Revisão
Esclerose Sistémica
I
ntrodução
A Esclerose Sistémica (ES) é uma doença
sistémica auto-imune que se caracteriza por
inflamação e hiper-reactividade vascular
da micro e macro circulação1 associadas a
deposição excessiva de colagénio nos tecidos,
com consequente fibrose dos mesmos,
incluindo pele e órgãos internos2,3.
É uma doença rara com uma prevalência
estimada de 2-20 milhão/pessoa/ano e com
predominância do sexo feminino (ratio 3:1)
com pico de incidência entre as 3.ª – 5.ª
décadas de vida.
Apesar dos avanços terapêuticos na área da
Reumatologia e em particular no tratamento
das doenças sistémicas, a ES continua a
ser uma patologia para a qual as opções
terapêuticas são ainda limitadas. Além do
mais, existe um reconhecido aumento de
morbilidade e mortalidade com sobrevida
estimada de 66% a 10 anos4.
Classicamente a crise renal esclerodérmica
era a complicação mais temida e a principal
causa de mortalidade5 nestes doentes, mas
é actualmente menos frequente dada a
utilização mais generalizada dos inibidores
da enzima de conversão da angiotensina
II (IECA’s). Actualmente a principal causa
de mortalidade na Esclerose Sistémica é o
envolvimento pulmonar onde se inclui a
hipertensão pulmonar. A esta última atribui-
se cerca de 30% da responsabilidade nas
causas de mortalidade sendo, portanto, a
complicação vascular mais temida5.
Classificação
A classificação da ES está actualmente em
re-apreciação, dado que as usadas até à
data têm várias limitações. A importância
da classificação da doença prende-se não
só com a classificação em termos formais
e categorização de doentes para ensaios
clínicos, mas também tem como objectivo
tentar melhorar a compreensão da patogénese
da doença e as diferenças existentes entre os
vários subtipos da mesma.
Um melhor conhecimento do tipo de
envolvimento de órgãos, factores preditivos
de prognóstico e sobrevivência nos vários
subtipos de doença permitirá um melhor
seguimento dos doentes e mais criteriosa
vigilância de potenciais complicações.
Em 1980 foram publicados os critérios do
colégio americano de Reumatologia6 (ACR –
American College of Rheumatology) em que
para classificação da doença eram necessários Ana Cordeiro
1 critério major + 1 critério minor, dos Médica Reumatologista
seguintes: do Serviço de Reumatologia
do Hospital Garcia de Orta
• Critério major: 1. Espessamento cutâneo
proximal;
• Critérios minor: 1. Esclerodactilia 2. Pitting
digital ou cicatrizes ou perda de substância
da polpa digital 3. Fibrose pulmonar bibasal.
Contudo, esta classificação só permite o
diagnóstico em casos de doença já instalada
e/ou evoluída num cenário em que cada
vez mais se pretende um diagnostico
precoce da doença. Além do mais, e dada a
heterogeneidade de manifestações da ES estes
critérios têm uma baixa sensibilidade (cerca
de 30%) e não integram dados de serologia
(auto-anticorpos) nem de capilaroscopia,
ambos importantes à luz dos conhecimentos
actuais.
Posteriormente foram definidos subtipos de
doença: limitada e difusa de acordo com a
extensão de pele envolvida:
Actualmente, a principal causa
• Esclerose sistémica limitada: com
espessamento cutâneo distal aos cotovelos de mortalidade na Esclerose
e joelhos mas que pode envolver a face e
Sistémica é o envolvimento
pescoço;
• Esclerose sistémica difusa: espessamento pulmonar onde se inclui a
cutâneo no tronco e extremidades proximais
hipertensão pulmonar
além da face e extremidades distais.
Em 2001, houve novas modificações7 com
inclusão do termo Esclerose sistémica limitada
precoce (“early limited”) definida por:
Fenómeno de Raynaud
(documentação objectiva) +:
a. Alterações capilaroscopia típicas de
Esclerose Sistémica
ou
b. Auto-anticorpos positivos
Fenómeno de Raynaud
(subjectivo) +:
a. Alterações capilaroscopia típicas de
Esclerose Sistémica
e
b. Auto-anticorpos positivos
Para além destas definições que pretendem
um diagnóstico mais precoce não podemos
esquecer os subgrupos de:
• CREST: Esclerose sistémica limitada com
manifestações major de calcinose, Raynaud,
dismotilidade esofágica, esclerodactilia e
telangiectasias;
17
Revisão
• Síndromes de sobreposição: alterações
cutâneas e outras manifestações de
Esclerose Sistémica + manifestações de
outra conectivite: Lúpus Eritematoso
Sistémico, Miosite ou Artrite Reumatóide;
• Esclerose sistémica sine escleroderma:
Raynaud, envolvimento característico de
órgãos internos, auto-imunidade compatível
mas sem envolvimento cutâneo aparente.
Em breve serão alterados os critérios de
classificação por uma task force conjunta
EULAR /ACR mas sobretudo o que é
importante lembrar é a importância de um
diagnóstico precoce, e para tal estar alerta para
a associação fenómeno de Raynaud + puffy
fingers + ANA positivos.
Manifestações clínicas
Por definição, no termo clássico de
Esclerodermia Scleros = dura + derma = pele
dava-se ênfase ao espessamento cutâneo.
Todavia, o envolvimento possível da doença
é muito mais vasto, multi-orgânico e
potencialmente grave, sobretudo pulmonar,
renal e gastro-intestinal.
Além do espessamento cutâneo, a
A Esclerose Sistémica manifestação mais frequente e facilmente
pode envolver virtualmente objectivável é o fenómeno de Raynaud. Dada
a vasculopatia subjacente, o fenómeno de
todos os órgãos internos Raynaud pode associar-se ao aparecimento
de úlceras digitais, complicação esta grave e
mas, em geral, poupa o
associada a importante morbilidade, risco de
sistema nervoso isquémia, gangrena e auto-amputação além de
risco de sobre-infecção.
As manifestações clínicas são heterogéneas
dependendo do órgão envolvido e pode haver
maior predominância e/ou gravidade de
algumas delas, de acordo com o subtipo de
doença, tal como resumido no quadro abaixo.
Forma difusa8
• Rápida progressão das alterações cutâneas após
início de fenómeno de Raynaud
• Envolvimento precoce de órgãos internos
• Envolvimento intersticial pulmonar
• Envolvimento miocárdico
• Fricção tendões
• Envolvimento renal precoce
• Pior sobrevida global
• 20-30% com anticorpo anti-Scl70 positivo
Forma limitada8
• Longa evolução de f. Raynaud isolado
• Espessamento cutâneo acral (limitado a face,
mãos, antebraços, pernas e pés)
• Envolvimento tardio de órgãos internos
• Desenvolvimento tardio de hipertensão pulmonar
com ou sem doença intersticial pulmonar
• Associação a calcinose e telangiectasias
• 30-40% com Ac anticentrómero positivo
A ES pode envolver virtualmente todos os
órgãos internos mas em geral poupa o sistema
nervoso.
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Descrevem-se de forma resumida algumas das
possíveis manifestações de órgãos associadas
à ES:
Orgão /sistema
envolvido
Manifestações
Espessamento cutâneo, telan-
giectasias, hiperpigmentação /
despigmentação, contracturas,
Pele fenómeno Raynaud, úlceras
digitais, perda substância polpa
digital, isquémia digital/ gan-
grena, calcinose
Hipertensão acelerada, pro-
Renal teínuria, insuficiência renal
aguda, vasculopatia crónica
Músculo-
Artralgias, artrite, mipatia, mi-
osite, atrofia muscular, fricção/
-esquelético
atrito tendões, acrosteólise,
Doença intersticial pulmo-
nar (pneumonia intersticial
Pulmonar inespecífica), derrame pleural,
fibrose pulmonar, hipertensão
pulmonar, bronquiectasias
Palpitações ,arritmias, alterações
de condução, fibrose em banda (
Cardíaco/ “patch band fibrosis ”), derrame
Cardiovascular pericárdico, disfunção di-
astólica, miocardite, hipertensão
pulmonar
Disfagia, refluxo, úlceras,
esófago Barret, esofagite, “wa-
termellon stomach”, saciedade
Gastro-intes- precoce, dismotilidade, enfar-
tinal tamento, diarreia/ obstipação,
pseudo-obstrução, má-absorção,
vasculopatia com hemorragias,
Cirrose biliar primária
Síndrome canal cárpico, neuro-
Neurológico patia periférica (por vasculite)
A hipertensão arterial pulmonar é uma
complicação vascular grave da doença que
pode ser diagnosticada em fases mais iniciais
por screening sistemático anual com provas
de função respiratória (com medição da
capacidade de difusão de monóxido de carbono
- DLCO) e da estimativa da pressão sistólica da
artéria pulmonar (PSAP) em ecocardiograma9.
Contudo, o diagnóstico desta complicação
só pode ser confirmado pela realização de
cateterismo cardíaco direito e obriga a exclusão
de outras causas de elevação da pressão na
artéria pulmonar (doença cardíaca esquerda,
doença intesticial pulmonar, doença veno-
oclusiva/ trombo-embólica, infecção VIH,
entre outras) para uma correcta introdução de
terapêutica específica.
Para além das manifestações referidas salienta-
se ainda a fadiga e cansaço que podem ser
atribuídas de forma global à doença ou a
manifestações particulares (anemia, doença
intersticial, má nutrição, miosite, hipertensão
pulmonar, ...).
A doença no seu global causa franca diminuição
da qualidade de vida pela dor, reduzida função,
esclerose da pele, úlceras digitais, alteração da
imagem corporal, fadiga, dispneia, depressão,
envolvimento de órgão interno, sobretudo
gastro-intestinal e pulmonar.
Alterações laboratoriais
Os exames laboratoriais são um auxílio no
diagnóstico e monitorização dos doentes com
ES. As alterações podem ser mais inespecíficas
correspondendes a inflamação sistémica,
alterações relativas a envolvimento de órgão
específico ou de serologia (auto-imunidade).
É frequente os doentes apresentarem
velocidade de sedimentação elevada e
anemia. Esta última pode ter várias causas,
nomeadamente de doença crónica, por
perdas gastro-intestinais ou carencial por má
absorção de micro-nutrientes.
Pode haver alterações da função renal e
hepática relacionadas com envolvimento dos
respectivos órgãos e elevação das enzimas
musculares em casos de associação a miosite.
Existem vários anticorpos presentes nos
doentes com ES. Nem todos são específicos,
muitos não são efectuados na nossa prática
clínica diária. Entre eles estão os anticorpos
anti-nucleares (ANA), presentes em 95% dos
doentes. Além destes destacam-se: Ac anti-
topoisomerase I (Scl 70), Ac Anti-Centrómero
(ACA), Anti-RNP U1 – anti-fibrilharina,
Anti-RNP U3, Ac anti – RNA polimerase III,
Anti Pm/scl e Anti-Th/To.
Os auto-anticorpos específicos da ES são raros
noutras doenças, contudo não é conhecido
o seu papel na patogénese da doença.
Estão geralmente presentes no início das
manifestações clínicas e não se alteram ao
longo do curso da doença. Os seus alvos são
proteínas ribonucleadas e enzimas nucleares
(topo e poli isomerases) e a sua documentação
prende-se sobretudo com as manifestações
clínicas que lhes estão associadas11,12,13 e
por serem reconhecidos indicadores de
prognóstico.
Anti-centrómero (ACA)
• Associado à forma limitada da doença
• Maior tempo de evolução de doença à data do
diagnóstico
• Pouco frequente associação a fibrose pulmonar
• Menor risco de crise renal
• Associação a hipertensão arterial pulmonar (lesão
vascular) precisas no contexto da doença e a sequência
Anti topoisomerase (scl70)
• Doença mais grave
• Associação a doença intersticial pulmonar / fibrose
pulmonar
• Associação a crise renal
• Envolvimento Gastrointestinal mais grave
• Associação a envolvimento cardíaco
Anti-RNP U3
• Forma difusa
• Envolvimento multi-orgânico
• Mais frequente na raça negra
• Frequente fibrose pulmonar grave e associação a
hipertensão pulmonar
• Envolvimento GI grave (má-absorção,
pesudo-obstrução)
Anti-RNA polimerase 3
• Espessamento cutâneo mais grave
• Maior frequência de crise renal
• Rara associação a fibrose intersticial grave
Terapêutica
A ES tem manifestações heterogéneas e de
diferentes órgãos e na maioria dos casos
o tratamento é pouco eficaz. A EULAR
(European League Against Rheumatism)
publicou em 2009 recomendações para o
tratamento da ES14, com base da evidência
científica disponível e opinião de peritos.
A corticoterapia tem pouco lugar no
tratamento destes doentes, podem ser eficazes
nas manifestações musculo-esqueléticas,
como a artrite mas são no global pouco
eficazes e podem mesmo ser deletérios
por risco de poder desencadear crise renal
esclerodérmica14, para além da iatrogenia
inerente aos mesmos.
No que respeita a algumas das manifestações
de órgão salientam-se os fármacos que
poderão ser usados, tendo sido a sua eficácia A terapêutica da
comprovada em ensaios clínicos, ou com
Esclerose Sistémica
resultados marginais benéficos ou segundo
opinião de peritos e de acordo com as exige uma visão global e
recomendações publicadas14:
multidisciplinar do doente
• Crise renal esclerodérmica: inibidores dos
receptores da angiotensina II (IECA´s);
• Doença intersticial pulmonar: ciclofosfamida;
• Envolvimento cutâneo: metotrexato (sobre-
tudo na fase inicial);
• Envolvimento gastro-intestinal: inibidores
da bomba de protões, pró-cinéticos, antibi-
oticos de forma rotativa (em casos de má-
Referências Bibliográficas
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19