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TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Cambios químicos en el entorno celular pueden influenciar a las células a llevar a cabo procesos que
terminan en cambios fisiológicos. La serie de pasos que comienza con la síntesis de la molécula de
señalización y termina con la respuesta fisiológica se denomina transducción de señal. La secuencia de pasos
puede ser:
1. Liberación de la molécula de señalización (ligando): el órgano o glándula específico debe liberar esta
molécula de señalización conocida como primer mensajero. Está liberación está inducida por algún
tipo de estímulo.
2. Unión del primer mensajero a su receptor: el ligando se une a un receptor, usualmente son proteínas
transmembrana. Estas proteínas tienen un dominio extracelular que recibe al ligando, y un dominio
intracelular activo enzimáticamente. Cuando el ligando se une al receptor, conlleva a un cambio
estructural de la proteína.
3. Aumento de la concentración intracelular del segundo mensajero: una vez que la señal atravesó la
membrana celular, la célula responde aumentado la concentración intracelular de alguna molécula
que se conoce como segundo mensajero (ej. cAMP, Ca2+, etc.). Ésto resulta en una amplificación de
la señal. Estos segundos mensajeros son libres de moverse en todo el interior de la célula, por lo que
pueden influenciar a diferentes procesos en diferentes compartimientos celulares.
4. Activación o inhibición de efectores: los efectores son moléculas responsables de llevar a cabo algún
tipo de proceso celular que dirige a algún cambio fisiológico. Pueden ser moléculas que inducen la
transcripción de genes, enzimas, bombas, canales, etcétera.
5. Fin de la transducción: la respuesta a una señalización debe finalizar adecuadamente para evitar
consecuencias perjudiciales.
Esta transducción de señales se caracteriza por ser altamente específicas, sensibles e integrales. La
especificidad en la transducción se consigue por complementariedad molecular precisa entre las moléculas
señal y receptor, en la que intervienen el mismo tipo de fuerzas débiles (no covalentes) que tienen lugar en
las interacciones enzima-sustrato y antígeno-anticuerpo. Hay tres factores que justifican la sensibilidad de los
transductores de señal: la elevada afinidad de los receptores por las moléculas señal, la cooperatividad en la
interacción entre el ligando y el receptor (grandes cambios con pequeños cambios de concentración de
ligando) y la amplificación de la señal por cascadas enzimáticas. La integración es la capacidad del sistema
de recibir muchas señales y ser capaz de dar una única respuesta apropiada.
Hay cuatro tipos de mecanismos en la transducción de señales: los canales iónicos de la membrana
plasmática que se abren y cierran en respuesta a la unión de ligandos químicos o cambios en el potencial de
transmembrana; otro mecanismo es en el que intervienen receptores de membrana plasmática que son
enzimas receptoras que al ser activada por su ligando extracelular cataliza la producción de un segundo
mensajero intracelular (receptor de insulina); el tercer mecanismo está favorecido por proteínas de membrana

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plasmática receptoras que activan indirectamente enzimas que producen segundos mensajeros intracelulares
(receptores β-adrenérgico); por último, el núcleo tiene una gran clase de receptores que cuando se unen a su
ligando, alteran la velocidad a la que genes específicos son transcritos y traducidos a proteínas celulares.
Otras proteínas que intervienen en la transducción de señales son:
• GTPasa interruptoras: la proteína G trimérica que se une directamente al receptor; o la monomérica
de tipo Ras que se une de forma indirecta a través de otras proteínas.
• Proteínas quinasas: pueden formar parte del receptor o estar aisladas en el citosol o en membrana;
fosforilan residuos tirosina (Tyr) o serina/trionina (Ser/Thr). Su actividad está modulada por la
fosforilación.
• Proteínas adaptadoras: no tienen actividad catalítica ni activan efectores. Son sitios de acoplamientos
para otras proteínas. Aumentan fidelidad y velocidad de la cascada.

Receptores acoplados a proteína G (ANEXO 1)

Estos receptores están definidos por tres componentes esenciales: un receptor de membrana plasmática
con siete segmentos transmembrana (7TM), una enzima en la membrana plasmática que genera un segundo
mensajero intracelular, y una proteína fijadora de GTP que se disocia del receptor ocupado y se une a la
enzima, activándola.
El receptor β-adrenérgico (β-AR) es una proteína integral con siete regiones hidrofóbicas que serpentean
a través de la membrana plasmática, denominados comúnmente receptores serpentina que une epinefrina.
Además contienen un dominio heterotrimérico (Gs) intracelular que consiste en la conjugación de otros tres
dominios, α, β y ɣ. El dominio α es una proteína G ya que une nucleótidos guanilato. Cuando la epinefrina
no está unida al β-AR, la proteína G une guanosín difosfato (GDP). Ésto mantiene al dominio trimérico
intacto y unido al receptor serpentina. Cuando se une la epinefrina, induce a cambios conformacionales que
estimulan a la proteína G a liberar el GDP y unir GTP, activándola. Ésto causa la disociación del dímero βɣ
de la proteína Gα. Una sola molécula de epinefrina puede causar que muchas proteínas G intercambien GDP
por GTP, lo que crea el efecto de amplificación. La proteína Gα se dirige hacia la adenilato ciclasa y la
activa. La adenilato ciclasa comienza a transformar ATP en cAMP, que es un segundo mensajero. Ésto
genera un segundo nivel de amplificación. La estimulación de la Gα a la adenilato ciclasa es autolimitante; la
Gα es una GTPasa que se autodesconecta al convertir su GTP en GDP. Así, se disocia de la adenilato ciclasa,
inactivándola. Cuando la Gα se reasocie con las subunidades β y ɣ, Gs está de nuevo disponible para
interaccionar con un receptor unido a hormona. El cAMP estimula la activación alostérica de la proteína
quinasa A (PKA). Un efecto de la epinefrina es activar la glucógeno fosforilasa b. Esta conversión está
promovida por la fosforilasa b quinasa que fosforila dos residuos Ser de la fosforilasa b convirtiéndola en
fosforilasa a. El cAMP no afecta directamente a la fosforilasa b quinasa, sino que éste activa alostéricamente
a la PKA (proteína quinasa dependiente de cAMP), que cataliza la fosforilación de la fosforilasa b quinasa
inactiva para dar la forma activa. El AMP cíclico es degradado por la nucleótido cíclico fosfodiesterasa a
5’-AMP, que no es activo como segundo mensajero. Las metilxantinas inhiben a la fosfodiesterasa.

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La forma inactiva de la PKA contiene dos subunidades catalíticas (C) y dos unidades reguladoras (R). El
complejo tretamérico R2C2 es catalíticamente inactivo debido a que un dominio autoinhibidor de cada
subunidad R ocupa el sitio de unión a sustrato de cada subunidad C. Cuando el cAMP se une a dos sitios de
regulación de cada subunidad R, éstas experimentan un cambio conformacional y el complejo R2C2 se
disocia para dar dos unidades C libres catalíticamente activas.

Terminación de la señal
La señal intracelular persiste sólo mientras el receptor de la hormona está ocupado por epinefrina. Cuando
ésta se libera, debido a bajas concentraciones en el medio extracelular, la señal se interrumpe. Esta es una de
las maneras de cortar la vía de señalización. Otra forma es la desensibilización del receptor β-adrenérgico por
fosforilación, facilitada por una proteína quinasa que fosforila al receptor en el dominio intracelular. Cuando
el receptor está ocupado por epinefrina, la receptor β-adrenérgico quinasa (βARK) fosforila residuos de
Ser cerca del extremo C terminal del receptor. La βARK, generalmente localizada en el citosol, se transloca a
la membrana plasmática gracias a su asociación con las subunidades Gβɣ. La fosforilación del receptor crea
un sitio de unión para la proteína β-arrestina, y la unión de la arrestina impide de forma eficiente la
interacción entre el receptor y la proteína G. La unión de la arrestina facilita también el secuestro del
receptor, o sea, la eliminación de los receptores de la membrana plasmática por endocitosis. Los receptores
en las vesículas son desfosforilados y vuelven a la membrana plasmática completando el circuito y
resensibilizando el sistema a la epinefrina.
Algunas hormonas actúan inhibiendo la adenilato ciclasa, disminuyendo los niveles de AMP cíclico y
suprimiendo la fosforilación de proteínas. La somatostatina, por ejemplo, se une a su receptor y desencadena
la activación de una proteína G inhibidora, Gi, estructuralmente homóloga a Gs, que inhibe la adenilato
ciclasa y disminuye la [cAMP]. La somatostatina, por lo tanto, contrarresta los efectos del glucagón. En
tejidos con receptores α2-adrenérgicos, la epinefrina reduce la [cAMP] porque los receptores α2 están
acoplados a la adenilato ciclasa a través de una proteína G inhibidora.

Otra vía de señalización importante que involucra a receptores serpentina (7TM) es la vía de señalización
de fosfatidilinositoles. Cuando el primer mensajero (hormona) se une a su receptor, crea un cambio
conformacional que provoca la liberación del GDP de la proteína Gαq y une GTP. Ésto disocia el dominio
Gαq del dominio Gβɣ, quedando este último adherido a la membrana. La proteína Gαq se dirige ahora hacia
otra proteína de membrana llamada fosfolipasa C (PLC). La fosfolipasa C activada cataliza la producción de
dos segundos mensajeros por hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2): una molécula soluble en
agua llamada inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), y una molécula hidrofóbica llamada diacilglicerol (DAG). El
IP3, el producto hidrosoluble, difunde a través del citoplasma hasta el retículo endoplasmático, donde se une
a receptores específicos de IP3 y provoca la apertura de canales de Ca2+ dentro del RE. Un efecto de la [Ca2+]
citosólica elevada es la activación de la proteína quinasa C (PKC). El diacilglicerol coopera con el Ca2+ en
la activación de la PKC y también es, por lo tanto, un segundo mensajero. La PKC fosforila residuos Ser y
Thr de proteínas dianas específicas, modificando sus actividades específicas.

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Las proteínas que unen calcio detectan los cambios en la [Ca2+] intracelular y regulan un conjunto de
enzimas dependientes de Ca2+. La calmodulina (CaM) es una proteína acídica con cuatro sitios de adhesión
de Ca2+ de alta afinidad. La calmodulina se asocia con una multitud de proteínas diferentes y, en su estado
unido a calcio, modula sus actividades.
La calmodulina es una subunidad integral de la proteína quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina
(CaM quinasa). Cuando la calmodulina une calcio, experimenta un cambio en la conformación y activa la
CaM quinasa. La calmodulina es también una subunidad reguladora de la fosforilasa b quinasa de músculo,
que se activa por Ca2+. Así, el Ca2+ desencadena contracciones del músculo que requieren ATP mientras se
activa también la degradación de glucógeno.

Receptores tirosina quinasa (ANEXO 2)

El receptor de insulina es una proteína quinasa específica de tirosina. La insulina regula tanto el
metabolismo como la expresión de genes. El receptor de insulina activo consiste en dos cadenas α idénticas
extracelulares y dos subunidades β transmembrana con sus extremos carboxilo sobresaliendo hacia el citosol.
Las cadenas α contienen el dominio de unión a la insulina, y los dominios intracelulares de las cadenas β
contienen actividad proteína quinasa que transfiere un grupo fosforilo.
La señalización comienza cuando la insulina se une al receptor en las cadenas α y activa la actividad
tirosina quinasa de las cadenas β. Cada monómero αβ se autofosforila en los residuos Tyr cercanos al
extremo C terminal, abriendo el centro activo, permitiendo a la enzima fosforilar otras enzimas diana en
residuos tirosina. Una proteína diana es el sustrato-1 del receptor de insulina (IRS-1), que no es más que
una proteína adaptadora ya que por sí misma no activa nada, sino que sirve de punto de acoplamiento para
otras proteínas. Una vez fosforilada, la IRS-1 transporta el mensaje desde el receptor de insulina hacia dianas
finales en el citosol o en el núcleo.
Un objetivo de la IRS-1 es la Grb2, que a través de su dominio SH2 se une a los P-Tyr (residuos tirosina
fosforilados) de la IRS-1; Sos se une a Grb2, luego a Ras, provocando la liberación de GDP y la unión de
GTP (Ras es una proteína G). Cuando GTP está unido, Ras puede activar una proteína quinasa, Raf-1, la
primera de tres proteínas quinasa (Raf-1, MEK y MAPK) que forman una cascada en la que cada quinasa
activa la siguiente por fosforilación. Raf-1 fosforila MEK en dos residuos Ser, activándola. MEK fosforila
MAPK en un residuo Thr y uno de Tyr, activándola. MAPK se traslada al interior del núcleo y fosforila
factores de transcripción nucleares como Elk1, activándolos, que modulan la transcripción de determinados
genes regulados por insulina (p. 446; Lehninger, Principios de Bioquímica, 3ra. edición).
* Las MAPK son proteínas quinasas activadas por mitógenos. La cascada de proteínas quinasas se puede
representar por:
• Raf-1 = MAPKKK
• MEK = MAPKK
• MAP = MAPK

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(ANEXO 3) Otra proteína diana de la IRS-1 es la fosfoinositol 3-quinasa (PI-3K) que también se asocia
a través de su dominio SH2. Cuando la PI-3K se activa, convierte el lípido de membrana fosfatidilinositol
4,5-bisfosfato (PIP2) en 3,4,5-trifosfato (PIP3), el cual activa indirectamente (a través de la PDK1) otra
quinasa, la proteína quinasa B (PKB). Esta PKB fosforila la GSK3 en un residuo Ser, inactivándola, por lo
que ya no puede convertir la glucógeno sintasa (GS) en su forma inactiva por fosforilación, de modo que GS
permanece activa. La PKB estimula también el desplazamiento del transportador de glucosa GluT4 desde
vesículas internas a la membrana plasmática, aumentando la captación de glucosa. El mecanismo de
finalización de esta señal es a través de la PIP3 fosfatasa.

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