 227, 231, 234, 257, 289-291, 308, 333,
340-341
exposición, cáncer, 22
Carcinoma(s)
basocelular, piel, 10, 122-124, 129, 132, 218, 232-233, 309, 335, 346
broncoalveolar, 309
broncógeno, 184, 234, 309
bronquioloalveolar, 309
colon, 229
corticosuprarrenales, 155

444
 endometrial familiar, 218
escroto, 228
juvenil de la mama, 196
mama secretor, 196
medular, 278
familiar, 132, 217
nasofaríngeo, 109
papilar de tiroides, 129, 237
pulmonar de la línea media del joven, 238
Cardiopatías, factores ambientales, 33, 203
Cariopicnosis, 305
Cariotipo, 309
trastorno genético superavitario, 208
Carne poco cocinada, 35, 95
Carney, síndrome, 350
Caso, publicación, 84
β-catenina, 130
Causa
inmediata, 309-310
monogénica de migraña, 223
subyacente, 5, 23, 76-77, 149
muerte, 147, 309-310, 321
Causalidad biológica
enfermedades esporádicas y no esporádicas, 148
esquizofrenia, 148
fiebre reumática, 144-145
úlcera gástrica, 143-144
Causante de enfermedad, 107-108, 257, 336, 347
CCG, repeticiones, 354
CCR5, correceptor, 244
Cebra, enfermedad, 249
CEDNIK, síndrome, 355

445
Ceguera
causas genéticas, 202
de los ríos, 313
Célula(s)
basal, 53, 345
blástica, 307, 351
epitelial, 29, 66-68, 310-311
fotorreceptora, 155, 171-172, 204
germinal, 198, 336, 340
madre, 48-49, 114, 304, 311
pluripotencial, 48, 311
totipotencial, 48, 311
músculo liso vascular, 64-65
no renovables, envejecimiento
artrosis, síntoma clínico, 54
capas de la epidermis, 53
célula(s)
cerebrales, 55
sanguínea, circulación, 52-53
tipos, 51
consecuencias desfavorables, 54
enfermedades priónicas, 55
fragilidad, 55
intestino, proceso de renovación, 51-53
ovocitos, mujer, 55
taupatías, 55-56
tejido
fibroso, epidermis, 52
proceso de renovación, 51-53
tubo digestivo, 52
posmitótica, 52, 175
somáticas, 47, 127, 177, 179

446
 tipo, 29
yuxtaglomerulares, 76
Chagas, enfermedad, 87
Charcot-Marie-Tooth, enfermedad, 269, 272, 279, 341, 354
Chédiak-Higashi, síndrome, 156
Chlamydia trachomatis, 85
Cianobacteria, 210, 311
Cigarrillos, consumo, 33, 309
Cigoto, 307, 340
Ciguatoxina, 70
Cilindroma, 130, 269
Cirrosis, 31, 116, 125, 184-185, 322
Citocromo p450, vía, 126
Citopenia, 114-115, 118, 312
Clamidias, 85-87, 338
Clase
Animalia, 66
Eucaryota, 66
Fungi, 66
Plantae, 66
Claves compartidas, 241-245
beneficios, 241
enfermedades raras, 245
Cloranfenicol, 228
Colagenopatías, 164, 186, 202, 312
Colangiocarcinoma, 229
Colelitiasis monogénica, 223
Colesterol, síntesis, 7
Comensal, 107-108, 288, 313
infección, 96
organismo, 96
Comorbilidad cardiovascular

447
 hipertensión, 74
indicadores cuantitativos, 75
Complemento, vía, 208
Comunicación interventricular, 29, 271
Condrodisplasia punteada rizomélica, 354-355
Conglomerados familiares, 25
Conjuntivitis leñosa, 151, 259
Consentimiento informado, 255, 313
Convergencia, 76, 156, 173, 313
Copias
génicas, 318
neutras, 315
Corazón
ataque, 306
músculo, 60-61
Coriocarcinoma gestacional, 126
Cornelia de Lange, síndrome, 259
Corte y empalme
alternativo del ARN, 155, 313-314
defectos, 171-172
variante, 133, 314
Costilla corta, polidactilia, síndrome, 281
Cowden, síndrome, 132, 218, 238, 350
CpG, islote, 177, 335
células cancerosas, 180
Crecimiento autónomo, 257, 314, 348
Creutzfeldt-Jakob (enfermedad priónica), 56
Cromosoma X, 24, 179, 293, 301, 314
corpúsculo de Barr, 293
Cromosoma Y, 24, 301, 314
Cryptococcus gattii, 101
Cryptococcus neoformans, 109

448
Cryptosporidium parvum, 333
Cuello uterino, carcinoma, 35
Cuna, muerte, 37
Curva simétrica en campana, 347
Cutis laxa, 47, 116, 157, 277
Cytomegalovirus, 83, 333

D
Dantroleno sódico, 23
DARC, antígeno Duffy, receptor para quimiocinas, 245
Datos «ruidosos», 194
De novo, mutación de la línea germinal, 148, 197-198, 340
Deficiencia
factores de la coagulación, 156
nigroestriada de dopamina, 259
Degeneración macular, 208, 242, 328
asociada a la edad, 208, 243-244, 328
Deleción intersticial, 150, 314
Demencia, 11-12, 55
frontotemporal, 56
Demodex, 85
Department of Health and Human Services de EE. UU, 15
Dermatomiositis, 116
Desmoplaquina, 68, 119, 149
Desmosoma, 65-69
Día de las enfermedades raras, 249
Diabetes de tipo 1, variantes polimorfas múltiples del gen IL2RA, 220
Diagnósticos compartidos
cribado, 235, 236
detección precoz, 235, 236
diagnóstico molecular, 235, 237
estadificación, 235, 239

449
 predicción de la respuesta, 235, 238
predicción de riesgos, 235, 236
subtipificación, 235, 238
vigilancia, enfermedad residual mínima y recaídas, 235, 240
Diana
canal, 70
gen, 73, 346
molécula, 341
neurona, 259
Diferenciación, 29, 32, 129, 293, 315, 332
DiGeorge, síndrome, 112, 337
Dihidroorotato deshidrogenasa, 163
Diseritropoyesis, 315
Dislipidemia(s), 23, 78, 187, 208
monogénicas raras, genes causales, 208
Disomía uniparental, 25, 315
adquirida, 315
Displasia, 68, 75-76, 266, 316
arritmógena del ventrículo derecho, 68, 72, 149, 242
espondiloepifisaria congénita, 312
fibromuscular, 75
sistema renina-angiotensina-aldosterona, 76
frontonasal 2, 266
otoespondilomegaepifisaria, 312
Dispositivo permanente, 96
Distonía y parkinsonismo de inicio rápido, 198
Distribución etaria bimodal, 351
mecanismo biológico, 194
pico único, 194
Distrofia muscular congénita, 199, 312
Disulfiram, 162
Down, síndrome, 354

450
Drepanocitosis, 13, 109, 261
genes, 203
Drosophila, 258
Dubowitz, síndrome, 133
Duchenne, distrofia muscular, 319
Duela hepática, 87, 95
Duffy, antígeno de grupo sanguíneo, 245
Dyggve-Melchior-Clausen, enfermedad, 269

E
Ectodermo, 121, 124-125, 289, 311, 316
Eculizumab, 242
Edad, ajustado, 122-123
incidencia, 332
mortalidad por cáncer, 122-123
tasa de mortalidad, 123, 127
Efecto
pleotípico, 342, 344
teratógeno, 154
Ehlers-Danlos, síndrome, 47, 268, 312
Eikenella corrodens, 109
Elastosis solar, 43-44, 232-233
Elemento
regulador
ADN, 316
ARN, 347
transponible, 210, 317
Enanismo mesomélico, 329-330
Endodermo, 121, 124-125, 289, 317
Enfermedad(es)
ampollosa, 65
autoinflamatorias, 223, 334

451
autoinmune, 33, 70, 111, 115, 144-145, 160, 240, 288-289, 312
autosómicas recesivas, 203
cabeceo, 98
compleja, 38, 194, 317
común
asociación génica, 207-209
cáncer, morbimortalidad humana, 10
distribución de Zipf, 10-11
efecto desproporcionado, mortalidad humana, 11-12
estadísticas de mortalidad en EE. UU, 9-10
estudios GWAS, 207
exposición a largo plazo, agentes causales, 22
factores ambientales, 30-32
familiares próximos, 220
financiación del cáncer, 11
fondos de investigación, 12
formas monogénicas, 223
frecuencia en adultos, 22
genes, enfermedades no infecciosas, 220-221
guerra contra el cáncer, 12
incidencia del cáncer, todos los grupos etarios, 12
modelo animal, 256-257
mortalidad
mundial, 9
poligénica, 199
National Institutes of Health, inversión (2010), 11
no infecciosa, 211
principio de Pareto, distribución de las enfermedades, 10
pruebas predictivas, 262
selección natural, 213
siete trastornos principales, mortalidad mundial, 9
SNP (polimorfismos de un solo nucleótido), 207

452
 subtipo
fenotipo, 254
genético, 254
susceptibilidad, 210
tumores, adultos, 22
vías de conceptualización, 30
depósito lisosómico, 252
digénica, 317, 319, 320, 328
esporádicas, 127, 148, 291
fenocopia, 72, 317-318
fenotipo
alcohol, 184
envejecimiento prematuro, 182
PDGFR-α, 183
progeria de Hutchinson-Gilford, 182
síndrome
Werner, 182
Wolfram, 182
tabaquismo, 184
tumores
sin c-kit, 183
estroma gastrointestinal, 183
frecuencia, familiares próximos, 202
genética no hereditaria, 127, 318
granulomatosa crónica, 112
hemolítica, 203
hereditarias
envejecimiento
anemia de Fanconi, 49
defectos del ADN, 50
disqueratosis congénita, 49
Hutchinson-Gilford, 49

453
 síndrome
Bloom, 47-48
Cockayne, 48
Werner, 49
Wolfram 2, 50
sui generis, 50
xerodermia pigmentaria, 50
inmunodeficiencia
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, 114
ataxia-telangiectasia, 111-112
carencia selectiva de inmunoglobulina A, 113-114
enfermedad granulomatosa crónica, 112
infecciones neumocócicas invasivas, 113
inmunodeficiencia
combinada grave, 114
variable común, 114-115
pequeñas rendijas, importancia, 115
síndrome
DiGeorge, 112
Haim-Munk, 112
hiper-IgM, 112-113
hiperinmunoglobulina E, 113
inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías faciales, 113
WHIM, 114
Wiskott-Aldrich, 114
variantes de la proteína CISH, 115
huérfanas, 4, 318, véase también Enfermedades raras
ignorada, 318
infancia
Huntington, 23
origen genético, 23
potencialmente mortal, 23

454
 raras, 22
síndrome de Bardet-Biedl, 25
tumores, 22
infecciosas, 3-4, 18, 87-88
3.500 a 7.000 millones de casos, 85
angiomatosis bacilar, 89-90
Ascaris lumbricoides, 85
cáncer, 84
causas, 5
Chlamydia trachomatis, 85
clase Microsporidia, 92
Clonorchis sinensis, 87
Demodex, 85
dengue, 87
diarrea aguda, 86
Entamoeba histolytica, 86
esquistosoma, 86
fasciolopsosis, 87
filarias nematodos, 86
gripe estacional, 86
hematófagos, enfermedad, 86
hepatitis B, 86
heterocontas, 91
leishmaniasis, 87
lepra, 87
organismos patógenos, 211
muerte, frecuencia, 83
Mycobacterium tuberculosis, 85
Neorickettsia sennetsu, 90
Onchocerca volvulus, 85
paludismo (humano y animal), 86, 92
Paragonimus westermani, 86

455
peste bubónica, 86
Pneumocystis, 91
poliomavirus BK, 85
poliomavirus JC, 85
raras
alesqueriasis, 95
Ascaris lumbricoides, 95
aviones, 97
Clonorchis sinensis, 95
y comunes, 88
duela hepática china, 95
enfermedad de Whipple, 100
estudio de homología del ADN, 96
etiología desconocida, 97-101
fuentes, instrumentos invasores, 96
hongos, modelo general, 101-105
infección oportunista, 96
micosis, 94
microorganismos bacterianos, 96
paludismo, 94
propiedades biológicas, 93
pseudalesqueriasis, 95
Toxoplasma gondii, 94
tratamientos antibióticos, resistencia, 97
remeda la naturaleza, 89-90
Rickettsia prowazekii, 87
sarna, 86
taxonomía, 88-89
Toxoplasma gondii, 85
transmisión fecal, 95
tricomoniasis, 87
Trypanosoma cruzi, 87

456
 vasculares, 84
viruela, 86
virulencia, 85
inmunodeficiencia, 112-115
malignas, 23
metabólica, 184, 241
monogénica, 149, 319
causas, 204
neumocócica, 113, 274
no sindrómica, 319-320
nódulo sinusal, 73, 272, 279
orina con olor a jarabe de arce, 5
poligénica, 200, 320
diabetes, 152
herencia no mendeliana, 25
polimorfismos frecuentes, 32
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), 15, 184, 195, 321
raras
cáncer, 3-4
causas ambientales, 201
definidas, 3
demografía, 3-4
diagnóstico discordante, ejemplo, 4-5
errores monogénicos, 27
expresión patológica, 222
familias, cómo afrontar, 251-252
fenotipo clínico uniforme, 254
financiación de asistencia sanitaria, 251
fracaso terapéutico, implicaciones, 5
frecuencia en los niños, 22-24
frente a enfermedad común, factores diferenciales, 21
infancia, 4

457
infecciones, 3-4
monogénicas
aberración genética, 152
conjuntivitis leñosa, 151
deficiencia
génica combinada, 156
HGPRT, 152
enfermedad
Huntington, 154
Lesch-Nyhan, 152
epidermólisis ampollosa, 156
esclerosis tuberosa, 154
factores
complejidad, 149
transcripción, 151
gen(es)
diferentes, 154-157
MYCN, 150
importancia de la metilación, 150
lamina nuclear, 153
linfohistiocitosis hemofagocítica hereditaria, 156
locus APOE, 153
MODY-8, 152
retinitis pigmentaria, 155-156
síndrome(s)
Angelman, 150
Bardet-Biedl, 154-155
Beckwith-Wiedemann, 150
cancerosos hereditarios, 153-154
cardiofaciocutáneo, 154
Holt-Oram, 151
Li-Fraumeni, 155

458
 Russell-Silver, 150
WHIM, 151
Wiskott-Aldrich, 150
mutaciones de novo de la línea germinal, 197-198
no sindrómicas, 21
organizaciones, 249
patrón de herencia mendeliana, 196-199
potencialmente mortales, infancia, 26-30
pruebas diagnósticas
«provocación», 233-234
«supresión», 233-234
Rare Diseases Act (2002), 3
reglas, siempre o algunas veces ciertas véase apéndice II
que se transforman en comunes, 197
tratamientos
eficaces, 4, 251
medicamentosos «al margen de las indicaciones registradas», 252
tumores, lactancia, 32-38
residual mínima, 235, 240
sindrómica, 28, 285, 320
Enfisema, 184, 204
monogénico, 223
Entamoeba histolytica, 86
Envejecimiento, 43-56, 64-65, 153, 175, 182-183, 286, 320
arrugas, 44
fragilidad y caquexia, patogenia, 45
inmortalidad
alteraciones degenerativas, 47
animales hidrozoos, 46
árboles autoclonantes, 46
concepto, 46
organismos longevos, ejemplo, 45-46

459
 luz UV, efecto crónico, 44
manifestaciones visibles, 43-44
mecanismos celulares, 45
piel péndula, 44
prematuro, trastornos, 47, 50
enfermedades raras, 47
mecanismos múltiples, 51
medición de las esperanzas de vida, 47
senescencia, 44-45
Epicanto inverso, síndrome, 169, 270
Epidermólisis ampollosa, 47, 69, 149, 156, 174, 268
adquirida, 156, 174
Epigenómica/epigenoma, 31-32, 176, 179-180, 222, 320
cáncer, 180
corpúsculo de Barr, 179
enfermedad rara, patogenia, 176-177
gemelos monocigóticos, 181
leucemia promielocítica aguda, 180
modificaciones no secuenciales, ADN, 177
neutrófilos, 180
síndrome
Angelman, 178
Beckwith-Wiedemann, 179
Prader-Willi, 178
Russell-Silver, 179
sitios CpG, 177
Episodio trombótico, 218
Epistasis, 17, 159, 320-321, 343
EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), 195, 252, 321
Epstein Barr, virus, 90, 109, 342-343
Equivalencia de las condiciones, causa de muerte, 147
Eritromelalgia, 70

460
Erliquiosis, 90-91
Erradicación, fracaso, enfermedades comunes
anomalía de Pelger-Huet, 17
complejidades genéticas, 16
datos genéticos, cáncer, 16
enfermedades infecciosas, 18
epistasis, genes, 17
familias de alto riesgo, cáncer pulmonar, 15
mutación genética específica de la enfermedad, 15-16
sistema(s)
biológico, funcionamiento, 16
físicos creados por el hombre, 18
trastornos asociados al tabaquismo, 15
Errores
genéticos congénitos, 31
monogénicos
enfermedad rara, 27
potencialmente mortales, 32
xerodermia pigmentaria, 27
Esclerosis tuberosa, 154, 326-327
Escorbuto, 164
Esferocitosis hereditaria-3, 265
Esfigmomanómetro, 346
Especies de vida corta, 212
Especificidad celular de las vías, 170
Esperanzas de vida, 12, 213
Espliceosoma, 176, 321-322
mutaciones, 176
trastornos, 314
Esporádico, 131-132, 148
Estadio de la enfermedad, 241-242
Estado

461
 inmunitario, enfermedades infecciosas
Candida, especies, 108
carcinogenia viral, 109
complejo proteínico, 110
Cytomegalovirus, 109
Eikenella corrodens, 109
enfermedades hereditarias por inmunodeficiencia, 111-115
eucariotas, 109
hongo patógeno, 107
Legionella, especies, 108
mecanismos celulares antivirales, 110
organismo no humano, 107-108
Pediculus humanus capitis, 109-110
Pediculus humanus pubis, 109-110
propiedades químicas, anticuerpos extraños, 111
precanceroso, 13, 322
Estallido respiratorio, vía, 112
Estatina, 7, 13
Estramenópilas, 91
Estudio(s)
asociación del genoma complejo (GWAS), 76, 207, 213, 322-323
clínicos, 79, 220, 243-244, 250, 252-256, 323
cáncer, niños, 253
efecto estadísticamente significativo, 254
inspirados en ratones, 257
perspectivas aleatorizadas, 253
PLCO, 253
valor clínico, 255
preclínico, 261, 324
Etiología, 51, 97-101, 175, 324
desconocida, 97-101, 287
EurorDis (Rare Diseases in Europe), 249

462
Ewing, sarcoma, 133
Exoma, secuenciación, 209, 349-350
Expansión clonal, 49, 344, 354
Expresión génica específica de la célula, 169-170
Extraembrionario, 126, 311, 336

F
Fabismo, 199
Fabry, enfermedades, 252
Facebook, 249
Facoma, 258
Factor
adhesión leucocitaria, 32-33
iniciación, 324
y traducción, 324
Fanconi
anemia, 49, 54, 195, 233, 350
síndrome renotubular, 279
Farmacogenética, 324
Farmacogenómica, 157, 324-325
Fasciolopsis buski, 87
FDA, aprobación, 180, 230-231, 252, 341
FDA Modernization Act (1997), 250
Fenilcetonuria, 5, 158
Fenocopia, enfermedades
comunes, patogenia, 165
raras
acidemia metilmalónica, 163
defecto adquirido de la conducción, 160
enfermedad adquirida de von Willebrand, 161
escorbuto, 164
exposición fetal al metotrexato, 163

463
 metahemoglobinemia inducida por medicamentos, 162
osteolatirismo, 164
parkinsonismo inducido por medicamentos, 163
patogenia, 165
porfiria cutánea tarda adquirida, 160-161
sordera inducida por aminoglucósidos, 161-162
toxicidad de MPTP, 163
Fenotipo(s), 325
clínico, 7
compartidos, mecanismos celulares, 221
convergencia, 157
heterogeneidad, 26, 328
maligno, 136, 291, 308
Férrico [Fe3+], ion, 162
Fibrilación ventricular, 70-72
Fibrosis quística, 5-6, 70, 109, 170, 316
Fiebre
amarilla, 35, 85
mediterránea, 223
reumática, 119, 144-145
Filogenética, 88, 92, 348
Focomelia, 230-231
Food and Drug Administration, 6, 14-15, 230-231
Forma frustrada, 238, 325
Fósforo, exposición, 231
Fragilidad, 45, 55
Frataxina, 338
Friedreich, ataxia, 305, 338
Fumarato hidratasa, 342-343
Fundador, efecto, 32-33, 316

464
Galactosemia, 5
Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), 237, 325-326
Ganancia de función, 150
mutación, 303, 305, 326
Gangliocitoma displásico, 326-327
Gato, arañazo, 89-90
Gaucher, enfermedad, 252
Gauss, distribución, 10-11, 347
Gemelos
idénticos, 181, 202
monocigóticos, 181, 202
Gen(es)
candidato(s), 79, 165, 336
estudio, 236, 335-336
causantes de más de una enfermedad véase apéndice I
compartidos, 217-221
carcinoma
línea media de los niños, 219
secretor, 219
dislipidemias monogénicas hereditarias, 218
JAK2, 218
KIT, TEGI, 217
mutaciones de la línea germinal
IRF6, 218
p53, tumor, 217
síndrome
Bannayan-Riley-Ruvalcaba, 218
Cowden, 218
mielodisplásico, 219
ortólogo, 258, 301, 342
polimorfismo, 79
regulación, 29, 349

465
 supresor de tumores, 127, 133, 326
tasa de mutación, 133, 352
variación, retos farmacogenéticos
falso negativo, 159
genética molecular, 157
heterogeneidad alélica, 158
mutación génica, 157
variante(s), 15, 209
preexistentes, 78, 209
1 gen produce muchas enfermedades, 149
Género
Lathyrus, 164
Microsporum, 102
Paragonimus, 86
Trichophyton, 102
Genetic Information Nondiscrimination Act (2008), 250
Genoma, 14, 18, 76, 158
Gerstmann-Straussler-Scheinker, síndrome, 56
Gestación, 126, 131
Gilbert, síndrome, 343
Glioblastoma, 243-244
β-globina, 326
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, deficiencia (G6PD), 26, 199
GMSI, 325-326
Gnatostomas, 111, 334
Goldberg-Shprintzen, síndrome, 201
Gónada, 59
Goodpasture, enfermedad, 117
Graves, enfermedad, 116
Griscelli, síndrome, 156, 277
Guerra del Golfo, síndrome, 98, 100
Gusano barrenador (Cochliomyia hominivorax), 89

466
GWAS, 322-323

H
H19, región diferencialmente metilada, 150
Habas, 26
Hajdu-Cheney, síndrome, 275
Hamartoma, 326-327
Hansen, enfermedad, 87
Haploide, 14, 327
Haploinsuficiencia, 150, 327
Haplotipo, 257, 327
Helicobacter, maltomas inducidos, 348
Helicobacter pylori, 314, 345-346
infección, 314
Hematófagos, enfermedad, 86
Hematuria paroxística nocturna, 242
Hemofilia, 186, 328, 347
Hemólisis, 26, 199, 203
HEMPAS, multinuclearidad eritroblástica hereditaria con suero acidificado positivo,
315
Hendidura labial, 163, 200, 218, 276
Hepatocarcinoma, 84, 228
HER2
positividad, cáncer de mama, 256
receptor, 239, 256
Herencia
familiar, 211
mendeliana, 24, 327
biología molecular, 24
enfermedades raras, 196-199
formas de hipertensión, 223
mutaciones génicas, 205
rasgos no cuantitativos, 197

467
 variantes poligénicas, 197
no mendeliana, 24-25, 327
eficiencia en la esporulación, 26
enfermedad
digénica, 25
poligénica, 25
patrón hereditario, 25, 205, 317
proceso biológico, 24-25
oligogénica, 196, 327-328
Hermansky-Pudlak, síndrome, 355
Herpes zóster, 109, 333
Heterogeneidad
alélica, 158, 173, 202, 296, 328
genética, 112, 328
intratisular, 112, 328-329
HGPRT, deficiencia, 152
Hidrogenosoma, 162, 338
Hiper-IgE, síndrome de infección recidivante, 269
Hiperaldosteronismo, 75
Hipercolesterolemia familiar, 7, 62, 319, 347
Hiperinsulinismo congénito, 70
Hipermetilación epigenética, 293
Hiperplasia adenomatosa atípica, 309
Hipertensión, 7, 18, 74-79
asociación con el genoma completo, 76
canalopatías, 75
causas ambientales, 76-77
definida, 75
displasia fibromuscular, 75-76
herencia no mendeliana, 75
síndrome metabólico, 75
Hipertermia maligna, 70

468
 inducida por la anestesia, 23
Hipertrigliceridemia, 235-236, 351
Hipodoncia, 200, 218
aislada, 200
Hipogammaglobulinemia adquirida, 115
Hipogonadismo hipogonadotrópico, 317
Hipometilación, sustancia, 180
Hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, 303
Hipoxia, estados, 308
Hirschsprung, enfermedad, 200
Histiocitoma fibroso maligno, 220
Histopatología, 61, 78, 329
HLRCC, 342-343
HMGIC, 131
Hodgkin, linfoma, 138, 193
Homeocaja, 151, 329-330
Homocigosis, 25, 330
Hongos, 62, 88, 92, 101-105
HOX, gen, 329-330
Huésped
anfitrión, 34
intermedio, 34, 331
primario, 87, 331
secundario, 34, 331
Huntington, enfermedad, 23, 154
Hutchinson-Gilford, síndrome de progeria, 49, 64-65, 198
Hydractinia carnea, 46

I
I-SPY 2, 256
Ictiosis, 268, 271
Ictus, 30, 49, 309

469
IgA, deficiencia, 113-114
Imatinib, 243
Impronta, 150, 178, 331
In situ, 331-332
melanoma de propagación superficial, 232-233
Incidencia, 192, 233, 332
datos, enfermedades, 3
Inestabilidad
epigenética, 180, 332, 329
genética, 133, 332
Infección
micobacteriana, 259
oportunista, 96, 109, 112, 333
Inflamasoma, 110, 333
Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, 76
Iniciación, 136, 172, 333
Inicio tardío, 154
Inmunidad
adaptativa, 111, 115, 118, 210, 333-334, 354
innata, 100, 334
intrínseca, 334-335
Inmunodeficiencia variable común, 114-115
Inmunoglobulina
deficiencia, 113
pico, 236-237
Inserción, 108, 208
Insomnio familiar moral (enfermedad priónica), 56
Internet, 249
Invasión, 136, 335
IRF6, mutaciones, 200

470
JAK, vía, inhibidores, 244
Janus, cinasa, genes, 244
Joubert, síndrome, 267, 275
JUP, gen, 68

K
Kabuki, síndrome, 274
Kallman, síndrome, 317, 337
Kaposi, sarcoma, 89-90, 109, 194
«clásico», 194
inducido por virus del herpes 8, 348
Kawasaki, enfermedad, 98, 113
KBG, síndrome, 340
Kelley-Seegmiller, síndrome, 272, 303
Klebsiella pneumoniae, 97
Klippel-Feil, síndrome, 271
Koch, postulados, 97, 345-346
Korotkoff, ruido, 346
Kozlowski, displasia espondiloepifisaria, 281
Krebs, ciclo, 357
Kupffer, célula, 229
Kuru (enfermedad priónica), 56

L
Lacazia loboi, 102
Lactosa, intolerancia, 199
Lamina A/C, distrofia muscular congénita relacionada, 199
Lange-Nielsen, síndrome, 272
Langer, displasia mesomélica, 329-330
Latencia, 137, 288, 335
Latido cardíaco, 65
Leber, amaurosis congénita, 5-6, 267, 278

471
Leishmaniasis, 87
Lenegre, enfermedad, 72
LEOPARD, síndrome, 28, 277
Lepra, 87
Lesch-Nyhan, síndrome, 272, 303
Lesión(es)
precancerosa, 335
regresión, 109, 349
precursora
agente causante de enfermedad, 187-189
patogenia, 187-188
proliferativas vasculares, 89
Letterer-Siwe, enfermedad, 156
Leucemia(s)
agudas, 155
mielógena
aguda (LMA), 219
crónica, 240, 307
Leucocitos bajos, 107
Leucoencefalopatía, 172, 324
Li-Fraumeni, síndrome, 155
Línea germinal, 79, 336
Linfangiomiomatosis, 326-327
Linfohistiocitosis hemofagocítica, 156
Linguatula serrata, 89
Lipopolisacárido, 260
Lipoproteína, proteína 5 relacionada con el receptor (LRP5), 245
Locus, heterogeneidad, 202, 329
Loeys-Dietz, síndrome, 280
Losartán, 245
Louis-Bar, síndrome, 306
Lujan-Fryns, síndrome, 274

472
Lynch, síndrome, 131
Lytico-Bodig, enfermedad, 56, 98

M
Madura, pie, 103
Madurella grisea, 103
Maduromicosis, 103
Majeed, síndrome, 334
Malassezia, especies, 101
Malformación, 150
Maligno, 336
Mandíbula de fósforo, 231
Marfan, síndrome, 245
Al margen de las indicaciones registradas, 341
medicamento, 252
Marshall, síndrome, 312
Martin-Bell, síndrome, 223
McKusick-Kaufman, síndrome, 223
Meckel, síndrome, 267, 275, 280
Meckle-Wells, síndrome, 267, 275, 280
Medicamento huérfano, 6, 249-250, 336
estudios, 255
Médula ósea, células derivadas, 312
Megacariocito, 307
Meiosis, 315, 352
Melanoma
lentiginoso de partes acras, 232-233
maligno, 24, 232
Mendel, leyes, 24
Mesotelioma(s), 134, 229-230
inducidos por el amianto, 134
Miastenia grave, 70, 267

473
Micro-ARN, 316, 337
Microdeleción, 150, 337
Microorganismo intracelular obligado, 92, 337-338
Microsatélite, 338
inestabilidad, 131, 333
Microsporidios, 92
Mielocatexia, 114, 151
Mielodisplasia, 49, 338
Mieloma, 236-237, 325-326
Migraña hemipléjica familiar, 73, 267, 278, 308
Miller, síndrome, 163, 266
Miller-Dieker, síndrome, 337
Miocardio
infarto, 61
rabdomioma, 326-327
Miocardiopatía(s), 68-69, 73, 164, 223
basadas en desmosoma arritmias, 68
epidermis, importancia, 69
estructura epitelial, 66
logro evolutivo, 66, 69
mutación génica, 68
ritmo eléctrico/mecánico, 65
monogénica, 223
Miopatía hereditaria por cuerpos de inclusión, 303-304
Miotonía congénita, 70, 308
Mitchell, enfermedad, 308
Mitocondrias, 50, 338
Mitocondriopatía, 187, 338-339
Mitosis, 48, 325-326
Mitótico, 48, 339
Mixomatosis, 34-35
Modelos animales

474
 anomalías genéticas, 258
enfermedad de Parkinson, 259
estudio(s)
cáncer, 256-257
preclínicos, 261
ictus, 257
MYC, modelo de inactivación, 257
tumor(es)
maligno, 257
roedores, 257
Modificación
epigenética, 178, 332, 335, 343-344
postraduccional de la proteína, 155, 339
MODY (diabetes juvenil de comienzo en la madurez), 223
Mola B-K, síndrome, 129, 256
Monosomía 7, 219
Montecarlo, 205
simulación, 205, 350
Morgellons, enfermedad, 98
Morvan, corea fibrilar, 160
Mosaicismo somático, 179, 328, 340
Mowat-Wilson, síndrome, 201, 329-330
Moyamoya, enfermedad, 265
Mucolipidosis, 308
tipo IV, 70
Muerte
causas ambientales, 201
súbita
enfermedades raras
canalopatías, ejemplo, 70
carga genética, 73
causas genéticas, arritmias letales, 70

475
 fisiológica frente a patológica, 69
muerte súbita natural, 69
familiar, 72
natural, 69, 73
Muir-Torre, síndrome, 350
Mutación
hereditaria de la línea germinal, 340
silenciosa, 207, 340
variación
especiación de organismos, 209
gen RAG1, 210
secuencias de ADN, 211
variantes preexistentes genes, 209
Mutador, fenotipo, 180, 325
Mutágeno, 124-125, 340-341
MYC, oncogén, 257
inactivación adquirida, 258
Myhre, síndrome, 280

N
Nance-Horan, síndrome, 274
NARP, síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria, 156
National Science Foundation, 14
Navajos, neurohepatopatía, 316
Naxos, síndrome, 69
Nematodos, 89
Neoplasia, 129, 341
endocrina múltiple de tipo 1, 199
intraepitelial, 238, 341
Neorickettsia sennetsu, 90
Neumonía, 37, 83, 146-147
hemorrágica, 37

476
Neutrófilo, elastasa, 342-343
Nimega, síndrome de rotura, 233
NIPBL, gen, 170
Nocardia, especies, 103
Nocardia asteroides, 103
Nomenclatura, 341
Nomia, 352
Noonan, síndrome, 275, 277
NORD (National Organization for Rare Diseases), 249
Norum, enfermedad, 265
Número de copias, 208, 341, 357
NUT, gen, 131, 196, 219

O
ObamaCare, véase Patient Protection and Affordable Care Act (2010)
Obesidad, 22, 30, 74-79
asociaciones génicas, 79
comorbilidad, 78
problemas de salud, 78
tratamiento síntoma-síntoma, 78
Oído interno, 170-171, 316
Ojo de pescado, enfermedad, 265
Oligodendrocito, 172
Oligodendroglioma, 238, 351
Onchocerca volvulus, 313
Oncogén, 133, 203, 257-258, 302, 342
Onicomicosis, 107
Opitz-Kaveggia, síndrome, 274
Organismos
no relacionados, 88-89, 348
simbióticos, 162
Orificios parietales 2, 266

477
Oro, extracción, 230
Orphan Drug Act (1983), 250
Ortoenfermedad, 258-259
Osteocondritis disecante familiar, 223
Osteogénesis imperfecta, 266, 312
Osteoporosis, 231, 245, 279
y seudoglioma, síndrome, 245
Osteosarcomas, 155
Ovillos, 56

P
P. vivax, 245
p450, citocromos hepáticos, 160
p53, 17
Pacientes, 78, 92, 108, 218, 255, 261, 325
Paludismo, 83, 92, 94
Papillon-Lefèvre, síndrome, 112
Paracoccidioides brasiliensis, 102
Parálisis periódica
hiperpotasémica, 70, 308
hipopotasémica, 70, 73, 308
Paramiotonía congénita, 70, 308
Parásito, 35, 342
Pared arterial, 62-64, 76-77, 174, 346
Pareto, principio (regla 80/20), 10, 346-347
Parkinson, enfermedad, 163
Partington, síndrome, 329-330
Patient Protection and Affordable Care Act (2010), 250, 252
Patogenia, 6
subyacente, 154
Patógeno
fúngico, 62, 101, 107, 233

478
 oportunista, 107-108, 313
Pediatric Research Equity Act (2003), 250
Pediculus humanus capitis, 109-110
Pediculus humanus pubis, 109-110
Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad, 271
Pelo lanoso, hipotricosis simple, 273
Pendred, síndrome, 279
Penetrancia, 161, 343
Pénfigo, 69, 119
trastornos autoinmunes, 119
Penfigoide ampolloso, 312
Pérdida de la impronta (PI), 178, 343-344
Peroxisoma, 187
trastorno, 354-355
de la biogénesis, 187
Peste bubónica, 86, 201
Pez cebra, 259
modelo, 154
Phelan-McDermid, síndrome, 199
«Pico único», distribución etaria bimodal, 194
Piel tirante, 49
PIK3CA, sobrecrecimiento segmentario, 198
Pino de conos erizados, 45
Piojo de la cabeza, 110
Pityrosporum, foliculitis, 101
Placa ateroesclerótica, 7, 62, 174
Placoglobina, gen, 69
Plaga, 34
Plasminógeno, 151, 259
Plasmodium knowlesi, paludismo, 92
Platelmintos, 45, 89
Pleotipia, 113, 344

479
Pleótropo, 113, 344
Plomo, encefalopatía, 56
Pneumocystis, 91
Pneumocystis jirovecii, 333
Policitemia, 218, 344
Policitemia vera, 130, 344
Polimorfismo, 79, 344
de un solo nucleótido (SNP), 158, 207
Poliposis familiar, 128
Poliquistosis renal, 325
Polvo doméstico, 52, 311
Pompe, enfermedad, 252
Porfiria cutánea tarda, 161
Portador, 344-345
drepanocitosis, 109
Posmitótico, 50, 175, 311, 345
Potenciador, 170, 316, 346, 349
Prader-Willi, síndrome, 150, 178
Prediabetes, 351
Preleucemia, 219
Presbiacusia, 161
Presión
arterial, 74-77, 174, 346
sistólica, 346
Prevalencia, 346
datos, enfermedades, 3
Prevotella dentalis, 109
Priobio, 345-346
Prion(es)
en cis, 170
enfermedad, 56
Procolágeno, 164

480
Progresión enfermedades
comunes
cardiopatías, 13
entre 1913-1963 y 1964-2014 (comparación), 13
era del movimiento browniano en la atención sanitaria, 15
gastos en investigación estadounidense (1953), 14-15
logros científicos, 14
proyecto del genoma humano, 14
tabaquismo, mortalidad por cáncer, 13-14
raras
alteración molecular, descubrimiento, 5-6
ataque al corazón, frecuencia del riesgo, 7
enfermedades genéticas, 5
factores contribuyentes, 6
funciones normales, organismos, 6-7
medicamentos aprobados por la FDA, 6
microorganismos infecciosos, 5
placa arterioesclerótica, bloqueo, ataques al corazón, 7
Promotor, 170, 347
Pronóstico, 89-90, 347
Propiedad intelectual, 251, 347-348
Proteína(s)
«ajenas», 118
de fusión, 180
Protoctista, 88, 91
Protozoo, 91, 348
Proyecto del genoma humano, 14
Prueba
predictiva, 262, 347
pronóstica, 347
Pseudalesqueriasis, 95
Psoriasis, 244

481
PTEN, 132, 218
Public Law 107-280, 3, 123, 250, 320
Pulmón, cáncer, 33, 122-123
factores ambientales, 33
Purina, metabolismo, 152
Purkinje, fibras de conducción, 72
Putamen, 23, 154

Q
QRS, complejo, 72
Queratitis, ictiosis y sordera, síndrome, 268
Queratosis de partes acras, 326-327
Quimiocina, 114, 151, 245, 348

R
Radiación «terapéutica», 37
Radio, mandíbula, 231
RAG, 111, 334
RAG1, gen, 210, 354
Rare Diseases Act (2002), 3, 250
Rasgo cuantitativo, 74-79
Ratón, modelo, ortoenfermedades, 259
Receptores nicotínicos de acetilcolina, 70
Recombinación meiótica, 327
RecQ, helicasa, familia, 48
Refsum, enfermedad, 354-355
Regiones cromosómicas hipermetiladas, 293
Regresión, 258, 348
espontánea, 109, 258
cáncer, 348-349
Relación simbiótica, 38, 313
Renina, inhibidores, 76

482
Respirador, tubos y dispositivos de asistencia pulmonar, 96
Respuestas humanas frente a respuestas animales, toxina, 260
Retículo endoplásmico liso, 125-126
Retina
astrocitoma, 326-327
células fotorreceptoras, 155, 171-172
distrofia, 158
Retinitis pigmentaria, 155-156, 171-172, 204, 268, 277
Retinoblastoma, 127, 200
Retrotransposones, 350
Retrovirus, 84, 349-350
Rianodina, receptor 2, mutaciones, 242
Rickettsia, enfermedad, 90
Riesgo ambiental, 23, 298
Rodopsina, 155-156
Rufinamida, 160
Russell-Silver, síndrome, 179, 351

S
Sack-Barabas, síndrome, 312
Safe Medical Devices Act (1990), 250
Sarcomas de tejidos blandos, 155
Sarcopenia, 45, 55
Schinzel-Giedion, síndrome, 133, 340
Schwann, célula, 55
Schwannomas vestibular, 243-244
SCN, gen, mutaciones, 72-73
Seckel, síndrome, 266
Selección natural, 350
enfermedades poligénicas, 212-213
longevidad, organismos, 212
Senescencia programada, 222, 305

483
Seres gelatinosos, 65
Seudogén, 208, 350
Shah-Waardenburg, síndrome, 201
Sida, factores ambientales, 33
Síncope vasovagal, 4
Síndrome(s), 26-30, 47
abdomen en ciruela pasa, 133
aneuploidía variada en mosaico, 266, 304-305
autoinflamatorios, 223
branquiooculofacial, 47
cáncer hereditario, 153-154, 203
cardiofaciocutáneo, 154, 198, 237
causante del cáncer, 203, 350
craneofacial con sordera y defectos en las manos, 276, 330
deleción de genes contiguos, 150, 351
enfermedades raras, 21
familiares, 128-129
multiorgánicos, 200
raros frente a enfermedades raras no sindrómicas, 199
fatiga crónica, 98
hamartoma
y cáncer, 258
folicular basaloide, 129
múltiple, 326-327
hereditario, 121, 299
cáncer de colon sin poliposis, 137
hipereosinófilo, 243
hipoplasia de cavidades cardíacas izquierdas, 275
hipoventilación central congénita, 201
intestino irritable, 90-91, 99
metabólico, 75, 351
mielodisplásico, 219, 351

484
 nevo basocelular, 129, 132, 218
Parkinson adquirido, 317
repetición de trinucleótidos, 154, 351
retinoblastoma familiar, 132, 217
sindactilia de Cenani-Lenz, 273
urémico hemolítico, 242
velocardiofacial, 337
Sintenia, 257, 351
Sistema
inmunitario, 107-108, 334
reticuloendotelial, 52-53, 334
Sitios frágiles, 354
Situs inversus, 344
SNP, 158, 207, 211, 322-323
base de datos, 158, 357
conjunto, 207, 322-323
sinónimo, 207, 352
Sodio, canal, 70, 72-73
Somático, 47, 111, 131
Sombrerero loco, enfermedad, 230
Sordera, 204
no sindrómica, 170-171
Sotos, síndrome, 275
Sporothrix schenckii, 102, 104-105
Staphylococcus epidermidis, 96
STAT3, 113
Stickler, síndrome, 268, 312
Streptococcus pyogenes, 119, 144-145
Streptomyces somaliensis, 103
Sujetos inmunodeprimidos, 92, 108
Sulfatasa de esteroides, deficiencia, 337
Susceptibilidad, gen, 30, 79, 301

485
Sustancia
blanca evanescente, 172, 324
negra, 23, 163

T
Tabaquismo, 7, 15, 33
adición, 310
Talasemia, 203, 352
β-talasemia, 319, 347, 352
Talidomida, 230-231, 269
Taquicardia ventricular, 72, 242
Tau, proteína, 55, 175
Taupatía, 51, 55-56
Taxonomía, 88
microorganismo infeccioso, 84
Técnica transgénica, 257
modelo, 152
ratón, 257-258
TEGI, tumor del estroma gastrointestinal, 183
Tejido(s), 51-52, 102, 113, 126, 143-144, 176
biopsia, 255
especificidad, eslabón más débil
células posmitóticas, vulnerabilidad, 175
convergencia, 173-175
factores cocondicionales, 176
leucoencefalopatía, sustancia blanca evanescente, 172
misterios no resueltos, 176
retinitis pigmentaria, 171-172
vitamina B12, deficiencia, 171
hematopoyéticos, 315
Telangiectasia, 111, 128, 266, 306
hemorrágica hereditaria, 128, 243-244

486
Teléfonos móviles, 249
Telomerasa, gen, 48-49, 353
Telómero, 48, 353
Teratogenia, 230-231, 353
TGF-α, 245
TGN1412, 260
The Genetic Alliance, 249
Timo, hipoplasia, 112
Timothy, síndrome, 70, 308
Tinciones histológicas, 306-307
Tiña
enfermedad, 107
versicolor, 101
Tiroides, 129
carcinoma, niños, 231
Toxina botulínica, inyecciones, 243
Toxoplasma gondii, 85, 94, 333
TP53, gen codificador de la proteína p53, 155
Tracoma, 85
Traducción, factor, 172
Tráfico vesicular, trastorno, 187, 355
Transcripción, 151
factor, 29, 324
Transgén, 352
Transposón, 210, 354
Trastorno(s)
autoinmunes
adquiridos, 116
anticuerpos específicos del antígeno, 117
carencia de C1q, 117
definición, 116
enfermedad bacteriana, 119

487
 gen AIRE, 118
menos comunes, 116
monogénicos, 117
origen poligénico, 117
respuesta de anticuerpos, 118
síndrome linfoproliferativo autoinmune, 118
tiroides, 116
coagulación, 23, 161, 185-186
conducción causantes de arritmia, 204
congénitos, 114
glucosilación (TCG), 186, 339, 355
cromosómico, 208
eponímicos, 28
genético superavitario, 354
hereditario de la conducción
enfermedades genéticas, categorías, 186
modificación postraduccional, trastornos, 187
propiedad, 185-186
técnica de secuenciación, 187
mentales, 36
mieloproliferativo, 218, 354
Trastuzumab, 256
Traumatismo craneal, 172
Tricomoniasis, 87
Trinucleótido, repetición, 304-305
Tripanosomiasis americana, 87
Triquinosis, 35
Trombo, 62, 64
Trombocitemia hereditaria, 218, 244, 314
Trombocito, 312
Trypanosoma brucei, 87
Tuberculosis, 36, 87

488
Tuberosidad cerebral, 258, 326-327
Tubo digestivo, 52, 66, 170
Tumor(es), 126-128
benigno, 304-305, 316, 326-327, 347
cerebrales, 155
esporádicos, 200
estroma gastrointestinal, 130, 132, 183
filoides de la mama, 130, 155
heterogeneidad, 133
indiferenciado, 355-356
invasión tumoral, 304-305
progresión, 347
Turritopsis dohrnii, 46
Turritopsis nutricula, 212

U
Úlcera gástrica, 143-144
Unión gap, 66
Uña-rótula, síndrome, 329-330
Usher, síndrome, 172, 204, 268, 355

V
Vacuna de la poliomielitis, 13
Válvula aórtica, 60
Van der Woude, síndrome, 200, 218
Variación
anónima, 207, 220
estructura genómica (VEG), 208, 211, 357
VEG, 357
VHL, gen, 281
Vía(s), 5, 24, 76, 170, 185-188, 357
convergente, 163

489
 eficiencia
actividad enzimática, 205
condiciones funcionales normales, 6-7
técnicas de Montecarlo, 205-206
enfermedad impulsada, 318-319
patogénicas, 298-299
VIH, infección, 137, 244
Viruela, 36, 86, 244
Virus
herpes
humano 8, 194, 333
simple, infección, 109
priones, 88
Vitamina B12, 163, 171
Vitíligo, 116, 288
Von Hippel-Lindau, síndrome, 281
Von Willebrand, enfermedad, 116, 161
VPH, virus del papiloma humano, 109

W
Waardenburg, síndrome, 324, 330
WAGR, síndrome, 29
Walker-Warburg, síndrome, 277
Warthin, tumor, 184
Weill-Marchesani, síndrome, 269
Weissenbacher-Zweymuller, síndrome, 312
Werner, síndrome, 49
Wernicke-Korsakoff, síndrome, 184
WHIM, síndrome, 114, 151
Whipple, enfermedad, 99
Williams-Beuren, síndrome, 223, 337
Wilms, tumor, 29, 155

490
Wiskott-Aldrich, síndrome, 114
Wolbachia pipientis, 313
Wolf-Hirschhorn, síndrome, 330
Wolff-Parkinson-White, síndrome, 73
Wolfram, síndrome, 50, 182
Wuchereria bancrofti, 86

X
Xerodermia pigmentaria, 27, 129, 176
XMEN, inmunodeficiencia con defecto de magnesio ligado a X, 342-343

Z
ZebraWatch, 249
Zipf, distribución, 10-11, 316

491
Table of Contents
Índice de capítulos 3
Página de créditos 7
Dedicatoria 9
Agradecimientos 10
Prólogo 11
Prefacio 14
Parte I: Conocimiento del problema 21
Capítulo 1: ¿Qué son las enfermedades raras y por qué las atendemos? 23
1.1. Definición de enfermedad rara 24
1.2. Progresos considerables en las enfermedades raras 27
Capítulo 2: ¿Qué son las enfermedades comunes? 33
2.1. Las enfermedades comunes del ser humano componen una lista corta
34
pero aterradora
2.2. El declive reciente en los progresos contra las enfermedades
38
comunes
2.3. ¿Por qué los investigadores médicos no han logrado erradicar las
41
enfermedades comunes?
Capítulo 3: Seis observaciones para ponderar durante la lectura de este libro 47
3.1. Las enfermedades raras se diferencian, desde el punto de vista
48
biológico, de las comunes
3.2. Las enfermedades comunes suelen afligir a los adultos; las
49
enfermedades raras afectan, a menudo, a los niños
3.3. Las enfermedades raras suelen portar un patrón hereditario
52
mendeliano. Las enfermedades comunes no siguen un patrón mendeliano
3.4. Las enfermedades raras ocurren, a menudo, en forma de síndromes
que dañan varios órganos o sistemas fisiológicos, con frecuencia de
55
modo sorprendente. Las enfermedades comunes no suelen ser
sindrómicas (v. sección 10.1)
3.5. Los factores ambientales desempeñan una misión cardinal en la
causa de las enfermedades comunes y, en menor medida, en la de las 59
enfermedades raras hereditarias
3.6. La diferencia entre las tasas de aparición de las enfermedades raras,
en comparación con las comunes, es profunda; a menudo, el factor es de 61
un millar
3.7. Hay muchas más enfermedades raras que comunes 68
Parte II: Lecciones raras para las enfermedades comunes 72
Capítulo 4: Envejecimiento 74

492
 4.1. Patrones normales de envejecimiento 75
4.2. Envejecimiento e inmortalidad 78
4.3. Trastornos por envejecimiento prematuro 80
4.4. El envejecimiento como enfermedad de las células no renovables 84
Capítulo 5: Enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos 94
5.1. Ataque al corazón (infarto de miocardio) 95
5.2. Miocardiopatías raras de base desmosómica 103
5.3. Muerte súbita y enfermedades raras que se ocultan detrás de
109
episodios clínicos inexplicables
5.4. Hipertensión y obesidad: rasgos cuantitativos con comorbilidad
114
cardiovascular
Capítulo 6: Enfermedades infecciosas e inmunodeficiencias 124
6.1. La carga de las enfermedades infecciosas humanas 125
6.2. Taxonomía biológica: por qué las enfermedades infecciosas raras se
130
mezclan con las enfermedades infecciosas comunes
6.3. Propiedades biológicas de las enfermedades infecciosas raras 136
6.4. Enfermedades raras de etiología desconocida 140
6.5. Los hongos como microorganismo infeccioso modelo de las
144
enfermedades raras
Capítulo 7: Enfermedades de la inmunidad 152
7.1. Estado inmune y expresión clínica de las enfermedades infecciosas 153
7.2. Enfermedades autoinmunes 162
Capítulo 8: Cáncer 169
8.1. Los cánceres raros se diferencian de los frecuentes en sus
170
fundamentos
8.2. Desarrollo dicotómico de los cánceres raros y de los frecuentes 171
8.3. Genética de los cánceres raros y de los frecuentes 176
8.4. Uso de las enfermedades raras para entender la carcinogenia 184
Parte III: Relaciones fundamentales entre las enfermedades raras
192
y las comunes
Capítulo 9: Causalidad y límites de la genética moderna 194
9.1. El significado impropio de la causalidad biológica 195
9.2. La complejidad de las denominadas enfermedades raras
202
monogénicas
9.3. Un trastorno monogénico y muchos genes 208
9.4. Variación génica y límites de la farmacogenética 211
9.5. Fenocopias ambientales de enfermedades raras 214
Capítulo 10: Patogenia: la sombra de la causalidad 225
10.1. El misterio de la especificidad tisular 226

493
 10.2. Regulación celular y epigenómica 233
10.3. Fenotipo de la enfermedad 239
10.4. Disección de las vías utilizadas por las enfermedades raras 244
10.5. Lesiones precursoras y progresión de la enfermedad 246
Capítulo 11: Cómo entender las diferencias fundamentales entre las
252
enfermedades raras y las comunes
11.1. Revisión de lo fundamental a la luz de lo ocasional 253
11.2. Un viaje a montecarlo: de cómo las variantes normales expresan un
267
fenotipo de enfermedad
11.3. Cómo asociar los genes a enfermedades comunes 270
11.4. Mutación frente a variación 273
Capítulo 12: Cómo entender las relaciones entre las enfermedades raras y las
283
comunes
12.1. Genes compartidos 284
12.2. Fenotipos compartidos 288
Capítulo 13: Beneficios compartidos 295
13.1. Prevención compartida 296
13.2. Diagnósticos compartidos 304
13.3. Curas compartidas 311
Capítulo 14: Conclusión 323
14.1. El avance en las enfermedades raras y las cuestiones sociales y
324
políticas
14.2. Estudios clínicos mejor hechos 328
14.3. Para las enfermedades comunes, los animales son un mal sustituto
332
del ser humano
14.4. Arrogancia (hubris) 337
Apéndice I: Lista de genes que causan más de una enfermedad 343
Apéndice II: Reglas, algunas se cumplen siempre y todas se
357
cumplen en alguna ocasión
Glosario 378
Índice alfabético 438

494